RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tobrex 3 mg/g silmasalv

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 g salvi sisaldab 3 mg tobramütsiini. INN. Tobramycinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmasalv.

Tobrex on homogeenne salv valgest kollakasvalge värvuseni.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tobramütsiinile tundlike bakterite poolt põhjustatud silma ja silmamanuste väliste infektsioonide ravi täiskasvanutel ning 1-aastastel ja vanematel lastel.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ainult silma manustamiseks.

Annustamine Üle 12-aastased noorukid ja täiskasvanud, sh eakad Kerge või keskmise raskusega infektsiooni korral tuleb ühe või mõlema (haigusest haaratud) silma konjunktivaalkotti manustada väike kogus (ligikaudu 1,5 cm pikkune riba) salvi 2 või 3 korda ööpäevas.

Raske infektsiooni korral tuleb ühe või mõlema silma konjunktivaalkotti manustada väike kogus (ligikaudu 1,5 cm pikkune riba) salvi iga 3 kuni 4 tunni järel esimese kahe ööpäeva jooksul ning seejärel 2 kuni 3 korda ööpäevas kuni infektsiooni taandumiseni.

Sarnaselt teiste antibiootikumidega tuleb jälgida bakteri tundlikkust ravimile.

Ravikuuri pikkuseks on tavaliselt 7...10 päeva.

Enne magamaminekut võib kasutada silmasalvi ja päevasel ajal Tobrexi silmatilkasid (lahus).

Pärast ravimi manustamist on soovitatav sulgeda silm ja lühiajaliselt suruda kinni pisarakanal. See vähendab silma manustatavate ravimite süsteemset imendumist ja süsteemsete kõrvaltoimete tekkimise võimalust.

Teiste paiksete silmaravimite samaaegsel kasutamisel peab kahe ravimi manustamise vahe olema 5 minutit. Salv manustatakse alati järjekorras viimasena.

Lapsed Tobrex silmasalvi võib kasutada 1-aastastel ja vanematel lastel täiskasvanutega samades annustes. Hetkel olemasolevad andmed on esitatud lõigus 5.1. Ravimi ohutus ja efektiivsus alla 1-aastastel lastel ei ole tõestatud, andmed puuduvad.

Maksa- ja neerukahjustus Tobrexi toimet nendel patsiendigruppidel uuritud ei ole. Sellele vaatamata pole annuse korrigeerimine vajalik, kuna tobramütsiini paiksel manustamisel on süsteemne imendumine vähene.

Manustamisviis

Et vältida tuubi otsa ja salvi saastumist, tuleb jälgida, et tuubi otsaga ei puudutata silmalauge, sellega piirnevaid alasid või teisi pindu.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mõningatel patsientidel võib esineda ülitundlikkust paikselt manustatavate aminoglükosiidide suhtes. Ülitundlikkusreaktsioonide raskusaste võib olla erinev, alates paiksetest nähtudest kuni generaliseerunud reaktsioonideni nagu erüteem, sügelus, urtikaaria, nahalööve, anafülaksia, anafülaktoidsed reaktsioonid või bulloossed reaktsioonid. Kui ravimi kasutamise ajal tekib ülitundlikkusreaktsioon, tuleb ravi lõpetada.

Võib esineda ristuvat ülitundlikkust teiste aminoglükosiidide suhtes, ja võimalus, et patsiendid, kes on ülitundlikud paikse tobramütsiini suhtes, võivad olla tundlikud ka teiste paiksete ja/või süsteemsete aminoglükosiidide suhtes.

Süsteemset aminoglükosiidravi saanud patsientidel on esinenud raskeid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud neurotoksilisus, ototoksilisus ja nefrotoksilisus. Tobrexi samaaegsel kasutamisel süsteemsete aminoglükosiididega tuleb olla ettevaatlik. Sarnaselt teiste antibakteriaalsete preparaatidega võib ka Tobrexi pikaajaline kasutamine põhjustada ravimile mittetundlike organismide, sh seente, vohamist. Superinfektsioonide tekkel tuleb kohaldada vastav ravi.

Silmasalvid võivad aeglustada sarvkesta kahjustuste paranemist.

Ettevaatlik tuleb olla Tobrexi määramisel patsientidele, kellel on diagnoositud või kellel kahtlustatakse neuromuskulaarseid häired, nagu rasket müasteeniat või Parkinsoni tõbe. Aminoglükosiidid võivad süvendada lihasnõrkust oma võimaliku toime tõttu neuromuskulaarsele funktsioonile.

Kontaktläätsed Kontaktläätsede kandmine pole silmainfektsiooni ravi ajal soovitatav.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Ravimi paiksel silma manustamisel ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid kirjeldatud.

Koostoimetest on teatatud tobramütsiini süsteemse manustamise järgselt. Tobramütsiini süsteemne imendumine on paiksel silma manustamisel nii madal, et igasugune koostoimete oht on minimaalne.

Kui korraga kasutatakse rohkem kui ühte silmaravimit, tuleb ravimid manustada vähemalt 5- minutiliste vahedega. Silmasalvid manustatakse viimasena.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Tobrex silmasalvi mõju inimese fertiilsusele ravimi paiksel silma manustamisel ei ole uuritud.

Rasedus Andmeid tobramütsiini sisaldava paikse silmaravimi kasutamise kohta rasedatel ei ole või on piiratud koguses. Rasedatele intravenoosselt manustatud tobramütsiin läbib platsentaarbarjääri ning jõuab looteni. Tobramütsiini in utero ekspositsioon ei põhjusta eeldatavasti ototoksilisi toimeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele ekspositsioonide juures, mis hinnanguliselt ületasid piisaval määral inimese tobramütsiini annust ning ei oma seega suurt kliinilist tähendust. On tõestatud, et tobramütsiin ei põhjusta teratogeenseid toimeid rottidel ja küülikutel (vt lõik 5.3). Uuringu käigus, milles rasedatele manustati suukaudselt ja parenteraalselt aminoglükosiide (sh tobramütsiini), selgus, et ravim ei ole lootele ohtlik. On teada, et aminoglükosiidid läbivad platsentaar-barjääri ja sellepärast peab arvestama võimaliku ohuga lootele või vastsündinule. Kuigi puuduvad andmed aminoglükosiidide teratogeensuse, ototoksilisuse või neurotoksilisuse kohta lootele, peab arvesse võtma kõrvaltoimete esinemise võimalikkust. Tiinetel loomadel läbiviidud uuringute kohta vt lõik 5.3. Tobrexit tohib raseduse ajal kasutada üksnes selge vajaduse korral.

Imetamine Ei ole teada, kas tobramütsiin eritub rinnapiima pärast ravimi paikset silma manustamist. Tobramütsiin eritub inimese rinnapiima pärast süsteemset manustamist. Ei ole tõenäoline, et ravimi paikse kasutamise järgselt võiks tobramütsiini kogus inimese rinnapiimas olla määratav või võimeline esile kutsuma kliinilisi toimeid imiku organismis, kuid ohtu imikule ei saa välistada. Tuleb langetada otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või katkestada/loobuda ravist, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tobrex ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ajutine udune nägemine või muud nägemishäired võivad mõjutada autojuhtimise või masinatega töötamise võimet. Kui manustamise järgselt tekib nägemise ähmastumine, tuleb enne autojuhtimist või masinatega töötamist oodata, kuni nägemine selgineb.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid silma hüpereemia ja ebamugavustunne silmas, mis esinesid vastavalt ligikaudu 1,4% ja 1,2% patsientidest.

Kliinilistes uuringutes Tobrex silmasalviga teatati järgmistest kõrvaltoimetest, mis on liigitatud vastavalt järgnevale konventsioonile: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkus Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: peavalu Silma kahjustused Sage: ebamugavustunne silmas, silma hüpereemia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: urtikaaria, dermatiit, madaroos, leukoderma, Lisaks on turuletulekujärgse järelevalve ajal tuvastatud järgmised kõrvaltoimed (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired anafülaktiline reaktsioon Silma kahjustused silma allergia, silma ärritus, silmalau kihelus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformse erüteemi

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Tobramütsiiniga süsteemset ravi saanud patsientidel on esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid, sh neurotoksilisus, ototoksilisus ja nefrotoksilisus (vt lõik 4.4).

Mõnel patsiendil võib esineda ülitundlikkus paikselt manustatavate aminoglükosiidide suhtes (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Preparaadi omadustest tulenevalt ei ole lokaalse üleannustamise korral oodata mingeid toksilisi mõjusid, sama kehtib ka pudeli või tuubi sisu juhusliku allaneelamise kohta. Tobrexi üleannustamise kliinilised sümptomid (punktkeratiit, erüteem, suurenenud pisaravool, turse ja lausügelus) võivad sarnaneda mõningatel patsientidel täheldatavate kõrvaltoimetega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: silmaravimid; infektsioonivastased ained; antibiootikumid, ATC-kood: S01AA12

Toimemehhanism Preparaat sisaldab tobramütsiini, antibiootikumi, millel on kiire bakteritsiidne toime ja kuulub aminoglükosiidide gruppi. Toimib primaarselt bakterirakkudele, pärssides polüpeptiidide moodustumist ning ribosoomide sünteesi. Resistentsuse mehhanism Tobramütsiini resistentsus kujuneb mitmete erinevate mehhanismide teel, sh 1) ribosoomi allüksuse muutustel bakterirakus; 2) tobramütsiini rakku transportimise häirel ja 3) tobramütsiini inaktiveerimisel rea adenüleerivate, fosforüleerivate ja atsetüleerivate ensüümide poolt. Geneetilist informatsiooni inaktiveerivate ensüümide tootmiseks võivad kanda bakteri kromosoomid või plasmiidid. Võib esineda ristresistentsust teiste aminoglükosiidide suhtes.

Piirkontsentratsioonid Piirkontsentratsioonid ning in vitro spekter (allpool) põhinevad süsteemsel kasutamisel saadud andmetel. Need piirkontsentratsioonid ei pruugi olla rakendatavad paikse okulaarse manustamise korral, sest lokaalselt on kontsentratsioonid kõrgemad ja paiksed füüsikalised/keemilised olud võivad mõjutada toote aktiivsust. Vastavuses EUCAST-iga on määratletud järgnevad tobramütsiini piirkontsentratsioonid.

• Enterobacteriaceae S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l
• Pseudomonas spp. S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l
• Acinetobacter spp. S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l
• Staphylococcus spp. S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l
• Ei ole liigist tulenev S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l

Allpool ära toodud informatsioon annab ligilähedase juhise tõenäosuste kohta, kas mikroorganismid on tundlikud Tobrexi silmasalvile. Siin on ära toodud bakterite liigid, mis on kogutud silma pinnalt infektsioonide (konjunktiviit) korral.

Omandatud resistentsuse levik võib teatud liikide puhul geograafiliselt ja ajaliselt varieeruda, mistõttu on vajalik informatsioon resistentsuse kohta, eriti raskekujuliste infektsioonide ravimisel. Vajaduse korral tuleks pöörduda asjatundja poole, kui lokaalse resistentsuse levik on selline, et tobramütsiini efektiivsus vähemalt mõningate infektsiooni tüüpide puhul on küsitav.

TAVALISELT TUNDLIKUD LIIGID

Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Bacillus megaterium Bacillus pumilus Corynebacterium accolens Corynebacterium bovis Corynebacterium macginleyi Corynebacterium pseudodiphtheriticum Kocuria kristinae Staphylococcus aureus (metitsilliin-tundlikud – MSSA) Staphylococcus haemolyticus (metitsilliin-tundlikud – MSSH)

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter junii Acinetobacter ursingii Citrobacter koseri Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Moraxella oslonensis Morganella morganii Neisseria perflava Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia liquifaciens LIIGID, MILLE PUHUL VÕIB OLLA PROBLEEME OMANDATUD RESISTENTSUSEGA Acinetobacter baumanii Bacillus cereus Bacillus thuringiensis

Kocuria rhizophila Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus (metitsilliin-resistentsed – MRSH) Staphylococcus, muud koagulaasnegatiivsed spp. Staphylococcus aureus (metitsilliin-resistentsed – MRSA) Serratia marcescens

LOOMUPÄRASELT RESISTENTSED ORGANISMID

Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecalis Streptococcus mitis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus sanguis

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Chryseobacterium indologenes Haemophilus influenzae Stenotrophomonas maltophilia

Anaeroobsed bakterid Propionibacterium acnes

Lapsed 10 kliinilises uuringus, kus osales üle 600 pediaatrilise patsiendi, kasutati bakteriaalse konjunktiviidi, blefariidi või befarokonjunktiviidi raviks tobramütsiini silmatilku või silmasalvi. Patsientide vanus jäi vahemikku 1 kuni 18 aastat. Üldiselt oli laste ohutusprofiil võrreldav täiskasvanud patsientide ohutusprofiiliga. Alla 1-aastaste laste puhul ei saa annustamissoovitusi anda, sest puuduvad vastavad andmed.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tobramütsiin penetreerub halvasti läbi sarvkesta ja konjunktiivi ning pärast tobramütsiini paikset manustamist imenduvad silma minimaalsed kogused. Tobramütsiini suur kontsentratsioon Tobrexi silmasalvis viib infektsiooni kohale (silma pinnale) tobramütsiini üldiselt palju suuremas kontsentratsioonis kui enamike resistentsete isolaatide MIC-id (MIC-id > 64 g/ml; tobramütsiini kontsentratsioon inimese silmas, pärast ühte Tobrexi silmasalvi annust on 848  674 g/ml, 1 minut pärast manustamist).

Tobramütsiini kontsentratsioon terve inimese pisarates jääb üle MIC (16 g/ml nagu okulaarsete isolaatide puhul kirjeldatud) vähemalt 44 minutiks pärast Tobrexi silmasalviga ravimist. Tobramütsiin eritub kiirelt ja täielikult uriiniga glomerulaarfiltratsiooni teel ning väljub organismist peamiselt muutumatul kujul. Plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi, kliirens 0,04 l/h/kg ja jaotusmaht 0,26 l/kg. Plasmavalkudega seonduv tobramütsiini osa jääb alla 10%. Tobramütsiini biosaadavus suukaudsel manustamisel on madal (<1%).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tobramütsiin imendub väga halvasti seedetrakti. On ilmnenud, et suured, parenteraalselt manustatavad tobramütsiini annused põhjustavad nefrotoksilisust rottidel ja koertel ning ototoksilisust kassidel.

Prekliinilised uuringud on näidanud, et kui rottidele manustati tugeva organogeneesi perioodidel intraperitoneaalselt (IP) 30 ja 60 mg/kg tobramütsiini, põhjustas see glomerulaarse tiheduse kasvu ja

kortikaalse ala kadu rottide loodete ja vastsündinud rottide neerudes. Sarnaselt peetakse aminoglükosiide ototoksilisteks ka teistel laboriloomadel. Kestev süsteemne subkutaanne tobramütsiini manustamine kassidele kogustes 20, 40 ja 80 mg/kg/päevas 30 nädala vältel andis tulemuseks annusest sõltuva kõrva karvarakkude ning toetavate sensoorsete struktuuride degenereerumise. Sellegipoolest arvatakse nüüd, et inimkõrv on anatoomiliselt rohkem kaitstud ning seega loomade kõrvadest vähem tundlik aminoglükosiidist tulenevate kahjustuste suhtes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Klorobutanool Vedel parafiin (mineraalõli) Valge vaseliin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. 4 nädalat pärast esmast avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte hoida külmkapis. Hoida pakend tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Epoksüfenoolist äärisega alumiiniumtuub polüetüleenotsiku ja polüetüleenist korgiga.

3,5 g.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SIA Novartis Baltics Skanstes iela 25 LV-1013 Rīga Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

353301

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

30.06.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2024