Tandemact – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tandemact 30 mg/2 mg tabletid Tandemact 30 mg/4 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tandemact 30 mg/2 mg tabletid Iga tablett sisaldab 30 mg pioglitasooni (vesinikkloriidina) ja 2 mg glimepiriidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga tablett sisaldab ligikaudu 125 mg laktoosmonohüdraati (vt lõik 4.4).

Tandemact 30 mg/4 mg tabletid Iga tablett sisaldab 30 mg pioglitasooni (vesinikkloriidina) ja 4 mg glimepiriidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga tablett sisaldab ligikaudu 177 mg laktoosmonohüdraati (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Tandemact 30 mg/2 mg tabletid Valge kuni kahvatuvalge ümmargune kumer tablett, mille ühel küljel on tähis „4833 G” ja teisel küljel tähis „30/2”.

Tandemact 30 mg/4 mg tabletid Valge kuni kahvatuvalge ümmargune kumer tablett, mille ühel küljel on tähis „4833 G” ja teisel küljel tähis „30/4”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tandemact on näidustatud teise rea ravimina II tüüpi diabeedi raviks täiskasvanud patsientidel, kes on juba saanud kombineeritud ravi pioglitasooni ja glimepiriidiga juhul, kui patsient ei talu metformiini või kui metformiin on vastunäidustatud.

3…6 kuud pärast pioglitasoonravi alustamist tuleb patsiente adekvaatse ravivastuse suhtes kontrollida (nt HbA vähenemine). Ravivastust mittesaavutanud patsientidel tuleb pioglitasoon ära jätta. 1c Pikaajalise ravi potentsiaalseid riske arvestades peavad ravi määranud arstid järgnevate tavapäraste visiitide käigus saama kinnitust, et pioglitasoonist saadud kasu püsib (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tandemacti soovitatav annus on 1 tablett manustatuna 1 kord päevas.

Hüpoglükeemia tekkides tuleb Tandemacti annust vähendada või kaaluda kombinatsioonravi eraldi preparaatidega.

Kui patsiendid võtavad pioglitasiooni kombinatsioonis mõne muu sulfonüüluureaga (v.a glimepiriid), peab patsiendi seisund olema pioglitasooni ja glimepiriidi raviga stabiliseeritud enne, kui minnakse üle Tandemactile. Eripopulatsioonid Eakad Arstid peavad ravi alustama väikseimast võimalikust annusest ja suurendama annust järk-järgult, eriti, kui pioglitasooni kasutatakse koos insuliiniga (vt lõik 4.4 Vedeliku retentsioon ja südamepuudulikkus).

Neerukahjustus Tandemacti ei tohi kasutada raskete neerufunktsiooni häirete korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, vt lõik 4.3).

Maksakahjustus Maksakahjustuse korral ei tohi Tandemacti kasutada (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Lapsed Tandemacti ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tablette võetakse suu kaudu vahetult enne esimest põhisöögikorda või selle ajal. Tabletid tuleb neelata alla koos klaasi veega.

4.3 Vastunäidustused

Tandemact on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb:

• ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või teiste sulfonüüluurea preparaatide või sulfoonamiidide suhtes;
• südamepuudulikkus või selle olemasolu anamneesis (NYHA I-IV klass);
• olemasolev põievähk või anamneesis põievähk;
• uurimata makroskoopiline hematuuria;
• maksakahjustus;
• I tüüpi diabeet;
• diabeetiline kooma;
• diabeetiline ketoatsidoos;
• rasked neerufunktsiooni häired (kreatiniini kliirens < 30 ml/min);
• rasedus;
• imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tandemactile või üheaegselt manustatud glimepiriidile ja pioglitasoonile teiste suukaudsete hüperglükeemiavastaste ravimite lisamist ei ole kliiniliselt uuritud.

Hüpoglükeemia

Ebaregulaarse toitumise korral või juhul, kui toidukordi jäetakse vahele, võib ravi Tandemactiga põhjustada hüpoglükeemiat, mis on tingitud sulfonüüluurea komponendist. Üldjuhul taanduvad sümptomid kiiresti, kui kohe manustada süsivesikuid (suhkrut). Kunstlikel magusainetel toimet ei ole.

Teiste sulfonüüluurea preparaatide kasutamisest on teada, et vaatamata algsetele tulemuslikele vastumeetmetele võib hüpoglükeemia korduda. Raskekujulist või pikaajalist hüpoglükeemiat, mis

tavapärase suhkrukogusega leevendub vaid ajutiselt, tuleb ravida viivitamatult ning mõnikord ka haiglas. Ravi ajal Tandemactiga tuleb regulaarselt jälgida glükeemilist seisundit.

Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus

Pioglitasoon võib põhjustada vedelikupeetust, mis võib esile kutsuda või süvendada südamepuudulikkust. Kui patsiendil on vähemalt üks südame paispuudulikkuse riskitegur (nt läbipõetud müokardiinfarkt või sümptomaatiline koronaarhaigus või eakad patsiendid), tuleb ravi alustada kõige väiksema pioglitasooni annusega ning suurendada seda järk-järgult. Patsientidel tuleb jälgida südamepuudulikkuse sümptomeid, kehakaalu tõusu ja tursete teket; eriti neil, kelle kardiaalne reserv on vähenenud. Samuti on turuletulekujärgselt ilmnenud südamepuudulikkust juhtudel, kui pioglitasooni kasutati kombinatsioonis insuliiniga või südamepuudulikkuse anamneesiga patsientidel. Kuna insuliini ja pioglitasooni on mõlemaid seostatud vedeliku peetusega, võib nende üheaegne manustamine suurendada tursete ohtu. Pioglitasooni ja mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, sealhulgas selektiivseid COX-2 inhibiitoreid samaaegselt kasutanud patsientidel teavitati turuletulekujärgselt ka perifeersete tursete ja südamepuudulikkuse juhtudest. Kui kardiaalne seisund halveneb, tuleb Tandemact ära jätta.

Alla 75 aastastel II tüüpi diabeedi ja olulise suurte veresoonte haigusega patsientidel viidi läbi kardiovaskulaarse mõju uuring pioglitasooniga. Kasutatavatele diabeedivastastele ja südameveresoonkonna ravimitele lisati kuni 3,5 aastaks pioglitasoon või platseebo. See uuring näitas südamepuudulikkuse sagenemist, mis siiski ei suurendanud suremust uuringu vältel.

Eakad

Kombinatsiooni kasutamist koos insuliiniga tuleb ettevaatusega kaaluda seoses suurenenud ohuga raskele südamepuudulikkusele.

Arvestades vanusest tulenevaid riske (eriti põievähk, luumurrud ja südamepuudulikkus), tuleb eakatel patsientidel kaaluda riski ja kasu suhet nii enne ravi kui ka ravi ajal.

Põievähk

Pioglitasooni kontrollitud kliiniliste uuringute metaanalüüs näitab pioglitasooni grupis põievähi suuremat esinemissagedust (19 juhtu 12 506 patsiendist, 0,15%) võrreldes kontrollgruppidega (7 juhtu 10 212 patsiendist, 0,07%), HR = 2,64 (95% usaldusvahemik: 1,11...6,31; p = 0,029). Pärast põievähi diagnoosimist ja uuringuravimit selleks hetkeks alla aasta saanud patsientide uuringust välja arvamist, oli juhte pioglitasooni grupis 7 (0,06%) ja kontrollgruppides 2 (0,02%). Epidemioloogilised uuringud on samuti näidanud pioglitasooniga ravitavatel diabeetikutel vähest põievähi riski suurenemist, kuigi kõigis uuringutes riski statistiliselt olulist suurenemist ei esinenud. Põievähi riskitegureid tuleb hinnata enne pioglitasooniga ravi alustamist (riskid on vanus, suitsetamine anamneesis, kokkupuude töökeskkonna ainetega või kemoterapeutikumidega nt tsüklofosfamiin või kiiritusravi vaagnapiirkonnas). Iga makroskoopilise hematuuria juht tuleb enne pioglitasooniga ravi alustamist läbi vaadata.

Patsiente tuleb teavitada, et nad viivitamatult võtaksid ühendust oma arstiga, kui ravi ajal tekib makroskoopiline hematuuria või teised sümptomid nagu düsuuria või urineerimispakitsus.

Maksafunktsioon

Turuletulekujärgselt on harva teatatud maksaensüümide taseme tõusust ja maksarakkude funktsioonihäiretest seoses pioglitasooni ja glimepiriidiga (vt lõik 4.8). Kuigi väga harvadel juhtudel on teatatud surmaga lõppenud juhtudest, ei ole põhjuslikku seost kindlaks tehtud.

Seetõttu on soovitatav Tandemacti saavatel patsientidel periooditi jälgida maksaensüümide aktiivsust. Maksaensüümide aktiivsust tuleb määrata kõikidel patsientidel enne, kui määrata Tandemact-ravi. Tandemact-ravi ei tohi alustada neil patsientidel, kellel maksaensüümide aktiivsus on suurenenud (ALAT > 2,5 korda üle normi) või on kindlaks tehtud mõni muu maksahaigusele viitav näitaja. Kui Tandemact-ravi on alustatud, on soovitatav maksaensüümide aktiivsust regulaarselt kontrollida, lähtudes kliinilisest vajadusest. Kui Tandemact-ravi ajal tõusevad ALAT-i väärtused kolm korda üle normväärtuse, tuleb maksaensüümi väärtusi uuesti kontrollida nii kiiresti kui võimalik. Kui ALAT-i väärtused püsivad > 3 korda üle normväärtuse, tuleb ravi lõpetada. Kui patsiendil tekivad maksafunktsiooni häirele viitavad sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus ja/või tume uriin, tuleb kontrollida maksaensüüme. Kliiniline otsus Tandemact-ravi jätkamise osas tuleb teha laboratoorsetele näitajatele toetudes. Ikteruse tekkides tuleb ravimi kasutamine lõpetada.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes täheldati pioglitasooni ja sulfonüüluurea monoteraapia ning nende kombineeritud ravi korral ravimiga seotud kehakaalu tõusu, mis võib olla tingitud rasvkoe kuhjumisest ning osadel juhtudel seotud vedeliku peetusega. Osadel juhtudel võib kehakaalu tõus viidata südamepuudulikkusele, mistõttu tuleb kehakaalu tähelepanelikult jälgida. Diabeediravi üks osa on dieet. Patsientidel tuleb soovitada rangelt jälgida kalorsusel põhinevat dieeti.

Hematoloogia

Glimepiriidravi ajal on harvadel juhtudel täheldatud muutusi hematoloogilistes näitajates (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb ravi ajal Tandemactiga regulaarselt jälgida hematoloogilisi näitajaid (eriti leukotsüütide ja trombotsüütide hulka).

Pioglitasoonravi ajal vähenesid teatud määral keskmine hemoglobiinisisaldus (suhteliselt 4%) ja hematokrit (suhteliselt 4,1%), mis on seletatav hemodilutsiooniga. Võrdlevates kontrolluuringutes pioglitasooniga täheldati sarnaseid muutusi metformiini (hemoglobiini suhteline langus 3...4% ja hematokritil 3,6...4,1%) ning vähemal määral sulfonüüluureat ja insuliini saanud patsientidel (hemoglobiini suhteline langus 1...2% ja hematokritil 1...3,2%).

G6PD-puudusega patsientide ravi sulfonüüluurea ravimpreparaatidega võib põhjustada hemolüütilise aneemia. Arvestades asjaolu, et glimepiriid kuulub sulfonüüluureaga samasse keemilisse klassi, on G6PD-puudusega patsiente ravides vajalik ettevaatus ning kaaluda tuleb võimalikku sulfonüüluureat mittesisaldavat alternatiivset ravimit.

Silmahaigused Turuletulekujärgselt on tiasolidiindioonide, sh pioglitasooni kasutamisel teatatud diabeetilise maakula turse esmakordsest tekkest või süvenemisest, millega kaasnes nägemisteravuse langus. Paljud nendest patsientidest teatasid ka perifeersetest tursetest. Ei ole selge, kas pioglitasooni ja maakula turse vahel on otsest seost, kuid ravimit väljakirjutanud arstid peavad olema valvsad maakula turse tekke võimaluse suhtes, kui patsiendid teatavad nägemisteravuse häiretest. Samuti tuleb kaaluda vajadust saata patsient silmaarsti konsultatsioonile.

Polütsüstilise munasarja sündroom

Insuliini toime suurendamise tagajärjel võib pioglitasoonravi põhjustada polütsüstilise munasarja sündroomiga patsientidel ovulatsiooni. Nendel patsientidel on oht rasestuda. Patsiendid peavad olema teadlikud rasestumise võimalikkusest ning kui patsient soovib rasestuda või kui rasestumine on toimunud, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.6).

Randomiseeritud kontrollitud topeltpimedad kliinilised uuringud näitasid naistel suurenenud luumurdude esinemise riski ühises luumurru kõrvaltoimete analüüsis (vt lõik 4.8). Luumurdude kalkuleeritud esinemissagedus oli 1,9 murdu 100 patsiendiaasta kohta pioglitasooniga ravitud naistel ja 1,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrdlusravimiga ravitud naistel. Seega on selles pioglitasooni andmekogumis luumurdude risk naistel kõrgem 0,8 murru võrra 100 patsiendiaasta kohta.

Mõned epidemioloogilised uuringud näitasid luumurdude riski sarnast suurenemist nii meestel kui naistel.

Pioglitasooniga ravitavatel patsientidel tuleb pikaajalise ravi korral arvesse võtta murdude esinemise riski (vt lõik 4.8).

Pioglitasooni tuleb ettevaatusega kasutada, kui samaaegselt manustatakse tsütokroomi P450 2C8 inhibiitoreid (nt gemfibrosiil) või indutseerijaid (nt rifampitsiin). Veresuhkru sisaldust tuleb regulaarselt jälgida. Kaaluda tuleb pioglitasooni annuse kohandamist soovitatud annuste piirides või muuta diabeedi ravi (vt lõik 4.5).

Tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati, mistõttu neid ei tohi kasutada selliste harvaesinevate haiguste nagu päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorbtsiooniga korral.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tandemactiga ei ole tavapäraseid koostoimeuuringuid läbi viidud, kuid erinevate toimeainete kliinilisel kasutusel ei ole täheldatud mitteoodatud koostoimeid. Järgnevates lõikudes esitatud teave põhineb ravimi koostisse kuuluvate toimeainete (pioglitasooni ja glimepiriidi) kohta saadaolevatel andmetel.

Pioglitasoon

On teada, et pioglitasooni ja gemfibrosiili (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) samaaegne manustamine toob kaasa pioglitasooni kontsentratsioonikõvera aluse pindala kolmekordse suurenemise. Gemfibrosiili samaaegsel manustamisel võib osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse vähendamine. Veresuhkru sisaldust tuleb regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4). On teada, et pioglitasooni samaaegne manustamine rifampitsiiniga (tsütokroom P450 2C8 indutseerija) toob kaasa pioglitasooni kontsentratsioonikõvera aluse pindala vähenemise 54% võrra. Rifampitsiiniga koos manustades võib olla vajalik kasutada pioglitasooni suuremaid annuseid. Veresuhkru sisaldust tuleb regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4). Koostoime uuringud on näidanud, et pioglitasoon ei mõjuta oluliselt digoksiini, varfariini, fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikat ega farmakodünaamikat. Pioglitasooni ja sulfonüüluurea samaaegne manustamine ei näi mõjutavat sulfonüüluureate farmakokineetikat. Inimuuringud ei näita tsütokroom P450 peamiste alatüüpide 1A, 2C8/9 ega 3A4 induktsiooni. In vitro uuringud ei ole näidanud ühegi tsütokroom P450 alatüübi inhibitsiooni. Seega ei ole oodata mingeid koostoimeid nende ensüümide vahendusel metaboliseeritavate ainetega, nt suukaudsete kontratseptiivide, tsüklosporiini, kaltsiumikanali blokaatorite ja HMG CoA reduktaasi inhibiitoritega.

Glimepiriid

Glimepiriidi ja teatavate teiste ravimite samaaegse manustamise tagajärjel võib glimepiriidi hüpoglükeemiline toime soovimatult tugevneda või nõrgeneda. Seetõttu tohib teisi ravimpreparaate koos Tandemactiga võtta vaid arsti teadmisel (või arsti korraldusel). Glimepiriidi ja teiste sulfonüüluurea preparaatide kasutuskogemust arvestades tuleb ära märkida järgnevalt loetletud koostoimeid.

Järgmiste toimeainete puhul võib veresuhkrusisaldust langetav toime tugevneda, mis võib mõningatel juhtudel põhjustada hüpoglükeemiat:

fenüülbutasoon, asapropasoon ja oksüfeenbutasoon insuliin ja suukaudsed antidiabeetilised ravimid metformiin salitsülaadid ja p-aminosalitsüülhape anaboolsed steroidid ja meessuguhormoonid klooramfenikool klaritromütsiin kumariini tüüpi antikoagulandid disopüramiid fenfluramiin fibraadid angiotensiini konverteerivate ensüümi (AKE) inhibiitorid fluoksetiin allopurinool sümpatolüütikumid tsüklofosfamiid, trofosfamiid ja ifosfamiid sulfiinpürasoon teatud pikatoimelised sulfoonamiidid tetratsükliinid MAO inhibiitorid kinolooni tüüpi antibiootikumid probenetsiid mikonasool pentoksüfülliin (suure parenteraalse annusena) tritokvaliin flukonasool Allpool loetletud toimeainete puhul võib veresuhkrusisaldust langetav toime nõrgeneda, mille tagajärjel võib mõningatel juhtudel veresuhkrusisaldus suureneda:

östrogeenid ja progestageenid salureetikumid, tiasiiddiureetikumid kilpnääret stimuleerivad ained, glükokortikoidid fenotiasiini derivaadid, kloorpromasiin adrenaliin ja sümpatomimeetikumid nikotiinhape (suures annuses) ja nikotiinhappe derivaadid lahtistid (pikaajalise kasutuse korral) fenütoiin, diasoksiid glükagoon, barbituraadid ja rifampitsiin atsetasolamiid

H -retseptorite antagonistid, beetablokaatorid, klonidiin ja reserpiin võivad vere glükoosisisaldust vähendavat toimet tugevdada või nõrgendada.

Ravi ajal sümpatolüütilise toimega ravimitega, nt beetablokaatorite, klonidiini, guanetidiini ja reserpiiniga, võivad adrenergilise vastureaktsiooni sümptomid väheneda või täielikult puududa. Alkoholi tarbimine võib glimepiriidi hüpoglükeemilist toimet ettearvamatult tugevdada või nõrgendada.

Glimepiriid võib kumariini derivaatide toimet nii tugevdada kui nõrgendada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestele ja naistele

Tandemacti ei ole soovitatav kasutada fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Kui patsient soovib rasestuda, tuleb ravi Tandemactiga lõpetada.

Rasedus

Pioglitasooniga seotud risk Pioglitasooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Glimepiriidiga seotud risk Ei ole adekvaatset infot glimepiriidi kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed on näidanud toksilisust reproduktiivsusele, mis tõenäoliselt on seotud glimepiriidi farmakoloogilise toimega (hüpoglükeemia).

Tandemact on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Kui patsient on rasestunud, tuleb ravi Tandemactiga lõpetada.

Imetamine

Sulfonüüluurea derivaadid, sealhulgas glimepiriid, erituvad rinnapiima. Pioglitasooni ei ole leitud lakteerivate rottide emapiimast. Ei ole teada, kas pioglitasoon eritub rinnapiima.

Tandemact on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomade fertiilsuse uuringutes pioglitasooniga ei esinenud toimet paaritumisele, viljastumisele ega fertiilsuse indeksile.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tandemactil on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiendi keskendumis- ja reaktsioonivõime võib glimepiriidist tingitud hüpoglükeemia või hüperglükeemia, aga ka näiteks nägemishäirete tõttu kahaneda. See võib määravaks saada olukordades, kus need võimed on erilise tähtsusega (nt autojuhtimine või masinate käsitsemine).

Patsiente tuleb õpetada rakendama ettevaatusabinõusid, kuidas vältida hüpoglükeemia teket autojuhtimise ajal. Eriti oluline on see nende isikute puhul, kellel tundlikkus hüpoglükeemia hoiatavate sümptomite suhtes on nõrgenenud või puudub, samuti sagedaste hüpoglükeemia episoodide puhul. Sellisel juhul tuleb otsustada, kas autojuhtimine ja masinate käsitsemine on soovitatav.

Patsiendid, kes kogevad nägemishäireid, peavad olema autot juhtides või masinaid käsitsedes ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Koos manustatud pioglitasooni ja glimepiriidiga on läbi viidud kliinilised uuringud (vt lõik 5.1). Enamasti ilmnevad koheselt hüpoglükeemilised reaktsioonid Tandemacti koostises oleva sulfonüüluurea tõttu. Sümptomeid saab peaaegu alati kontrolli alla kohese süsivesikute (suhkru) sissevõtmisega. See on tõsine reaktsioon, mis võib ilmneda aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) (vt lõik 4.4). Harva (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) võivad esineda keskmise kuni raske astmega trombotsütopeenia, leukopeenia, erütrotsütopeenia, granulotsütopeenia, agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia ja pantsütopeenia (vt lõik 4.4). Teised reaktsioonid nagu luumurd, kaalutõus ja tursed võivad ilmneda sagedasti (≥ 1/100 kuni < 1/10) (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete nimekiri tabeli kujul

Allpool on loetletud kõrvaltoimeid organsüsteemi klasside ja absoluutse esinemissageduse järgi (MedDRA soovitatud termineid kasutades), mida on registreeritud topeltpimedates uuringutes ja turuletulekujärgselt. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud kahanevas esinemissageduses, järgides tõsiduse vähenemise astet.

Kõrvaltoime Kõrvaltoimete esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid ülemiste hingamisteede infektsioon sage sage sinusiit aeg-ajalt aeg-ajalt Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) põievähk aeg-ajalt aeg-ajalt Vere ja lümfisüsteemi häired muutused hematoloogias1 harv harv Immuunsüsteemi häired allergiline šokk2 väga harv väga harv allergiline vaskuliit2 väga harv väga harv ülitundlikkus ja allergilised reaktsioonid3 teadmata teadmata Ainevahetus- ja toitumishäired hüpoglükeemia aeg-ajalt söögiisu tõus aeg-ajalt Närvisüsteemi häired pearinglus sage hüpesteesia sage sage peavalu aeg-ajalt unetus aeg-ajalt aeg-ajalt Silma kahjustused nägemishäired4 sage aeg-ajalt makulaarne ödeem teadmata teadmata Kõrva ja labürindi kahjustused vertiigo aeg-ajalt

Kõrvaltoime Kõrvaltoimete esinemissagedus Seedetrakti häired5 kõhupuhitus sage oksendamine väga harv väga harv kõhulahtisus väga harv väga harv iiveldus väga harv väga harv kõhuvalu väga harv väga harv survetunne kõhus väga harv väga harv täiskõhutunne väga harv väga harv Maksa ja sapiteede häired6 hepatiit väga harv väga harv maksakahjustus kolestaasi ja ikterusega väga harv väga harv Naha ja nahaaluskoe kahjustused higistamine aeg-ajalt ülitundlikkus valguse suhtes väga harv väga harv urtikaaria2 teadmata teadmata sügelus2 teadmata teadmata lööve2 teadmata teadmata Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused luumurd7 sage sage Neerude ja kuseteede häired glükosuuria aeg-ajalt proteinuuria aeg-ajalt Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid tursed8 sage väsimus aeg-ajalt Uuringud kaalutõus9 sage sage sage laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse tõus aeg-ajalt naatriumi kontsentratsiooni langus seerumis väga harv väga harv alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus10 teadmata teadmata

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

1 Võivad ilmneda keskmise kuni tõsise astmega trombotsütopeenia, leukopeenia, erütrotsütopeenia, granulotsütopeenia, agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia ja pantsütopeenia. Need toimed on tavaliselt pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

2 Väga harvadel juhtudel võivad kerged ülitundlikkuse reaktsioonid süveneda tõsisteks reaktsioonideks koos düspnoe, vererõhu languse ja mõnikord šokiga. Naha ülitundlikkusreaktsioonid võivad ilmneda sügeluse, lööbe ja urtikaariana. Ristuv allergia sulfonüüluureatega, sulfoonamiididega või nendega seotud ainetega võib olla võimalik.

3 Pioglitasooniga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest. Need reaktsioonid hõlmasid anafülaksiat, angioödeemi ja nõgestõbe. 4 Nägemishäireid on täheldatud peamiselt ravi alguses ning need on seotud vere glükoosisisalduse

muutustega, mis tingivad ajutisi läätse elastsuse ja refraktsiooniindeksi muutusi, mida on täheldatud ka teiste hüpoglükeemilise toimega ravimite korral. 5 Seedetrakti kaebused on väga harvaesinevad ja on harva viinud ravi lõpetamiseni.

6 Võib esineda maksaensüümide aktiivsuse tõusu. Väga harvadel juhtudel võib tekkida maksakahjustus (nt koos kolestaasi ja ikterusega), samuti hepatiit, mis võib progresseeruda maksapuudulikkuseks.

7 Randomiseeritud võrdlusravimiga kontrollitud topeltpimedate kuni 3,5 aastat kestnud kliiniliste

uuringute luumurdude kõrvaltoimete teadete põhjal viidi läbi ühisanalüüs, mis hõlmasid 8100 pioglitasooniga ravitud patsiendigruppi ja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendigruppi. Suurem murdude esinemissagedus oli pioglitasooni saanud naistel (2,6%), võrreldes võrdlusravimiga (1,7%). Pioglitasooniga ravitud meestel (1,3%) murdude esinemissageduse suurenemist, võrreldes võrdlusravimiga (1,5%) ei täheldatud. 3,5 aastat kestnud uuringus PRO active esines pioglitasooniga ravitud naispatsientidel murde sagedusega 44/870 (5,1%; 1,0 murdu 100 patsiendiaasta kohta), võrreldes võrdlusravimiga ravitud naispatsientidel esinenud sagedusega 23/905 (2,5%; 0,5 murdu 100 patsiendiaasta kohta). Täheldatud murduderiski suurenemine pioglitasooniga ravitud naistel on seega 0,5 murdu kasutamise 100 patsiendiaasta kohta. Pioglitasooniga ravitud meestel (1,7%) murdude esinemissageduse suurenemist, võrreldes võrdlusravimiga (2,1%) ei täheldatud. Turuletulekujärgselt on luumurdudest teatatud nii nais- kui ka meessoost patsientidel (vt lõik 4.4). 8 Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati turseid 6...9%-l patsientidest, kes said pioglitasooni ühe aasta jooksul. Tursete sagedused võrdlusgruppides (sulfonüüluurea, metformiin) olid vahemikus 2...5%. Kirjeldatud tursete juhud olid enamasti kerged kuni mõõdukad ning tavaliselt ei tulnud nende tõttu ravi lõpetada.

9 Aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus pioglitasooni manustati monoteraapiana, suurenes kehakaal keskmiselt 2…3 kg aastas. Sarnased tulemused saadi grupis, kus aktiivseks võrdlusravimiks oli sulfonüüluurea preparaat. Kombineeritud ravi uuringutes, kus sulfonüüluureale lisati pioglitasooni, oli keskmine kaalutõus aastaga 2,8 kg.

10 Pioglitasooniga tehtud kliinilistes uuringutes leiti ALAT-i aktiivsuse tõusu enam kui kolm korda üle normi ülemise piiri sama sageli kui platseebo korral, kuid vähem kui metformiini või sulfonüüluurea võrdlusgrupis. Pioglitasoonravi ajal maksaensüümide keskmine aktiivsus vähenes.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli südamepuudulikkuse sagedus pioglitasoonravi puhul sama mis platseebo, metformiini ja sulfonüüluurea rühmas. Südamepuudulikkuse juhud aga sagenesid, kui kasutati kombineeritud ravi insuliiniga. Olemasoleva tõsise suurte veresoonte haigusega patsientidel tehtud uuringus oli pioglitasooni rühmas raske südamepuudulikkuse sagedus 1,6% suurem kui platseebo puhul, kui ravim lisati insuliini sisaldavale raviskeemile. Siiski ei viinud see suremuse tõusule selles uuringus. Nendel patsientidel, kes selles uuringus said pioglitasooni ja insuliini, täheldati ≥ 65 vanuste patsientide seas südamepuudulikkusega patsientide kõrgemat protsenti, võrreldes alla 65-aastastega (9,7% võrreldes 4%-ga). Patsientidel, kes said insuliini ilma pioglitasoonita, oli ≥ 65-aastastel patsientidel südamepuudulikkuse esinemissagedus 8,2% võrreldes 4%-ga alla 65-aastastel patsientidel. Turuletulekujärgselt on pioglitasooniga seotud südamepuudulikkust kirjeldatud ning sagedamini pioglitasooni kasutamisel kombinatsioonis insuliiniga või patsientidel, kel oli anamneesis südamepuudulikkus (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi, (vt V lisas)* kaudu.

4.9 Üleannustamine

Patsiendid on võtnud kliinilistes uuringutes pioglitasooni suuremates annustes kui soovitatav maksimaalannus 45 mg ööpäevas. Maksimaalne teadaolev annus on olnud 120 mg ööpäevas nelja päeva jooksul, millele järgnes annuse 180 mg ööpäevas manustamine seitsme päeva jooksul, ning sellega ei kaasnenud mingeid kliinilisi sümptomeid.

Glimepiriidi üleannustamise järel võib tekkida hüpoglükeemia, mis võib kesta 12…72 tundi ja mis võib tekkida uuesti pärast vere glükoosisisalduse esmast normaliseerumist. Sümptomid ei pruugi tekkida enne, kui 24 tundi on möödunud manustamisest. Üldjuhul on soovitatav patsienti

haiglatingimustes jälgida. Võivad tekkida iiveldus, oksendamine ja valu ülakõhus. Üldiselt kaasnevad hüpoglükeemiaga ka neuroloogilised nähud, nagu rahutus, treemor, nägemishäired, koordinatsioonihäired, unisus, kooma ja krambid. Tandemacti üleannustamise ravi seisneb esmalt glimepiriidi imendumise takistamises, kutsudes esile oksendamist ja andes samaaegselt patsiendile juua vett või gaseeritud jooki, millele on lisatud aktiivsütt (absorbent) ja naatriumsulfaati (lahtisti). Suurte ravimikoguste allaneelamise korral on näidustatud maoloputus, millele järgneb ravi aktiivsöe ja naatriumsulfaadiga. Märkimisväärse üleannustamise korral on näidustatud haiglaravi intensiivravi osakonnas. Võimalikult kiiresti tuleb alustada glükoosi manustamist, vajadusel süstida veeni 50 ml 50% glükoosilahust, seejärel jätkata 10% glükoosilahuse infusiooniga, jälgides tähelepanelikult veresuhkru väärtusi. Edasine ravi on sümptomaatiline.

Eriti tähelepanelikult tuleb manustatava glükoosi annust kontrollida (väike)lastel, kellel on Tandemacti tahtmatu võtmise tagajärjel tekkinud hüpoglükeemia, sest tekkida võib ohtlik hüperglükeemia. Veresuhkrut tuleks regulaarselt kontrollida.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD06

Tandemact sisaldab kahte diabeedivastast toimeainet, millel on teineteist täiendavad toimed eesmärgiga parandada veresuhkru kontrolli II tüüpi melliitdiabeediga patsientidel. Nendeks on tiasolidiindioonide rühma kuuluv pioglitasoon ja sulfonüüluureate rühma kuuluv glimepiriid. Tiasolidiindioonid vähendavad insuliiniresistentsust ja sulfonüüluurea derivaadid stimuleerivad peamiselt insuliini vabanemist pankrease beetarakkudest.

Pioglitasoon

Pioglitasooni toime tulemuseks on insuliiniresistentsuse vähenemine. Pioglitasoon näib toimivat rakutuuma spetsiifiliste retseptorite (peroksisoomi proliferatsiooni aktiveerivate gammaretseptorite) aktivatsiooni kaudu, mille tagajärjel tõusis loomadel maksa-, rasva- ja skeletilihasrakkude insuliinitundlikkus. On tõestatud, et pioglitasoonravi vähendab glükoosi väljastamist maksast ning suurendab insuliiniresistentsuse korral glükoosi perifeerset jaotumist. II tüüpi diabeediga patsientidel paraneb glükeemiline kontroll nii söögieelselt kui täiskõhu seisundis. Veresuhkru kontrolli paranemisega kaasneb insuliini kontsentratsioonide vähenemine plasmas nii söögieelselt kui täiskõhu seisundis. Pioglitasooni ja gliklasiidi monoteraapiat võrdlevat kliinilist uuringut pikendati kahe aastani, määramaks ravi ebaõnnestumiseni kuluvat aega (selle näitajaks oli HbA ≥ 8,0% pärast esimest kuut ravikuud). Kaplani-Meieri analüüs näitas, et gliklasiidiga 1c ebaõnnestub ravi varem kui pioglitasooniga. Kahe aasta pärast oli veresuhkru seisund püsiv (näitajaks oli HbA < 8,0%) 69%-l pioglitasooniga ravitud ja 50%-l gliklasiidiga ravitud patsientidest. 1c Kaheaastases uuringus, kus võrreldi metformiinile lisatud pioglitasooni ja gliklasiidi, oli veresuhkru kontroll (mõõdetuna HbA keskmise muutusena algväärtusest) ühe aasta pärast mõlemas ravigrupis samasugune. HbA näitajate halvenemise kiirus teisel aastal oli pioglitasooni korral väiksem kui 1c gliklasiidiga. Platseebokontrollitud uuringus randomiseeriti ebaadekvaatse glükeemilise kontrolliga patsiendid hoolimata kolmekuulisest optimeeritud insuliinravist pioglitasooni või platseebo gruppi 12 kuuks. Pioglitasooni saanud patsientidel oli keskmine HbA vähenemine 0,45%, võrreldes nendega, kes jätkasid ainult insuliiniga ning insuliini annuse vähenemine pioglitasooniga ravitud grupis.

HOMA analüüs näitab, et pioglitasoon parandab beetarakkude funktsiooni ning suurendab insuliinitundlikkust. Kaheaastased kliinilised uuringud on tõestanud selle toime püsimist. Üheaastastes kliinilistes uuringutes kutsus pioglitasoon järjekindlalt esile albumiini/kreatiniini suhte statistiliselt olulise vähenemise, võrreldes ravieelsega.

Pioglitasooni toimet (45 mg monoteraapia võrdlus platseeboga) uuriti 18-nädalases väikses uuringus II tüüpi diabeedihaigetel. Pioglitasooni seostati olulise kehakaalu tõusuga. Vistseraalne rasv vähenes oluliselt, samal ajal kui kõhuvälise rasvkoe hulk tõusis. Pioglitasooni poolt keharasvade jaotumisele avaldatava toimega kaasneb insuliinitundlikkuse paranemine. Enamustes kliinilistes uuringutes vähenes plasma üldine triglütseriidide ja vabade rasvhapete sisaldus ning suurenes HDL-kolesterooli sisaldus võrreldes platseeboga, ning LDL-kolesterooli sisalduse väike, kuid kliiniliselt ebaoluline tõus. Kuni kaheaastase kestusega kliinilistes uuringutes vähendas pioglitasoon plasma üldist triglütseriidide ja vabade rasvhapete sisaldust ning suurendas HDL-kolesterooli sisaldust olulisemal määral kui platseebo, metformiin või gliklasiid. Pioglitasoon ei põhjustanud LDL-kolesterooli sisalduse statistiliselt olulist tõusu võrreldes platseeboga, kuid metformiini ja gliklasiidiga täheldati selle langust. Kahekümnenädalase kestusega uuringus täheldati, et pioglitasoon vähendab triglütseriidide sisaldust tühja kõhu seisundis ning ka söömisjärgset hüpertriglütserideemiat, sest toimib nii imendunud kui maksas sünteesitud triglütseriididele. Need toimed ei olenenud pioglitasooni toimest veresuhkru tasemele ning erinesid statistiliselt olulisel määral glibenklamiidi toimetest.

Kardiovaskulaarseid kaugtulemusi hindavas uuringus PRO active randomiseeriti 5238 II tüüpi diabeedi ja eelneva makrovaskulaarse haigusega patsienti lisaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile kuni 3,5 aastaks pioglitasooni või platseebo rühma. Uuringus osalejate keskmine vanus oli 62 aastat ning diabeedi keskmine kestus oli 9,5 aastat. Ligikaudu üks kolmandik patsientidest sai insuliini kombinatsioonis metformiini ja/või sulfonüüluureaga. Uuringusse sobimiseks pidi patsiendi anamneesis olema üks või enam järgmistest seisunditest: müokardiinfarkt, insult, perkutaanne koronaar-interventsioon või AKŠ, äge koronaarsündroom, koronaartõbi või perifeersete arterite obstruktiivne haigus. Ligikaudu pooltel patsientidest oli olnud müokardiinfarkt ning ligikaudu 20%-l insult. Ligikaudu pooltel uuringupopulatsioonist oli anamneesis vähemalt kaks kardiovaskulaarset kriteeriumit. Peaaegu kõik isikud (95%) said südameveresoonkonna ravimeid (beetablokaatorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, kaltsiumikanali blokaatorid, nitraadid, diureetikumid, atsetüülsalitsüülhape, statiinid, fibraadid).

Kuigi uuring ei näidanud erinevust esmase kombineeritud tulemusnäitaja (üldsuremuse, mittefataalse müokardiinfarkti, insuldi, ägeda koronaarsündroomi, jala amputatsiooni, koronaarse revaskularisatsiooni ja jala revaskularisatsiooni esinemissageduse muutus) suhtes, näitavad tulemused, et pioglitasooni kasutamisel ei esine pikaajalisi kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Tursed, kehakaalu tõus ja südamepuudulikkus siiski sagenesid. Südamepuudulikkusest tingitud suremuse tõusu ei täheldatud. Glimepiriid

Glimepiriid stimuleerib peamiselt insuliini vabanemist pankrease beetarakkudest. Nagu ka teiste sulfonüüluureate rühma ravimite puhul, põhineb see toime pankrease beetarakkude tundlikkuse suurenemisel füsioloogilise glükoosistimulatsiooni suhtes. Peale selle näib glimepiriidil olevat väljendunud ekstrapankreaatiline toime, mis on omane ka teistele sulfoüüluurea preparaatidele.

Insuliini vabanemine Sulfonüüluurea prepraadid reguleerivad insuliini sekretsiooni ATP-tundliku kaaliumikanali sulgemisega beetaraku membraanis. Kaalumikanali sulgemine kutsub esile beetaraku depolarisatsooni, mille tagajärjel kaltsiumikanalid avanevad ja suureneb kaltsiumi vool rakku. See viib insuliini vabanemisele eksotsütoosi teel. Glimepiriid seondub suure vahetuskiirusega beetaraku membraanivalguga, mis on seotud ATP-tundliku kaaliumikanaliga, aga erineb tavapärasest sulfonüüluurea prearaatide seondumiskohast.

Ekstrapankreaatiline toime Ekstrapankreaatiline toime on seotud perifeersete kudede tundlikkuse suurenemisega insuliini suhtes ja vähenenud insuliini omastamisega maksas. Glükoosi üleminek verest perifeersetesse lihastesse ja rasvkoesse toimub rakumembraanis paiknevate eriliste transportvalkude kaasabil. Glükoosi transport nendesse kudedesse piirab glükoosi ainevahetuse kiirust. Glimepiriid suurendab väga kiiresti lihas- ja rasvarakkude plasmamembraanides asuvate aktiivsete glükoosi transportmolekulide hulka, mis stimuleerib glükoosi seondumist. Glimepiriid suurendab glükosüülfosfatidüülinositool-spetsiifilise fosfolipaas C aktiivsust, mis võib korreleeruda lipogeneesi ja glükoneogeneesi induktsiooniga isoleeritud rasva- ja lihasrakkudes. Glimepiriid inhibeerib glükoosi produktsiooni maksas, suurendades glükoneogeneesi pärssiva fruktoos-2,6-bifosfaadi intratsellulaarset kontsentratsiooni.

Üldist Tervetel vabatahtlikel on minimaalne toimiv annus ligikaudu 0,6 mg. Glimepiriidi toime sõltub annuse suurusest ja on korduvalt esile kutsutav. Füsioloogiline vastus intensiivsele füüsilisele koormusele, st insuliinisekretsiooni vähenemisele jääb alles ka glimepiriidravi ajal.

Glimepiriidi toime ei erinenud oluliselt, kui seda manustati 30 minutit või vahetult enne sööki. Diabeetikutel on ühekordse annusega ööpäevas võimalik saavutada hea metaboolne kontroll 24 tunniks.

Kuigi glimepiriidi hüdroksümetaboliit põhjustas tervetel katseisikutel väikese, aga olulise glükoosisisalduse languse vereseerumis, on sellel metaboliidil üldises toimes vaid väikene roll.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Tandemactiga läbi viidud uuringute tulemusi II tüüpi melliitdiabeediga laste kõikide alarühmade kohta. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tandemact

Uuringutes tervete vabatahtlikega on näidatud, et Tandemact on bioekvivalentne eraldi tablettidena manustatud pioglitasoonile ja glimepiriidile.

Järgnev informatsioon puudutab Tandemacti üksikkomponentide farmakokineetilisi omadusi. Pioglitasoon

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub pioglitasoon kiiresti. Muutumatul kujul pioglitasooni maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saabuvad tavaliselt kaks tundi pärast manustamist. Annustega 2...60 mg täheldati kontsentratsioonide proportsionaalset tõusu. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 4...7 päeva pärast. Korduv manustamine ei põhjusta ühendi ega tema metaboliitide kuhjumist. Imendumine ei sõltu söögiaegadest. Absoluutne biosaadavus on üle 80%.

Jaotumine Hinnanguline jaotusruumala inimesel on 0,25 l/kg.

Pioglitasoon ja kõik aktiivsed metaboliidid on väga tugevalt seotud plasmavalkudega (> 99%).

Biotransformatsioon Pioglitasoon teeb läbi ulatusliku metabolismi maksas, kus alifaatsed metüleenrühmad hüdroksüülitakse. See toimub eelkõige tsütokroom P450 2C8 abil, kuigi vähemal määral osalevad ka teised alatüübid. Kuuest teadaolevast metaboliidist kolm on aktiivsed (M-II, M-III, M-IV). Kui arvesse

võtta aktiivsus, kontsentratsioonid ja seonduvus valkudega, siis pioglitasoon ja metaboliit M-III on võrdselt tõhusad. M-IV on samadest parameetritest lähtudes kolm korda tõhusam kui pioglitasoon, kuid M-II suhteline efektiivsus on minimaalne. In vitro uuringud ei ole andnud tõestust, et pioglitasoon inhibeeriks ükskõik millist tsütokroom P450 alatüüpi. Inimesel ei esine mingit peamiste indutseeritavate P450 isoensüümide 1A, 2C8/9 ega 3A4 induktsiooni.

Koostoimeuuringud on näidanud, et pioglitasoonil puudub oluline toime digoksiini, varfariini, fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikale või farmakodünaamikale. On teada, et pioglitasooni ja gemfibrosiili (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) või rifampitsiini (tsütokroom P450 2C8 indutseerija) samaaegne manustamine vastavalt suurendab või vähendab pioglitasooni plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Eritumine Pärast radioaktiivselt märgistatud pioglitasooni suukaudset manustamist inimesele tuvastati radioaktiivsus põhiliselt väljaheites (55%) ja vähemal määral uriinis (45%). Loomadel on ainult väike kogus muutumatut pioglitasooni tuvastatav uriinis või väljaheites. Muutumatul kujul pioglitasooni keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on inimesel 5...6 tundi ning tema aktiivsetel metaboliitidel 16...23 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus Ühekordse annuse uuringud näitasid raviannustes farmakokineetilist lineaarsust.

Eakad Tasakaalukontsentratsioonide farmakokineetika on üle 65-aastastel patsientidel ja noortel isikutel sarnane.

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel on pioglitasooni ja tema metaboliitide kontsentratsioon plasmas väiksem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid lähteühendi kliirens pärast suukaudset manustamist on ühesugune. Seega vaba (sidumata) pioglitasooni kontsentratsioon on muutumatu.

Maksakahjustusega patsiendid Pioglitasooni üldkontsentratsioon plasmas ei ole muutunud, kuid jaotusruumala on suurenenud. Seetõttu on kliirens vähenenud, millega kaasneb sidumata pioglitasooni fraktsiooni tõus.

Glimepiriid

Imendumine Suukaudse manustamise järgselt on glimepiriidi biosaadavus täielik. Toit ei mõjuta imendumst märkimisväärselt, imendumine ainult aeglustub veidi. Maksimaalne kontsentratsioon seerumis (C ) saavutatakse umbes 2,5 tundi pärast suukaudset manustamist (keskmiselt 0,3 µg/ml korduvate 4 mg annuste puhul ööpäevas). Jaotumine Glimepiriidi jaotusruumala on väike (umbes 8,8 liitrit), vastates üldjoontes albumiini jaotusruumalale. Selle seonduvus valkudega on suur (> 99%) ja kliirens madal (umbes 48 ml/min). Katseloomadel eritub glimepiriid piimaga. Glimepiriid läbib platsentaarbarjääri. Glimepiriid läbib hematoentsefaalbarjääri halvasti.

Biotransformatsioon ja eritumine Korduva manustamise puhul on seerumikontsentratsiooni oluliselt mõjutav keskmine poolväärtusaeg umbes 5…8 tundi. Suuremate annuste korral on täheldatud veidi pikemat poolväärtusaega.

Pärast radioaktiivselt märgistatud glimepiriidi ühekordset manustamist leidus 58% radioaktiivsest ainest uriinis ja 35% roojas. Uriinist ei leitud muutumatul kujul toimeainet. Kahte metaboliiti – hüdroksüderivaat ja karboksüderivaat – tuvastati nii uriinis kui roojas ning kõige tõenäolisemalt pärinevad need maksa ainevahetusest (peamine ensüüm CYP2C9). Pärast glimepiriidi suukaudset manustamist olid nende kahe metaboliidi terminaalsed poolväärtusajad vastavalt 3...6 tundi ja 5…6 tundi. Ühekordse ja korduva ööpäevase manustamise võrdlusel ei ilmnenud olulist erinevust farmakokineetikas ja individuaalne varieeruvus oli väga madal. Märkimisväärset ravimi kumulatsiooni ei täheldatud.

Farmakokineetika oli ühesugune nii meestel ja naistel kui ka noortel ja eakatel (> 65-aastastel) patsientidel. Madala kreatiniini kliirensiga patsientidel kaldus glimepiriidi kliirens kiirenema ja keskmine seerumisisaldus vähenema, mis kõige tõenäolisemalt tulenes kiiremast eliminatsioonist, kuna valkudega seonduvus vähenes. Nimetatud kahe metaboliidi eliminatsioon neerude kaudu oli häiritud. Neerufunktsiooni häiretega patsientidel puudub täiendav kumuleerumise risk.

Viiel diabeedita patsiendil sarnanes farmakokineetika pärast sapijuha operatsiooni tervete inimeste farmakokineetikaga.

Lineaarsus/mittelineaarsus On olemas lineaarne seos annuse ja C ning annuse ja AUC (kontsentratsiooni/aja kõvera alune pindala) vahel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tandemactis sisalduvate toimeainete kombinatsiooniga ei ole loomkatseid tehtud. Järgnevad andmed pärinevad uuringutest, mis tehti pioglitasooni või glimepiriidiga eraldi.

Pioglitasoon

Toksikoloogilistes uuringutes täheldati hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel pärast korduvat manustamist plasma ruumala suurenemist, millega kaasnes hemodilutsioon, aneemia ja südamelihase mööduv ekstsentriline hüpertroofia. Peale selle tuvastati rasvade suurenenud ladestumist ja infiltraate. Neid leide täheldati erinevatel liikidel selliste kontsentratsioonide korral, mis olid kliinilistest kontsentratsioonidest kuni neli korda suuremad. Pioglitasooni loomuuringutes ilmnes loote kasvu pidurdumine. See oli omistatav pioglitasooni omadusele vähendada emal raseduse ajal tekkivat hüperinsulineemiat ning insuliiniresistentsuse tõusu, mistõttu loote kasvuks vajalike metabolismiproduktide hulk väheneb. Ulatuslikus in vivo ja in vitro genotoksilisuse uuringute seerias ei avastatud pioglitasoonil genotoksilist toimet. Pioglitasooniga kuni kaks aastat ravitud rottidel ilmnes sagedamini põieepiteeli hüperplaasiat (isastel ja emastel) ja põietuumorit (isastel).

Kuseteede kivide tekkimine ja olemasolu koos hilisema ärrituse ja hüperplaasiaga postuleeriti täheldatud tumorigeense toime mehaaniliseks aluseks isastel rottidel. 24 kuu pikkune mehaaniline uuring isastel rottidel näitas, et pioglitasooni manustamine põhjustas põie hüperplastiliste muutuste esinemissageduse tõusu. Dieedi happelisemaks muutmine vähendas oluliselt tuumorite esinemissagedust, kuid ei kaotanud nende esinemist täielikult. Mikrokristallide olemasolu halvendas hüperplastilist reaktsiooni, kuid seda ei peetud hüperplastiliste muutuste peamiseks põhjuseks. Isaste rottide tumorigeensete leidude tähtsust inimestele ei saa välistada.

Kummastki soost hiirtel ei täheldatud tumorigeenset toimet. Kuni 12 kuud pioglitasooniga ravitud koertel ega ahvidel ei täheldatud kusepõie hüperplaasiat.

Ravi kahe teise tiasolidiindiooniga suurendas käärsoole tuumorite esinemissagedust perekondlikult esineva adenomatoosse polüpoosiga (PAP) loommudelis. Selle leiu tähtsus ei ole teada.

Glimepiriid Prekliinilisi toimeid täheldati ainult selliste koguste manustamisel, mis ületasid piisavalt suurimat inimese puhul lubatavat annust, olles seega kliinilise kasutuse seisukohast vähetähtsad, või olid tingitud ühendi farmakodünaamilisest toimest (hüpoglükeemia). Need tähelepanekud põhinevad farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliiniliste uuringute tulemustel. Viimatinimetatud uuringutes (milles uuriti embrüotoksilisust, teratogeensust ja arengutoksilisust) täheldatud kõrvaltoimeid peeti sekundaarseteks toimeteks, mis tulenesid ravimi hüpoglükeemilisest toimest emasloomadele ja järglastele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos Kroskaramelloosnaatrium Hüdroksüpropüültselluloos Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Polüsorbaat 80

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blisterpakendid; pakend sisaldab 28 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/366/006 EU/1/06/366/018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08/01/2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09/09/2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

08/2023

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery County Wicklow Iirimaa

Delpharm Novara S.r.l. Via Crosa 86 28065 Cerano (NO) Itaalia

Takeda GmbH Production Site Oranienburg Lehnitzstrasse 70 – 98 16515 Oranienburg, Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tandemact 30 mg/2 mg tabletid

pioglitasoon/glimepiriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 30 mg pioglitasooni (vesinikkloriidina) ja 2 mg glimepiriidi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateave on toodud pakendi infolehes.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/366/018 28 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tandemact 30 mg/2 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tandemact 30 mg/4 mg tabletid

pioglitasoon/glimepiriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 30 mg pioglitasooni (vesinikkloriidina) ja 4 mg glimepiriidi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateave on toodud pakendi infolehes.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/366/006 28 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tandemact 30 mg/4 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tandemact 30 mg/2 mg tabletid

pioglitasoon/glimepiriid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

KALENDRIGA PAKENDITEL:

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tandemact 30 mg/4 mg tabletid

pioglitasoon/glimepiriid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

KALENDRIGA PAKENDITEL:

E T K N R L P