RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tuzulby 20 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid Tuzulby 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid Tuzulby 40 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tuzulby 20 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid

Üks tablett sisaldab 20 mg metüülfenidaatvesinikkloriidi, mis vastab 17,30 mg metüülfenidaadile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 6,1 mg aspartaami (E 951).

Tuzulby 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid

Üks tablett sisaldab 30 mg metüülfenidaatvesinikkloriidi, mis vastab 25,95 mg metüülfenidaadile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 9,15 mg aspartaami (E 951).

Tuzulby 40 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid Üks tablett sisaldab 40 mg metüülfenidaatvesinikkloriidi, mis vastab 34,59 mg metüülfenidaadile.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab 12,2 mg aspartaami (E 951).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav närimistablett.

Tuzulby 20 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid on tähnilised valkjad kapslikujulised kaetud tabletid mõõtmetega 6,8 × 14,7 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „N2“ „N2“ ja teisel küljel poolitusjoon. Närimistableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Tuzulby 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid on tähnilised valkjad kapslikujulised kaetud tabletid mõõtmetega 7,7 × 16,8 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „N3“ „N3“ ja teisel küljel poolitusjoon. Närimistableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Tuzulby 40 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid on tähnilised valkjad kapslikujulised kaetud tabletid mõõtmetega 8,5 × 18,5 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „NP14“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tuzulby on näidustatud kompleksravi ühe osana aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ATH) raviks lastel ja noorukitel vanuses 6 kuni 17 aastat, kui toetavad meetmed üksi on ebapiisavad. Ravi peab jälgima lapseea käitumishäirete spetsialist. Diagnoos peab vastama vaimsete häirete diagnostilise ja statistilise käsiraamatu neljanda väljaande (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition, DSM-IV) kriteeriumitele või rahvusvahelise haiguste klassifikatsiooni kümnenda redaktsiooni (RHK‑10) juhistele ning põhinema patsiendi täielikul anamneesil ja hindamisel. Diagnoosi ei saa panna ainult ühe või mitme sümptomi olemasolu põhjal.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada lapseea ja/või noorukite käitumishäirete spetsialisti järelevalve all.

Annustamine

Tuzulbi toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid koosnevad toimeainet kiiresti vabastavast komponendist (30% annusest, mis tagab toime kiire alguse) ja toimeainet prolongeeritult vabastavast komponendist (70% annusest, mis on ette nähtud terapeutilise kontsentratsiooni säilitamiseks plasmas pikema aja jooksul); ravim on ette nähtud terapeutilise plasmakontsentratsiooni tagamiseks ligikaudu 8 tunni jooksul pärast manustamist (vt ka lõik 5.2).

Annuse tiitrimine Metüülfenidaadiga ravi alguses tuleb annust hoolikalt tiitrida. Annuse tiitrimist tuleb alustada väikseimast võimalikust annusest.

Saadaval võivad olla ka teiste tugevustega metüülfenidaati sisaldavad ravimid. Üleminekul toimeainet kiiresti vabastavatelt metüülfenidaati sisaldavatelt ravimvormidelt üksikannusena manustatavatele Tuzulby toimeainet prolongeeritult vabastavatele närimistablettidele saavutatakse metüülfenidaadi üldine ekspositsioon, mis on võrreldav ekspositsiooniga, mis saavutatakse toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi sama koguannusega, manustatuna kaks korda ööpäevas. Tuzulby soovitatav annus peab olema võrdne toimeainet kiiresti vabastava metüülfenidaati sisaldava ravimvormi ööpäevase koguannusega, mis ei ületa koguannust 60 mg. Näited on esitatud allolevas tabelis.

Metüülfenidaadi toimeainet kiiresti Tuzulby annus vabastava ravimvormi annus 10 mg metüülfenidaati kaks korda ööpäevas 20 mg üks kord ööpäevas 15 mg metüülfenidaati kaks korda ööpäevas 30 mg üks kord ööpäevas 20 mg metüülfenidaati kaks korda ööpäevas 40 mg üks kord ööpäevas 30 mg metüülfenidaati kaks korda ööpäevas 60 mg üks kord ööpäevas

Hüperkineetiliste häirete/ATH ravi lastel ja noorukitel (vanuses 6 aastat kuni alla 18 aasta) Patsientidele vanuses 6 aastat kuni alla 18 aasta on soovitatav algannus 20 mg suukaudselt üks kord ööpäevas hommikuti. Annust võib iganädalaselt suurendada või vähendada 10 mg, 15 mg või 20 mg kaupa. 10 mg ja 15 mg annuse saamiseks tuleb poolitada vastavalt kas 20 mg või 30 mg poolitusjoonega tablett. Annus tuleb määrata individuaalselt patsiendi ravivajaduste ja ravivastuse alusel. Metüülfenidaadi maksimaalne ööpäevane annus ATH‑ga laste (6 aastat kuni alla 18 aasta) raviks on 60 mg.

Pikaajaline (üle 12 kuu kestev) kasutamine lastel ja noorukitel (vanuses 6 aastat kuni alla 18 aasta) Metüülfenidaadi pikaajalise kasutamise ohutust ja efektiivsust ei ole kontrolliga uuringutes süstemaatiliselt hinnatud. Metüülfenidaadiga ravi ei tohi olla ega pea olema tähtajatu. Metüülfenidaadiga ravi lõpetatakse tavaliselt puberteedieas või pärast seda. Arst, kes otsustab ATH‑ga lastel ja noorukitel (vanuses 6 aastat kuni alla 18 aasta) kasutada metüülfenidaati pikema aja jooksul (üle 12 kuu), peab perioodiliselt uuesti hindama ravimpreparaadi pikaajalist kasulikkust konkreetsele patsiendile, kasutades ravimivabu perioode, mil patsiendi seisundit hinnatakse ilma farmakoteraapiata. Lapse seisundi hindamiseks soovitatakse metüülfenidaadiga ravi vähemalt kord aastas katkestada (eelistatavalt koolivaheaegadel). Ravimpreparaadi kasutamise ajutise katkestamise või alatise lõpetamise korral võib paranemine püsida. Annuse vähendamine ja ravi lõpetamine Kui sümptomid pärast annuse asjakohast kohandamist ühe kuu jooksul ei leevene, tuleb ravi lõpetada. Sümptomite paradoksaalse süvenemise või muude tõsiste kõrvaltoimete ilmnemise korral tuleb annust vähendada või ravi lõpetada.

Patsientide erirühmad

Täiskasvanud Metüülfenidaat ei ole näidustatud kasutamiseks ATH‑ga täiskasvanutel. Ohutus ja efektiivsus selles vanuserühmas ei ole tõestatud.

Eakad Metüülfenidaati ei tohi eakatel kasutada. Ohutus ja efektiivsus selles vanuserühmas ei ole tõestatud.

Maksakahjustus Metüülfenidaati ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud. Nende patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik.

Neerukahjustus Metüülfenidaati ei ole neerukahjustusega patsientidel uuritud. Nende patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik.

Lapsed

Metüülfenidaati ei tohi kasutada alla 6 aastastel lastel. Metüülfenidaadi ohutus ja efektiivsus selles vanuserühmas ei ole tõestatud. Manustamisviis

Tuzulby on suukaudseks kasutamiseks.

Tuzulbyt tuleb manustada suu kaudu üks kord ööpäevas hommikul koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Tuzulbyt tuleb närida, mitte tervelt alla neelata ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• Glaukoom
• Feokromotsütoom
• Ravi ajal monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega või vähemalt 14 päeva jooksul pärast nende ravimpreparaatide kasutamise lõpetamist, sest võib tekkida hüpertooniline kriis (vt lõik 4.5)
• Hüpertüreoos või türeotoksikoos

• Raske depressiooni, anorexia nervosa / anorektiliste häirete, enesetapukalduvuse, psühhootiliste sümptomite, raskete meeleoluhäirete, mania, skisofreenia, psühhopaatiliste/piirialaste isiksusehäirete diagnoos või nende häirete esinemine anamneesis
• Raske ja episoodilise (1. tüüpi) bipolaarse (afektiivse) häire (mis ei allu hästi ravile) diagnoos või selle haiguse esinemine anamneesis
• Olemasolevad kardiovaskulaarsed häired, sealhulgas raske hüpertensioon, südamepuudulikkus, arterite oklusiivne haigus, stenokardia, hemodünaamiliselt oluline kaasasündinud südamehaigus, kardiomüopaatiad, müokardiinfarkt, potentsiaalselt eluohtlikud arütmiad ja ioonikanalite häired (ioonikanalite düsfunktsioonist põhjustatud häired) (vt lõik 4.4)
• Olemasolevad peaajuveresoonkonna häired, peaaju aneurüsm, vaskulaarsed kõrvalekalded, sealhulgas vaskuliit või insult, või teadaolevad peaajuveresoonkonna häirete riskitegurid

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravimpreparaadi kasutamise otsus peab põhinema lapse sümptomite raskusastme ja pikaajalisuse väga põhjalikul hindamisel, võttes arvesse lapse vanust.

Ravieelne sõeluuring

Enne ravimi väljakirjutamist tuleb hinnata patsiendi ravieelset kardiovaskulaarset seisundit, sh vererõhku ja südame löögisagedust. Põhjalikus anamneesis tuleb dokumenteerida samaaegselt kasutatavad ravimpreparaadid, varasemad ja praegused kaasuvad haigused ja psühhiaatrilised häired või sümptomid, kardiaalne või teadmata põhjusel äkksurm perekonna anamneesis ning patsiendi täpne ravieelne pikkus ja kehakaal kasvukõveral (vt lõik 4.3).

Pikaajaline (üle 12 kuu kestev) kasutamine lastel ja noorukitel

Metüülfenidaadi pikaajalise kasutamise ohutust ja efektiivsust ei ole kontrolliga uuringutes süstemaatiliselt hinnatud. Metüülfenidaadiga ravi ei tohi olla ega pea olema tähtajatu. Metüülfenidaadiga ravi lõpetatakse tavaliselt puberteedieas või pärast seda. Pikaajalist (st üle 12 kuu kestvat) ravi saavaid patsiente tuleb lõikudes 4.2 ja 4.4 toodud juhiste kohaselt hoolikalt ja pidevalt jälgida kardiovaskulaarse seisundi, kasvu, söögiisu, psühhiaatriliste häirete de novo tekke või olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemise suhtes. Jälgitavaid psühhiaatrilisi häireid kirjeldatakse allpool ja need hõlmavad muu hulgas motoorseid või vokaalseid tikke, agressiivset või vaenulikku käitumist, agiteeritust, ärevust, depressiooni, psühhoosi, maniat, hallutsinatsioone, ärrituvust, spontaansuse puudumist, ravist loobumist ja liigset perseveratsiooni.

Arst, kes otsustab ATH‑ga lastel ja noorukitel kasutada metüülfenidaati pikema aja jooksul (üle 12 kuu), peab perioodiliselt uuesti hindama ravimpreparaadi pikaajalist kasulikkust konkreetsele patsiendile, kasutades ravimivabu perioode, mil patsiendi seisundit hinnatakse ilma farmakoteraapiata. Lapse/nooruki seisundi hindamiseks soovitatakse metüülfenidaadiga ravi vähemalt kord aastas katkestada (eelistatavalt koolivaheaegadel). Ravimi kasutamise ajutise katkestamise või alatise lõpetamise korral võib paranemine püsida. Kardiovaskulaarne seisund

Patsientidel, kellel kaalutakse ravi stimuleerivate ravimpreparaatidega, tuleb südamehaiguse esinemise hindamiseks koostada hoolikas anamnees (sh kardiaalse või teadmata põhjusel äkksurma või pahaloomulise arütmia hindamine perekonna anamneesis) ja teha arstlik läbivaatus ning juhul, kui esialgsed leiud viitavad sellisele haigusele (ka anamneesis), peab eriarst nende patsientide südamefunktsiooni täiendavalt hindama. Patsientidel, kellel tekivad metüülfenidaadiga ravi ajal sellised sümptomid nagu palpitatsioonid, pingutamisel tekkiv valu rinnus, ebaselge põhjusega minestus, düspnoe või muud südamehaigusele viitavad sümptomid, peab eriarst viivitamatult hindama südame seisundit.

ATH-ga lastel ja noorukitel tehtud metüülfenidaadi kliinilistest uuringutest saadud andmete analüüs näitas, et võrreldes kontrollühmaga võivad metüülfenidaati kasutavatel patsientidel sageli

esineda diastoolse ja süstoolse vererõhu muutused üle 10 mmHg võrra. Nende kardiovaskulaarsete toimete lühi- ja pikaajalised kliinilised tagajärjed lastel ja noorukitel ei ole teada, kuid kliinilistest uuringutest saadud andmetes täheldatud toime tõttu ei saa välistada kliiniliste tüsistuste võimalust. Ettevaatus on näidustatud nende patsientide ravimisel, kelle haigusseisundit võib ohustada vererõhu tõus või südame löögisageduse suurenemine. Seisundid, mille korral ravi metüülfenidaadiga on vastunäidustatud, vt lõik 4.3. Kardiovaskulaarset seisundit tuleb hoolikalt jälgida. Andmed vererõhu ja pulsi kohta tuleb märkida tsentiilidekõverale annuse iga kohandamise ajal ja seejärel vähemalt iga 6 kuu järel.

Äkksurm ja olemasolevad südame struktuurihäired või muud tõsised südamehäired Seoses kesknärvisüsteemi (KNS) stimulaatorite tavapäraste annuste kasutamisega on teatatud äkksurma juhtudest lastel ja noorukitel, kellest mõnel esines südame struktuurseid kõrvalekaldeid või muid tõsiseid südameprobleeme. Kuigi mõned tõsised südameprobleemid üksi võivad ka ise suurendada äkksurma riski, ei soovitata stimuleerivaid ravimpreparaate lastele ega noorukitele, kellel on teadaolevad südame struktuurihäired, kardiomüopaatia, tõsised südame rütmihäired või muud tõsised südameprobleemid, mis võivad neil suurendada stimuleerivate ravimpreparaatide kasutamisega seotud sümpatomimeetilisi toimeid.

Väärkasutus ja kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed Kesknärvisüsteemi stimulaatorite väärkasutamine võib olla seotud äkksurma ja muude tõsiste kardiorvaskulaarsete kõrvaltoimetega.

Peaajuveresoonkonna häired Peaajuveresoonkonna seisundid, mille korral ravi metüülfenidaadiga on vastunäidustatud, vt lõik 4.3. Täiendavate riskiteguritega patsiente (nagu anamneesis kardiovaskulaarsed haigused, samaaegselt manustatavad vererõhku tõstvad ravimid) tuleb pärast metüülfenidaadiga ravi alustamist igal visiidil hinnata neuroloogiliste nähtude ja sümptomite suhtes.

Tserebraalne vaskuliit on metüülfenidaadile ekspositsiooni korral väga harva esinev idiosünkraatiline reaktsioon. On vähe tõendeid selle kohta, et suurema riskiga patsiente saab tuvastada, ja sümptomite esialgne tekkimine võib olla esmane viide kliinilisele põhiprobleemile. Arvestataval kahtlusel põhinev varajane diagnoosimine võib võimaldada metüülfenidaadiga ravi kiiresti lõpetada ja alustada varakult asjakohast ravi. Diagnoosimist tuleb seega kaaluda kõigil patsientidel, kellel tekivad ravi ajal metüülfenidaadiga uued, peaaju isheemiale viitavad neuroloogilised sümptomid. Nende sümptomite hulka võivad kuuluda tugev peavalu, tuimus, nõrkus, paralüüs ja koordinatsiooni-, nägemis-, kõne-, keele- või mäluhäired.

Psühhiaatrilised häired ATH ga kaasuvad sageli psühhiaatrilised häired ja nendega tuleb stimulaatorite smääramisel arvestada. Psühhiaatriliste sümptomite ilmnemisel või olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemisel tohib metüülfenidaati manustada ainult juhul, kui patsiendi kasu kaalub üles riskid.

Psühhiaatriliste häirete teket de novo või olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemist tuleb jälgida igal annuse kohandamisel, seejärel vähemalt iga 6 kuu järel ja igal visiidil; ravi katkestamine võib olla asjakohane.

Olemasolevate psühhootiliste või maniakaalsete sümptomite ägenemine

Psühhootilistel patsientidel võib metüülfenidaadi manustamine süvendada käitumis- ja mõtlemishäirete sümptomeid.

Uute psühhootiliste või maniakaalsete sümptomite ilmnemine

Metüülfenidaadi kasutamine tavalistes annustes võib põhjustada ravist tulenevaid psühhootilisi sümptomeid (nägemis-/kompimis-/kuulmishallutsinatsioonid ja luulud) või maniat lastel ja noorukitel,

kellel ei ole anamneesis psühhootilist haigust ega maniat (vt lõik 4.8). Mania või psühhootiliste sümptomite ilmnemisel tuleb kaaluda metüülfenidaadi võimalikku põhjuslikku seost ja asjakohane võib olla ravi lõpetada. Agressiivne või vaenulik käitumine

Ravi stimulaatoritega võib põhjustada agressiivsuse või vaenulikkuse teket või süvenemist. Metüülfenidaadiga ravitavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida agressiivse käitumise või vaenulikkuse ilmnemise või süvenemise suhtes ravi alguses, igal annuse kohandamisel ja seejärel vähemalt iga 6 kuu järel ja igal visiidil. Arstid peavad hindama vajadust kohandada raviskeemi patsientidel, kellel esinevad käitumismuutused, pidades meeles, et tiitrimine üles- või allapoole võib olla asjakohane.

Kalduvus suitsiidile

Arst peab viivitamatult hindama patsiente, kellel tekivad ATH ravi ajal enesetapumõtted või - käitumine. Kaaluda tuleb psühhiaatrilise põhihaiguse süvenemist ja metüülfenidaadiga ravi võimalikku põhjuslikku rolli. Vajalikuks võib osutuda psühhiaatrilise põhihaiguse ravi ning kaaluda tuleb metüülfenidaadiga ravi võimalikku lõpetamist.

Tikid

Metüülfenidaati seostatakse motoorsete ja verbaalsete tikkide tekke või ägenemisega. Samuti on teatatud Tourette'i sündroomi süvenemisest. Enne metüülfenidaadi kasutamist tuleb hinnata perekonna anamneesi ja lapsi tuleb kliiniliselt hinnata tikkide või Tourette'i sündroomi suhtes. Patsiente tuleb metüülfenidaadiga ravi ajal regulaarselt jälgida tikkide tekke või süvenemise suhtes. Jälgida tuleb igal annuse kohandamisel ja seejärel vähemalt iga 6 kuu järel või igal visiidil.

Ärevus, agiteeritus või pinge

Metüülfenidaati seostatakse olemasoleva ärevuse, agiteerituse või pinge süvenemisega. Metüülfenidaadi kasutamisele peab eelnema ärevuse, agiteerituse või pinge kliiniline hindamine ja patsiente tuleb regulaarselt jälgida nende sümptomite ilmnemise või süvenemise suhtes ravi ajal, annuse igal kohandamisel ja seejärel vähemalt iga 6 kuu järel või igal visiidil.

Bipolaarne häire

Eriti ettevaatlik tuleb olla metüülfenidaadi kasutamisel ATH raviks kaasuva bipolaarse häirega patsientidel (sealhulgas ravimata 1. tüüpi bipolaarne häire või bipolaarse häire muud vormid), sest sellistel patsientidel on võimalik soodumus segatüüpi/mania episoodide tekkeks. Enne metüülfenidaadiga ravi alustamist tuleb kaasuvate depressiivsete sümptomitega patsiente nõuetekohaselt kontrollida, et teha kindlaks, kas neil on bipolaarse häire tekkerisk; see sõeluuring peab hõlmama psühhiaatrilise anamneesi, sealhulgas perekonna anamneesi üksikasjalikku hindamist suitsiidide, bipolaarse häire ja depressiooni suhtes. Nende patsientide hoolikas ja pidev jälgimine on väga oluline (vt eespool „Psühhiaatrilised häired“ ja lõik 4.2). Patsiente tuleb sümptomite suhtes jälgida igal annuse kohandamisel, seejärel vähemalt iga 6 kuu järel ja igal visiidil. Areng

Metüülfenidaadi pikaajalisel kasutamisel lastel on teatatud mõõdukast kaalutõusust ja kasvupeetusest (vt lõik 4.8).

Metüülfenidaadi toime lõplikule pikkusele ja lõplikule kehakaalule ei ole praegu teada ja seda uuritakse.

Metüülfenidaadiga ravi ajal tuleb jälgida kasvu: kasvukõvera täitmise ajal tuleb sinna märkida andmed pikkuse, kehakaalu ja söögiisu kohta vähemalt iga 6 kuu järel. Patsientidel, kes ei kasva ega saavuta eeldatud pikkust või kehakaalu, võib olla vaja ravi katkestada.

Epilepsiahood Epilepsiaga patsientidel tuleb metüülfenidaati kasutada ettevaatusega. Metüülfenidaat võib alandada krambiläve patsientidel, kellel on anamneesis epilepsiahood, patsientidel, kellel on varem esinenud kõrvalekaldeid EEG‑s ilma epilepsiahoogudeta, ja harva patsientidel, kellel ei ole anamneesis krampe ega kõrvalekaldeid EEG‑s. Kui epilepsiahoogude esinemissagedus suureneb või tekivad uued krambihood, tuleb metüülfenidaadi kasutamine lõpetada.

Kuritarvitamine, väärkasutamine ja kõrvaletoimetamine

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida metüülfenidaadi kõrvaletoimetamise, väärkasutamise ja kuritarvitamise riski suhtes.

Võimaliku kuritarvitamise, väärkasutamise või kõrvaletoimetamise tõttu tuleb metüülfenidaati kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolev ravimi- või alkoholisõltuvus.

Metüülfenidaadi pikaajaline kuritarvitamine võib viia märkimisväärse tolerantsuse ja psühholoogilise sõltuvuse tekkeni, millega kaasnevad erineva raskusastmega käitumishäired. Esineda võivad psühhootilised episoodid, eriti vastusena parenteraalsele kuritarvitamisele.

ATH raviks mõeldud kuuri valimisel tuleb arvestada patsiendi iga, ravimite väärkasutamisega seotud riskitegurite (nt kaasuv tõrges-trotslik käitumine või käitumishäire ja bipolaarne häire) olemasolu ning varasemat või praegust ravimite/uimastite kuritarvitamist. Ettevaatlik tuleb olla emotsionaalselt ebastabiilsete patsientidega, näiteks nendega, kellel on anamneesis ravimi- või alkoholisõltuvus, sest need patsiendid võivad omal algatusel annust suurendada.

Mõnele ravimite/uimastite kuritarvitamise suure riskiga patsiendile ei pruugi metüülfenidaat või muud stimulaatorid sobida ning kaaluda tuleb mittestimuleerivat ravi.

Ravi lõpetamine

Ravimi kasutamise lõpetamisel on vajalik hoolikas järelevalve, kuna võivad avalduda nii seni varjatuna kulgenud depressioon kui ka krooniline üliaktiivsus. Mõned patsiendid võivad vajada pikaajalist jälgimist.

Pärast kuritarvitamise lõpetamist on vajalik hoolikas järelevalve, kuna siis võib tekkida raske depressioon. Metüülfenidaadi ravimvormi valik

Metüülfenidaati sisaldava ravimpreparaadi ravimvormi valiku peab tegema raviarst individuaalselt ja see oleneb toime eeldatavast kestusest.

Ravimite/uimastite sõeluuring

See ravimpreparaat sisaldab metüülfenidaati, mis võib anda amfetamiini tuvastamise laboratoorsetes analüüsides valepositiivse tulemuse, eriti immuunanalüüsil põhineva sõeltesti korral.

Neeru- või maksapuudulikkus

Puuduvad kogemused metüülfenidaadi kasutamise kohta neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel.

Hematoloogilised toimed

Metüülfenidaadiga ravi pikaajaline ohutus ei ole täielikult teada. Leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia või muude muutuste, sh rasketele neeru- või maksahäiretele viitavate muutuste korral tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Priapism

Metüülfenidaati sisaldavate ravimitega seoses on teatatud pikaajalistest ja valulikest erektsioonidest, peamiselt seoses metüülfenidaadi raviskeemi muutmisega. Patsiendid, kellel tekib ebanormaalselt püsiv või sagedane ja valulik erektsioon, peavad pöörduma viivitamatult arsti poole.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Aspartaam (E 951) Tuzulby 20 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid sisaldavad 6,1 mg aspartaami (E 951) ühes tabletis. Tuzulby 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid sisaldavad 9,15 mg aspartaami (E 951) ühes tabletis. Tuzulby 40 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid sisaldavad 12,2 mg aspartaami (E 951) ühes tabletis. Aspartaam on fenüülalaniini allikas. Fenüülalaniin võib olla kahjulik, kui teil on fenüülketonuuria, mis on harvaesinev geneetiline häire, mille korral fenüülalaniini ei lammutata ja see koguneb organismi.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi toimeainet prolongeeritult vabastavas närimistabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Silmasisese rõhu suurenemine ja glaukoom

Seoses metüülfenidaadi kasutamisega on teatatud silmasisese rõhu suurenemisest ja glaukoomist (sh avatudnurga glaukoom ja suletudnurga glaukoom) (vt lõik 4.8). Patsientidele tuleb soovitada, et nad pöörduksid oma arsti poole, kui neil tekivad silmasisese rõhu suurenemisele või glaukoomile viitavad sümptomid. Silmasisese rõhu suurenemise korral tuleb konsulteerida oftalmoloogiga ja kaaluda metüülfenidaadi kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.3). Patsiente, kellel on varem esinenud silmasisese rõhu suurenemist, on soovitatav jälgida silmaarsti juures.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Ei ole teada, kuidas metüülfenidaat võib mõjutada samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide kontsentratsiooni plasmas. Seetõttu on soovitatav olla ettevaatlik metüülfenidaadi kombineerimisel teiste ravimpreparaatidega, eriti ravimitega, millel on kitsas terapeutiline vahemik.

Metüülfenidaat ei metaboliseeru tsütokroom P450 vahendusel kliiniliselt olulisel määral. Tsütokroom P450 indutseerijatel või inhibiitoritel ei ole eeldatavasti olulist toimet metüülfenidaadi farmakokineetikale. Seevastu metüülfenidaadi d- ja l‑enantiomeerid ei inhibeeri oluliselt tsütokroom P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ega 3A.

Siiski on teateid, mis näitavad, et metüülfenidaat võib inhibeerida kumariini tüüpi antikoagulantide, krambivastaste ravimite (nt fenobarbitool, fenütoiin, primodoon) ja mõnede antidepressantide (tritsüklilised antidepressandid ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid) metabolismi. Metüülfenidaadiga ravi alustamisel ja lõpetamisel võib osutuda vajalikuks kohandada nende juba võetavate ravimpreparaatide annuseid ja määrata ravimite kontsentratsioon plasmas (või kumariini puhul hüübimisajad).

Farmakodünaamilised koostoimed Antihüpertensiivsed ravimid Metüülfenidaat võib vähendada hüpertensiooni raviks kasutatavate ravimpreparaatide efektiivsust.

Kasutamine koos vererõhku tõstvate ravimpreparaatidega Ettevaatus on soovitatav metüülfenidaadiga ravitvate patsientidega, keda ravitakse samuti vererõhku tõsta võivate teiste ravimpreparaatidega (vt ka lõigu 4.4 alalõigud kardiovaskulaarsete ja peaajuveresoonkonna haiguste kohta).

Võimaliku hüpertensiivse kriisi tõttu on metüülfenidaat vastunäidustatud patsientidele, keda ravitakse (samaaegselt või kahe eelneva nädala jooksul) MAO inhibiitoritega (vt lõik 4.3).

Kasutamine koos alkoholiga Alkohol võib süvendada psühhoaktiivsete ravimpreparaatide, sh metüülfenidaadi kõrvaltoimeid kesknärvisüsteemile. Seetõttu on patsientidel soovitatav ravi ajal alkoholist hoiduda.

Kasutamine koos halogeenitud anesteetikumidega Operatsiooni ajal on ootamatu vererõhu tõusu ja südame löögisageduse suurenemise risk. Kui plaanitakse operatsiooni, ei tohi operatsioonipäeval metüülfenidaati kasutada.

Kasutamine koos tsentraalselt toimivate α ‑agonistidega (nt klonidiin) Klonidiini samaaegsel kasutamisel on teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, sealhulgas äkksurmast. Metüülfenidaadi kasutamise ohutust kombinatsioonis klonidiini või teiste tsentraalselt toimivate alfa‑2‑agonistidega ei ole süstemaatiliselt hinnatud. Kasutamine koos dopamiinergiliste ravimpreparaatidega Ettevaatus on soovitatav metüülfenidaadi manustamisel koos dopamiinergiliste ravimpreparaatidega, sh antipsühhootikumidega. Kuna metüülfenidaadi peamine toime on ekstratsellulaarse dopamiinisisalduse suurendamine, võib metüülfenidaati seostada farmakodünaamiliste koostoimetega, kui seda manustatakse koos dopamiini otseste ja kaudsete agonistidega (sh DOPA ja trihtsüklilised antidepressandid) või dopamiini antagonistidega, sealhulgas antipsühhootikumidega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kohortuuringust saadud andmed esimesel trimestril ravimile ekponeeritud ligikaudu 3400 raseduse kohta ei viita üldiste sünnidefektide riski suurenemisele. Võrreldes ravimile ekponeerimata rasedustega esines veidi sagedamini südame väärarengut (kokku kohandatud suhteline risk 1,3; 95% CI, 1,0...1,6), mis vastab 3 täiendavale kaasasündinud südame väärarenguga imikule iga 1000 naise kohta, kes said metüülfenidaati raseduse esimesel trimestril. Spontaansetes teadetes on teatatud vastsündinute kardiorespiratoorse toksilisuse, eriti loote tahhükardia ja respiratoorse distressi juhtudest. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele emasloomale toksiliste annuste korral (vt lõik 5.3).

Metüülfenidaati ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui tehakse kliiniline otsus, et ravi edasilükkamine võib kujutada rasedusele suuremat ohtu.

Imetamine

Metüülfenidaati on leitud metüülfenidaadiga ravitud naiste rinnapiimas.

Ühel juhul on teatatud imikust, kellel esines ekspositsiooniperioodil kehakaalu täpsustamata vähenemine, kuid kelle kehakaal taastus ja suurenes pärast emal metüülfenidaadiga ravi lõpetamist. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine / mitte alustamine metüülfenidaadiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Metüülfenidaadi toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Metüülfenidaat ei kahjustanud isaste ega emaste hiirte fertiilsust. Loomkatsetes ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid fertiilsusele.

4.7 Toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele

Metüülfenidaadil on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. See võib põhjustada pearinglust, uimasust ja nägemishäireid, sealhulgas kohanemisraskusi, diploopiat ja nägemise hägustumist. Patsiente tuleb nende võimalike toimete suhtes hoiatada ja informeerida, et nimetatud kõrvaltoimete tekkimisel peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Üldiselt kõige sagedamad metüülfenidaadi raviga seotud kõrvaltoimed, millest on teatatud väga sageli on söögiisu vähenemine, unetus, närvilisus, peavalu, iiveldus ja suukuivus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allolevas tabelis 1 on esitatud kõik metüülfenidaadi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsel kasutamisel teatatud kõrvaltoimed, samuti need kõrvaltoimed, millest on teatatud metüülfenidaatvesinikkloriidi teiste ravimvormide kasutamisel. Kui metüülfenidaadi ja metüülfenidaatvesinikkloriidi teiste ravimvormide kasutamisel teatatud kõrvaltoimete esinemissagedused olid erinevad, kasutati andmebaasides olevat suurimat esinemissagedust. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras. Tabel 1. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissageduse kategooria Infektsioonid ja nasofarüngiit sage infestatsioonid Vere- ja lümfisüsteemi leukopeenia, väga harv häired trombotsütopeenia, Immuunsüsteemi häired ülitundlikkusreaktsioonid, aeg-ajalt

Ainevahetus- ja söögiisu vähenemine** väga sage toitumishäired* anoreksia, mõõdukalt sage Psühhiaatrilised häired* unetus, närvilisus väga sage Närvisüsteemi häired peavalu väga sage

Silma häired diploopia, nägemise aeg-ajalt Südame häired tahhükardia, sage Vaskulaarsed häired hüpertensioon, perifeerne sage Respiratoorsed, rindkere ja Ninaverejooks teadmata mediastiinumi häired Seedetrakti häired iiveldus**, suukuivus** väga sage Maksa ja sapiteede häired maksaensüümide aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe hüperhidroos**, sage kahjustused alopeetsia, sügelus,

Lihaste, luustiku ja sidekoe artralgia sage kahjustused müalgia, lihasetõmblused, aeg-ajalt Neerude ja kuseteede hematuuria aeg-ajalt häired inkontinents teadmata Reproduktiivse süsteemi ja günekomastia harv rinnanäärme häired erektsioonihäired, teadmata Üldised häired ja palavik, kasvupeetus sage manustamiskoha pikaajalisel kasutamisel reaktsioonid lastel ja noorukitel*, Uuringud vererõhu ja südame sage * Vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“. ** Kliinilistes uuringutes täiskasvanud patsientidel teatatud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli suurem kui lastel ja noorukitel. *** Teated olid halvasti dokumenteeritud ja enamikul juhtudest said patsiendid ka muid ravimpreparaate, mistõttu metüülfenidaadi roll on ebaselge. **** Need tekivad tavaliselt ravi alguses ja neid võib leevendada toidu samaaegne tarbimine. ***** Teatatud on ravimi kuritarvitamise ja ravimisõltuvuse juhtumitest, eriti toimeainet viivitamatult vabastava ravimvormi korral. ****** Esinemissagedus on tuletatud täiskasvanute kliinilistest uuringutest, mitte laste ja noorukite uuringute andmetest; kõrvaltoime võib esineda ka lastel ja noorukitel Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lastel on teatatud väga harva esinevatest äkksurma juhtumitest seoses KNS-stimulaatorite tavaannuses kasutamisega. Mõnel neist esinesid südame struktuuri muutused või muud tõsised südameprobleemid. Kardiovaskulaarset seisundit tuleb hoolikalt jälgida ja hinnata (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannuse saanud patsientide ravimisel tuleb arvestada metüülfenidaadi viiteajaga vabanemist pikaajalise toimega ravimvormidest. Nähud ja sümptomid

Äge üleannustamine, mis on peamiselt tingitud kesk- ja sümpaatilise närvisüsteemi ülestimulatsioonist, võib põhjustada oksendamist, agiteeritust, treemorit, hüperrefleksiat, lihasetõmblusi, krampe (võib järgneda kooma), eufooriat, segasust, hallutsinatsioone, deliiriumi, higistamist, õhetust, peavalu, hüperpüreksiat, tahhükardiat, palpitatsioone, südame arütmiaid, hüpertensiooni, müdriaasi, limaskestade kuivust ja rabdomüolüüsi.

Metüülfenidaadi üleannustamise korral spetsiifilist antidooti ei ole. Ravi koosneb asjakohastest toetavatest meetmetest.

Patsienti tuleb kaitsta enesevigastamise ja väliste stiimulite eest, mis võivad juba esinevat ülestimulatsiooni süvendada. Kui nähud ja sümptomid ei ole liiga rasked ja patsient on teadvusel, võib maosisu eemaldada oksendamise esilekutsumise või maoloputusega. Enne maoloputust tuleb kontrollida agiteerituse ja krampide olemasolu, kui need on olemas, tuleb kaitsta hingamisteid. Muud seedetrakti detoksikatsiooni meetmed hõlmavad aktiivsöe ja kõhulahtisti manustamist. Raske mürgistuse korral tuleb enne maoloputust manustada bensodiasepiini hoolikalt tiitritud annus.

Vereringe ja hingamisfunktsiooni piisavaks säilitamiseks tuleb rakendada intensiivravi; hüperpüreksia vähendamiseks võib olla vaja kehavälist jahutamist.

Peritoneaaldialüüsi või kehavälise hemodialüüsi efektiivsus metüülfenidaadi üleannustamise korral ei ole tõestatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, psühhostimulaatorid, aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ATH) raviks kasutatavad ained ja nootroopikumid; ATC‑kood: N06BA04 Toimemehhanism

Metüülfenidaat on kesknärvisüsteemi stimulaator (psühhostimulaator), millel on suurem toime tsentraalsele kui motoorsele aktiivsusele. Metüülfenidaat esineb nelja stereoisomeerina, kusjuures treovorm on farmakodünaamiliselt aktiivne konfiguratsioon. D‑isomeer on farmakoloogiliselt aktiivsem kui L‑isomeer.

Toimemehhanism inimestel ei ole täielikult teada. Siiski arvatakse, et see toime on tingitud dopamiini tagasihaarde inhibeerimisest juttkehas ilma dopamiini vabanemist käivitamata. Eelkõige seondub metüülfenidaat dopamiini transporteritega ja norepinefriini transporteritega, mis tavaliselt vastutavad nende neurotransmitterite tagasihaarde eest sünaptilisest pilust. See blokeerib need transporterid, põhjustades dopamiini ja norepinefriini sünaptilise aktiivsuse suurenemist ning ekstratsellulaarse dopamiini koguse suurenemist juttkehas, naalduvas tuumas ja prefrontaalses ajukoores. Nii dopamiini retseptori alatüübid 1 (D1) ja 2 (D2) kui ka μ‑opioidi retseptor on metüülfenidaatvesinikkloriidi rahulolu tekitava ja ravitoime jaoks olulised. Sellegipoolest ei ole selgelt tõestatud mehhanism, mille abil metüülfenidaat kognitiivset ja käitumuslikku toimet avaldab.

Keskne stimuleeriv toime väljendub muuhulgas nii keskendumisvõime, sooritus- ja otsustusvalmiduse ning psühhofüüsilise aktiivsuse suurenemises kui ka väsimuse ja füüsilise kurnatuse pärssimises. Metüülfenidaadi kaudne sümpatomimeetiline toime inimestel võib samuti põhjustada vererõhu tõusu, pulsisageduse suurenemist ja bronhilihaste toonuse vähenemist. Need toimed ei ole tavaliselt eriti väljendunud. Metüülfenidaat võib vähendada söögiisu ja suurtes annustes põhjustada kehatemperatuuri tõusu. Samuti võivad suurte annuste või pikaajalise kasutamise korral vallanduda ka käitumisstereotüübid. Populatsiooni farmakokineetiline/farmakodünaamiline modelleerimine ja simulatsioon

Populatsiooni farmakokineetilised mudelid töötati välja metüülfenidaadi prolongeeritud ja kiiresti toimeainet vabastava ravimvormi jaoks. Farmakodünaamiline tulemusnäitaja oli prolongeeritud ravimvormi korral sarnane. Modelleerimise ja simulatsiooni käigus hinnati SKAMP-i skoori alusel farmakokineetilist profiili ning prolongeeritud ja kiiresti toimeainet vabastava ravimvormi efektiivsust. Sihtrühmaks oli aktiivsus- ja tähelepanuhäirega (ATH) laste populatsioon. Hinnangu tulemused toetasid samasugust tulemust 12 tundi pärast annustamist kavandatud prolongeeritud ja kiiresti toimeainet vabastava ravimvormi korral.

Efektiivsuse ja ohutuse kliinilised uuringud

Metüülfenidaatvesinikkloriidi efektiivsust hinnati mitmekeskuselises, optimeeritud annusega, topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, mis viidi läbi laboriklassis 90 lapsel. Uuringusse sobisid mees- või naissoost osalejad vanuses 6...12 aastat, kellel oli diagnoositud kombineeritud või tähelepanupuudulikkuse tüüpi ATH ja kes vajasid oma seisundi tõttu farmakoloogilist ravi. Diagnoosimisel kasutati afektiivsete häirete ja skisofreenia küsimustikku (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia, K‑SADS), kliinilise üldmulje raskusastmete skaalat (Clinical Global Impression of Severity, CGI‑S; skoor ≥ 3) ning aktiivsus- ja tähelepanuhäire hindamisskaalat (Attention Deficit Hyperactivity Disorder Rating Scale, ADHD‑RS; ≥ 90. protsentiil hüperaktiivse-impulsiivsuse alamskaalal, tähelepanupuudulikkusealamskaalal või koguskooris). Uuring algas annuse optimeerimise 6‑nädalase avatud perioodiga, metüülfenidaatvesinikkloriidi algannus oli 20 mg. Patsiente juhendati närima ühe tableti üks kord ööpäevas hommikuti. Annust võis tiitrida iga nädal 10...20 mg kaupa, kuni leiti optimaalne annus või saavutati maksimaalne annus 60 mg ööpäevas. Uuringusse registreeritud 90 osalejast 86 alustasid seejärel 1‑nädalast randomiseeritud topeltpimedat paralleelrühmadega raviperioodi kas metüülfenidaatvesinikkloriidi individuaalselt optimeeritud annuse või platseeboga. Topeltpimeda raviperioodi lõpus hindasid laboriklassi hindajad ja õpetajad osalejate tähelepanu ja käitumist kogu päeva jooksul, kasutades Swansoni, Kotkini, Agleri, M‑Flynni ja Pelhami (SKAMP) hindamisskaalat. Efektiivsuse esmaste ja peamiste teiseste tulemusnäitajate hindamiseks kasutati SKAMP‑i hindamisskaala koondskoori, mõõdetuna topeltpimeda raviperioodi lõpus 0,75; 2; 4; 8; 10; 12 ja 13 tundi pärast annuse manustamist laboriklassi päeva ajal. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli ravitoimete keskmine väärtus kõikides eespool määratletud ajapunktides laboriklassi päeva ajal. Efektiivsuse peamised teisesed parameetrid olid kliinilise toime algus ja kestus. Kokku hinnati 85 osalejat, kelle keskmine (standardhälve) vanus oli 9,6 (1,69) aastat, osalejad olid nii mees- kui ka naissoost, kas Hispaania / Ladina-Ameerika päritolu või mitte Hispaania / Ladina-Ameerika päritolu, 27,1%‑l oli tähelepanupuudulikkuse tüüpi ATH ja 72,9%‑l kombineeritud tüüpi ATH, uuringu alguses oli kõigil ADHD‑RS ≥ 90. protsentiil. Kokku olid 39 osalejat (43,3%) võtnud varem ravimeid. Kõige sagedamini kasutatud varasemad ravimid olid tsentraalselt toimivad sümpatomimeetikumid (37,8%). Esmase tulemusnäitaja osas oli metüülfenidaatvesinikkloriid statistiliselt oluliselt parem kui platseebo. Metüülfenidaatvesinikkloriid näitas platseeboga võrreldes paremust ka 0,75; 2; 4 ja 8 tundi pärast manustamist. Metüülfenidaatvesinikkloriidi efektiivne toime algas 2 tundi pärast manustamist ja efektiivsus püsis 8. tunni ajapunktini. SKAMP‑i alamskaalade skoorid olid kooskõlas SKAMP‑i kombineeritud skooriga. Uuringust saadud tulemused esmaste ja peamiste teiseste efektiivsusmuutujate kohta on esitatud allolevas tabelis (tabel 2).

Tabel 2. Esmaste ja peamiste teiseste efektiivsusmuutujate tulemused

Efektiivsuse Platseebo Metüülfenidaatvesinikkloriid Ravierinevus tulemusnäitajad Esmane tulemusnäitaja: SKAMP‑i kombineeritud skoor pärast manustamist

9. visiidil

Kõigi manustamisjärgsete ajapunktide keskmine 43 42 n 19,1 (1,39) 12,1 (1,41) −7,0 (1,99), p LS‑i keskmine (SE) < 0,001 Peamised teisesed tulemusnäitajad: SKAMP‑i kombineeritud skoor pärast manustamist 9. visiidil 18,3 (1,60) 10,2 (1,62) −8,2 (2,28),

0.75 tundi pärast manustamist 20,3 (1,60) 7,5 (1,62) p < 0,001

2 tundi pärast manustamist 19,9 (1,60) 7,6 (1,62) −12,8 (2,28), 4 tundi pärast manustamist 19,4 (1,60) 11,6 (1,62) p < 0,001 8 tundi pärast manustamist 17,7 (1,60) 14,3 (1,62) −12,8 (2,28), 10 tundi pärast manustamist 19,4 (1,60) 16,5 (1,62) p < 0,001 12 tundi pärast manustamist 18,5 (1,60) 16,9 (1,62) −7,8 (2,28), 13 tundi pärast manustamist p < 0,001 PERMP‑i skoorid pärast p = 0,133 manustamist 9. visiidil −2,9 (2,28), Kõigi manustamisjärgsete p = 0,206 ajapunktide keskmine 43 42 −1,6 (2,28), n 103,5 (7,20) 128,0 (7,30) p = 0,496 LS‑i keskmine (SE)

LS (least squares): vähimruudud; PERMP (Permanent Product Measure of Performance): ravimpreparaadi püsiva toime mõõdik; SE (standard error): standardviga; SKAMP: Swansoni, Kotini, Agleri, M‑Flynni ja Pelhami hindamisskaala.

Annuse optimeerimise avatud perioodil paranesid skoorid nii kliinilise üldmulje-raskusastmete skaalal (Clinical Global Impressions-Severity, CGI‑S) skaalal kui ka kliinilise üldmulje-paranemise (Clinical Global Impressions-Improvement, CGI‑I) skaalal. Avatud faasi lõpus peeti kõigi osalejate tulemusi CGI‑I osas palju paremaks või väga palju paremaks. Annuse optimeerimise avatud perioodil täheldati tulemuste paranemist ATH hindamisskaalal (ADHD‑RS) ja enamik osalejatest saavutas ADHD‑RS‑i osas ravivastuse. Kõigi psühhopatoloogia põhjalike hindamisskaalade (Comprehensive Psychopathological Rating Scales, CPRS) skoorid vähenesid uuringu algusest kuni 8. visiidini.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Toimeainet kiiresti vabastavatest tablettidest imendub toimeaine metüülfenidaatvesinikkloriid kiiresti ja peaaegu täielikult. Ulatusliku esmase maksapassaaži tõttu oli absoluutne biosaadavus

d‑enantiomeeril 22 ±8% ja l‑enantiomeeril 5 ±3%. Tippkontsentratsioon plasmas (C ) ligikaudu 11 ng/ml saavutatakse keskmiselt 1...2 tundi pärast 0,30 mg/kg annuse manustamist. Kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (area under the concentration-time curve, AUC) ja C on annusega proportsionaalsed. Pärast metüülfenidaatvesinikkloriidi 40 mg ühekordse suukaudse annuse manustamist tühja kõhuga saavutas metüülfenidaat plasmas maksimaalse kontsentratsiooni (C ) aja mediaaniga 5 tundi pärast manustamist. Metüülfenidaadi C ja ekspositsioon (area under the curve, AUC) olid vastavalt ligikaudu 12 ng/ml ja 112 ng × h/ml. Pärast 40 mg ühekordse suukaudse annuse manustamist täis kõhuga olid metüülfenidaatvesinikkloriidi C ‑i ja AUC väärtused vastavalt ligikaudu 15 ng/ml ja 133 ng × h/ml. Pärast tervetele osalejatele metüülfenidaatvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate närimistablettide ühekordse annuse manustamist täis kõhuga olid annusevahemikus 20...40 mg nii AUC kui ka C annusega proportsionaalsed. max Täheldati plasmakontsentratsiooni märkimisväärset inimestevahelist ja individuaalset varieeruvust. Toidu toime Suure rasvasisaldusega eine ei avaldanud toimet tippkontsentratsiooni saavutamisks kulunud ajale ning suurendas pärast metüülfenidaatvesinikkloriidi 40 mg ühekordse annuse manustamist metüülfenidaadi C ‑i ja süsteemset ekspositsiooni (AUC ) vastavalt ligikaudu 20% ja 4% võrra. max 0-∞ Jaotumine Veres jaotuvad metüülfenidaat ja selle metaboliidid plasma (57%) ja erütrotsüütide (43%) vahel. Metüülfenidaadi ja selle metaboliitide seondumine plasmavalkudega on väike (10...33%). Jaotusruumala on d‑metüülfenidaadi puhul 2,65 ±1,11 l/kg ja l‑metüülfenidaadi puhul 1,80 ±0,91 l/kg. Biotransformatsioon

Metüülfenidaat metaboliseeritakse kiiresti ja peaaegu täielikult karboksüülesteraasi CES1A1 vahendusel. See lagundatakse peamiselt ritaliinhappeks. Ritaliinhappe tippkontsentratsioon plasmas saavutatakse kiiresti vabastava ravimvormiga ligikaudu 2 tundi pärast manustamist ja see on 30...50 korda suurem kui metüülfenidaadil. Ritaliini poolväärtusaeg on ligikaudu kaks korda pikem kui metüülfenidaadil ja süsteemne kliirens on 0,17 l/h/kg. See võimaldab neerupuudulikkusega patsientidel akumuleerumist. Kuna ritaliinhappel on farmakodünaamiline aktiivsus väike või see puudub üldse, on selle terapeutiline roll väike. Hüdroksüülitud metaboliite (nt hüdroksümetüülfenidaat ja hüdroksüritaliinhape) on tuvastatavad ainult väikestes kogustes. Terapeutiline aktiivsus näib piirduvat peamiselt metüülfenidaadiga. Eritumine

Pärast metüülfenidaatvesinikkloriidi suukaudset manustamist väheneb metüülfenidaadi kontsentratsioon plasmas monofaasiliselt. Pärast ühekordse 40 mg annuse manustamist oli tervetel vabatahtlikel metüülfenidaadi keskmine lõplik plasmast eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 5 tundi. Uriinis täheldati ainult väikeseid koguseid (< 1%) muutumatul kujul metüülfenidaati. Suurem osa annusest eritub uriiniga ritaliinhappena (60...86%), eeldatavasti pH väärtusest olenemata.

Hüperkineetiliste häiretega/ATH‑ga lastel ja tervetel täiskasvanud osalejatel ei näi metüülfenidaadi farmakokineetikas erinevusi olevat. Andmed eritumise kohta normaalse neerufunktsiooniga patsientidel viitavad sellele, et neerufunktsiooni kahjustus ei mõjuta peaaegu üldse metaboliseerumata metüülfenidaadi renaalset eritumist. Peamise metaboliidi ritaliinhappe eritumine neerude kaudu võib väheneda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus Eluaegsetes kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel täheldati ainult isastel hiirtel pahaloomuliste maksatuumorite arvu suurenemist. Selle leiu tähtsus inimestele ei ole teada.

Metüülfenidaat ei mõjutanud kliinilisest annusest kordades väiksemate annuste kasutamisel reproduktsioonivõimet ega fertiilsust.

Tiinuseaegne-embrüonaalne/fetaalne areng

Metüülfenidaati ei peeta rottidele ega küülikutele teratogeenseks. Emasloomale toksiliste annuste kasutamisel täheldati rottidel fetaalset toksilisust lootele (st kogu pesakonna kaotust) ja toksilisust emasloomadele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumpolüstüreensulfonaat Povidoon (E 1201) Triatsetiin (E 1518) Polüvinüülatsetaat Naatriumlaurüülsulfaat Mannitool (E 421) Ksantaankummi (E 415) Krospovidoon (E 1202) Mikrokristalliline tselluloos (E 460) Guaarkummi (E 412) Aspartaam (E 951) Sidrunhape Kirsi lõhna- ja maitseaine Talk (E 553b) Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid Magneesiumstearaat Polüvinüülalkohol Makrogool Polüsorbaat 80 (E 433)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi suurus: 28, 30 toimeainet prolongeeritult vabastavat närimistabletti 60 ml HDPE‑pudelis, millel on lastekindel kork (PP) ja mis sisaldab 2 g-st desikandi pakikest. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Neuraxpharm Pharmaceuticals, SL Avda. Barcelona 69 08970 Sant Joan Despí – Barcelona Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1907/001 (20 mg × 30 toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid) EU/1/24/1907/004 (20 mg × 28 toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid) EU/1/24/1907/002 (30 mg × 30 toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid) EU/1/24/1907/005 (30 mg × 28 toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid) EU/1/24/1907/003 (40 mg × 30 toimeainet prolongeeritult vabastavad närismistabletid) EU/1/24/1907/006 (40 mg × 28 toimeainet prolongeeritult vabastavad närismistabletid)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Neuraxpharm Pharmaceuticals, SL Avda. Barcelona 69 08970 Sant Joan Despí – Barcelona Hispaania

Neuraxpharm Arzneimittel GmbH Elisabeth-Selbert-Straße 23 40764 Langenfeld Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP/PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tuzulby 20 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid metüülfenidaatvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav närimistablett sisaldab 20 mg metüülfenidaatvesinikkloriidi

3. ABIAINED

Sisaldab aspartaami (E 951). Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid

28 toimeainet prolongeeritult vabastavat närimistabletti 30 toimeainet prolongeeritult vabastavat närimistabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Neuraxpharm Pharmaceuticals, SL Avda. Barcelona 69 08970 Sant Joan Despí – Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1907/001 (20 mg × 30 toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid) EU/1/24/1907/004 (20 mg × 28 toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tuzulby 20 mg (ainult välispakendil)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D‑vöötkood

Lisatud on 2D‑vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP/PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tuzulby 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid metüülfenidaatvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav närimistablett sisaldab 30 mg metüülfenidaatvesinikkloriidi

3. ABIAINED

Sisaldab aspartaami (E 951). Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid

28 toimeainet prolongeeritult vabastavat närimistabletti30 toimeainet prolongeeritult vabastavat närimistabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Neuraxpharm Pharmaceuticals, SL Avda. Barcelona 69 08970 Sant Joan Despí – Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1907/002 (30 mg × 30 toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid) EU/1/24/1907/005 (30 mg × 28 toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tuzulby 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D‑vöötkood

Lisatud on 2D‑vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP/PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tuzulby 40 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid metüülfenidaatvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav närimistablett sisaldab 40 mg metüülfenidaatvesinikkloriidi

3. ABIAINED

Sisaldab aspartaami (E 951). Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid

28 toimeainet prolongeeritult vabastavat närimistabletti 30 toimeainet prolongeeritult vabastavat närimistabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Neuraxpharm Pharmaceuticals, SL Avda. Barcelona 69 08970 Sant Joan Despí – Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1907/003 (40 mg × 30 toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid) EU/1/24/1907/006 (40 mg × 28 toimeainet prolongeeritult vabastavad närimistabletid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Tuzulby 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D‑vöötkood

Lisatud on 2D‑vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN