Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Targretin 75 mg pehmekapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga kapsel sisaldab 75 mg beksaroteeni
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): sorbitool.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Pehmekapsel
Valkjas kapsel, mis sisaldab vedelat suspensiooni ja millel on kiri “Targretin”
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Targretin on mõeldud nahakahjustuste raviks naha T-rakulise lümfoomi (CTCL) kaugelearenenud vormiga täiskasvanud patsientidel, kelle haigus ei ole allunud vähemalt ühele süsteemsele ravile.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi beksaroteeniga tohivad alustada ja läbi viia ainult arstid, kel on kogemusi naha T-rakulise lümfoomiga patsientide ravimisel.
Annustamine
Soovitatav algannus on 300 mg/m2/päevas. Algannus kehapinna kohta arvestatakse välja alltoodud viisil:
Tabel 1. Soovitatav algannus
Algannuse määr (300 mg/m2/päevas) 75 mg Targretin’i Kehapind (m2) Päevane koguannus (mg/päevas) kapslite arv 0,88...1,12 300 4
1,13...1,37 375 5 1,38...1,62 450 6 1,63...1,87 525 7
1,88...2,12 600 8 2,13...2,37 675 9 2,38...2,62 750 10
Juhtnöörid annuse muutmise kohta Annuse määra 300 mg/m2/päevas võib vähendada määrani 200 mg/m2/päevas ja siis määrani 100 mg/m2/päevas või ajutiselt katkestada, kui see on toksilisuse tõttu vajalik. Kui toksilisus on kontrolli all, võib annuseid ettevaatlikult suurendada. Nõuetekohasel kliinilisel jälgimisel olevatel patsientidel võib olla abi annustest, mis on suuremad kui 300 mg/m2/päevas. Annuseid, mis on suuremad kui 650 mg/m2/päevas, ei ole naha T-rakulise lümfoomiga patsientidel hinnatud. Kliiniliste uuringute käigus on beksaroteeni manustatud naha T-rakulise lümfoomiga patsientidele kuni 118 nädalat. Ravi tuleb jätkata nii kaua, kuni sellest on patsiendile kasu.
Lapsed Beksaroteeni ohutus ja efektiivsus lastel (vanuses kuni 18 aastat) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad .
Eakad patsiendid Kliinilistes uuringutes osalenud naha T-rakulise lümfoomiga patsientide koguarvust olid 61% 60-aastased või vanemad ja 30% olid 70-aastased või vanemad. Ei täheldatud mingeid üldisi erinevusi ohutuses, võrreldes 70-aastaseid või vanemaid patsiente noorematega, kuid ei saa välistada võimalust, et mõned eakamad inimesed on beksaroteeni suhtes tundlikumad. Eakatel patsientidel tuleb kasutada standardannust.
Neerukahjustusega patsiendid Uuringuid neerupuudulikkusega patsientidel ei ole läbi viidud. Kliinilised farmakokineetilised andmed näitavad, et beksaroteeni ja selle metaboliitide eliminatsioon uriini kaudu on üks beksaroteeni vähemtähtsaid eritusteid. Kõigil hinnatud patsientidel oli beksaroteeni arvestuslik renaalne kliirens vähem kui 1 ml/minutis. Arvestades andmete piiratud hulka, tuleks neerupuudulikkusega patsiente beksaroteeni ravi ajal hoolikalt jälgida. Manustamisviis
Suukaudne.
Targretin’i kapsleid tuleb võtta üks kord päevas suu kaudu koos toiduga. Kapslit ei tohi katki närida.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes Rasedus ja imetamine Viljastumisvõimelised naised, kui ei kasutata efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid Põetud pankreatiit Kontrollimatu hüperkolesteroleemia Kontrollimatu hüpertriglütserideemia Vitamiin A hüpervitaminoos Kontrollimatu kilpnäärmehaigus Maksapuudulikkus Süsteemne infektsioon
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Üldine Targretin’i kapsleid tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kel on teada olev ülitundlikkus retinoidide suhtes. Kliinilistest ristreaktiivsuse juhtumitest ei ole teatatud. Beksaroteen-ravil olevad patsiendid ei tohi anda verd vereülekandeks. Targretini koostisesse kuuluv butüleeritud hüdroksüanisool võib põhjustada limaskestade ärritust, seetõttu ei tohi kapsleid katki hammustada, vaid need tuleb tervelt alla neelata.
Lipiidid Kliiniliste uuringute käigus on kindlaks tehtud, et hüperlipideemia on üks mõjusid, mida seostatakse beksaroteeni kasutamisega. Tühja kõhuga vereanalüüs lipiidide määramiseks (triglütseriidid ja kolesterool) tuleb teha enne beksaroteeni ravi alustamist ja siis nädalaste intervallidega, kuni on selgunud lipiidvastusreaktsioon beksaroteenile, mis tavaliselt leiab aset kahe kuni nelja nädala jooksul, ja seejärel mitte harvem kui ühe kuu pikkuste intervallidega. Tühja kõhuga määratud triglütseriidide tase peab olema normaalne või see tuleb normaliseerida enne beksaroteeni ravi alustamist. Tuleb teha kõik, mis võimalik, et hoida triglütseriidide taset püsivalt alla 4,52 mmol/l, et vähendada tüsistuste teket. Kui tühja kõhuga määratud triglütseriidide tase on tõusnud või tõuseb ravi ajal, on soovitatav alustada lipeemiavastast ravi ja vajadusel vähendada annuseid (beksaroteeni annusest 300 mg/m2/päevas annuseni 200 mg/m2/päevas ning vajadusel annuseni 100 mg/m2/päevas) või ravi lõpetada. Kliinilistes uuringutes saadud andmed näitavad, et atorvastatiini samaaegne manustamine ei mõjutanud beksaroteeni kontsentratsioone. Kuid gemfibroziili samaaegse manustamise tulemusena suurenesid beksaroteeni plasmakontsentratsioonid märgatavalt ja seetõttu ei ole gemfibroziili samaaegne manustamine soovitatav (vt lõik 4.5). Seerumi kolesterooli taseme kõrgenemist tuleb ravida tavapraktika kohaselt.
Pankreatiit Kliiniliste uuringute käigus on esinenud ägedat pankreatiiti, mida seostatakse tühja kõhuga määratud seerumi triglütseriidide taseme tõusuga. Naha T-rakulise lümfoomiga patsiente, kelle puhul on olemas pankreatiidi riskifaktorid (nt varasemad pankreatiidijuhtumid, kontrollimatu hüperlipideemia, alkoholi liigtarvitamine, kontrollimatu suhkurdiabeet, sapiteede haigus ja ravimid, mille kohta on teada, et need suurendavad triglütseriidide taset või mida seostatakse pankreasekahjustusega), ei tohi beksaroteeniga ravida, välja arvatud juhul, kui ravist loodetav kasu on suurem kui võimalik oht. Maksafunktsiooni analüüside tulemuste muutused (Liver Function Test - LFT) Teatatud on kõrgenenud maksafunktsiooni analüüside näitajatest, mida seostatakse beksaroteeni kasutamisega. Käimasolevates kliinilistes uuringutes saadud andmete põhjal normaliseerusid maksafunktsiooni näitajad 80% patsientidest ühe kuu jooksul pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Tuleb määrata maksafunktsiooni baasnäitajad ja maksafunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida kord nädalas esimese kuu jooksul ja seejärel kord kuus. Kui analüüsitulemused ületavad rohkem kui kolmekordselt s-GOT/AST, s-GPT/ALT või bilirubiini normaalväärtuste ülempiiri, siis tuleb kaaluda beksaroteeni ravi ajutist katkestamist või lõpetamist.
Muutused kilpnäärme funktsiooni analüüsis Patsientidel, kes saavad beksaroteeni, on täheldatud muutusi kilpnäärme funktsiooni analüüsides, kõige sagedamini on teatatud türeoidhormooni (türoksiini koguväärtus [koguväärtus T ]) ja kilpnääret stimuleerivate hormoonide (TSH) taseme pöörduvast vähenemisest. Tuleb määrata kilpnäärme funktsiooni baasnäitajad ja siis neid jälgida vähemalt kord kuus ravi kestel ja juhul, kui seda nõuab hüpotüreoosi sümptomite ilmnemine. Sümptomaatilise hüpotüreoosiga patsientidele, kes saavad ravi beksaroteeniga, on manustatud täiendavalt türeoidhormooni, mille tulemusena on sümptomid leevenenud. Leukopeenia Kliiniliste uuringute käigus on teatatud beksaroteeni raviga seostatavast leukopeeniast. Suurem osa juhtudest leevenes pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Leukotsüütide arvu koos valgevere valemiga tuleb määrata ravi alguses, kord nädalas esimese kuu jooksul ja seejärel kord kuus.
Aneemia Kliiniliste uuringute käigus on teatatud beksaroteeni raviga seostatavast aneemiast. Hemoglobiini kontsentratsioon tuleb määrata enne ravi alustamist, kord nädalas esimese kuu
jooksul ja seejärel kord kuus. Hemoglobiini taseme alanemist tuleb hoida kontrolli all tavalise ravi abil.
Psühhiaatrilised häired Süsteemsete retinoididega, sealhulgas beksaroteeniga ravitavatel patsientidel on teatatud depressioonist, depressiooni süvenemisest, ärevusest ja meeleolu muutustest. Eriti hoolikas tuleb olla patsientide puhul, kellel on anamneesis depressioon. Patsiente tuleb jälgida depressiooni nähtude suhtes ja vajaduse korral suunata vastavat ravi saama. Perekonna ja sõprade teadlikkus sellest ohust võib olla kasulik vaimse tervise halvenemise kindlakstegemisel.
Läätse tuhmumine Mõnedel patsientidel täheldati pärast beksaroteeni ravi läätse varem avastamata tuhmumist või varem esinenud läätsekahjustuse muutusi, mis ei olnud seotud ravi kestuse ega annuse tasemega ravi ajal. Arvestades kae laia levikut ja loomulikku määra kliinilises uuringus esindatud eakate patsientide hulgas, ei leitud ilmseid seoseid läätse läbipaistmatuse esinemise ja beksaroteeni manustamise vahel. Siiski ei ole välistatud, et pikaajalise beksaroteeni ravi kõrvaltoimena võib inimestel tekkida läätse läbipaistmatus. Kõikidel beksaroteeni ravi saavatel patsientidel, kel tekib nägemisraskusi, tuleb teha oftalmoloogiline läbivaatus.
A-vitamiin toidulisandina Kuna beksaroteen on seotud A-vitamiiniga, tuleb patsientidele soovitada, et nad ei võtaks A- vitamiini toidulisandeid rohkem kui 15 000 RÜ/päevas, vältimaks võimalikke lisanduvaid toksilisi mõjusid.
Suhkurdiabeediga patsiendid Patsientidele, kes saavad insuliini, insuliini sekretsiooni suurendavaid aineid (nt sulfonüüluurea) või insuliini sensibiliseerijaid (nt. tiasolidiindioonid) tuleb beksaroteeni manustada ettevaatusega. Teadaoleva toimemehhanismi põhjal on alust arvata, et beksaroteen võib suurendada nende ainete toimet, mille tulemusena võib tekkida hüpoglükeemia. Hüpoglükeemia juhtudest, mida seostatakse beksaroteeni kasutamisega monoteraapiana, ei ole teatatud. Valgustundlikkus Mõnede retinoidide kasutamist on seostatud valgustundlikkusega. Patsientidele tuleb soovitada, et nad oleksid beksaroteeni ravi ajal võimalikult vähe aega päikesevalguse käes ja ei kasutaks ultraviolettlampe, kuna in vitro andmed näitavad, et beksaroteenil võib olla valgustundlikkust suurendav mõju.
Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Beksaroteen võib indutseerida metaboolseid ensüüme ja seetõttu võib see teoreetiliselt vähendada kombineeritud rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Seega, kui viljastumisvõimeline naine saab beksaroteeni ravi, tuleb kasutada ka usaldusväärseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid, sest beksaroteen kuulub ravimite klassi, mille puhul loote väärarengu oht on suur.
Lapsed Targretin’i ei soovitata kasutada lastel (vanuses kuni 18 aastat).
Targretin sisaldab vähesel hulgal sorbitooli, mistõttu päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Muude ainete mõjud beksaroteenile Uuringuid ravimite koostoime hindamiseks beksaroteeniga ei ole läbi viidud. Beksaroteeni oksüdatiivse metabolismi alusel tsütokroomi P4503A4 (CYP3A4) kaudu on teoreetiliselt
võimalik, et koosmanustamine muude CYP3A4 substraatidega, nagu näiteks ketokonasool, itrakonasool, proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin ja erütromütsiin, võib viia beksaroteeni plasmakontsentratsioonide suurenemiseni. Lisaks on teoreetiliselt võimalik, et koosmanustamine CYP3A4 indutseerivate ainete, nagu näiteks rifampitsiin, fenütoiin, deksametasoon või fenobarbitaal, võib põhjustada beksaroteeni plasmakontsentratsioonide vähenemist.
Ettevaatlik peab olema ravimi kasutamisel koos CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline vahemik, s.t immunosupressantide (tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus) ja CYP3A4 poolt metaboliseeritavate tsütotoksiliste ainetega, s.t tsüklofosfamiid, etoposiid, finasteriid, ifosfamiid, tamoksifeen, vinka-alkaloidid.
Plasma beksaroteeni kontsentratsioonide populatsioonianalüüs naha T-rakulise lümfoomiga patsientidel näitas, et gemfibroziili koosmanustamise tulemusena suurenesid beksaroteeni plasmakontsentratsioonid märgatavalt. Koostoime mehhanism ei ole teada. Atorvastatiini ega levotüroksiini samaaegne manustamine samalaadsetes tingimustes ei mõjutanud beksaroteeni kontsentratsioone. Gemfibroziili koosmanustamine beksaroteeniga ei ole soovitatav.
Beksaroteeni mõjud muudele ainetele On andmeid, et beksaroteen võib indutseerida CYP3A4. Seetõttu võib beksaroteeni korduvmanustamise tulemusena tekkida selle oma metabolismi autoinduktsioon ja eriti juhul, kui annused on suuremad kui 300 mg/m2/päevas, võib see suurendada metabolismi kiirust ja vähendada muude ainete, mis metaboliseeruvad tsütokroomi P4503A4 vahendusel (nagu näiteks tamoksifeen), plasmakontsentratsioone. Näiteks võib beksaroteen vähendada suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust (vt lõik 4.4 ja 4.6).
Beksaroteen võib potentsiaalselt tugevdada insuliini, insuliini sekretsiooni suurendavate ainete (nt sulfonüüluuread) või insuliinitundlikkust parandavate ainete (nt tiasolidiindioonid) toimet, tekitades hüpoglükeemiat (vt lõik 4.4).
Koostoimete avaldumine laborianalüüsides Beksaroteeni ravi võib suurendada CA125 analüüside väärtusi munasarjavähiga patsientidel. Koostoimed toiduga Kõikides kliinilistes uuringutes soovitati patsientidel Targretin’i kapsleid võtta koos toiduga või kohe pärast sööki. Ühes kliinilises uuringus olid plasma beksaroteeni AUC ja C väärtused pärast rasva sisaldava toidu söömist märgatavalt kõrgemad kui samad väärtused pärast glükoosilahuse manustamist. Kuna kliinilistes uuringutes saadud andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on kogutud Targretin’i võtmisel koos toiduga, on soovitatav, et Targretin’i kapsleid manustataks koos toiduga. Pidades silmas beksaroteeni oksüdatiivset metabolismi tsütokroomi P450 3A4 vahendusel, on teoreetiliselt võimalik, et greibimahl põhjustab plasma beksaroteeni kontsentratsioonide suurenemist.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Beksaroteeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Beksaroteeni saanud loomade ja inimeste näitajate võrdlemise alusel ei ole teratogeensuse suhtes ohutut ravimihulka inimestel tõestatud (vt lõik 5.3). Beksaroteen on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).
Kui ravimit kasutatakse kogemata raseduse ajal või kui patsient jääb selle ravimi võtmise ajal rasedaks, tuleb patsiendile teatada võimalusest, et see võib loodet ohustada.
Kontratseptsioon meestel ja naistel Fertiilses eas naised peavad ravi ajal beksaroteeniga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Nädal aega enne beksaroteeni ravi alustamist peab tundlik rasedustest (nt seerumi beeta- kooriongonadotropiin, beeta-HCG) olema negatiivne. Ajavahemikul negatiivsest rasedustestist ravi alustamiseni, ravi ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist tuleb kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Alati, kui on vaja kasutada rasestumisvastaseid vahendeid, soovitatakse kasutada samaaegselt kaht usaldusväärset kontratseptsioonivormi. Beksaroteen võib indutseerida metaboolseid ensüüme ja seetõttu teoreetiliselt vähendada kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust (vt lõik 4.5). Seega, kui viljastumisvõimeline naine saab beksaroteeni ravi, on soovitatav kasutada ka usaldusväärset mittehormonaalset rasestumisvastast meetodit. Beksaroteeni ravi ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimase annuse võtmist peavad meessoost patsiendid, kelle seksuaalpartner on rase, võib olla rase või võib rasestuda, kasutama seksuaalvahekorra ajal kondoomi.
Imetamine Ei ole teada, kas beksaroteen eritub rinnapiima. Imetavad emad ei tohi beksaroteeni kasutada.
Fertiilsus Beksaroteeni toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Koerte puhul on isasloomadel teatud toimeid täheldatud (vt lõik 5.3). Toimeid fertiilsusele ei saa välistada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuid Targretin’i saavad patsientidel on esinenud pearinglust ja nägemisraskusi. Patsiendid, kel esineb ravi ajal pearinglust või nägemisraskusi, ei tohi autot juhtida ega masinaid käsitseda.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Beksaroteeni ohutust on uuritud kliinilistes uuringutes 193-l naha T-rakulise lümfoomiga patsiendil, kes said beksaroteeni kuni 118 nädalat ja 420-l ilma naha T-rakulise lümfoomita vähihaigel patsiendil muude uuringute käigus.
109-l naha T-rakulise lümfoomiga patsiendil, kelle ravi algannus oli soovituslik 300 mg/m2/päevas, olid ravimi kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks hüperlipeemia ((eelkõige triglütseriidide kõrgenenud tase) 74%), hüpotüreoos (29%), hüperkolesteroleemia (28%), peavalu (27%), leukopeenia (20%), sügelus (20%), asteenia (19%), lööve (16%), eksfoliatiivne dermatiit (15%) ja valu (12%).
Kõrvaltoimete tabel
Kliinilistes uuringutes naha T-rakulise lümfoomiga patsientidel (N=109), kelle ravi algannus oli soovituslik 300 mg/m2/päevas, teatati alljärgnevatest ravimiga seotud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimete esinemissagedust klassifitseeritakse järgnevalt: väga sage (> 1/10), sage (> 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (> 1/1000, < 1/100), harv (> 1/10 000, < 1/1000) ja väga harv (<1/10 000).
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 2. Kliinilistes uuringutes patsientidel esinenud kõrvaltoimed Organsüstee mi klass (MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt terminoloogia *) Vere ja leukopeenia lümfoomitaoline reaktsioon vere düskraasia lümfisüsteem lümfadenopaatia purpur i häired hüpokroomne aneemia1,2,3 hüübimishäire Endokriinsüs hüpotüreoos kilpnäärmehäire hüpertüreoos teemi häired Ainevahetus- hüperlipeemia kehakaalu suurenemine podagra ja hüperkolesteroleemi s-GOT-i kõrgenenud bilirubineemia1,3 toitumishäire a aktiivsus vere uurea lämmastiku d s-GPT kõrgenenud suurenenud Närvisüsteem pearinglus ataksia i häired hüpesteesia neuropaatia Silma silmade kuivus katarakt1,2,3 kahjustused silmahäired amblüoopia3 Kõrva ja kurtus kuulmislangus labürindi kahjustused Südame tahhükardia häired Vaskulaarsed perifeerne turse hemorraagia häired hüpertensioon Seedetrakti oksendamine pankreatiit1,3 häired kõhulahtisus1,3 maksapuudulikkus
Organsüstee mi klass (MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt terminoloogia *)
Naha ja eksfoliatiivne nahahaavand seroosne eritis1 nahaaluskoe dermatiit alopeetsia1 herpes simplex kahjustused sügelus naha hüpertroofia pustuloosne lööve Lihas-skeleti luuvalu müasteenia1 ja sidekoe artralgia kahjustused müalgia Neerude ja albuminuuria1,3 kuseteede neerufunktsiooni häired häired Üldised valu allergiline reaktsioon kasvaja häired ja peavalu infektsioon palavik1,2,3 manustamisk asteenia külmavärinad1 tselluliit oha kõhuvalu muutused parasitaarne infektsioon reaktsioonid hormoonide tasemes1 limaskesta kahjustus3 1: kõrvaltoimeid esines sagedamini, kui beksaroteeni manustati annuses > 300 mg/m2/ööpäevas 2: mitte-CTCL vähiga patsientidel esines kõrvaltoimeid sagedamini, kui beksaroteeni manustati annuses > 300 mg/m2/ööpäevas 3: mitte-CTCL vähiga patsientidel esines kõrvaltoimeid sagedamini, kui beksaroteeni manustati annuses > 300 mg/m2/päevas (võrrelduna 300 mg/m2/päevas CTCL vähiga patsientidel)
Lisakõrvaltoimed tekkisid, kui eirati soovitatud annust ja näidustust (st kasutamisel naha T-rakulise lümfoomi puhul algannuses >300 mg/m2/ööpäevas või muude vähivormide puhul ilma naha T-rakulise lümfoomita):
Hiljuti täheldatud kõrvaltoimed Ekhümoos, petehhia, ebanormaalsed leukotsüüdid, tromboplastiini aja lühenemine, ebanormaalsed erütrotsüüdid, dehüdratsioon, gonadotroopse luteiniseeriva hormooni taseme suurenemine, kehakaalu kaotus, alkaalse fosfataasi suurenenud aktiivsus, kreatiinfosfokinaasi suurenenud aktiivsus, lipaasi suurenenud aktiivsus, hüperkaltseemia, migreen, perifeerne neuriit, paresteesia, hüpertoonia, segasustunne, ärevustunne, emotsionaalne labiilsus, somnolentsus, vähenenud libiido, närvilisus, kanapimedus, nüstagm, lakrimatsiooni häire, kõrvade kumisemine, maitsetundlikkuse muutused, valu rindkeres, arütmia, perifeerse verevarustuse
häire, generaliseerunud turse, veriköha, düspnoe, köha süvenemine, sinusiit, farüngiit, düsfaagia, suu haavandumine, suu kandidoos, stomatiit, düspepsia, janu, anormaalne iste, röhitsus, villiline lööve, makulopapuloosne lööve, jalakrambid, hematuuria, gripi sündroom, valu vaagnapiirkonnas ja halb kehalõhn.
Üksikutel juhtudel on täheldatud ka järgmisi kõrvaltoimeid: luuüdi supressioon, protrombiini aja lühenemine, gonadotroopse luteiniseeriva hormooni taseme vähenemine, amülaasi aktiivsuse suurenemine, hüponatreemia, hüpokaleemia, hüperurikeemia, hüpokolesteroleemia, hüpolipeemia, hüpomagneseemia, ebanormaalne kõnnak, stuupor, suu ümbruse paresteesia, ebanormaalne mõtlemine, silmavalu, hüpovoleemia, subduraalne hematoom, südame paispuudulikkus, südame pekslemine, epistaksis, vaskulaarne anomaalia, verevarustuse häire, kahvatus, pneumoonia, respiratoorsed häired, kopsukahjustus, pleura kahjustus, koletsüstiit, maksakahjustused, kollatõbi, kolestaatiline kollatõbi, meleena, oksendamine, larüngospasm, tenesm, riniit, isu suurenemine, gingiviit, herpes zoster, psoriaas, furunkuloos, kontaktdermatiit, seborröa, lihhenoidne dermatiit, artriit, liigestekahjustus, kusepeetus, raskendatud urineerimine, polüuuria, noktuuria, impotentsus, uriini ebanormaalsus, rindade suurenemine, kartsinoom, fotosensibilisatsiooni reaktsioon, näoturse, halb enesetunne, viirusinfektsioon, kõhu suurenemine.
Enamik kõrvaltoimeid esines kõrgenenud sagedusega, kui annused olid suuremad kui 300 mg/m2/päevas. Üldjuhul taandusid need kõrvaltoimed annuste vähendamisel või ravi lõpetamisel ilma tüsistusteta. Kuid 810 beksaroteeni ravi saanud patsiendi hulgas, kaasa arvatud ilma pahaloomulise kasvajata patsiendid, esines kolmel juhul tõsine, surmaga lõppenud kõrvaltoime (äge pankreatiit, subduraalne hematoom ja maksapuudulikkus). Nendest oli maksapuudulikkus, mis hilisemal uurimisel osutus mitteseotuks beksaroteeniga, ainus, mis esines naha T-rakulise lümfoomiga patsiendil.
Hüpotüreoos tekib tavaliselt 4-8 nädalat pärast ravi algust. See võib olla asümptomaatiline ja allub ravile türoksiiniga ja taandub ravi lõpetamisel.
Beksaroteeni kõrvaltoimete profiil on teistsugune kui muudel suukaudsetel, mitte-retinoidse X- retseptori (RXR) suhtes selektiivsetel retinoid-ravimitel. Tulenevalt selle peamiselt RXR-iga seondumisest on vähem tõenäoline, et beksaroteen põhjustab naha- ja limaskesta-, küünte- ja juustetoksilisust, artralgiat, ja müalgiat, millest teatatakse sageli retinoolhappe retseptoritega (RAR) seostuvate toimeainete puhul.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kliinilistest kogemustest Targretin’i üleannustamise kohta ei ole teatatud. Üleannustamise korral tuleb määrata toetav ravi vastavalt patsiendi sümptomitele.
Kliinilistes uuringutes on manustatud beksaroteeni annustes kuni 1000 mg/m2/päevas, ilma et oleks esinenud akuutset toksilist toimet. Rottidel ja koertel olid üksikud annused, vastavalt 1500 mg/kg (9000 mg/m2) ja 720 mg/kg (14 400 mg/m2), talutavad ilma märkimisväärse toksilisuse tekketa.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: muud antineoplastilised toimeained, ATC-kood: L01XF03
Toimemehhanism
Beksaroteen on sünteetiline ühend, mille bioloogiline toime avaldub kolme RXR-i: , , ja selektiivse sidumise ja aktiveerimise kaudu. Aktiveerituna toimivad need retseptorid transkriptsioonifaktoritena, mis reguleerivad selliseid protsesse nagu rakkude diferentseerumine ja proliferatsioon, apoptoos ning insuliini suhtes sensibiliseerimine. RXR-ide võime moodustada heterodimeere erinevate retseptor-partneritega, mis on olulised rakkude funktsioonis ja füsioloogias, näitab, et beksaroteeni bioloogilised toimed on mitmekesisemad kui ühenditel, mis aktiveerivad RAR-e.
In vitro inhibeerib beksaroteen hematopoeetilise ja skvamoosrakulise päritoluga kasvajarakuliinide kasvu. In vivo põhjustab beksaroteen tuumori regressiooni mõnedel loom- mudelitel ja teistel takistab tuumori induktsiooni. Kuid beksaroteeni täpne toimemehhanism naha T-rakulise lümfoomi (CTCL) ravimisel ei ole teada.
Kliinilised tulemused
Beksaroteeni kapsleid hinnati kliinilistes uuringutes 193-l naha T-rakulise lümfoomiga patsiendil, kellest 93 puhul oli tegemist kaugelearenenud staadiumis haigusega, mis ei allunud varasemale süsteemsele ravile. 61 patsiendi hulgas, kes said algannusena 300 mg/m2/päevas, allus ravile arsti kokkuvõtlikul hinnangul 51% (31/61), kusjuures täielik kliiniline ravivastus esines 3%-l. Ravivastuseid määrati ka viie kliinilise näitaja skooride summana (pindala, erüteem, naastude kõrgenemine, ketendamine ja hüpo/hüperpigmentatsioon), kusjuures arvestati ka kõiki nahaväliseid naha T-rakulise lümfoomi manifestatsioone. Selle liithinnangu järgi allus ravile 31% (19/61), kusjuures täielik kliiniline ravivastus esines 7% (4/61).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Imendumise/annuse proportsionaalsus: farmakokineetika oli lineaarne kuni annuseni 650 mg/m2. Lõpliku eliminatsiooni poolväärtusajad olid üldjuhul ühest kuni kolme tunnini. Pärast ravimi korduvat manustamist üks kord päevas annuses 230 mg/m2 olid C ja AUC mõnedel patsientidel väiksemad kui sama annuse ühekordsel manustamisel. Tõendeid pikemast akumulatsioonist ei täheldatud. Soovitatava päevase algannuse juures (300 mg/m2) olid beksaroteeni farmakokineetilised parameetrid ühekordse manustamise ja korduva üks kord päevas manustamise puhul sarnased. Jaotumine
Proteiiniga seondumine/jaotumine: beksaroteen seondub suurel määral (>99%) plasma valkudega. Beksaroteeni jaotumist elunditesse ja kudedesse ei ole hinnatud.
Biotransformatsioon
Metabolism: beksaroteeni metaboliidid plasmas on 6- ja 7-hüdroksü-beksaroteen ja 6- ja 7-okso- beksaroteen. In vitro uuringute põhjal võib arvata, et metabolismi teeks on glukuronidatsioon ja et tsütokroom P4503A4 on põhiline tsütokroom P450 isosüüm, mis vastutab oksüdatiivsete metaboliitide moodustumise eest. Metaboliitide sidumise ja retinoid-retseptori aktiveerimise in
vitro profiili alusel ja üksikute metaboliitide relatiivse hulga põhjal plasmas võib öelda, et metaboliitide mõju retinoid-retseptorite beksaroteeniga aktiveerimise farmakoloogilisele profiilile on väike.
Eritumine
Eritumine: beksaroteen ega selle metaboliidid ei eritu uriini arvestataval määral. Beksaroteeni arvestuslik renaalne kliirens on vähem kui 1 ml/minutis. Renaalne ekskretsioon ei kuulu beksaroteeni oluliste eliminatsiooniradade hulka.
Farmakokineetika erirühmades Vanus: populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis lähtus 232 patsiendi andmetest vanuses ≥ 65 aastat ja 343 patsiendi andmetest vanuses < 65 aastat, vanus beksaroteeni farmakokineetikat statitiliselt oluliselt ei mõjuta.
Kehakaal ja sugu: populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis lähtus 614 patsiendi andmetest kehakaalu vahemikus 26 kuni 145 kg, suureneb beksaroteeni hinnanguline kliirens kehakaalu tõustes. Sugu beksaroteeni farmakokineetikat statistiliselt oluliselt ei mõjuta.
Rass: populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis lähtus 540 valgenahalise ja 44 mustanahalise patsiendi andmetest, on beksaroteeni farmakokineetika mustanahalistel ja valgenahalistel sarnane. Võimalike erinevuste hindamiseks beksaroteeni farmakokineetikas teiste rasside puhul ei ole piisavalt andmeid.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Beksaroteen ei ole genotoksiline. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud. Viljakuse uuringuid ei ole läbi viidud; kuid mitte-suguküpsetel isastel koertel täheldati pöörduvat aspermatogeneesi (28 päevane uuring) ja testikulaarset degeneratsiooni (91 päevane uuring). Beksaroteeni manustamisel suguküpsetele koertele kuue kuu jooksul testikulaarseid mõjusid ei täheldatud. Mõju viljakusele ei saa välistada. Beksaroteen, nagu enamik retinoide, oli teratogeenne ja embrüotoksiline loomsetes katsetes süsteemsel annustamisel koguhulgas, mida on kliiniliselt võimalik inimestel saavutada. Beksaroteeni süsteemsel manustamisel rottidele ja koertele koguhulgas, mida on kliiniliselt võimalik inimestel saavutada, esines pöördumatuid katarakte läätse tagaküljel. Selle leiu etioloogia ei ole teada. Katarakti moodustumist inimestel pikaajalise beksaroteenravi kõrvalnähuna ei saa välistada.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli koostis: makrogool polüsorbaat povidoon butüleeritud hüdroksüanisool
Kapslikest: želatiin sorbitooli eri-glütseriini segu (glütseriin, sorbitool, sorbitooli anhüdriidid (1,4-sorbitaan), mannitool ja vesi) titaandioksiid (E171)
trükitint (SDA 35A alkohol (etanool ja etüülatsetaat), propüleenglükool (E1520), must raudoksiid (E172), polüvinüülatsetaatftalaat, puhastatud vesi, isopropüülalkohol, makrogool 400, 28% ammooniumhüdroksiid)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 oC. Hoida pudel tihedalt suletuna.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Kõrge tihedusega polüetüleenist pudelid, millel on lapsekindel kork ja mis sisaldavad 100 kapslit
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen Prantsusmaa
8. MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/01/178/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE
KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29/02/2001 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24/04/2006
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Creapharm Industry 29 rue Leon Faucher 51100 Reims Prantsusmaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi perioodilisi ohutusaruandeid kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebiportaalis avaldatud liidu kontrollpäevade loetelu (EURD loetelu) nõuetega.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Ei kohaldata.
VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
TEKST VÄLISPAKENDIL JA TEKST PUDELISILDIL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Targretin 75 mg pehmekapslid Beksaroteen
2. TOIMEAINE SISALDUS
Üks kapsel sisaldab 75 mg beksaroteeni
3. ABIAINED
Sisaldab sorbitooli. Lisateavet lugege infolehelt.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
100 pehmekapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Suukaudne Tervelt alla neelata Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30 C. Hoida pudel tihedalt suletuna.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen Prantsusmaa
12. MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/01/178/001
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Targretin 75 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC: SN: NN: