TEMODAL – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Temodal 5 mg kõvakapslid Temodal 20 mg kõvakapslid Temodal 100 mg kõvakapslid Temodal 140 mg kõvakapslid Temodal 180 mg kõvakapslid Temodal 250 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 5 mg temosolomiidi (Temozolomidum).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Iga kõvakapsel sisaldab 132,8 mg veevaba laktoosi.

20 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 20 mg temosolomiidi (Temozolomidum).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Iga kõvakapsel sisaldab 182,2 mg veevaba laktoosi.

100 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 100 mg temosolomiidi (Temozolomidum).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Iga kõvakapsel sisaldab 175,7 mg veevaba laktoosi.

140 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 140 mg temosolomiidi (Temozolomidum).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Iga kõvakapsel sisaldab 246 mg veevaba laktoosi.

180 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 180 mg temosolomiidi (Temozolomidum). Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Iga kõvakapsel sisaldab 316,3 mg veevaba laktoosi.

250 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 250 mg temosolomiidi (Temozolomidum).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Iga kõvakapsel sisaldab 154,3 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

5 mg kõvakapsel (kapsel).

Kõvakapslitel on läbipaistmatu valge kapslikorpus, läbipaistmatu roheline kapslikaas ning peal musta tindiga märgistus. Kapslikaanel on märgistus „TEMODAL”, kapslikorpusel on märgistus „5 mg”, Schering-Plough logo ning kaks triipu.

20 mg kõvakapsel (kapsel).

Kõvakapslitel on läbipaistmatu valge kapslikorpus, läbipaistmatu kollane kapslikaas ning peal musta tindiga märgistus. Kapslikaanel on märgistus „TEMODAL”, kapslikorpusel on märgistus „20 mg”, Schering-Plough logo ning kaks triipu.

100 mg kõvakapsel (kapsel).

Kõvakapslitel on läbipaistmatu valge kapslikorpus, läbipaistmatu roosa kapslikaas ning peal musta tindiga märgistus. Kapslikaanel on märgistus „TEMODAL”, kapslikorpusel on märgistus „100 mg”, Schering-Plough logo ning kaks triipu.

140 mg kõvakapsel (kapsel).

Kõvakapslitel on läbipaistmatu valge kapslikorpus, sinine kapslikaas ning peal musta tindiga märgistus. Kapslikaanel on märgistus „TEMODAL”, kapslikorpusel on märgistus „140 mg”, Schering-Plough logo ning kaks triipu.

180 mg kõvakapsel (kapsel).

Kõvakapslitel on läbipaistmatu valge kapslikorpus, läbipaistmatu oranž kapslikaas ning peal musta tindiga märgistus. Kapslikaanel on märgistus „TEMODAL”, kapslikorpusel on märgistus „180 mg”, Schering-Plough logo ning kaks triipu.

250 mg kõvakapsel (kapsel).

Kõvakapslitel on läbipaistmatu valge kapslikorpus ja kapslikaas ning peal musta tindiga märgistus. Kapslikaanel on märgistus „TEMODAL”, kapslikorpusel on märgistus „250 mg”, Schering-Plough logo ning kaks triipu.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Temodal on näidustatud:

• täiskasvanud patsientidele esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi raviks samaaegselt radioteraapiaga (RT) ning järgnevaks monoteraapiaks;
• üle 3-aastastele lastele, noorukitele ja täiskasvanutele pahaloomulise glioomi, nagu näiteks multiformse glioblastoomi või anaplastilise astrotsütoomi raviks, kui haigus on pärast standardravi retsidiveerunud või progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Temodali tohib ordineerida ainult ajukasvajate onkoloogilise ravikogemusega arst.

Rakendada võib antiemeetilist ravi (vt lõik 4.4).

Annustamine

Täiskasvanud patsiendid esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga

Temodali manustatakse kombineeritult fokaalse RT-ga (samaaegne faas), millele järgneb kuni 6 temosolomiidi (TMZ) monoteraapia tsüklit (monoteraapia faas).

Samaaegne faas

TMZ-i manustatakse suukaudselt annuses 75 mg/m2 ööpäevas 42 päeva jooksul samaaegselt fokaalse RT-ga (60 Gy manustatuna 30 fraktsioonis). Annust ei soovitata vähendada, kuid iga nädal tuleb otsustada TMZ manustamise edasilükkamise või katkestamise üle, lähtudes hematoloogilise ja mittehematoloogilise toksilisuse kriteeriumitest. TMZ-i manustamist tuleb jätkata kogu 42 päeva jooksul (vajadusel kuni 49-päevase perioodi jooksul), kui on täidetud kõik järgmised tingimused:

• neutrofiilide koguarv ≥ 1,5 x 109/l;
• trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l;
• üldise toksilisuse kriteeriumi (common toxicity criteria, CTC) mittehematoloogiline toksilisus ≤ 1. aste (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks).

Ravi ajal tuleb iga nädal määrata täisvere analüüs. TMZ-i manustamine tuleb samaaegse faasi ajal ajutiselt katkestada või täielikult lõpetada vastavalt hematoloogilise ja mittehematoloogilise toksilisuse kriteeriumitele, mis on näidatud tabelis 1.

Tabel 1. TMZ-i annustamise katkestamine või lõpetamine samaaegse RT ja TMZ-i korral Toksilisus TMZ-i katkestaminea TMZ-i lõpetamine Neutrofiilide koguarv 0,5 ja < 1,5 x 109/l < 0,5 x 10 9/ l Trombotsüütide arv 10 ja < 100 x 109/l < 10 x 10 9/ l CTC mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja CTC 2. aste CTC 3. või 4. aste oksendamise jaoks) a: Samaaegset ravi TMZ-iga tohib jätkata, kui kõik järgmised tingimused on täidetud: neutrofiilide koguarv 1,5 x 109/l; trombotsüütide arv 100 x 109/l; CTC mittehematoloogiline toksilisus 1. aste (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks).

Monoteraapia faas Neli nädalat pärast TMZ-i ja RT samaaegse ravifaasi lõpetamist, jätkatakse TMZ-i manustamist kuni 6 monoteraapia tsüklina. Annus 1. (monoteraapia) tsüklis on 150 mg/m2 üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul, millele järgneb 23 ravivaba päeva. Alates 2. tsüklist suurendatakse annust 200 mg/m2, kui esimese tsükli ajal jäi CTC mittehematoloogiline toksilisus ≤ 2. astmele (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks), neutrofiilide koguarv on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv on ≥ 100 x 109/l. Kui teise tsükli annust ei suurendatud, siis ei tohi seda teha järgmiste tsüklite käigus. Kui annus on kord juba suurendatud, peab see jääma tasemele 200 mg/m2 ööpäevas iga järgneva tsükli esimeseks 5 päevaks, välja arvatud kui tekib toksilisus. Annuse vähendamised ja lõpetamised monoteraapia faasi ajal tuleb läbi viia vastavalt tabelites 2 ja 3 antud juhistele.

Ravi 22. päeval (see on 21 päeva pärast TMZ-i esimest annust) tuleb teha täisvere analüüs. Annust vähendatakse või manustamine katkestatakse vastavalt juhistele tabelis 3.

Annuse tase TMZ-i annus Märkused –1 100 Vähendamine eelnenud toksilisuse tõttu 0 150 Annus 1. tsükli ajal 1 200 Annused 2…6. tsükli ajal, kui toksilisus puudub

Tabel 3. TMZ-i annuse vähendamine või ravi lõpetamine monoteraapia ajal Toksilisus Vähendada TMZ-i 1 annuse Lõpetada TMZ Neutrofiilide koguarv < 1,0 x 109/l vt kommentaari b Trombotsüütide arv < 50 x 109/l vt kommentaari b CTC mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks) CTC 3. aste CTC 4. asteb a: TMZ-i annuse tasemed on kirjas tabelis 2. b: TMZ tuleb lõpetada, kui: ▪ annuse tasemel -1 (100 mg/m2) ikkagi ilmneb lubamatu toksilisus;

• pärast annuse vähendamist taastub mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise

jaoks) 3. astmel. Täiskasvanud ja 3-aastased või vanemad lapsed, kellel esineb taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom Ravitsükli kestus on 28 päeva. Varasemalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustatakse TMZ-i suukaudselt annuses 200 mg/m2 üks kord ööpäevas esimese 5 päeva jooksul, millele järgneb 23-päevane ravipaus (kokku 28 päeva). Varasemalt keemiaravi saanud patsientidel on algannuseks 150 mg/m2 üks kord ööpäevas, mida suurendatakse teises tsüklis annuseni 200 mg/m2 üks kord ööpäevas, 5 päeva jooksul eeldusel, et puudub hematoloogiline toksilisus (vt lõik 4.4).

Eripopulatsioonid

Lapsed

3-aastastel või vanematel patsientidel kasutatakse TMZ-i ainult taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomi raviks. Kasutamise kogemus sellistel lastel on väga piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.1). TMZ-i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 3 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Maksa- või neerukahjustusega patsiendid

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli TMZ-i farmakokineetika võrreldav normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Maksafunktsiooni raske kahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) või neerukahjustusega patsientidele TMZ-i manustamise kohta andmed puuduvad. TMZ-i farmakokineetikale tuginedes on ebatõenäoline, et raske maksakahjustuse või mis tahes raskusastmega neerukahjustusega patsientidel osutuks vajalikuks annuste vähendamine. Sellele vaatamata tuleb TMZ-i manustamisel nendele patsientidele olla ettevaatlik.

Eakad patsiendid

Populatsioonipõhine farmakokineetiline analüüs näitab, et vanus ei mõjuta TMZ-i kliirensit 19…78-aastastel patsientidel. Samas tundub, et eakatel patsientidel (> 70-aastastel) on suurenenud neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeoht (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Temodali kõvakapslite manustamisel peab patsient olema söömata.

Kapsleid tuleb neelata alla tervelt koos klaasitäie veega. Kapsleid ei tohi avada ega närida. Kui patsient pärast annuse manustamist oksendab, siis teist annust samal päeval ei manustata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ülitundlikkus dakarbasiini (DTIC) suhtes.

Raskekujuline müelosupressioon (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Oportunistlikud infektsioonid ja infektsioonide reaktivatsioon

TMZ–ravi ajal on täheldatud oportunistlikke infektsioone (nt Pneumocystis jirovecii põhjustatud kopsupõletik) ja infektsioonide reaktivatsiooni (nt B–hepatiidi viirus (HBV), tsütomegaloviirus) (vt lõik 4.8).

Herpeetiline meningoentsefaliit

Turuletulekujärgselt on temosolomiidi koos kiiritusraviga (sh samaaegselt steroide) saanud patsientidel täheldatud herpeetilist meningoentsefaliiti (sh surmajuhte).

Pneumocystis jirovecii põhjustatud kopsupõletik

Patsiendid, kes said pikemaajalises 42-päevases pilootuuringus TMZ-i kombineeritult RT-ga, olid eriti disponeeritud Pneumocystis jirovecii pneumoonia (PJP) tekkeriskile. Seetõttu on PJP -vastane profülaktika nõutav kõikidel patsientidel, kes saavad 42-päevase (vajadusel maksimaalselt 49-päevase) raviskeemi järgi samaaegselt TMZ-i ja RT-d, seda sõltumata lümfotsüütide arvust. Kui tekib lümfopeenia, tuleb profülaktilist ravi jätkata kuni lümfopeenia paranemiseni ≤ 1. astmeni.

Kui TMZ-i manustatakse pikemaajalise raviskeemi alusel võib PJP esinemissagedus olla kõrgem. Vaatamata sellele tuleb sõltumata kasutatava raviskeemi pikkusest kõiki patsiente, kes saavad TMZ-ravi ning eriti neid patsiente, kes saavad steroide, hoolikalt jälgida PJP tekke suhtes. On teatatud surmaga lõppenud hingamispuudulikkuse juhtudest patsientidel, kes kasutavad TMZ-i, eriti kombinatsioonis deksametasooni või teiste steroididega.

Täheldatud on HBV reaktivatsioonist põhjustatud hepatiiti, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist B-hepatiidi suhtes positiivse seroloogilise analüüsiga (sealhulgas aktiivse haigusega) patsientidel tuleb konsulteerida maksahaiguse ekspertidega. Ravi ajal tuleb patsiente asjakohaselt jälgida ja käsitleda. Maksatoksilisus

TMZ-iga ravitud patsientidel on teatatud maksakahjustusest, sealhulgas surmaga lõppenud maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist tuleb kindlaks teha ravieelsed maksafunktsiooni näitajad. Kõrvalekallete korral tuleb arstidel enne ravi alustamist TMZ-iga hinnata riski ja kasu suhet, sealhulgas võimalust surmaga lõppeva maksapuudulikkuse tekkeks. 42-päevasel ravikuuril olevatel patsientidel tuleb tsükli keskel korrata maksafunktsiooni analüüse. Kõigil patsientidel tuleb maksafunktsiooni kontrollida pärast iga ravitsüklit. Oluliste maksafunktsiooni kõrvalekalletega patsientidel tuleb arstidel hinnata ravi jätkamise riski ja kasu suhet. Maksatoksilisus võib ilmneda mitu nädalat pärast viimast ravi TMZ-iga.

Maliigsused

Samuti on väga harvadel juhtudel täheldatud müelodüsplastilist sündroomi ja sekundaarseid maliigsusi, sealhulgas müeloidset leukeemiat (vt lõik 4.8).

Antiemeetiline ravi

Iiveldus ja oksendamine kaasuvad TMZ-raviga väga sageli.

Enne TMZ-i manustamist või pärast seda võib rakendada antiemeetilist ravi.

Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga täiskasvanud patsiendid

Antiemeetilist profülaktikat soovitatakse enne samaaegse faasi esimest annust ja see on tungivalt soovitatav monoteraapia ajal.

Taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomiga patsiendid

Patsientidel, kellel on varasemate ravitsüklite kestel esinenud raskekujulist (3. või 4. astme) oksendamist, võib osutuda vajalikuks antiemeetiline ravi.

Laboratoorsed näitajad

TMZ-iga ravitud patsiendid võivad kogeda luuüdi talitluse tugevat pärssimist, sealhulgas pikaajalist pantsütopeeniat, mille tulemuseks võib olla aplastiline aneemia, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga. Mõnedel juhtudel raskendab hinnangu andmist aplastilise aneemiaga seostatud ravimpreparaatide, sealhulgas karbamasepiini, fenütoiini ja sulfametoksasooli/trimetoprimi, samaaegne kasutamine. Enne annustamist peavad olema täidetud järgmised nõuded laboratoorsete näitajate osas: neutrofiilide koguarv 1,5 x 109/l ja trombotsüüdid 100 x 109/l. Täisvere analüüs tuleb teha 22. päeval (21 päeva pärast esimest annust) või 48 tunni jooksul sellest päevast alates, samuti on vajalik iganädalane täisvere kontroll kuni neutrofiilide koguarv on > 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv > 100 x 109/l. Kui neutrofiilide koguarv langeb mis tahes tsükli kestel väärtuseni < 1,0 x 109/l, või trombotsüütide arv < 50 x 109/l, tuleb järgmises tsüklis annust ühe astme võrra vähendada (vt lõik 4.2). Annuse tasemeteks on 100 mg/m2, 150 mg/m2 ja 200 mg/m2. Väikseim soovitatav annus on 100 mg/m2.

Lapsed

TMZ-i kasutamise kohta alla 3-aastastel lastel kliinilised kogemused puuduvad. Kogemused vanemate laste ning noorukite osas on väga piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Eakad patsiendid (> 70 aasta vanused)

Eakatel patsientidel esineb nooremate patsientidega võrreldes suurem risk neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeks. Seetõttu tuleb TMZ-i eakatele patsientidele manustada ettevaatlikult.

Naispatsiendid Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks TMZ-i saamise ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Meespatsiendid

TMZ-iga ravitavatel meestel tuleb soovitada mitte eostada lapsi vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist ning otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust (vt lõik 4.6).

Laktoos

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eraldiseisvas I faasi uuringus ei muutunud TMZ-i ja ranitidiini koosmanustamine TMZ-i imendumise määra ega selle aktiivse metaboliidi monometüültriasenoimidasoolkarboksamiidi (MTIC) toimet.

TMZ-i ja toidu koosmanustamine põhjustas C vähenemise 33% ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) vähenemise 9% võrra. Kuna C muutuse kliinilist olulisust ei saa välistada, tuleb Temodali manustada ilma toiduta. max II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei avaldanud TMZ-i kliirensile koosmanustamisel mõju deksametasoon, prokloorperasiin, fenütoiin, karbamasepiin, ondansetroon, H -retseptori antagonistid ja fenobarbitaal. Valproehappega koosmanustamisel täheldati TMZ-i kliirensi vähest, ent statistiliselt olulist vähenemist. TMZ-i mõju teiste ravimite metabolismile või eritumisele ei ole uuritud. Sellele vaatamata on TMZ-i toime teiste ravimite farmakokineetikale ebatõenäoline, kuna ta ei metaboliseeru maksas ja seondub valkudega vähesel määral (vt lõik 5.2). TMZ-i kasutamine kombinatsioonis teiste müelosupressiivsete ravimitega võib suurendada müelosupressiooni tõenäosust.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Prekliinilistes uuringutes, kus rotid ja küülikud said TMZ-i annuses 150 mg/m2, täheldati teratogeensust ja/või lootetoksilist toimet (vt lõik 5.3). Temodali ei tohi rasedatele manustada. Kui on vaja kaaluda rasedusaegset kasutamist, siis tuleb patsienti teavitada võimalikest ohtudest lootele. Imetamine

Ei ole teada, kas TMZ eritub rinnapiima; seetõttu tuleb imetamine TMZ-ravi ajal katkestada.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks TMZ-i saamise ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Meeste fertiilsus

TMZ võib olla genotoksilise toimega. Seetõttu peavad sellega ravitavad mehed kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning neile tuleb soovitada mitte eostada lapsi vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist. Otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust, sest TMZ-ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

TMZ-il on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele väsimuse ja unisuse tõttu (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliiniliste uuringute kogemus

Patsientidel, kes said TMZ ravi kliinilistes uuringutes, olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, isutus, peavalu, väsimus, krambihood ja lööve. Enamikust hematoloogilistest kõrvaltoimetest teatati sageli; 3. ja 4. astme laboratoorsete tulemuste esinemissagedus on toodud tabeli 4 järel.

Taastuva või progresseeruva glioomiga patsientidel olid iiveldus (43%) ja oksendamine (36%) tavaliselt 1. või 2. raskusastmega (0...5 oksendamise episoodi 24 tunni jooksul) ning kas iselimiteeruvad või standardse antiemeetilise raviga täielikult ravitavad. Raske iivelduse ja oksendamise esinemissagedus oli 4%.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Kliinilistes uuringutes esinenud ja TMZ turuletulekujärgsel kasutamisel teatatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 4. Need kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: Infektsioonid, vöötohatis, farüngiita, suu kandidiaas Aeg-ajalt: Oportunistlikud infektsioonid (sh pneumotsüsti-pneumoonia), sepsis†, Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad Aeg-ajalt: Müelodüsplastiline sündroom (MDS), sekundaarsed pahaloomulised kasvajad, Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: Febriilne neutropeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia, lümfopeenia, Aeg-ajalt: Prolongeeritud pantsütopeenia, aplastiline aneemia†, pantsütopeenia, petehhiad Immuunsüsteemi häired Sage: Allergiline reaktsioon Aeg-ajalt: Anafülaksia Endokriinsüsteemi häired Sage: Cushingi laadne sündroomc Aeg-ajalt: Magediabeet Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: Isutus Sage: Hüperglükeemia Aeg-ajalt: Hüpokaleemia, alkaalse fosfataasi sisalduse suurenemine Psühhiaatrilised häired Sage: Agiteeritus, amneesia, depressioon, ärevus, segasus, unetus Aeg-ajalt: Käitumishäire, emotsionaalne labiilsus, hallutsinatsioonid, apaatia

Närvisüsteemi häired Väga sage: Krambihood, hemiparees, afaasia/düsfaasia, peavalu Sage: Ataksia, tasakaaluhäire, kognitiivne häire, keskendumishäired, teadvustaseme Aeg-ajalt: Epileptiline staatus, hemipleegia, ekstrapüramidaalne häire, parosmia, kõnnaku Silma kahjustused Sage: Hemianoopia, hägune nägemine, nägemishäiree, nägemisvälja defekt, Aeg-ajalt: Nägemisteravuse vähenemine, kuivsilmsus Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: Kurtusf, vertiigo, tinnitus, kõrvavalug Aeg-ajalt: Kuulmiskahjustus, hüperakuusia, keskkõrvapõletik Südame häired Aeg-ajalt: Palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Sage: Hemorraagia, kopsuembolism, süvaveenitromboos, hüpertensioon Aeg-ajalt: Tserebraalne hemorraagia, õhetus, kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: Pneumoonia, düspnoe, sinusiit, bronhiit, köha, ülemiste hingamisteede Aeg-ajalt: Hingamispuudulikkus†, interstitsiaalne pneumoniit / pneumoniit, kopsufibroos, Seedetrakti häired Väga sage: Kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine Sage: Stomatiit, kõhuvaluh, düspepsia, düsfaagia Aeg-ajalt: Kõhupuhitus, roojapidamatus, seedetrakti häire, hemorroidid, suu kuivus Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: Maksapuudulikkus†, maksakahjustus, hepatiit, kolestaas, hüperbilirubineemia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: Lööve, alopeetsia Sage: Erüteem, kuiv nahk, kihelus Aeg-ajalt: Toksiline epidermise nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, angioödeem, Teadmata: Eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: Müopaatia, lihasnõrkus, artralgia, seljavalu, lihas-skeleti valu, müalgia Neerude ja kuseteede häired Sage: Sage urineerimine, uriinipidamatus Aeg-ajalt: Düsuuria Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: Vaginaalne hemorraagia, menorraagia, amenorröa, vaginiit, rinnanäärme valu, Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: Väsimus Sage: Palavik, gripilaadsed sümptomid, asteenia, halb enesetunne, valu, turse, Aeg-ajalt: Seisundi ägenemine, külmavärinad, näo turse, keele värvuse muutus, janu, Uuringud Sage: Maksaensüümide aktiivsuse suureneminej, kehakaalu vähenemine, kehakaalu

Aeg-ajalt: Gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage: Kiirituskahjustusk a Hõlmab: farüngiit, nasofarüngeaalne farüngiit, streptokokk-farüngiit b Hõlmab: gastroenteriit, viiruslik gastroenteriit c Hõlmab: Cushingi laadne sündroom, Cushingi sündroom d Hõlmab: neuropaatia, perifeerne neuropaatia, polüneuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia e Hõlmab: nägemise halvenemine, silma kahjustus f Hõlmab: kurtus, bilateraalne kurtus, neurosensoorne kurtus, unilateraalne kurtus g Hõlmab: kõrvavalu, ebamugavustunne kõrvas h Hõlmab: kõhuvalu, alakõhuvalu, ülakõhuvalu, ebamugavustunne kõhus i Hõlmab: perifeersed tursed, perifeerne paistetus j Hõlmab: maksafunktsiooni analüüsitulemuste väärtuste suurenemine, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine k Hõlmab: kiirituskahjustus, naha kiirituskahjustus † Hõlmab: surmaga lõppenud juhud Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom

Laboratoorsed tulemused

Täheldati müelosupressiooni (neutropeenia ja trombotsütopeenia) esinemist, mis on tsütotoksiliste ainete, sh TMZ-i, annustamist piirav toksilisus. Kui ristuvalt kombineeriti samaaegse ravi ja monoteraapia laboratoorseid tulemusi ja kõrvalnähte, täheldati 3. või 4. astme neutrofiilide häireid, kaasa arvatud neutropeenia juhud, 8%-l patsientidest. 3. või 4. astme trombotsüütide häireid, kaasa arvatud trombotsütopeenia juhud, täheldati 14%-l TMZ-i saanud patsientidest.

Taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom

Laboratoorsed tulemused

Pahaloomulise glioomi tõttu ravi saanud patsientidel esines 3. või 4. astme trombotsütopeeniat ja neutropeeniat vastavalt 19%-l ja 17%-l juhtudest. Seetõttu tuli haige hospitaliseerida ja/või ravi TMZ-iga katkestada vastavalt 8%-l ja 4%-l juhtudest. Müelosupressioon oli prognoositav (tavaliselt mõne esimese tsükli vältel, madalaima tasemega (nadiiriga) 21. päeva ja 28. päeva vahel) ning kiirelt paranev, see tähendab tavaliselt 1...2 nädala jooksul. Kumulatiivse müelosupressiooni kohta tõendeid ei leitud. Trombotsütopeenia esinemine võib suurendada verejooksude ohtu ja neutropeenia või leukopeenia esinemine võib suurendada infektsioonide ohtu.

Sugu Populatsiooni farmakokineetiline analüüs tehti kliinilise uuringu kohta, kus osales 101 naispatsienti ja 169 meespatsienti, kelle neutrofiilide madalaim tase (nadiir) oli teada ning 110 naispatsienti ja 174 meespatsienti, kelle trombotsüütide madalaim tase oli teada. Esimeses ravitsüklis täheldati naistel 4. astme neutropeenia (neutrofiilide koguarv < 0,5 x 109/l) ning trombotsütopeenia (< 20 x 109/l) sagedamat esinemist võrreldes meestega, vastavalt 12% vs. 5% ning 9% vs. 3%. 400 retsidiveerunud pahaloomulise glioomiga patsientide hulgas esines esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 8%-l naistest vs. 4%-l meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 8%-l naistest vs. 3%-l meestest. 288-l esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsiendil läbiviidud uuringus täheldati esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 3%-l naistest vs. 0%-l meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 1%-l naistest vs. 0%-l meestest.

Lapsed

Suukaudset TMZ-i on uuritud ajutüve taastuva glioomiga või taastuva kõrgema astme astrotsütoomiga (3...18-aastastel) lapspatsientidel annustamisrežiimiga, kus ravimit manustati viiel järjestikusel päeval iga 28 päeva järel. Kuigi andmeid on piiratult eeldatakse, et taluvus lastel on sama mis täiskasvanutel. TMZ-i ohutus alla 3-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliselt on patsientidel hinnatud annuseid 500, 750, 1000 ja 1250 mg/m2 (tsükli koguannus 5 päeva jooksul). Annusest sõltuv toksilisus oli hematoloogiline ja jälgitav kõigi annustega, sealjuures suuremate annuste korral oodatavalt ägedamal kujul. Ühe patsiendi poolt manustatud üleannus 10 000 mg (ühe tsükli koguannus 5 päeva jooksul) põhjustas kõrvaltoimetena pantsütopeeniat, püreksiat, mitmete organite puudulikkust ja surma. Teatatud on ka patsientidest, kes on manustanud soovitatud annust kauem kui 5 ravipäeva (kuni 64 päeva) ning neil juhtudel on teatatud kõrvaltoimetest, sealhulgas luuüdi supressioon kas koos infektsiooniga või ilma, mis mõnedel juhtudel oli tõsine ja pikaajaline ning lõppes surmaga. Üleannustamise korral on soovitatav läbi viia hematoloogiline kontroll. Vastavalt vajadusele rakendada üldisi toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised alküülivad ained; ATC-kood: L01AX03.

Toimemehhanism

Temosolomiid on triaseen, mis läbib füsioloogilise pH-väärtuse juures kiire keemilise muundumise aktiivseks toimeaineks monometüültriasenoimidasoolkarboksamiid (monomethyl triazenoimidazole carboxamide, MTIC). Arvatakse, et MTIC-i tsütotoksiline toime seisneb peamiselt guaniini alküülimises O6-positsioonis ning lisaks ka N7-positsioonis. Tekkivad tsütotoksilised kahjustused on tõenäoliselt tingitud metüüljäägi vigasest reparatsioonist. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom

Kokku randomiseeriti 573 patsienti saama kas TMZ-i ja RT-d (n = 287) või ainult RT-d (n = 286). Patsiendid, kes said TMZ-i ja RT-d (RT rühm) said samal ajal TMZ-i (75 mg/m2) üks kord päevas, alustades RT esimesest päevast kuni selle viimase päevani, 42 päeva jooksul (maksimaalselt 49 päeva). Sellele järgnes 4 nädalat pärast RT lõppu monoteraapia TMZ-iga (150…200 mg/m2) iga 28-päevase tsükli 1...5. päeval kokku kuni 6 tsükli jooksul. Kontrollrühma patsiendid said ainult RT-d. PJP profülaktika oli vajalik nii RT kui ka TMZ-i kombineeritud ravi ajal.

TMZ-i manustati elupäästva ravimina järelfaasis 282 patsiendist 161-le (57%) patsiendile, kes kuulusid ainult RT rühma ning 277 patsiendist 62-le (22%) patsiendile, kes kuulusid TMZ-i ja RT rühma.

Koguelulemuse riskisuhe oli 1,59 (95% usaldusvahemik 1,33…1,91) logaritmilise astmega p <0,0001 TMZ-i rühma kasuks. Elulemuse eeldatav tõenäosus 2 aastat või enam (26% vs. 10%) on kõrgem RT ja TMZ-i rühmas. Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientide RT-le

TMZ-i samaaegne lisamine ning sellele järgnenud TMZ-i monoteraapia näitas statistiliselt olulist üldise elulemuse paranemist võrreldes ainult RT-d saanutega (joonis 1).

Joonis 1. Kaplani-Meieri üldise elulemuse kõver (ravikavatsuslikul populatsioonil)

Kliinilise uuringu tulemused olid erinevad nõrga jõudlusastmega (performance status, PS) patsientide alamrühmas (WHO PS = 2, n = 70), milles üldine elulemus ja aeg haiguse progressioonini olid sarnased mõlemas uuringurühmas. Siiski, ühtki nimetatud patsientide alamrühmale mittevastuvõetavat riski ei ilmnenud.

Taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom

Kirurgilise ravi või RT järgselt progresseerunud või retsidiveerunud multiformse glioblastoomiga patsientide (Karnofsky performance status, KPS, Karnofsky jõudlusaste 70) kliinilise efektiivsuse andmed põhinevad kahel kliinilisel suukaudse TMZ-iga läbiviidud uuringul. Üks oli 138 patsiendiga (29% varasema keemiaravi kogemusega) mittevõrdlev kliiniline uuring ning teine TMZ vs. prokarbasiini randomiseeritud aktiivselt kontrollitud uuring, mis hõlmas 225 patsienti (67% saanud eelnevalt nitrosouureal põhinevat keemiaravi). Mõlemas uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks progressioonivaba elulemus MRI-uuringu tulemuse või neuroloogilise seisundi halvenemise põhjal. Mittevõrdlevas uuringus oli progressioonivaba elulemus 6 kuu möödudes 19%, keskmine progressioonivaba elulemus oli 2,1 kuud ja keskmine üldine elulemus 5,4 kuud. Objektiivse ravivastuse määr oli MRI-uuringute põhjal 8%.

Randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus oli TMZ-i 6 kuu progressioonivaba elulemus oluliselt suurem kui prokarbasiinil: vastavalt 21% vs. 8% (hii-ruudu p-väärtus = 0,008). Keskmine progressioonivaba elulemus oli vastavalt 2,89 ja 1,88 kuud (logaritmilise astaku p-väärtus = 0,0063). Keskmine elulemus oli TMZ-i ja prokarbasiiniga vastavalt 7,34 ja 5,66 kuud (logaritmilise astaku p-väärtus = 0,33). 6 kuu möödudes oli elus olevate patsientide osakaal TMZ-i rühmas oluliselt suurem (60%) võrreldes prokarbasiini rühmaga (44%) (hii-ruudu p-väärtus = 0,019). Varasema keemiaravi kogemusega patsientidel täheldati kliinilist tulemuslikkust neil, kellel oli KPS ≥ 80.

Nii neuroloogilise staatuse halvenemist kui ka jõudlusastme vähenemist (KPS < 70 või vähemalt 30-punktiline vähenemine) ajas kirjeldavate andmete põhjal olid TMZ-i tulemused võrreldes prokarbasiiniga paremad. Keskmiselt progresseerus haigus nimetatud näitajateni TMZ-i rühmas 0,7…2,1 kuud hiljem kui prokarbasiinil (logaritmilise astaku p-väärtus = < 0,01...0,03).

susoäneõT 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 26% 0,2 0,1 Ainult RT 0,0

Taastuv anaplastiline astrotsütoom

Mitmekeskusega ajas ettesuunatud II faasi kliinilises uuringus, kus hinnati suukaudse TMZ-i ohutust ja efektiivsust anaplastilise astrotsütoomiga patsientide ravis haiguse esmasel retsidiveerumisel, oli 6 kuu progressioonivaba elulemus 46%. Keskmine progressioonivaba elulemus oli 5,4 kuud. Keskmine üldine elulemus oli 14,6 kuud. Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsil (n = 162) oli ravivastus tsentraalse retsensendi hinnangul 35% (13 täieliku ja 43 osalise vastusega). 43 patsiendil täheldati haiguse stabiliseerumist. 6-kuuline tüsistustevaba elulemus oli ravikavatsuslikus populatsioonis 44% ja keskmine tüsistustevaba elulemus 4,6 kuud, mis sarnanes progressioonivaba elulemust kirjeldavate tulemustega. Nõuetele vastavas histoloogilise uuringu populatsioonis olid tulemused efektiivsuse osas sarnased. Radioloogiliselt objektiivse vastuse saamine või progressioonivaba staatuse säilitamine oli tugevalt seotud elukvaliteedi säilitamise või paranemisega.

Lapsed

Suu kaudu manustatavat TMZ-i on ajutüve taastuva glioomiga või taastuva raskekujulise astrotsütoomiga lastel (vanus 3…18 aastat) uuritud annustamisskeemiga, kus ravimit manustati 5 ööpäeva jooksul iga 28 ööpäeva järel. TMZ-i talutavus sarnaneb täiskasvanutel täheldatuga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

TMZ hüdrolüüsub spontaanselt füsioloogilise pH tingimustes esmalt aktiivseks 3-metüül-(triaseen-1-üül)imidasool-4-karboksamiidiks (MTIC). MTIC hüdrolüüsub spontaanselt 5-amino-imidasool-4-karboksamiidiks (5-amino-imidazole-4-carboxamide, AIC), mis on teadaolevalt puriinide ja nukleiinhapete biosünteesi vahesaadus, ja metüülhüdrasiiniks, mis arvatakse olevat aktiivne alküleeriv ühend. MTIC-i tsütotoksilisus arvatakse esmaselt põhinevat DNA alküülimisel, peamiselt guaniini O6- ja N7-positsioonis. Mis puutub TMZ-i AUC-i, siis MTIC-i ja AIC-i toime on vastavalt ligikaudu 2,4% ja 23%. In vivo on MTIC-i poolväärtusaeg t sarnane TMZ-i omaga – 1,8 tundi. Imendumine

Pärast suukaudset manustamist täiskasvanud patsientidele imendub TMZ kiiresti – maksimaalne kontsentratsioon võib saabuda juba 20 minutit pärast annuse manustamist (keskmine aeg 0,5...1,5 tundi). Pärast 14C-märgistatud TMZ-i suukaudset manustamist oli 14C keskmine eritumine väljaheitega 7 päeva jooksul 0,8%, mis annab tunnistust täielikust imendumisest. Jaotumine

TMZ-i seondumine plasmavalkudega on vähene (10%...20%), mistõttu eeldatavasti ei esine koostoimeid preparaatidega, mille seondumine plasmavalkudega on suur.

Inimestel läbi viidud positronemissioontomograafia uuringud ja prekliinilised andmed viitavad sellele, et TMZ läbib kiiresti hematoentsefaalbarjääri ning on määratav tserebrospinaalvedelikus. Penetratsioon tserebrospinaalvedelikku sedastati ühel patsiendil; TMZ-i ekspositsioon tserebrospinaalvedelikus oli AUC-i põhjal ligikaudu 30% plasmasisaldusest, mis on kooskõlas ka loomkatsete andmetega.

Eritumine

Plasma poolväärtusaeg (t ) on ligikaudu 1,8 tundi. 14C peamiseks eritusteeks on neerud. Pärast suukaudset manustamist esineb 24 tunni jooksul 5%...10% annusest uriinis muutumatuna, ülejäänu eritub aga temosolomiidhappena, 5-aminoimidasool-4-karboksamiidina (AIC) või tuvastamata polaarsete metaboliitidena. Plasmasisaldused suurenevad annusest sõltuvalt. Plasmakliirens, jaotusruumala ja poolväärtusaeg ei olene annusest.

Eripopulatsioonid

Populatsioonil põhineva TMZ-i farmakokineetika analüüsist selgus, et TMZ-i plasmakliirens ei sõltunud vanusest, neerufunktsioonist ega tubakatarvitamisest. Omaette farmakokineetilises uurimuses olid kerge või mõõduka maksapuudulikkusega patsientide plasma farmakokineetilised profiilid sarnased normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuga.

AUC-i väärtused lastel olid kõrgemad kui täiskasvanud patsientidel; sellele vaatamata oli nii laste kui ka täiskasvanud patsientide maksimaalseks talutavaks annuseks 1000 mg/m2 tsükli kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja koertel viidi läbi ühe tsükli (5-päevane annustamine, 23 päeva ravivaba), 3 ja 6 tsükli toksilisuse uurimused. Esmasteks toksilisuse sihtorganiteks olid luuüdi, lümforetikulaarne süsteem, munandid, mao-sooletrakt; suuremate annuste korral (mis olid surmavad 60%...100% uuritud rottidele ja koertele) täheldati reetina taandarengut. Enamik toksilistest toimetest oli pöörduva iseloomuga, välja arvatud isasloomade reproduktiivsüsteemis avaldunud kõrvaltoimed ja reetina taandareng. Sellele vaatamata ei peetud nimetatud leidu kliiniliselt oluliseks, sest reetina taandarengut põhjustavad annused olid surmavad ning samuti ei ole kliinilistes uuringutes võrreldavat toimet täheldatud.

TMZ on embrüotoksiline, teratogeenne ja genotoksiline alküüliv preparaat. TMZ on rotile ja koerale toksilisem kui inimesele, samuti vastab kliiniline annus ligikaudselt rottide ja koerte minimaalsele surmavale annusele. Toksilisuse tundlikuks indikaatoriks paistab olevat leukotsüütide ja trombotsüütide annusest sõltuv vähenemine. Rottide 6-tsüklilises uurimuses täheldati mitmeid kasvajaid, sealhulgas rinnanäärme kartsinoome, naha keratokantoomi ja basaalrakulist adenoomi, samas ei täheldatud koertel läbi viidud uurimustes ei kasvajaid ega ka kasvajaeelseid muutusi. Rotid paistavad TMZ-i onkogeensete toimete suhtes eriti tundlikud olevat – esimeste kasvajate esinemist täheldati 3 kuu jooksul alates annustamise algusest. See latentsiperiood on isegi alküüliva preparaadi kohta väga lühike.

Amesi/salmonella ja inimese perifeerse vere lümfotsüütide kromosoomiaberratsiooni testid andsid positiivse mutageense tulemuse.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

5 mg kõvakapslid Kapsli sisu: veevaba laktoos, kolloidne veevaba ränidioksiid, A-tüüpi naatriumtärklisglükolaat, viinhape, steariinhape.

Kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), naatriumlaurüülsulfaat, kollane raudoksiid (E172), indigokarmiin (E132).

Trükitint: šellak, propüleenglükool (E1520),

puhastatud vesi, ammooniumhüdroksiid, kaaliumhüdroksiid, must raudoksiid (E172).

20 mg kõvakapslid Kapsli sisu: veevaba laktoos, kolloidne veevaba ränidioksiid, A-tüüpi naatriumtärklisglükolaat, viinhape, steariinhape.

Kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), naatriumlaurüülsulfaat, kollane raudoksiid (E172).

Trükitint: šellak, propüleenglükool (E1520), puhastatud vesi, ammooniumhüdroksiid, kaaliumhüdroksiid, must raudoksiid (E172).

100 mg kõvakapslid Kapsli sisu: veevaba laktoos, kolloidne veevaba ränidioksiid, A-tüüpi naatriumtärklisglükolaat, viinhape, steariinhape.

Kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), naatriumlaurüülsulfaat, punane raudoksiid (E172). Trükitint: šellak, propüleenglükool (E1520), puhastatud vesi, ammooniumhüdroksiid, kaaliumhüdroksiid, must raudoksiid (E172).

140 mg kõvakapslid Kapsli sisu: veevaba laktoos, kolloidne veevaba ränidioksiid, A-tüüpi naatriumtärklisglükolaat, viinhape, steariinhape.

Kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), naatriumlaurüülsulfaat, indigokarmiin (E132).

Trükitint: šellak, propüleenglükool (E1520), puhastatud vesi, ammooniumhüdroksiid, kaaliumhüdroksiid, must raudoksiid (E172).

180 mg kõvakapslid Kapsli sisu: veevaba laktoos, kolloidne veevaba ränidioksiid, A-tüüpi naatriumtärklisglükolaat, viinhape, steariinhape.

Kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), naatriumlaurüülsulfaat, kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172).

Trükitint: šellak, propüleenglükool (E1520), puhastatud vesi, ammooniumhüdroksiid, kaaliumhüdroksiid, must raudoksiid (E172). 250 mg kõvakapslid Kapsli sisu: veevaba laktoos, kolloidne veevaba ränidioksiid, A-tüüpi naatriumtärklisglükolaat, viinhape, steariinhape.

Kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), naatriumlaurüülsulfaat.

Trükitint: šellak, propüleenglükool (E1520), puhastatud vesi, ammooniumhüdroksiid, kaaliumhüdroksiid, must raudoksiid (E172).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kotikesed on valmistatud lineaarsest madala tihedusega polüetüleenist (sisemine kiht), alumiiniumist ja polüetüleentereftalaadist. Iga kotike sisaldab 1 kõvakapslit ja väljastatakse kartongkarbis. Karp sisaldab 5 või 20 eraldi kotikestes kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsleid mitte avada. Kapsli kahjustumisel vältida selles sisalduva pulbri sattumist nahale või limaskestale. Temodali kokkupuutumisel naha või limaskestaga pesta vastavat piirkonda kohe ning põhjalikult seebi ja veega.

Patsientidel tuleb soovitada hoida kapsleid laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lastele surmav.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg kõvakapslid EU/1/98/096/024 EU/1/98/096/025

20 mg kõvakapslid EU/1/98/096/013 EU/1/98/096/014

100 mg kõvakapslid EU/1/98/096/015 EU/1/98/096/016

140 mg kõvakapslid

EU/1/98/096/017 EU/1/98/096/018

180 mg kõvakapslid EU/1/98/096/019 EU/1/98/096/020

250 mg kõvakapslid EU/1/98/096/021 EU/1/98/096/022

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. jaanuar 1999 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. detsember 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Temodal 2,5 mg/ml infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 100 mg temosolomiidi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml infusioonilahust 2,5 mg temosolomiidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga viaal sisaldab 55,2 mg naatriumi ja 120 mg polürorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Temodal on näidustatud:

• täiskasvanud patsientidele esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomi raviks samaaegselt radioteraapiaga (RT) ning järgnevaks monoteraapiaks;
• üle 3-aastastele lastele, noorukitele ja täiskasvanutele pahaloomulise glioomi nagu näiteks multiformse glioblastoomi või anaplastilise astrotsütoomi raviks, kui haigus on pärast standardravi retsidiveerunud või progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Temodali tohib ordineerida ainult ajukasvajate onkoloogilise ravikogemusega arst.

Rakendada võib antiemeetilist ravi (vt lõik 4.4).

Annustamine

Täiskasvanud patsiendid esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga

Temodali manustatakse kombineeritult fokaalse RT-ga (samaaegne faas), millele järgneb kuni 6 temosolomiidi (TMZ) monoteraapia tsüklit (monoteraapia faas).

Samaaegne faas

TMZ-i manustatakse annuses 75 mg/m2 ööpäevas 42 päeva jooksul samaaegselt fokaalse RT-ga (60 Gy manustatuna 30 fraktsioonis). Annust ei soovitata vähendada, kuid iga nädal tuleb otsustada TMZ manustamise edasilükkamise või katkestamise üle, lähtudes hematoloogilise ja mittehematoloogilise toksilisuse kriteeriumitest. TMZ-i manustamist tuleb jätkata kogu 42 päeva jooksul (vajadusel kuni 49-päevase perioodi jooksul), kui on täidetud kõik järgmised tingimused:

• neutrofiilide koguarv ≥ 1,5 x 109/l;
• trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l;

• üldise toksilisuse kriteeriumi (common toxicity criteria, CTC) mittehematoloogiline toksilisus ≤ 1. aste (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks).

Ravi ajal tuleb iga nädal määrata täisvere analüüs. TMZ-i manustamine tuleb samaaegse faasi ajal ajutiselt katkestada või täielikult lõpetada vastavalt hematoloogilise ja mittehematoloogilise toksilisuse kriteeriumitele, mis on näidatud tabelis 1.

Tabel 1. TMZ-i annustamise katkestamine või lõpetamine samaaegse RT ja TMZ-i korral Toksilisus TMZ-i katkestaminea TMZ-i lõpetamine Neutrofiilide koguarv 0,5 ja < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l Trombotsüütide arv 10 ja < 100 x 109/l < 10 x 109/l

CTC mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja CTC 2. aste CTC 3. või 4. aste oksendamise jaoks) a: Samaaegset ravi TMZ-iga tohib jätkata, kui kõik järgmised tingimused on täidetud: neutrofiilide koguarv 1,5 x 109/l; trombotsüütide arv 100 x 109/l; CTC mittehematoloogiline toksilisus 1. aste (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks). Monoteraapia faas

Neli nädalat pärast TMZ-i ja RT samaaegse ravifaasi lõpetamist, jätkatakse TMZ-i manustamist kuni 6 monoteraapia tsüklina. Annus 1. (monoteraapia) tsüklis on 150 mg/m2 üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul, millele järgneb 23 ravivaba päeva. Alates 2. tsüklist suurendatakse annust 200 mg/m2, kui esimese tsükli ajal jäi CTC mittehematoloogiline toksilisus ≤ 2. astmele (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks), neutrofiilide koguarv on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv on ≥ 100 x 109/l. Kui teise tsükli annust ei suurendatud, siis ei tohi seda teha järgmiste tsüklite käigus. Kui annus on kord juba suurendatud, peab see jääma tasemele 200 mg/m2 ööpäevas iga järgneva tsükli esimeseks 5 päevaks, välja arvatud kui tekib toksilisus. Annuse vähendamised ja lõpetamised monoteraapia faasi ajal tuleb läbi viia vastavalt tabelites 2 ja 3 antud juhistele.

Ravi 22. päeval (see on 21 päeva pärast TMZ-i esimest annust) tuleb teha täisvere analüüs. Annust vähendatakse või manustamine katkestatakse vastavalt juhistele tabelis 3.

Annuse tase TMZ-i annus Märkused –1 100 Vähendamine eelnenud toksilisuse tõttu 0 150 Annus 1. tsükli ajal 1 200 Annused 2…6. tsükli ajal, kui toksilisus puudub

Tabel 3. TMZ-i annuse vähendamine või ravi lõpetamine monoteraapia ajal Toksilisus Vähendada TMZ-i 1 annuse Lõpetada TMZ Neutrofiilide koguarv < 1,0 x 109/l vt kommentaari b Trombotsüütide arv < 50 x 109/l vt kommentaari b CTC mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise jaoks) CTC 3. aste CTC 4. asteb a: TMZ-i annuse tasemed on kirjas tabelis 2. b: TMZ tuleb lõpetada, kui: ▪ annuse tasemel -1 (100 mg/m2) ikkagi ilmneb lubamatu toksilisus;

• pärast annuse vähendamist taastub mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud alopeetsia, iivelduse ja oksendamise

jaoks) 3. astmel. Täiskasvanud ja 3-aastased või vanemad lapsed, kellel esineb taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom Ravitsükli kestus on 28 päeva. Varasemalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustatakse TMZ-i annuses 200 mg/m2 üks kord ööpäevas esimese 5 päeva jooksul, millele järgneb 23-päevane ravipaus

(kokku 28 päeva). Varasemalt keemiaravi saanud patsientidel on algannuseks 150 mg/m2 üks kord ööpäevas, mida suurendatakse teises tsüklis annuseni 200 mg/m2 üks kord ööpäevas, 5 päeva jooksul eeldusel, et puudub hematoloogiline toksilisus (vt lõik 4.4).

Eripopulatsioonid

Lapsed

3-aastastel või vanematel patsientidel kasutatakse TMZ-i ainult taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomi raviks. Kasutamise kogemus sellistel lastel on väga piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.1). TMZ-i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 3 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Maksa- või neerukahjustusega patsiendid

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli TMZ-i farmakokineetika võrreldav normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Maksafunktsiooni raske kahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) või neerukahjustusega patsientidele TMZ-i manustamise kohta andmed puuduvad. TMZ-i farmakokineetikale tuginedes on ebatõenäoline, et raske maksakahjustuse või mis tahes raskusastmega neerukahjustusega patsientidel osutuks vajalikuks annuste vähendamine. Sellele vaatamata tuleb TMZ-i manustamisel nendele patsientidele olla ettevaatlik.

Eakad patsiendid

Populatsioonipõhine farmakokineetiline analüüs näitab, et vanus ei mõjuta TMZ-i kliirensit 19…78-aastastel patsientidel. Samas tundub, et eakatel patsientidel (> 70-aastastel) on suurenenud neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeoht (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Temodali 2,5 mg/ml infusioonilahuse pulbrit tohib manustada ainult intravenoosse infusioonina. Seda ei tohi manustada mingi muu manustamistee kaudu, näiteks intratekaalselt, intramuskulaarselt või subkutaanselt. Temodali 2,5 mg/ml infusioonilahuse pulbrit võib manustada koos 0,9%-lise naatriumkloriidi lahusega sama veenitee kaudu. See on kokkusobimatu dekstroosi lahustega.

TMZ-i sobiv annus tuleb intravenoosselt pumba abil infundeerida 90-minutilise perioodi jooksul.

Nagu teiste sarnaste kemoterapeutikumidega, tuleb olla ettevaatlik, et ravim ei satuks veresoonest väljapoole. Patsientidel, kellele manustati Temodali 2,5 mg/ml infusioonilahuse pulbrit, on täheldatud süstekoha paikseid kõrvaltoimeid, mis olid enamasti kerged ja lühiajalised. Prekliinilistes uuringutes püsivat koekahjustust ei täheldatud (vt lõigud 4.8 ja 5.3). Temodal on saadaval ka kõvakapslina (suukaudseks kasutamiseks). Temodali 2,5 mg/ml infusioonilahuse pulbrit manustatakse intravenoosse infusioonina 90 minuti jooksul ja see on kõvakapsliga bioekvivalentne (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ülitundlikkus dakarbasiini (DTIC) suhtes.

Raskekujuline müelosupressioon (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Oportunistlikud infektsioonid ja infektsioonide reaktivatsioon

TMZ–ravi ajal on täheldatud oportunistlikke infektsioone (nt Pneumocystis jirovecii põhjustatud kopsupõletik) ja infektsioonide reaktivatsiooni (nt B–hepatiidi viirus (HBV), tsütomegaloviirus) (vt lõik 4.8).

Herpeetiline meningoentsefaliit

Turuletulekujärgselt on temosolomiidi koos kiiritusraviga (sh samaaegselt steroide) saanud patsientidel täheldatud herpeetilist meningoentsefaliiti (sh surmajuhte).

Pneumocystis jirovecii põhjustatud kopsupõletik

Patsiendid, kes said pikemaajalises 42-päevases pilootuuringus TMZ-i kombineeritult RT-ga, olid eriti disponeeritud Pneumocystis jirovecii pneumoonia (PJP) tekkeriskile. Seetõttu on PJP -vastane profülaktika nõutav kõikidel patsientidel, kes saavad 42-päevase (vajadusel maksimaalselt 49-päevase) raviskeemi järgi samaaegselt TMZ-i ja RT-d, seda sõltumata lümfotsüütide arvust. Kui tekib lümfopeenia, tuleb profülaktilist ravi jätkata kuni lümfopeenia paranemiseni ≤ 1. astmeni.

Kui TMZ-i manustatakse pikemaajalise raviskeemi alusel võib PJP esinemissagedus olla kõrgem. Vaatamata sellele tuleb sõltumata kasutatava raviskeemi pikkusest kõiki patsiente, kes saavad TMZ-ravi ning eriti neid patsiente, kes saavad steroide, hoolikalt jälgida PJP tekke suhtes. On teatatud surmaga lõppenud hingamispuudulikkuse juhtudest patsientidel, kes kasutavad TMZ-i, eriti kombinatsioonis deksametasooni või teiste steroididega.

Täheldatud on HBV reaktivatsioonist põhjustatud hepatiiti, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist B-hepatiidi suhtes positiivse seroloogilise analüüsiga (sealhulgas aktiivse haigusega) patsientidel tuleb konsulteerida maksahaiguse ekspertidega. Ravi ajal tuleb patsiente asjakohaselt jälgida ja käsitleda.

Maksatoksilisus

TMZ-iga ravitud patsientidel on teatatud maksakahjustusest, sealhulgas surmaga lõppenud maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist tuleb kindlaks teha ravieelsed maksafunktsiooni näitajad. Kõrvalekallete korral tuleb arstidel enne ravi alustamist TMZ-iga hinnata riski ja kasu suhet, sealhulgas võimalust surmaga lõppeva maksapuudulikkuse tekkeks. 42-päevasel ravikuuril olevatel patsientidel tuleb tsükli keskel korrata maksafunktsiooni analüüse. Kõigil patsientidel tuleb maksafunktsiooni kontrollida pärast iga ravitsüklit. Oluliste maksafunktsiooni kõrvalekalletega patsientidel tuleb arstidel hinnata ravi jätkamise riski ja kasu suhet. Maksatoksilisus võib ilmneda mitu nädalat pärast viimast ravi TMZ-iga. Maliigsused

Samuti on väga harvadel juhtudel täheldatud müelodüsplastilist sündroomi ja sekundaarseid maliigsusi, sealhulgas müeloidset leukeemiat (vt lõik 4.8).

Antiemeetiline ravi

Iiveldus ja oksendamine kaasuvad TMZ-raviga väga sageli. Enne TMZ-i manustamist või pärast seda võib rakendada antiemeetilist ravi.

Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga täiskasvanud patsiendid

Antiemeetilist profülaktikat soovitatakse enne samaaegse faasi esimest annust ja see on tungivalt soovitatav monoteraapia ajal.

Taastuva või progresseeruva pahaloomulise glioomiga patsiendid

Patsientidel, kellel on varasemate ravitsüklite kestel esinenud raskekujulist (3. või 4. astme) oksendamist, võib osutuda vajalikuks antiemeetiline ravi.

Laboratoorsed näitajad

TMZ-iga ravitud patsiendid võivad kogeda luuüdi talitluse tugevat pärssimist, sealhulgas pikaajalist pantsütopeeniat, mille tulemuseks võib olla aplastiline aneemia, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga. Mõnedel juhtudel raskendab hinnangu andmist aplastilise aneemiaga seostatud ravimpreparaatide, sealhulgas karbamasepiini, fenütoiini ja sulfametoksasooli/trimetoprimi, samaaegne kasutamine. Enne annustamist peavad olema täidetud järgmised nõuded laboratoorsete näitajate osas: neutrofiilide koguarv 1,5 x 109/l ja trombotsüüdid 100 x 109/l. Täisvere analüüs tuleb teha 22. päeval (21 päeva pärast esimest annust) või 48 tunni jooksul sellest päevast alates, samuti on vajalik iganädalane täisvere kontroll kuni neutrofiilide koguarv on > 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv > 100 x 109/l. Kui neutrofiilide koguarv langeb mis tahes tsükli kestel väärtuseni < 1,0 x 109/l, või trombotsüütide arv < 50 x 109/l, tuleb järgmises tsüklis annust ühe astme võrra vähendada (vt lõik 4.2). Annuse tasemeteks on 100 mg/m2, 150 mg/m2 ja 200 mg/m2. Väikseim soovitatav annus on 100 mg/m2.

Lapsed

TMZ-i kasutamise kohta alla 3-aastastel lastel kliinilised kogemused puuduvad. Kogemused vanemate laste ning noorukite osas on väga piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Eakad patsiendid (> 70 aasta vanused)

Eakatel patsientidel esineb nooremate patsientidega võrreldes suurem risk neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkeks. Seetõttu tuleb TMZ-i eakatele patsientidele manustada ettevaatlikult.

Naispatsiendid

Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks TMZ-i saamise ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu. Meespatsiendid

TMZ-iga ravitavatel meestel tuleb soovitada mitte eostada lapsi vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist ning otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust (vt lõik 4.6).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatrium

Ravim sisaldab 55,2 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 2,8%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide korral.

Polüsorbaat 80

Ravim sisaldab 3 mg polüsorbaat 80 ühes ml manustamiskõlblikuks muudetud lahuses. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Polüsorbaatidel võib olla kardiovaskulaarne toime (hüpotensioon / kardiaalne depressioon). Kardiovaskulaarsete toimete riski minimeerimiseks tuleb kaaluda infusioonikiiruse vähendamist. Polüsorbaadi võimalikku QT-intervalli pikendavat ja torsades de pointes’i tekitavat toimet tuleb arvestada, kui seda kasutatakse koos QT/QTc-intervalli pikendavate ravimitega või kaasasündinud sündroomiga patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eraldiseisvas I faasi uuringus ei muutunud TMZ-i ja ranitidiini koosmanustamine TMZ-i imendumise määra ega selle aktiivse metaboliidi monometüültriasenoimidasoolkarboksamiidi (MTIC) toimet.

II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei avaldanud TMZ-i kliirensile koosmanustamisel mõju deksametasoon, prokloorperasiin, fenütoiin, karbamasepiin, ondansetroon, H -retseptori antagonistid ja fenobarbitaal. Valproehappega koosmanustamisel täheldati TMZ-i kliirensi vähest, ent statistiliselt olulist vähenemist. TMZ-i mõju teiste ravimite metabolismile või eritumisele ei ole uuritud. Sellele vaatamata on TMZ-i toime teiste ravimite farmakokineetikale ebatõenäoline, kuna ta ei metaboliseeru maksas ja seondub valkudega vähesel määral (vt lõik 5.2).

TMZ-i kasutamine kombinatsioonis teiste müelosupressiivsete ravimitega võib suurendada müelosupressiooni tõenäosust.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Prekliinilistes uuringutes, kus rotid ja küülikud said TMZ-i annuses 150 mg/m2, täheldati teratogeensust ja/või lootetoksilist toimet (vt lõik 5.3). Temodali ei tohi rasedatele manustada. Kui on vaja kaaluda rasedusaegset kasutamist, siis tuleb patsienti teavitada võimalikest ohtudest lootele. Imetamine

Ei ole teada, kas TMZ eritub rinnapiima; seetõttu tuleb imetamine TMZ-ravi ajal katkestada.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks TMZ-i saamise ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Meeste fertiilsus

TMZ võib olla genotoksilise toimega. Seetõttu peavad sellega ravitavad mehed kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning neile tuleb soovitada mitte eostada lapsi vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravimi viimase annuse saamist. Otstarbekas on ravieelselt kaaluda sperma krüokonserveerimise võimalust, sest TMZ-ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

TMZ-il on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele väsimuse ja unisuse tõttu (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõvakapslitega saadud kliiniline kogemus

Patsientidel, kes said TMZ ravi kliinilistes uuringutes, olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, isutus, peavalu, väsimus, krambihood ja lööve. Enamikust hematoloogilistest kõrvaltoimetest teatati sageli; 3. ja 4. astme laboratoorsete tulemuste esinemissagedus on toodud tabeli 4 järel.

Taastuva või progresseeruva glioomiga patsientidel olid iiveldus (43%) ja oksendamine (36%) tavaliselt 1. või 2. raskusastmega (0...5 oksendamise episoodi 24 tunni jooksul) ning kas iselimiteeruvad või standardse antiemeetilise raviga täielikult ravitavad. Raske iivelduse ja oksendamise esinemissagedus oli 4%.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Kliinilistes uuringutes esinenud ja TMZ turuletulekujärgsel kasutamisel teatatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 4. Need kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: Infektsioonid, vöötohatis, farüngiita, suu kandidiaas Aeg-ajalt: Oportunistlikud infektsioonid (sh pneumotsüsti-pneumoonia), sepsis†, Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad Aeg-ajalt: Müelodüsplastiline sündroom (MDS), sekundaarsed pahaloomulised kasvajad, Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: Febriilne neutropeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia, lümfopeenia, Aeg-ajalt: Prolongeeritud pantsütopeenia, aplastiline aneemia†, pantsütopeenia, petehhiad Immuunsüsteemi häired Sage: Allergiline reaktsioon Aeg-ajalt: Anafülaksia Endokriinsüsteemi häired Sage: Cushingi laadne sündroomc Aeg-ajalt: Magediabeet Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: Isutus Sage: Hüperglükeemia Aeg-ajalt: Hüpokaleemia, alkaalse fosfataasi sisalduse suurenemine Psühhiaatrilised häired Sage: Agiteeritus, amneesia, depressioon, ärevus, segasus, unetus Aeg-ajalt: Käitumishäire, emotsionaalne labiilsus, hallutsinatsioonid, apaatia

Närvisüsteemi häired Väga sage: Krambihood, hemiparees, afaasia/düsfaasia, peavalu Sage: Ataksia, tasakaaluhäire, kognitiivne häire, keskendumishäired, teadvustaseme Aeg-ajalt: Epileptiline staatus, hemipleegia, ekstrapüramidaalne häire, parosmia, kõnnaku Silma kahjustused Sage: Hemianoopia, hägune nägemine, nägemishäiree, nägemisvälja defekt, Aeg-ajalt: Nägemisteravuse vähenemine, kuivsilmsus Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: Kurtusf, vertiigo, tinnitus, kõrvavalug Aeg-ajalt: Kuulmiskahjustus, hüperakuusia, keskkõrvapõletik Südame häired Aeg-ajalt: Palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Sage: Hemorraagia, kopsuembolism, süvaveenitromboos, hüpertensioon Aeg-ajalt: Tserebraalne hemorraagia, õhetus, kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: Pneumoonia, düspnoe, sinusiit, bronhiit, köha, ülemiste hingamisteede Aeg-ajalt: Hingamispuudulikkus†, interstitsiaalne pneumoniit / pneumoniit, kopsufibroos, Seedetrakti häired Väga sage: Kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine Sage: Stomatiit, kõhuvaluh, düspepsia, düsfaagia Aeg-ajalt: Kõhupuhitus, roojapidamatus, seedetrakti häire, hemorroidid, suu kuivus Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: Maksapuudulikkus†, maksakahjustus, hepatiit, kolestaas, hüperbilirubineemia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: Lööve, alopeetsia Sage: Erüteem, kuiv nahk, kihelus Aeg-ajalt: Toksiline epidermise nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, angioödeem, Teadmata: Eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: Müopaatia, lihasnõrkus, artralgia, seljavalu, lihas-skeleti valu, müalgia Neerude ja kuseteede häired Sage: Sage urineerimine, uriinipidamatus Aeg-ajalt: Düsuuria Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: Vaginaalne hemorraagia, menorraagia, amenorröa, vaginiit, rinnanäärme valu, Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: Väsimus Sage: Palavik, gripilaadsed sümptomid, asteenia, halb enesetunne, valu, turse, Aeg-ajalt: Seisundi ägenemine, külmavärinad, näo turse, keele värvuse muutus, janu, Uuringud Sage: Maksaensüümide aktiivsuse suureneminej, kehakaalu vähenemine, kehakaalu

Aeg-ajalt: Gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage: Kiirituskahjustusk a Hõlmab: farüngiit, nasofarüngeaalne farüngiit, streptokokk-farüngiit b Hõlmab: gastroenteriit, viiruslik gastroenteriit c Hõlmab: Cushingi laadne sündroom, Cushingi sündroom d Hõlmab: neuropaatia, perifeerne neuropaatia, polüneuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia e Hõlmab: nägemise halvenemine, silma kahjustus f Hõlmab: kurtus, bilateraalne kurtus, neurosensoorne kurtus, unilateraalne kurtus g Hõlmab: kõrvavalu, ebamugavustunne kõrvas h Hõlmab: kõhuvalu, alakõhuvalu, ülakõhuvalu, ebamugavustunne kõhus i Hõlmab: perifeersed tursed, perifeerne paistetus j Hõlmab: maksafunktsiooni analüüsitulemuste väärtuste suurenemine, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine k Hõlmab: kiirituskahjustus, naha kiirituskahjustus † Hõlmab: surmaga lõppenud juhud Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom Laboratoorsed tulemused Täheldati müelosupressiooni (neutropeenia ja trombotsütopeenia) esinemist, mis on tsütotoksiliste ainete, sh TMZ-i, annustamist piirav toksilisus. Kui ristuvalt kombineeriti samaaegse ravi ja monoteraapia laboratoorseid tulemusi ja kõrvalnähte, täheldati 3. või 4. astme neutrofiilide häireid, kaasa arvatud neutropeenia juhud, 8%-l patsientidest. 3. või 4. astme trombotsüütide häireid, kaasa arvatud trombotsütopeenia juhud, täheldati 14%-l TMZ-i saanud patsientidest. Taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom

Laboratoorsed tulemused

Pahaloomulise glioomi tõttu ravi saanud patsientidel esines 3. või 4. astme trombotsütopeeniat ja neutropeeniat vastavalt 19%-l ja 17%-l juhtudest. Seetõttu tuli haige hospitaliseerida ja/või ravi TMZ-iga katkestada vastavalt 8%-l ja 4%-l juhtudest. Müelosupressioon oli prognoositav (tavaliselt mõne esimese tsükli vältel, madalaima tasemega (nadiiriga) 21. päeva ja 28. päeva vahel) ning kiirelt paranev, see tähendab tavaliselt 1...2 nädala jooksul. Kumulatiivse müelosupressiooni kohta tõendeid ei leitud. Trombotsütopeenia esinemine võib suurendada verejooksude ohtu ja neutropeenia või leukopeenia esinemine võib suurendada infektsioonide ohtu.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs tehti kliinilise uuringu kohta, kus osales 101 naispatsienti ja 169 meespatsienti, kelle neutrofiilide madalaim tase (nadiir) oli teada ning 110 naispatsienti ja 174 meespatsienti, kelle trombotsüütide madalaim tase oli teada. Esimeses ravitsüklis täheldati naistel 4. astme neutropeenia (neutrofiilide koguarv < 0,5 x 109/l) ning trombotsütopeenia (< 20 x 109/l) sagedamat esinemist võrreldes meestega, vastavalt 12% vs. 5% ning 9% vs. 3%. 400 retsidiveerunud pahaloomulise glioomiga patsientide hulgas esines esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 8%-l naistest vs. 4%-l meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 8%-l naistest vs. 3%-l meestest. 288-l esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsiendil läbiviidud uuringus täheldati esimeses ravitsüklis 4. astme neutropeeniat 3%-l naistest vs. 0%-l meestest ning 4. astme trombotsütopeeniat 1%-l naistest vs. 0%-l meestest.

Lapsed

Suukaudset TMZ-i on uuritud ajutüve taastuva glioomiga või taastuva kõrgema astme astrotsütoomiga (3...18-aastastel) lapspatsientidel annustamisrežiimiga, kus ravimit manustati viiel järjestikusel päeval

iga 28 päeva järel. Kuigi andmeid on piiratult eeldatakse, et taluvus lastel on sama mis täiskasvanutel. TMZ-i ohutus alla 3-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Intravenoossel manustamisel kliinilistes uuringutes saadud kogemus

Temodali 2,5 mg/ml infusioonilahuse pulber annab TMZ-i annuse ja ekspositsiooni nii TMZ-ile kui ka selle aktiivsele metaboliidile MTIC-ile, mis on ekvivalentsed Temodali kõvakapslite manustamisel täheldatuga (vt lõik 5.2). Kõrvaltoimeteks, mida täheldati kahes intravenoosselt manustatava ravimvormiga läbi viidud uuringus (n = 35), kuid mitte uuringutes, kus kasutati kõvakapsleid, olid süstekoha reaktsioonid valu, ärritus, kihelus, soojustunne, turse ja erüteem ning verevalum.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliselt on patsientidel hinnatud annuseid 500, 750, 1000 ja 1250 mg/m2 (tsükli koguannus 5 päeva jooksul). Annusest sõltuv toksilisus oli hematoloogiline ja jälgitav kõigi annustega, sealjuures suuremate annuste korral oodatavalt ägedamal kujul. Ühe patsiendi poolt manustatud üleannus 10 000 mg (ühe tsükli koguannus 5 päeva jooksul) põhjustas kõrvaltoimetena pantsütopeeniat, püreksiat, mitmete organite puudulikkust ja surma. Teatatud on ka patsientidest, kes on manustanud soovitatud annust kauem kui 5 ravipäeva (kuni 64 päeva) ning neil juhtudel on teatatud kõrvaltoimetest, sealhulgas luuüdi supressioon kas koos infektsiooniga või ilma, mis mõnedel juhtudel oli tõsine ja pikaajaline ning lõppes surmaga. Üleannustamise korral on soovitatav läbi viia hematoloogiline kontroll. Vastavalt vajadusele rakendada üldisi toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised alküülivad ained; ATC-kood: L01AX03.

Toimemehhanism Temosolomiid on triaseen, mis läbib füsioloogilise pH-väärtuse juures kiire keemilise muundumise aktiivseks toimeaineks monometüültriasenoimidasoolkarboksamiid (monomethyl triazenoimidazole carboxamide, MTIC). Arvatakse, et MTIC-i tsütotoksiline toime seisneb peamiselt guaniini alküülimises O6-positsioonis ning lisaks ka N7-positsioonis. Tekkivad tsütotoksilised kahjustused on tõenäoliselt tingitud metüüljäägi vigasest reparatsioonist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esmaselt diagnoositud multiformne glioblastoom

Kokku randomiseeriti 573 patsienti saama kas TMZ-i ja RT-d (n = 287) või ainult RT-d (n = 286). Patsiendid, kes said TMZ-i ja RT-d (RT rühm) said samal ajal TMZ-i (75 mg/m2) üks kord päevas, alustades RT esimesest päevast kuni selle viimase päevani, 42 päeva jooksul (maksimaalselt 49 päeva). Sellele järgnes 4 nädalat pärast RT lõppu monoteraapia TMZ-iga (150…200 mg/m2) iga 28-päevase tsükli 1...5. päeval kokku kuni 6 tsükli jooksul. Kontrollrühma patsiendid said ainult RT-d. PJP profülaktika oli vajalik nii RT kui ka TMZ-i kombineeritud ravi ajal.

TMZ-i manustati elupäästva ravimina järelfaasis 282 patsiendist 161-le (57%) patsiendile, kes kuulusid ainult RT rühma ning 277 patsiendist 62-le (22%) patsiendile, kes kuulusid TMZ-i ja RT rühma.

Koguelulemuse riskisuhe oli 1,59 (95% usaldusvahemik 1,33…1,91) logaritmilise astmega p <0,0001 TMZ-i rühma kasuks. Elulemuse eeldatav tõenäosus 2 aastat või enam (26% vs. 10%) on kõrgem RT ja TMZ-i rühmas. Esmaselt diagnoositud multiformse glioblastoomiga patsientide RT-le TMZ-i samaaegne lisamine ning sellele järgnenud TMZ-i monoteraapia näitas statistiliselt olulist üldise elulemuse paranemist võrreldes ainult RT-d saanutega (joonis 1).

Joonis 1. Kaplani-Meieri üldise elulemuse kõver (ravikavatsuslikul populatsioonil)

Kliinilise uuringu tulemused olid erinevad nõrga jõudlusastmega (performance status, PS) patsientide alamrühmas (WHO PS = 2, n = 70), milles üldine elulemus ja aeg haiguse progressioonini olid sarnased mõlemas uuringurühmas. Siiski, ühtki nimetatud patsientide alamrühmale mittevastuvõetavat riski ei ilmnenud.

Taastuv või progresseeruv pahaloomuline glioom

Kirurgilise ravi või RT järgselt progresseerunud või retsidiveerunud multiformse glioblastoomiga patsientide (Karnofsky performance status, KPS, Karnofsky jõudlusaste 70) kliinilise efektiivsuse andmed põhinevad kahel kliinilisel suukaudse TMZ-iga läbiviidud uuringul. Üks oli 138 patsiendiga (29% varasema keemiaravi kogemusega) mittevõrdlev kliiniline uuring ning teine TMZ vs. prokarbasiini randomiseeritud aktiivselt kontrollitud uuring, mis hõlmas 225 patsienti (67% saanud eelnevalt nitrosouureal põhinevat keemiaravi). Mõlemas uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks progressioonivaba elulemus MRI-uuringu tulemuse või neuroloogilise seisundi halvenemise põhjal. Mittevõrdlevas uuringus oli progressioonivaba elulemus 6 kuu möödudes 19%, keskmine progressioonivaba elulemus oli 2,1 kuud ja keskmine üldine elulemus 5,4 kuud. Objektiivse ravivastuse määr oli MRI-uuringute põhjal 8%.

Randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus oli TMZ-i 6 kuu progressioonivaba elulemus oluliselt suurem kui prokarbasiinil: vastavalt 21% vs. 8% (hii-ruudu p-väärtus = 0,008). Keskmine progressioonivaba elulemus oli vastavalt 2,89 ja 1,88 kuud (logaritmilise astaku p-väärtus = 0,0063). Keskmine elulemus oli TMZ-i ja prokarbasiiniga vastavalt 7,34 ja 5,66 kuud (logaritmilise astaku p-väärtus = 0,33). 6 kuu möödudes oli elus olevate patsientide osakaal TMZ-i rühmas oluliselt suurem (60%) võrreldes prokarbasiini rühmaga (44%) (hii-ruudu p-väärtus = 0,019). Varasema keemiaravi kogemusega patsientidel täheldati kliinilist tulemuslikkust neil, kellel oli KPS ≥ 80. Nii neuroloogilise staatuse halvenemist kui ka jõudlusastme vähenemist (KPS < 70 või vähemalt 30-punktiline vähenemine) ajas kirjeldavate andmete põhjal olid TMZ-i tulemused võrreldes

susoäneõT 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 26% 0,2 0,1 Ainult RT 0,0

prokarbasiiniga paremad. Keskmiselt progresseerus haigus nimetatud näitajateni TMZ-i rühmas 0,7…2,1 kuud hiljem kui prokarbasiinil (logaritmilise astaku p-väärtus = < 0,01...0,03).

Taastuv anaplastiline astrotsütoom

Mitmekeskusega ajas ettesuunatud II faasi kliinilises uuringus, kus hinnati suukaudse TMZ-i ohutust ja efektiivsust anaplastilise astrotsütoomiga patsientide ravis haiguse esmasel retsidiveerumisel, oli 6 kuu progressioonivaba elulemus 46%. Keskmine progressioonivaba elulemus oli 5,4 kuud. Keskmine üldine elulemus oli 14,6 kuud. Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsil (n = 162) oli ravivastus tsentraalse retsensendi hinnangul 35% (13 täieliku ja 43 osalise vastusega). 43 patsiendil täheldati haiguse stabiliseerumist. 6-kuuline tüsistustevaba elulemus oli ravikavatsuslikus populatsioonis 44% ja keskmine tüsistustevaba elulemus 4,6 kuud, mis sarnanes progressioonivaba elulemust kirjeldavate tulemustega. Nõuetele vastavas histoloogilise uuringu populatsioonis olid tulemused efektiivsuse osas sarnased. Radioloogiliselt objektiivse vastuse saamine või progressioonivaba staatuse säilitamine oli tugevalt seotud elukvaliteedi säilitamise või paranemisega.

Lapsed

Suu kaudu manustatavat TMZ-i on ajutüve taastuva glioomiga või taastuva raskekujulise astrotsütoomiga lastel (vanus 3…18 aastat) uuritud annustamisskeemiga, kus ravimit manustati 5 ööpäeva jooksul iga 28 ööpäeva järel. TMZ-i talutavus sarnaneb täiskasvanutel täheldatuga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

TMZ hüdrolüüsub spontaanselt füsioloogilise pH tingimustes esmalt aktiivseks 3-metüül-(triaseen-1-üül)imidasool-4-karboksamiidiks (MTIC). MTIC hüdrolüüsub spontaanselt 5-amino-imidasool-4-karboksamiidiks (5-amino-imidazole-4-carboxamide, AIC), mis on teadaolevalt puriinide ja nukleiinhapete biosünteesi vahesaadus, ja metüülhüdrasiiniks, mis arvatakse olevat aktiivne alküleeriv ühend. MTIC-i tsütotoksilisus arvatakse esmaselt põhinevat DNA alküülimisel, peamiselt guaniini O6- ja N7-positsioonis. Mis puutub TMZ-i AUC-i, siis MTIC-i ja AIC-i toime on vastavalt ligikaudu 2,4% ja 23%. In vivo on MTIC-i poolväärtusaeg t sarnane TMZ-i omaga – 1,8 tundi. Avatud kahesuunalises ristuvas suukaudse ja intravenoosse TMZ-i farmakokineetika bioekvivalentsuse uuringus patsientidel, kellel esinesid esmased kesknärvisüsteemi maliigsused, leiti, et 90 minuti jooksul manustatuna oli Temodali 2,5 mg/ml infusioonilahuse pulber TMZ-i ja MTIC-i C -i ja AUC-i poolest bioekvivalentne Temodali kõvakapslitega, mida manustati annuses max 150 mg/m2. TMZ-i ja MTIC-i keskmised C -i väärtused olid pärast 90 minutilist intravenoosset infusiooni vastavalt 7,4 µg/ml ja 320 ng/ml. TMZ-i ja MTIC-i keskmised AUC-i (0 → ) väärtused olid vastavalt 25 µg•h/ml ja 1004 ng•h/ml. Imendumine Pärast suukaudset manustamist täiskasvanud patsientidele imendub TMZ kiiresti – maksimaalne kontsentratsioon võib saabuda juba 20 minutit pärast annuse manustamist (keskmine aeg 0,5...1,5 tundi). Pärast 14C-märgistatud TMZ-i suukaudset manustamist oli 14C keskmine eritumine väljaheitega 7 päeva jooksul 0,8%, mis annab tunnistust täielikust imendumisest. Jaotumine

TMZ-i seondumine plasmavalkudega on vähene (10%...20%), mistõttu eeldatavasti ei esine koostoimeid preparaatidega, mille seondumine plasmavalkudega on suur.

Inimestel läbi viidud positronemissioontomograafia uuringud ja prekliinilised andmed viitavad sellele, et TMZ läbib kiiresti hematoentsefaalbarjääri ning on määratav tserebrospinaalvedelikus. Penetratsioon tserebrospinaalvedelikku sedastati ühel patsiendil; TMZ-i ekspositsioon

tserebrospinaalvedelikus oli AUC-i põhjal ligikaudu 30% plasmasisaldusest, mis on kooskõlas ka loomkatsete andmetega.

Eritumine

Plasma poolväärtusaeg (t ) on ligikaudu 1,8 tundi. 14C peamiseks eritusteeks on neerud. Pärast suukaudset manustamist esineb 24 tunni jooksul 5%...10% annusest uriinis muutumatuna, ülejäänu eritub aga temosolomiidhappena, 5-aminoimidasool-4-karboksamiidina (AIC) või tuvastamata polaarsete metaboliitidena. Plasmasisaldused suurenevad annusest sõltuvalt. Plasmakliirens, jaotusruumala ja poolväärtusaeg ei olene annusest.

Eripopulatsioonid

Populatsioonil põhineva TMZ-i farmakokineetika analüüsist selgus, et TMZ-i plasmakliirens ei sõltunud vanusest, neerufunktsioonist ega tubakatarvitamisest. Omaette farmakokineetilises uurimuses olid kerge või mõõduka maksapuudulikkusega patsientide plasma farmakokineetilised profiilid sarnased normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuga.

AUC-i väärtused lastel olid kõrgemad kui täiskasvanud patsientidel; sellele vaatamata oli nii laste kui ka täiskasvanud patsientide maksimaalseks talutavaks annuseks 1000 mg/m2 tsükli kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja koertel viidi läbi ühe tsükli (5-päevane annustamine, 23 päeva ravivaba), 3 ja 6 tsükli toksilisuse uurimused. Esmasteks toksilisuse sihtorganiteks olid luuüdi, lümforetikulaarne süsteem, munandid, mao-sooletrakt; suuremate annuste korral (mis olid surmavad 60%...100% uuritud rottidele ja koertele) täheldati reetina taandarengut. Enamik toksilistest toimetest oli pöörduva iseloomuga, välja arvatud isasloomade reproduktiivsüsteemis avaldunud kõrvaltoimed ja reetina taandareng. Sellele vaatamata ei peetud nimetatud leidu kliiniliselt oluliseks, sest reetina taandarengut põhjustavad annused olid surmavad ning samuti ei ole kliinilistes uuringutes võrreldavat toimet täheldatud.

TMZ on embrüotoksiline, teratogeenne ja genotoksiline alküüliv preparaat. TMZ on rotile ja koerale toksilisem kui inimesele, samuti vastab kliiniline annus ligikaudselt rottide ja koerte minimaalsele surmavale annusele. Toksilisuse tundlikuks indikaatoriks paistab olevat leukotsüütide ja trombotsüütide annusest sõltuv vähenemine. Rottide 6-tsüklilises uurimuses täheldati mitmeid kasvajaid, sealhulgas rinnanäärme kartsinoome, naha keratokantoomi ja basaalrakulist adenoomi, samas ei täheldatud koertel läbi viidud uurimustes ei kasvajaid ega ka kasvajaeelseid muutusi. Rotid paistavad TMZ-i onkogeensete toimete suhtes eriti tundlikud olevat – esimeste kasvajate esinemist täheldati 3 kuu jooksul alates annustamise algusest. See latentsiperiood on isegi alküüliva preparaadi kohta väga lühike. Amesi/salmonella ja inimese perifeerse vere lümfotsüütide kromosoomiaberratsiooni testid andsid positiivse mutageense tulemuse.

Intravenoosse ravimi manustamine põhjustas süstekoha ärritust nii küülikutel kui ka rottidel. Ärritus oli mööduv ja seda ei seostatud püsiva koekahjustusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Treoniin Polüsorbaat 80

Naatriumtsitraat (pH reguleerimiseks) Kontsentreeritud soolhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 4 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus: pärast lahustamist on lahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust näidatud 14 tunni jooksul temperatuuril 25 °C, sealhulgas infusiooni aeg. Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb ravim kohe pärast avamist ära kasutada. Kui seda otsekohe ära ei kasutata, vastutab ravimi säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja ning tavaliselt ei tohi need ületada 24 tundi temperatuuril 2…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahuse ettevalmistamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2...8 C).

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvusetust I tüüpi klaasist viaalid, millel on bromobutüülkummist kork ja alumiiniumist kate koos virsikuvärvi kergesti eemaldatava kaanega. Iga viaal sisaldab 100 mg TMZ-i.

Temodal 2,5 mg/ml on saadaval pakkides, milles on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Temodali 2,5 mg/ml infusioonilahuse pulbri käsitsemisel tuleb olla ettevaatlik. Kasutada tuleb kaitsekindaid ja aseptilist tehnikat. Kui Temodal 2,5 mg/ml puutub kokku naha või limaskestadega, tuleb neid otsekohe põhjalikult seebi ja veega pesta.

Iga viaali sisu tuleb lahustada 41 ml steriliseeritud süstevees. Saadud lahus sisaldab TMZ-i 2,5 mg/ml. Viaale tuleb õrnalt keerutada ja mitte loksutada. Lahust tuleb vaadelda ja nähtavaid osakesi sisaldavaid viaale kasutada ei tohi. Määratud koguannuse põhjal tuleb kuni 40 ml ettevalmistatud lahust viaalist välja tõmmata ja kanda üle 250 ml (PVC-st või polüolefiinist) infusioonilahuse kotti. Pumba voolikud tuleb koti külge ühendada, voolikud puhastada ja sulgeda. Temodal 2,5 mg/ml tuleb manustada ainult intravenoosse infusioonina ja 90-minutilise perioodi jooksul. Temodali 2,5 mg/ml infusioonilahuse pulbrit võib manustada koos 0,9%-lise naatriumkloriidi lahusega sama veenitee kaudu. See on kokkusobimatu dekstroosi lahustega. Lisaandmete puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada ega samal ajal läbi sama infusioonisüsteemi manustada.

See ravim on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/096/023

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. jaanuar 1999 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. detsember 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgia

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP, MIS SISALDAB 5 VÕI 20 ERALDI KOTIKESTESSE PAKITUD TEMODAL 5 mg KÕVAKAPSLIT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Temodal 5 mg kõvakapslid temosolomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 5 mg temosolomiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vt lisateavet pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5 kõvakapslit kotikestes 20 kõvakapslit kotikestes

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lapsele surmav.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid. Neelake tervena. Kapsli purunemisel vältige kontakti naha, silmade või ninaga.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/096/024 (5 kõvakapslit) EU/1/98/096/025 (20 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

temodal 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP, MIS SISALDAB 5 VÕI 20 ERALDI KOTIKESTESSE PAKITUD TEMODAL 20 mg KÕVAKAPSLIT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Temodal 20 mg kõvakapslid temosolomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 20 mg temosolomiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vt lisateavet pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5 kõvakapslit kotikestes 20 kõvakapslit kotikestes

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lapsele surmav.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid. Neelake tervena. Kapsli purunemisel vältige kontakti naha, silmade või ninaga.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/096/013 (5 kõvakapslit) EU/1/98/096/014 (20 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

temodal 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP, MIS SISALDAB 5 VÕI 20 ERALDI KOTIKESTESSE PAKITUD TEMODAL 100 mg KÕVAKAPSLIT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Temodal 100 mg kõvakapslid temosolomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 100 mg temosolomiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vt lisateavet pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5 kõvakapslit kotikestes 20 kõvakapslit kotikestes

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lapsele surmav.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid. Neelake tervena. Kapsli purunemisel vältige kontakti naha, silmade või ninaga.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/096/015 (5 kõvakapslit) EU/1/98/096/016 (20 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

temodal 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP, MIS SISALDAB 5 VÕI 20 ERALDI KOTIKESTESSE PAKITUD TEMODAL 140 mg KÕVAKAPSLIT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Temodal 140 mg kõvakapslid temosolomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 140 mg temosolomiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vt lisateavet pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5 kõvakapslit kotikestes 20 kõvakapslit kotikestes

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lapsele surmav.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid. Neelake tervena. Kapsli purunemisel vältige kontakti naha, silmade või ninaga.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/096/017 (5 kõvakapslit) EU/1/98/096/018 (20 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

temodal 140 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP, MIS SISALDAB 5 VÕI 20 ERALDI KOTIKESTESSE PAKITUD TEMODAL 180 mg KÕVAKAPSLIT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Temodal 180 mg kõvakapslid temosolomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 180 mg temosolomiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vt lisateavet pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5 kõvakapslit kotikestes 20 kõvakapslit kotikestes

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lapsele surmav.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid. Neelake tervena. Kapsli purunemisel vältige kontakti naha, silmade või ninaga.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/096/019 (5 kõvakapslit) EU/1/98/096/020 (20 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

temodal 180 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP, MIS SISALDAB 5 VÕI 20 ERALDI KOTIKESTESSE PAKITUD TEMODAL 250 mg KÕVAKAPSLIT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Temodal 250 mg kõvakapslid temosolomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 250 mg temosolomiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vt lisateavet pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5 kõvakapslit kotikestes 20 kõvakapslit kotikestes

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis. Juhuslik sissevõtmine võib olla lapsele surmav.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline. Ärge avage, purustage ega närige kapsleid. Neelake tervena. Kapsli purunemisel vältige kontakti naha, silmade või ninaga.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/096/021 (5 kõvakapslit) EU/1/98/096/022 (20 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

temodal 250 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE, MIS SISALDAB 1 TEMODAL 5 mg KÕVAKAPSLIT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Temodal 5 mg kapslid temozolomidum Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 kapsel

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE, MIS SISALDAB 1 TEMODAL 20 mg KÕVAKAPSLIT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Temodal 20 mg kapslid temozolomidum Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 kapsel

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE, MIS SISALDAB 1 TEMODAL 100 mg KÕVAKAPSLIT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Temodal 100 mg kapslid temozolomidum Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 kapsel

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE, MIS SISALDAB 1 TEMODAL 140 mg KÕVAKAPSLIT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Temodal 140 mg kapslid temozolomidum Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 kapsel

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE, MIS SISALDAB 1 TEMODAL 180 mg KÕVAKAPSLIT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Temodal 180 mg kapslid temozolomidum Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 kapsel

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE, MIS SISALDAB 1 TEMODAL 250 mg KÕVAKAPSLIT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Temodal 250 mg kapslid temozolomidum Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 kapsel

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Temodal 2,5 mg/ml infusioonilahuse pulber temosolomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 100 mg temosolomiidi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml infusioonilahust 2,5 mg temosolomiidi.

3. ABIAINED

Abiained: mannitool (E421), treoniin, polüsorbaat 80, naatriumtsitraat ja kontsentreeritud soolhape (pH kohandamiseks). Naatriumi ja polüsorbaat 80 kohta lugege lähemalt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse pulber 1 viaal 100 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult intravenoosseks manustamiseks Ainult ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline. Vältida sattumist nahale, silma või ninna.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb lahus, mida hoitakse temperatuuril 25 C ära kasutada 14 tunni jooksul, sealhulgas infusiooni aeg.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/096/023

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks kinnitatud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Temodal 2,5 mg/ml infusioonilahuse pulber temosolomiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 100 mg temosolomiidi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldub 1 ml infusioonilahuses 2,5 mg.

3. ABIAINED

Mannitool (E421), treoniin, polüsorbaat 80, naatriumtsitraat ning kontsentreeritud soolhape. Naatriumi ja polüsorbaat 80 kohta lugege lähemalt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse pulber 100 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult intravenoosne, ühekordne kasutus. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline. Vältida sattumist nahale, silma, ninna.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: 14 tundi 25 C juures, sealhulgas infusiooni aeg.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/096/023

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED