Tobi Podhaler – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TOBI Podhaler 28 mg inhalatsioonipulber kõvakapslites

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 28 mg tobramütsiini (tobramycinum). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsioonipulber kõvakapslis

Valget kuni valkjat pulbrit sisaldavad läbipaistvad värvitud kapslid, mille ühele osale on sinisega trükitud “MYL TPH” ja teisele osale on sinisega trükitud Mylan’i logo.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

TOBI Podhaler on näidustatud Pseudomonas aeruginosa põhjustatud kroonilise kopsuinfektsiooni supressiivseks raviks tsüstilise fibroosiga täiskasvanutel ja 6-aastastel ja vanematel lastel.

Andmed erinevate vanuserühmade kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.

Arvestada tuleb ametlikke juhiseid antibiootikumide sobiva kasutamise kohta.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

TOBI Podhaler’i annus on samasugune kõikidel patsientidel määratud vanuse vahemikus, sõltumata vanusest või kehakaalust. Soovitatav annus on 112 mg tobramütsiini (4 x 28 mg kapsel), manustatuna kaks korda päevas 28 päeva jooksul. TOBI Podhaler’it võetakse 28-st ravipäevast ja sellele järgnevast 28-st ravivabast päevast koosnevate vahelduvate tsüklitena. Kaks annust (kummaski 4 kapslit) tuleb sisse hingata võimalikult 12 tunni lähedase intervalliga ning mitte väiksema intervalliga kui 6 tundi.

Vahele jäänud annused Kui annus on vahele jäänud ning järgmise annuseni on vähemalt 6 tundi, peab patsient annuse võtma nii ruttu kui võimalik. Vastasel juhul peab patsient ootama järgmist annust ning mitte võtma kahekordset annust, hingates sisse rohkem kapsleid. Ravi kestus Ravi TOBI Podhaler’iga peab jätkuma tsükliliselt kuni arsti arvamusel patsient ravist TOBI Podhaler’iga kliinilist kasu saab. Kui ilmneb kopsude seisundi kliiniline halvenemine, tuleb kaaluda täiendavat või alternatiivset Pseudomonas’e-vastast ravi. Vt ka teavet kliinilise kasu ja talutavuse kohta lõikudes 4.4, 4.8 ja 5.1.

Patsientide erirühmad

Eakad (≥65 aastat) Puuduvad piisavad andmed selle patsientide rühma kohta annuse kohandamise vajaduse toetamiseks või ümber lükkamiseks.

Neerukahjustus Tobramütsiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga. Eeldatavasti ei mõjuta neerufunktsioon ekspositsiooni tobramütsiinile. Patsiente, kelle seerumi kreatiniin on 2 mg/dl või kõrgem või kellel uurea veres on 40 mg/dl või kõrgem, ei ole kliinilistesse uuringutesse kaasatud. Puuduvad andmed, mis toetaksid või lükkaksid ümber TOBI Podhaler’i annuse kohandamise soovituse selles patsientide rühmas. TOBI Podhaler’i määramisel teadaoleva või kahtlustatava neerufunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Palun vaadake ka infot nefrotoksilisuse kohta lõigus 4.4.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel uuringuid teostatud ei ole. Kuna tobramütsiini ei metaboliseerita, ei eeldata, et maksakahjustusel oleks mõju tobramütsiini ekspositsioonile.

Elundite siirdamise järgsed patsiendid Puuduvad piisavad andmed TOBI Podhaler’i kasutamise kohta elundisiirdamise järgsetel patsientidel. Soovitusi annuse kohandamise poolt või vastu elundisiirdamise järgsetel patsientidel ei saa anda.

Lapsed TOBI Podhaler’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 6 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis

Inhalatsioon.

TOBI Podhaler’it manustatakse inhalatsiooni teel kasutades Podhaler’i inhalaatorit (vt üksikasjalikke kasutamisjuhiseid lõigust 6.6). Seda ei tohi manustada ühelgi teisel viisil ega ühtegi teist inhalaatorit kasutades.

Laste hooldajad peavad abistama lapsi, kes alustavad ravi TOBI Podhaler’iga, iseäranis neid, kes on 10-aastased või nooremad, ning jätkama laste juhendamist kuni ajani, kui nad oskavad Podhaler’i inhalaatorit ilma abita õigesti kasutada. TOBI Podhaler’i kapsleid ei tohi alla neelata. Iga TOBI Podhaler’i kapsel tuleb sisse hingata kahe hingetõmbega ning seejärel kontrollida, et ta on tühi.

Kui patsiendid saavad mitut erinevat inhaleeritavat ravimit ning hingamisfüsioteraapiat, on soovitatav, et TOBI Podhaler võetakse viimasena.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine ja mis tahes aminoglükosiidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ototoksilisus

Ototoksilisust, mis väljendub nii kuulmisega seotud toksilisuse (kuulmislangus) kui vestibulaarse toksilisusena, on kirjeldatud parenteraalsete aminoglükosiidide kasutamisel. Vestibulaarne toksilisus võib väljenduda vertiigo, ataksia või pearinglusena. Tinnitus võib olla üks ototoksilisuse esmasümptomeid, mistõttu selle sümptomi teke manitseb ettevaatusele.

TOBI Podhaler’i kliinilistes uuringutes kirjeldasid patsiendid kuulmiskaotust ja tinnitust (vt lõik 4.8). Ettevaatus on vajalik, kui TOBI Podhaler määratakse teadaoleva või kahtlustatava kuulmis- või vestibulaarfunktsiooni häirega patsientidele.

Patsientidel, kellel esineb kuulmishäirete tõendeid, või neil, kellel on eelsoodustav risk, võib olla vajalik enne ravi alustamist TOBI Podhaler’iga kaaluda audioloogilist hindamist.

Mitokondriaalse DNA variantidest põhjustatud ototoksilisuse risk Patsientidel, kellel on mitokondriaalselt kodeeritud 12S rRNA geeni (MT-RNR1) teatud variant, eriti variant m.1555A>G, on aminoglükosiidide kasutamisel täheldatud ototoksilisuse juhtusid. Ototoksilisust esines mõnel patsiendil isegi siis, kui aminoglükosiidide tase seerumis jäi soovitatavasse vahemikku. Kui patsiendi emapoolses pereanamneesis on teada aminoglükosiidide kasutamisel tekkinud ototoksilisus või kui patsiendil on teadaolevalt mitokondriaalse DNA variant, võib olla vajalik kaaluda aminoglükosiidide asemel alternatiivseid ravivõimalusi, välja arvatud juhul, kui infektsiooni raskusaste ning ohutute ja efektiivsete alternatiivsete ravivõimaluste puudumine kaaluvad üles püsiva kuulmiskaotuse riski suurenemise. Kui patsient kirjeldab tinnitust või kuulmislangust ravi ajal TOBI Podhaler’iga, peab arst kaaluma patsiendi suunamist audioloogilisele uuringule.

Vt ka “Tobramütsiini seerumikontsentratsiooni jälgimine” allpool.

Nefrotoksilisus Parenteraalsete aminoglükosiidide kasutamisel on kirjeldatud nefrotoksilisust. TOBI Podhaler’i kliinilistes uuringutes ei ole nefrotoksilisust täheldatud, kuid turuletulekujärgselt on inhaleeritava tobramütsiini kasutamisel kirjeldatud ägedat neerukahjustust (vt lõik 4.8). Ettevaatus on vajalik, kui TOBI Podhaler määratakse teadaoleva või kahtlustatava neerufunktsiooni häirega patsientidele. Ravi alustamisel tuleb hinnata neerufunktsiooni. Iga 6 täieliku ravitsükli järel TOBI Podhaler’iga tuleb uuesti hinnata uurea ja kreatiniini taset.

Vt ka lõik 4.2 ja “Tobramütsiini seerumikontsentratsiooni jälgimine” allpool.

Tobramütsiini seerumikontsentratsiooni jälgimine

Teadaoleva või kahtlustatava kuulmis- või neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb jälgida tobramütsiini seerumikontsentratsiooni. Kui oto- või nefrotoksilisus tekib TOBI Podhaler’it saaval patsiendil, tuleb tobramütsiinravi katkestada kuni seerumikontsentratsioon väheneb alla 2 µg/ml. Seerumikontsentratsioon üle 12 μg/ml seostub tobramütsiini toksilisusega ning ravi tuleb katkestada, kui kontsentratsioon selle taseme ületab.

Tobramütsiini seerumikontsentratsiooni tuleb jälgida ainult valideeritud meetodeid kasutades. Proovi saastumise riski tõttu ei soovitata analüüsimiseks sõrmeotsa kapillaarverd.

Bronhospasm

Bronhospasm võib tekkida ravimite sisse hingamisel. Seda on kliinilistes uuringutes kirjeldatud ka TOBI Podhaler’iga. Bronhospasmi tuleb ravida vastavalt meditsiinilisele vajadusele. TOBI Podhaler’i esimene annus tuleb manustada järelevalve all ja pärast bronhodilaatori kasutamist, kui see on osa patsiendi antud hetke ravirežiimist. Enne ja pärast TOBI Podhaler’i inhaleerimist tuleb mõõta FEV . Kui esineb ravimindutseeritud bronhospasmile viitavaid tõendeid, peab arst hoolikalt hindama, kas TOBI Podhaler’i jätkuvast kasutamisest saadav kasu ületab patsiendile avaldatava riski. Kui kahtlustatakse allergilist vastust, tuleb ravi TOBI Podhaler’iga katkestada.

Köha on kliinilistes uuringutes kirjeldatud ka TOBI Podhaler’i kasutamisel. Kliinilise uuringu andmetele tuginedes seostati TOBI Podhaler’i inhaleeritavat pulbrit köha kõrgema kirjeldatud määraga, võrreldes tobramütsiini nebuliseeritava lahusega (TOBI). Köha ei olnud seotud bronhospasmiga. Köha tekkimine ravi jooksul TOBI Podhaler’iga võib olla tõenäolisem lastel vanuses alla 13 aasta, võrreldes vanemate patsientidega.

Kui esineb tõendeid jätkuva ravimindutseeritud köha kohta TOBI Podhaler’iga, peab arst kaaluma, kas alternatiivse ravina tuleks kasutada heakskiidetud tobramütsiini nebuliseeritavat lahust. Kui köha ei muutu, tuleb kaaluda teiste antibiootikumide kasutamist. Veriköha

Veriköha on tsüstilise fibroosi komplikatsiooniks ja esineb sagedamini täiskasvanutel. Veriköhaga (>60 ml) patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja, mistõttu puuduvad andmed TOBI Podhaler’i kasutamise kohta nendel patsientidel. Seda tuleb arvestada enne TOBI Podhaler’i väljastamist, kuna TOBI Podhaler’i inhaleeritavat pulbrit seostatakse köha kõrgema tekke määraga. TOBI Podhaler’i kasutamine või ravi jätkamine kliiniliselt olulise veriköhaga patsientidel on mõeldav ainult siis, kui arvatakse, et ravist saadav kasu kaalub üles täiendava verejooksu esilekutsumise riski. Teised ettevaatusabinõud

Patsiente, kes saavad samaaegselt parenteraalset aminoglükosiidravi (või mis tahes ravimit, mis mõjutab ekskretsiooni neerude kaudu, näiteks diureetikume), tuleb jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele, arvestades kumulatiivse toksilisuse riski. See hõlmab tobramütsiini seerumikontsetratsiooni jälgimist. Eelnevast pikaajalisest süsteemsest aminoglükosiidravist tingitud eelsoodustava riskiga patsientidel võib olla vajalik kaaluda neerufunktsiooni ja audioloogilisi uuringuid enne ravi alustamist TOBI Podhaler’iga.

Vt ka “Seerumi tobramütsiinikontsentratsiooni jälgimine” ülalpool.

Ettevaatus on vajalik, kui TOBI Podhaler määratakse patsientidele, kellel on teadaolev või kahtlustatav neuromuskulaarne haigus, näiteks myasthenia gravis või Parkinsoni tõbi. Aminoglükosiidid võivad võimaliku kuraarelaadse toime tõttu neuromuskulaarsele funktsioonile lihasnõrkust ägestada. Antibiootikumravi võimalikeks riskideks on antibiootikumresistentse P. aeruginosa areng ja superinfektsioon teiste patogeenidega. Kliinilistes uuringutes on mõnedel TOBI Podhaler’iga ravi saanud patsientidel esinenud aminoglükosiidide minimaalsete inhibeerivate kontsentratsioonide (MIC) tõus testitud P. aeruginosa tüvede suhtes. Täheldatud MIC-i suurenemine oli ravivabadel perioodidel suuresti pöörduv.

Esineb teoreetiline risk, et patsientidel, kes saavad ravi TOBI Podhaler’iga, võivad aja jooksul tekkida intravenoossele tobramütsiinile resistentsed P. aeruginosa tüved (vt lõik 5.1). Inhaleeritava tobramütsiini ravi ajal võib resistentsuse väljakujunemine vähendada ravi võimalusi haiguse akuutses staadiumis; resistentsus tuleb kindlaks määrata. Andmed erinevate vanuserühmade kohta

Ühes 6-kuulises (3 ravitsüklit) TOBI Podhaler’it ja tobramütsiini nebuliseeritavat lahust võrrelnud uuringus, mis hõlmas enamikus täiskasvanud varem tobramütsiinravi saanud kroonilise P. aeruginosa kopsuinfektsiooniga patsiente, oli röga P. aeruginosa tiheduse allasurumine mõlemas raviõlas vanuserühmade osas sarnane, kuid FEV suurenemine võrreldes algväärtusega oli mõlemas raviõlas nooremates vanuserühmades (6...< 20) suurem kui täiskasvanute alarühmas (20-aastased ja vanemad). Vt ka lõik 5.1 Tobi Podhaler’i profiilide võrdlus tobramütsiini nebuliseeritava lahusega. Täiskasvanud

patsiendid kaldusid ravi TOBI Podhaler’iga tolerantsuse tõttu katkestama sagedamini kui nebuliseeritava lahusega. Vt ka lõik 4.8.

Kui ilmneb kopsude seisundi kliiniline halvenemine, tuleb kaaluda täiendavat või alternatiivset Pseudomonas’e-vastast ravi.

Kopsufunktsioonile ja P. aeruginosa supressioonile avaldatavat kasu tuleb hinnata, arvestades TOBI Podhaler’i talumist patsiendi poolt. Ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud patsientidel, kelle esimese sekundi forsseeritud ekspiratoorne maht (FEV ) on <25% või >80% eeldatavast, ning Burkholderia cepacia’ga koloniseeritud patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid TOBI Podhaler’iga ei ole uuritud. Tuginedes tobramütsiini koostoimete profiilile intravenoossel ja aerosoolina manustamisel, ei soovitata TOBI Podhaler’i samaaegset ja/või järjestikust kasutamist teiste nefrotoksilise või ototoksilise potentsiaaliga ravimitega.

Samaaegne TOBI Podhaler’i ja diureetilise toimega ainete (näiteks etakrüünhape, furosemiid, uurea või intravenoosne mannitool) kasutamine ei ole soovitatav. Sellised ained võivad võimendada aminoglükosiidide toksilisust, muutes antibiootikumi kontsentratsiooni seerumis ja kudedes. Vt ka informatsioon eelneva ja samaaegse süsteemsete aminoglükosiidide ja diureetikumide kasutamise kohta lõigus 4.4.

Teised ravimid, mille korral on kirjeldatud, et nad suurendavad parenteraalselt manustatavate aminoglükosiidide võimalikku toksilisust, on:

• amfoteritsiin B, tsefalotiin, tsüklosporiin, takroliimus, polümüksiinid (suurenenud nefrotoksilisuse risk);
• plaatinaühendid (suurenenud nefro- ja ototoksilisuse risk);
• antikoliinesteraasid, botuliini toksiin (neuromuskulaarsed toimed).

Kliinilistes uuringutes ei tuvastatud TOBI Podhaler’it saanud patsientidel, kes jätkasid alfadornaasi, bronhodilaatorite, inhaleeritavate kortikosteroidide ja makroliidide kasutamist, nende ravimitega ravimite koostoimetele viitavaid tunnuseid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad piisavad andmed tobramütsiini inhalatsiooni teel kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed tobramütsiiniga ei näita teratogeenset toimet (vt lõik 5.3). Samas võivad aminoglükosiidid loodet kahjustada (nt kaasasündinud kurtus), kui rasedal naisel saavutatakse kõrge süsteemne kontsentratsioon. Süsteemne ekspositsioon on pärast TOBI Podhaler’i inhaleerimist väga madal. Siiski ei tohiks TOBI Podhaler’it raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui see on selgelt vajalik, st kui kasu emale kaalub üles lootele avaldatava riski. Patsiente, kes kasutavad raseduse ajal TOBI Podhaler’it või kes rasestuvad TOBI Podhaler’i võtmise ajal, tuleb informeerida võimalikust ohust lootele. Imetamine Tobramütsiin eritub pärast süsteemset manustamist rinnapiima. Rinnapiima eritatava tobramütsiini hulk pärast inhalatsiooni teel manustamist on teadmata, ehkki hinnanguliselt on see väga madal, arvestades madalat süsteemset ekspositsiooni. Ototoksilisuse ja nefrotoksilisuse potentsiaali tõttu imikutel tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või ravi TOBI Podhaler’iga, arvestades ravi olulisust emale.

Fertiilsus Loomkatsetes ei täheldatud pärast subkutaanset manustamist toimet emas- või isasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

TOBI Podhaler ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Peamises aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus TOBI Podhaler’i versus tobramütsiini nebuliseeritava lahuse ohutuse kohta P. aeruginosa infektsiooniga tsüstilise fibroosiga patsientidel olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed köha, produktiivne köha, palavik, düspnoe, suu ja neelu valu, düsfoonia ja veriköha.

TOBI Podhaler’i platseebo-kontrollitud uuringus kirjeldati järgnevaid kõrvaltoimeid TOBI Podhaler’iga suurema sagedusega, võrreldes platseeboga: neelu ja kõri valu, düsgeusia ja düsfoonia.

Enamik TOBI Podhaler’iga kirjeldatud kõrvaltoimetest olid kerged või mõõdukad ning nende raskus ei erinenud ravitsüklite lõikes ega kogu uuringu ja ravimi kasutamisega perioodide vahel. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Tabelis 1 on kõrvaltoimed loetletud MedDRA elundsüsteemide klasside järgi. Igas elundsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud sageduse alusel – kõige sagedasemad kõrvaltoimed esimesena. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks on iga kõrvaltoime kohta toodud esinemissageduse kategooria, kasutades järgnevat klassifikatsiooni (CIOMS III): väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis 1 toodud esinemissagedused põhinevad juhtude kirjeldamise määral aktiivse võrdlusravimiga uuringus. Tabel 1 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed Esinemissageduse kategooria Kõrva ja labürindi kahjustused Kuulmislangus Sage Tinnitus Sage Vaskulaarsed häired Veriköha Väga sage Ninaverejooks Sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Düspnoe Väga sage Düsfoonia Väga sage Produktiivne köha Väga sage Köha Väga sage Vilistav hingamine Sage Räginad Sage Ebamugavustunne rindkeres Sage Ninakinnisus Sage Bronhospasm Sage Afoonia Sage Röga värvuse muutus Teadmata

Kõrvaltoimed Esinemissageduse kategooria Seedetrakti häired Suu ja neelu valu Väga sage Oksendamine Sage Kõhulahtisus Sage Kurguärritus Sage Iiveldus Sage Düsgeusia Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Muskuloskeletaalne rindkerevalu Sage Neerude ja kuseteede häired Äge neerukahjustus Teadmata Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Palavik Väga sage Halb enesetunne Teadmata

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Köha oli mõlemas kliinilises uuringus kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime. Samas puudus mõlemas kliinilises uuringus seos bronhospasmi ja köha esinemissageduse vahel. Aktiivse võrdlusravimiga uuringus tehti audioloogilisi uuringuid valitud keskustes, hõlmates umbes veerand uuringupopulatsioonist. Neljal TOBI Podhaler’iga ravi saanud patsiendil esines oluline kuulmislangus, mis kolmel patsiendil oli mööduv ja ühel juhul püsiv.

Aktiivse võrdlusravimiga avatud uuringus katkestasid 20-aastased ja vanemad patsiendid ravi TOBI Podhaler’iga sagedamini kui nebuliseeritava lahusega. Kummagi ravimvormi puhul moodustas katkestamine kõrvaltoimete tõttu umbes poole kõigist ravi katkestamistest. Noorematel kui 13 aasta vanusel lastel esines ravi katkestamisi TOBI nebuliseeritava lahuse õlas sagedamini, samas kui 13 kuni 19 aasta vanustel patsientidel oli ravi katkestamise määr mõlema ravimvormi korral sarnane. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kõrvaltoimeid, mis oleksid spetsiifiliselt seotud TOBI Podhaler’i üleannustamisega, ei ole leitud. TOBI Podhaler’i maksimaalne talutav päevaannus pole tõestatud. Tobramütsiini seerumikontsentratsioonist võib üleannustamise jälgimisel abi olla. Ägeda toksilisuse tunnuste ilmnemisel soovitatakse viivitamatult ravi TOBI Podhaler’iga katkestada ja neerufunktsiooni testida. Juhul, kui TOBI Podhaler’i kapslid kogemata suu kaudu sisse võetakse, on toksilisus ebatõenäoline, kuna tobramütsiin imendub kahjustumata seedetraktist halvasti. Tobramütsiini kehast eemaldamisel võib abi olla hemodialüüsist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, aminoglükosiidid, ATC-kood: J01GB01

Toimemehhanism

Tobramütsiin on aminoglükosiidide hulka kuuluv antibiootikum, mida toodab Streptomyces tenebrarius. Ta toimib peamiselt valgusünteesi häirimise kaudu, mis viib rakumembraani permeaabluse muutuste, rakuümbrise progresseeruva lagunemise ja lõpuks rakusurmani. Ta on bakteritsiidne kontsentratsiooni juures, mis on inhibeeriva kontsentratsiooniga võrdne või sellest veidi suurem.

Murdepunktid Tobramütsiini parenteraalse manustamise kohta kehtestatud tundlikkuse murdepunktid ei sobi ravimi manustamisel aerosoolina.

Tsüstilise fibroosi puhul avaldab röga inhaleeritavate aminoglükosiidide paiksele bioloogilisele aktiivsusele pärssivat toimet. Sellepärast peab sissehingamise järgselt tobramütsiini rögakontsentratsioon olema umbes kümme või rohkem korda suurem kui P. aeruginosa supressiooniks vajalik minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC). Aktiivse võrdlusravimiga uuringus esines vähemalt 89%-l patsientidest nii ravi alustamisel kui kolmanda aktiivse ravitsükli lõpus P. aeruginosa tüvesid, mille MIC oli vähemalt 15 korda madalam kui keskmine annusejärgne rögakontsentratsioon. Tundlikkus

Konventsionaalsete tundlikkuse murdepunktide puudumisel ravimi inhalatsiooni teel manustamise kohta tuleb olla ettevaatlik organismide määratlemisel tundlikeks või mittetundlikeks inhaleeritavale tobramütsiinile.

P. aeruginosa tobramütsiini MIC muutuse kliiniline olulisus ei ole tsüstilise fibroosiga patsientide ravis üheselt selge. Kliinilised uuringud inhaleeritava tobramütsiini lahusega (TOBI) analüüsitud P. aeruginosa tüvedel on näidanud tobramütsiini, amikatsiini ja gentamütsiini minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni vähest suurenemist. Avatud jätku-uuringus esines iga täiendava 6 ravikuuga sarnase ulatusega lisatõus nagu platseebo-kontrollitud uuringutes 6 kuu jooksul täheldati. Tobramütsiiniresistentsusel on erinevaid mehhanisme. Peamised resistentsusmehhanismid on ravimi bakterirakust väljapumpamine ja ravimi inaktiveerimine modifitseerivate ensüümide poolt. Kroonilise P. aeruginosa infektsiooni ainulaadsed omadused CF-ga patsientidel, näiteks anaeroobsed tingimused ja geneetiliste mutatsioonide suur sagedus, võivad samuti olla P. aeruginosa vähenenud tundlikkuse olulised tegurid CF patsientidel.

Tuginedes in vitro andmetele ja/või kogemustele kliinilistest uuringutest, võib eeldada, et organismid, mis seostuvad CF puhul kopsuinfektsioonidega, vastavad ravile TOBI Podhaler’iga järgnevalt:

Tundlik Pseudomonas aeruginosa Resistentne Burkholderia cepacia Kliiniline kogemus

TOBI Podhaler’i III faasi kliinilise arenduse programm koosnes kahest uuringust ja 612-st ravitud patsiendist, kellel on kliiniline CF diagnoos, mis on kinnitatud kvantitatiivse pilokarpiini iontoforeesi higikloriidide testiga või hästi iseloomustatud haigust põhjustavate mutatsioonidega kummaski tsüstilise fibroosi transmembraanse regulaatori (CFTR) geenis või CF-le iseloomuliku ebanormaalse nina transepiteliaalse potentsiaalidiferentsiga.

Platseebo-kontrollitud uuringus olid patsiendid vanuses 6...≤22 aastat ning nende FEV oli skriiningu ajal vahemikus 25% kuni 84% Knudsoni kriteeriumide alusel vanusel, sool ja pikkusel põhinevatest eeldatavatest normiväärtustest. Aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringutes olid kõik patsiendid vanuses >6 aastat (vahemik 6...66 aastat) ning nende FEV % eeldatavast oli skriiningu ajal vahemikus 24% kuni 76%. Lisaks olid kõik patsiendid infitseeritud P. aeruginosa’ga, mida näidati positiivse röga- või neelukultuuriga (või bronhoalveolaarse lavaažiga) 6 kuu pikkuse perioodi vältel enne skriiningut ning ühtlasi skriiningvisiidil võetud rögakultuuris. Ühes randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud mitmekeskuselises uuringus manustati TOBI Podhaler’it 112 mg (4 x 28 mg kapsel) kaks korda päevas kolme 28-st ravipäevast ja 28-st ravivabast päevast koosnenud tsükli jooksul (kogu raviperiood 24 nädalat). Platseebo-rühma randomiseeritud patsiendid said esimese ravitsükli jooksul platseebot ja kahe järgneva tsükli jooksul TOBI Podhaler’it. Selles uuringus osalenud patsientidel puudus ekspositsioon inhaleeritavale tobramütsiinile vähemalt 4 kuu jooksul enne uuringu algust. TOBI Podhaler parandas oluliselt kopsufunktsiooni, võrreldes platseeboga. Seda näidati 13% suhtelise suurenemisena FEV protsendis eeldatavast pärast 28-päevast ravi. Kopsufunktsiooni paranemine, mis esimese ravitsükli jooksul saavutati, püsis järgneva kahe ravitsükli jooksul TOBI Podhaler’iga. Kui platseebo rühmas olnud patsientidel vahetati teise ravitsükli alguses ravi platseebolt TOBI Podhaler’ile, ilmnes neil sarnane paranemine FEV protsendis eeldatavast, võrreldes algväärtusega. Ravi TOBI Podhaler’iga 28 päeva jooksul andis statistiliselt olulise P. aeruginosa tiheduse vähenemise rögas (keskmine erinevus platseeboga võrreldes ligikaudu 2,70 log kolooniat moodustavat ühikut (CFU)). Ühes teises avatud mitmekeskuselises uuringus said patsiendid ravi kas TOBI Podhaler’iga (112 mg) või tobramütsiini 300 mg/5 ml nebuliseeritava lahusega (TOBI), mida manustati kaks korda päevas kolme tsükli jooksul. Enamik patsientidest olid kroonilise P. aeruginosa kopsuinfektsiooniga varem tobramütsiinravi saanud täiskasvanud. Ravi nii TOBI Podhaler’i kui tobramütsiin 300 mg/5 ml nebuliseeritava lahusega (TOBI) andis suhtelise suurenemise FEV protsendis eeldatavast suurusega vastavalt 5,8% ja 4,7%, kui algväärtust võrreldi kolmanda ravitsükli 28. päevaga. FEV protsendi paranemine eeldatavast oli TOBI Podhaler’i ravirühmas numbriliselt suurem ning oli statistiliselt mitte halvem kui TOBI nebuliseeritava lahuse kasutamisel. Ehkki selles uuringus oli kopsufunktsiooni paranemise ulatus väiksem, on see seletatav antud patsientide populatsiooni varasema ekspositsiooniga ravile inhaleeritava tobramütsiiniga. Rohkem kui pool patsientidest nii TOBI Podhaler’i kui TOBI nebuliseeritava lahuse ravirühmades sai uusi (täiendavaid) Pseudomonas’e-vastaseid antibiootikume (vastavalt 64,9% ja 54,5%; erinevuse moodustas peamiselt suukaudse tsiprofloksatsiini kasutamine). Hingamisteedega seotud sündmuste tõttu vajas hospitaliseerimist 24,4% TOBI Podhaler’iga ja 22,0% TOBI nebuliseeritava lahusega ravi saanud patsientidest. Täheldati FEV vastuse erinevust sõltuvalt vanusest. Patsientidel vanuses <20 aastat oli FEV 1 1 protsendi suurenemine eeldatavast võrreldes algväärtusega suurem: 11,3% TOBI Podhaler’iga ja 6,9% nebuliseeritava lahusega 3 tsükli järel. Täheldati arvuliselt madalamat vastust patsientidel vanuses ≥20 aastat: täheldatud FEV muutus algväärtusest oli patsientidel vanuses ≥20 aastat väiksem (0,3% TOBI Podhaler’iga ja 0,9% TOBI nebuliseeritava lahusega). Lisaks saavutati 6% paranemine FEV protsendi osas eeldatavast TOBI Podhaler’iga 30%-l täiskasvanud patsientidest, võrreldes 36%-ga TOBI nebuliseeritava lahuse rühmas. 28-päevane ravi TOBI Podhaler’iga andis P. aeruginosa tiheduse statistiliselt olulise vähenemise rögas (-1,61 log CFU), nagu ka ravi nebuliseeritava lahusega (-0,77 log CFU). P. aeruginosa 10 10 tiheduse supressioon rögas oli vanuserühmade kaupa mõlemas raviõlas sarnane. Mõlemas uuringus esines suundumus P. aeruginosa tiheduse taastumisele 28-päevase ravivaba perioodi jooksul, mis järgneva 28 ravipäeva jooksul uuesti pöördus.

Aktiivse võrdlusravimiga uuringus oli TOBI Podhaler’i annuse manustamine kiirem, kusjuures keskmine erinevus oli umbes 14 minutit (6 minutit vs 20 minutit nebuliseeritava lahusega). Patsientide kirjeldatud mugavus ja üldine rahulolu raviga (kogutuna patsientide kirjeldatud tulemusnäitajate küsimustiku abil) oli TOBI Podhaler’iga pidevalt parem, võrreldes tobramütsiini nebuliseeritava lahusega iga tsükli jooksul.

Ohutustulemused vt lõik 4.8.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama TOBI Podhaler’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Pseudomonas aeruginosa põhjustatud kopsuinfektsiooni korral tsüstilise fibroosiga patsientidel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Eeldatavasti tuleneb süsteemne ekspositsioon tobramütsiinile pärast TOBI Podhaler’i inhalatsiooni peamiselt ravimi sissehingatud osast, kuna tobramütsiin suukaudsel manustamisel märkimisväärselt ei imendu. Seerumikontsentratsioon Pärast ühekordset TOBI Podhaler’i 112 mg annuse (4 x 28 mg kapsel) sissehingamist tsüstilise fibroosiga patsientidel oli maksimaalne tobramütsiini seerumikontsentratsioon (C ) 1,02 ± 0,53 μg/ml (keskmine ± SD) ja aja mediaan tippkontsentratsiooni saavutamiseni (T ) oli üks tund. Võrdlusena oli C pärast ühekordset tobramütsiin 300 mg/5 ml nebuliseeritava lahuse (TOBI) annuse inhalatsiooni 1,04 ± 0,58 μg/ml ja T mediaan üks tund. Süsteemse ekspositsiooni ulatus (AUC) oli samuti 112 mg TOBI Podhaler’i annuse ja 300 mg tobramütsiini nebuliseeritava lahuse annuse korral sarnane. 4-nädalase TOBI Podhaler’i annustamistsükli (112 mg kaks korda päevas) lõpus oli tobramütsiini maksimaalne seerumikontsentratsioon 1 tund pärast annustamist 1,99 ± 0,59 μg/ml. Kontsentratsioon rögas Ühekordse TOBI Podhaler’i 112 mg annuse (4x 28 mg kapsel) inhalatsiooni järel tsüstilise fibroosiga patsientidel oli röga tobramütsiini C 1047 ± 1080 μg/g (keskmine ± SD). Võrdlusena oli röga C tobramütsiini nebuliseeritava lahuse (TOBI) ühekordse 300 mg annuse inhaleerimise järgselt 737,3 ± 1028,4 μg/g. Rögas oli farmakokineetiliste parameetrite varieeruvus suurem kui seerumis. Jaotumine Populatsiooni farmakokineetiline analüüs TOBI Podhaler’iga tsüstilise fibroosiga patsientidel hindas, et näiline tobramütsiini jaotusruumala tsentraalses ruumis on tüüpilisel CF-ga patsiendil 84,1 liitrit. Ehkki ruumala kehamassiindeksi (KMI) ja kopsufunktsiooni (FEV % eeldatavast) muutumisel varieerus, näitasid mudelipõhised simulatsioonid, et tipp- (C ) ja miinimum- (C ) kontsentratsioone KMI või kopsufunktsiooni muutus oluliselt ei mõjutanud. Biotransformatsioon Tobramütsiini ei metaboliseerita ning ta eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga. Eritumine Tobramütsiin elimineeritakse süsteemsest ringest peamiselt muutumatu ühendi glomerulaarfiltratsioonil. Pärast ühekordset TOBI Podhaler’i 112 mg annuse inhalatsiooni oli tobramütsiini näiline lõplik poolväärtusaeg tsüstilise fibroosiga patsientidel umbes 3 tundi. See ühtib tobramütsiini poolväärtusajaga pärast 300 mg/5 ml tobramütsiini nebuliseeritava lahuse (TOBI) inhalatsiooni.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs TOBI Podhaler’iga 6 kuni 66 aasta vanustel tsüstilise fibroosiga patsientidel hindas, et näiline seerumi tobramütsiinikliirens on 14 liitrit/h. Analüüs ei näidanud soost ega vanusest sõltuvaid farmakokineetikaerinevusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised ohutusandmed näitavad, et peamised ohud inimestele, tuginedes farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse või reproduktsioonitoksilisuse uuringutele, on nefrotoksilisus ja ototoksilisus. Üldiselt täheldatakse toksilisust kõrgemate süsteemsete tobramütsiinitasemete juures kui soovitatava kliinilise annuse inhalatsioonil on võimalik saavutada. Inhaleeritava tobramütsiiniga läbi viidud kartsinogeensuse uuringutes ei suurenenud ühegi kasvaja esinemissagedus. Tobramütsiin ei näidanud hulgas genotoksilisuse testides genotoksilist potentsiaali.

Inhalatsiooni teel manustatava tobramütsiiniga ei ole reproduktsioonitoksilisuse uuringuid läbi viidud. Samas ei olnud tobramütsiini subkutaanne manustamine organogeneesi perioodil teratogeenne ega embrüotoksiline. Tõsiselt emasloomale toksilised annused emastele küülikutele (st nefrotoksilisus) põhjustasid spontaanseid aborte ja surma. Tuginedes olemasolevatele andmetele loomkatsetest, ei saa välistada toksilisuse riski (nt ototoksilisus) prenataalse ekspositsiooni tasemete juures. Tobramütsiini subkutaanne manustamine ei mõjutanud emastel ja isastel rottidel paaritumiskäitumist ega põhjustanud fertiilsuse halvenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu 1,2-distearüül-sn-glütsero-3-fosfokoliin (DSPC) Kaltsiumkloriid Väävelhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

Visake Podhaler’i inhalaator ja tema karp ära 1 nädal pärast esmakordset kasutamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Niiskuse eest kaitsmiseks tuleb TOBI Podhaler’i kapsleid alati säilitada blisterpakendis ja sellest eemaldada alles vahetult enne kasutamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõvakapslid on PVC/PA/Alu/PVC- PET/Alu blisterpakendites.

Podhaler’i inhalaator ja tema säilituskarp on valmistatud plastikmaterjalidest (polüpropüleen).

TOBI Podhaler on üheks kuuks mõeldud pakendis, mis sisaldab 4 üheks nädalaks mõeldud karpi ja Podhaler’i varuinhalaatorit säilituskarbis. Igas üheks nädalaks mõeldud karbis on 56 x 28 mg kapsel (7 blisterpakendit, igas pakendis 8 kapslit) ja Podhaler’i inhalaator säilituskarbis.

Pakendi suurused

56 kapslit ja 1 inhalaator 224 (4 x 56) kapslit ja 5 inhalaatorit (ühe kuu multipakend) 448 (8 x 56) kapslit ja 10 inhalaatorit (2 x ühe kuu multipakend, fooliumisse pakendatuna) Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Podhaler’i inhalaatoris võib kasutada ainult TOBI Podhaler’i kapsleid. Ei tohi kasutada ühtegi teist inhalaatorit. TOBI Podhaler’i kapsleid tuleb alati säilitada blistris (kapslikaart) ja sealt eemaldada alles vahetult enne kasutamist. Iga Podhaler’i inhalaatorit ja tema karpi kasutatakse seitse päeva, misjärel see visatakse ära ja vahetatakse uue vastu. Säilitage Podhaler’i inhalaatorit tema karbis tihedalt suletuna, kui te seda ei kasuta. Põhijuhised on toodud allpool. Üksikasjalikumad juhised on pakendi infolehes.

1. Peske käed ja kuivatage nad põhjalikult. 2. Vahetult enne kasutamist eemaldage Podhaler’i inhalaator karbist. Uurige inhalaatorit põgusalt, tagamaks, et ta ei ole kahjustatud ega määrdunud. 3. Hoides inhalaatorit kehaosast, keerake huulik maha ja eemaldage ta inhalaatori kehast. Asetage huulik puhtale kuivale pinnale. 4. Eraldage kapslikaardist hommikune ja õhtune annus. 5. Eemaldage kapslikaardilt foolium, toomaks nähtavale ühe TOBI Podhaler’i kapsli, ja eemaldage see kaardist. 6. Sisestage kapsel otsekohe inhalaatori kambrisse. Asetage huulik tagasi ja keerake see kindlalt kinni kuni keerme lõpuni. Ärge pingutage liigselt. 7. Kapslisse torkeaugu tegemiseks hoidke inhalaatorit, huulik alla suunatud, vajutage tugevalt pöidlaga nupule nii sügavale kui see läheb ning vabastage seejärel nupp. 8. Hingake inhalaatorist eemale lõpuni välja. 9. Asetage suu õhutihedalt huulikule. Hingake ühe pideva sissehingamisega pulber sügavalt sisse. 10. Eemaldage inhalaator suust ja hoidke hinge umbes 5 sekundit kinni, seejärel hingake inhalaatorist eemale normaalselt välja. 11. Pärast paari normaalset hingetõmmet inhalaatorist eemale, tehke sama kapsliga teine sissehingamine. 12. Keerake huulik maha ja eemaldage kapsel kambrist. 13. Uurige kasutatud kapslit. See peab olema torkeauguga ja tühi.

• Kui kapslil on torkeauk, kuid temas on endiselt veidi pulbrit, asetage ta tagasi inhalaatorisse ja teostage kapsliga veel kaks sissehingamist. Uurige kapslit uuesti. Kui kapslil ei näi olevat torkeauku, asetage see tagasi inhalaatorisse, vajutage tugevalt nupule nii sügavale kui see läheb ja teostage kapsliga veel kaks sissehingamist. Kui pärast seda on kapsel endiselt täis ja näib olevat torkeauguta, vahetage inhalaator välja varuinhalaatori vastu ning proovige uuesti.

14. Visake tühi kapsel ära. 15. Korrake annuse kolme järelejäänud kapsliga protsessi, alustades punktist 5. 16. Paigaldage huulik tagasi ja keerake see kindlalt kinni kuni keerme lõpuni. Kui kogu annus (4 kapslit) on sisse hingatud, pühkige huulikut kuiva puhta riidega. 17. Asetage inhalaator tagasi säilituskarpi ning sulgege see tihedalt. Inhalaatorit ei tohi kunagi veega pesta. Vt ka lõik 4.2.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/652/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. juuli 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. veebruar 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

McDermott Laboratories Ltd T/A Mylan Dublin Respiratory Unit 25, Baldoyle Industrial Estate Grange Road, Baldoyle Dublin 13, D13 N5X2 Iirimaa Viatris Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe Benzstrasse 1 61352 Bad Homburg v. d. Hoehe Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED JA -PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI KARP (KOOS BLUE BOX’IGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TOBI Podhaler 28 mg inhalatsioonipulber kõvakapslites tobramycinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 28 mg tobramütsiini.

3. ABIAINED

Sisaldab 1,2-distearüül-sn-glütsero-3-fosfokoliini (DSPC), kaltsiumkloriidi ja väävelhapet (pH reguleerimiseks).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsioonipulber kõvakapslites

56 kapslit + 1 inhalaator

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Inhalatsioon Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kasutage ainult pakendis oleva inhalaatoriga. Hoidke inhalaatorit alati tema karbis. Ärge neelake kapsleid alla. 4 kapslit = 1 annus Avamiseks tõstke siit. (Toodud ainult üksikpakendi väliskarbi sisekaanel) Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. 4 kapslit = 1 annus Ärge suruge kapsleid läbi fooliumi. Rebige mööda perforatsioonijoont pikisuunas ja siis laiupidi, vaata jooniseid (a) ja (b). Seejärel eemaldage foolium tõmmates see kapslikaardi küljest lahti kuni nähtavale tuleb üks kapsel korraga, vaata jooniseid (c) ja (d). Hoidke fooliumist kinni rebimiskoha lähedalt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult ja pakendist eemaldada vahetult enne kasutamist.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/652/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

TOBI Podhaler

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

NÄDALANE MULTIPAKENDITE VAHEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TOBI Podhaler 28 mg inhalatsioonipulber kõvakapslites tobramycinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 28 mg tobramütsiini.

3. ABIAINED

Sisaldab 1,2-distearüül-sn-glütsero-3-fosfokoliini (DSPC), kaltsiumkloriidi ja väävelhapet (pH reguleerimiseks).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsioonipulber kõvakapslites

56 kapslit + 1 inhalaator Osa multipakendist. Mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Inhalatsioon Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kasutage ainult pakendis oleva inhalaatoriga. Hoidke inhalaatorit alati tema karbis. Ärge neelake kapsleid alla. 4 kapslit = 1 annus Avamiseks tõstke siit. (Toodud ainult multipakendite vahekarbi sisekaanel.) Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. 4 kapslit = 1 annus Ärge suruge kapsleid läbi fooliumi. Rebige mööda perforatsioonijoont esmalt pikisuunas ja siis laiupidi, vaata jooniseid (a) ja (b). Seejärel eemaldage foolium tõmmates see kapslikaardi küljest lahti kuni nähtavale tuleb üks kapsel korraga, vaata jooniseid (c) ja (d). Hoidke fooliumist kinni rebimiskoha lähedalt.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBKLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult ja pakendist eemaldada vahetult enne kasutamist.

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI

SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/652/002 ühe kuu multipakend EU/1/10/652/003 2 x ühe kuu multipakend, fooliumisse pakendatuna

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

TOBI Podhaler

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MULTIPAKENDITE KARP (KOOS BLUE BOX’IGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TOBI Podhaler 28 mg inhalatsioonipulber kõvakapslites tobramycinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 28 mg tobramütsiini.

3. ABIAINED

Sisaldab 1,2-distearüül-sn-glütsero-3-fosfokoliini (DSPC), kaltsiumkloriidi ja väävelhapet (pH reguleerimiseks).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsioonipulber kõvakapslites

Multipakend: 224 kapslit (4 pakendit 56 kapsliga + 1 inhalaator) + varuinhalaator

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Inhalatsioon Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kasutage ainult pakendis oleva inhalaatoriga. Hoidke inhalaatorit alati tema karbis. Ärge neelake kapsleid alla. Avamiseks tõstke siit. Sisaldab 1 varuinhalaatorit. Kasutage seda, kui antud nädalaks mõeldud inhalaator ei tööta korralikult, on niiske või kukkus maha. (Toodud ainult multipakendite väliskarbi siseküljel) Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ärge kasutage ühte inhalaatorit ja tema karpi kauem kui 1 nädal. Visake inhalaator ja tema karp ära 1 nädal pärast esmakordset kasutamist. ÜHE täieliku annuse jaoks on vaja NELJA kapslit. 4 kapslit = 1 annus

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult ja pakendist eemaldada vahetult enne kasutamist.

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI

SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/652/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

TOBI Podhaler

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KUUAJALINE MULTIPAKENDITE VAHEKARP, MIS SISALDAB 2 KUUPAKENDIT, IGAS 4 NÄDALAPAKENDIT (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TOBI Podhaler 28 mg inhalatsioonipulber kõvakapslites tobramycinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 28 mg tobramütsiini.

3. ABIAINED

Sisaldab 1,2-distearüül-sn-glütsero-3-fosfokoliini (DSPC), kaltsiumkloriidi ja väävelhapet (pH reguleerimiseks).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsioonipulber kõvakapslites

224 kapslit + 5 inhalaatorit Kuupakend. Osa multipakendist. Mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Inhalatsioon Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kasutage ainult pakendis oleva inhalaatoriga. Hoidke inhalaatorit alati tema karbis. Ärge neelake kapsleid alla. Avamiseks tõstke siit. Sisaldab 1 varuinhalaatorit. Kasutage seda, kui antud nädalaks mõeldud inhalaator ei tööta korralikult, on niiske või kukkus maha. (Toodud ainult multipakendite väliskarbi siseküljel) Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ärge kasutage ühte inhalaatorit ja tema karpi kauem kui 1 nädal. Visake inhalaator ja tema karp ära 1 nädal pärast esmakordset kasutamist. ÜHE täieliku annuse jaoks on vaja NELJA kapslit. 4 kapslit = 1 annus

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult ja pakendist eemaldada vahetult enne kasutamist.

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI

SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/652/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

TOBI Podhaler

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

FOOLIUMISSE PAKITUD MULTIPAKENDITE VÄLISETIKETT, MIS SISALDAB 2 KUUPAKENDIT, IGAS 4 NÄDALAPAKENDIT (KOOS BLUE BOX’IGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TOBI Podhaler 28 mg inhalatsioonipulber kõvakapslites tobramycinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 28 mg tobramütsiini.

3. ABIAINED

Sisaldab 1,2-distearüül-sn-glütsero-3-fosfokoliini (DSPC), kaltsiumkloriidi ja väävelhapet (pH reguleerimiseks).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsioonipulber kõvakapslites

Multipakend: 448 kapslit (2 pakendit 224 kapsliga + 5 inhalaatorit)

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Inhalatsioon Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kasutage ainult pakendis oleva inhalaatoriga. Hoidke inhalaatorit alati tema karbis. Ärge neelake kapsleid alla. Avamiseks tõstke siit.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult ja pakendist eemaldada vahetult enne kasutamist.

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI

SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/652/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

TOBI Podhaler

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TOBI Podhaler 28 mg inhalatsioonipulber kõvakapslites tobramycinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Healthcare Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Ainult inhalatsiooniks. Mitte alla neelata. Kasutage kapsel viivitamatult pärast blisterpakendist eemaldamist. Ärge vajutage kapslit läbi fooliumi. 4 kapslit = 1 annus