Tasmar – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tasmar, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg tolkapooni.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 7,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kahvatu- või helekollast värvi, kuusnurkne, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud „TASMAR“ ja „100“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tasmar on näidustatud kasutamiseks kombinatsioonis levodopa/benserasiidi või levodopa/karbidopaga patsientidel, kellel esinevad levodopa-ravile alluv idiopaatiline Parkinsoni tõbi ja motoorsed fluktuatsioonid ning kellel ei ole efektiivsed või kes ei talu teisi katehool-O-metüültransferaasi (COMT) inhibiitoreid (vt lõik 5.1). Potentsiaalselt eluohtliku ägeda maksakahjustuse ohu tõttu ei tohiks Tasmar’it kasutada esimese valiku täiendava ravimina lisaks ravile levodopa/benserasiidi või levodopa/karbidopaga (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kuna Tasmar’it kasutatakse ainult kombinatsioonis levodopa/benserasiidi ja levodopa/karbidopaga, kehtivad nende levodopa preparaatide kasutamise juhised ka nende samaaegsel kasutamisel koos Tasmar’iga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lapsed Tasmar’it ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse või efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu. Puudub asjakohane kasutus lastel ja noorukitel.

Eakad Tasmar’i annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik.

Maksakahjustus (vt lõik 4.3) Tasmar on vastunäidustatud patsientidele, kellel on maksahaigus või kõrgenenud maksaensüümide tase.

Neerukahjustus (vt lõik 5.2) Tasmar’i annuse kohandamine ei ole vajalik kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30 ml / min või üle selle). Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens

<30 ml/min) patsiente tuleks ravida ettevaatusega. Informatsiooni tolkapooni taluvuse kohta nende patsientide seas ei ole saadaval (vt lõik 5.2). Manustamisviis Ravi Tasmar’iga määratakse retseptiga ja lubatud teostada arstide järelvalve all, kellel on kauaaegne kogemus kaugelearenenud Parkinsoni tõve ravis.

Tasmar’it manustatakse suukaudselt kolm korda päevas. Tasmar’it võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Tasmar tabletid on õhukese polümeerikattega ja tuleb alla neelata tervelt, kuna tolkapoonil on mõru maitse.

Tasmar’it võib kombineerida kõigi levodopa / benserasiidi ja levodopa / karbidopa ravimvormidega (vt ka lõik 4.5).

Päeva esimene Tasmar’i annus tuleb võtta koos päeva esimese levodopa preparaadi annusega ning järgnevad annused umbes 6 ja 12 tundi hiljem. Tasmar’it võib võtta koos söögiga või ilma (vt lõik 5.2). Tasmar’i soovitatav annus on 100 mg kolm korda ööpäevas, alati lisatuna ravile levodopa/benserasiidi või levodopa/karbidopaga. Vaid erandjuhtudel, kui oodatav kliiniline kasu ületab maksareaktsioonide suurenenud riski, võib annust suurendada 200 mg-ni kolm korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui kokku kolm nädalat kestnud ravi (sõltumata annusest) järgselt ei ilmne 200 mg annuse kasutamisel oodatud ravitoime suurenemist, tuleb ravi Tasmar’iga lõpetada. Mitte ületada maksimaalset raviannust 200 mg kolm korda ööpäevas, kuna suuremate annuste kasutamisel ei ole ilmnenud ravitoime suurenemist.

Maksafunktsiooni tuleb kontrollida enne Tasmar-ravi alustamist ning seejärel iga 2 nädala tagant esimesel raviaastal, iga 4 nädala järel järgneva 6 kuu jooksul ning seejärel iga 8 nädala tagant. Kui annust suurendatakse 200 mg-ni kolm korda ööpäevas, tuleb maksaensüümide aktiivsust määrata enne annuse suurendamist ning seejärel eespool toodud sagedusega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Ravi Tasmar’iga tuleb samuti lõpetada juhul, kui ALAT (alaniinaminotransferaasi) ja/või ASAT (aspartaataminotransferaasi) aktiivsus ületab normi ülemise piiri või ilmnevad maksapuudulikkuse tekkele viitavad sümptomid (vt lõik 4.4).

Levodopa annuse korrigeerimine Tasmar-ravi ajal Kuna Tasmar vähendab levodopa lammutamist organismis, võivad Tasmar-ravi alustamisel ilmneda levodopa kontsentratsiooni suurenemisest tingitud kõrvaltoimed. Kliinilistes uuringutes vajas üle 70% patsientidest levodopa ööpäevase annuse vähendamist, kui see ületas 600 mg või kui patsientidel esinesid enne ravi alustamist mõõdukad või rasked düskineesiad. Levodopa ööpäevast annust vähendati keskmiselt umbes 30% võrra patsientidel, kes vajasid levodopa annuse vähendamist. Tasmar-ravi alustamisel tuleb kõiki patsiente teavitada levodopa liiga kõrge annusega kaasnevatest sümptomitest ning mida sellisel juhul teha.

Levodopa annuse korrigeerimine Tasmar-ravi lõpetamisel Järgnevad soovitused põhinevad farmakoloogilistel andmetel ja neid ei ole hinnatud kliinilistes uuringutes. Levodopa annust ei ole vaja vähendada juhul, kui Tasmar-ravi lõpetatakse kõrvaltoimete tõttu, mis on tingitud levodopa liiga suurest kontsentratsioonist. Ent kui Tasmar-ravi lõpetatakse muudel põhjustel kui levodopa liiga suur kontsentratsioon, võib osutuda vajalikuks levodopa annuse suurendamine sama või suurema annuseni kui enne Tasmar-ravi alustamist, eriti kui patsiendil on Tasmar-ravi alustamisel levodopa annust oluliselt vähendatud. Kõigil juhtudel tuleb patsiente teavitada levodopa liiga madala annusega kaasnevatest sümptomitest ja mida sellisel juhul teha. Levodopa annust tuleb tõenäoliselt korrigeerida 1...2 päeva jooksul pärast Tasmar-ravi lõpetamist.

4.3 Vastunäidustused

• ülitundlikkus tolkapooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
• maksahaigus või maksaensüümide aktiivsuse suurenemine;
• raske düskineesia;
• anamneesis maliigne neuroleptosündroom (NMS) ja/või mittetraumaatiline rabdomüolüüs või hüpertermia;
• feokromotsütoom;
• ravi mitteselektiivsete monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoritega.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tasmar-ravi tohib alustada ainult kaugelearenenud Parkinsoni tõve ravile spetsialiseerunud arst, et tagada õige riski ja kasu suhte hindamine. Tasmar’it ei tohi määrata enne põhjalikku riskide kaalumist ning patsiendi informeerimist nendest.

Tasmar’i kasutamine tuleb lõpetada juhul, kui sõltumata annusest ravi alustamisele järgneva 3 nädala jooksul ei ilmne märkimisväärset ravivastust.

Maksakahjustus Harvaesineva, kuid potentsiaalselt eluohtliku ägeda maksakahjustuse ohu tõttu on Tasmar’i kasutamine näidustatud vaid levodopa-ravile alluva idiopaatilise Parkinsoni tõve ja motoorsete fluktuatsioonidega patsientidel, kellel ei ole efektiivsed või kes ei talu teisi COMT inhibiitoreid. Maksaensüümide aktiivsuse regulaarne määramine ei prognoosi usaldusväärselt fulminantse hepatiidi teket. Ent üldjuhul arvatakse, et ravimist tingitud maksakahjustuse varajane avastamine koos kahtlusaluse ravimi kohese ärajätmisega suurendab paranemise tõenäosust. Maksakahjustus on kõige sagedamini tekkinud 1…6 kuud pärast Tasmar-ravi alustamist. Lisaks on harvadel juhtudel teatatud hilisest hepatiidi tekkest umbes 18 kuud pärast ravi algust. Samuti tuleb märkida, et naispatsientidel võib olla suurem oht maksakahjustuse tekkeks (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist: Tasmar’it ei tohi määrata, kui esinevad kõrvalekalded maksafunktsiooni testides või maksafunktsiooni häire sümptomid. Kui Tasmar’it siiski määratakse, tuleb patsienti informeerida, millised on maksakahjustusele viitavad sümptomid, mille ilmnemisel on koheselt vaja võtta ühendust arstiga.

Ravi ajal: maksafunktsiooni tuleb kontrollida iga 2 nädala järel esimesel raviaastal, iga 4 nädala järel järgneva 6 kuu jooksul ning seejärel iga 8 nädala tagant. Kui annust suurendatakse 200 mg-ni kolm korda ööpäevas, tuleb maksaensüümide aktiivsust määrata enne annuse suurendamist ning seejärel eespool toodud sagedusega. Kui ALAT ja/või ASAT aktiivsus ületab normivahemiku ülempiiri või esinevad algavale maksapuudulikkusele viitavad sümptomid (püsiv iiveldus, väsimus, letargia, isutus, ikterus, tume uriin, sügelus ja valulikkus paremal pool ülakõhus), tuleb Tasmar’i kasutamine otsekohe lõpetada. Kui ravi lõpetatakse: patsientidel, kellel tekib Tasmar-ravi ajal äge maksakahjustus ja kellel jäetakse ravim ära, võib olla suurem oht maksakahjustuse tekkeks Tasmar’i uuesti kasutuselevõtmisel. Seetõttu ei tohi neil patsientidel tavaliselt ravi uuesti alustada.

Maliigne neuroleptiline sündroom Parkinsoni tõvega patsientidel tekib maliigne neuroleptiline sündroom sagedamini dopamiinergiliste ravimitega ravi katkestamisel või lõpetamisel. Seetõttu, kui Tasmar’i annuse vähendamise või ravi lõpetamise järgselt ilmnevad vastavad sümptomid, peab arst kaaluma patsiendi levodopa annuse suurendamist (vt lõik 4.2).

Tasmar-raviga on seostatud maliigse neuroleptilise sündroomi üksikjuhte. Sümptomid on tavaliselt ilmnenud Tasmar-ravi ajal või vahetult pärast ravi lõpetamist. Maliigset neuroleptilist sündroomi iseloomustavad motoorsed sümptomid (rigiidsus, müokloonus ja treemor), vaimse seisundi muutused (agitatsioon, segasus, stuupor ja kooma), kehatemperatuuri tõus, autonoomne düsfunktsioon (ebastabiilne vererõhk, tahhükardia) ja seerumi kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemine, mis võib olla müolüüsi tagajärg.

Maliigse neuroleptilise sündroomi diagnoosi tuleb kaaluda isegi juhul, kui ei esine kõiki ülalkirjeldatud leide. Sellise diagnoosi korral tuleb Tasmar-ravi koheselt lõpetada ning patsienti hoolikalt jälgida. Enne ravi alustamist: maliigse neuroleptilise sündroomi ohu vähendamiseks ei määrata Tasmar’it patsientidele, kellel esineb raske düskineesia või on anamneesis maliigne neuroleptiline sündroom, kaasa arvatud rabdomüolüüs või hüpertermia (vt lõik 4.3). Korraga mitut erinevat kesknärvisüsteemi (KNS) mõjutavat ravimit (nt antidepressandid, neuroleptikumid, antikoliinergilised ravimid) saavatel patsientidel võib olla suurem oht maliigse neuroleptilise sündroomi tekkeks.

Impulsside kontrolli häire Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsside kontrollimise häirete tekke suhtes. Patsiendid ja hooldajad peavad olema teadlikud, et impulsside kontrollimise häirete käitumuslike sümptomite hulka dopamiini agonistide ja/või teiste dopamiinergiliste ravimitega, nt Tasmar koos levodopaga ravitavatel patsientidel, kuuluvad patoloogiline mängurlus, suurenenud libiido, hüperseksuaalsus, kompulsiivne rahakulutamine või ostlemine, liigsöömisööstud ja kompulsiivne söömine. Selliste sümptomite ilmnemisel tuleb ravi üle vaadata.

Düskineesia, iiveldus ja muud levodopaga seotud kõrvaltoimed Suureneda võib levodopaga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus. Need kõrvaltoimed taanduvad sageli levodopa annuse vähendamisel (vt lõik 4.2).

Kõhulahtisus Kliinilistes uuringutes tekkis kõhulahtisus 16% ja 18% patsientidest, kes said vastavalt 100 mg ja 200 mg kolm korda ööpäevas, võrreldes 8%-ga platseebot saanud patsientidel. Tasmar’iga seotud kõhulahtisus tekkis tavaliselt 2...4 kuud pärast ravi alustamist. Kõhulahtisuse tõttu katkestas uuringu 5% ja 6% patsientidest, kes said vastavalt 100 mg ja 200 mg kolm korda ööpäevas, võrreldes 1%-ga platseebot saanud patsientidel.

Koostoime benserasiidiga Koostoime võimaluse tõttu suures annuses benserasiidi ja tolkapooni vahel (mis põhjustab benserasiidi kontsentratsiooni suurenemist) tuleb kuni täiendava informatsiooni selgumiseni patsiente jälgida annusega seotud kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.5).

MAO inhibiitorid Tasmar’it ei tohi kasutada koos mitteselektiivsete monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (nt fenelsiin ja tranüültsüpromiin). MAO-A ja MAO-B inhibiitorite kombinatsioon on samaväärne mitteselektiivse MAO inhibeerimisega, mistõttu neid ei tohi kasutada koos Tasmar’i ja levodopa preparaatidega (vt ka lõik 4.5). Selektiivseid MAO-B inhibiitoreid ei tohi Tasmar-ravi ajal kasutada soovitatust suuremates annustes (nt selegiliin 10 mg ööpäevas). Varfariin Kuna kliinilised andmed varfariini ja tolkapooni kombineerimise kohta on piiratud, tuleb nende ravimite kooskasutamise ajal jälgida hüübimisnäitajaid.

Patsientide erigrupid Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Puuduvad andmed tolkapooni talutavuse kohta nendel patsientidel (vt lõik 5.2).

Tasmar sisaldab laktoosi ja naatriumi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe õhukese polümeerikattega tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

COMT inhibiitorina suurendab Tasmar teadaolevalt samaaegselt manustatud levodopa biosaadavust. Järgnev dopamiinergilise stimulatsiooni suurenemine võib viia dopamiinergiliste kõrvaltoimete tekkeni, mida täheldatakse pärast ravi COMT inhibiitoritega. Neist sagedasimad on suurenenud düskineesia, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, minestus, ortostaatilised häired, kõhukinnisus, unehäired, somnolentsus, hallutsinatsioonid. Levodopa kasutamist on seostatud somnolentsuse ja äkilise uinumise episoodidega. Väga harva on kirjeldatud äkilist uinumist igapäevase tegevuse ajal, mõnel juhul ilma sellest teadlik olemata või ilma eelnenud hoiatavate nähtudeta. Patsiente tuleb sellest teavitada ja soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinate käsitsemisel levodopa-ravi ajal. Patsiendid, kellel on tekkinud somnolentsus ja/või äkilise uinumise episood, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinate käsitsemisest (vt lõik 4.7). Peale selle võib kaaluda levodopa annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Katehhoolid ja teised katehhool-O-metüültransferaasi (COMT) vahendusel metaboliseeruvad ravimid Tolkapoon võib mõjutada COMTi vahendusel metaboliseeruvate ravimite farmakokineetikat. Ei ole täheldatud toimet COMTi substraadi karbidopa farmakokineetikale. Täheldatud on koostoimet benserasiidiga, mis võib põhjustada benserasiidi ja tema aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni suurenemist. Selle toime ulatus sõltus benserasiidi annusest. Benserasiidi plasmakontsentratsiooni väärtused olid pärast tolkapooni ja benserasiidi(25 mg)/levodopa samaaegset manustamist samas vahemikus kui pärast ainult levodopa/benserasiidi manustamist. Samas võib benserasiidi plasmakontsentratsioon pärast tolkapooni ja benserasiidi(50 mg)/levodopa samaaegset manustamist saavutada suuremad väärtused kui tavaliselt pärast levodopa/benserasiidi manustamist. Ei ole uuritud tolkapooni toimet teiste COMTi vahendusel metaboliseeruvate ravimite (nt α-metüüldopa, dobutamiin, apomorfiin, adrenaliin ja isoprenaliin) farmakokineetikale. Silmas tuleb pidada kõrvaltoimeid, mis on tingitud nende ravimite arvatavast plasmakontsentratsiooni suurenemisest Tasmar’iga kombineerimisel.

Tolkapooni toime teiste ravimite metabolismile in vitro afiinsuse tõttu tsütokroom CYP2C9 suhtes võib tolkapoon mõjutada ravimite toimet, mille kliirens sõltub sellest ensüümist (nt tolbutamiid ja varfariin). Koostoimeuuringus ei muutnud tolkapoon tolbutamiidi farmakokineetikat. Seetõttu ei ole tõenäoline tsütokroom CYP2C9-ga seotud kliiniliselt oluliste koostoimete teke.

Kuna varfariini ja tolkapooni kombineerimise kohta on kliinilisi andmeid vähe, tuleb nende ravimite samaaegsel kasutamisel kontrollida hüübimisnäitajaid.

Katehhoolamiinide sisaldust suurendavad ravimid Kuna tolkapoon mõjutab katehhoolamiinide metabolismi, on teoreetiliselt võimalikud koostoimed teiste katehhoolamiinide sisaldust suurendavate ravimitega. Kui Tasmar’it manustati koos levodopa/karbidopa ja desipramiiniga, ei ilmnenud vererõhu, pulsisageduse ega desipramiini plasmakontsentratsiooni olulist muutust. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus suurenes vähesel määral. Need kõrvaltoimed olid prognoositavad kõigi kolme eraldi ravimi teadaolevate kõrvaltoimete põhjal. Seetõttu peab olema ettevaatlik tugevatoimeliste noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (nt desipramiin, maprotiliin või venlafaksiin) manustamisel Parkinsoni tõvega patsientidele, kes saavad ravi Tasmar’i ja levodopa preparaatidega.

Kliinilistes uuringutes oli Tasmar’it/levodopa preparaate saavatel patsientidel kõrvaltoimete profiil sarnane sõltumata sellest, kas neile manustati või ei manustatud samaaegselt ka selegiliini (MAO-B inhibiitor).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad adekvaatsed andmed tolkapooni kasutamise kohta rasedatel naistel. Seetõttu tohib Tasmar’it raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu õigustab võimalikku riski lootele. Imetamine Loomkatsetes eritus tolkapoon rinnapiima.

Tolkapooni ohutus imikutel ei ole teada; seetõttu ei tohi Tasmar-ravi ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus Rottidel ja küülikutel täheldati pärast tolkapooni manustamist toksilist toimet embrüole/lootele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kliinilistes uuringutes ei ole ilmnenud Tasmar’i ebasoodsat toimet patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ent patsiente tuleb teavitada sellest, et nende autojuhtimise ja masinatega töötamise võime võib alaneda Parkinsoni tõve sümptomite tõttu.

COMT inhibiitorina suurendab Tasmar teadaolevalt samaaegselt manustatud levodopa biosaadavust. Järgnev dopamiinergilise stimulatsiooni suurenemine võib viia dopamiinergiliste kõrvaltoimete tekkeni, mida täheldatakse pärast ravi COMT inhibiitoritega. Patsiente, kes saavad ravi levodopaga ja kellel esineb somnolentsust ja/või äkilise uinumise episoode, tuleb teavitada, et nad hoiduksid autojuhtimisest ja tegevustest, mille puhul võib tähelepanuvõime vähenemine seada neid ennast või teisi tõsise vigastuse või surma ohtu (nt masinatega täöötamisel), kuni korduvad episoodid ja somnolentsus on taandunud (vt ka lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Alljärgnevas tabelis on loetletud Tasmar’i kasutamisega seoses kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mida esines sagedamini kui platseebot saanud patsientidel. COMT inhibiitorina suurendab Tasmar teadaolevalt samaaegselt manustatud levodopa biosaadavust. Järgnev dopamiinergilise stimulatsiooni suurenemine võib viia dopamiinergiliste kõrvaltoimete tekkeni, mida täheldatakse pärast ravi COMT inhibiitoritega. Neist sagedasimad on suurenenud düskineesia, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, minestus, ortostaatilised häired, kõhukinnisus, unehäired, unisus, hallutsinatsioonid. Ainus kõrvaltoime, mille tõttu lõpetati kliinilistes uuringutes sageli ravi Tasmar’iga, oli kõhulahtisus (vt lõik 4.4).

Väga sage (≥1/10)

Sage (≥1/100 kuni <1/10) Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) Väga harv (<1/10 000) Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Järgnevas tabelis on toodud Tasmar’iga võimalikult seotud kõrvaltoimed, mis saadi Parkinsoni tõvega patsientidel läbiviidud paralleelgruppides, platseebokontrollitud randomiseeritud uuringutest.

Kokkuvõte Tasmar’iga võimalikult seotud kõrvaltoimetest, mille esinemissagedus baseerub III faasi platseebokontrollitud uuringutel:

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvalnähud Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Ülemiste hingamisteede infektsioon Psühhiaatrilised häired Väga sage Unehäired Närvisüsteemi häired Väga sage Düskineesia Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Anoreksia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Suurenenud higistamine Neerude ja kuseteede häired Sage Uriini värvuse muutus Üldised häired ja Sage Valu rinnus manustamiskoha reaktsioonid Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Maksarakkude kahjustus, harvadel Uuringud Sage Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse

* Kõrvaltoimed, mille sagedust ei olnud võimalik hinnata kliiniliste uuringute käigus (st kõrvaltoime ei ilmnenud kliiniliste uuringute käigus vaid alles turuletulekujärgselt), on märgitud tärniga (*) ja esinemissageduse kategooria on arvutatud vastavalt EL juhisele.

Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus Alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine üle 3 x normivahemiku ülempiirist tekkis 1% patsientidest, kes said 100 mg Tasmar’it kolm korda ööpäevas, ning 3% patsientidest, kes said 200 mg kolm korda ööpäevas. ALAT aktiivsuse suurenemist esines umbes kaks korda sagedamini naistel. See ilmnes tavaliselt 6...12 nädala jooksul pärast ravi alustamist ning ei põhjustanud kliinilisi sümptomeid. Umbes pooltel juhtudel taastus esialgne maksaensüümide aktiivsus spontaanselt Tasmar-ravi jätkamisel. Ülejäänutel taastus ravieelne maksaensüümide aktiivsus pärast ravi katkestamist. Maksarakkude kahjustus

Turustamisjärgselt on teatatud harvadest raske maksakahjustuse juhtudest, mis lõppesid surmaga (vt lõik 4.4). Maliigne neuroleptiline sündroom Üksikutel juhtudel on maliigsele neuroleptilisele sündroomile viitavaid sümptomeid (vt lõik 4.4) kirjeldatud pärast Tasmar’i annuse vähendamist või ravi lõpetamist ning pärast Tasmar’i kasutuselevõtmist, kui sellega kaasnes teiste samaaegselt kasutatavate dopamiinergiliste ravimite annuse oluline vähendamine. Lisaks on täheldatud maliigsele neuroleptilisele sündroomile või raskele düskineesiale järgnenud rabdomüolüüsi.

Uriini värvuse muutus Tolkapoon ja tema metaboliidid on kollased ning võivad põhjustada patsiendi uriini värvuse ohutut intensiivistumist.

Impulsside kontrolli häire Sümptomid, mis võivad dopamiini agonistide ja/või teiste dopamiinergiliste ravimitega, nt Tasmar koos levodopaga ravitavatel patsientidel esineda, on patoloogiline mängurlus, suurenenud libiido, hüperseksuaalsus, kompulsiivne rahakulutamine või ostlemine, liigsöömisööstud ja kompulsiivne söömine (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üksikjuhtudel on kirjeldatud tolkapooni tablettide juhuslikku või tahtlikku üleannustamist. Ent nende juhtude kliiniline pilt oli sedavõrd erinev, et nende põhjal ei saa teha üldisi järeldusi.

Tervete eakate vabatahtlikega läbiviidud ühenädalases uuringus oli suurim inimestele manustatud tolkapooni annus 800 mg kolm korda päevas, koos või ilma levodopa samaaegse manustamiseta. Selle annuse puhul oli tolkapooni maksimaalne plasmakontsentratsioon keskmiselt 30 µg/ml (võrreldes väärtustega 3 ja 6 µg/ml vastavalt pärast 100 mg ja 200 mg tolkapooni manustamist kolm korda ööpäevas). Täheldati iiveldust, oksendamist ja pearinglust, eriti levodopa samaaegsel kasutamisel.

Üleannustamise ravi Soovitatav on hospitaliseerimine. Näidustatud on üldtoetav ravi. Ühendi füüsikalis-keemiliste omaduste põhjal ei ole hemodialüüs suure tõenäosusega efektiivne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: parkinsonismivastased ained, teised dopaminergilised ained, ATC-kood: N04BX01

Toimemehhanism Tolkapoon on suukaudselt manustatav selektiivne ja pöörduva toimega katehhool-O-metüültransferaasi (COMT) inhibiitor. Manustatuna koos levodopa ja aromaatsete aminohapete dekarboksülaasi inhibiitoriga (AADC-I), tagab see levodopa stabiilsema plasmakontsentratsiooni, vähendades levodopa metabolismi 3-metoksü-4-hüdroksü-L-fenüülalaniiniks (3-OMD).

3-OMD kõrget plasmakontsentratsiooni on Parkinsoni tõvega patsientidel seostatud vähese ravivastusega levodopale. Tolkapoon vähendab märkimisväärselt 3-OMD moodustumist.

Farmakodünaamilised toimed Uuringutest tervete vabatahtlikega on ilmnenud, et pärast suukaudset manustamist inhibeerib tolkapoon pöörduvalt inimese erütrotsüütide COMT aktiivsust. See on tihedalt seotud tolkapooni plasmakontsentratsiooniga. Tolkapooni 200 mg annuse puhul on erütrotsüütide COMT aktiivsuse maksimaalne inhibeerimine keskmiselt üle 80%. Tasmar’i manustamisel annuses 200 mg kolm korda päevas on minimaalse kontsentratsiooni perioodil erütrotsüütide COMT aktiivsus 30...45% ilma tolerantsuse tekketa. Pärast tolkapooni ärajätmist täheldati erütrotsüütide COMT aktiivsuse mööduvat suurenemist kõrgemale ravieelsetest väärtustest. Parkinsoni tõvega patsientidel läbiviidud uuring aga kinnitas, et pärast ravi lõpetamist ei esine olulist muutust levodopa farmakokineetika või patsiendi ravivastuse osas levodopale ravieelsete näitajatega võrreldes.

Kui Tasmar’it manustatakse koos levodopaga, suureneb levodopa suhteline biosaadavus (AUC) ligikaudu kaks korda. See on tingitud L-dopa kliirensi vähenemisest, mille tulemuseks on levodopa terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaja (t ) pikenemine. Levodopa keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ja selle saabumise aeg (t ) üldjuhul ei muutunud. Toime ilmneb pärast esimest manustamist. Tervetel vabatahtlikel ja Parkinsoni tõvega patsientidel teostatud uuringud on kinnitanud, et maksimaalse toime tagab tolkapooni annus 100...200 mg. Tolkapooni toimel vähenes märkimisväärselt ja annusest sõltuvalt 3-OMD plasmakontsentratsioon, kui tolkapooni manustati koos levodopa/AADC-I-ga (aromaatsete aminohapete dekarboksülaasi inhibiitor) (benserasiid või karbidopa). Tolkapooni toime levodopa farmakokineetikale on sarnane levodopa/benserasiidi ja levodopa/karbidopa kõigi ravimvormide puhul; see ei sõltu levodopa annusest, levodopa/AADC-I (benserasiidi või karbidopa) suhtest ning prolongeeritud toimega ravimvormide kasutamisest. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kliinilistest platseebokontrolliga topeltpimeuuringutest on ilmnenud OFF-aja oluline umbes 20...30% vähenemine ja ON-aja sarnane pikenemine, millega kaasneb sümptomite raskuse vähenemine Tasmar-ravi saavatel fluktuatsioonidega patsientidel. Uurija üldhinnang ravi efektiivsusele näitas samuti olulist paranemist.

Ühes topeltpimeuuringus võrreldi Tasmar’it entakapooniga Parkinsoni tõvega patsientidel, kellel esines optimaalse levodopa-ravi ajal vähemalt 3-tunnine OFF-aeg päevas. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide arv, kellel ON-aeg pikenes 1 või enama tunni võrra (vt tabel 1).

Tabel 1 Topeltpimeuuringu esmane ja teisene tulemusnäitaja Esmane tulemusnäitaja ON-aja ≥ 1-tunnise pikenemisega 32 (43%) 40 (53%) p=0,191 -5,2;26,6 patsientide arv (protsent) Teisene tulemusnäitaja Mõõduka või märkimisväärse 19 (25%) 29 (39%) p=0,080 -1,4;28,1 paranemisega patsientide arv (protsent) Paranenud esmase ja teisese 13 (17%) 24 (32%) NA NA tulemusnäitajaga patsientide arv (protsent)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Terapeutilises vahemikus on tolkapooni farmakokineetika lineaarne ning ei sõltu levodopa/AADC-I (benserasiidi või karbidopa) samaaegsest manustamisest.

Imendumine Tolkapoon imendub kiiresti, t on ligikaudu 2 tundi. Suukaudsel manustamisel on absoluutne biosaadavus umbes 65%. Tolkapooni manustamisel annuses 100 mg või 200 mg kolm korda ööpäevas ravimi kuhjumist ei teki. Nende annuste kasutamisel on C vastavalt umbes 3 ja 6 µg/ml. Toit aeglustab ja vähendab tolkapooni imendumist, kuid koos toiduga manustatud tolkapooni annuse suhteline biosaadavus on siiski 80...90%. Jaotumine Tolkapooni jaotusruumala (V ) on väike (9 l). Tolkapoon ei jaotu laialdaselt kudedesse, kuna on suurel määral seondunud plasmavalkudega (> 99,9%). In vitro katsed on näidanud, et tolkapoon seondub peamiselt seerumi albumiiniga. Biotransformatsioon/eritumine Enne eritumist metaboliseerub tolkapoon peaaegu täielikult, vaid väga väike kogus (0,5% annusest) eritub muutumatul kujul uriiniga. Tolkapoon metaboliseerub põhiliselt konjugatsiooni teel inaktiivseks glükuroniidiks. Lisaks metüleerub ühend COMTi vahendusel 3-O-metüültolkapooniks ja metaboliseerub tsütokroom P450 3A4 ja 2A6 vahendusel primaarseks alkoholiks (metüülrühma hüdroksüleerumine), mis seejärel oksüdeerub karboksüülhappeks. Oletatavaks amiiniks redutseerumine ning järgnev N-atsetüleerumine tekib vähesel määral. Pärast suukaudset manustamist eritub 60% ravimiga seotud materjalist uriiniga ja 40% roojaga. Tolkapoon on madala ekstraktsioonisuhtega ravim (ekstraktsioonisuhe = 0,15), millel on mõõdukas süsteemne kliirens (umbes 7 l/t). Tolkapooni t on ligikaudu 2 tundi. Maksakahjustus Turustamisjärgselt täheldatud maksakahjustuse ohu tõttu on Tasmar vastunäidustatud maksahaiguse või maksaensüümide aktiivsuse suurenemise korral. Maksakahjustusega patsientidel teostatud uuringust on ilmnenud, et mõõdukas mittetsirrootiline maksahaigus ei mõjuta tolkapooni farmakokineetikat. Ent mõõduka tsirrootilise maksahaigusega patsientidel vähenes seondumata tolkapooni kliirens peaaegu 50%. Selle tulemusena võib kahekordselt suureneda seondumata ravimi keskmine kontsentratsioon. Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole tolkapooni farmakokineetikat uuritud. Ent kliinilistes uuringutes on populatsiooni farmakokineetikat kasutades uuritud seost neerufunktsiooni ja tolkapooni farmakokineetika vahel. Enam kui 400 patsiendilt saadud andmed on kinnitanud, et neerufunktsioon ei mõjuta tolkapooni farmakokineetikat laias kreatiniini kliirensi väärtuste (30...130 ml/min) vahemikus. Seda võib seletada fakt, et uriiniga eritub vaid ebaoluline kogus tolkapoonist ning põhimetaboliit tolkapoonglükuroniid eritub nii uriini kui sapiga (roojaga).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kartsinogenees, mutagenees 24-kuulises kartsinogeensusuuringus tekkisid neeru epiteliaalsed kasvajad (adenoomid või kartsinoomid) 3% ja 5% rottidest vastavalt keskmise ja suure annuse grupis. Väikese annuse grupis aga neerukahjustuse tunnuseid ei ilmnenud. Rottide kartsinogeensusuuringu suure annuse grupis täheldati emaka adenokartsinoomide esinemissageduse suurenemist. Hiirte ja koertega teostatud kartsinogeensusuuringutes sarnaseid neerukahjustuse leide ei täheldatud.

Mutagenees Mutageensustestides ei ole ilmnenud tolkapooni genotoksilist toimet.

Reproduktsioonitoksilisus Üksinda manustamisel ei olnud tolkapoon teratogeenne ega omanud toimet fertiilsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Kaltsiumvesinikfosfaat (veevaba) Mikrokristalne tselluloos Povidoon K30 Naatriumtärklisglükolaat Laktoosmonohüdraat Talk Magneesiumstearaat

Tableti kate Metüülhüdroksüpropüültselluloos Talk Kollane raudoksiid Etüültselluloos Titaandioksiid (E171) Triatsetiin Naatriumlaurüülsulfaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC blisterpakendid (30 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti pakendis). Merevaikkollased klaaspudelid ilma niiskustimava aineta (30, 60, 100 või 200 õhukese polümeerikattega tabletti pudelis). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/044/001-3, 7, 8, 10

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. august 1997 Müügiloa uuendamise kuupäev: 31. august 2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. juuli 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tasmar, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg tolkapooni.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Oranžikas- või pruunikaskollast värvi, kuusnurkne, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud „TASMAR“ ja “200”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tasmar on näidustatud kasutamiseks kombinatsioonis levodopa/benserasiidi või levodopa/karbidopaga patsientidel, kellel esinevad levodopa-ravile alluv idiopaatiline Parkinsoni tõbi ja motoorsed fluktuatsioonid ning kellel ei ole efektiivsed või kes ei talu teisi katehool-O-metüültransferaasi (COMT) inhibiitoreid (vt lõik 5.1). Potentsiaalselt eluohtliku ägeda maksakahjustuse ohu tõttu ei tohiks Tasmar’it kasutada esimese valiku täiendava ravimina lisaks ravile levodopa/benserasiidi või levodopa/karbidopaga (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kuna Tasmar’it kasutatakse ainult kombinatsioonis levodopa/benserasiidi ja levodopa/karbidopaga, kehtivad nende levodopa preparaatide kasutamise juhised ka nende samaaegsel kasutamisel koos Tasmar’iga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lapsed Tasmar’it ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse või efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu. Puudub asjakohane kasutus lastel ja noorukitel.

Eakad Tasmar’i annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik.

Maksakahjustus (vt lõik 4.3) Tasmar on vastunäidustatud patsientidele, kellel on maksahaigus või kõrgenenud maksaensüümide tase.

Neerukahjustus (vt lõik 5.2) Tasmar’i annuse kohandamine ei ole vajalik kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30 ml/min või üle selle). Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens

<30 ml/min) patsiente tuleks ravida ettevaatusega. Informatsiooni tolkapooni taluvuse kohta nende patsientide seas ei ole saadaval (vt lõik 5.2). Manustamisviis Ravi Tasmar’iga määratakse retseptiga ja on lubatud teostada arstide järelvalve all, kellel on piisav kogemus kaugelearenenud Parkinsoni tõve ravis. Tasmar’it manustatakse suu kaudu kolm korda päevas. Tasmar’it võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Tasmar tabletid on õhukese polümeerikattega ja tuleb alla neelata tervelt, kuna tolkapoonil on mõru maitse.

Tasmar’it võib kombineerida kõigi levodopa / benserasiidi ja levodopa / karbidopa ravimvormidega (vt ka lõik 4.5).

Päeva esimene Tasmar’i annus tuleb võtta koos päeva esimese levodopa preparaadi annusega ning järgnevad annused umbes 6 ja 12 tundi hiljem. Tasmar’it võib võtta koos söögiga või ilma (vt lõik 5.2). Tasmar’i soovitatav annus on 100 mg kolm korda ööpäevas, alati lisatuna ravile levodopa/benserasiidi või levodopa/karbidopaga. Vaid erandjuhtudel, kui oodatav kliiniline kasu ületab maksareaktsioonide suurenenud riski, võib annust suurendada 200 mg-ni kolm korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui kokku kolm nädalat kestnud ravi (sõltumata annusest) järgselt ei ilmne 200 mg annuse kasutamisel oodatud ravitoime suurenemist, tuleb ravi Tasmar’iga lõpetada. Mitte ületada maksimaalset raviannust 200 mg kolm korda ööpäevas, kuna suuremate annuste kasutamisel ei ole ilmnenud ravitoime suurenemist.

Maksafunktsiooni tuleb kontrollida enne Tasmar-ravi alustamist ning seejärel iga 2 nädala tagant esimesel raviaastal, iga 4 nädala järel järgneva 6 kuu jooksul ning seejärel iga 8 nädala tagant. Kui annust suurendatakse 200 mg-ni kolm korda ööpäevas, tuleb maksaensüümide aktiivsust määrata enne annuse suurendamist ning seejärel eespool toodud sagedusega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Ravi Tasmar’iga tuleb samuti lõpetada juhul, kui ALAT (alaniinaminotransferaasi) ja/või ASAT (aspartaataminotransferaasi) aktiivsus ületab normi ülemise piiri või ilmnevad maksapuudulikkuse tekkele viitavad sümptomid (vt lõik 4.4).

Levodopa annuse korrigeerimine Tasmar-ravi ajal Kuna Tasmar vähendab levodopa lammutamist organismis, võivad Tasmar-ravi alustamisel ilmneda levodopa kontsentratsiooni suurenemisest tingitud kõrvaltoimed. Kliinilistes uuringutes vajas üle 70% patsientidest levodopa ööpäevase annuse vähendamist, kui see ületas 600 mg või kui patsientidel esinesid enne ravi alustamist mõõdukad või rasked düskineesiad. Levodopa ööpäevast annust vähendati keskmiselt umbes 30% võrra patsientidel, kes vajasid levodopa annuse vähendamist. Tasmar-ravi alustamisel tuleb kõiki patsiente teavitada levodopa liiga kõrge annusega kaasnevatest sümptomitest ning mida sellisel juhul teha.

Levodopa annuse korrigeerimine Tasmar-ravi lõpetamisel Järgnevad soovitused põhinevad farmakoloogilistel andmetel ja neid ei ole hinnatud kliinilistes uuringutes. Levodopa annust ei ole vaja vähendada juhul, kui Tasmar-ravi lõpetatakse kõrvaltoimete tõttu, mis on tingitud levodopa liiga suurest kontsentratsioonist. Ent kui Tasmar-ravi lõpetatakse muudel põhjustel kui levodopa liiga suur kontsentratsioon, võib osutuda vajalikuks levodopa annuse suurendamine sama või suurema annuseni kui enne Tasmar-ravi alustamist, eriti kui patsiendil on Tasmar-ravi alustamisel levodopa annust oluliselt vähendatud. Kõigil juhtudel tuleb patsiente teavitada levodopa liiga madala annusega kaasnevatest sümptomitest ja mida sellisel juhul teha. Levodopa annust tuleb tõenäoliselt korrigeerida 1...2 päeva jooksul pärast Tasmar-ravi lõpetamist.

4.3 Vastunäidustused

• ülitundlikkus tolkapooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
• maksahaigus või maksaensüümide aktiivsuse suurenemine;
• raske düskineesia;
• anamneesis maliigne neuroleptosündroom (NMS) ja/või mittetraumaatiline rabdomüolüüs või hüpertermia;
• feokromotsütoom;
• ravi mitteselektiivsete monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoritega.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tasmar-ravi tohib alustada ainult kaugelearenenud Parkinsoni tõve ravile spetsialiseerunud arst, et tagada õige riski ja kasu suhte hindamine. Tasmar’it ei tohi määrata enne põhjalikku riskide kaalumist ning patsiendi informeerimist nendest.

Tasmar’i kasutamine tuleb lõpetada juhul, kui sõltumata annusest ravi alustamisele järgneva 3 nädala jooksul ei ilmne märkimisväärset ravivastust.

Maksakahjustus Harvaesineva, kuid potentsiaalselt eluohtliku ägeda maksakahjustuse ohu tõttu on Tasmar’i kasutamine näidustatud vaid levodopa-ravile alluva idiopaatilise Parkinsoni tõve ja motoorsete fluktuatsioonidega patsientidel, kellel ei ole efektiivsed või kes ei talu teisi COMT inhibiitoreid. Maksaensüümide aktiivsuse regulaarne määramine ei prognoosi usaldusväärselt fulminantse hepatiidi teket. Ent üldjuhul arvatakse, et ravimist tingitud maksakahjustuse varajane avastamine koos kahtlusaluse ravimi kohese ärajätmisega suurendab paranemise tõenäosust. Maksakahjustus on kõige sagedamini tekkinud 1…6 kuud pärast Tasmar-ravi alustamist. Lisaks on harvadel juhtudel teatatud hilisest hepatiidi tekkest umbes 18 kuud pärast ravi algust. Samuti tuleb märkida, et naispatsientidel võib olla suurem oht maksakahjustuse tekkeks (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist: Tasmar’it ei tohi määrata, kui esinevad kõrvalekalded maksafunktsiooni testides või maksafunktsiooni häire sümptomid. Kui Tasmar’it siiski määratakse, tuleb patsienti informeerida, millised on maksakahjustusele viitavad sümptomid, mille ilmnemisel on koheselt vaja võtta ühendust arstiga.

Ravi ajal: maksafunktsiooni tuleb kontrollida iga 2 nädala järel esimesel raviaastal, iga 4 nädala järel järgneva 6 kuu jooksul ning seejärel iga 8 nädala tagant. Kui annust suurendatakse 200 mg-ni kolm korda ööpäevas, tuleb maksaensüümide aktiivsust määrata enne annuse suurendamist ning seejärel eespool toodud sagedusega. Kui ALAT ja/või ASAT aktiivsus ületab normivahemiku ülempiiri või esinevad algavale maksapuudulikkusele viitavad sümptomid (püsiv iiveldus, väsimus, letargia, isutus, ikterus, tume uriin, sügelus ja valulikkus paremal pool ülakõhus), tuleb Tasmar’i kasutamine otsekohe lõpetada. Kui ravi lõpetatakse: patsientidel, kellel tekib Tasmar-ravi ajal äge maksakahjustus ja kellel jäetakse ravim ära, võib olla suurem oht maksakahjustuse tekkeks Tasmar’i uuesti kasutuselevõtmisel. Seetõttu ei tohi neil patsientidel tavaliselt ravi uuesti alustada.

Maliigne neuroleptiline sündroom Parkinsoni tõvega patsientidel tekib maliigne neuroleptiline sündroom sagedamini dopamiinergiliste ravimitega ravi katkestamisel või lõpetamisel. Seetõttu, kui Tasmar’i annuse vähendamise või ravi lõpetamise järgselt ilmnevad vastavad sümptomid, peab arst kaaluma patsiendi levodopa annuse suurendamist (vt lõik 4.2).

Tasmar-raviga on seostatud maliigse neuroleptilise sündroomi üksikjuhte. Sümptomid on tavaliselt ilmnenud Tasmar-ravi ajal või vahetult pärast ravi lõpetamist. Maliigset neuroleptilist sündroomi iseloomustavad motoorsed sümptomid (rigiidsus, müokloonus ja treemor), vaimse seisundi muutused (agitatsioon, segasus, stuupor ja kooma), kehatemperatuuri tõus, autonoomne düsfunktsioon

(ebastabiilne vererõhk, tahhükardia) ja seerumi kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemine, mis võib olla müolüüsi tagajärg. Maliigse neuroleptilise sündroomi diagnoosi tuleb kaaluda isegi juhul, kui ei esine kõiki ülalkirjeldatud leide. Sellise diagnoosi korral tuleb Tasmar-ravi koheselt lõpetada ning patsienti hoolikalt jälgida. Enne ravi alustamist: maliigse neuroleptilise sündroomi ohu vähendamiseks ei määrata Tasmar’it patsientidele, kellel esineb raske düskineesia või on anamneesis maliigne neuroleptiline sündroom, kaasa arvatud rabdomüolüüs või hüpertermia (vt lõik 4.3). Korraga mitut erinevat kesknärvisüsteemi (KNS) mõjutavat ravimit (nt antidepressandid, neuroleptikumid, antikoliinergilised ravimid) saavatel patsientidel võib olla suurem oht maliigse neuroleptilise sündroomi tekkeks.

Impulsside kontrolli häire Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsside kontrollimise häirete tekke suhtes. Patsiendid ja hooldajad peavad olema teadlikud, et impulsside kontrollimise häirete käitumuslike sümptomite hulka dopamiini agonistide ja/või teiste dopamiinergiliste ravimitega, nt Tasmar koos levodopaga ravitavatel patsientidel, kuuluvad patoloogiline mängurlus, suurenenud libiido, hüperseksuaalsus, kompulsiivne rahakulutamine või ostlemine, liigsöömisööstud ja kompulsiivne söömine. Selliste sümptomite ilmnemisel tuleb ravi üle vaadata.

Düskineesia, iiveldus ja muud levodopaga seotud kõrvaltoimed Suureneda võib levodopaga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus. Need kõrvaltoimed taanduvad sageli levodopa annuse vähendamisel (vt lõik 4.2).

Kõhulahtisus Kliinilistes uuringutes tekkis kõhulahtisus 16% ja 18% patsientidest, kes said vastavalt 100 mg ja 200 mg kolm korda ööpäevas, võrreldes 8%-ga platseebot saanud patsientidel. Tasmar’iga seotud kõhulahtisus tekkis tavaliselt 2...4 kuud pärast ravi alustamist. Kõhulahtisuse tõttu katkestas uuringu 5% ja 6% patsientidest, kes said vastavalt 100 mg ja 200 mg kolm korda ööpäevas, võrreldes 1%-ga platseebot saanud patsientidel.

Koostoime benserasiidiga Koostoime võimaluse tõttu suures annuses benserasiidi ja tolkapooni vahel (mis põhjustab benserasiidi kontsentratsiooni suurenemist) tuleb kuni täiendava informatsiooni selgumiseni patsiente jälgida annusega seotud kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.5).

MAO inhibiitorid Tasmar’it ei tohi kasutada koos mitteselektiivsete monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (nt fenelsiin ja tranüültsüpromiin). MAO-A ja MAO-B inhibiitorite kombinatsioon on samaväärne mitteselektiivse MAO inhibeerimisega, mistõttu neid ei tohi kasutada koos Tasmar’i ja levodopa preparaatidega (vt ka lõik 4.5). Selektiivseid MAO-B inhibiitoreid ei tohi Tasmar-ravi ajal kasutada soovitatust suuremates annustes (nt selegiliin 10 mg ööpäevas). Varfariin Kuna kliinilised andmed varfariini ja tolkapooni kombineerimise kohta on piiratud, tuleb nende ravimite kooskasutamise ajal jälgida hüübimisnäitajaid.

Patsientide erigrupid Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Puuduvad andmed tolkapooni talutavuse kohta nendel patsientidel (vt lõik 5.2).

Tasmar sisaldab laktoosi ja naatriumi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe õhukese polümeerikattega tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

COMT inhibiitorina suurendab Tasmar teadaolevalt samaaegselt manustatud levodopa biosaadavust. Järgnev dopamiinergilise stimulatsiooni suurenemine võib viia dopamiinergiliste kõrvaltoimete tekkeni, mida täheldatakse pärast ravi COMT inhibiitoritega. Neist sagedasimad on suurenenud düskineesia, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, minestus, ortostaatilised häired, kõhukinnisus, unehäired, somnolentsus, hallutsinatsioonid. Levodopa kasutamist on seostatud somnolentsuse ja äkilise uinumise episoodidega. Väga harva on kirjeldatud äkilist uinumist igapäevase tegevuse ajal, mõnel juhul ilma sellest teadlik olemata või ilma eelnenud hoiatavate nähtudeta. Patsiente tuleb sellest teavitada ja soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinate käsitsemisel levodopa-ravi ajal. Patsiendid, kellel on tekkinud somnolentsus ja/või äkilise uinumise episood, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinate käsitsemisest (vt lõik 4.7). Peale selle võib kaaluda levodopa annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Katehhoolid ja teised katehhool-O-metüültransferaasi (COMT) vahendusel metaboliseeruvad ravimid Tolkapoon võib mõjutada COMTi vahendusel metaboliseeruvate ravimite farmakokineetikat. Ei ole täheldatud toimet COMTi substraadi karbidopa farmakokineetikale. Täheldatud on koostoimet benserasiidiga, mis võib põhjustada benserasiidi ja tema aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni suurenemist. Selle toime ulatus sõltus benserasiidi annusest. Benserasiidi plasmakontsentratsiooni väärtused olid pärast tolkapooni ja benserasiidi(25 mg)/levodopa samaaegset manustamist samas vahemikus kui pärast ainult levodopa/benserasiidi manustamist. Samas võib benserasiidi plasmakontsentratsioon pärast tolkapooni ja benserasiidi(50 mg)/levodopa samaaegset manustamist saavutada suuremad väärtused kui tavaliselt pärast levodopa/benserasiidi manustamist. Ei ole uuritud tolkapooni toimet teiste COMTi vahendusel metaboliseeruvate ravimite (nt α-metüüldopa, dobutamiin, apomorfiin, adrenaliin ja isoprenaliin) farmakokineetikale. Silmas tuleb pidada kõrvaltoimeid, mis on tingitud nende ravimite arvatavast plasmakontsentratsiooni suurenemisest Tasmar’iga kombineerimisel.

Tolkapooni toime teiste ravimite metabolismile in vitro afiinsuse tõttu tsütokroom CYP2C9 suhtes võib tolkapoon mõjutada ravimite toimet, mille kliirens sõltub sellest ensüümist (nt tolbutamiid ja varfariin). Koostoimeuuringus ei muutnud tolkapoon tolbutamiidi farmakokineetikat. Seetõttu ei ole tõenäoline tsütokroom CYP2C9-ga seotud kliiniliselt oluliste koostoimete teke.

Kuna varfariini ja tolkapooni kombineerimise kohta on kliinilisi andmeid vähe, tuleb nende ravimite samaaegsel kasutamisel kontrollida hüübimisnäitajaid.

Katehhoolamiinide sisaldust suurendavad ravimid Kuna tolkapoon mõjutab katehhoolamiinide metabolismi, on teoreetiliselt võimalikud koostoimed teiste katehhoolamiinide sisaldust suurendavate ravimitega. Kui Tasmar’it manustati koos levodopa/karbidopa ja desipramiiniga, ei ilmnenud vererõhu, pulsisageduse ega desipramiini plasmakontsentratsiooni olulist muutust. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus suurenes vähesel määral. Need kõrvaltoimed olid prognoositavad kõigi kolme eraldi ravimi teadaolevate kõrvaltoimete põhjal. Seetõttu peab olema ettevaatlik tugevatoimeliste noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (nt desipramiin, maprotiliin või venlafaksiin) manustamisel Parkinsoni tõvega patsientidele, kes saavad ravi Tasmar’i ja levodopa preparaatidega.

Kliinilistes uuringutes oli Tasmar’it/levodopa preparaate saavatel patsientidel kõrvaltoimete profiil sarnane sõltumata sellest, kas neile manustati või ei manustatud samaaegselt ka selegiliini (MAO-B inhibiitor).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad adekvaatsed andmed tolkapooni kasutamise kohta rasedatel naistel. Seetõttu tohib Tasmar’it raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu õigustab võimalikku riski lootele. Imetamine Loomkatsetes eritus tolkapoon rinnapiima. Tolkapooni ohutus imikutel ei ole teada; seetõttu ei tohi Tasmar-ravi ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus Rottidel ja küülikutel täheldati pärast tolkapooni manustamist toksilist toimet embrüole/lootele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kliinilistes uuringutes ei ole ilmnenud Tasmar’i ebasoodsat toimet patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ent patsiente tuleb teavitada sellest, et nende autojuhtimise ja masinatega töötamise võime võib alaneda Parkinsoni tõve sümptomite tõttu.

COMT inhibiitorina suurendab Tasmar teadaolevalt samaaegselt manustatud levodopa biosaadavust. Järgnev dopamiinergilise stimulatsiooni suurenemine võib viia dopamiinergiliste kõrvaltoimete tekkeni, mida täheldatakse pärast ravi COMT inhibiitoritega. Patsiente, kes saavad ravi levodopaga ja kellel esineb somnolentsust ja/või äkilise uinumise episoode, tuleb teavitada, et nad hoiduksid autojuhtimisest ja tegevustest, mille puhul võib tähelepanuvõime vähenemine seada neid ennast või teisi tõsise vigastuse või surma ohtu (nt masinatega täöötamisel), kuni korduvad episoodid ja somnolentsus on taandunud (vt ka lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Alljärgnevas tabelis on loetletud Tasmar’i kasutamisega seoses kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mida esines sagedamini kui platseebot saanud patsientidel. COMT inhibiitorina suurendab Tasmar teadaolevalt samaaegselt manustatud levodopa biosaadavust. Järgnev dopamiinergilise stimulatsiooni suurenemine võib viia dopamiinergiliste kõrvaltoimete tekkeni, mida täheldatakse pärast ravi COMT inhibiitoritega. Neist sagedasimad on suurenenud düskineesia, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, minestus, ortostaatilised häired, kõhukinnisus, unehäired, unisus, hallutsinatsioonid.

Ainus kõrvaltoime, mille tõttu lõpetati kliinilistes uuringutes sageli ravi Tasmar’iga, oli kõhulahtisus (vt lõik 4.4). Väga sage (≥1/10)

Sage (≥1/100 kuni <1/10) Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) Väga harv (<1/10 000) Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Järgnevas tabelis on toodud Tasmar’iga võimalikult seotud kõrvaltoimed, mis saadi Parkinsoni tõvega patsientidel läbiviidud paralleelgruppides, platseebokontrollitud randomiseeritud uuringutest. Kokkuvõte Tasmar’iga võimalikult seotud kõrvaltoimetest, mille esinemissagedus baseerub III faasi platseebokontrollitud uuringutel:

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvalnähud Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Ülemiste hingamisteede infektsioon Psühhiaatrilised häired Väga sage Unehäired Närvisüsteemi häired Väga sage Düskineesia Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Anoreksia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Suurenenud higistamine Neerude ja kuseteede häired Sage Uriini värvuse muutus Üldised häired ja Sage Valu rinnus manustamiskoha reaktsioonid Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Maksarakkude kahjustus, harvadel Uuringud Sage Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse

* Kõrvaltoimed, mille sagedust ei olnud võimalik hinnata kliiniliste uuringute käigus (st kõrvaltoime ei ilmnenud kliiniliste uuringute käigus vaid alles turuletulekujärgselt), on märgitud tärniga (*) ja esinemissageduse kategooria on arvutatud vastavalt EL juhistele.

Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus Alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine üle 3 x normivahemiku ülempiirist tekkis 1% patsientidest, kes said 100 mg Tasmar’it kolm korda ööpäevas, ning 3% patsientidest, kes said 200 mg kolm korda ööpäevas. ALAT aktiivsuse suurenemist esines umbes kaks korda sagedamini naistel. See ilmnes tavaliselt 6...12 nädala jooksul pärast ravi alustamist ning ei põhjustanud kliinilisi sümptomeid. Umbes pooltel juhtudel taastus esialgne maksaensüümide aktiivsus spontaanselt Tasmar-ravi jätkamisel. Ülejäänutel taastus ravieelne maksaensüümide aktiivsus pärast ravi katkestamist. Maksarakkude kahjustus

Turustamisjärgselt on teatatud harvadest raske maksakahjustuse juhtudest, mis lõppesid surmaga (vt lõik 4.4). Maliigne neuroleptiline sündroom Üksikutel juhtudel on maliigsele neuroleptilisele sündroomile viitavaid sümptomeid (vt lõik 4.4) kirjeldatud pärast Tasmar’i annuse vähendamist või ravi lõpetamist ning pärast Tasmar’i kasutuselevõtmist, kui sellega kaasnes teiste samaaegselt kasutatavate dopamiinergiliste ravimite annuse oluline vähendamine. Lisaks on täheldatud maliigsele neuroleptilisele sündroomile või raskele düskineesiale järgnenud rabdomüolüüsi.

Uriini värvuse muutus Tolkapoon ja tema metaboliidid on kollased ning võivad põhjustada patsiendi uriini värvuse ohutut intensiivistumist.

Impulsside kontrolli häire Sümptomid, mis võivad dopamiini agonistide ja/või teiste dopamiinergiliste ravimitega, nt Tasmar koos levodopaga ravitavatel patsientidel esineda, on patoloogiline mängurlus, suurenenud libiido, hüperseksuaalsus, kompulsiivne rahakulutamine või ostlemine, liigsöömisööstud ja kompulsiivne söömine (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üksikjuhtudel on kirjeldatud tolkapooni tablettide juhuslikku või tahtlikku üleannustamist. Ent nende juhtude kliiniline pilt oli sedavõrd erinev, et nende põhjal ei saa teha üldisi järeldusi.

Tervete eakate vabatahtlikega läbiviidud ühenädalases uuringus oli suurim inimestele manustatud tolkapooni annus 800 mg kolm korda päevas, koos või ilma levodopa samaaegse manustamiseta. Selle annuse puhul oli tolkapooni maksimaalne plasmakontsentratsioon keskmiselt 30 µg/ml (võrreldes väärtustega 3 ja 6 µg/ml vastavalt pärast 100 mg ja 200 mg tolkapooni manustamist kolm korda ööpäevas). Täheldati iiveldust, oksendamist ja pearinglust, eriti levodopa samaaegsel kasutamisel.

Üleannustamise ravi Soovitatav on hospitaliseerimine. Näidustatud on üldtoetav ravi. Ühendi füüsikalis-keemiliste omaduste põhjal ei ole hemodialüüs suure tõenäosusega efektiivne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: parkinsonismivastased ained, teised dopaminergilised ained, ATC-kood: N04BX01

Toimemehhanism Tolkapoon on suukaudselt manustatav selektiivne ja pöörduva toimega katehhool-O-metüültransferaasi (COMT) inhibiitor. Manustatuna koos levodopa ja aromaatsete aminohapete dekarboksülaasi inhibiitoriga (AADC-I), tagab see levodopa stabiilsema plasmakontsentratsiooni, vähendades levodopa metabolismi 3-metoksü-4-hüdroksü-L-fenüülalaniiniks (3-OMD).

3-OMD kõrget plasmakontsentratsiooni on Parkinsoni tõvega patsientidel seostatud vähese ravivastusega levodopale. Tolkapoon vähendab märkimisväärselt 3-OMD moodustumist.

Farmakodünaamilised toimed Uuringutest tervete vabatahtlikega on ilmnenud, et pärast suukaudset manustamist inhibeerib tolkapoon pöörduvalt inimese erütrotsüütide COMT aktiivsust. See on tihedalt seotud tolkapooni plasmakontsentratsiooniga. Tolkapooni 200 mg annuse puhul on erütrotsüütide COMT aktiivsuse maksimaalne inhibeerimine keskmiselt üle 80%. Tasmar’i manustamisel annuses 200 mg kolm korda päevas on minimaalse kontsentratsiooni perioodil erütrotsüütide COMT aktiivsus 30...45% ilma tolerantsuse tekketa. Pärast tolkapooni ärajätmist täheldati erütrotsüütide COMT aktiivsuse mööduvat suurenemist kõrgemale ravieelsetest väärtustest. Parkinsoni tõvega patsientidel läbiviidud uuring aga kinnitas, et pärast ravi lõpetamist ei esine olulist muutust levodopa farmakokineetika või patsiendi ravivastuse osas levodopale ravieelsete näitajatega võrreldes.

Kui Tasmar’it manustatakse koos levodopaga, suureneb levodopa suhteline biosaadavus (AUC) ligikaudu kaks korda. See on tingitud L-dopa kliirensi vähenemisest, mille tulemuseks on levodopa terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaja (t ) pikenemine. Levodopa keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ja selle saabumise aeg (t ) üldjuhul ei muutunud. Toime ilmneb pärast esimest manustamist. Tervetel vabatahtlikel ja Parkinsoni tõvega patsientidel teostatud uuringud on kinnitanud, et maksimaalse toime tagab tolkapooni annus 100...200 mg. Tolkapooni toimel vähenes märkimisväärselt ja annusest sõltuvalt 3-OMD plasmakontsentratsioon, kui tolkapooni manustati koos levodopa/AADC-I-ga (aromaatsete aminohapete dekarboksülaasi inhibiitor) (benserasiid või karbidopa). Tolkapooni toime levodopa farmakokineetikale on sarnane levodopa/benserasiidi ja levodopa/karbidopa kõigi ravimvormide puhul; see ei sõltu levodopa annusest, levodopa/AADC-I (benserasiidi või karbidopa) suhtest ning prolongeeritud toimega ravimvormide kasutamisest. Kliiniline efektiivsus ja ohutus: Kliinilistest platseebokontrolliga topeltpimeuuringutest on ilmnenud OFF-aja oluline umbes 20...30% vähenemine ja ON-aja sarnane pikenemine, millega kaasneb sümptomite raskuse vähenemine Tasmar-ravi saavatel fluktuatsioonidega patsientidel. Uurija üldhinnang ravi efektiivsusele näitas samuti olulist paranemist.

Ühes topeltpimeuuringus võrreldi Tasmar’it entakapooniga Parkinsoni tõvega patsientidel, kellel esines optimaalse levodopa-ravi ajal vähemalt 3-tunnine OFF-aeg päevas. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide arv, kellel ON-aeg pikenes 1 või enama tunni võrra (vt tabel 1).

Tabel 1 Topeltpimeuuringu esmane ja teisene tulemusnäitaja Esmane tulemusnäitaja ON-aja ≥ 1-tunnise pikenemisega 32 (43%) 40 (53%) p=0,191 -5,2;26,6 patsientide arv (protsent) Teisene tulemusnäitaja Mõõduka või märkimisväärse 19 (25%) 29 (39%) p=0,080 -1,4;28,1 paranemisega patsientide arv (protsent) Paranenud esmase ja teisese 13 (17%) 24 (32%) NA NA tulemusnäitajaga patsientide arv (protsent)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Terapeutilises vahemikus on tolkapooni farmakokineetika lineaarne ning ei sõltu levodopa/AADC-I (benserasiidi või karbidopa) samaaegsest manustamisest.

Imendumine Tolkapoon imendub kiiresti, t on ligikaudu 2 tundi. Suukaudsel manustamisel on absoluutne biosaadavus umbes 65%. Tolkapooni manustamisel annuses 100 mg või 200 mg kolm korda ööpäevas ravimi kuhjumist ei teki. Nende annuste kasutamisel on C vastavalt umbes 3 ja 6 µg/ml. Toit aeglustab ja vähendab tolkapooni imendumist, kuid koos toiduga manustatud tolkapooni annuse suhteline biosaadavus on siiski 80...90%. Jaotumine Tolkapooni jaotusruumala (V ) on väike (9 l). Tolkapoon ei jaotu laialdaselt kudedesse, kuna on suurel määral seondunud plasmavalkudega (> 99,9%). In vitro katsed on näidanud, et tolkapoon seondub peamiselt seerumi albumiiniga. Biotransformatsioon/eritumine Enne eritumist metaboliseerub tolkapoon peaaegu täielikult, vaid väga väike kogus (0,5% annusest) eritub muutumatul kujul uriiniga. Tolkapoon metaboliseerub põhiliselt konjugatsiooni teel inaktiivseks glükuroniidiks. Lisaks metüleerub ühend COMTi vahendusel 3-O-metüültolkapooniks ja metaboliseerub tsütokroom P450 3A4 ja 2A6 vahendusel primaarseks alkoholiks (metüülrühma hüdroksüleerumine), mis seejärel oksüdeerub karboksüülhappeks. Oletatavaks amiiniks redutseerumine ning järgnev N-atsetüleerumine tekib vähesel määral. Pärast suukaudset manustamist eritub 60% ravimiga seotud materjalist uriiniga ja 40% roojaga. Tolkapoon on madala ekstraktsioonisuhtega ravim (ekstraktsioonisuhe = 0,15), millel on mõõdukas süsteemne kliirens (umbes 7 l/t). Tolkapooni t on ligikaudu 2 tundi. Maksakahjustus Turustamisjärgselt täheldatud maksakahjustuse ohu tõttu on Tasmar vastunäidustatud maksahaiguse või maksaensüümide aktiivsuse suurenemise korral. Maksakahjustusega patsientidel teostatud uuringust on ilmnenud, et mõõdukas mittetsirrootiline maksahaigus ei mõjuta tolkapooni farmakokineetikat. Ent mõõduka tsirrootilise maksahaigusega patsientidel vähenes seondumata tolkapooni kliirens peaaegu 50%. Selle tulemusena võib kahekordselt suureneda seondumata ravimi keskmine kontsentratsioon. Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole tolkapooni farmakokineetikat uuritud. Ent kliinilistes uuringutes on populatsiooni farmakokineetikat kasutades uuritud seost neerufunktsiooni ja tolkapooni farmakokineetika vahel. Enam kui 400 patsiendilt saadud andmed on kinnitanud, et neerufunktsioon ei mõjuta tolkapooni farmakokineetikat laias kreatiniini kliirensi väärtuste (30...130 ml/min) vahemikus. Seda võib seletada fakt, et uriiniga eritub vaid ebaoluline kogus tolkapoonist ning põhimetaboliit tolkapoonglükuroniid eritub nii uriini kui sapiga (roojaga).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kartsinogenees, mutagenees 24-kuulises kartsinogeensusuuringus tekkisid neeru epiteliaalsed kasvajad (adenoomid või kartsinoomid) 3% ja 5% rottidest vastavalt keskmise ja suure annuse grupis. Väikese annuse grupis aga neerukahjustuse tunnuseid ei ilmnenud. Rottide kartsinogeensusuuringu suure annuse grupis täheldati emaka adenokartsinoomide esinemissageduse suurenemist. Hiirte ja koertega teostatud kartsinogeensusuuringutes sarnaseid neerukahjustuse leide ei täheldatud.

Mutagenees Mutageensustestides ei ole ilmnenud tolkapooni genotoksilist toimet.

Reproduktsioonitoksilisus Üksinda manustamisel ei olnud tolkapoon teratogeenne ega omanud toimet fertiilsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Kaltsiumvesinikfosfaat (veevaba) Mikrokristalne tselluloos Povidoon K30 Naatriumtärklisglükolaat Laktoosmonohüdraat Talk Magneesiumstearaat

Tableti kate Metüülhüdroksüpropüültselluloos Talk Kollane raudoksiid Etüültselluloos Titaandioksiid (E171) Triatsetiin Naatriumlaurüülsulfaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC blisterpakendid (30 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti pakendis). Merevaikkollased klaaspudelid ilma niiskustimava aineta (100 õhukese polümeerikattega tabletti pudelis). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/044/004-6

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. august 1997 Müügiloa uuendamise kuupäev: 31. august 2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21. juuli 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

ICN Polfa Rzeszów S.A. ul. Przemysłowa 2 35-105 Rzeszów Poola

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamine jäävad samasse ajavahemikku, võib need esitada samal ajal.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Sellel ravimil on järgmiste riski minimeerimise lisameetmed: rasked maksanähud ja maliigne neuroleptiline sündroom (NMS). Riski minimeerimise lisameetmed hõlmavad patsiendipäevikut maksaanalüüside väärtuste ja kuupäevade ülesmärkimiseks. Lisaks annab see patsientidele ja hooldajatele teavet meditsiiniliste seisundite maksakahjustuse ja maliigse neuroleptilise sündroomi kohta.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudeli karp ja etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tasmar 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tolcaponum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg tolkapooni.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti 200 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Tabletid tuleb tervelt alla neelata. Ärge murdke või purustage tabletti.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/044/007 30 tabletti EU/1/97/044/008 60 tabletti EU/1/97/044/003 100 tabletti EU/1/97/044/010 200 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tasmar 100 mg (on asjakohane vaid välispakendi korral)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Blisterpakendite karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tasmar 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tolcaponum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg tolkapooni.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Tabletid tuleb tervelt alla neelata. Ärge murdke või purustage tabletti.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/97/044/001 30 tabletti EU/1/97/044/002 60 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tasmar 100 mg (on asjakohane vaid välispakendi korral)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blisterpakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tasmar 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tolcaponum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Healthcare Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudeli karp ja etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tasmar 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tolcaponum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg tolkapooni.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Tabletid tuleb tervelt alla neelata. Ärge murdke või purustage tabletti.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/97/044/006 100 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tasmar 200 mg (on asjakohane vaid välispakendi korral)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Blisterpakendite karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tasmar 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tolcaponum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg tolkapooni.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täiendava informatsiooni saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Tabletid tuleb tervelt alla neelata. Ärge murdke või purustage tabletti.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/97/044/004 30 tabletti EU/1/97/044/005 60 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tasmar 200 mg (on asjakohane vaid välispakendi korral)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blisterpakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tasmar 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tolcaponum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Healthcare Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU