Trombex 75 mg – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trombex 75 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesiniksulfaadina).

INN. Clopidogrelum

Teadaolevat toimet omavad abiained Iga tablett sisaldab 3 mg laktoosi ja 3,3 mg hüdrogeenitud riitsinusõli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Roosa, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, graveeringuga „75“ ühel ja „1171“ teisel poolel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aterotrombootiliste haigusjuhtude sekundaarne preventsioon Klopidogreel on näidustatud:

• müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud 7 päeva

kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haigusega täiskasvanud patsientidele.

• ägeda koronaarsündroomiga täiskasvanud patsientidele:
• ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomi korral (ebastabiilne stenokardia või Q- sakita müokardiinfarkt), k.a. patsiendid, kellele paigaldatakse veresoonde võrktoru (koronaarstent) perkutaanse koronaarse interventsiooni käigus, kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega.
• ST-segmendi elevatsiooniga ägeda müokardiinfarkti korral kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega patsientidel, kellel viiakse läbi perkutaanne koronaarne interventsioon (sh patsiendid, kellele paigaldatakse koronaarstent), või farmakoteraapiat saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline/fibrinolüütiline ravi.

Mõõduka kuni kõrge riskiga transitoorse ajuisheemiaga või väikse ajuinfarktiga patsiendid Klopidogreel kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega on näidustatud

• mõõduka kuni kõrge riskiga (ABCD21 skoor ≥ 4) transitoorse ajuisheemiaga või väikse ajuinfarktiga (NIHSS2 ≤ 3) täiskasvanud patsientidele 24 tunni jooksul pärast transitoorse ajuisheemia või väikse ajuinfarkti juhtu.

1ABCD – age, blood pressure, clinical features, duration, and diabetes mellitus; vanus, vererõhk, kliinilised tunnused, kestus ja suhkurtõve diagnoos 2National Institute of Health Stroke Scale (insuldiskaala)

Aterotrombootiliste ja trombemboolsete haigusjuhtude ärahoidmine südamekodade virvenduse korral Klopidogreel on näidustatud kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega aterotrombootiliste ja trombemboolsete haigusjuhtude, k.a insuldi ärahoidmiseks südamekodade virvendusega täiskasvanud patsientidel, kellel on vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor, ravi K-vitamiini antagonistidega ei ole sobiv ja veritsusoht on madal. Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja eakad Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena.

Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid:

• ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilne stenokardia või

Q-sakita müokardiinfarkt) alustatakse ravi klopidogreeli ühekordse 300 mg või 600 mg küllastusannusega. 600 mg küllastusannust võib kaaluda < 75-aastastel patsientidel, kui on plaanis perkutaanne koronaarne interventsioon (vt lõik 4.4). Ravi klopidogreeliga jätkatakse annusega 75 mg üks kord ööpäevas (koos atsetüülsalitsüülhappega (ASH) 75 mg...325 mg ööpäevas). ASH suuremad annused suurendavad verejooksu riski, mistõttu ei soovitata suuremaid ASH annuseid kui 100 mg. Ravi optimaalne kestus ei ole teada. Kliiniliste uuringute tulemuste põhjal võiks soovitada kuni 12 kuud kestvat ravi ja maksimaalset efekti täheldati 3. kuul (vt lõik 5.1).

• ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardiinfarkti korral: farmakoteraapiat saavatele patsientidele, kellele on näidustatud trombolüütiline/ fibrinolüütiline ravi, tuleb klopidogreeli manustada 75 mg üks kord ööpäevas, alustades 300 mg küllastusannusega kombinatsioonis ASH-ga koos trombolüütiliste ravimitega või ilma. Üle 75 aasta vanustel farmakoteraapiat saavatel patsientidel tuleb alustada ravi klopidogreeliga ilma küllastusannuseta. Kombinatsioonravi tuleb alustada nii ruttu kui võimalik pärast sümptomite teket ning jätkata vähemalt 4 nädalat. Klopidogreeli ja ASH kombinatsioonravist saadavat kasu üle neljanädalase kasutamise korral ei ole antud näidustusel uuritud (vt lõik 5.1). kui näidustatud on perkutaanne koronaarne interventsioon (percutaneous coronary intervention, PCI): o patsientidel, kellel viiakse läbi esmane PCI ning patsientidel, kellel viiakse läbi PCI enam kui 24 tundi pärast fibrinolüütilist ravi, tuleb alustada klopidogreeli küllastusannusega 600 mg. ≥ 75-aastastel patsientidel tuleb 600 mg küllastusannust kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). o patsientidele, kellel viiakse läbi PCI 24 tunni jooksul pärast fibrinolüütilise ravi saamist, tuleb manustada klopidogreeli küllastusannus 300 mg. Ravi klopidogreeliga tuleb jätkata annusega 75 mg üks kord ööpäevas koos ASH annusega 75 mg…100 mg ööpäevas. Kombinatsioonravi tuleb alustada nii ruttu kui võimalik pärast sümptomite teket ning jätkata kuni 12 kuud (vt lõik 5.1).

Mõõduka kuni kõrge riskiga transitoorse ajuisheemiaga või väikse ajuinfarktiga täiskasvanud patsiendid: Mõõduka kuni kõrge riskiga (ABCD2 skoor ≥ 4) transitoorse ajuisheemiaga või väikse ajuinfarktiga (NIHSS ≤ 3) täiskasvanud patsiendid peavad manustama klopidogreeli küllastusannuse 300 mg ja seejärel 75 mg klopidogreeli üks kord ööpäevas koos ASH-ga (75 mg…100 mg üks kord ööpäevas). Ravi klopidogreeli ja ASH-ga tuleb alustada 24 tunni jooksul haigusjuhu tekkest ning jätkata 21 ööpäeva, millele järgneb trombotsüütide agregatsiooni pärssiv ainuravi.

Südamekodade virvendusega patsientidele tuleb klopidogreeli manustada ühekordse ööpäevase annusena 75 mg. Tuleb alustada ASH manustamist (75...100 mg ööpäevas) ja jätkata seda kombinatsioonis klopidogreeliga (vt lõik 5.1). Kui annus jääb vahele

• Tavapärasest plaanilisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi: patsient peab võtma

annuse otsekohe ja järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal;

• Möödunud on üle 12 tunni: patsient peab võtma järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal ja ei

tohi annust kahekordistada.

Erirühmad

Eakad patsiendid ST-segmendi elevatsioonita äge koronaarsündroom (ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt):

• 600 mg küllastusannust võib kaaluda < 75-aastastel patsientidel, kellele kavatsetakse teha perkutaanne koronaarne interventsioon (vt lõik 4.4).

ST-segmendi elevatsiooniga äge müokardiinfarkt:

• farmakoteraapiat saavad patsiendid, kellele on näidustatud trombolüütiline/fibrinolüütiline ravi: üle 75-aastastel patsientidel tuleb ravi klopidogreeliga alustada ilma küllastusannuseta.

Patsiendid, kellel viiakse läbi esmane PCI ning patsiendid, kellel viiakse läbi PCI enam kui 24 tundi pärast fibrinolüütilise ravi saamist:

• ≥ 75-aastastele patsientidele tuleb 600 mg küllastusannust manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Lapsed Klopidogreeli ei tohi kasutada lastel efektiivsuse kaalutlustel (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees, on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

Manustamisviis Suukaudne. Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

− Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 2 või 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

− Raske maksakahjustus. − Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsus ja hematoloogilised häired Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH,

hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d), sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega või selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d) või tugevate CYP2C19 indutseerijatega või teiste ravimitega, millega seondub veritsusoht, nt pentoksüfülliin (vt lõik 4.5). Suurenenud hemorraagia riski tõttu ei soovitata ägeda mittekardioemboolilise isheemilise insuldi või transitoorse ajuisheemiaga patsientidel insuldi sekundaarseks preventsiooniks trombotsüütidevastast kolmikravi (klopidogreel + ASH + dipüridamool) (vt lõik 4.5 ja lõik 4.8). Patsientidel tuleb väga hoolikalt jälgida kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast invasiivset kardiaalset protseduuri või operatsiooni. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5). Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsioonivastane toime ei ole ajutiselt soovitud, tuleb klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni. Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega ja seda tuleb kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreeliga ravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest (lokalisatsioon või kestvus) veritsustest teatama oma arstile.

Klopidogreeli küllastusannust 600 mg ei soovitata manustada ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga ja ≥ 75-aastastele patsientidele, sest selles populatsioonis on verejooksu oht suurem.

Kuna PCI kohta ≥ 75-aastastel ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarktiga (ST-segment Elevation Myocardial Infarction, STEMI) patsientidel on olemas piiratud kliinilised andmed ning esineb suurenenud veritsusrisk, siis tohib 600 mg klopidogreeli küllastusannuse kasutamist kaaluda üksnes pärast patsiendi veritsusriski individuaalset hindamist arsti poolt.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP) Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab kohest ravi, k.a plasmaferees.

Omandatud hemofiilia Klopidogreeli kasutamise järgselt on teatatud omandatud hemofiiliast. Aktiveeritud osalise tromboplastiini aja (activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) tõendatud pikenemise üksikjuhtudel kas koos veritsemisega või ilma tuleb kaaluda omandatud hemofiiliat. Omandatud hemofiilia kinnitatud diagnoosiga patsientide ravi peavad korraldama ja neid ravima erialaspetsialistid ning ravi klopidogreeliga tuleb lõpetada. Hiljutine isheemiline insult Ravi alustamine − Ägeda väikse ajuinfarktiga või mõõduka kuni kõrge riskiga transitoorse ajuisheemiaga patsientidel tuleb alustada trombotsüütide agregatsiooni pärssivat kaksikravi (klopidogreel ja ASH) mitte hiljem kui 24 tunni jooksul pärast haigusjuhu algust. − Puuduvad andmed lühiajalise trombotsüütide agregatsiooni pärssiva kaksikravi kasu ja riski suhte kohta ägeda väikse ajuinfarktiga või mõõduka kuni kõrge riskiga transitoorse ajuisheemiaga patsientidel, kellel on anamneesis (mittetraumaatiline) koljusisene verejooks.

− Suure ajuinfarktiga patsientidel tuleb alustada ainuravi klopidogreeliga alles pärast 7 päeva möödumist haigusjuhu algusest.

Suure ajuinfarktiga (NIHSS > 4) patsiendid Trombotsüütide agregatsiooni pärssivat kaksikravi ei soovitata andmete puudumise tõttu (vt lõik 4.1). Hiljutise väikse ajuinfarktiga või mõõduka kuni kõrge riskiga transitoorse ajuisheemiaga patsiendid, kellele on näidustatud või plaanis kirurgiline interventsioon Puuduvad andmed, mis toetaksid trombotsüütide agregatsiooni pärssivat kaksikravi patsientidel, kellele on näidustatud pärgarteri endarterektoomia või intravaskulaarne trombektoomia, samuti patsientidel, kellel plaanitakse trombolüüsi või antikoagulantravi. Nendel juhtudel ei soovitata trombotsüütide agregatsiooni pärssivat kaksikravi.

Tsütokroom P450 2C19 (CYP2C19) Farmakogeneetika: puuduliku CYP2C19 metaboliseerimisvõimega patsientidel moodustub klopidogreeli soovitatava annuse korral vähem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning toime trombotsüütidele on nõrgem. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad eeldatavalt klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset ja kliinilist efektiivsust. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole selge. Ettevaatusabinõuna tuleb CYP2C19 tugevalt või mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist vältida (vt lõik 4.5 CYP2C19 inhibeerijate nimekiri, vt ka lõik 5.2).

CYP2C19 aktiivsust indutseerivate ravimite kasutamise ootuspäraseks tulemuseks on klopidogreeli aktiivse metaboliidi sisalduse tõus ja veritsusriski suurenemine. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt indutseerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5).

CYP2C8 substraadid Patsientide samaaegsel ravil klopidogreeli ja CYP2C8 substraadiks olevate ravimitega peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Ristreaktsioonid tienopüridiinidega Patsientidel tuleb uurida varasemat ülitundlikkust tienopüridiinide (nt klopidogreel, tiklopidiin, prasugreel) suhtes, kuna on teatatud tienopüridiinide ristreaktiivsusest (vt lõik 4.8). Tienopüridiinid võivad tekitada kergeid kuni raskeid allergilisi reaktsioone, nagu lööve, angioödeem või hematoloogilisi ristreaktsioone, nagu trombotsütopeenia ja neutropeenia. Patsientidel, kellel on varasemalt esinenud allergilisi reaktsioone ja/või hematoloogilisi reaktsioone ühe tienopüridiini suhtes, võib olla suurenenud risk sama või muu reaktsiooni tekkeks teiste tienopüridiinide suhtes. Patsiente, kellel on varasemalt esinenud ülitundlikkus tienopüridiinide suhtes, on soovitatav hoolikalt jälgida ülitundlikkuse suhtes. Neerukahjustus Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb sellistel patsientidel klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda veritsusdiatees. Sellistel patsientidel tuleb klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Abiained

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta. Ravim sisaldab hüdrogeenitud kastoorõli, mis võib tekitada maoärritusnähte ja kõhulahtisust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid, millega seondub veritsusoht Toimete võimaliku liitumise tõttu on veritsusoht suurem. Manustades samaaegselt ravimeid, mis on seotud veritsusohuga, peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.4). Ehkki klopidogreel, manustatuna annuses 75 mg ööpäevas, ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat või INR-i (international normalised ratio) pikaajalist ravi varfariiniga saavatel patsientidel, suurendab klopidogreeli ja varfariini koosmanustamine veritsusohtu kummagi ravimi sõltumatu toime tõttu hemostaasile.

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid Klopidogreeli manustamisel patsientidele, keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH) ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni, küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda ööpäevas ühe päeva jooksul ei tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist. Võimalik on klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). ASH ja klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin Tervetel vabatahtlikel läbiviidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine hepariini annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele. Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid Klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste ravimite ja hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8). Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) Tervetel vabatahtlikel läbiviidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoimeuuringud teiste MSPVA-dega, on hetkel ebaselge, kas seedetrakti verejooksu suurenenud oht kaasneb kõigi MSPVA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSPVA-dega, sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

SSRI-d SSRI-d kahjustavad trombotsüütide aktiveerumist ja suurendavad verejooksu tekkeohtu, mistõttu tuleb ettevaatusega samaaegselt manustada SSRI-sid ja klopidogreeli.

Muu kaasuv ravi CYP2C19 indutseerijad Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle ensüümi aktiivsust indutseerivad ravimid suurendavad tõenäoliselt klopidogreeli aktiivse metaboliidi sisaldust. Rifampitsiin indutseerib tugevasti CYP2C19, põhjustades nii klopidogreeli aktiivse metaboliidi sisalduse tõusu kui ka trombotsüütide pärssimist, mis võib eriti suurendada veritsusriski. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt indutseerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4).

CYP2C19 inhibiitorid Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad eeldatavalt klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset ja kliinilist efektiivsust. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole selge. Ettevaatusabinõuna ei ole CYP2C19 tugevalt või mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Ravimite hulka, mis on CYP2C19 tugevad või mõõdukad inhibiitorid, kuuluvad nt omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, karbamasepiin ja efavirens.

Prootonpumba inhibiitorid Omeprasool, manustatuna annuses 80 mg üks kord ööpäevas klopidogreeliga samal ajal või 12-tunnise vahega, vähendas aktiivse metaboliidi süsteemset saadavust 45% võrra (küllastusannuse korral) ja 40% võrra (säilitusannuse korral). Trombotsüütide agregatsiooni pärssimine langes sellega seoses 39% (küllastusannus) ja 21% (säilitusannus). Esomeprasoolil on eeldatavalt sarnane koostoime klopidogreeliga. Vaatlusuuringutest ja kliinilistest uuringutest saadud andmed on vastukäivad selle farmakokineetilise (FK)/farmakodünaamilise (FD) koostoime kliinilise tähtsuse osas kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkimisele. Ettevaatusabinõuna ei ole soovitatav kooskasutamine omeprasooli või esomeprasooliga (vt lõik 4.4) Pantoprasooli või lansoprasooliga on täheldatud väiksemat langust aktiivse metaboliidi süsteemses saadavuses. Samaaegse ravi korral pantoprasooliga annuses 80 mg ööpäevas oli aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vereplasmas 20% madalam (küllastusannus) ja 14% madalam (säilitusannus). Sellega seoses vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine vastavalt 15% ja 11%. Need tulemused näitavad, et klopidogreeli võib manustada koos pantoprasooliga. Puuduvad tõendid, et teised maohapet vähendavad ravimid, nt H -blokaatorid või antatsiidid, mõjutaksid klopidogreeli trombotsüütidevastast aktiivsust. Võimendatud retroviirusvastane ravi HIV-patsientidel, kes saavad võimendatud retroviirusvastast ravi, on suurem vaskulaarsete sündmuste risk. HIV-patsientidel, kes saavad ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud retroviirusvastast ravi, on ilmnenud oluliselt väiksem trombotsüütide inhibeerimise määr. Ehkki nende tulemuste kliiniline olulisus ei ole teada, on spontaanselt teatatud ritonaviiriga võimendatud retroviirusvastast ravi saanud HIV-infektsiooniga patsientidest, kellel on pärast obstruktsiooni kõrvaldamist esinenud oklusiooni taasteke või on klopidogreeli küllastusannust sisaldava raviskeemi ajal esinenud trombootilisi tüsistusi. Trombotsüütide inhibeerimise keskmine määr võib klopidogreeli ja ritonaviiri samaaegsel kasutamisel väheneda. Seepärast tuleb vältida klopidogreeli samaaegset kasutamist võimendatud retroviirusvastase raviga. Teised ravimid Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist

farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli, nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga. Klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust eriti ei mõjutanud samaaegne fenobarbitaali, tsimetidiini ega östrogeenide manustamine. Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat. Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvaid fenütoiini ja tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Ravimid, mis on CYP2C8 substraadiks Tervetel vabatahtlikel on tõendatud, et klopidogreel suurendab repagliniidi süsteemset saadavust. In vitro uuringud on näidanud, et repagliniidi süsteemse saadavuse suurenemine on tingitud CYP2C8 pärssimisest klopidogreeli glükuroniidmetaboliidi poolt. Kontsentratsiooni tõusu ohu tõttu vereplasmas peab samaaegsel ravil klopidogreeli ja CYP2C8 substraadiks olevate ravimitega (nt repagliniid, paklitakseel) olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Peale ülalkirjeldatud koostoime uuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid, kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid, antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski ei põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

Sarnaselt teiste suukaudsete P2Y12 inhibiitoritega võib opioidagonistide samaaegne manustamine aeglustada ja vähendada klopidogreeli imendumist eeldatavasti mao tühjenemise aeglustumise tõttu. Selle kliiniline tähtsus ei ole teada. Kaaluda parenteraalse tromboosivastase ravimi kasutamist ägeda koronaarsündroomiga patsientidel, kes saavad samaaegset ravi morfiini või teiste opioidagonistidega.

Rosuvastatiin On tõestatud, et pärast manustamist annuses 300 mg suurendab klopidogreel patsientidel rosuvastatiini süsteemset saadavust (AUC) 2 korda ja maksimaalset kontsentratsiooni vereplasmas (C ) 1,3 korda ning pärast 75 mg korduvat manustamist suurendab AUC-d 1,4 korda, mõjutamata C -i.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad, mistõttu ei soovitata klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet tiinusele, embrüo/loote arengule, poegimisele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Imetamine Ei ole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel eritub emaslooma piima. Ettevaatusabinõuna ei tohi ravi ajal Trombex’iga rinnaga toitmist jätkata.

Fertiilsus Klopidogreel ei mõjutanud fertiilsust loomkatsetes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Klopidogreel ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 44000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, kaasa arvatud enam kui 12000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE uuringus klopidogreel annuses 75 mg ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg ööpäevas, sõltumata vanusest, soost ja rassist. Uuringutes CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ja ACTIVE-A täheldatud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid käsitletakse alljärgnevalt. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest, on kõrvaltoimetest teatatud spontaanselt. Veritsus on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime nii kliinilistes uuringutes kui turuletulekujärgselt, kus seda teatati enamasti esimese ravikuu jooksul.

CAPRIE-uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel 9,3%. Raskete juhtude esinemissagedus oli klopidogreeli ja ASH puhul sarnane.

CURE uuringus ei esinenud klopidogreel + ASH rühmas suuri verejookse 7 päeva jooksul pärast koronaaršunteerimist patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne operatsiooni. Patsientidel, kes jätkasid selle viie operatsioonini jäänud päeva jooksul ravi, oli verejooksu esinemine 9,6% klopidogreel + ASH grupis ja 6,3% platseebo + ASH grupis.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis, võrreldes platseebo + ASH grupiga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis samaväärne. Sama täheldati lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariini ravi alusel määratletud patsientide alagruppides.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete suurte verejooksude või tserebraalsete verejooksude üldine esinemissagedus madal ning samaväärne mõlemas grupis.

ACTIVE-A uuringus oli suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis suurem kui platseebo + ASH grupis (6,7% vs 4,3%). Suured verejooksud olid mõlemas grupis enamasti ekstrakraniaalsed (5,3% klopidogreel + ASH grupis; 3,5% platseebo + ASH grupis), peamiselt seedetraktis (3,5% vs 1,85%). Intrakraniaalseid verejookse oli klopidogreel + ASH grupis rohkem kui platseebo + ASH grupis (vastavalt 1,4% vs 0,8%). Rühmadevaheline fataalsete verejooksude esinemissagedus ei erinenud statistiliselt olulisel määral (1,1% klopidogreel + ASH grupis ja 0,7% platseebo + ASH grupis), samuti hemorraagilise insuldi esinemissagedus (vastavalt 0,8% ja 0,6%).

TARDIS uuringus esines hiljuti isheemilise insuldi saanud patsientidel, kes said intensiivset trombotsüütide agregatsioonivastast ravi kolme ravimiga (ASH + klopidogreel + dipüridamool), rohkem ja raskemat verejooksu, võrreldes kas ainult klopidogreeli või kombineeritud ASH ja dipüridamooliga (kohandatud üldine šansside suhe 2,54, 95% usaldusvahemik (confidence interval, (CI) 2,05...3,16, p<0,0001).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv, teadmata* klass Vere ja Trombotsütopeenia, Neutropeenia, Trombootiline lümfisüsteemi leukopeenia, sh raske trombotsütopeeniline purpur häired eosinofiilia neutropeenia (TTP) (vt lõik 4.4), aplastiline Südame häired Kounise sündroom Immuunsüsteemi Seerumtõbi, anafülaktoidsed häired reaktsioonid, ravimi Psühhiaatrilised Hallutsinatsioonid, segasus häired Närvisüsteemi Koljusisene Maitsetundlikkuse häired, häired verejooks (mõnel ageuusia Silma Veritsused silmast kahjustused (konjunktivaalne, Kõrva ja Vertiigo labürindi kahjustused Vaskulaarsed Hematoom Tõsine hemorraagia, häired operatsioonihaava verejooks, Respiratoorsed, Nina- Respiratoorse trakti veritsus rindkere ja verejooks (hemoptüüs, kopsuveritsus), mediastiinumi bronhospasm, interstitsiaalne häired pneumoniit, eosinofiilne Seedetrakti häired Seedetrakti Maohaavand ja Retroperito- Letaalse lõppega seedetrakti ja verejooks, duodenaalhaavand, neaalne retroperitoneaalne verejooks, diarröa, gastriit, verejooks pankreatiit, koliit (sh kõhuvalu, oksendamine, haavandiline või lümfotsütaarne düspepsia iiveldus, koliit), stomatiit Maksa ja Äge maksapuudulikkus, sapiteede häired hepatiit, maksafunktsiooni

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv, teadmata* klass Naha ja Verevalumid Lööve, sügelemine, Bulloosne dermatiit (toksiline nahaaluskoe naha veritsemine epidermise nekrolüüs, Stevensi- kahjustused (purpur) Johnsoni sündroom, Reproduktiivse Günekomastia süsteemi ja rinnanäärme häired Lihaste, luustiku Lihaste ja luustiku veritsus ja sidekoe (hemartroos), artriit, artralgia, kahjustused müalgia Neerude ja Hematuuria Glomerulonefriit, kuseteede häired kreatiniinisisalduse tõus veres Üldised häired ja Süstekoha Palavik manustamiskoha veritsus reaktsioonid Uuringud Veritsusaja * Klopidogreeliga seotud teave, esinemissagedus „teadmata“. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi. Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin; ATC-kood: B01AC04.

Toimemehhanism Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor. Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne

metaboliit, mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib valikuliselt adenosiindifosfaadi (adenosine diphosphate, ADP) seondumist trombotsüütide P2Y retseptoriga ja järgnevat ADP vahendatud glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktiveerumist, pärssides seeläbi trombotsüütide agregatsiooni. Seoses pöördumatu seondumisega on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud elutsükli lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub vastavuses trombotsüütide taastekke kiirusega. Teiste, ADP-st erinevate agonistide poolt esile kutsutav trombotsüütide agregatsioon on samuti pärsitud seoses blokeeritud trombotsüütide aktivatsiooni võimendumisega vabanenud ADP poolt. Kõikidel patsientidel ei saavutata trombotsüütide adekvaatset pärssimist, sest aktiivne metaboliit moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest osa on polümorfsed või pärsitakse muude ravimite poolt. Farmakodünaamilised toimed Korduvad annused 75 mg ööpäevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3 ja 7 päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus ööpäevase annusega 75 mg vahemikus 40% ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt 5 päeva jooksul pärast ravi katkestamist. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 7 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles osales üle 100000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, uuringutes CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT ja ACTIVE-A võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna koos ASH ja muulaadse standardraviga.

Hiljutine müokardiinfarkt (MI), hiljutne insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või väljakujunenud perifeersete arterite haigusega (peripheral arterial disease, PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes hakkasid saama klopidogreeli 75 mg ööpäevas või ASH-d 325 mg ööpäevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti enamikke patsiente infarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga. Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute teket (kombineeritud tulemusnäitaja: müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga. Ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH rühmas (suhtelise riski vähenemine (relative risk reduction, RRR) 8,7%; 95% CI: 0,2...16,4; p=0,045), mis tähendab, et iga 1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise tüsistuse teke. Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja ASH rühmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%). Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühma analüüsis täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardiinfarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7 [p=0,258]). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%; CI: -22,5...11,7 [p=0.639]). Lisaks viitas vanuse alarühmade analüüs sellele, et klopidogreeli efekt oli üle 75 aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanusega ≤75 aastat. Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu. Äge koronaarsündroom CURE-uuringusse kaasati 12562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti (ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või isheemia sümptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele isheemiale viitavad EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T

väärtuse tõus vähemalt kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes said klopidogreeli (300 mg löökannusena, sellele järgnes 75 mg ööpäevas, N=6259) või platseebot (N=6303), mõlemad grupid said ka ASH-d (75...325 mg üks kord ööpäevas) ja muud standardravi. Patsiente raviti kuni üks aasta. CURE-uuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa retseptorite antagoniste. Hepariine manustati rohkem kui 90%-le patsientidest. Samaaegne hepariini ravi ei mõjutanud märkimisväärselt veritsuste suhtelist taset klopidogreeli ja platseeborühma vahel. Primaarse tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (cardiovascular, CV) surm, müokardiinfarkt (MI) või insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719 (11,4%), 20%-line suhtelise riski langus (95% CI 10%...28%; p=0,00009) klopidogreeli rühmas (17%- line suhtelise riski langus konservatiivset ravi saanud patsientidel, 29% kui neil oli perkutaanne transluminaalne koronaaride angioplastika (PTKA) ilma või koos stendiga ja 10% kui neil teostati koronaararterite šunteerimine (KAŠ)). Uued kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära, 22%-lise (CI:8,6, 33,4), 32%-lise (CI: 12,8, 46,4), 4%-lise (CI:-26,9, 26.7), 6%-lise (CI:- 35,5, 34,3) ja 14%-lise (CI: -31,6, 44,2) suhtelise riski langusega vastavalt 0...1, 1...3, 3...6, 6...9 ja 9...12-kuul hinnatuna. Seega üle 3 kuu kestnud ravi korral klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud, kuid verejooksu risk säilis (vt lõik 4.4). Klopidogreeli kasutamine CURE-uuringus seostus trombolüütilise ravi (RRR=43,3%; CI: 24,3%...57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) vajaduse vähenemisega. Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (CV surm, MI, insult või refraktoorne isheemia) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%), 14%-line suhtelise riski langus (95% CI 6%...21%; p=0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu väljendus peamiselt MI esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 [4,6%]) klopidogreeli rühmas ja 363 [5,8%] platseeborühmas). Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga patsientide rehospitaliseerimise sagedusele. Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia või Q-sakita MI, madal kuni kõrge risk, diabeet, revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid vastavuses esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17% CURE kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (koronaarstent) (stent-CURE), et võrreldes platseeboga näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2% esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (CV surm, MI, insult) ning 23,9% teise esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (CV surm, MI, insult või refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud esile ühtki erilist probleemi. Seega vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele. Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid, beetaadrenoblokaatorid ja AKE-inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH annusest (75...325 mg üks kord ööpäevas) sõltumatult. ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkt ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga (STEMI) patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust 2 randomiseeritud platseebokontrollitud topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY, prospektiivne CLARITY alamrühma analüüs (CLARITY PCI) ja COMMIT. CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli möödunud kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli (300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg ööpäevas, N=1752) või platseebot (N=1739), mõlemat kombinatsioonis ASH-ga (küllastusannus 150…325 mg, seejärel 75…162 mg ööpäevas), fibrinolüütilise ravimi ja vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli infarktiga seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või korduv MI enne koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli esmane tulemusnäitaja surm või korduv müokardiinfarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast väljakirjutamist. Patsiendipopulatsioonis oli naisi 19,7% ja ≥65-aastaseid 29,2%. Kokku 99,7% patsientidest sai fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7% beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.

Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreeli rühmas ja 21,7% platseeborühmas jõudis esmase tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke tõenäosuse vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24, 47%; p<0,001), peamiselt infarktiga seotud arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh vanuse, soo, infarkti lokalisatsiooni ning fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides. CLARITY PCI alamrühma analüüs hõlmas 1863 STEMI-ga patsienti, kellele tehti PCI. Patsientidel, kes said 300 mg klopidogreeli küllastusannuse (n = 933), vähenes oluliselt kardiovaskulaarse surma, MI või insuldi esinemissagedus pärast PCI-d, võrreldes platseebot saanud patsientidega (n = 930) (3,6% eelneva ravi korral klopidogreeliga võrreldes 6,2%-ga platseeborühmas, OR: 0,54; 95% CI: 0,35…0,85; p = 0,008). Klopidogreeli 300 mg küllastusannuse saanud patsientidel vähenes oluliselt kardiovaskulaarse surma, MI või insuldi esinemissagedus 30 päeva jooksul pärast PCI-d, võrreldes platseebot saanud patsientidega (7,5% eelneva ravi korral klopidogreeliga võrreldes 12,0%-ga platseeborühmas, OR: 0,59; 95% CI: 0,43…0,81; p = 0,001). Siiski ei olnud see koondtulemusnäitaja CLARITY uuringu üldpopulatsioonis hinnates statistiliselt oluline teisene tulemusnäitaja. Kummagi raviviisi puhul ei täheldatud olulist erinevust suurte või väikeste verejooksude määrades (2,0% eelneva ravi korral klopidogreeliga võrreldes 1,9%-ga platseeborühmas, p > 0,99). Selle analüüsi leiud toetavad klopidogreeli küllastusannuse varajast kasutamist STEMI korral ja rutiinse eelneva klopidogreeliga ravi strateegiat patsientidel, kellele tehakse PCI.

2x2 faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST elevatsioon, ST depressioon või His’i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati klopidogreeli (75 mg ööpäevas, N=22961) või platseebot (N=22891), kombinatsioonis ASH-ga (162 mg ööpäevas) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad olid surm mis tahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast. Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8%, ≥60-aastaseid 58,4% (≥70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume manustati 54,5% patsientidest. Klopidogreel vähendas märkimisväärselt mis tahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja reinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002), mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba 24 tunni jooksul, sõltumata vanusest, soost ja fibrinolüütikumide manustamisest või mitte.

Klopidogreeli 600 mg küllastusannus ägeda koronaarsündroomiga patsientidel, kellele tehakse PCI

CURRENT-OASIS-7 (Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes, klopidogreeli ja aspiriini optimaalse annuse kasutamine korduvate sündmuste vähendamiseks) See randomiseeritud faktoriaalne uuring hõlmas 25086 ägeda koronaarsündroomiga isikut, kellele kavatseti teha varane PCI. Patsientidele määrati juhuvaliku alusel kas klopidogreeli kahekordne annus (600 mg 1. päeval, seejärel 150 mg 2. kuni 7. päeval ning edasi 75 mg ööpäevas) või standardannus (300 mg 1. päeval, seejärel 75 mg ööpäevas) ning ASH suur annus (300…325 mg ööpäevas) või väike annus (75…100 mg ööpäevas). 24835-le uuringusse kaasatud ägeda koronaarsündroomiga patsiendile tehti koronaarangiograafia ja 17263-le tehti PCI. Nende PCI läbinud 17263 patsiendi hulgas vähendas klopidogreeli kahekordne annus võrreldes standardannusega esmase tulemusnäitaja määra (3,9% vs. 4,5%, kohandatud riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) = 0,86; 95% CI 0,74…0,99; p = 0,039) ja vähendas oluliselt koronaarstendi tromboosi (1,6% vs. 2,3%, HR: 0,68; 95% CI: 0,55; 0,85; p = 0,001). Suuri verejookse esines sagedamini klopidogreeli kahekordse annuse puhul võrreldes standardannusega (1,6% vs. 1,1%; HR = 1,41; 95% CI 1,09…1,83; p = 0,009). Selles uuringus näidati klopidogreeli küllastusannuse 600 mg ühtlast efektiivsust ≥ 75-aastastel patsientidel ja < 75-aastastel patsientidel.

ARMYDA-6 MI (The Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty – Myocardial Infarction, trombotsüütide agregatsiooni pärssiv ravi müokardi kahjustuse vähendamiseks angioplastika ajal – müokardiinfarkt) Selles randomiseeritud prospektiivses rahvusvahelises mitmekeskuselises uuringus hinnati klopidogreeli eelnevat ravi küllastusannustega 600 mg või 300 mg kiireloomulise PCI korral STEMI ravis. Patsientidele manustati enne PCI-d klopidogreeli küllastusannus 600 mg (n = 103) või klopidogreeli küllastusannus 300 mg (n = 98), seejärel määrati neile annus 75 mg ööpäevas alates PCI- le järgnevast päevast ühe aasta jooksul. Patsientidel, kes said klopidogreeli küllastusannuse 600 mg, oli infarkti ulatus märkimisväärselt vähenenud võrreldes nendega, kes said 300 mg küllastusannuse. 600 mg küllastusannuse korral esines pärast PCI-d harvem müokardiinfarkti trombolüüsi perfusiooni astet < 3 (5,8% vs. 16,3%, p = 0,031), paranes vasaku vatsakese väljutusfraktsioon haiglast lahkumise ajal (52,1 ± 9,5% vs. 48,8 ± 11,3%, p = 0,026) ning 30 päeva jooksul esines vähem raskeid kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid (5,8% vs. 15%, p = 0,049). Verejooksude või punktsioonikoha tüsistuste esinemuse suurenemist ei täheldatud (teisesed tulemusnäitajad 30. päeval). HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction, revaskularisatsiooni ja koronaarstentide harmoniseeritud tulemused ägeda müokardiinfarkti puhul) Selle post-hoc analüüsi uuringu eesmärk oli hinnata, kas klopidogreeli küllastusannus 600 mg tagab trombotsüütide aktivatsiooni kiirema ja suurema inhibeerimise. Analüüsis uuriti 600 mg küllastusannuse mõju võrreldes 300 mg-ga 30 päeva kliinilistele tulemustele 3311 patsiendil peauuringust (n = 1153; 300 mg küllastusannuse rühm; n = 2158; 600 mg küllastusannuse rühm) enne südame kateteriseerimist, millele järgnes ööpäevane annus 75 mg ≥ 6 kuu jooksul pärast haiglast lahkumist. Tulemused näitasid märkimisväärselt väiksemaid 30 päeva kohandamata määrasid suremuse (1,9% vs. 3,1%, p = 0,03), kordusinfarkti (1,3% vs. 2,3%, p = 0,02) ning kinnitatud või tõenäolise stenditromboosi (1,7% vs. 2,8%, p = 0,04) puhul 600 mg küllastusannuse kasutamisel ilma veritsusmäärade suurenemiseta. Mitme muutujaga analüüsis oli 600 mg küllastusannus sõltumatuks prognostiliseks teguriks 30 päeva suurte südame kõrvaltoimete väiksemale määrale (HR: 0,72 [95% CI: 0,53…0,98], p = 0,04). Suurte veritsuste määr (mitte CABG-ga seotud) oli 600 mg küllastusannuse rühmas 6,1% ja 300 mg küllastusannuse rühmas 9,4% (p = 0,0005). Väikeste veritsuste määr oli 600 mg küllastusannuse rühmas 11,3% ja 300 mg küllastusannuse rühmas 13,8% (p = 0,03).

STEMI-ga patsientide pikaajaline (12 kuud) ravi klopidogreeliga pärast PCI-d

CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation, klopidogreeli kasutamine kõrvaltoimete vähendamiseks jälgimisperioodil) See randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring viidi läbi Ameerika Ühendriikides ja Kanadas, et hinnata klopidogreeli pikaajalise (12 kuud) ravi kasu pärast PCI-d. Uuringus randomiseeriti 2116 patsienti saama kas 300 mg klopidogreeli küllastusannust (n = 1053) või platseebot (n = 1063) 3 kuni 24 tundi enne PCI-d. Kõigile patsientidele anti ka 325 mg aspiriini. Seejärel said kõik patsiendid mõlemas rühmas 28. päevani 75 mg klopidogreeli ööpäevas. Alates 29. päevast kuni 12 kuu täitumiseni said klopidogreeli rühma patsiendid 75 mg klopidogreeli ööpäevas ja kontrollrühma patsiendid said platseebot. Mõlemad rühmad said kogu uuringu kestel ASH (81 kuni 325 mg ööpäevas). 1 aasta pärast täheldati klopidogreeli rühmas võrreldes platseeboga olulist surma, MI või insuldi kombineeritud riski vähenemist (26,9% suhteline vähenemine, 95% CI: 3,9%...44,4%; p = 0,02; absoluutne vähenemine 3%). 1 aasta pärast ei täheldatud märkimisväärset suurte verejooksude (8,8% klopidogreeli vs. 6,7% platseeborühmas, p = 0,07) ega väikeste verejooksude (5,3% klopidogreeli vs. 5,6% platseeborühmas, p = 0,84) määra suurenemist. Selle uuringu peamiseks leiuks oli, et klopidogreeli ja ASH-ga ravi jätkamine vähemalt 1 aasta jooksul annab tulemuseks suurte tromboosijuhtude statistiliselt ja kliiniliselt olulise vähenemise. EXCELLENT (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting, stentide Xience/Promus versus Cypher’i efektiivsus koronaarstentimise hiliskahjude vähendamisel)

Selles prospektiivses avatud randomiseeritud uuringus, mis viidi läbi Koreas eesmärgiga hinnata 6 kuud kestva trombotsüütide agregatsiooni pärssiva kaksikravi (dual antiplatelet therapy, DAPT) mittehalvemust võrreldes 12 kuud kestva DAPT-ga pärast ravimit vabastava stendi implanteerimist. Uuring hõlmas 1443 implantatsiooni patsienti, kes randomiseeriti saama kas 6 kuud kestvat DAPT-d (ASH 100…200 mg ööpäevas pluss klopidogreeli 75 mg ööpäevas 6 kuu jooksul ja seejärel ainult ASH kuni 12 kuu täitumiseni) või 12 kuud kestvat DAPT-d (ASH 100…200 mg ööpäevas pluss klopidogreeli 75 mg ööpäevas 12 kuu jooksul). 6 kuu ja 12 kuu DAPT-rühmade vahel ei täheldatud olulist erinevust sihtveresoonte puudulikkuse (südamesurma, MI või sihtveresoone revaskulariseerimise koond) esinemissageduses, mis oli esmane tulemusnäitaja (HR: 1,14; 95% CI: 0,70; 1,86; p = 0,60). Samuti ei olnud uuringus olulisi erinevusi ohutuse tulemusnäitajas (surma, MI, insuldi, stenditromboosi või müokardiinfarkti trombolüüsiga (thrombolysis in myocardial infarction, TIMI) seotud suure verejooksu koond) 6 kuu ja 12 kuu DAPT-rühmade vahel (HR: 1,15; 95% CI: 0,64…2,06; p = 0,64). Selle uuringu peamine järeldus oli, et sihtveresoonte puudulikkuse riski poolest ei olnud 6 kuu DAPT halvem kui 12 kuu DAPT. Üleminek nõrgema toimega P2Y inhibiitorile ägeda koronaarsündroomi ravis (ravi de- eskaleerimine) Üleminekut tugevamatoimeliselt P2Y retseptori antagonistilt klopidogreelile koos aspiriiniga pärast ägeda koronaarsündroomi akuutset faasi on uuritud kahes juhuslikustatud, uurija rahastatud, kliiniliste tulemusnäitajatega uuringus TOPIC ja TROPICAL-ACS. Tugevamatoimeliste P2Y inhibiitorite, tikagreloori ja prasugreeli kliiniline kasu kesksetes uuringutes on seotud korduvate isheemiajuhtude (k.a akuutne ja subakuutne stendi tromboos, MI ja erakorraline revaskularisatsioon) olulise vähenemisega. Ehkki kliiniline kasu isheemia vähenemisest püsis ühtviisi kogu esimese aasta vältel, täheldati ägeda koronaarsündroomi järgse isheemia taastekke suurimat vähenemist esimestel päevadel pärast ravi alustamist. Tagasivaatavad analüüsid näitasid hoopis veritsusohu statistiliselt olulist suurenemist tugevamatoimeliste P2Y inhibiitoritega pärast ägeda koronaarsündroomi järgset esimest kuud. TOPIC ja TROPICAL-ACS olid kavandatud uurima, kuidas vähendada veritsusjuhte, säilitades samal ajal efektiivsust. TOPIC (Timing of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome) Sellesse juhuslikustatud avatud uuringusse kaasati ägeda koronaarsündroomiga patsiente, kes vajasid PCI-d. Aspiriini ja tugevamatoimelise P2Y inhibiitoriga ravitavad patsiendid, kellel ühe kuu jooksul ei olnud kõrvaltoimeid, viidi üle kombinatsioonravile aspiriini ja klopidogreeliga kindlates annustes (trombotsüütide agregatsiooni vastane de-eskaleeritud kaksikravi (DAPT) või nad jätkasid oma raviskeemi (muutumatu DAPT). Kokku analüüsiti 645 patsienti 646-st, kellel oli ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkt (STEMI) või ST-segmendi elevatsioonita müokardiinfarkt (NSTEMI) või ebastabiilne stenokardia; neist 322 patsienti de-eskaleeritud DAPT rühmas ja 323 patsienti muutumatu DAPT rühmas. Järelkontroll pärast ühe aasta möödumist tehti 316 patsiendile (98,1%) de-eskaleeritud DAPT rühmas ja 318 patsiendile (98,5%) muutumatu DAPT rühmas. Mediaanne jälgimisperiood oli 359 päeva mõlemas rühmas. Uuritava kohordi parameetrid mõlemas rühmas olid sarnased. Esmane liittulemusnäitaja, mis hõlmas surma südame-veresoonkonnaga seotud põhjusel, insulti, erakorralist revaskularisatsiooni ja ≥2 veritsust BARC (Bleeding Academic Research Consortium) määratluse alusel ühe aasta jooksul pärast ägedat koronaarsündroomi, tekkis 43 patsiendil (13,4%) de- eskaleeritud DAPT rühmas ja 85 patsiendil (26,3%) muutumatu DAPT rühmas (p<0,01). See statistiliselt oluline erinevus oli tingitud peamiselt veritsusjuhtude vähesusest, ilma olulise erinevuseta isheemiat kajastavates tulemusnäitajates (p=0,36). BARC ≥2 veritsused tekkisid de-eskaleeritud DAPT rühmas harvem (4,0%) kui muutumatu DAPT rühmas (14,9%; p<0,01). Kõikidele BARC määratlustele vastavaid veritsusi tekkis 30 patsiendil (9,3%) de-eskaleeritud DAPT rühmas ja 76 patsiendil (23,5%) muutumatu DAPT rühmas (p<0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Sellesse juhuslikustatud avatud uuringusse kaasati 2610 ägeda koronaarsündroomiga, biomarkerite laboratoorse leiuga patsienti pärast edukat PCI-d. Patsiendid juhuslikustati saama ravi prasugreeliga annuses 5 või 10 mg ööpäevas (päevad 0…14; n=1306) või ravi prasugreeliga annuses 5 või 10 mg ööpäevas (päevad 0…7), järgneva üleminekuga klopidogreelile annuses 75 mg ööpäevas (päevad 8…14; n=1304), kombinatsioonis ASH-ga (<100 mg ööpäevas).14. päeval tehti trombotsüütide funktsiooni uuring (platelet function testing, PFT). Ainult prasugreeliga ravitavad patsiendid jätkasid ravi 11,5 kuud. De-eskaleeritud ravi saavatele patsientidele tehti trombotsüütide kõrge reaktiivsuse uuring (high platelet reactivity, HPR). Kui HPR≥46 ühikut, viidi patsiendid uuesti üle ravile prasugreeliga annuses 5 või 10 mg ööpäevas 11,5 kuud; kui HPR<46 ühikut, jätkasid patsiendid ravi klopidogreeliga annuses 75 mg ööpäevas 11,5 kuud. Seetõttu oli juhitud de-eskalatsiooni uuringuhaaras nii prasugreeliga ravitavaid patsiente (40%) kui ka klopidogreeliga ravitavaid patsiente (60%). Kõik patsiendid jätkasid ravi aspiriiniga ning patsiente jälgiti üks aasta.

Esmane liittulemusnäitaja (CV surma, MI, insuldi ja BARC ≥2 veritsuse kombineeritud tekkesagedus 12 kuu vältel) saavutati ning see näitas samaväärsust. Tulemusnäitajas sisalduv juht tekkis 95 patsiendil (7%) juhitud de-eskalatsiooni rühmas ja 118 patsiendil (9%) kontrollrühmas (p =0,0004 samaväärsuse suhtes). Juhitud de-eskalatsiooni tulemusel isheemiajuhtude koondrisk ei suurenenud (2,5% de-eskalatsiooni rühmas vs 3,2% kontrollrühmas, p=0,0115 samaväärsuse suhtes); samuti ei suurenenud olulise teisese tulemusnäitaja, BARC ≥2 veritsusjuhtude risk (5% de-eskalatsiooni rühmas vs 6% kontrollrühmas, p=0,23). Kõikide veritsusjuhtude (BARC klass 1…5) kumulatiivne tekkesagedus oli juhitud de-eskalatsiooni rühmas 9% (114 juhtu) ja kontrollrühmas 11% (137 juhtu; p=0,14).

DAPT ägeda väikse ajuinfarkti või mõõduka kuni kõrge riskiga transitoorse ajuisheemia korral DAPT klopidogreeli ja ASH kombinatsiooniga, et ära hoida insulti pärast ägedat väikest ajuinfarkti või mõõduka kuni kõrge riskiga transitoorset ajuisheemiat, on hinnatud kahes uurijate poolt rahastatud juhuslikustatud uuringus kliiniliste ohutuse ja efektiivsuse tulemusnäitajate alusel: CHANCE ja POINT. CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events) See juhuslikustatud topeltpimemeetodil platseebokontrolliga mitmekeskuseline kliiniline uuring hõlmas 5170 hiina rahvusest, ägeda transitoorse ajuisheemiaga (ABCD2 skoor ≥ 4) või ägeda väikse ajuinfarktiga (NIHSS ≤ 3) patsienti. Mõlema uuringurühma patsientidele manustati 1. päeval avatud meetodil ASH (uuringuarsti otsusel oli annus vahemikus 75 mg kuni 300 mg). Klopidogreeli ja ASH rühma juhuslikustatud patsientidele manustati 1. päeval klopidogreeli küllastusannus 300 mg, misjärel manustati klopidogreeli 75 mg ööpäevas alates 2. kuni 90. päevani, ja ASH 75 mg ööpäevas alates 2. kuni 21. päevani. ASH rühma juhuslikustatud patsientidele manustati klopidogreeli asemel platseebot alates 1. kuni 90. päevani ja ASH 75 mg ööpäevas alates 2. kuni 90. päevani.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli mis tahes uus insuldijuht (isheemiline ja hemorraagiline) esimese 90 päeva jooksul pärast ägedat väikest ajuinfarkti või kõrge riskiga transitoorset ajuisheemiat. See tekkis 212 patsiendil (8,2%) klopidogreeli ja ASH rühmas, võrreldes 303 patsiendiga (11,7%) ASH rühmas (HR 0,68; 95% CI 0,57…0,81; p < 0,001). Ajuinfarkt tekkis 204 patsiendil (7,9%) klopidogreeli ja ASH rühmas, võrreldes 295 patsiendiga (11,4%) ASH rühmas (HR 0,67; 95% CI 0,56…0,81; p < 0,001). Hemorraagiline insult tekkis 8 patsiendil (0,3%) kummaski rühmas. Mõõdukas kuni raske hemorraagia tekkis seitsmel patsiendil (0,3%) klopidogreeli ja ASH rühmas ja kaheksal patsiendil (0,3%) ASH rühmas (p = 0,73). Mis tahes veritsusjuhtude määr oli 2,3% klopidogreeli ja ASH rühmas, võrreldes 1,6% ASH rühmas (HR 1,41; 95% CI 0,95…2,10; p = 0,09).

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)

See juhuslikustatud topeltpimemeetodil platseebokontrolliga mitmekeskuseline kliiniline uuring hõlmas 4881 eri rahvustest transitoorse ajuisheemiaga (ABCD2 skoor ≥ 4) või väikse ajuinfarktiga (NIHSS ≤ 3) patsienti. Mõlema rühma kõikidele patsientidele manustati avatud meetodil ASH alates 1. päevast kuni 90. päevani (uuringuarsti otsusel oli annus vahemikus 50 mg kuni 325 mg). Klopidogreeli rühma juhuslikustatud patsientidele manustati 1. päeval klopidogreeli küllastusannus 600 mg, misjärel manustati klopidogreeli 75 mg ööpäevas alates 2. kuni 90. päevani. Platseeborühma juhuslikustatud patsientidele manustati klopidogreeli asemel platseebot alates 1. kuni 90. päevani. Esmane efektiivsuse liittulemusnäitaja hõlmas suuri isheemilisi haigusjuhte (ajuinfarkt, MI või surm veresoonkonna isheemilise haigusjuhu tõttu) 90 päeva jooksul. See tekkis 121 patsiendil (5,0%), kes said ravi klopidogreeli ja ASH-ga, võrreldes 160 patsiendiga (6,5%), kes said ravi ainult ASH-ga (HR 0,75; 95% CI 0,59…0,95; p = 0,02). Teisese tulemusnäitajana tekkis ajuinfarkt 112 patsiendil (4,6%) klopidogreeli ja ASH-ga ravitutest, võrreldes 155 patsiendiga (6,3%) ainult ASH-ga ravitutest (HR 0,72; 95% CI 0,56…0,92; p = 0,01). Esmane ohutuse tulemusnäitaja – suur verejooks – tekkis 23 patsiendil 2432 patsiendist (0,9%), kes said ravi klopidogreeli ja ASH-ga ning 10 patsiendil 2449 patsiendist (0,4%), kes said ravi ainult ASH-ga (HR 2,32; 95% CI 1,10…4,87; p = 0,02). Väike verejooks tekkis 40 patsiendil (1,6%), kes said ravi klopidogreeli ja ASH-ga, võrreldes 13 patsiendiga (0,5%), kes said ravi ainult ASH-ga (HR 3,12; 95% CI 1,67…5,83; p = 0,001).

Uuringute CHANCE ja POINT tulemuste ajaline analüüs DAPT efektiivsuse kliiniline kasu puudus jätkamisel üle 21 päeva. DAPT lühiajalise mõju analüüsimiseks hinnati suurte isheemiajuhtude ja suurte hemorraagiate ajalist jaotust.

Tabel 1. Suurte isheemiajuhtude ja suurte hemorraagiate ajaline jaotus sõltuvalt ravirühmast

Uuringute CHANCE ja POINT tulemusnäitajad Suur isheemiajuht ASH (n = 5035) 458 330 36 21 Suur hemorraagiajuht ASH (n = 5035) 18 4 2 1

Südamekodade virvendus ACTIVE uuringuprogrammi eraldi uuringutesse ACTIVE-W ja ACTIVE-A kaasati südamekodade virvendusega (atrial fibrillation, AF) patsiente, kellel oli vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor. Kaasamiskriteeriumite põhjal kaasasid arstid patsiente ACTIVE-W uuringusse, kui patsientidele oli näidustatud ravi K-vitamiini antagonistiga (vitamin K antagonist, VKA), nt varfariin. ACTIVE-A uuringusse kaasati patsiente, kes ei olnud võimelised saama ravi VKA-dega või ei soovinud seda.

ACTIVE-W uuring näitas, et hüübimisvastane ravi K-vitamiini antagonistidega oli efektiivsem kui ravi klopidogreeli ja ASH-ga. ACTIVE-A uuring (N=7554) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, milles võrreldi klopidogreeli 75 mg ööpäevas + ASH (N=3772) ja platseebot + ASH (N=3782). ASH soovitatav annus oli 75...100 mg ööpäevas. Patsiente raviti kuni 5 aastat.

ACTIVE programmi randomiseeriti patsiendid, kellel oli dokumenteeritud AF, st kas püsiv AF või vähemalt 2 vahelduvat AF episoodi viimase 6 kuu jooksul, ja vähemalt üks järgnevatest riskifaktoritest: vanus ≥75 aastat või vanus 55...74 aastat ja kas kaasuv diabeet, mis vajab medikamentoosset ravi või dokumenteeritud varasem MI või dokumenteeritud varasem südame isheemiatõbi; ravitav hüpertooniatõbi; eelnev insult, transitoorne isheemiline atakk (TIA) või embol suures vereringes väljaspool kesknärvisüsteemi; vasaku vatsakese düsfunktsioon koos vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga <45%; või dokumenteeritud perifeersete arterite ateroskleroos. Keskmine CHADS2 skoor oli 2,0 (vahemik 0...6). Peamised välistamiskriteeriumid olid dokumenteeritud haavandtõbi eelneva 6 kuu jooksul; eelnev intratserebraalne hemorraagia; oluline trombotsütopeenia (trombotsüüte <50 x 109/l); klopidogreeli või suukaudsete antikoagulantide vajadus; või talumatus ükskõik kumma toimeaine suhtes.

Seitsmekümne kolmel protsendil (73%) ACTIVE-A uuringusse kaasatud patsientidest ei olnud ravi VKA dega uuringuarsti hinnangul võimalik INR-monitooringu järgimise võimatuse, kukkumise ja ajutrauma eelsoodumuse või spetsiifilise verejooksu ohu tõttu; 26% patsientidest põhines arsti otsus patsiendi soovimatusel VKA-d võtta.

41,8% patsiendipopulatsioonist olid naised. Keskmine vanus oli 71 aastat; 41,6% patsientidest oli vanuses ≥75 aastat. Kokku 23,0% patsientidest sai raviks antiarütmikume, 52,1% beetablokaatoreid, 54,6% AKE-inhibiitoreid ja 25,4% statiine.

Esmase tulemusnäitajani (esmakordne insult, MI, kesknärvisüsteemiväline embol suures vereringes või surm veresoonkonnaga seotud põhjustel) jõudis 832 patsienti (22,1%) klopidogreel + ASH rühmas ja 924 patsienti (24,4%) platseebo + ASH rühmas, suhtelise riski vähenemine 11,1% (95% CI: 2,4% kuni 19,1%; p=0,013), peamiselt insultide esinemissageduse suure languse tõttu. Insult tekkis 296 patsiendil (7,8%) klopidogreel + ASH rühmas ja 408 patsiendil (10,8%) platseebo + ASH rühmas (suhtelise riski vähenemine 28,4%; 95% CI: 16,8% kuni 38,3%; p=0,00001).

Lapsed Suureneva annusega uuringus 86 vastsündinu või imikuga vanuses kuni 24 kuud, kellel esines tromboosi tekkerisk (PICOLO), hinnati klopidogreeli annuses 0,01; 0,1 ja 0,2 mg/kg vastsündinutel ja imikutel ning ainult vastsündinutel annuses 0,15 mg/kg. 0,2 mg/kg annuse puhul saadi keskmiseks inhibeerimise protsendiks 49,3% (5 µM ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsioon), mis oli võrreldav 75 mg klopidogreeliga ööpäevas täiskasvanutel.

Randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühmaga uuringus (CLARINET) osales 906 kaasasündinud tsüanootilise südamerikkega last (vastsündinud ja imikud), kellel oli palliatiivselt teostatud süsteemse vereringe ja kopsuarteri vaheline šunt, ning kes said juhuvaliku alusel klopidogreeli 0,2 mg/kg (N=467) või platseebot (N=439) koos kaasuva raviga kuni kirurgilise ravi teise staadiumini. Keskmine aeg palliatiivse šunteerimise ja uuringuravimi esmase manustamise vahel oli 20 päeva. Ligikaudu 88% patsientidest said samaaegselt ASH (vahemikus 1...23 mg/kg ööpäevas). 120 päeva enne tromboosinähtude teket ei olnud märkimisväärset erinevust surma, tromboosist tingitud šunteerimise või südamega seotud juhtumi esmases liittulemusnäitajas (89 (19,1%) klopidogreeli rühmas ja 90 (20,5%) platseeborühmas) (vt lõik 4.2). Klopidogreeli ja platseeborühmas oli kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeks veritsemine; märkimisväärset erinevust veritsemise sageduses ei olnud. Selle uuringu ohutuse pikaajalisel jälgimisel täheldati, et 26 patsiendil, kes said klopidogreeli esimesest eluaastast kuni 18 kuuni, oli šunt alles. Sellel pikaajalisel jälgimisperioodil ei täheldatud ohutusega seotud uusi nähte. Uuringutes CLARINET ja PICOLO kasutati klopidogreeli lahust. Suhtelise biosaadavuse uuringus oli klopidogreeli lahuse imendumise määr täiskasvanutel sarnane ja peamise tsirkuleeriva (inaktiivne) metaboliidi imendumine veidi kiirem võrreldes registreeritud tabletiga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvat manustamist suu kaudu annuses 75 mg ööpäevas. Muutumatu klopidogreeli keskmine kõrgeim kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu 2,2...2,5 ng/ml pärast 75 mg suukaudse annuse ühekordset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest uriiniga. Jaotumine Klopidogreel ja peamine ringluses olev (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt inimese plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu laias kontsentratsioonivahemikus.

Biotransformatsioon Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450 tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks – 2-okso- klopidogreeliks. Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne metaboliit – klopidogreeli tioolderivaat. Aktiivne metaboliit tekib peamiselt CYP2C19 vahendusel, millele aitavad kaasa mitmed teised CYP-ensüümid, k.a CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni. Aktiivse metaboliidi C on pärast 300 mg küllastusannuse ühekordset manustamist 2 korda kõrgem kui pärast 75 mg säilitusannuse korduvat manustamist 4 päeva vältel. C saavutatakse ligikaudu 30...60 minutit pärast manustamist. Eritumine Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni jooksul ligikaudu 50% uriiniga ja ligikaudu 46% väljaheitega. Pärast 75 mg annuse ühekordset manustamist suu kaudu on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva (inaktiivse) metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi. Farmakogeneetika CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes. Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna ex vivo trombotsüütide agregatsiooni proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele. CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid on mittefunktsionaalsed. Enamikul valgenahalistest (85%) ja asiaatidest (99%) on puudulik metabolism seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Puuduva või vähenenud metabolismiga seotud muud alleelid on vähem sagedased ja need on CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8. Puuduliku metabolismiga patsiendil on kaks eelnevalt määratletud mittefunktsioneerivat alleeli. CYP2C19 puuduliku metaboliseerimisvõimega genotüüpide publitseeritud esinemissagedused on ligikaudu 2% valgenahalistel, 4% mustanahalistel ja 14% asiaatidel. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.

Ravimi ristvahetusega uuringus hinnati 40 tervel uuritaval (10 igast neljast CYP2C19 metabolismigrupist – ülikiire, ulatuslik, vahepealne ja puudulik) farmakokineetikat ja trombotsüütide ravivastust pärast klopidogreeli manustamist annuses 300 mg ja seejärel 75 mg üks kord ööpäevas ning 600 mg ja seejärel 150 mg ööpäevas, kumbki kokku 5 päeva kuni püsitasakaalu saavutamiseni. Ülikiire, ulatusliku ja vahepealse metabolismi korral ei olnud aktiivse metaboliidi süsteemses saadavuses ja keskmises trombotsüütide agregatsiooni pärssimises (inhibition of platelet aggregation,

IPA) olulisi erinevusi. Puuduliku metabolismiga isikutel langes aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus 63%...71%, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega. Pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg langes trombotsüütide ravivastus puuduliku metabolismiga isikutel keskmise IPA (5 µm ADP) alusel 24% (24 tundi) ja 37% (5. päev), võrreldes IPA-ga ulatusliku metabolismiga isikutel 39% (24 tundi) ja 58% (5. päev) ning vahepealse metabolismiga isikutel 37% (24 tundi) ja 60% (5. päev). Pärast manustamist annuses 600 mg/150 mg oli puuduliku metabolismiga isikutel aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus suurem kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Lisaks oli IPA 32% (24 tundi) ja 61% (5. päev), mis oli kõrgem kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg puuduliku metabolismiga isikutele ja samaväärne teiste CYP2C19 metabolismitüüpidega pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Asjakohane annustamisskeem selle patsiendipopulatsiooni jaoks ei ole kliinilise tulemusnäitajaga uuringutes kindlaks tehtud. Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas 6 uuringu metaanalüüs 335 klopidogreeliga ravitud patsiendi kohta, et püsitasakaalu korral oli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus vahepealse metabolismiga isikutel 28% ja puuduliku metabolismiga isikutel 72% madalam ning trombotsüütide agregatsiooni pärssimine (5 µm ADP) langenud IPA väärtuste erinedes vastavalt 5,9% ja 21,4%, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.

CYP2C19 genotüübi mõju kliinilistele tulemusnäitajatele ei ole hinnatud prospektiivsetes randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Teostatud on siiski mitmeid retrospektiivseid analüüse, et hinnata selle mõju klopidogreeliga ravitavatele patsientidele, kelle kohta on olemas genotüpiseerimisandmed (CURE: N=2721; CHARISMA: N=2428; CLARITY-TIMI 28: N=227; TRITON-TIMI 38: N=1477; ACTIVE-A: N=601), ning avaldatud mitmeid kohordiuuringuid.

TRITON-TIMI 38 uuringus ja 3 kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) oli kombineeritud patsiendigrupis, mis koosnes vahepealse või puuduliku metabolismiga isikutest, kõrgem südame- veresoonkonna haigusjuhtude (surm, müokardiinfarkt, insult) ja stenditromboosi esinemissagedus kui ulatusliku metabolismiga isikutel.

CHARISMA uuringus ja ühes kohordiuuringus (Simon) täheldati haigusjuhtude esinemissageduse tõusu ainult puuduliku metabolismiga isikutel, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.

Uuringutes CURE, CLARITY, ACTIVE-A ja ühes kohordiuuringus (Trenk) ei täheldatud haigusjuhtude esinemissageduse tõusu metabolismitüübi alusel.

Ükski nimetatud analüüsidest ei olnud piisavalt suur, et tuvastada olulist erinevust tulemusnäitajates puuduliku metabolismi korral.

Eripopulatsioonid Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada. Neerukahjustus Klopidogreeli korduval manustamisel annuses 75 mg ööpäevas tõsise neeruhaigusega isikutele (kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine nõrgem (25%) kui tervetel uuritavatel täheldatu, kuid veritsusaja pikenemine sarnane sellega, mida täheldati tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreeli ööpäevas. Lisaks oli kliiniline talutavus hea kõigil patsientidel.

Maksakahjustus Klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel annuses 75 mg ööpäevas raske maksakahjustusega patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine sarnane tervetel uuritavatel täheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti sarnane mõlemas rühmas.

CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja aeglane metabolisatsioonivõime erineb sõltuvalt rassist/etnilisest päritolust (vt Farmakogeneetika). Kirjandusest on olemas piiratud andmed Aasia populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotüübi kliinilist mõju kliinilistele tulemusnäitajatele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi. Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel kasutatav kliiniline annus (75 mg ööpäevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis osalevatele maksaensüümide aktiivsusele. Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid ja/või oksendamine).

Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104 nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg ööpäevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste kliiniline annus 75 mg ööpäevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mannitool (E421) Makrogool 6000 Mikrokristalliline tselluloos Hüdrogeenitud riitsinusõli Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Laktoos Triatsetiin (E1518) Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Karnauba vaha

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Klaaspudel Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Stabiilsus pärast pudeli avamist: 3 kuud temperatuuril kuni 25°C. PVC/PVDC/alumiinium blister Säilitada temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

28, 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti pruunis kuivatusainega klaaspudelis, mis on suletud valge HDPE keermega korgiga.

7, 14, 28, 30, 84, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC/alumiinium blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 Dolni Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

633109

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.05.2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.04.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2023