Teysuno – Infoleht (kõvakapsel 15 mg + 4,35 mg + 11,8 mg; 42 tk; 84 tk; 126 tk)

Artikli sisukord

Lehekülg 2 / 4

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kõvakapsel sisaldab 15 mg tegafuuri, 4,35 mg gimeratsiili ja 11,8 mg oteratsiili (monokaaliumina).

INN: tegafurum, gimeracilum, oteracilum

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga kõvakapsel sisaldab 70,2 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Kapslil on läbipaistmatu valge kapslikeha ja läbipaistmatu pruun kapslikaas, mille peale on halli värviga trükitud “TC448”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Teysuno on näidustatud:

kaugelearenenud maovähi raviks täiskasvanutel manustatuna kombinatsioonis tsisplatiiniga (vt

lõik 5.1);

monoteraapiana või kombinatsioonis oksaliplatiini või irinotekaaniga koos bevatsizumabiga või ilma

metastaatilise kolorektaalvähiga täiskasvanud patsientide raviks, kellel ei ole võimalik ravi jätkata teise fluoropürimidiiniga adjuvantravi või metastaaside ravi ajal tekkinud käe-jala sündroomi või kardiovaskulaarse toksilisuse tõttu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Teysuno’t tohib välja kirjutada ainult kvalifitseeritud arst, kes on kogenud kasvajaga patsientide ravis kasvajavastaste ravimitega.

Patsientidele tuleb ambulatoorselt väljastada antiemeetiliste ja diarröavastaste ravimite retseptid.

Patsiendi kehapindala tuleb uuesti arvutada ja Teysuno annust tuleb vastavalt kohandada, kui patsiendi kehakaal tõuseb või langeb ≥10% võrra eelnevalt kasutatud kehapindala kalkulatsioonist ning muutus ei ole selgelt seotud vedelikupeetusega. Annustamine

Kombinatsioonravi tsisplatiiniga kaugelearenenud maovähi korral

Teysuno soovitatav standardannus manustatuna kombinatsioonis tsisplatiiniga on 25 mg/m2 (väljendatuna tegafuuri sisaldusena) kaks korda ööpäevas, hommikul ja õhtul 21 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane puhkeperiood (üks ravitsükkel). Sellist ravitsüklit korratakse iga 4 nädala järel.

Standardsed ja vähendatud Teysuno ja tsisplatiini annused ning Teysuno annused manustamisel kombinatsioonis tsisplatiiniga kalkuleerituna kehapindala järgi (BSA, Body Surface Area) on esitatud

vastavalt tabelites 1 ja 2.

Soovitatav tsisplatiini annus sellisel režiimil on 75 mg/m2 manustatuna veenisisese infusioonina üks kord 4 nädala jooksul. Tsisplatiini manustamine tuleb 6 tsükli järel lõpetada, jätkates Teysuno manustamist. Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse enne 6 tsüklit, võib ravi ainult Teysuno’ga jätkata, kui on täidetud uue ravikuuri alustamise kriteeriumid.

Patsiente, kes saavad kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga, tuleb hoolikalt jälgida ning neil tuleb sageli kontrollida laboratoorseid näitajaid, k.a hematoloogilisi, maksa- ja neerufunktsiooni näitajaid ja seerumi elektrolüütidesisaldust. Kui haiguse progresseerub või tekib talumatu toksilisus, tuleb ravi lõpetada. Ravieelse hüperhüdratsiooni kohta lugege tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Teysuno annused kaugelearenenud maovähi korral

Tabel 1: Teysuno ja/või tsisplatiini standardannus ja lubatav vähendatud annus kaugelearenenud maovähi korral

Ravimpreparaat Standardannus Vähendatud annus 1 Vähendatud annus 2 Teysuno 25a → 20a → 15a ja/või Tsisplatiin 75 → 60 → 45 a Väljendatuna tegafuuri sisaldusena. Teysuno annuse arvutamine kaugelearenenud maovähi korral

Tabel 2: Standardsed ja vähendatud annused arvutatuna kehapindala kohta (m2) kaugelearenenud maovähi korral

Teysuno annus Iga annus mg (igal Ööpäevane Kapslite arv iga annuse kohta Standardannusa: 15 mg kapsela 20 mg kapsela 25 mg/m2 (pruun/valge) (valge) BSA ≥ 2,30 m2 60 120 0 3 BSA = 2,10…2,29 m2 55 110 1 2 BSA = 1,90…2,09 m2 50 100 2 1 BSA = 1,70…1,89 m2 45 90 3 0 BSA = 1,50…1,69 m2 40 80 0 2 BSA = 1,30…1,49 m2 35 70 1 1 BSA ≤ 1,29 m2 30 60 2 0 Esimene annuse vähendusa: kuni 20 mg/m2 BSA ≥ 2,13 m2 45 90 3 0 BSA = 1,88…2,12 m2 40 80 0 2 BSA = 1,63…1,87 m2 35 70 1 1 BSA = 1,30…1,62 m2 30 60 2 0 BSA ≤ 1,29 m2 20 40 0 1 Teistkordne annuse vähendusa: kuni 15 mg/m2 BSA ≥ 2,17 m2 35 70 1 1 BSA = 1,67…2,16 m2 30 60 2 0 BSA = 1,30…1,66 m2 20 40 0 1 BSA ≤ 1,29 m2 15 30 1 0 Kehapindala (BSA) arvutada 2 kümnendkoha täpsusega. a Väljendatuna tegafuuri sisaldusena. Metastaatilise kolorektaalvähi monoteraapia või kombinatsioon oksaliplatiini või irinotekaaniga koos bevatsizumabiga või ilma patsientide raviks, kellel ei ole võimalik ravi jätkata teise fluoropürimidiiniga käe-jala sündroomi või kardiovaskulaarse toksilisuse tõttu Kavandatud annus metastaatilise kolorektaalvähi raviks monoteraapiana on 30 mg/m2 kaks korda

ööpäevas 1. kuni 14. päeval ühenädalase pausiga (± bevatsizumab 7,5 mg/kg 1. päeval). Kombinatsioonraviks (koos oksaliplatiini või irinotekaaniga) on soovitatav 25 mg/m2 kaks korda ööpäevas 1. kuni 14. päeval pärast ühenädalast pausi.

Teysuno annused metastaatilise kolorektaalvähi korral

Tabel 3a: Teysuno standardannus ja monoteraapia vähendatud annused metastaatilise kolorektaalvähi korral

Ravimpreparaat Standardannus Vähendatud Vähendatud Teysuno 30a → 25a → 20a a Väljendatuna tegafuuri sisaldusena.

Tabel 3b: Teysuno standardannus ja kombinatsioonravi vähendatud annused metastaatilise kolorektaalvähi korral

Ravimpreparaat Standardannus Vähendatud annus 1 Teysuno 25a → 20a, e ja/või Oksaliplatiinb, c, d 130 → 100e Irinotekaanc, d 150–225 f → g a Väljendatuna tegafuuri sisaldusena. b Chung K. Y., Saito K., Zergebel C., Hollywood E., Segal M., Saltz L. B. Phase I study of two schedules of oral S-1 in combination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors. Oncology. 2011;81(2):65–72. c Winther S. B., Zubcevic K., Qvortrup C., et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from an observational chart review. Acta Oncol. 2016;55(7):881–885. d Österlund P., Kinos S., Pfeiffer P., et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multi-centre retrospective observational cohort study. Manuscript Submitted 2021. e Winther S. B., Liposits G., Skuladottir H., et al. Reduced-dose combination chemotherapy (S-1 plus oxaliplatin) versus full-dose monotherapy (S-1) in older vulnerable patients with metastatic colorectal cancer (NORDIC9): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(5):376–388. f Sobivaim irinotekaani annus ei ole teada ja kasutatakse koos Teysuno’ga vahemikus 150...250 mg/m2, asjakohaseim kogemus on irinotekaani annusega 180...200 mg/m2. g Soovitust ei ole võimalik anda ja annuse vähendamine sõltub algannusest. Teysuno annuse arvutamine metastaatilise kolorektaalvähi korral Tabel 4: Standard- ja vähendatud annused arvutatuna kehapindala kohta (m2) metastaatilise kolorektaalvähi korral Teysuno annus Iga annus mg Ööpäevane Kapslite arv iga annuse kohta (2 Standardannusa: 30 mg/m2 15 mg kapsela 20 mg kapsela BSA ≥ 2,30 m2 70 140 2 2 BSA = 2,10…2,29 m2 65 130 3 1 BSA = 1,90…2,09 m2 60 120 0 3 BSA = 1,70…1,89 m2 55 110 1 2 BSA = 1,50…1,69 m2 50 100 2 1 BSA = 1,30…1,49 m2 40 80 0 2 BSA ≤ 1,29 m2 35 70 1 1 Esimene annuse vähendusa: kuni 25 mg/m2# BSA ≥ 2,30 m2 60 120 0 3

BSA = 2,10…2,29 m2 55 110 1 2 BSA = 1,90…2,09 m2 50 100 2 1 BSA = 1,70…1,89 m2 45 90 3 0 BSA = 1,50…1,69 m2 40 80 0 2 BSA = 1,30…1,49 m2 35 70 1 1 BSA ≤ 1,29 m2 30 60 2 0 Teistkordne annuse vähendusa: kuni 20 mg/m2 BSA ≥ 2,13 m2 45 90 3 0 BSA = 1,88…2,12 m2 40 80 0 2 BSA = 1,63…1,87 m2 35 70 1 1 BSA = 1,30…1,62 m2 30 60 2 0 BSA ≤ 1,29 m2 20 40 0 1 Kehapindala (BSA) arvutada 2 kümnendkoha täpsusega. a Väljendatuna tegafuuri sisaldusena. Kwakman J. J. M. et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of metastatic colon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28; (6): 1288–93. # 25 mg/m2 on standardannus kombinatsioonravi puhul oksaliplatiini või irinotekaaniga. Kohandused ravi ajal Üldine

Teysuno manustamisega kaasneva toksilisuse puhul peab rakendama sümptomaatilist ravi ja/või katkestama ravi või vähendama annust. Teysuno’ga ravitavaid patsiente peab riskidest informeerima ning andma neile juhised võtta keskmiste või raskete toksilisuse nähtude ilmnemisel kohe ühendust arstiga.

Toksilisuse tõttu ära jäänud annuseid ei asendata ja kui patsient pärast annuse võtmist oksendab, siis seda annust ei asendata.

Kui Teysuno annust on kord vähendatud, ei tohi seda uuesti suurendada.

Teysuno annuse muutmise kriteeriumid

Toksilisusest tingitud annuse kohandamine tuleb teha vastavalt tabelitele 1, 3, 5, 6 ja 7. Toksilisuse korral on iga ravimpreparaadi kohta lubatud rakendada maksimaalselt kaht järjestikust annuse vähendust, nagu kirjeldatud tabelis 1 kaugelearenenud maovähi kohta ja tabelis 3 metastaatilise kolorektaalvähi kohta. Iga annuse vähendamise tulemusel väheneb annus ligikaudu 20%...25%.

Kaugelearenenud maovähi puhul igal annuse tasemel manustatavate Teysuno kapslite arv on toodud tabelis 2. Metastaatilise kolorektaalvähi puhul igal annuse tasemel manustatavate Teysuno kapslite arv on toodud tabelis 4. Miinimumkriteeriumeid ravi taasalustamiseks Teysuno’ga vt tabel 8.

Toksilisusest tingitud Teysuno annuste kohandusi kombinatsioonis tsisplatiiniga on võimalik teha kahel viisil.

4-nädalase ravitsükli ajal

Teysuno’t tuleb manustada ainult iga tsükli 1. kuni 21. päevani, st 22. kuni 28. tsükli päeval ravimit manustada ei tohi. Ravitsüklis vahelejäänud päevade kohta toksilisuse tõttu võtmata jäänud annuseid ei asendata.

Ravitsükli ajal tuleb muuta iga üksiku ravimpreparaadi annust, mille kohta eeldatakse, et see on põhjuslikus seoses toksilisusega, kui sellist vahet on võimalik teha. Kui eeldatakse, et mõlemad ravimpreparaadid põhjustavad toksilisust või kui neid ei ole võimalik eristada, tuleb kummagi annust vähendada vastavalt soovitatavale annuse vähendamise graafikule.

Järgnevate ravitsüklite alustamine

Kui Teysuno või tsisplatiini osas on näidustatud ravi edasilükkamine, siis tuleb edasi lükata mõlema ravimpreparaadi manustamine, kuni mõlema osas on täidetud taasalustamise tingimused, välja arvatud juhul kui ühe ravimpreparaadi manustamine on jäädavalt lõpetatud.

Teysuno annuse kohandamine üldiste kõrvaltoimete tõttu, v.a hematoloogilise ja renaalse toksilisuse puhul.

Tabel 5: Teysuno annuse vähendamise graafik raviga seotud üldise toksilisuse tõttu, v.a hematoloogiline ja renaalne toksilisus

Toksilisuse Teysuno annuse muudatused 21-päevase Teysuno annuse astmeda ravitsükli jooksul reguleerimine järgmise Aste 1 Iga esinemine Jätkata ravi samade annustega Puudub Aste 2b,c Iga esinemine Katkestada ravi kuni astme 0 või 1 Puudub Aste 3 või kõrgemc Esmane esinemine Katkestada ravi kuni astme 0 või 1 Vähendada eelmiselt tasemelt Teine esinemine Katkestada ravi kuni astme 0 või 1 Vähendada eelmiselt tasemelt Kolmas esinemine Lõpetada ravi Lõpetada ravi a Vastavalt vähiravi hindamise programmi kõrvaltoimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE), USA riiklik vähiinstituut (US National Cancer Institute), versioon 3.0. b Astme 2 iivelduse ja/või oksendamise korral tuleb enne Teysuno’ga ravi katkestamist kasutada optimaalset antiemeetilist ravi. c Raviarsti äranägemisel võivad patsiendid kõrvaltoimete ilmnemisel (astmest sõltumata) jätkata ravi ilma annust vähendamata või katkestamata, kõrvaltoimete muutumine tõsiseks või eluohtlikuks on ebatõenäoline (nt alopeetsia, muutused seksuaalfunktsioonis ja kuiv nahk).

Annuse muutmine renaalse toksilisuse korral

Iga tsükli jaoks tuleb enne ravi algust esimesel päeval määrata kreatiniini kliirens (CrCl).

Tabel 6: Ravitsükli algul Teysuno ja tsisplatiini annuse muutmine vastavalt kreatiniini kliirensi väärtustele

Kreatiniini Teysuno annuse muutmine Tsisplatiini annuse muutmine kliirens ravitsükli algul ravitsükli algul ≥50 ml/min Annus ei muutu Annus ei muutu 30…49 ml/min Ravi alustatakse ühe taseme võrra Tsisplatiinravi alustatakse eelmise <30 ml/mina Ravi katkestatakse kuni uue ravikuuri Tsisplatiinravi katkestatakse kuni uue a Teysuno’ga ei ole soovitatav ravida patsiente, kelle CrCl on <30 ml/min, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu kaalub riskid selgelt üles. Vt juhiseid lõigust Annuse muutmine erinevatel populatsioonidel / Neerukahjustus.

Annuse muutmine hematoloogilise toksilisuse korral

Tabel 7: Hematoloogiline toksilisus, mille tõttu tuleb ravi Teysuno’ga katkestada

Ühikud Neutrofiilid Trombotsüüdid Hemoglobiin Teysuno annuse muutmine RÜ <0,5 x 109/l <25 x 109/l 4,0 mmol/l ravikuuri alustamise kriteeriumi

Uue kuuri alustamise kriteeriumid ravimisel Teysuno’ga

Tabel 8: Toksilisuse tõttu katkestatud Teysuno’ga ravi taasalustamise minimaalsed kriteeriumid

Mittehematoloogilised Hematoloogilised Alampiir või aste 1 Trombotsüütide hulk ≥100 x 109/l Arvutuslik kreatiniini kliirens ≥30 ml/mina Neutrofiile ≥1,5 x 109/l

Kreatiniini kliirens (CrCl) tuleb arvutada iga ravitsükli alguses enne ravi alustamist Teysuno’ga, esimesel päeval. a Teysuno’ga ei ole soovitatav ravida patsiente, kelle CrCl on <30 ml/min, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu kaalub riskid selgelt üles. Vt juhiseid lõigust Annuse muutmine erinevatel populatsioonidel / Neerukahjustus. Annuse muutmine erirühmadel

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustus (CrCl 51 kuni 80 ml/min)

Kerge neerukahjustusega patsientidel ei soovitata standardse annuse muutmist (vt lõik 5.2).

Mõõdukas neerukahjustus (CrCl 30 kuni 50 ml/min) Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on soovitatav standardannus 20 mg/m2 kaks korda ööpäevas (väljendatuna tegafuuri sisaldusena; vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Raske neerukahjustus (CrCl alla 30 ml/min)

Kuigi 5-FU ööpäevane süsteemne saadavus on raske neerukahjustusega patsientidel annusega 20 mg/m2 üks kord ööpäevas ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel annusega 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas eeldatavasti ligikaudu sarnane (vt lõik 5.2), ei soovitata Teysuno’t manustada seoses vere ja lümfisüsteemi häirete esinemissageduse võimaliku suurenemisega, välja arvatud juhul, kui kasu kaalub riskid selgelt üles (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Teysuno manustamise kohta hemodialüüsi vajavatele lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele puuduvad andmed (vt lõik 4.3).

Eakad patsiendid

Mõlema näidustuse korral ei soovitata patsientidel vanuses >70 aastat standardannuse kohandamist (vt lõik 4.8).

Kehvema tervisega eakate puhul, kellel on metastaatiline kolorektaalvähk ja ei ole võimalik jätkata ravi teise fluoropürimidiiniga käe-jala sündroomi või kardiotoksilisuse tõttu, on soovitatav annus 20 mg/m2 (väljendatuna tegafuuri sisaldusena) kaks korda ööpäevas hommikul ja õhtul 14 järjestikuse päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane paus, kombinatsioonis oksaliplatiini vähendatud annusega (100 mg/m2

3-nädalase tsükli 1. päeval).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei soovitata mõlema näidustuse korral standardannuse kohandamist (vt lõik 5.2).

Etnilisus

Aasia rahvustest patsientidel ei soovitata mõlema näidustuse korral standardannuse kohandamist (vt lõik 5.2).

Lapsed

Teysuno kasutuse ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad. Seepärast ei tohi Teysuno’t manustada lastele ja noorukitele vanuses kuni 18 aastat.

Manustamisviis

Kapsleid tuleb võtta suukaudselt koos veega vähemalt 1 tund enne või 1 tund pärast sööki (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete (tegafuur, gimeratsiil ja oteratsiil) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõigud 4.4 ja 6.1).

Haigusloos tõsised ja ootamatud reaktsioonid ravimisel fluoropürimidiiniga.

Teadaolev täielik dihüdropürimidiindehüdrogenaasi (DPD) puudulikkus (vt lõik 4.4).

Rasedus ja imetamine.

Raske luuüdi supressioon (raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia; vt lõik 4.2, tabel 7).

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid, kes vajavad hemodialüüsi.

Teysuno’ga teiste fluoropürimidiinide koosmanustamine.

Hiljutine või samaaegne ravi brivudiiniga (ravimite koostoime: vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Vastunäidustused tsisplatiinile, oksaliplatiinile, irinotekaanile ja bevatsizumabile, vt vastava ravimi omaduste kokkuvõtet.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Diarröa ja dehüdratsioon kuuluvad annust piirava toksilisuse hulka. Enamik kõrvaltoimeid on pöörduvad ning neid saab reguleerida sümptomaatilise raviga; annuste manustamise katkestamise ning vähendamisega.

Luuüdi supressioon

Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi saanud patsientidel on teatatud raviga seotud luuüdi supressioonist, k.a neutropeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia ja pantsütopeenia. Leukotsüütide vähesusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida infektsioonide ja teiste neutropeenia komplikatsioonide riski tõttu ning ravida nagu meditsiiniliselt on ette nähtud (nt antibiootikumidega, granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva (G-CSF) faktoriga). Trombotsüütide vähesusega patsientidel

on suurem veritsusrisk ning neid tuleb hoolikalt jälgida. Annuseid tuleb muuta vastavalt lõigu 4.2 soovitustele.

B-hepatiidi reaktivatsioon

Teysuno manustamine B-hepatiidi viiruse kandjatele, HBc antigeen- negatiivsetele ja HBc antikeha- positiivsetele patsientidele või HBs antigeen-negatiivsetele ja HBs antikehaga- positiivsetele patsientidele võib põhjustada B-hepatiidi reaktivatsiooni.

Enne ravi alustamist Teysuno’ga tuleb patsiente HBV- infektsiooni suhtes testida. Enne ravi alustamist positiivse B-hepatiidi seroloogiaga patsientidel (sealhulgas aktiivse haigusega patsientidel) ja patsientidel, kes ravi ajal HBV- infektsiooni suhtes positiivselt testivad, tuleb konsulteerida maksahaiguse ja B-hepatiidi spetsialistidega. HBV-kandjaid, kes vajavad ravi Teysuno’ga, tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV- infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes kogu ravi vältel ja soovitatav on teha järelkontrolli läbi maksafunktsiooni testide või viiruse markerite jälgimise.

Diarröa

Diarröaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja dehüdratsiooni korral manustada vedelikke ning asendada elektrolüüte. Diarröa profülaktilisi ravimeid tuleb manustada nagu ette nähtud. Standardset diarröavastast ravi (nt loperamiid) ja veenisiseselt vedelike/elektrolüütide manustamist tuleb alustada varakult diarröa algusjärgus. Teise või kõrgema astme diarröa esinemisel vaatamata adekvaatsele ravile tuleb sümptomite püsimisel rakendada manustamise katkestamist või annuse kohandamist.

Dehüdratsioon

Dehüdratsiooni ja kõiki seonduvaid elektrolüütide häireid tuleb ennetada või algusjärgus korrigeerida. Dehüdratsiooni märkide osas tuleb hoolikalt jälgida patsiente, kellel on anoreksia, asteenia, iiveldus, oksendus, diarröa, stomatiit ja seedetrakti obstruktsioon. Dehüdratsiooni tuleb jõuliselt ravida rehüdratsiooni teel ning teiste sobivate meetmetega. Teise (või kõrgema) astme dehüdratsiooni esinemisel tuleb ravi kohe katkestada ja dehüdratsiooni korrigeerida. Uut ravikuuri ei tohi alustada enne, kui dehüdratsioon ja selle põhjused on korrigeeritud või adekvaatselt kontrolli all. Kõrvaltoimete suurenemisel tuleb vajadusel annust muuta (vt lõik 4.2). Renaalne toksilisus

Kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga võib olla seotud glomerulaarfiltratsiooni määra mööduva langusega, mis on peamiselt põhjustatud neerude eelsetest teguritest (nt dehüdratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired jne). Kõikidest kolmanda või kõrgema astme kõrvaltoimetest nagu vere suurenenud kreatiniinisisaldus, vähenenud kreatiniinikliirens, toksiline nefropaatia ja äge neerupuudulikkus on teatatud patsientidel, kes said kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooni varajaste muutuste avastamiseks ravi ajal peab hoolikalt jälgima neerufunktsiooni laboratoorseid näitajaid (nt kreatiniin seerumis, CrCl). Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemisel tuleb Teysuno ja/või tsisplatiini annust kohandada vastavalt tabelile 6 ning rakendada asjakohaseid toetusmeetmeid (vt lõik 4.2).

Dehüdratsioon ja diarröa võivad tõsta renaalse toksilisuse riski tsisplatiini puhul. Tsisplatiiniga seonduva renaalse toksilisuse vähendamiseks tuleb kasutada hüperhüdratsiooni (sunnitud diurees) vastavalt tsisplatiini omaduste kokkuvõttele.

Gimeratsiil suurendab 5-fluorouratsiili (5-FU) süsteemset saadavust, pärssides DPD-d, peamist ensüümi, mis vahendab 5-FU biotransformatsiooni. Gimeratsiil eritub peamiselt neerude kaudu (vt lõik 5.2); st neerupuudulikkusega patsientidel gimeratsiili renaalne kliirens väheneb ja 5-FU saadavus seega suureneb. 5-FU saadavuse suurenemisel on oodata raviga seonduva toksilisuse tõusu (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustus

Ravi Teysuno’ga ei soovitata raske neerukahjustusega patsientidele seoses vere ja lümfisüsteemiga seotud kõrvalnähtude esinemissageduse võimaliku suurenemisega ja 5-FU võimaliku oodatust kõrgema ekspositsiooniga kõnealustel patsientidel esineva neerufunktsiooni ebastabiilsuse tagajärjel, välja arvatud juhul, kui kasu kaalub riskid selgelt üles (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Toskilisus silmadele

Kõige sagedasemad raviga seotud silmade kahjustused Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi saanud patsientidel Euroopa ja Ameerika Ühendriikide (EL, USA) uuringutes olid pisaravoolu häired (8,8%), sealhulgas suurenenud pisaravool, kuiva silma sündroom ja omandatud dakrüostenoos (vt lõik 4.8).

Enamik silmareaktsioone kaovad või vähenevad ravimpreparaadi manustamise katkestamisel ja vastava raviga (kunstpisarate instillatsioon, antibiootilised silmatilgad, klaasist või silikoonist šuntide implanteerimine pisarapunktidesse või pisarakanalisse ja/või prillide kasutamine kontaktläätsede asemel). Tuleb püüda avastada silmareaktsioonid varakult, sealhulgas saada varakult oftalmoloogilist konsultatsiooni püsivate või nägemist halvendavate okulaarsete sümptomite korral nagu pisaravool või sarvkesta sümptomid.

Tsisplatiinravi käigus ilmnevate silmahäirete korral vaadake tsisplatiini omaduste kokkuvõtet.

Hüperammoneemia

Teysuno kasutamisel on täheldatud hüperammoneemiat. Patsientidel, kellel tekivad seletamatud neuroloogilised sümptomid (nt ataksia, letargia või vaimse seisundi muutused), tuleb mõõta ammoniaagisisaldust ja alustada sobivat kliinilist ravi. Kui hüperammoneemia neuroloogilised sümptomid süvenevad hüperammoneemiliseks entsefalopaatiaks, tuleb kaaluda Teysuno kasutamise lõpetamist. Kumariintüüpi antikoagulant

Patsientidel, kes saavad suukaudset ravi kumariintüüpi antikoagulantidega, tuleb hoolikalt jälgida hüübivuse ravivastust (protrombiiniaja rahvusvaheline normaliseeritud indeks [INR, International Normalized Ratio] või protrombiiniaeg [PT]) ja antikoagulandi annust vastavalt kohandada (vt lõik 4.5). Kliinilistes uuringutes seondus kumariintüüpi antikoagulantide kasutamine Tensyno’ga ravitavatel patsientidel INR’i tõusu, seedetrakti verejooksu, veritsuskalduvuse, hematuuria ning aneemiaga.

Brivudiin

Brivudiini ei tohi manustada koos Teysuno’ga. Kapetsitabiini koostoime tulemusena on teatatud surmaga lõppenud juhtudest. Brivudiiniga ravi lõpetamise ja Teysuno’ga ravi alustamise vahele peab jääma vähemalt 4-nädalane ooteaeg. Ravi brivudiiniga võib alustada 24 tundi pärast Teysuno viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Brivudiini juhusliku manustamise korral Teysuno’t saavatele patsientidele tuleb rakendada efektiivseid meetmeid Teysuno toksilisuse vähendamiseks. Soovitatav on kohene hospitaliseerimine. Kasutusele tuleb võtta kõik meetmed süsteemsete infektsioonide ja dehüdatsiooni vältimiseks.

DPD indutseerijad

Kui samaaegselt Teysuno’ga manustatakse DPD indutseerijaid, ei pruugi 5-FU süsteemne saadavus saavutada efektiivset taset. Kuivõrd DPD indutseerijaid ei ole praegu teada, siis DPD indutseerija ja Teysuno koostoimet ei saa hinnata.

Dihüdropürimidiindehüdrogenaasi (DPD) puudulikkus

DPD aktiivsus on määratlus, mis limiteerib 5-fluorouratsiili katabolismi (vt lõik 5.2). Patsientidel, kellel esineb DPD puudulikkus, on suurem fluoropürimidiinidega seotud toksilisuse risk, sh nt

stomatiit, kõhulahtisus, limaskesta põletik, neutropeenia ja neurotoksilisus.

DPD puudulikkusega seotud toksilisus esineb tavaliselt pärast annuse suurendamist esimese ravitsükli ajal.

Täielik DPD puudulikkus

DPD täielik puudulikkus on harvaesinev (0,01…0,5%-l europiidsel populatsioonil). Patsientidel, kellel esineb täielik DPD puudulikkus, on suur risk eluohtliku või surmaga lõppeva toksilisuse tekkeks ja neid ei tohi ravida Teysuno’ga (vt lõik 4.3).

Osaline DPD puudulikkus

Osaline DPD puudulikkus esineb hinnanguliselt 3…9% europiidsel populatsioonil. Patsientidel, kellel esineb osaline DPD puudulikkusa, on suurem risk raske ja potentsiaalselt eluohtliku toksilisuse tekkeks. Toksilisuse ärahoidmiseks tuleb kaaluda ravi alustamist madalama annusega. DPD puudulikkust tuleb vaadelda kui parameetrit, millega tuleb arvestada annuse vähendamisel koos teiste tavameetmete kasutamisega. Annuse esialgne vähendamine võib mõjutada ravi tõhusust. Raske toksilisuse puudumisel võidakse järgmisi annuseid hoolika jälgimise korral suurendada.

DPD puudulikkuse testimine

Vaatamata eelnevate optimaalsete testimismeetodite ebakindlusele soovitatakse enne esmast ravi Teysuno’ga fenotüübi ja/või genotüübi testimist. Tuleb järgida kohaldatavaid ravijuhendeid.

Kui seda ei ole varem tehtud, on testimine soovitatav patsientidel, kelle puhul kaalutakse käe-jala sündroomi või kardiovaskulaarse toksilisuse tõttu mõne teise fluoropürimidiini asemel Teysuno kasutamist, et kindlaks teha, kas DPD fenotüüp ja/või genotüüp võisid mõjutada toksilisuse teket teise fluoropürimidiini korral.

DPD puudulikkuse genotüübi iseloomustus

DPYD geeni ravieelne harvaesinevate mutatsioonide tuvastamine patsientidel, kellel esineb DPD puudulikkus

Neli DPYD varianti (c.1905+1G>A [tuntud ka kui DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T

ja c.1236G>A/HapB3) võivad põhjustada DPD ensümaatilise aktiivsuse täielikku puudumist või vähenemist. Teised harvaesinevad variandid võivad olla samuti seotud raske või eluohtliku toksilisuse suurenenud riskiga.

DPYD geeni lookuses esinevad teatud homosügootsed või kombineeritud heterosügootsed mutatsioonid (nt nelja variandi kombinatsioonid koos vähemalt ühe alleeliga c.1905+1G>A või c.1679T>G) põhjustavad teadaolevalt DPD ensümaatilise aktiivsuse täielikku või peaaegu täielikku puudumist.

Patsientidel, kellel on teatud heterosügootsed DPYD variandid (sh c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ja c.1236G>A/HapB3 variandid), on suurenenud raske toksilisuse risk, kui neid ravitakse fluoropürimidiinidega. Heterosügootse c.1905+1G>A genotüübi sagedus DPYD geenis on europiidsetel patsientidel ligikaudu 1%, 1,1% c.2846A>T jaoks, 2,6…6,3% c.1236G>A/HapB3 variantide jaoks ja 0,07…0,1% c.1679T>G jaoks.

Andmed nelja DPYD variandi sageduse kohta teistes populatsioonides, mitte europiidses populatsioonis, on piiratud. Käesolevalt nelja DPYD variandi (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ja c.1236G>A/HapB3) esinemine praktiliselt puudub Aafrika (-Ameerika) või Aasia päritoluga populatsioonides.

DPD defitsiidi fenotüübi iseloomustus

DPD puudulikkuse fenotüübi iseloomustamiseks soovitatakse hinnata ravile eelneva endogenoosse DPD substraadi uratsiili (U) sisaldust vereplasmas. Uratsiili ravieelsed suurenenud kontsentratsioonid on seotud suurenenud toksilisuse riskiga. Vaatamata ebamäärasele uratsiili sisaldusele, mis määratleb täieliku ja osalise DPD puudulikkuse, tuleb uratsiili sisaldust veres ≥ 16 ng/ml ja < 150 ng/ml pidada osalisele DPD puudulikkusele viitavaks ning see on seotud suurenenud fluoropürimidiini toksilisuse riskiga. Uratsiili sisaldust veres ≥ 150 ng/ml tuleb pidada täielikule DPD puudulikkusele viitavaks ning see on seotud eluohtliku või surmaga lõppeva fluoropürimidiini toksilisuse riskiga.

Mikrosatelliitmarkerite ebastabiilsus (MSI)

Teysuno’t ei ole uuritud mikrosatelliitmarkeritega maovähki põdevatel patsientidel. Seos 5-FU tundlikkuse ja MSI vahel maovähiga patsientidel on ebaselge ja seos Teysuno ja MSI vahel maovähi korral on teadmata. Glükoosi/galaktoosi talumatus/imendumishäire

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Muud suukaudsed fluoropürimidiinid

Teysuno’t teiste suukaudselt manustatavate 5-FU ühenditega võrdlevad kliinilised uuringud puuduvad. Seetõttu ei tohi Teysuno’t kasutada teiste suukaudsete 5-FU preparaatide asemel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringuid koostoimete kohta täiskasvanud patsientidel ja lastel läbi viidud ei ole.

Brivudiin

Brivudiini ja fluoropürimidiinide (nt kapetsitabiin, 5-fluorouratsiil, tegafuur) vahel on kirjeldatud kliiniliselt olulist koostoimet, mis tuleneb dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi inhibeerimisest brivudiini toimel. Selle koostoime tulemusel suureneb fluoropürimidiini toksilisus, mis on potentsiaalselt surmaga lõppev. Seetõttu ei tohi brivudiini manustada samaaegselt koos Teysuno’ga (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Brivudiiniga ravi lõpetamise ja Teysuno’ga ravi alustamise vahele peab jääma vähemalt 4-nädalane ooteaeg. Ravi brivudiiniga võib alustada 24 tundi peale viimast Teysuno annust.

Teised fluoropürimidiinid Teiste fluoropürimidiinide nagu kapetsitabiin, 5-FU, tegafuur või flutsütosiin koosmanustamine võib põhjustada aditiivset toksilisust ja on vastunäidustatud. Teysuno ja teiste fluoropürimidiinide manustamise vaheline soovitatav minimaalne organismist väljaviimise periood on 7 päeva. Teiste fluoropürimidiinipreparaatide omaduste kokkuvõttes kirjeldatud väljaviimise perioodist tuleb kinni pidada, kui Teysuno’t manustatakse teiste fluoropürimidiinipreparaatide järgselt.

CYP2A6 inhibiitorid

Kuna CYP2A6 on peamine ensüüm, mis vastutab tegafuuri konversiooni eest 5-fluorouratsiiliks, tuleb vältida teadaoleva CYP2A6 inhibiitori ja Teysuno koosmanustamist, sest Teysuno efektiivsus võib väheneda (vt lõik 5.2).

Folinaat/foliinhape

Foliinhappe kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga ja tsisplatiini kombinatsioonraviga andmed puuduvad. Folinaadi/foliinhapete metaboliidid moodustavad siiski kolmekomponentse struktuuri

tümidülaatsüntaasi ja fluoro-desoksüuridiini monofosfaadiga (FdUMP), mis potentsiaalselt tõstavad 5-FU tsütotoksilisust. Kuna foliinhape teadaolevalt suurendab 5-FU aktiivsust, tuleb olla ettevaatlik.

Nitromidasoolid, sealhulgas metronidasool ja misonidasool

Nitromidasoolide kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Siiski võivad nitromidasoolid vähendada 5-FU välja viimist ning seega tõsta 5-FU taset vereplasmas. Kuna koosmanustamine võib suurendada Teysuno toksilisust, tuleb olla ettevaatlik.

Metotreksaat

Metotreksaadi kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Siiski polüglutameeritud metotreksaat pärsib tümidülaatsüntaasi ja dihüdrofolaadi reduktaasi, tõstes potentsiaalselt 5-FU tsütotoksilisust. Kuna koosmanustamine võib suurendada Teysuno toksilisust, tuleb olla ettevaatlik.

Klosapiin

Klosapiini kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Ent seoses võimaliku aditiivse farmakodünaamilise efektiga (müelotoksilisus) tuleb olla ettevaatlik, kuna koosmanustamine võib tõsta Teysuno hematoloogilise toksilisuse riski ja selle raskusastet.

Tsimetidiin

Tsimetidiini kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed puuduvad. Siiski võib koosmanustamine vähendada väljaviimist ja seega tõsta 5-FU taset vereplasmas. Koosmanustamine võib suurendada Teysuno toksilisust, mistõttu tuleb olla ettevaatlik. Kumariintüüpi antikoagulandid

Teysuno tugevdas kumariintüüpi antikoagulantide aktiivsust. Tuleb olla ettevaatlik, sest Teysuno samaaegne manustamine kumariintüüpi antikoagulandiga võib suurendada veritsusohtu (vt lõik 4.4).

Fenütoiin

Fluoropürimidiinid võivad tõsta fenütoiini kontsentratsiooni vereplasmas, kui neid manustatakse samaaegselt fenütoiiniga, mis põhjustab fenütoiini toksilisust. Teysuno ja fenüotoiini samaaegsel manustamisel on soovitatav vereplasma fenütoiinitaseme sage jälgimine. Näidustuse korral tuleb fenütoiini annust kohandada vastavalt fenütoiini ravimi omaduste kokkuvõttele. Fenütoiini toksilisuse tekkel tuleb kasutusele võtta asjakohased meetmed.

Mittekliinilistel andmetel võib allopurinool kasvajatevastast toimet nõrgendada, tingituna 5-FU fosforüleerimise pärssimisest. Seepärast tuleb samaaegset manustamist Teysuno’ga vältida.

Toit Teysuno võtmine koos toiduga vähendab oteratsiili ja gimeratsiili saadavust, mis on enam väljendunud oteratsiili kui gimeratsiili puhul (vt lõik 5.2). Ravimit tuleb võtta koos veega vähemalt 1 tund enne või 1 tund pärast sööki (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumise võimalusega naistele tuleb soovitada selle ravimpreparaadiga ravimise ajal rasestumist

vältida.

Meespatsiendid peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal Teysuno`ga ja kuni 3 kuud pärast ravi lõpetamist.

Naispatsientidel tuleb Teysuno’ga ravi jooksul ja kuni 6 kuud pärast selle lõppu kasutada rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Teysuno on raseduse korral vastunäidustatud (vt lõik 4.3). On teatatud mõnest lootekahjustuse juhust. Loomkatsed on näidanud toksilisust reproduktiivsusele. Sarnaselt teiste fluoropürimidiinidega, põhjustas Teysuno manustamine loomadel lootesurma ja teratogeensust (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub Teysuno’ga ravi ajal, tuleb ravi lõpetada ja selgeks teha potentsiaalne risk lootele. Tuleb kaaluda geneetilist nõustamist.

Imetamine Teysuno on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ei ole teada, kas Teysuno või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomade kohta näitavad, et Teysuno või selle metaboliid erituvad rinnapiima (täpsema informatsiooni saamiseks vt lõik 5.3).

Ohtu vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Ravi ajal Teysuno’ga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi mõju kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Mittekliinilised uuringud on näidanud, et Teysuno ei avaldanud nähtavat mõju isaste ega emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Tsisplatiini mõju kohta fertiilsusele, rasedusele ja imetamisele vt tsisplatiini omaduste kokkuvõtet.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teysuno’l on mõõdukas mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele nagu nõrkus, pearinglus, ähmane nägemine ja iiveldus, mis on tavalised kõrvaltoimed Teysuno manustamisel kombinatsioonis tsisplatiiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

593 patsiendil, kes said kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga, olid kõige sagedasemateks rasketeks kõrvaltoimeteks (kolmanda või kõrgema astme kõrvaltoimed vähemalt 10% esinemissagedusega) neutropeenia, aneemia ja väsimus.

Kõrvaltoimete tabel

Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga ravitud 593 patsiendilt. Andmed meditsiiniliselt suhteliselt harvade ja väga harvade kõrvaltoimete kohta on saadud 866 000 Aasia (peamiselt Jaapani) patsiendi turustamisjärgsel jälgimisel, kelle puhul kasutati Teysuno-põhist ravi. Iga kõrvaltoime on ära toodud ainult selle kõige levinumas esinemise kategoorias ja igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 9: Kõrvaltoimed igas esinemissageduse rühmas raskusastme vähenemise järjekorras

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv / väga klassa harv Infektsioonid ja Neutropeeniline sepsis, septiline šokk, B-hepatiidi infestatsioonid sepsis, infektsioon, kopsupõletik, reaktivatsioon Hea-, Tuumori hemorraagia, vähivalu pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Neutropeenia, Febriilne Pantsütopeenia, pikenenud Dissemineeritud lümfisüsteemi leukopeenia, neutropeenia, protrombiiniaeg, kõrgenenud intravaskulaarne häired aneemia, lümfopeenia, rahvusvaheline normaliseeritud indeks koagulatsioon trombotsütope [INR, International Normalized Ratio], enia hüperprotrombineemia, lühenenud Immuun- Ülitundlikkus süsteemi häired Endokriinsüstee Adrenaalne hemorraagia mi häired Ainevahetus- ja Anoreksia Dehüdratsioon, Hüperglükeemia, kõrgenenud vere Hüperammonee toitumishäired hüpokaleemia, alkaalne fosfataas, kõrgenenud vere mia

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv / väga klassa harv Psühhiaatrilised Unetus Segasusseisund, rahutus. isiksusehäire, häired ärevus, hallutsinatsioonid, depressioon, Närvisüsteemi Perifeerne Pearinglus, peavalu, Ajuinsult, minestus, afaasia, ataksia, Leukoentsefalop häired neuropaatia düsgeusia väikeaju infarkt, aju häire, krambid, aatia, anosmia Silma Nägemishäired, Silmalau erüteem, silma allergia, silmalau kahjustused pisaravoolu häire, ptoos Kõrva ja Kuulmislangus, Vertiigo, kõrvade turse, ebamugavustunne labürindi kurtus kõrvas kahjustused Südame häired Stenokardia, kodade virvendus, Vaskulaarsed Hüpertensioon, Jäseme arteriaalne tromboos, häired süvaveenide hüpovoleemiline šokk, nahaõhetus, Respiratoorsed, Hingeldus, Kopsuemboolia, hingamisteede Interstitsiaalne rindkere ja ninaverejooks, verejooks, pingutusdüspnoe, kopsuhaigus mediastiinumi luksumine, köha farüngolarüngeaalne valu, rinorröa, neelu häired punetus, allergiline riniit, düsfoonia, Seedetrakti Diarröa, Seedetrakti Astsiit, seedetrakti obstruktsioon, Äge pankreatiit, häired oksendamine, verejooks, stomatiit, seedetrakti perforatsioon, terminaalne ileiit iiveldus, seedetrakti põletik, söögitorupõletik, seedetrakti infektsioon, kõhukinnisus kõhuvalu, düsfaagia, iileus, huulte ödeem, gastroösofageaalne Maksa ja Hüperbilirubineemi Maksafunktsiooni test normist Äge sapiteede häired a, kõrvalekalduv, gamma- maksapuudulikk Naha ja Palmaar-plantaarse Hüperhidroos, aknelaadne dermatiit, Stevens-Johnsoni nahaaluskoe erütrodüsesteesia erüteem, eksfoliatiivne lööve, sündroom, kahjustused sündroom, naha pigmentatsiooni häire, naha värvimuutus, toksiline

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv / väga klassa harv Lihaste, luustiku Lihaste ja luustiku Valu jäsemetes, lihaskrambid, liigesvalu, Rabdomüolüüs ja sidekoe valu lihaste nõrkus, seljavalu, kaelavalu, kahjustused luuvalu, liigeste turse, ebamugavustunne Neerude ja Neerupuudulikkus, Toksiline nefropaatia, neerukahjustus, kuseteede häired vere vere kreatiniini sisalduse vähenemine, Reproduktiivse Erektsioonihäired, rindade hellus, süsteemi ja rinnanibude valulikkus rinnanäärme häired Üldised häired Väsimus, Limaskesta põletik, Mitme organi puudulikkus, sooritusvõime ja manustamis- asteenia kaalulangus, vähenemine, valu, ödeem/turse, valu koha palavik, perifeersed rinnus, generaliseerunud tursed, näo turse, reaktsioonid tursed, külmatunne lokaalne paistetus, lokaalne turse, Vigastus, Kontusioon, ravi viga mürgistus ja protseduuri tüsistused a Kõrvaltoimed on organsüsteemi klassis (Investigations system organ class, SOC) paigutatud kliiniliselt sobivatesse organsüsteemi klassidesse sihtorgani järgi. Erinevad MeDRA poolt eelistatud terminid, mida loeti kliiniliselt sarnasteks, on grupeeritud ühte terminisse. b sealhulgas sarvkesta epiteeli defekt, sarvkesta erosioon, sarvkesta lesioon, sarvkesta läbipaistmatus, sarvkesta perforatsioon, keratiit, tähniline keratiit, haavandiline keratiit, limbaalsete tüvirakkude defitsiit, nägemisteravuse langus, nägemisvaegus, ähmane nägemine. Muud kliinilised uuringud Teysuno kohta kombinatsioonis tsisplatiiniga Ehkki Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi uuringud viidi läbi Jaapanis, kasutades sellest režiimist erinevaid annuseid ja annustamise graafikuid, on nende uuringute ohutusprofiilid sarnased. Kõige sagedasemad toksilisused olid hematoloogiline, gastrointestinaalne, väsimus ja anoreksia. Turuletulekujärgsed kogemused maovähiga patsientidel Jaapanis ravitud kaugelearenenud maovähiga 4177 patsiendil, kellele anti Teysuno’t, oli turustamisjärgse ohutuse jälgimise uuringu tulemus üldiselt sarnane selles režiimis nähtuga ning Jaapani registreerimisega seotud uuringutes leituga (so peamisteks toksilisusteks olid leukotsütopeenia, anoreksia ja iiveldus/oksendus). Teysuno ohutus metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel, kellel ei ole käe-jala sündroomi või kardiovaskulaarse toksilisuse tõttu võimalik jätkata ravi teise fluoropürimidiiniga Kohortuuringus, 200 soliidtuumoriga patsiendiga, võis 53-st metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendist koosnevas alarühmas enamik patsiente (92%), kellel tekkis kapetsitabiini või 5-FU korral kardiotoksilisus, ohutult minna üle S-1-le ja jätkata ravi, korduv toksilisus (1. aste) esines 8%-l. Teised kõrvalnähud selles alarühmas ravi ajal S-1-ga olid 3. kuni 4. astme hematoloogiline toksilisus 8%-l ja 2. kuni 4. astme mittehematoloogilised kõrvalnähud 36%-l (neuropaatia 15%, infektsioon 7%, trombemboolia juhud 6%, diarröa 4%, iiveldus 2%, käe-jala sündroom 2%). Hollandi kolorektaalvähi registri (PLCRC) põhjal tehtud retrospektiivses kohortuuringus 47-l metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kes viidi üle ravile S-1-ga kapetsitabiini põhjustatud käe-jala sündroomi (n = 36) või kardiotoksilisuse (n = 10) tõttu, vähenes käe-jala sündroomi

raskusaste või kadus sündroom täielikult S-1-ga ravi ajal ja korduvast kardiotoksilisusest ei teatatud ühelgi 10 patsiendist, kes viidi üle kardiaalsete kõrvalnähtude tõttu ravile S-1-ga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Toksilisus silmadele

Raviga seonduva okulaarse toksilisuse kõrvaltoimed on jaotatud järgmiselt. Ainsaks kolmanda või kõrgema astme kõrvaltoimeks oli nägemisteravuse langus.

Nägemishäirete hulka kuuluvateks kõrvaltoimeteks on ähmane nägemine, diploopia, fotopsia, nägemisteravuse langus ja pimedus;
Pisaravoolu häirete hulka kuuluvateks kõrvaltoimeteks on suurenenud pisaravool, kuivsilmsus ja omandatud dakrüostenoos;
Silmakahjustuste hulka kuuluvateks kõrvaltoimeteks on silmade sügelus, okulaarne hüpereemia, silmade ärritus, silma häire ja silmas oleva võõrkeha aisting.

Neuropaatia Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga ravitud patsientide puhul on teatatud tsentraalsest ja perifeersest neuropaatiast. Perifeerse neuropaatia hulka kuuluvad järgmised teatatud kõrvaltoimed: Perifeerne sensoorne neuropaatia, paresteesia, hüpesteesia, perifeerne neuropaatia, polüneuropaatia, neurotoksilisus ja düsesteesia.

Erirühmad

Eakad (vt lõik 4.2)

Ohutuse võrdlus 71 patsiendil vanuses ≥70 aastat (eakad) ja 450 patsiendil vanuses <70 aastat, kes said kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga uuringus FLAGS, näitas, et kõigi 3. või kõrgema astme kõrvaltoimete sagedus (vastavalt 62% ja 52%), kõigi tõsiste kõrvaltoimete sagedus (vastavalt 30% ja 19%) ja ravimi enneaegse ärajätmise määr nii Teysuno kui ka tsisplatiini (vastavalt 21% ja 12%) kõrvaltoimete tõttu olid suuremad patsientidel vanuses ≥ 70 aastat. Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitab, et 5-FU süsteemne saadavus kaldub samuti vanusega tõusma, kuid suurenemise ulatus jäi individuaalsete variatsioonide piiresse. Need vanusega seotud muutused olid seotud muutustega neerufunktsioonis, mis ilmnesid kreatiniini kliirensi mõõtmisel (vt lõik 5.2).

FLAGS uuringus ei ilmnenud meeste (N=382) ja naiste (N=139) ohutuses kliiniliselt olulisi erinevusi. Neerukahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.2)

Uuringus FLAGS Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi saanud ravi alustamisel kerge neerukahjustusega (CrCl 51 kuni 80 ml/min) 218 patsiendi ja normaalse neerufunktsiooniga (CrCl >80 ml/min) 297 patsiendi võrdlus näitas, et kerge neerukahjustusega patsientide ja normaalse neerufunktsiooniga patsientide vahel ei ole ohutuses kliiniliselt olulisi erinevusi.

Neerukahjustusega patsientidel läbi viidud uuringus mainiti kõigis rühmades kõigi ravitsüklite jooksul kõige levinumate kõrvalnähtudena kõhulahtisust (57,6%), iiveldust (42,4%), oksendamist (36,4%), väsimust (33,3%) ja aneemiat (24,2%). Kõnealuses uuringus said 7 mõõduka neerukahjustusega patsienti ravi Teysuno’ga annuses 20 mg/m2 kaks korda ööpäevas ja 7 raske neerukahjustusega patsienti said ravi Teysuno’ga annuses 20 mg/m2 üks kord ööpäevas. 1. ravitsüklis ei täheldatud mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel annust piiravat toksilisust. Vere ja lümfisüsteemi häireid täheldati kõrvalnähtudena kõigi ravitsüklite jooksul mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel vastavalt 28,6% ja 44,4%. 11. ravitsüklis tekkinud kõrvalnähu (2. astme kõhulahtisus) tõttu vähendati ühel patsiendil raske neerukahjustusega patsientide rühmas 12. ravitsükli alguses annust 13,2 mg/m2-ni üks kord päevas.

Lapsed

Teysuno’t monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga ei ole lastel uuritud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kõrgeim manustatud Teysuno annus oli 1400 mg; sellel patsiendil tekkis leukopeenia (kolmas aste).Teatatud ägedate üleannustamise nähtude hulka kuulusid iiveldus, oksendamine, diarröa, mukosiit seedetrakti ärritus, verejooks, luuüdi supressioon ja hingamispuudulikkus. Üleannustamise meditsiiniline käsitlus peab hõlmama tavapärast terapeutilist ja toetavat arstlikku sekkumist, mis on suunatud olemasolevate kliiniliste nähtude korrektsioonile ja võimalike komplikatsioonide ennetamisele.

Teadaolevaid antidoote üleannustamise puhuks ei ole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, antimetaboliidid, ATC-kood: L01BC53.

Toimemehhanism

Tegafuur on hea suukaudse biosaadavusega 5-FU eelravim. Pärast suukaudset manustamist muundatakse tegafuur järk-järgult in vivo 5-fluorouratsiiliks, peamiselt CYP2A6 ensüümi vahendusel maksas. 5-fluorouratsiili metaboliseerib maksasensüüm DPD. 5-FU aktiveeritakse rakkudes fosforülatsiooni teel aktiivseks metaboliidiks, 5-fluoro-deoksüuridiinmonofosfaadiks (FdUMP). FdUMP ja vähenenud folaat on seotud tümidülaadi süntaasiga, põhjustades kolmekomponentse kompleksi moodustumise, mis omakorda pärsib DNA sünteesi. Lisaks ühendub 5-fluorouridiin- trifosfaat (FUTP) ribonukleiinhapetesse, põhjustades RNA funktsioonide katkestuse. Gimeratsiil pidurdab 5-FU metabolismi, pärssides pöörduvalt ja valikuliselt DPD-d, peamist ensüümi, mis vahendab 5-FU biotransformatsiooni, nii et 5-FU kõrgem kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse väiksema tegafuuri annuse manustamisega.

Loomkatsetes suukaudse manustamise järel levis oteratsiil normaalsetes seedetrakti kudedes kõrgemates kontsentratsioonides, veres ja kasvaja koes leiti märgatavalt madalamaid kontsentratsioone.

Farmakodünaamilised toimed

Annuse järk-järgulise tõstmise uuringus, mis võrdles 5-FU talutavust Teysuno ja tegafuuri + gimeratsiili (ilma oteratsiilita) puhul, ei saavutatud 25 mg/m2 annuse taset oteratsiili puudumisel,

seoses annust piirava toksilisuse ilmnemisega (kolmanda astme diarröa 2 patsiendil ja südame- ja hingamisseiskus 1 patsiendil) tegafuuri+gimeratsiili kombinatsioonis. 5-fluorouratsiili farmakokineetiline profiil oteratsiili juuresolekul ja puudumisel oli sarnane.

5-FU maksimaalse plasmakontsentratsioon (Cmax) ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) keskmised väärtused olid pärast Teysuno manustamist ligikaudu 3 korda kõrgemad kui pärast ainult tegafuuri manustamist, vaatamata 16 korda madalamale Teysuno annusele (50 mg tegafuuri) võrreldes ainult tegafuuriga (800 mg) ning seda seostatakse gimeratsiili poolt DPD pärssimisega. Maksimaalne uratsiili kontsentratsioon vereplasmas püsis 4 tunni jooksul, 48 tunni jooksul pärast annuse manustamist toimus tagasipöördumine lähtetasemele, mis näitab gimeratsiili poolt DPD pärssimise pöörduvust.

Uuring Teysuno mõju kohta südame repolarisatsioonile, mis viidi läbi kaugelearenenud vähiga patsientidel, vastab negatiivse uuringu definitsioonile vastavalt rahvusvahelise kooskõlastamise konverentsi (International Conference on Harmonisation, ICH) juhistele. Järjepidevat seost QTcF- intervalli absoluutsete väärtuste või lähteväärtuste muutuse ja Teysuno komponentide maksimaalse plasmakontsentratsiooni vahel ei täheldatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esimese faasi uuring rakendas kasutatavaks režiimiks Teysuno ja tsisplatiini kogused vastavalt 30 mg/m2 ja 60 mg/m2 (ilmnenud annust piiravaks toksilisuseks (DLT) olid väsimus ja diarröa ning dehüdratsioon); 25 mg/m2 ja 60 mg/m2; ning 25 mg/m2 ja 75 mg/m2. Vaatamata viimases koguses annust piirava toksilisuse puudumisele, tsisplatiini annust üle 75 mg/m2 ei tõstetud.

III faasi FLAGS uuringu esimeses tsüklis puudus ilmne seos 5-FU kontsentratsioonikõvera aluse pinna (Teysuno/tsisplatiini kombinatsioon) ja 5-FU kontsentratsiooni (5-FU/tsisplatiini kombinatsioon) ning üldise elulemuse või progressioonivaba elulemuse tulemusnäitajate vahel.

Teysuno komponentide ja nende metaboliitide farmakokineetika hindamiseks neerufunktsiooni kahjustusega vähipatsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga vähipatsientidega viidi läbi I faasi uuring, mille käigus mõõdeti kasvajavastast toimet kasvaja parima üldise ravivastuse põhjal. Enamikul patsientidel (70,4%) oli parim ravivastus haiguse stabiliseerumine (vastavalt uuringu läbiviija hinnangule RECIST-kriteeriumide alusel), 29,6% patsientidest oli parim üldine ravivastus haiguse progresseerumine. Esimeses ravitsüklis ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Kaugelearenenud maovähk:

Andmed mitmekeskuselisest, mitmerahvuselisest (välja arvatud Aasia), randomiseeritud, kontrolliga ja avatud III faasi kliinilisest uuringust (FLAGS) toetavad kaugelearenenud maovähiga patsientide raviks Teysuno kasutamist kombinatsioonis tsisplatiiniga. Selles uuringus valiti juhuslikult 521 patsienti, keda raviti Teysuno (25 mg/m2 suukaudselt kaks korda ööpäevas 21 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane puhkeperiood) ja tsisplatiiniga (75 mg/m2 veenisisese infusioonina üks kord 4 nädala jooksul) ning 508 patsienti, keda raviti 5-fluorouratsiiliga (1000 mg/m2/24 tunni jooksul pideva intravenoosse infusioonina 1. kuni 5. päevani, mida korrati iga 4 nädala järel) ja tsisplatiiniga (100 mg/m2 veenisisese infusioonina 1. päeval, mida korrati iga 4 nädala järel). Patsientide näitajad on ära toodud tabelis 10.

Tabel 10: FLAGS uuringu patsientide demograafilised ja ravieelsed näitajad Sugu, n (%) Mees 382 (73) 347 (68) Naine 139 (27) 161 (32) Vanus, aastates Mediaan (vahemik) 59 (18–83) 60 (20–85) ≥65, n (%) 160 (31) 164 (32) Rass, n (%) Valge 447 (86) 438 (86) Must või afroameerika 5 (1,0) 7 (1,4)

Aasia 4 (0,8) 4 (0,8) Ameerika indiaani või Alaska 4 (0,8) 6 (1,2) päritolu 61 (12) 53 (10) Muud ECOG sooritusvõime staatus, n (%) 0 226 (43) 200 (39) 1 295 (57) 308 (61) Peamise kahjustuse asukoht, n (%) Kõht 438 (84) 417 (82) Mao-söögitoru ühendus 82 (16) 88 (17) Mõlemad 1 (0,2) 3 (0,6) Metastaatilised haigused, n (%) 497 (95) 488 (96) ≥2 metastaasi kohta 340 (65) 327 (64) Üldise elulemuse esmase tulemusnäitaja osas ei olnud Teysuno kombinatsioonis tsisplatiiniga halvem 5-fluorouratsiilist kombinatsioonis tsisplatiiniga (vt tabel 11). Esmasel analüüsil kestis üldise elulemuse järelkontroll kogu analüüside komplektis 18,3 kuud. Tabel 11: Üldine elulemus ja progressioonivaba elulemus FLAGS uuringus Tulemusnäitaja Mediaan [95% CI], Mediaan [95% CI], Populatsioon N kuud N kuud Riskisuhe [95% CI] Üldine elulemus Ravikavatsuslik (ITT) 527 8,5 [7,9; 9,3] 526 7,9 [7,2; 8,5] 0,94 [0,82; 1,07] Kogu analüüsitav 521 8,6 [7,9; 9,5] 508 7,9 [7,2; 8,5] 0,92 [0,80; 1,05] kogum Progressioonivaba elulemus Kogu analüüsitav 521 4,8 [4,0; 5,5] 508 5,5 [4,4; 5,8] 0,99 [0,86; 1,14] kogum CI = usaldusintervalli arvutus; kogu analüüside komplekt = kõik ravitud patsiendid randomiseeritud, jaotuse järgi analüüsitud (esmase analüüsi populatsioon) Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Teysuno kohta läbi viidud uuringute tulemusi mao adenokartsinoomiga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Metastaatiline kolorektaalvähk pärast Teysuno’le üleminekut, kui teise fluoropürimidiiniga ravi jätkamine ei olnud võimalik käe-jala sündroomi või kardiovaskulaarse toksilisuse tõttu.

Euroopa kohortuuringus, milles 200 patsienti viidi kardiotoksilisuse tõttu ravilt 5-FU või kapetsitabiiniga üle ravile Teysuno’ga, on metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide alarühm (n = 53). Selles alarühmas saadi enamik patsiente (92%) ohutult üle viia ravile Teysuno’ga ja jätkata ravi olenemata ravi kombinatsioonidest, korduvat kardiotoksilisust esines 8%-l (kõik juhud 1. aste). Niisuguse üleminekuga oli 100%-l patsientidest võimalik lõpetada plaanitud keemiaravi. Lisaks oli metastaatilise haigusega kolorektaalvähiga patsientide mediaanne üldine elulemus 26 kuud (95% CI 22...31) ja viie aasta elulemus 12%.

Hollandi kolorektaalvähi registri (PLCRC) põhjal tehtud retrospektiivses kohortuuringus 47-l metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kes viidi üle ravile S-1-ga kapetsitabiini põhjustatud käe-jala sündroomi (n = 36) või kardiotoksilisuse (n = 10) tõttu, oli mediaanne aeg ravi alustamisest kapetsitabiiniga kuni dokumenteeritud haiguse progresseerumiseni pärast ravi alustamist S-1-ga 414 päeva (95% usaldusvahemik 332...568 päeva).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Teysuno kombinatsioonis tsisplatiiniga ühe ja mitmekordse annuse farmakokineetikat hinnati kolmes uuringus. Viidi läbi 18 täiendavat farmakokineetika uuringut, kus kasutati monoteraapiana vastavat režiimi. Kõik uuringud viidi läbi kasvajapatsientidel.

Imendumine Pärast Teysuno ühekordset manustamist inimesele annuses 50 mg (väljendatuna tegafuuri sisaldusena; ligikaudu 30 mg/m2 kehapindala 1,56 kuni 2,10 m2 alusel tüüpilisele patsiendile; N=14) oli Teysuno komponentide tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili mediaanne T (aeg maksimaalse kontsentratsioonini) vastavalt 0,5, 1,0 ja 2,0 tundi ning AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala) ja C (maksimaalne plasmakontsentratsioon) keskmine ± standardhälve (SD) olid max 14595 ± 4340 ng.h/ml ja 1762 ± 279 ng/ml tegafuuri, 1884 ± 640 ng.hr/ml ja 452 ± 102 ng/ml gimeratsiili, 556 ± 281 ng.h/ml ja 112 ± 52 ng/ml oteratsiili puhul. 5-FU mediaanne T oli 2,0 tundi, keskmine AUC ja C olid vastavalt 842 ± 252 ng.h/ml ja 174 ± 58 ng/ml. Tegafuuri, gimeratsiili 0-inf max ja oteratsiili ja 5-FU tasemed olid mõõdetavad 10 tunni jooksul manustamisest. 30 mg/m2 annuste manustamise järel saavutatakse tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili püsikontsentratsioonid hiljemalt 8. päeval. Pärast mitme annuse manustamist (30 mg/m2, väljendatuna tegafuuri sisaldusena, kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul; N=10), oli keskmine tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili T vastavalt 0,8; 1,0 ja 2,0 tundi ning AUC ja C vastavad keskmised ± standardhälve (SD) olid 19967 ± 6027 ng.h/ml (0-12h) max ja 2970 ± 852 ng/ml tegafuuri, 1483 ± 527 ng.h/ml ja 305 ± 116 ng/ml gimeratsiili ja 692 ± 529 ng.h/ml ja 122 ± 82 ng/ml oteratsiili puhul. 5-FU mediaanne T oli 2,0 tundi ja keskmine AUC ja C olid vastavalt 870 ± 405 ng.h/ml ja 165 ± 62 ng/ml. (0-12h) max Teysuno manustamine täis kõhuga põhjustas AUC vähenemise oteratsiili puhul ligikaudu 71% võrra ja gimeratsiili puhul ligikaudu 25% võrra, võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Samaaegne prootonpumba inhibiitori (PPI) manustamine vähendas toidu mõju oteratsiili farmakokineetilisele profiilile, kuid ebapiisavalt, et toidu mõju täielikult välistada. 5-FU manustamisel täis kõhuga vähenes AUC 15%, võrreldes tühja kõhuga ja tegafuuri süsteemset saadavust toit ei mõjutanud (mis näitab 0-inf seega toidu mõju puudumist). 5-FU keskmine AUC sisaldusena) ligikaudu 3 korda suuremad kui pärast ainult tegafuuri manustamist (800 mg), samas olid pärast Teysuno manustamist 5-FU metaboliidi α-fluoro-β-alaniini (FBAL) AUC ligikaudu 15 kuni 22 korda madalamad kui pärast tegafuuri manustamist. Teysuno oteratsiili komponent ei mõjutanud 5-FU, tegafuuri, gimeratsiili, α-fluoro-β-alaniini (FBAL) ega uratsiili farmakokineetilisi profiile. Gimeratsiili komponent ei mõjutanud tegafuuri farmakokineetilist profiili. Jaotumine Oteratsiil, gimeratsiil, 5-FU ja tegafuur olid valkudega seotud vastavalt 8,4%, 32,2%, 18,4% ja 52,3%. 0,1 kuni 1,0 µg/ml oteratsiili, gimeratsiili ja 5-FU ja 1,2 kuni 11,8 µg/ml tegafuuri sisaldusel ei olnud valkude sidumine inimese seerumis kontsentratsioonist sõltuv. Kliinilised andmed Teysuno radioaktiivselt märgistatud komponentide jaotuse kohta puuduvad. Ehkki andmeid Teysuno veenisisese kasutamise kohta inimestel ei ole, võib jaotusruumala ligikaudselt hinnata ilmse jaotusruumala ja uriiniga eritumise andmete järgi, mis on tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili puhul vastavalt 16 l/m2, 17 l/m2 ja 23 l/m2. Biotransformatsioon Tegafuuri peamine metaboolne rada on biotransformatsioon 5-fluorouratsiiliks CYP2A6 vahendusel maksas, sest gimeratsiil oli stabiilne inimese maksa homogenaadis (S9 fraktsioon) adenosiin-3’-fosfaadi 5’-fosfosulfaadi liitiumsoolaga (PAPS; sulfotransferaasi kaasfaktor) või nikotiinamiid-adeniindinukleotiid-fosfaadis (NADPH). Tuginedes in vitro uuringute tulemustele lagundatakse maohapetega osa oteratsiilist mitte-ensümaatiliselt 5-asauratsiiliks (5-AZU) ning

muundatakse seejärel seedetraktis tsüanuurhappeks (CA). 5-asauratsiil ja tsüanuurhape ei pärsi OPRT ensüümi aktiivsust. Madala läbilaskvuse tõttu metaboliseerub maksas ainult väike kogus oteratsiili. Inimese maksa mikrosoomide kasutusega in vitro hinnang näitas, et ei tegafuur, gimeratsiil ega oteratsiil ei avaldanud mingit olulist pärssivat mõju testitud tsütokroomi P450 isoensüümide aktiivsusele (so CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4).

Inimese hepatotsüütide primaarsete kultuuride kasutusega in vitro hinnang näitas, et tegafuuril (0,7…70 µM), gimeratsiilil (0,2…25 µM) ja oteratsiilil (0,04…4 µM) oli vähene või puudus induktiivne mõju CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4/5 metaboolsele tegevusele.

Uratsiili plasmakontsentratsioonide kasutamisel DPD aktiivsuse hindamiseks ei ilmnenud kliinilistes uuringutes pärast ühe 800 mg annuse tegafuuri manustamist märgatavaid muutusi uratsiili plasmakontsentratsioonis, samas kui pärast ühekordse 50 mg annuse Teysuno manustamist tõusid uratsiili kontsentratsioonid vereplasmas märkimisväärselt (mis näitab DPD pärssimist gimeratsiili poolt). Nii ühe annuse Teysuno (50 mg) kui mitme annuse (30 mg/m2 kaks korda ööpäevas) manustamise järgselt inimesele ilmnesid maksimaalsed uratsiili kontsentratsioonid, mis näitavad DPD pärssimist, ligikaudu 4 tundi pärast manustamist. Sarnast inhibitsiooni täheldati ühekordse ja mitmekordse manustamise järel. Uratsiili plasmakontsentratsioonide tagasipöördumine ravieelsele toimus umbes 48 tundi pärast manustamist, mis näitab gimeratsiili poolt DPD pärssimise pöörduvust.

Eliminatsioon

Inimesel pärast Teysuno manustamist (tegafuuri sisaldusega, 5-FU eelravim) vaadeldud 5-FU terminaalse eliminatsiooni poolestusaeg (T ) oli pikem (ligikaudu 1,6…1,9 tundi) kui varem teatatud 5-FU veenisisese manustamise järel (10…20 minutit). Pärast Teysuno ühekordset annust jäid T väärtused tegafuuril 6,7 kuni 11,3 tunni, gimeratsiilil 3,1 kuni 4,1 tunni ja oteratsiilil 1,8 kuni 9,5 tunni piiresse. Pärast Teysuno ühekordset manustamist eritati ligikaudu 3,8% kuni 4,2% tegafuurist, 65% kuni 72% gimeratsiilist ja 3,5% kuni 3,9% oteratsiilist muutumatul kujul uriiniga. Metaboliitide hulgas, 9,5% kuni 9,7% manustatud tegafuurist eritati uriiniga 5-FU kujul ja ligikaudu 70% kuni 77% FBAL kujul, mis moodustab ligikaudu 83% kuni 91% manustatud Teysuno annusest (tegafuur + 5-FU + FBAL kokku). Pärast Teysuno manustamist ei avaldanud gimeratsiil tegafuuri, FBAL ja 5-FU renaalsele kliirensile mõju võrreldes ainult tegafuuri manustamise järgse kliirensiga. Lineaarsus/mittelineaarsus Esimese faasi uuringus Jaapanis, kus kasutati 5 annustamise rühma, kus annused jäid vahemikku 25 kuni 200 mg/keha kohta, esines annusele proportsionaalne tegafuuri, gimeratsiili, oteratsiili saadavuse tõus. Ehkki 5-FU saadavuse tõus kaldus olema suurem, kui tõusva tegafuuri annusega proportsioonis.

Farmakokineetika erinevatel populatsioonidel

Teysuno komponentide ja metaboliitide populatsiooni farmakokineetika analüüs hindas 315 patsiendil erinevate tegurite mõju, sealhulgas sugu, vanus, toitumine, etnilisus (europiidne versus mongoliidne rass), neerufunktsioon ja maksafunktsioon. Neerufunktsioon, mida näitab kreatiniini kliirens, oli primaarne faktor, mis mõjutas gimeratsiili ja 5-fluorouratsiili saadavust. Kui neerufunktsioon halvenes, tõusis 5-fluorouratsiili tasakaalukontsentratsiooni ekspositsioon. Analüüs näitas ka, et vanuse kasvamisel ilmnenud Teysuno farmakokineetika muutumise trend oli mõõdetud kreatiniini kliirensi järgi seoses neerufunktsiooniga.

Neerukahjustus

Teysuno monoteraapia esimese faasi uuringus, kus uuriti komponentide ja metaboliitide farmakokineetikat normaalse ja kahjustatud neerufunktsiooniga, kerge neerukahjustusega patsientidel (CrCl 51…80 ml/min)), kes said sama monoteraapiat annusega 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas (monoteraapias maksimaalselt talutav annus) ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (CrCl >80 ml/min) tõusis keskmine 5-FU AUC võrreldes normaalsete patsientidega. Mõõduka

neerukahjustusega patsientidel (CrCl 30…50 ml/min) keda raviti vähendatud annusega 20 mg/m2 kaks korda päevas, ei ilmnenud võrreldes normaalse grupiga keskmise 5-fluorouratsiili AUC märkimisväärset tõusu. Selles uuringus 5-FU saadavuse tõus kerge neerukahjustusega patsientidel koos populatsiooni farmakokineetika analüüsi simulatsiooni tulemustega viitavad sellele, et Teysuno annusega 25 mg/m2 kaks korda ööpäevas kerge neerukahjustusega patsientidel võib saavutada plasmas 5-FU kontsentratsiooni taseme, mis sarnaneb sellega, mis saadi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel keda raviti monoteraapiana 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas ja samuti mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kellele manustati 20 mg/m2 kaks kordas ööpäevas. Pärast Teysuno vähendatud annuse 20 mg/m2 manustamist üks kord ööpäevas raske neerukahjustusega patsientidele (CrCl <30 ml/min) olid 5-FU ühekordse annuse AUC ja mitmekordse annuse AUC väärtused raske neerukahjustusega patsientide rühmas ligikaudu kaks korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga patsientide rühmas, kellele manustati Teysuno’t 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Seega võib eeldada, et 5-FU ööpäevane süsteemne saadavus on kõnealustes ravirühmades võrreldav, sest ööpäevane süsteemne saadavus raske neerukahjustusega patsientide rühmas põhineb Teysuno manustamisel üks kord ööpäevas, samas kui 5-FU ööpäevane süsteemne saadavus normaalse neerufunktsiooniga patsientidel põhineb Teysuno manustamisel kaks korda ööpäevas. Samas peab märkima, et 5-FU süsteemne saadavus võib raske neerukahjustusega patsientidel varieeruda ja olla oodatust suurem seoses kõnealustel patsientidel esineva neerufunktsioonoi ebastabiilsusega. Maksakahjustus

Pärast Teysuno ühekordset või korduvat manustamist 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele, ei erinenud 5-FU, tegafuuri, gimeratsiili või oteratsiili AUC oluliselt normaalse maksafunktsiooniga patsientide omast. Pärast ühekordset manustamist olid 5-FU ja gimeratsiili C raske maksakahjustusega rühmas oluliselt madalamad kui normaalse maksafunktsiooniga rühmas, kuid pärast korduvat manustamist seda erinevust ei täheldatud. Etnilised erinevused

Esimese faasi uuring uuris Teysuno monoteraapia farmakokineetikat mongoliidsetel (Hiina/Malai) ja europiidsetel (USA) patsientidel. Võrreldes europiidse rühmaga oli mongoliidse rühma patsientidel madalam CYP2A6 aktiivsus, mis oli kooskõlas kõrgema tegafuuri AUC ja pikema T -ga. Gimeratsiili ja uratsiili AUC väärtused olid kahe rühma vahel võrreldavad, viidates sellele, et DPD inhibitsioon on mongoliidsel ja europiidsel rühmal sarnane. 5-FU saadavus ei olnud kahe rühma vahel statistiliselt oluliselt erinev. Oteratsiili AUC mongoliidses rühmas oli ligikaudu pool europiidse rühma omast, ehkki selline erinevus ei olnud suurte individuaalsete erinevuste tõttu statistiliselt märkimisväärne. Jaapani patsientide uuringud viitavad CYP2A6*4 polümorfismi mõjule Teysuno farmakokineetikas. Kuigi CYP2A6 teisendeid seostatakse tegafuuri farmakokineetilise varieeruvusega, on gimeratsiili kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC), mida mõjutab renaalne funktsioon, 5-FU farmakokineetilises varieeruvuses peamiseks determineerivaks teguriks. III faasi (FLAGS) uuringus oli CYP2A6*4 alleeliga patsientidel tegafuuri kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) oluliselt kõrgem kuid märkimisväärseid erinevusi 5-FU kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja kõrvaltoimete osas ei leitud. Seetõttu Aasia ja Lääne rahvaste vahelised CYP2A6 polümorfismi erinevused ei näi olevat populatsioonidevahelise MTD erinevuste peamine determineeriv tegur. Piiratud andmed, mis on saadaval Teysuno’ga ravitud Jaapani CYP2A6*4/*4 genotüübiga patsientide kohta, viitavad siiski 5-FU taseme märkimisväärsele vähenemisele selles alampopulatsioonis. Selles alampopulatsioonis soovitused annustamise kohta puuduvad. CYP2A6*4 alleel on europiidses populatsioonis harvaesinev. Lapsed Teysuno farmakokineetilisi uuringuid lastel läbi viidud ei ole.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduva manustamise toksilisuse uuringud rottidel, koertel ja ahvidel näitasid muutusi, mida tüüpiliselt seostatakse vähivastaste ravimpreparaatide manustamisega, avaldades populatsioonidele tsütotoksilisi mõjusid nagu kiiresti jagunevad rakud, aneemia, immuun- ja seedesüsteemi funktsioonide langus, spermatogeneesi häired ja isas- ning emasloomade reproduktiivsete organite atroofia.

Teysuno’ga ravi põhjustas rottidel (keratoos taldadel) ja koertel (naha koorumine ja erosioonid) erinevaid nahanähte. Lisaks täheldati korduval manustamisel koertel naha ja silmade hüperpigmentatsiooni ning sarvkesta läbipaistmatust ja rottidel katarakte. Need muutused olid pöörduvad.

Teysuno ei mõjuta rottidel isaste ega emaste fertiilsust; siiski manustamine ükskõik millisel ajal viljastumisjärgselt põhjustas rottide ja küülikute loodetel mitmeid väliseid, siseelundite ja luustiku kõrvalekaldeid. Seepärast on kliiniliste annustega arenguhäireid põhjustava toksilisuse risk kõrge, peamiselt seoses tegafuuriga (5-FU) ja vähemal määral oteratsiiliga.

Teysuno ei olnud ei rottide ega hiirte puhul kantserogeenne. In vitro Amesi testis uurimisel ei leitud Teysuno mutageensust Teysuno oli in vitro Hiina hamstri kopsurakkudes klastogeense toimega ja in vivo hiire luuüdis nõrgalt klastogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Kapsli kest Želatiin Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Naatriumlaurüülsulfaat Talk

Trükitint Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Indigokarmiin (E132) Karnaubavaha Pleegitatud šellak Glütserüülmonooleaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks PCTFE/PVC/Al läbipaistmatu blister sisaldab 14 kapslit. Üks pakend sisaldab 42, 84 või 126 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pärast kapslite käsitsemist tuleb käed pesta.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Nordic Group B.V. Siriusdreef 41 2132 WT Hoofddorp Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/669/001 EU/1/11/669/002 EU/1/11/669/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. märts 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. november 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kõvakapsel sisaldab 20 mg tegafuuri, 5,8 mg gimeratsiili ja 15,8 mg oteratsiili (monokaaliumina).

INN: tegafurum, gimeracilum, oteracilum

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga kõvakapsel sisaldab 93,6 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

Kapslil on läbipaistmatu valge kapslikeha ja läbipaistmatu pruun kapslikaas, mille peale on halli värviga trükitud “TC448”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Teysuno on täiskasvanutel näidustatud:

kaugelearenenud maovähi raviks manustatuna kombinatsioonis tsisplatiiniga (vt lõik 5.1);
monoteraapiana või kombinatsioonis oksaliplatiini või irinotekaaniga koos bevatsizumabiga või ilma

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Teysuno’t tohib välja kirjutada ainult kvalifitseeritud arst, kes on kogenud kasvajaga patsientide ravis kasvajavastaste ravimitega.

Patsientidele tuleb ambulatoorselt väljastada antiemeetiliste ja diarröavastaste ravimite retseptid.

Annustamine

Kombinatsioonravi tsisplatiiniga kaugelearenenud maovähi korral Teysuno soovitatav standardannus manustatuna kombinatsioonis tsisplatiiniga on 25 mg/m2 (väljendatuna tegafuuri sisaldusena) kaks korda ööpäevas, hommikul ja õhtul 21 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane puhkeperiood (üks ravitsükkel). Sellist ravitsüklit korratakse iga 4 nädala järel.

Standardsed ja vähendatud Teysuno ja tsisplatiini annused ning Teysuno annused manustamisel kombinatsioonis tsisplatiiniga kalkuleerituna kehapindala järgi (BSA, Body Surface Area) on esitatud vastavalt tabelites 1 ja 2.

Teysuno annused kaugelearenenud maovähi korral

Tabel 1: Teysuno ja/või tsisplatiini standardannus ja lubatav vähendatud annus kaugelearenenud maovähi korral

Tabel 2: Standardsed ja vähendatud annused arvutatuna kehapindala kohta (m2) kaugelearenenud maovähi korral

Teysuno annus Iga annus mg (igal Ööpäevane Kapslite arv iga annuse kohta Standardannusa: 15 mg kapsela 20 mg kapsela 25 mg/m2 (pruun/valge) (valge) BSA ≥ 2,30 m2 60 120 0 3 BSA = 2,10...2,29 m2 55 110 1 2 BSA = 1,90...2,09 m2 50 100 2 1 BSA = 1,70...1,89 m2 45 90 3 0 BSA = 1,50...1,69 m2 40 80 0 2 BSA = 1,30...1,49 m2 35 70 1 1 BSA ≤ 1,29 m2 30 60 2 0 Esimene annuse vähendusa: kuni 20 mg/m2 BSA ≥ 2,13 m2 45 90 3 0 BSA = 1,88...2,12 m2 40 80 0 2 BSA = 1,63...1,87 m2 35 70 1 1 BSA = 1,30...1,62 m2 30 60 2 0 BSA ≤ 1,29 m2 20 40 0 1 Teistkordne annuse vähendusa: kuni 15 mg/m2 BSA ≥ 2,17 m2 35 70 1 1 BSA = 1,67...2,16 m2 30 60 2 0 BSA = 1,30...1,66 m2 20 40 0 1 BSA ≤ 1,29 m2 15 30 1 0 Kehapindala (BSA) arvutada 2 kümnendkoha täpsusega. a Väljendatuna tegafuuri sisaldusena. Metastaatilise kolorektaalvähi monoteraapia või kombinatsioon oksaliplatiini või irinotekaaniga koos bevatsizumabiga või ilma patsientide raviks, kellel ei ole võimalik ravi jätkata teise fluoropürimidiiniga käe-jala sündroomi või kardiovaskulaarse toksilisuse tõttu Kavandatud annus metastaatilise kolorektaalvähi raviks monoteraapiana on 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas 1. kuni 14. päeval ühenädalase pausiga (± bevatsizumab 7,5 mg/kg 1. päeval). Kombinatsioonraviks (koos oksaliplatiini või irinotekaaniga) on soovitatav 25 mg/m2 kaks korda

ööpäevas 1. kuni 14. päeval pärast ühenädalast pausi.

Teysuno annused metastaatilise kolorektaalvähi korral

Tabel 3a: Teysuno standardannus ja monoteraapia vähendatud annused metastaatilise kolorektaalvähi korral

Ravimpreparaat Standard- Vähendatud Vähendatud Teysuno 30a → 25a → 20a a Väljendatuna tegafuuri sisaldusena. Tabel 3b: Teysuno standardannus ja kombinatsioonravi vähendatud annused metastaatilise kolorektaalvähi korral

Ravimpreparaat Standardannus Vähendatud annus 1 Teysuno 25a → 20a,e ja/või Oksaliplatiinb, c, d 130 → 100e Irinotekaanc, d 150–225 f → g a Väljendatuna tegafuuri sisaldusena. b Chung K. Y., Saito K., Zergebel C., Hollywood E., Segal M., Saltz L. B. Phase I study of two schedules of oral S-1 in combination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors. Oncology. 2011;81(2):65–72. c Winther S. B., Zubcevic K., Qvortrup C., et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from an observational chart review. Acta Oncol. 2016;55(7):881–885. d Österlund P., Kinos S., Pfeiffer P., et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multi-centre retrospective observational cohort study. Manuscript Submitted 2021. e Winther S. B., Liposits G., Skuladottir H., et al. Reduced-dose combination chemotherapy (S-1 plus oxaliplatin) versus full-dose monotherapy (S-1) in older vulnerable patients with metastatic colorectal cancer (NORDIC9): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(5):376–388. f Sobivaim irinotekaani annus ei ole teada ja kasutatakse koos Teysuno’ga vahemikus 150...250 mg/m2, asjakohaseim kogemus on irinotekaani annusega 180...200 mg/m2. g Soovitust ei ole võimalik anda ja annuse vähendamine sõltub algannusest. Teysuno annuse arvutamine metastaatilise kolorektaalvähi korral Tabel 4: Standard- ja vähendatud annused arvutatuna kehapindala kohta (m2) metastaatilise kolorektaalvähi korral

Teysuno annus Iga annus mg Ööpäevane Kapslite arv iga annuse kohta (2 Standardannusa: 30 mg/m2 15 mg kapsela 20 mg kapsela BSA ≥ 2,30 m2 70 140 2 2 BSA = 2,10…2,29 m2 65 130 3 1 BSA = 1,90…2,09 m2 60 120 0 3 BSA = 1,70…1,89 m2 55 110 1 2 BSA = 1,50…1,69 m2 50 100 2 1 BSA = 1,30…1,49 m2 40 80 0 2 BSA ≤ 1,29 m2 35 70 1 1 Esimene annuse vähendusa: kuni 25 mg/m2# BSA ≥ 2,30 m2 60 120 0 3 BSA = 2,10…2,29 m2 55 110 1 2 BSA = 1,90…2,09 m2 50 100 2 1

BSA = 1,70…1,89 m2 45 90 3 0 BSA = 1,50…1,69 m2 40 80 0 2 BSA = 1,30…1,49 m2 35 70 1 1 BSA ≤ 1,29 m2 30 60 2 0 Teistkordne annuse vähendusa: kuni 20 mg/m2 BSA ≥ 2,13 m2 45 90 3 0 BSA = 1,88…2,12 m2 40 80 0 2 BSA = 1,63…1,87 m2 35 70 1 1 BSA = 1,30…1,62 m2 30 60 2 0 BSA ≤ 1,29 m2 20 40 0 1 Kehapindala (BSA) arvutada 2 kümnendkoha täpsusega. a Väljendatuna tegafuuri sisaldusena. Kwakman J. J. M. et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of metastatic colon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28; (6): 1288–93. # 25 mg/m2 on standardannus kombinatsioonravi puhul oksaliplatiini või irinotekaaniga. Kohandused ravi ajal Üldine

Toksilisuse tõttu ära jäänud annuseid ei asendata ja kui patsient pärast annuse võtmist oksendab, siis seda annust ei asendata.

Kui Teysuno annust on kord vähendatud, ei tohi seda uuesti suurendada.

Teysuno annuse muutmise kriteeriumid

Kaugelearenenud maovähi puhul igal annuse tasemel manustatavate Teysuno kapslite arv on toodud tabelis 2.

Metastaatilise kolorektaalvähi puhul igal annuse tasemel manustatavate Teysuno kapslite arv on toodud tabelis 4. Miinimumkriteeriumeid ravi taasalustamiseks Teysuno’ga vt tabel 8.

Toksilisusest tingitud Teysuno annuste kohandusi kombinatsioonis tsisplatiiniga on võimalik teha kahel viisil.

4- nädalase ravitsükli ajal

Teysuno annuse kohandamine üldiste kõrvaltoimete tõttu, v.a hematoloogilise ja renaalse toksilisuse puhul.

Tabel 5: Teysuno annuse vähendamise graafik raviga seotud üldise toksilisuse tõttu, v.a hematoloogiline ja renaalne toksilisus

Toksilisuse Teysuno annuse muudatused 21-päevase Teysuno annuse astmeda ravitsükli jooksul reguleerimine järgmise Aste 1 Iga esinemine Jätkata ravi samade annustega Puudub Aste 2b,c Iga esinemine Katkestada ravi kuni astme 0 või 1 Puudub Aste 3 või kõrgemc Esmane esinemine Katkestada ravi kuni astme 0 või 1 Vähendada eelmiselt tasemelt Teine esinemine Katkestada ravi kuni astme 0 või 1 Vähendada eelmiselt tasemelt Kolmas esinemine Lõpetada ravi Lõpetada ravi a Vastavalt vähiravi hindamise programmi kõrvaltoimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE), USA riiklik vähiinstituut (US National Cancer Institute), versioon 3.0. b Astme 2 iivelduse ja/või oksendamise korral tuleb enne Teysuno´ga ravi katkestamist kasutada optimaalset antiemeetilist ravi. c Raviarsti äranägemisel võivad patsiendid kõrvaltoimete ilmnemisel (astmest sõltumata) jätkata ravi ilma annust vähendamata või katkestamata, kõrvaltoimete muutumine tõsiseks või eluohtlikuks on ebatõenäoline (nt alopeetsia, muutused seksuaalfunktsioonis ja kuiv nahk).

Annuse muutmine renaalse toksilisuse korral

Iga tsükli jaoks tuleb enne ravi algust esimesel päeval määrata kreatiniini kliirens (CrCl).

Tabel 6: Ravitsükli algul Teysuno ja tsisplatiini annuse muutmine vastavalt kreatiniini kliirensi väärtustele

Kreatiniini Teysuno annuse muutmine Tsisplatiini annuse muutmine kliirens ravitsükli algul ravitsükli algul ≥50 ml/min Annus ei muutu Annus ei muutu 30…49 ml/min Ravi alustatakse ühe taseme võrra Tsisplatiinravi alustatakse eelmise <30 ml/mina Ravi katkestatakse kuni uue kuuri Tsisplatiinravi katkestatakse kuni uue a Teysuno’ga ei ole soovitatav ravida patsiente, kelle CrCl on <30 ml/min, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu kaalub riskid selgelt üles. Vt juhiseid lõigust Annuse muutmine erinevatel populatsioonidel / Neerukahjustus. Annuse muutmine hematoloogilise toksilisuse korral

Tabel 7: Hematoloogiline toksilisus, mille tõttu tuleb ravi Teysuno’ga katkestada

Ühikud Neutrofiilid Trombotsüüdid Hemoglobiin Teysuno annuse muutmine RÜ <0,5 x 109/l <25 x 109/l 4,0 mmol/l ravikuuri alustamise kriteeriumi

Uue kuuri alustamise kriteeriumid ravimisel Teysuno’ga

Tabel 8: Toksilisuse tõttu katkestatud Teysuno’ga ravi taasalustamise minimaalsed kriteeriumid

Mittehematoloogilised Hematoloogilised Alampiir või aste 1 Trombotsüütide hulk ≥100 x 109/l Arvutuslik kreatiniini kliirens ≥30 ml/mina Neutrofiile ≥1,5 x 109/l

Kreatiniini kliirens (CrCl) tuleb arvutada iga ravitsükli alguses enne ravi alustamist Teysuno’ga, esimesel päeval. a Teysuno’ga ei ole soovitatav ravida patsiente, kelle CrCl on <30 ml/min, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu kaalub riskid selgelt üles. Vt juhiseid lõigust Annuse muutmine erirühmadel / Neerukahjustus. Annuse muutmine erirühmadel

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustus (CrCl 51 kuni 80 ml/min)

Kerge neerukahjustusega patsientidel ei soovitata standardse annuse muutmist (vt lõik 5.2).

Mõõdukas neerukahjustus (CrCl 30 kuni 50 ml/min) Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on soovitatav standardannus 20 mg/m2 kaks korda ööpäevas (väljendatuna tegafuuri sisaldusena; vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Raske neerukahjustus (CrCl alla 30 ml/min)

Teysuno manustamise kohta hemodialüüsi vajavatele lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele puuduvad andmed (vt lõik 4.3).

Eakad patsiendid

Mõlema näidustuse korral ei soovitata patsientidel vanuses >70 aastat standardannuse kohandamist (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei soovitata mõlema näidustuse korral standardannuse kohandamist (vt lõik 5.2).

Etnilisus

Aasia rahvustest patsientidel ei soovitata mõlema näidustuse korral standardannuse kohandamist (vt lõik 5.2).

Lapsed

Manustamisviis

Kapsleid tuleb võtta suukaudselt koos veega vähemalt 1 tund enne või 1 tund pärast sööki (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete (tegafuur, gimeratsiil ja oteratsiil) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõigud 4.4 ja 6.1).

Haigusloos tõsised ja ootamatud reaktsioonid ravimisel fluoropürimidiiniga.

Teadaolev täielik dihüdropürimidiindehüdrogenaasi (DPD) puudulikkus (vt lõik 4.4).

Rasedus ja imetamine.

Raske luuüdi supressioon (raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia; vt lõik 4.2, tabel 7).

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid, kes vajavad hemodialüüsi.

Teysuno’ga teiste fluoropürimidiinide koosmanustamine.

Hiljutine või samaaegne ravi brivudiiniga (ravimite koostoime: vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Vastunäidustused tsisplatiinile, oksaliplatiinile, irinotekaanile ja bevatsizumabile, vt vastava ravimi omaduste kokkuvõtet.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

soovitustele.

B-hepatiidi reaktivatsioon

Enne ravi alustamist Teysuno`ga tuleb patsiente HBV- infektsiooni suhtes testida. Enne ravi alustamist positiivse B-hepatiidi seroloogiaga patsientidel (sealhulgas aktiivse haigusega patsientidel) ja patsientidel, kes ravi ajal HBV- infektsiooni suhtes positiivselt testivad, tuleb konsulteerida maksahaiguse ja B-hepatiidi spetsialistidega. HBV-kandjaid, kes vajavad ravi Teysuno`ga, tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV- infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes kogu ravi vältel ja soovitatav on teha järelkontrolli läbi maksafunktsiooni testide või viiruse markerite jälgimise.

Diarröa

Dehüdratsioon

Kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga võib olla seotud glomerulaarfiltratsiooni määra mööduva langusega, mis on peamiselt põhjustatud neerude eelsetest teguritest (nt dehüdratsioon, elektrolüütide tasakaalu häired jne). Kõikidest kolmanda või kõrgema astme kõrvaltoimetest nagu vere suurenenud kreatiniinisisaldus, vähenenud kreatiniinikliirens, toksiline nefropaatia ja äge neerupuudulikkus on teatatud patsientidel, kes said kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga (vt lõik 4.8). Neerutalitluste varajaste muutuste avastamiseks ravi ajal peab hoolikalt jälgima neerutalitluse laboratoorseid näitajaid (nt kreatiniin seerumis, CrCl). Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemisel tuleb Teysuno ja/või tsisplatiini annust kohandada vastavalt tabelile 6 ning rakendada asjakohaseid toetusmeetmeid (vt lõik 4.2).

Gimeratsiil suurendab 5-fluorouratsiili (5-FU) süsteemset saadavust, pärssides DPD-d, peamist ensüümi, mis vahendab 5-FU biotransformatsiooni. Gimeratsiili eritub peamiselt neerude kaudu (vt lõik 5.2); st neerupuudulikkusega patsientidel gimeratsiili renaalne kliirens väheneb ja 5-FU saadavus seega suureneb. 5-FU saadavuse suurenemisel on oodata raviga seonduva toksilisuse tõusu (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustus

Ravi Teysuno’ga ei soovitata raske neerukahjustusega patsientidele seoses vere ja lümfisüsteemiga

seotud kõrvalnähtude esinemissageduse võimaliku suurenemisega ja 5-FU võimaliku oodatust kõrgema ekspositsiooniga kõnealustel patsientidel esineva neerufunktsiooni ebastabiilsuse tagajärjel, välja arvatud juhul, kui kasu kaalub riskid selgelt üles (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Toskilisus silmadele

Tsisplatiinravi käigus ilmnevate silmahäirete korral vaadake tsisplatiini omaduste kokkuvõtet.

Hüperammoneemia

Kumariintüüpi antikoagulant Patsientidel, kes saavad suukaudset ravi kumariintüüpi antikoagulantidega, tuleb hoolikalt jälgida hüübivuse ravivastust (protrombiiniaja rahvusvaheline normaliseeritud indeks [INR, International Normalized Ratio] või protrombiiniaeg [PT]) ja antikoagulandi annust vastavalt kohandada (vt lõik 4.5). Kliinilistes uuringutes seondus kumariintüüpi antikoagulantide kasutamine Tensyno’ga ravitavatel patsientidel INR’i tõus, seedetrakti verejooksu, veritsuskalduvuse, hematuuria ning aneemiaga.

Brivudiin

DPD indutseerijad

Dihüdropürimidiindehüdrogenaasi (DPD) puudulikkus: DPD aktiivsus on määratlus, mis limiteerib 5-fluorouratsiili katabolismi (vt lõik 5.2). Patientidel, kellel esineb DPD puudulikkus, on suurem fluoropüramiididega seotud toksilisuse risk, sh nt stomatiit, kõhulahtisus, limaskesta põletik, neutropeenia ja neurotoksilisus.

DPD puudulikkusega seotud toksilisus esineb tavaliselt pärast annuse suurendamist esimese ravitsükli ajal.

Täielik DPD puudulikkus

Täielik DPD puudulikkus on harvaesinev (0,01…0,5%-l europiidsel populatsioonil). Patsientidel, kellel esineb täielik DPD puudulikkus, on suur risk raske eluohtliku või surmaga lõppeva toksilisuse tekkeks ja neid ei tohi Teysuno’ga ravida (vt lõik 4.3). Osaline DPD puudulikkus

Osalist DPD puudulikkust esineb hinnanguliselt 3…9%-l europiidsel populatsioonil. Patsientidel, kellel esineb osaline DPD puudulikkus, on suurem risk raske või potentsiaalselt eluohtliku toksilisuse tekkeks. Toksilisuse ärahoidmiseks tuleb kaaluda ravi alustamist madalama annusega. DPD puudulikkust tuleb vaadelda kui parameetrit, millega tuleb arvestada annuse vähendamisel koos teiste tavameetmete kasutamisega. Annuse esialgne vähendamine võib mõjutada ravi tõhusust. Raske toksilisuse puudumisel võidakse järgmisi annuseid hoolika jälgimise korral suurendada.

DPD puudulikkuse testimine

Vaatamata eelnevate optimaalsete testimismeetodite ebakindlusele soovitatakse enne esmast ravi Teysuno’ga fenotüübi ja/või genotüübi testimist. Tuleb järgida kohaldatavaid ravijuhendeid. Kui seda ei ole varem tehtud, on testimine soovitatav patsientidele, kelle puhul kaalutakse käe-jala sündroomi või kardiovaskulaarse toksilisuse tõttu mõne teise fluoropürimidiini asemel Teysuno kasutamist, et kindlaks teha, kas DPD fenotüüp ja/või genotüüp võisid mõjutada toksilisuse teket teise fluoropürimidiini korral.

DPD puudulikkuse genotüübi iseloomustus

DPYD geeni ravieelne harvaesinevate mutatsioonide tuvastamine patsientidel, kellel esineb DPD puudulikkus. Neli DPYD varianti (c.1905+1G>A [tuntud ka kui DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T ja c.1236G>A/HapB3) võivad põhjustada DPD ensümaatilise aktiivsuse täielikku puudumist või vähenemist. Teised harvaesinevad variandid võivad olla samuti seotud raske või eluohtliku toksilisuse suurenenud riskiga.

Heterosügootse c.1905+1G>A genotüübi sagedus DPYD geenis on europiidsetel patsientidel ligikaudu 1%, 1,1% c.2846A>T jaoks, 2,6…6,3% c.1236G>A/HapB3 variantide jaoks ja 0,07…0,1% c.1679T>G jaoks. Andmed nelja DPYD variandi sageduse kohta teistes populatsioonides, mitte europiidses populatsioonis, on piiratud. Käesolevalt nelja DPYD variandi (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ja c.1236G>A/HapB3) esinemine praktiliselt puudub Aafrika (-Ameerika) või Aasia päritoluga populatsioonides.

DPD puudulikkuse fenotüübi iseloomustus DPD puudulikkuse fenotüübi iseloomustamiseks soovitatakse hinnata ravile eelneva endogenoosse DPD substraadi uratsiili (U) sisaldust vereplasmas.

Uratsiili ravieelsed suurenenud kontsentratsioonid on seotud suurenenud toksilisuse riskiga. Vaatamata ebamäärasele uratsiili sisaldusele, mis määratleb täieliku ja osalise DPD puudulikkuse, tuleb uratsiili sisaldust veres ≥ 16 ng/ml ja < 150 ng/ml pidada osalisele DPD puudulikkusele viitavaks ning see on

seotud suurenenud fluoropürimidiini toksilisuse riskiga. Uratsiili sisaldust veres ≥ 150 ng/ml tuleb pidada täielikule DPD puudulikkusele viitavaks ning see on seotud eluohtliku või surmaga lõppeva fluoropürimidiini toksilisuse riskiga.

Mikrosatelliitmarkerite ebastabiilsus (MSI)

Glükoosi/galaktoosi talumatus/imendumishäire

Muud suukaudsed fluoropürimidiinid

Teysuno’t teiste suukaudselt manustatavate 5-FU ühenditega võrdlevad kliinilised uuringud puuduvad. Seetõttu ei tohi Teysuno’t kasutada teiste suukaudsete 5-FU preparaatide asemel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringuid koostoimete kohta täiskasvanud patsientidel ja lastel läbi viidud ei ole.

Brivudiin

Teised fluoropürimidiinid

Teiste fluoropürimidiinide nagu kapetsitabiin, 5-FU, tegafuur või flutsütosiin koosmanustamine võib põhjustada aditiivset toksilisust ja on vastunäidustatud. Teysuno ja teiste fluoropürimidiinide manustamise vaheline soovitatav minimaalne organismist väljaviimise periood on 7 päeva. Teiste fluoropürimidiinipreparaatide omaduste kokkuvõttes kirjeldatud väljaviimise perioodist tuleb kinni pidada, kui Teysuno’t manustatakse teiste fluoropürimidiinipreparaatide järgselt.

CYP2A6 inhibiitorid Kuna CYP2A6 on peamine ensüüm, mis vastutab tegafuuri konversiooni eest 5-fluorouratsiiliks, tuleb vältida teadaoleva CYP2A6 inhibiitori ja Teysuno koosmanustamist, sest Teysuno efektiivsus võib väheneda (vt lõik 5.2).

Folinaat/foliinhape

Foliinhappe kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga ja tsisplatiini kombinatsioonraviga andmed puuduvad. Folinaadi/foliinhapete metaboliidid moodustavad siiski kolmekomponentse struktuuri tümidülaatsüntaasi ja fluoro-desoksüuridiini monofosfaadiga (FdUMP), mis potentsiaalselt tõstavad 5-FU tsütotoksilisust. Kuna foliinhape teadaolevalt suurendab 5-FU aktiivsust, tuleb olla ettevaatlik.

Nitromidasoolid, sealhulgas metronidasool ja misonidasool

Nitromidasoolide kasutamise kohta samaaegselt Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga andmed

puuduvad. Siiski võivad nitromidasoolid vähendada 5-FU välja viimist ning seega tõsta 5-FU taset vereplasmas. Kuna koosmanustamine võib suurendada Teysuno toksilisust, tuleb olla ettevaatlik.

Metotreksaat

Klosapiin

Tsimetidiin

Kumariintüüpi antikoagulandid

Teysuno tugevdas kumariintüüpi antikoagulantide aktiivsust. Tuleb olla ettevaatlik, sest Teysuno samaaegne manustamine kumariintüüpi antikoagulandiga võib suurendada veritsusohtu (vt lõik 4.4).

Fenütoiin Fluoropürimidiinid võivad tõsta fenütoiini kontsentratsiooni vereplasmas, kui neid manustatakse samaaegselt fenütoiiniga, mis põhjustab fenütoiini toksilisust. Teysuno ja fenüotoiini samaaegsel manustamisel on soovitatav vereplasma fenütoiinitaseme sage jälgimine. Näidustuse korral tuleb fenütoiini annust kohandada vastavalt fenütoiini ravimi omaduste kokkuvõttele. Fenütoiini toksilisuse tekkel tuleb kasutusele võtta asjakohased meetmed.

Mittekliinilistel andmetel võib allopurinool kasvajatevastast toimet nõrgendada, tingituna 5-FU fosforüleerimise pärssimisest. Seepärast tuleb samaaegset manustamist Teysuno’ga vältida.

Teysuno võtmine koos toiduga vähendab oteratsiili ja gimeratsiili saadavust, mis on enam väljendunud oteratsiili kui gimeratsiili puhul (vt lõik 5.2). Ravimit tuleb võtta koos veega vähemalt 1 tund enne või 1 tund pärast sööki (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumise võimalusega naistele tuleb soovitada selle ravimpreparaadiga ravimise ajal rasestumist vältida.

Meespatsiendid peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal Teysuno`ga ja kuni 3 kuud pärast ravi lõpetamist.

Naispatsientidel tuleb Teysuno’ga ravi jooksul ja kuni 6 kuud pärast selle lõppu kasutada

rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Teysuno on raseduse korral vastunäidustatud (vt lõik 4.3). On teatatud mõnest lootekahjustuse juhust Loomkatsed on näidanud toksilisust reproduktiivsusele. Sarnaselt teiste fluoropürimidiinidega, põhjustas Teysuno manustamine loomadel lootesurma ja teratogeensust (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub Teysuno’ga ravi ajal , tuleb ravi lõpetada ja selgeks teha potentsiaalne risk lootele. Tuleb kaaluda geneetilist nõustamist.

Imetamine

Teysuno on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ei ole teada, kasTeysuno või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomade kohta näitavad, et Teysuno või selle metaboliid erituvad rinnapiima (täpsema informatsiooni saamiseks vt lõik 5.3).

Ohtu vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Ravi ajal Teysuno’ga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Tsisplatiini mõju kohta fertiilsusele, rasedusele ja imetamisele vt tsisplatiini omaduste kokkuvõtet.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Teysuno üldine ohutusprofiil kombinatsioonis tsisplatiiniga tugineb peamiselt kliinilise uuringu andmetele kaugelearenenud maovähi ravist selle raviskeemiga 593 patsiendil. Lisaks on olemas turustamisjärgsed kogemused enam kui 866 000 Aasia (peamiselt Jaapani) patsiendilt. 593 patsiendil, kes said kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga, olid kõige sagedasemateks rasketeks kõrvaltoimeteks (kolmanda või kõrgema astme kõrvaltoimed vähemalt 10% esinemissagedusega) neutropeenia, aneemia ja väsimus.

Kõrvaltoimete tabel

Alljärgnevas tabelis on toodud kokkuvõte kõrvaltoimetest nende esinemissageduse järgi: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100…<1/10); aeg-ajalt (≥1/1000…<1/100); harv (≥1/10 000…<1/1000) ja väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmetega). Andmed väga sageli, sageli ja aeg-ajalt esinevate kõrvaltoimete esinemisssageduse kohta pärinevad kliinilistes uuringutes Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga ravitud 593 patsiendilt. Andmed meditsiiniliselt suhteliselt harvade ja väga harvade kõrvaltoimete kohta on saadud 866 000 Aasia (peamiselt Jaapani) patsiendi turustamisjärgsel jälgimisel, kelle puhul kasutati Teysuno-põhist ravi. Iga kõrvaltoime on ära toodud ainult selle kõige levinumas esinemise kategoorias ja igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 9: Kõrvaltoimed igas esinemissageduse rühmas raskusastme vähenemise järjekorras

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv / väga klassa harv Infektsioonid ja Neutropeeniline sepsis, septiline šokk, B-hepatiidi infestatsioonid sepsis, infektsioon, kopsupõletik, reaktivatsioon Hea-, Tuumori hemorraagia, vähivalu pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Neutropeenia, Febriilne Pantsütopeenia, pikenenud Dissemineeritud lümfisüsteemi leukopeenia, neutropeenia, protrombiiniaeg, kõrgenenud intravaskulaarne häired aneemia, lümfopeenia, rahvusvaheline normaliseeritud indeks koagulatsioon trombotsütope [INR, International Normalized Ratio], enia hüperprotrombineemia, lühenenud Immuun- Ülitundlikkus süsteemi häired Endokriinsüstee Adrenaalne hemorraagia mi häired Ainevahetus- ja Anoreksia Dehüdratsioon, Hüperglükeemia, kõrgenenud vere Hüperammoneemia toitumishäired hüpokaleemia, alkaalne fosfataas, kõrgenenud vere Psühhiaatrilised Unetus Segasusseisund, rahutus. isiksusehäire, häired ärevus, hallutsinatsioonid, depressioon,

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv / väga klassa harv Närvisüsteemi Perifeerne Pearinglus, peavalu, Ajuinsult, minestus, afaasia, ataksia, Leukoentsefalop häired neuropaatia düsgeusia väikeaju infarkt, aju häire, krambid, aatia, anosmia Silma Nägemishäired, Silmalau erüteem, silma allergia, silmalau kahjustused pisaravoolu häire, ptoos Kõrva ja Kuulmislangus, Vertiigo, kõrvade turse, ebamugavustunne labürindi kurtus kõrvas kahjustused Südame häired Stenokardia, kodade virvendus, Vaskulaarsed Hüpertensioon, Jäseme arteriaalne tromboos, häired süvaveenide hüpovoleemiline šokk, nahaõhetus, Respiratoorsed, Hingeldus, Kopsuemboolia, hingamisteede Interstitsiaalne rindkere ja ninaverejooks, verejooks, pingutusdüspnoe, kopsuhaigus mediastiinumi luksumine, köha farüngolarüngeaalne valu, rinorröa, neelu häired punetus, allergiline riniit, düsfoonia, Seedetrakti Diarröa, Seedetrakti Astsiit, seedetrakti obstruktsioon, Äge pankreatiit, häired oksendamine, verejooks, stomatiit, seedetrakti perforatsioon, terminaalne ileiit iiveldus, seedetrakti põletik, söögitorupõletik, seedetrakti infektsioon, kõhukinnisus kõhuvalu, düsfaagia, iileus, huulte ödeem, gastroösofageaalne Maksa ja Hüperbilirubineemi Maksafunktsiooni test normist Äge sapiteede häired a, kõrvalekalduv, gamma- maksapuudulikk Naha ja Palmaar-plantaarse Hüperhidroos, aknelaadne dermatiit, Stevens-Johnsoni nahaaluskoe erütrodüsesteesia erüteem, eksfoliatiivne lööve, sündroom, kahjustused sündroom, naha pigmentatsiooni häire, naha värvimuutus, toksiline Lihaste, luustiku Lihaste-luustikuvalu Valu jäsemetes, lihaskrambid, liigesvalu, Rabdomüolüüs ja sidekoe lihaste nõrkus, seljavalu, kaelavalu, kahjustused luuvalu, liigeste turse, ebamugavustunne

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv / väga klassa harv Neerude ja Neerupuudulikkus, Toksiline nefropaatia, neerukahjustus, kuseteede häired vere vere kreatiniini sisalduse vähenemine, Reproduktiivse Erektsioonihäired, rindade hellus, süsteemi ja rinnanibude valulikkus rinnanäärme häired Üldised häired Väsimus, Limaskesta põletik, Mitme organi puudulikkus, sooritusvõime ja manustamis- asteenia kaalulangus, vähenemine, valu, ödeem/turse, valu koha palavik, perifeersed rinnus, generaliseerunud tursed, näo turse, reaktsioonid tursed, külmatunne lokaalne paistetus, lokaalne turse, Vigastus, Kontusioon, ravi viga mürgistus ja protseduuri tüsistused a Kõrvaltoimed on organsüsteemi klassis (Investigations system organ class, SOC) paigutatud kliiniliselt sobivatesse organsüsteemi klassidesse sihtorgani järgi. Erinevad MeDRA poolt eelistatud terminid, mida loeti kliiniliselt sarnasteks, on grupeeritud ühte terminisse. b sealhulgas sarvkesta epiteeli defekt, sarvkesta erosioon, sarvkesta lesioon, sarvkesta läbipaistmatus, sarvkesta perforatsioon, keratiit, tähniline keratiit, haavandiline keratiit, limbaalsete tüvirakkude defitsiit, nägemisteravuse langus, nägemisvaegus, ähmane nägemine. Muud kliinilised uuringud Teysuno kohta kombinatsioonis tsisplatiiniga Ehkki Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi uuringud viidi läbi Jaapanis, kasutades sellest režiimist erinevaid annuseid ja annustamise graafikuid, on nende uuringute ohutusprofiilid sarnased. Kõige sagedasemad toksilisused olid hematoloogiline, gastrointestinaalne, väsimus ja anoreksia. Turuletulekujärgsed kogemused maovähiga patsientidel Jaapanis ravitud kaugelearenenud maovähiga 4177 patsiendil, kellele anti Teysuno’t, oli turustamisjärgse ohutuse jälgimise uuringu tulemus üldiselt sarnane selles režiimis nähtuga ning Jaapani registreerimisega seotud uuringutes leituga (so peamisteks toksilisusteks olid leukotsütopeenia, anoreksia ja iiveldus/oksendus). Teysuno ohutus metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel, kellel ei ole käe-jala sündroomi või kardiovaskulaarse toksilisuse tõttu võimalik jätkata ravi teise fluoropürimidiiniga Kohortuuringus, 200 soliidtuumoriga patsiendiga, võis 53-st metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendist koosnevas alarühmas enamik patsiente (92%), kellel tekkis kapetsitabiini või 5-FU korral kardiotoksilisus, ohutult minna üle S-1-le ja jätkata ravi, korduv toksilisus (1. aste) esines 8%-l. Teised kõrvalnähud selles alarühmas ravi ajal S-1-ga olid 3. kuni 4. astme hematoloogiline toksilisus 8%-l ja 2. kuni 4. astme mittehematoloogilised kõrvalnähud 36%-l (neuropaatia 15%, infektsioon 7%, trombemboolia juhud 6%, diarröa 4%, iiveldus 2%, käe-jala sündroom 2%). Hollandi kolorektaalvähi registri (PLCRC) põhjal tehtud retrospektiivses kohortuuringus 47-l metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kes viidi üle ravile S-1-ga kapetsitabiini põhjustatud käe-jala sündroomi (n = 36) või kardiotoksilisuse (n = 10) tõttu, vähenes käe-jala sündroomi raskusaste või kadus sündroom täielikult S-1-ga ravi ajal ja korduvast kardiotoksilisusest ei teatatud ühelgi 10 patsiendist, kes viidi üle kardiaalsete kõrvalnähtude tõttu ravile S-1-ga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Toksilisus silmadele

Raviga seonduva okulaarse toksilisuse kõrvaltoimed on jaotatud järgmiselt. Ainsaks kolmanda või kõrgema astme kõrvaltoimeks oli nägemisteravuse langus.

Nägemishäirete hulka kuuluvateks kõrvaltoimeteks on ähmane nägemine, diploopia, fotopsia, nägemisteravuse langus ja pimedus;
Pisaravoolu häirete hulka kuuluvateks kõrvaltoimeteks on suurenenud pisaravool, kuivsilmsus ja omandatud dakrüostenoos;
Silmakahjustuste hulka kuuluvateks kõrvaltoimeteks on silmade sügelus, okulaarne hüpereemia, silmade ärritus, silma häire ja silmas oleva võõrkeha aisting.

Neuropaatia

Teysuno’ga kombinatsioonis tsisplatiiniga ravitud patsientide puhul on teatatud tsentraalsest ja perifeersest neuropaatiast. Perifeerse neuropaatia hulka kuuluvad järgmised teatatud kõrvaltoimed: Perifeerne sensoorne neuropaatia, paresteesia, hüpesteesia, perifeerne neuropaatia, polüneuropaatia, neurotoksilisus ja düsesteesia.

Erirühmad

Eakad (vt lõik 4.2)

Ohutuse võrdlus 71 patsiendil vanuses ≥70 aastat (eakad) ja 450 patsiendil vanuses <70 aastat, kes said kombinatsioonravi Teysuno ja tsisplatiiniga uuringus FLAGS, näitas, et kõigi 3. või kõrgema astme kõrvaltoimete sagedus (vastavalt 62% ja 52%), kõigi tõsiste kõrvaltoimete sagedus(vastavalt 30% ja 19%) ja ravimi enneaegse ärajätmise määr nii Teysuno kui ka tsisplatiini (vastavalt 21% ja 12%) kõrvaltoimete tõttu olid suuremad patsientidel vanuses ≥ 70 aastat. Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitab, et 5-FU süsteemne saadavus kaldub samuti vanusega tõusma, kuid suurenemise ulatus jäi individuaalsete variatsioonide piiresse. Need vanusega seotud muutused olid seotud muutustega neerfunktsiionis, mis ilmnesid kreatiniini kliirensi mõõtmisel (vt lõik 5.2). Sugu

FLAGS uuringus ei ilmnenud meeste (N=382) ja naiste (N=139) ohutuses kliiniliselt olulisi erinevusi.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.2)

Uuringus FLAGS Teysuno ja tsisplatiini kombinatsioonravi saanud ravi alustamisel kerge neerukahjustusega (CrCl 51 kuni 80 ml/min) 218 patsiendi ja normaalse neerufunktsiooniga (CrCl >80 ml/min) 297 patsiendi võrdlus näitas, et kerge neerukahjustusega patsientide ja normaalse neerutalitlusega patsientide vahel ei ole ohutuses kliiniliselt olulisi erinevusi.

Lapsed

Teysuno’t monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga ei ole lastel uuritud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kõrgeim manustatud Teysuno annus oli 1400 mg; sellel patsiendil tekkis leukopeenia (kolmas aste). Teatatud ägedate üleannustamise nähtude hulka kuulusid iiveldus, oksendamine, diarröa, mukosiit seedetrakti ärritus, verejooks, luuüdi supressioon ja hingamispuudulikkus. Üleannustamise meditsiiniline käsitlus peab hõlmama tavapärast terapeutilist ja toetavat arstlikku sekkumist, mis on suunatud olemasolevate kliiniliste nähtude korrektsioonile ja võimalike komplikatsioonide ennetamisele.

Teadaolevaid antidoote üleannustamise puhuks ei ole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Kasvajavastased ained, antimetaboliidid, ATC-kood: L01BC53.

Toimemehhanism

Teysuno on fluoropürimidiinil põhinev suukaudne vähivastane ravimpreparaat. See on kolme toimeaine fikseeritud kombinatsioon, milleks on tegafuur, mis pärast imendumist muundatakse vähivastaseks aineks 5-FU; gimeratsiil, dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) inhibiitor, mis takistab 5-FU lagundamist organismi poolt ja oteratsiil, orotaat-fosforibosüültransferaasi (OPRT) inhibiitor, mis vähendab 5-FU aktiivsust normaalses seedetrakti limaskestas. Tegafuuri, gimeratsiili ja oteratsiili kombinatsioon on määratud moolsuhtega 1:0,4:1, sest see on optimaalne 5-fluorouratsiili (5-FU) saadavuse säilitamiseks ning seega säilitab vähivastase toime, vähendades samas üksnes 5-fluorouratsiiliga seostatavat toksilisust. Tegafuur on hea suukaudse biosaadavusega 5-FU eelravim. Pärast suukaudset manustamist muundatakse tegafuur järk-järgult in vivo 5-fluorouratsiiliks, peamiselt CYP2A6 ensüümi vahendusel maksas. 5-fluorouratsiili metaboliseerib maksasensüüm DPD. 5-FU aktiveeritakse rakkudes fosforülatsiooni teel aktiivseks metaboliidiks, 5-fluoro-deoksüuridiinmonofosfaadiks (FdUMP). FdUMP ja vähenenud folaat on seotud tümidülaadi süntaasiga, põhjustades kolmekomponentse kompleksi moodustumise, mis omakorda pärsib DNA sünteesi. Lisaks ühendub 5-fluorouridiin- trifosfaat (FUTP) ribonukleiinhapetesse, põhjustades RNA funktsioonide katkestuse.

Gimeratsiil pidurdab 5-FU metabolismi, pärssides pöörduvalt ja valikuliselt DPD-d, peamist ensüümi, mis vahendab 5-FU biotransformatsiooni, nii et 5-FU kõrgem kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse väiksema tegafuuri annuse manustamisega.

Loomkatsetes suukaudse manustamise järel levis oteratsiil normaalsetes seedetrakti kudedes kõrgemates kontsentratsioonides, veres ja kasvaja koes leiti märgatavalt madalamaid kontsentratsioone.

Farmakodünaamilised toimed

Annuse järk-järgulise tõstmise uuringus, mis võrdles 5-FU talutavust Teysuno ja tegafuuri + gimeratsiili (ilma oteratsiilita) puhul, ei saavutatud 25 mg/m2 annuse taset oteratsiili puudumisel, seoses annust piirava toksilisuse ilmnemisega (kolmanda astme diarröa 2 patsiendil ja südame- ja hingamisseiskus 1 patsiendil) tegafuuri+gimeratsiili kombinatsioonis. 5-fluorouratsiili farmakokineetiline profiil oteratsiili juuresolekul ja puudumisel oli sarnane.

5-FU maksimaalse plasmakontsentratsioon (C keskmised väärtused olid pärast Teysuno manustamist ligikaudu 3 korda kõrgemad kui pärast ainult tegafuuri manustamist, vaatamata 16 korda madalamale Teysuno annusele (50 mg tegafuuri) võrreldes ainult tegafuuriga (800 mg) ning seda seostatakse gimeratsiili poolt DPD pärssimisega. Maksimaalne uratsiili kontsentratsioon vereplasmas püsis 4 tunni jooksul, 48 tunni jooksul pärast annuse manustamist toimus tagasipöördumine lähtetasemele, mis näitab gimeratsiili poolt DPD pärssimise pöörduvust. Uuring Teysuno mõju kohta südame repolarisatsioonile, mis viidi läbi kaugelearenenud vähiga patsientidel, vastab negatiivse uuringu definitsioonile vastavalt rahvusvahelise kooskõlastamise konverentsi (International Conference on Harmonisation, ICH) juhistele. Järjepidevat seost QTcF- intervalli absoluutsete väärtuste või lähteväärtuste muutuse ja Teysuno komponentide maksimaalse plasmakontsentratsiooni vahel ei täheldatud. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

ECOG sooritusvõime staatus, n (%) 0 226 (43) 200 (39) 1 295 (57) 308 (61) Peamise kahjustuse asukoht, n (%) Kõht 438 (84) 417 (82) Mao-söögitoru ühendus 82 (16) 88 (17) Mõlemad 1 (0,2) 3 (0,6) Metastaatilised haigused, n (%) 497 (95) 488 (96) ≥2 metastaasi kohta 340 (65) 327 (64) Üldise elulemuse esmase tulemusnäitaja osas ei olnud Teysuno kombinatsioonis tsisplatiiniga halvem 5-fluorouratsiilist kombinatsioonis tsisplatiiniga (vt tabel 11). Esmasel analüüsil kestis üldise elulemuse järelkontroll kogu analüüside komplektis 18,3 kuud. Tabel 11: Üldine elulemus ja progressioonivaba elulemus FLAGS uuringus

Tulemusnäitaja Mediaan [95% CI], Mediaan [95% CI], Riskisuhe [95% Populatsioon N kuud N kuud CI] Üldine elulemus Ravikavatsuslik (ITT) 527 8,5 [7,9; 9,3] 526 7,9 [7,2; 8,5] 0,94 [0,82; 1,07] Kogu analüüsitav 521 8,6 [7,9; 9,5] 508 7,9 [7,2; 8,5] 0,92 [0,80; 1,05] kogum Progressioonivaba elulemus Kogu analüüsitav 521 4,8 [4,0; 5,5] 508 5,5 [4,4; 5,8] 0,99 [0,86; 1,14] kogum CI = usaldusintervalli arvutus; kogu analüüside komplekt = kõik ravitud patsiendid randomiseeritud, jaotuse järgi analüüsitud (esmase analüüsi populatsioon) Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Teysuno kohta läbi viidud uuringute tulemusi mao adenokartsinoomiga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Metastaatiline kolorektaalvähk pärast Teysuno’le üleminekut, kui teise fluoropürimidiiniga ravi jätkamine ei olnud võimalik käe-jala sündroomi või kardiovaskulaarse toksilisuse tõttu

5.2 Farmakokineetilised omadused

Inimese maksa mikrosoomide kasutusega in vitro hinnang näitas, et ei tegafuur, gimeratsiil ega oteratsiil ei avaldanud mingit olulist pärssivat mõju testitud tsütokroomi P450 isoensüümide aktiivsusele (so CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4). Inimese hepatotsüütide primaarsete kultuuride kasutusega in vitro hinnang näitas, et tegafuuril (0,7…70 µM), gimeratsiilil (0,2…25 µM) ja oteratsiilil (0,04…4 µM) oli vähene või puudus induktiivne mõju CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4/5 metaboolsele tegevusele.

Uratsiili plasmakontsentratsioonide kasutamisel DPD aktiivsuse hindamiseks ei ilmnenud kliinilistes uuringutes pärast ühe 800 mg annuse tegafuuri manustamist märgatavaid muutusi uratsiili plasmakontsentratsioonis, samas kui pärast ühekordse 50 mg annuse Teysuno manustamist tõusid uratsiili kontsentratsioonid vereplasmas märkimisväärselt (mis näitab DPD pärssimist gimeratsiili poolt). Nii ühe annuse Teysuno (50 mg) kui mitme annuse (30 mg/m2 kaks korda päevas) manustamise järgselt inimesele ilmnesid maksimaalsed uratsiili kontsentratsioonid, mis näitavad DPD pärssimist, ligikaudu 4 tundi pärast manustamist. Sarnast inhibitsiooni täheldati ühekordse ja mitmekordse manustamise järel. Uratsiili plasmakontsentratsioonide tagasipöördumine ravieelsele toimus umbes 48 tundi pärast manustamist, mis näitab gimeratsiili poolt DPD pärssimise pöörduvust.

Eliminatsioon

Esimese faasi uuringus Jaapanis, kus kasutati 5 annustamise rühma, kus annused jäid vahemikku 25 kuni 200 mg/keha kohta, esines annusele proportsionaalne tegafuuri, gimeratsiili, oteratsiili saadavuse tõus. Ehkki 5-FU saadavuse tõus kaldus olema suurem, kui tõusva tegafuuri annusega proportsioonis. Farmakokineetika erinevatel populatsioonidel

Teysuno komponentide ja metaboliitide populatsiooni farmakokineetika analüüs hindas 315 patsiendil erinevate tegurite mõju, sealhulgas sugu, vanus, toitumine, etnilisus (europiidne versus mongoliidne rass), neerufunktsiooni ja maksafunktsioon. Neerutalitlus, mida näitab kreatiniini kliirens, oli primaarne faktor, mis mõjutas gimeratsiili ja 5-fluorouratsiili saadavust. Kui neerufunktsioon halvenes, tõusis 5-fluorouratsiili tasakaalukontsentratsiooni ekspositsioon. Analüüs näitas ka, et vanuse kasvamisel ilmnenud Teysuno farmakokineetika muutumise trend oli mõõdetud kreatiniini kliirensi järgi seoses neerufunktsiooniga.

Neerukahjustus

Teysuno monoteraapia esimese faasi uuringus, kus uuriti komponentide ja metaboliitide farmakokineetikat normaalse ja kahjustatud neerufunktsiooniga, kerge neerukahjustusega patsientidel (CrCl 51…80 ml/min), kes said sama monoteraapiat annusega 30 mg/m2 kaks korda ööpäevas (monoteraapias maksimaalselt talutav annus) ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (CrCl >80 ml/min) tõusis keskmine 5-FU AUC võrreldes normaalsete patsientidega. Mõõduka

Esimese faasi uuring uuris Teysuno monoteraapia farmakokineetikat mongoliidsetel (Hiina/Malai) ja europiidsetel (USA) patsientidel. Võrreldes europiidse rühmaga oli mongoliidse rühma patsientidel madalam CYP2A6 aktiivsus, mis oli kooskõlas kõrgema tegafuuri AUC ja pikema T -ga. Gimeratsiili ja uratsiili AUC väärtused olid kahe rühma vahel võrreldavad, viidates sellele, et DPD inhibitsioon on mongoliidsel ja europiidsel rühmal sarnane. 5-FU saadavus ei olnud kahe rühma vahel statistiliselt oluliselt erinev. Oteratsiili AUC mongoliidses rühmas oli ligikaudu pool europiidse rühma omast, ehkki selline erinevus ei olnud suurte individuaalsete erinevuste tõttu statistiliselt märkimisväärne. Jaapani patsientide uuringud viitavad CYP2A6*4 polümorfismi mõjule Teysuno farmakokineetikas. Kuigi CYP2A6 teisendeid seostatakse tegafuuri farmakokineetilise varieeruvusega, on gimeratsiili kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC), mida mõjutab renaalne funktsioon, 5-FU farmakokineetilises varieeruvuses peamiseks determineerivaks teguriks. III faasi (FLAGS) uuringus oli CYP2A6*4 alleeliga patsientidel tegafuuri kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) oluliselt kõrgem kuid märkimisväärseid erinevusi 5-FU kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja kõrvaltoimete osas ei leitud. Seetõttu Aasia ja Lääne rahvaste vahelised CYP2A6 polümorfismi erinevused ei näi olevat populatsioonidevahelise MTD erinevuste peamine determineeriv tegur. Piiratud andmed, mis on saadaval Teysuno’ga ravitud Jaapani CYP2A6*4/*4 genotüübiga patsientide kohta, viitavad siiski 5-FU taseme märkimisväärsele vähenemisele selles alampopulatsioonis. Selles alampopulatsioonis soovitused annustamise kohta puuduvad. CYP2A6*4 alleel on europiidses populatsioonis harvaesinev. Lapsed Teysuno farmakokineetilisi uuringuid lastel läbi viidud ei ole.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Teysuno`ga ravi põhjustas rottidel (keratoos taldadel) ja koertel (naha koorumine ja erosioonid) erinevaid nahanähte. Lisaks täheldati korduval manustamisel koertel naha ja silmade hüperpigmentatsiooni ning sarvkesta läbipaistmatust ja rottidel katarakte. Need muutused olid pöörduvad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171) Naatriumlaurüülsulfaat Talk

Trükitint Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Indigokarmiin (E132) Karnaubavaha Pleegitatud šellak Glütserüülmonooleaat

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks PCTFE/PVC/Al läbipaistmatud blister sisaldab 14 kapslit. Üks pakend sisaldab 42 või 84 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pärast kapslite käsitsemist tuleb käed pesta.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Nordic Group B.V. Siriusdreef 41 2132 WT Hoofddorp Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/669/003 EU/1/11/669/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. märts 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. november 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Nordic Pharma B.V. Siriusdreef 41 2132 WT Hoofddorp Holland

Laboratoires Macors 22 Rue Des Caillottes 89000 Auxerre Prantsusmaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt

mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg kõvakapslid tegafuur/gimeratsiil/oteratsiil

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 15 mg tegafuuri, 4,35 mg gimeratsiili ja 11,8 mg oteratsiili (soolana).

3. ABIAINETE LOETELU

Sisaldab laktoosi.

Lisainfo saamiseks lugege infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapslid

42 kapslit 84 kapslit 126 kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Nordic Group B.V., Siriusdreef 41, 2132 WT Hoofddorp, Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/669/001 EU/1/11/669/002 EU/1/11/669/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. VÄLJASTAMISE KLASSIFIKATSIOON

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg kapslid tegafurum/gimeracilum/oteracilum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Nordic Group B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg kõvakapslid tegafuur/gimeratsiil/oteratsiil

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 20 mg tegafuuri, 5,8 mg gimeratsiili ja 15,8 mg oteratsiili (soolana).

3. ABIAINETE LOETELU

Sisaldab laktoosi.

Lisainfo saamiseks lugege infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapslid

42 kapslit 84 kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Nordic Group B.V.,Siriusdreef 41, 2132 WT Hoofddorp, Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/669/003 EU/1/11/669/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. VÄLJASTAMISE KLASSIFIKATSIOON

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg kapslid tegafurum/gimeracilum/oteracilum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Nordic Group B.V.

Teysuno – Infoleht (kõvakapsel 15 mg + 4,35 mg + 11,8 mg; 42 tk; 84 tk; 126 tk)

Vali ravim

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINETE LOETELU

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. VÄLJASTAMISE KLASSIFIKATSIOON

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI