RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TRUQAP 160 mg õhukese polümeerikattega tabletid TRUQAP 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

TRUQAP 160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 160 mg kapivasertiibi.

TRUQAP 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg kapivasertiibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

TRUQAP 160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ümmargused kaksikkumerad beežid õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „CAV“ ja selle all „160“ ning mille teine külg on tühi. Ligikaudne läbimõõt: 10 mm.

TRUQAP 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kapslikujulised kaksikkumerad beežid õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „CAV 200“ ja mille teine külg on tühi. Ligikaudne suurus: 14,5 mm (pikkus), 7,25 mm (laius).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

TRUQAP kombinatsioonis fulvestrandiga on näidustatud östrogeenretseptor (estrogen receptor, ER)-positiivse, HER2-negatiivse, ühe või enama PIK3CA/AKT1/PTEN-mutatsiooniga lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähi raviks täiskasvanud patsientidele pärast haiguse retsidiveerumist või progresseerumist endokriinravi ajal või järgselt (vt lõik 5.1). Pre- või perimenopausis naistel tuleb TRUQAPi pluss fulvestranti kombineerida luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni (luteinising hormone releasing hormone, LHRH) agonistiga.

Meestel tuleb kaaluda LHRH agonisti manustamist vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi TRUQAPiga peab alustama ja jälgima vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arst.

TRUQAPi sobivus ER-positiivse, HER2-negatiivse kaugelearenenud rinnavähiga patsientidele määratakse kindlaks ühe või enama PIK3CA/AKT1/PTEN-mutatsiooni leiu põhjal, mida tuleks hinnata kasutades CE-märgisega ja vastava sihtotstarbega in vitro diagnostikameditsiiniseadet (IVD). Kui vastav CE-märgisega IVD pole kättesaadav, tuleks kasutada alternatiivset valideeritud testi.

Annustamine

TRUQAPi soovitatav annus on 400 mg (kaks 200 mg tabletti) kaks korda ööpäevas ligikaudu 12-tunnise vahega (ööpäevane koguannus 800 mg) 4 päeva jooksul, millele järgneb 3 ravivaba päeva. Vt tabel 1.

Tabel 1 TRUQAPi iganädalane annustamisskeem

Päev 1 2 3 4 5* 6* 7* Hommik 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg

Õhtu 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg * 5., 6. ja 7. päeval ravimit ei manustata.

TRUQAPi tuleb manustada koos fulvestrandiga. Fulvestrandi soovitatav annus on 500 mg, manustatuna päevadel 1, 15 ja 29 ning seejärel üks kord kuus. Lisateavet vt fulvestrandi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Vahelejäänud annus Kui TRUQAPi annus ununeb manustamata, võib selle sisse võtta 4 tunni jooksul pärast tavapärast manustamisaega. Kui möödunud on rohkem kui 4 tundi, tuleb annus jätta võtmata. TRUQAPi järgmine annus tuleb võtta tavalisel ajal. Annused tuleb võtta vähemalt 8-tunnise vahega. Oksendamine Kui patsient oksendab, ei tohi lisaannust võtta. TRUQAPi järgmine annus tuleb võtta tavalisel ajal.

Ravi kestus Ravi kapivasertiibiga peab jätkuma kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Annuse kohandamine Ravi TRUQAPiga võib katkestada kõrvaltoimete ohjamiseks ning kaaluda võib annuse vähendamist. TRUQAPi annuse vähendamine peab toimuma tabelis 2 kirjeldatud skeemi alusel. Kapivasertiibi annust võib vähendada kuni kahel korral. Annuse muutmise juhised spetsiifiliste kõrvaltoimete korral on toodud tabelites 3...5.

Tabel 2 TRUQAPi annuse vähendamise juhised kõrvaltoimete korral

TRUQAP Annus ja raviskeem Tablettide arv ja tugevus Algannus 400 mg kaks korda ööpäevas Kaks 200 mg tabletti kaks korda Esimene annuse vähendamine 320 mg kaks korda ööpäevas Kaks 160 mg tabletti kaks korda Teine annuse vähendamine 200 mg kaks korda ööpäevas Üks 200 mg tablett kaks korda

Hüperglükeemia

Tabel 3 TRUQAPi annuse muutmise soovitused hüperglükeemia korrala

CTCAE raskusasteb ja paastuglükoosi (fasting Soovitusedd glucose, FG)c väärtused enne TRUQAPi annuse manustamist 1. aste TRUQAPi annuse kohandamine ei ole vajalik. ˃ ULN...160 mg/dl või ˃ ULN...8,9 mmol/l Kaaluda suukaudse diabeediravi alustamist või

2. aste Katkestada ravi TRUQAPiga ja alustada või

˃ 160...250 mg/dl või ˃ 8,9...13,9 mmol/l tõhustada suukaudset diabeediravi.

3. aste Katkestada ravi TRUQAPiga ja konsulteerida

˃ 250...500 mg/dl või ˃ 13,9...27,8 mmol/l diabeedispetsialistiga.

4. aste Katkestada ravi TRUQAPiga ja konsulteerida

˃ 500 mg/dl või ˃ 27,8 mmol/l diabeedispetsialistiga. a Kahtlustatud või kinnitatud diabeetilise ketoatsidoosi (diabetic ketoacidosis, DKA) ravi kohta vt lõik 4.4. b Raskusastme määramine vastavalt NCI CTCAE (USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid) versioonile 4.03. c Arvestada tuleb ka HbA1C väärtuste suurenemisega. d Täiendavad soovitused glükeemia ja teiste metaboolsete näitajate jälgimise kohta vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“.

e Diabeediravimi valimisel tuleb kaaluda nõu pidamist diabeedispetsialistiga. Arvestada tuleb diabeedivastase ravimi manustamisega seotud hüpoglükeemia võimalusega päevadel, mil TRUQAPi ei manustata. Patsiendid peaksid kaaluma ka nõu pidamist toitumisspetsialistiga elustiili muutuste osas, mis võivad vähendada hüperglükeemiat (vt lõik 4.4). Metformiin on praegu eelistatud suukaudne diabeedivastane ravim, mida kapivasertiibi uuringutes osalevatel patsientidel esineva hüperglükeemia raviks soovitatakse. Metformiini ja kapivasertiibi kombinatsiooni saavate patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik ravimi annustamisel ja ravi juhtimisel. Metformiini ja kapivasertiibi võimaliku koostoime tõttu (põhjustatud metformiini eritumisel osalevate renaalsete transporterite [nt OCT2] inhibeerimisest) on kapivasertiibi ja metformiini samaaegsel kasutamisel soovitatav jälgida kreatiniini taset iganädalaselt kuni 3 nädalat pärast metformiiniga ravi alustamist ja seejärel iga tsükli 1. päeval. Metformiini tuleb manustada ainult nendel päevadel, mil manustatakse ka kapivasertiibi (kapivasertiibi poolväärtusaeg on ligikaudu 8 tundi) ja metformiinravi tuleb katkestada kui kapivasertiibravi katkestatakse, kui ei ole muud kliinilist näidustust. f Insuliini kasutamise kogemus ravi ajal TRUQAPiga on piiratud. Kõhulahtisus Korduva kõhulahtisusega patsientidel tuleb kaaluda teisest profülaktikat (vt lõik 4.4).

Tabel 4 TRUQAPi annuse muutmise soovitused kõhulahtisuse korral

CTCAE raskusastea Soovitused 1. aste TRUQAPi annuse kohandamine ei ole vajalik.

2. aste Alustada või tõhustada sobivat kõhulahtisuse

3. aste Katkestada ravi TRUQAPiga. 4. aste Lõpetada alaliselt ravi TRUQAPiga. a Raskusastme määramine vastavalt NCI CTCAE versioonile 5.0. Lööve ja teised naha kõrvaltoimed Kõigi naha kõrvaltoimete puhul sõltumata nende raskusest tuleb kaaluda nõu pidamist dermatoloogiga. Püsiva lööbe ja/või varem esinenud 3. astme lööbega patsientidel tuleb kaaluda teisest profülaktikat, jätkates suukaudsete antihistamiinide ja/või toopiliste steroidide kasutamist (vt lõik 4.4).

Tabel 5 TRUQAPi annuse muutmise soovitused lööbe ja teiste naha kõrvaltoimete puhul

CTCAE raskusastea Soovitused

1. aste TRUQAPi annuse kohandamine ei ole vajalik.

2. aste Alustada või tõhustada paikset hormoonravi ja

3. aste Katkestada ravi TRUQAPiga. 4. aste Lõpetada alaliselt ravi TRUQAPiga. a Raskusastme määramine vastavalt NCI CTCAE versioonile 5.0. Teised kõrvaltoimed

Tabel 6 Annuse muutmise ja ravi soovitused teiste kõrvaltoimete korral (välja arvatud hüperglükeemia, kõhulahtisus, lööve ja teised naha kõrvaltoimed)

CTCAE raskusastea Soovitused 1. aste TRUQAPi annuse kohandamine ei ole vajalik,

2. aste Katkestada ravi TRUQAPiga, kuni sümptomid

3. aste Katkestada ravi TRUQAPiga, kuni sümptomid

4. aste Lõpetada alaliselt ravi TRUQAPiga. a Raskusastme määramine vastavalt NCI CTCAE versioonile 5.0.

Manustamine koos tugevate ja mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega Vältida tuleb TRUQAPi manustamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega. Kui koosmanustamine on vältimatu, tuleb TRUQAPi annust vähendada 320 mg-ni kaks korda ööpäevas (vastav ööpäevane koguannus 640 mg).

TRUQAPi manustamisel koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb annust vähendada 320 mg-ni kaks korda ööpäevas (vastav ööpäevane koguannus 640 mg).

Pärast tugeva või mõõduka CYP3A4 inhibiitori manustamise lõpetamist tuleb alustada uuesti ravi TRUQAPiga annuses (pärast inhibiitori 3...5-kordset poolväärtusaega), mida kasutati enne ravi alustamist tugeva või mõõduka CYP3A4 inhibiitoriga.

Lisateavet vt lõik 4.5.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). ≥ 75-aastaste patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal.

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. TRUQAPi ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega patsientidel, sest neil patsientidel ei ole ravimi ohutust ja farmakokineetikat uuritud (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal; TRUQAPi tohib mõõduka maksakahjustusega patsientidele manustada ainult juhul, kui kasu ületab riski ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida toksilisusnähtude suhtes. TRUQAPi ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel, sest neil patsientidel ei ole ravimi ohutust ja farmakokineetikat uuritud (vt lõik 5.2).

Lapsed TRUQAPi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0...18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

TRUQAP on suukaudseks manustamiseks. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Tabletid tuleb neelata tervelt koos veega ja neid ei tohi närida, purustada, lahustada ega poolitada. Tabletti ei tohi võtta, kui see on katki, mõranenud või muul viisil kahjustatud, sest seda ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüperglükeemia

TRUQAPi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud olemasoleva 1. tüüpi või insuliinravi vajava 2. tüüpi suhkurtõve ja/või HbA1C väärtustega ˃ 8,0% (63,9 mmol/mol) patsientidel, sest need patsiendid jäeti III faasi kliinilisest uuringust välja. Selles uuringus oli TRUQAPi pluss fulvestrandi uuringurühmas 21 patsiendil (5,9%) HbA1C väärtused ≥ 6,5%. Hüperglükeemiat raporteeriti sagedamini patsientidel, kelle HbA1C algväärtus oli ≥ 6,5% (38,1% patsientidest), kui patsientidel, kelle HbA1C algväärtus oli < 6,5% (17,8%). TRUQAPiga ravi saanud patsientidel tekkis raske hüperglükeemia, mis oli seotud diabeetilise ketoatsidoosiga ja lõppes surmaga (vt lõik 4.8). Ravi ajal TRUQAPiga võib diabeetiline ketoatsidoos tekkida igal ajal. Mõnel teatatud juhul tekkis diabeetiline ketoatsidoos vähem kui 10 päevaga. Suhkurtõve anamneesiga patsiendid võivad vajada tõhustatud diabeedivastast ravi ja neid tuleb hoolikalt jälgida. Diabeediga patsientide puhul on soovitatav konsulteerida diabeediarsti või hüperglükeemia ravis kogenud tervishoiutöötajaga.

Enne ravi alustamist TRUQAPiga tuleb patsiente teavitada võimalusest, et TRUQAP võib põhjustada hüperglükeemiat (vt lõik 4.8), ning paluda neil otsekohe ühendust võtta oma tervishoiutöötajaga

hüperglükeemia sümptomite (nt ülemäärane janu, tavalisest sagedasem urineerimine või suurem uriini kogus kui tavaliselt või suurenenud söögiisu koos kehakaalu langusega) tekkimisel. Täiendavate kaasuvate haiguste ja ravi (nt dehüdratsioon, alatoitumus, samaaegne keemiaravi/steroidid, sepsis) korral võib hüperglükeemia diabeetiliseks ketoatsidoosiks arenemise risk olla suurem. Diabeetilist ketoatsidoosi tuleb pidada üheks diferentsiaaldiagnoosiks täiendavate mittespetsiifiliste sümptomite nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, hingamisraskused, puuviljalõhnaline hingeõhk, segasus, ebatavaline väsimus või unisus esinemisel. Patsientidel, kellel kahtlustatakse diabeetilist ketoatsidoosi, tuleb ravi TRUQAPiga kohe katkestada. Kui diabeetilise ketoatsidoosi diagnoos kinnitatakse, tuleb TRUQAPi kasutamine jäädavalt katkestada.

Patsientidel peab enne ravi alustamist TRUQAPiga ja vastavalt tabelis 7 toodud intervallidele määrama paastuglükoosi (fasting blood glucose, FG) ja HbA1C väärtused. Sõltuvalt hüperglükeemia raskusastmest võib TRUQAPi annustamise katkestada, seda vähendada või jäädavalt katkestada (vt lõik 4.2, tabel 3).

Sagedam veresuhkru jälgimine on soovitatav patsientidel, kellel tekib ravi ajal hüperglükeemia, kellel on algtasemel diabeetilise ketoatsidoosi riskifaktorid (sealhulgas, kuid mitte ainult suhkurtõbi, eeldiabeet, need, kes kasutavad regulaarselt suukaudseid steroide), ja patsientidel, kellel tekivad diabeetilise ketoatsidoosi riskifaktorid (näiteks infektsioon, sepsis, kõrgenenud HbA1C väärtus) ravi ajal (vt tabel 7). Kui patsiendil tekib hüperglükeemia, on lisaks paastuglükoosi määramisele soovitatav jälgida ketoonide sisaldust (eelistatult veres) ja teisi metaboolseid parameetreid (vastavalt näidustustele).

Lisaks soovitatud hüperglükeemia ravile, mida on kirjeldatud lõigus 4.2 tabelis 3, on soovitatav nõustada elustiili muutuste osas algtaseme riskifaktoritega patsiente ja neid, kellel tekib ravi ajal TRUQAPiga hüperglükeemia.

Tabel 7 Paastuglükoosi ja HbA1c jälgimise ajakava TRUQAPiga ravi saavatel patsientidel

Skriiningu ajal, enne Määrata paastuglükoosi (FG), HbA1c ja tagada optimaalne veresuhkru tase ravi alustamist patsiendil (vt tabel 3). TRUQAPiga Pärast ravi alustamist Jälgida paastuglükoosi taset 1., 2., 4., 6. ja 8. nädalal pärast ravi alustamist ja TRUQAPiga edaspidi üks kord kuus.

Kui hüperglükeemia Jälgige paastuglükoosi sisaldust vastavalt kliinilistele näidustustele (vähemalt tekib pärast ravi kaks korda nädalas, st kapivasertiibravi päevadel ja ravimivabadel päevadel), alustamist kuni FG väheneb algtasemeni2. TRUQAPiga

* Kogu glükoosisisalduse jälgimine peab toimuma arsti äranägemise järgi vastavalt kliinilisele näidustusele. 1 Sagedasem FG määramine on vajalik patsientidel, kellel on anamneesis suhkurtõbi, eelneva suhkurtõve anamneesita patsientidel, kellel on ravi ajal FG > ULN 160 mg/dl (> ULN 8,9 mmol/l), samaaegselt kortikosteroide kasutavatel patsientidel või neil, kellel esinevad korduvad infektsioonid või muud haigusseisundid, mis võivad vajada tõhusamat glükeemia ravi, et vältida glükoosi ainevahetushäirete süvenemist ja võimalikke komplikatsioone, nimelt diabeetilist ketoatsidoosi. 2 Soovitatav on määrata paastuglükoosi tase ravinädala 3. või 4. päeval enne ravimi manustamist. Kõhulahtisus

Kõhulahtisusest on teatatud enamikel TRUQAPiga ravitud patsientidel (vt lõik 4.8). Kõhulahtisuse kliinilisteks tagajärgedeks võivad olla dehüdratsioon, hüpokaleemia ja äge neerukahjustus, millest kõigist, koos südame rütmihäiretega (mille riskitegur on hüpokaleemia), on teatatud ravi ajal TRUQAPiga. Kõhulahtisuse raskusest olenevalt võib olla vaja TRUQAPi annust vähendada, ravi katkestada või alaliselt lõpetada (vt lõik 4.2, tabel 4). Patsientidele tuleb soovitada, et kõhulahtisuse esimese ilmingu avaldumisel tuleb alustada kõhulahtisuse vastast ravi ning suurendada suukaudset vedelikutarbimist, kui ravi ajal TRUQAPiga tekivad kõhulahtisuse sümptomid. Kõhulahtisusega patsientidel tuleb säilitada normovoleemia ja elektrolüütide tasakaal, et vältida hüpovoleemia ja elektrolüütide sisalduse vähenemisega seotud komplikatsioone. Lööve ja teised naha kõrvaltoimed

TRUQAPi saavatel patsientidel on teatatud naha kõrvaltoimetest, sealhulgas multiformsest erüteemist ja generaliseerunud eksfoliatiivsest dermatiidist (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida lööbe või dermatiidi nähtude ja sümptomite suhtes ning nahareaktsioonide raskusest olenevalt võib olla vaja annust vähendada, ravi katkestada või alaliselt lõpetada (vt lõik 4.2, tabel 5). Soovitatav on varakult nõu pidada dermatoloogiga, et tagada suurem diagnostiline täpsus ja sobiv ravi.

Uuringust välja jäetud patsiendid

Sümptomaatilise vistseraalse haigusega patsientidel ei ole selle ravimpreparaadi efektiivsust ja ohutust uuritud. Uuringust CAPItello 291 jäeti välja patsiendid, kellel olid anamneesis kliiniliselt oluline südamehaigus, sealhulgas QTcF > 470 ms, ükskõik millised QTc-intervalli pikenemise, südame rütmihäirete või südametalitluse häirete riski suurendavad tegurid, või olemasoleva 1. tüüpi ja insuliinravi vajava 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendid ja patsiendid HbA1C väärtustega ˃ 8,0% (63,9 mmol/mol). Sellega tuleb arvestada TRUQAPi määramisel nendele patsientidele.

Teised ravimid

Tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite manustamine koos TRUQAPiga võib viia kapivasertiibi ekspositsiooni suurenemiseni ja seeläbi suurema toksilisuse riskini. TRUQAPi annuse muutmine manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega: vt lõik 4.2.

Seevastu manustamine koos tugevate ja mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega võib viia kapivasertiibi ekspositsiooni vähenemiseni. Tugevate ja mõõdukate CYP3A4 indutseerijate manustamist koos TRUQAPiga tuleb vältida.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kapivasertiib metaboliseerub peamiselt CYP3A4 ja UGT2B7 ensüümide vahendusel. In vivo on kapivasertiib nõrk aegsõltuv CYP3A inhibiitor

Ravimid, mis võivad suurendada kapivasertiibi plasmakontsentratsiooni

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid TRUQAPi manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega suureneb kapivasertiibi kontsentratsioon, mille tagajärjel võib suureneda TRUQAPi toksilisuse risk. Koosmanustamist tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb vältida (nt botsepreviir, tseritiniib, klaritromütsiin, kobitsistaat, konivaptaan, ensitrelviir, idelalisiib, indinaviir, itrakonasool, josamütsiin, ketokonasool, lonafarniib, mibefradiil, mifepristoon, nefasodoon, nelfinaviir, posakonasool, ribotsikliib, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, telitromütsiin, troleandomütsiin, tukatiniib, vorikonasool, greip või greibimahl). Kui koosmanustamist ei ole võimalik vältida, tuleb TRUQAPi annust vähendada (vt lõik 4.2). Tugeva CYP3A4 inhibiitori itrakonasooli 200 mg korduvannuste samaaegsel manustamisel suurenesid kapivasertiibi koguekspositsioon (AUC ) ja maksimaalne kontsentratsioon (C ) vastavalt 95% ja 70% võrreldes kapivasertiibi üksinda manustamisega. Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid TRUQAPi manustamisel koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega suureneb kapivasertiibi kontsentratsioon, mille tagajärjel võib suureneda TRUQAPi toksilisuse risk. Mõõduka CYP3A4 inhibiitoriga (nt aprepitant, tsiprofloksatsiin, tsüklosporiin, diltiaseem, erütromütsiin, flukonasool, fluvoksamiin, tofisopaam, verapamiil) koosmanustamisel tuleb TRUQAPi annust vähendada (vt lõik 4.2).

Ravimid, mis võivad vähendada kapivasertiibi plasmakontsentratsiooni Tugevad CYP3A4 indutseerijad Vältida tuleb TRUQAPi manustamist koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin, liht-naistepuna). Kapivasertiibi manustamisel koos tugeva CYP3A4 indutseerija ensalutamiidiga vähenes kapivasertiibi AUC ligikaudu 40...50% võrra.

Mõõdukad CYP3A4 indutseerijad Kapivasertiibi manustamisel koos mõõduka CYP3A4 indutseerijaga võib väheneda kapivasertiibi kontsentratsioon. Selle tagajärjel võib väheneda TRUQAPi efektiivsus. Mõõdukate CYP3A4 indutseerijate (nt bosentaan, tsenobamaat, dabrafeniib, elagoliks, etraviriin, lersiviriin, lesinuraad, lopinaviir, lorlatiniib, metamisool, mitapivaat, modafiniil, naftsilliin, peksidartiniib, fenobarbitaal, rifabutiin, semagatsestaat, sotorasiib, talviraliin, etüül-telotristaat, tioridasiin) samaaegset manustamist tuleb vältida.

Ravimid, mille plasmakontsentratsiooni võib kapivasertiib muuta

CYP3A substraadid Koos TRUQAPiga manustamisel võib suureneda peamiselt CYP3A metabolismi kaudu erituvate ravimite kontsentratsioon, mis võib viia toksilisuse suurenemiseni sõltuvalt nende terapeutilisest aknast. Kapivasertiib suurendas midasolaami AUC-d 15...77% ja on seetõttu nõrk CYP3A inhibiitor (vt lõik 5.2). Annust võib olla vaja kohandada peamiselt CYP3A metabolismi kaudu erituvate ravimite

puhul, millel on kitsas terapeutiline aken (nt karbamasepiin, tsüklosporiin, fentanüül, pimosiid, simvastatiin, takroliimus). Soovitused nõrkade CYP3A4 inhibiitoritega koosmanustamise kohta on leitavad teiste ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kitsa terapeutilise indeksiga CYP2D6 substraadid In vitro hindamised näitasid, et kapivasertiibil on potentsiaal inhibeerida CYP2D6 ensüümide aktiivsust. Kapivasertiibi tuleb kasutada ettevaatusega koos CYP2D6 ensüümide tundlike substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, kuna kapivasertiib võib suurendada nende substraatide süsteemset ekspositsiooni.

Kitsa terapeutilise indeksiga CYP2B6 substraadid In vitro hindamised näitasid, et kapivasertiibil on potentsiaal indutseerida CYP2B6 ensüümide aktiivsust. Kapivasertiibi tuleb kasutada ettevaatusega koos CYP2B6 ensüümide tundlike substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks (nt bupropioon), kuna kapivasertiib võib vähendada nende substraatide süsteemset ekspositsiooni.

Kitsa terapeutilise indeksiga UGT1A1 substraadid In vitro hindamised näitasid, et kapivasertiibil on potentsiaal inhibeerida UGT1A1 ensüümide aktiivsust. Kapivasertiibi tuleb kasutada ettevaatusega koos UGT1A1 ensüümide tundlike substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks (nt irinotekaan), kuna kapivasertiib võib suurendada nende substraatide süsteemset ekspositsiooni.

Koostoimed maksa transporteritega (BCRP, OATP1B1, OATP1B3) Koos TRUQAPiga manustamisel võib suureneda ravimite ekspositsioon, mis on tundlikud BCRP, OATP1B1 ja/või OATP1B3 inhibeerimise suhtes, kui nende metabolism toimub CYP3A4 kaudu. See võib viia toksilisuse suurenemiseni. Sõltuvalt nende terapeutilisest aknast võib annuse kohandamine vajalikuks osutuda ravimite puhul, mis on tundlikud BCRP, OATP1B1 ja/või OATP1B3 inhibeerimise suhtes, kui nende metabolism toimub CYP3A4 kaudu (nt simvastatiin). Soovitused CYP3A4, BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3 inhibiitoritega koosmanustamise kohta on leitavad teiste ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõttest.

Koostoimed neeru transporteritega (MATE1, MATE2K, OCT2) Koos TRUQAPiga manustamisel võib suureneda ravimite ekspositsioon, mis on tundlikud MATE1, MATE2K ja/või OCT2 inhibeerimise suhtes. See võib viia toksilisuse suurenemiseni. Sõltuvalt nende terapeutilisest aknast võib annuse kohandamine vajalikuks osutuda ravimite puhul, mis on tundlikud MATE1, MATE2K ja OCT2 inhibeerimise suhtes (nt dofetiliid, prokaiinamiid). Soovitused MATE1, MATE2K ja/või OCT2 inhibiitoritega koosmanustamise kohta on leitavad teiste ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõttest. Ravi ajal TRUQAPiga võib täheldada seerumi kreatiniinisisalduse mööduvat suurenemist, mis on tingitud OCT2, MATE1 ja MATE2K inhibeerimisest kapivasertiibi poolt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelisi naisi tuleb teavitada sellest, et TRUQAPi saamise ajal peab rasestumisest hoiduma. Rasestumisvõimelistele naistele tuleb enne ravi alustamist teha rasedustest, mis peab andma negatiivse vastuse. Korduvate rasedustestide tegemist tuleb kaaluda kogu ravi vältel.

Patsientidele tuleb soovitada efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist TRUQAPi saamise ajal ja ravi lõpetamise järgsel perioodil: vähemalt 4 nädala jooksul naiste ja 16 nädala jooksul meeste puhul.

Rasedus

TRUQAPi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu ei soovitata TRUQAPi kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta kontratseptsiooni.

Imetamine

Ei ole teada, kas kapivasertiib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Kokkupuude kapivasertiibiga on kinnitust leidnud rinnapiima saavatel rotipoegadel, mis võib viidata kapivasertiibi eritumisele piima. Riski rinnapiimaga toidetavale lapsele ei saa välistada (vt lõik 5.3). Ravi ajal TRUQAPiga tuleb imetamine lõpetada.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed fertiilsuse kohta. Loomkatsetes ei täheldatud kahjulikke toimeid emaslooma reproduktiivorganitele, kuid rottidel ei uuritud mõju emaslooma fertiilsusele. Kapivasertiib on avaldanud toksilist toimet munanditele ja võib kahjustada reproduktiivses eas meeste fertiilsust (vt lõik 5.3).

Vt fulvestrandi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.6.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

TRUQAP võib vähesel määral mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna ravi ajal kapivasertiibiga on teatatud väsimusest, pearinglusest ja minestusest (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

TRUQAPi ohutusandmete kokkuvõte põhineb 355 patsiendi andmetel, kes said III faasi uuringus (CAPItello-291) ravi TRUQAPi pluss fulvestrandiga. Kapivasertiibi kasutuskestuse mediaan uuringus CAPItello-291 oli 5,4 kuud, kusjuures 28,2% patsientidest sai ravi ≥ 12 kuud.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (72,4%), lööve (40,6%), iiveldus (34,6%), väsimus (32,1%), oksendamine (21,4%), hüperglükeemia (19,2%), stomatiit (18,6%), peavalu (17,2%), söögiisu vähenemine (16,9%) ja kuseteede infektsioon (16,6%). Kõige sagedamad 3. või 4. astme kõrvaltoimed olid lööve (12,4%), kõhulahtisus (10,4%), aneemia (3,4%), hüpokaleemia (2,8%), hüperglükeemia (2,5%) ja stomatiit (2,3%).

Tõsiseid kõrvaltoimeid täheldati 9%-l TRUQAPi pluss fulvestranti saanud patsientidest. Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed, millest teatati TRUQAPi pluss fulvestranti saanud patsientidel, olid lööve (2,3%), kõhulahtisus (2,5%) ja oksendamine (1,1%).

Kõrvaltoimete tõttu vähendati annust 18,9%-l patsientidest. Kõige sagedamad TRUQAPi annuse vähendamiseni viinud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (8,7%) ja lööve (4,5%).

Kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi 10,4%-l patsientidest. Kõige sagedamad ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed olid lööve (4,5%), kõhulahtisus (2,3%) ja oksendamine (2%).

Kõrvaltoimete tabelloetelu

Tabelis 8 loetletud kõrvaltoimed põhinevad patsientide koondandmetel, kes said kliinilistes uuringutes ravi soovitatavas annuses TRUQAPi pluss fulvestrandiga.

Kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on eelisterminid liigitatud esinemissageduse vähenemise ja seejärel tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 8 TRUQAPiga ravitud patsientidel täheldatud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass Infektsioonid ja Kuseteede infektsioon1 Väga sage infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Aneemia Väga sage häired Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus2 Sage

Ainevahetus- ja Hüperglükeemia3 Väga sage toitumishäired

Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage

Seedetrakti häired Kõhulahtisus2 Väga sage

Naha ja nahaaluskoe Lööve7 Väga sage kahjustused

MedDRA organsüsteemi klass

Neerude ja kuseteede Äge neerukahjustus Sage häired Üldised häired ja Väsimus8 Väga sage manustamiskoha reaktsioonid Limaskestapõletik Sage

Uuringud Vere kreatiniinisisalduse Sage

1 Kuseteede infektsioon hõlmab kuseteede infektsiooni ja tsüstiiti. 2 Hõlmab teisi seotud termineid. 3 Hüperglükeemia hõlmab vere glükoosisisalduse tõusu, diabeeti, hüperglükeemiat, 2. tüüpi diabeeti. 4 Hüpokaleemia hõlmab vere kaaliumisisalduse vähenemist ja hüpokaleemiat. 5 Diabeetiline ketoatsidoos hõlmab diabeetilist ketoatsidoosi ja ketoatsidoosi. 6 Stomatiit hõlmab aftoosset haavandit, suuhaavandit ja stomatiiti. 7 Lööve hõlmab erüteemi, löövet, erütematoosset löövet, makuloosset löövet, makulopapuloosset löövet, papuloosset löövet ja sügelevat löövet. 8 Väsimus hõlmab asteeniat ja väsimust. 9 Püreksia hõlmab kehatemperatuuri tõusu ja püreksiat. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüperglükeemia Mis tahes raskusastme hüperglükeemia tekkis 68-l (19,2%) ja 3. või 4. astme hüperglükeemia 9-l (2,5%) TRUQAPi saanud patsiendil. Hüperglükeemia esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan oli 16 päeva (vahemik: 1...1221). Uuringus pidi hüperglükeemia tõttu annust vähendama neljal (1,1%) ja ravi lõpetama kahel (0,6%) patsiendil. 68 hüperglükeemiaga patsiendi seas said 35 (51,5%) patsienti ravi antihüperglükeemilise ravimiga (sh insuliin 17,6%-l). Vt lõik 4.4. Kõhulahtisus Kõhulahtisus tekkis 257-l (72,4%) TRUQAPi saanud patsiendil. 3. ja/või 4. astme kõhulahtisus tekkis 37-l (10,4%) patsiendil. Esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan oli 8 päeva (vahemik: 1...519). Kõhulahtisuse tõttu pidi TRUQAPi annust vähendama 31-l (8,7%) ja ravi lõpetama 8-l (2,3%) patsiendil. 257 kõhulahtisusega patsiendi seas said 59,5% (153/257) patsientidest kõhulahtisuse vastast ravimit sümptomite leevendamiseks.

Lööve Lööbest (sealhulgas erüteem, lööve, erütematoosne lööve, makuloosne lööve, makulopapuloosne lööve, papuloosne lööve ja sügelev lööve) teatati 144-l (40,6%) patsiendil. Lööbe esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan oli 12 päeva (vahemik: 1...1529). 3. ja/või 4. astme lööve tekkis 44-l (12,4%) kapivasertiibi saanud patsiendil. Multiformne erüteem tekkis 6-l (1,7%) patsiendil ja raskeim 3. aste 3-l (0,8%) patsiendil. Generaliseerunud eksfoliatiivne dermatiit tekkis 2-l (0,6%) patsiendil ja need

olid 3. raskusastme juhud. Lööbe tõttu pidi TRUQAPi annust vähendama 16-l (4,5%) patsiendil ja ravi lõpetama 16-l (4,5%) patsiendil.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

TRUQAPi üleannustamise korral praegu spetsiifiline ravi puudub. Kapivasertiibi näidustatust suuremad annused võivad suurendada ravimi kõrvaltoimete, sealhulgas kõhulahtisuse tekkeriski. Arstid peavad järgima üldtoetavaid meetmeid ja rakendama sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01EX27.

Toimemehhanism

Kapivasertiib on seriin/treoniinkinaasi AKT kõigi 3 isovormi (AKT1, AKT2 ja AKT3) aktiivsuse tugev ja selektiivne inhibiitor. AKT on keskne sõlmkoht fosfatidüülinositool-3-kinaasi (PI3K) signaaliülekande kaskaadis, mis reguleerib paljusid rakuprotsesse, sealhulgas rakkude elulemust, proliferatsiooni, rakutsüklit, ainevahetust, geeni transkriptsiooni ja rakkude migratsiooni. AKT aktivatsioon kasvajates tekib teiste signaaliradade ülesvoolu aktiveerimise, AKT1 mutatsioonide, fosfataasi ja tensiini homoloogi (Phosphatase and Tensin Homolog, PTEN) funktsiooni kadumise ja PI3K katalüütilises alamühikus (PIK3CA) esinevate mutatsioonide tagajärjel.

Kapivasertiib vähendab soliidtuumorite ja hematoloogiliste haiguste korral saadud rakuliinide, kaasa arvatud PIK3CA või AKT1 mutatsioonide või PTEN alteratsioonidega või ilma nendeta rinnavähi rakuliinide kasvu. Ravi kapivasertiibi ja fulvestrandiga näitas kasvajavastast ravivastust erinevaid rinnavähi alavorme esindavate ER+ inimese rinnavähi PDX mudelite puhul. See hõlmas tuvastatavate PIK3CA, PTEN või AKT1 mutatsioonide või alteratsioonidega või ilma nendeta mudeleid.

Südame elektrofüsioloogia Kapivasertiibi 80...800 mg annustega ravitud 180-lt kaugelearenenud soliidtuumoriga patsiendilt saadud andmete ekspositsiooni/ravivastuse analüüsi põhjal oli prognoositud QTcF pikenemine 3,87 ms pärast 400 mg kaks korda ööpäevast manustamist saavutatud keskmise tasakaalukontsentratsiooni C -i ajal. Kliiniline efektiivsus

CAPItello-291 oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, kuhu kaasati 708 patsienti ja mis oli kavandatud hindama TRUQAPi ja fulvestrandi kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust lokaalselt kaugelearenenud (mitteopereeritava) või metastaatilise ER-positiivse ja HER2-negatiivse (määratleti kui IHC 0 või 1+ või IHC 2+/ISH-) rinnavähiga pre- või postmenopausis täiskasvanud naistel ja täiskasvanud meestel, kellest 289 patsiendil oli kasvaja ühe või enama sobiva PIK3CA/AKT1/PTEN-mutatsiooniga, pärast haiguse retsidiveerumist või progresseerumist aromataasi inhibiitori (AI) põhise ravi ajal või järgselt.

Uuringust jäeti välja patsiendid, kes olid saanud rohkem kui 2 endokriinravi liini lokaalselt kaugelearenenud (mitteopereeritava) või metastaatilise haiguse raviks, rohkem kui 1 keemiaravi liini lokaalselt kaugelearenenud (mitteopereeritava) või metastaatilise haiguse raviks, eelnevat ravi AKT, PI3K, mTOR inhibiitorite, fulvestrandi ja/või teiste SERDidega, samuti patsiendid, kellel esinesid kliiniliselt olulised glükoosi ainevahetuse häired (määratleti kui patsiente, kellel oli 1. tüüpi või insuliinravi vajav 2. tüüpi suhkurtõbi ja/või HbA1c ˃ 8,0% (63,9 mmol/mol)), anamneesis kliiniliselt oluline südamehaigus ning sümptomaatiline vistseraalne haigus või mis tahes haigus, mille tõttu on endokriinravi patsiendile sobimatu.

Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1 : 1 saama kas 400 mg TRUQAPi (N = 355) või platseebot (N = 353) kaks korda ööpäevas 4 päeva jooksul, millele järgnes 3 ravivaba päeva, 28-päevase ravitsükli igal nädalal. Fulvestranti annuses 500 mg manustati esimese tsükli 1. ja 15. päeval ning seejärel 28-päevase tsükli 1. päeval. Pre- või perimenopausis naisi raviti LHRH agonistiga. Randomiseerimine stratifitseeriti maksametastaaside olemasolu, eelneva CDK4/6 inhibiitorite kasutuse ja geograafilise piirkonna alusel. Ravi manustati kuni haiguse progressiooni, surma, nõusoleku tühistamise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Enne randomiseerimist koguti kasvajaproov, et tsentraalse hindamise teel retrospektiivselt kindlaks teha PIK3CA/AKT1/PTEN-mutatsiooni staatus.

Demograafilised ja algtunnused olid rühmade vahel hästi tasakaalus. 708 patsiendi seas esinesid järgmised tunnused: vanuse mediaan 58 aastat (vahemik 26...90 ja 30,7% üle 65-aastased); naissugu (99%); europiidne rass (57,5%), asiaadid (26,7%), mustanahalised (1,1%); ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime skoor 0 (65,7%), 1 (34,2%); 21,8% pre- või perimenopausis. Kõik patsiendid olid saanud eelnevat endokriinravi (100% AI-põhine ravi ja 44,1% sai tamoksifeeni). Eelnevat ravi CDK4/6 inhibiitoriga oli saanud 70,1% patsientidest. Keemiaravi lokaalselt kaugelearenenud (mitteopereeritava) või metastaatilise haiguse tõttu oli saanud 18,2% patsientidest. Demograafilised andmed PIK3CA/AKT1/PTEN-mutatsiooniga patsientide alarühmas olid üldiselt iseloomulikud uuringu kogupopulatsioonile.

Esmane kaksiktulemusnäitaja oli uurija hinnatud progressioonivaba elulemus (progressioon-free survival, PFS) kogupopulatsioonis ja PFS PIK3CA/AKT1/PTEN-mutatsiooniga patsientide alarühmas vastavalt RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral) v1.1-le.

Andmete analüüsi päeval (Data cut-off, DCO) 15.augustil 2022, näitas uuring PFS-i statistiliselt olulist paranemist TRUQAPi pluss fulvestranti saavatel patsientidel võrreldes platseebot ja fulvestranti saavate patsientidega nii uuringu kogupopulatsioonis kui ka PIK3CA/AKT1/PTEN-mutatsiooniga patsientide alarühmas (vt tabel 9). PFS-i uurimuslikus analüüsis 313-l (44%) patsiendil, kelle kasvajates ei olnud PIK3CA/AKT1/PTEN-mutatsioone, oli HR 0,79 (95% CI: 0,61; 1,02), mis näitab, et erinevus kogupopulatsioonis oli peamiselt tingitud tulemustest, mida täheldati patsientide populatsioonis, kelle kasvajates oli PIK3CA/AKT1/PTEN-mutatsioone. Uurija hinnatud PFS-i tulemusi toetasid sõltumatu tsentraalse pimehindamise (blinded independent central review, BICR) käigus saadud ühtivad tulemused. Uurija hinnatud objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR) oli TRUQAPi pluss fulvestranti ja platseebot pluss fulvestranti saavatel patsientidel vastavalt 22,9% ja 12,2% kogupopulatsioonis ning 28,8% ja 9,7% mutatsiooniga patsientide alarühmas. Eelnevalt kavandatud üldise elulemuse (overall survival, OS) lõplik analüüs (DCO 16. juuni 2025) näitas PIK3CA/AKT1/PTEN-mutatsiooniga patsientide alarühmas HR-i 0,83 (95% CI: 0,63; 1,10), mis ei olnud statistiliselt oluline.

Efektiivsustulemused on esitatud tabelis 9 ja joonisel 1.

Tabel 9 Uurija hinnatud progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus PIK3CA/AKT1/PTEN-mutatsiooniga patsientide alarühmas

PFS (DCO 15. august 2022) PFS juhtude arv – n (%) 121 (78,1) 115 (85,8) PFS-i mediaan kuudes (95% CI) 7,3 (5,5; 9,0) 3,1 (2,0; 3,7)

Riskitiheduste suhe (95% CI)a 0,50 (0,38; 0,65) p-väärtusb < 0,001 OS (DCO 16. juuni 2025) OS juhtude arv – n (%) 109 (70,3) 98 (73,1) OS-i mediaan kuudes (95% CI)c 28,5 (24,2; 34,6) 30,4 (20,4; 34,0)

Riskitiheduste suhe (95% CI)d 0,83 (0,63; 1,10) p-väärtuse 0,201 a Stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudel. Riskitiheduste suhe < 1 on soodsam kapivasertiibi + fulvestrandi puhul. Kogupopulatsiooni puhul stratifitseeriti logaritmiline astaktest ja Coxi mudel maksametastaaside olemasolu (jah vs. ei), CDK4/6 inhibiitorite eelneva kasutuse (jah vs. ei) ja geograafilise piirkonna (piirkond 1: Ameerika Ühendriigid, Kanada, Lääne-Euroopa, Austraalia ja Iisrael; piirkond 2: Ladina-Ameerika, Ida-Euroopa ja Venemaa vs. piirkond 3: Aasia) alusel. Mutatsiooniga patsientide populatsiooni puhul stratifitseeriti logaritmiline astaktest ja Coxi mudel maksametastaaside olemasolu (jah vs. ei) ja CDK4/6 inhibiitorite eelneva kasutuse (jah vs. ei) alusel. b Stratifitseeritud logaritmiline astaktest. c Kaplani-Meieri hinnang. Üldise elulemuse mediaani CI on saadud Brookmeyeri-Crowley meetodil. d Stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide mudel. Riskitiheduste suhe < 1 on soodsam kapivasertiibi + fulvestrandi puhul. Mutatsiooniga patsientide populatsiooni puhul stratifitseeriti logaritmiline astaktest ja Coxi mudel maksametastaaside olemasolu (jah vs. ei) ja CDK4/6 inhibiitorite eelneva kasutuse (jah vs. ei) alusel. e Stratifitseeritud logaritmiline astaktest. Joonis 1 – Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad – CAPItello-291 (uurija hinnang, PIK3CA/AKT1/PTEN-mutatsiooniga patsientide alarühm)

s u PFS-i mediaan kuudes (95% CI) s o ä n -------------- TRUQAP pluss fulvestrant: 7,3 (5,5; 9,0) e õ t e s u HR (95% CI): 0,50 (0,38; 0,65) m e Logaritmiline astak-p-väärtus < 0,001 lu le a b a v in o o is s e r g o r P Riskipatsientide arv TRUQAP pluss fulvestrant Platseebo pluss fulvestrant

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama TRUQAPiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnavähi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kapivasertiibi farmakokineetikat on iseloomustatud tervetel isikutel ja soliidtuumoritega patsientidel. Annusevahemikku 80...800 mg kuuluva annuse ühekordsel manustamisel patsientidele suurenes süsteemne ekspositsioon (AUC ja C ) proportsionaalselt annusega. Pärast 80...600 mg korduvat manustamist kaks korda ööpäevas suurenes AUC veidi rohkem kui proportsionaalselt annusega. Kapivasertiibi vahelduval manustamisel 400 mg kaks korda ööpäevas 4 päeval, millele järgneb 3 ravivaba päeva, on kapivasertiibi tasakaaluseisundi väärtuste AUC 8069 hng/ml (37%) ja C 1371 ng/ml (30%) saavutamise prognoositav aeg iga nädala 3. ja 4. päeval, alates 2. nädalast. Ravivabadel päevadel on plasmakontsentratsioon madal (ligikaudu 0,5...15% tasakaalukontsentratsiooni C -ist). Imendumine Patsientidel imendub kapivasertiib kiiresti ja maksimaalset kontsentratsiooni (C ) täheldatakse ligikaudu 1...2 tunni möödudes. Keskmine absoluutne biosaadavus on 29%. Toidu mõju Kui kapivasertiibi manustati pärast suure rasvasisaldusega kaloririkast einet (ligikaudu 1000 kcal), oli AUC and C -i suhe täis ja tühja kõhuga vastavalt 1,32 ja 1,23 võrreldes manustamisega pärast üleöö max söömata olekut. Kui kapivasertiibi manustati pärast väikese rasvasisaldusega kalorivaest einet (ligikaudu 400 kcal), oli ekspositsioon sarnane tühja kõhuga manustamisele, kus AUC and C -i suhe täis ja tühja kõhuga oli vastavalt 1,14 ja 1,21. Manustamine koos toiduga ei põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi ekspositsioonis. Jaotumine Pärast intravenoosset manustamist tervetele isikutele oli keskmine jaotusruumala 2,6 l/kg. Kapivasertiib ei seondu ulatuslikult plasmavalkudega (seondumata osakaal 22%) ja kontsentratsioonide suhe plasmas/veres on 0,71. Biotransformatsioon

Kapivasertiib metaboliseerub peamiselt CYP3A4 ja UGT2B7 ensüümide vahendusel. Põhiline metaboliit inimese plasmas on eeterglükuroniid, mis moodustas 83% kogu ravimiga seotud materjalist. Vähemtähtsa oksüdatiivse metaboliidi osakaaluks määrati 2% ja kapivasertiib moodustas 15% kogu ringlevast ravimiga seotud materjalist. Aktiivseid metaboliite ei ole tuvastatud.

Eritumine

Efektiivne poolväärtusaeg pärast korduvannuste manustamist patsientidele oli 8,3 tundi. Pärast ühekordset intravenoosset manustamist tervetele isikutele oli keskmine plasma kogukliirens 38 l/h. Pärast ühekordset suukaudset manustamist oli keskmine suukaudne plasma kogukliirens 60 l/h ja see vähenes 8% võrra pärast 400 mg korduvat manustamist kaks korda ööpäevas.

Pärast 400 mg suukaudse üksikannuse manustamist eritus kokku keskmiselt 45% radioaktiivsest annusest uriiniga ja 50% roojaga. Renaalne kliirens oli 21% kogukliirensist. Kapivasertiib eritub peamiselt metabolismi teel.

Patsientide erirühmad

Rassi, vanuse, soo ja kehakaalu mõju Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal näitasid AUC ja C , et rass (sh europiidne rass ja Jaapani patsiendid), sugu ega vanus ei mõjutanud oluliselt kapivasertiibi ekspositsiooni. Esines statistiliselt oluline korrelatsioon kapivasertiibi näiva suukaudse kliirensi ja kehakaalu vahel. Võrreldes 66 kg kaaluva patsiendiga prognoositakse 47 kg kaaluval patsiendil 12% suuremat AUC-d. Puudub alus annuse muutmiseks kehakaalu põhjal, sest prognoositud toime kapivasertiibi ekspositsioonile on väike. Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal olid kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 60...89 ml/min) AUC ja C 1% võrra suuremad kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...59 ml/min) olid AUC ja C 16% suuremad kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Puuduvad andmed raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaiguse kohta (kreatiniini kliirens < 30 ml/min). Maksakahjustus Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal olid kerge maksakahjustusega patsientidel (bilirubiin ≤ ULN ja ASAT > ULN või bilirubiin > 1 x ULN kuni ≤ 1,5 x ULN) AUC ja C 5% suuremad kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (bilirubiin ≤ ULN ja ASAT ≤ ULN). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (bilirubiin > 1,5 x ULN kuni ≤ 3 x ULN) oli AUC 17% ja C 13% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Mõõduka maksakahjutuse kohta on max andmeid piiratud hulgal ja raske maksakahjustuse kohta andmed puuduvad. Ravimite koostoimed Kapivasertiibi 400 mg üksikannuse samaaegne manustamine pärast mao happesust vähendava ravimi rabeprasooli korduvat manustamist annuses 20 mg kaks korda ööpäevas tervetele isikutele ei viinud kliiniliselt oluliste muutusteni kapivasertiibi ekspositsioonis. In vitro uuringud on näidanud, et kapivasertiib metaboliseerub peamiselt CYP3A4 ja UGT2B7 ensüümide vahendusel. Eespool, lõigus 4.5 on toodud kliiniliste ravimite koostoimeuuringute tulemused, mis saadi CYP3A4 interaktsioonidel põhinevate võimalike koostoimete hindamisel (itrakonasool ja ensalutamiid). Kliinilisi ravimite koostoimeuuringuid UGT2B7 interaktsioonidel põhinevate võimalike koostoimete hindamiseks ei ole läbi viidud. In vitro uuringutes inhibeeris kapivasertiib CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ja UGT1A1 ning indutseeris CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 metaboliseerivaid ensüüme. Samuti inhibeeris see BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 ja MATE2K ravimite transportereid in vitro. Eespool, lõigus 4.5 on toodud kliiniliste ravimite koostoimeuuringute tulemused, mis hindasid CYP3A4 interaktsioonidel põhinevaid võimalikke koostoimeid (midasolaam). Kliinilisi ravimite koostoimeuuringuid CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 ja MATE2K interaktsioonidel põhinevate võimalike koostoimete hindamiseks ei ole läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliiniline / korduvtoksilisus

Toksilisuse põhilised sihtorganid või organsüsteemid olid insuliini signaaliülekanne (glükoosi ja insuliini sisalduse suurenemine rottidel ja koertel), isasloomade reproduktiivorganid (tubulaarne degeneratsioon rottidel ja koertel) ning renaalne süsteem rottidel (polüuuria, neerutorukeste epiteelirakkude suuruse vähenemine, neerude suuruse ja kaalu vähenemine). Pärast 1 kuu kestnud manustamist ilmnenud leiud olid suurel määral pöörduvad 1 kuu jooksul pärast manustamise lõppu. Leiud ilmnesid plasmakontsentratsiooni väärtuste puhul, mis olid väiksemad või sarnased inimestel täheldatuga (ligikaudu 0,14...2 korda) soovitatava annuse 400 mg kaks korda ööpäevas manustamisel (kogu AUC põhjal).

Isastel rottidel täheldati 2-aastases kartsinogeensuse uuringus läätse degeneratsiooni ekspositsiooni korral, mis oli väiksem kui inimestel (0,1 korda) soovitatava annuse 400 mg kaks korda ööpäevas juures (kogu AUC põhjal), ning see võib olla seotud kõrgenenud glükoositasemetega.

Kardiovaskulaarseid toimeid (QTc-intervalli pikenemine, südame suurenenud kontraktiilsus ja vererõhu langus) täheldati koertel plasmakontsentratsiooni väärtuste puhul, mis olid ligikaudu 1,4...2,7 korda suuremad oodatavast kliinilisest ekspositsioonist inimestel soovitatava annuse 400 mg kaks korda ööpäevas manustamisel (seondumata ravimi C -i põhjal). Mutageensus ja kartsinogeensus

In vitro puudus kapivasertiibil mutageenne või genotoksiline toime. Suukaudsel manustamisel rottidele indutseeris kapivasertiib luuüdi mikrotuumasid aneugeense toimemehhanismi kaudu.

2-aastases roti kartsinogeensuse uuringus täheldati Langerhansi saarekeste hüpertroofia/hüperplaasia esinemissageduse ja/või raskusastme tõusu (isastel ja emastel rottidel) ning isastel rottidel neoplastilisi leide munandites. Leiud ilmnesid ekspositsioonide korral, mis olid väiksemad kui inimestel (0,2...0,5-korda) soovitatava annuse 400 mg kaks korda ööpäevas juures (kogu AUC põhjal).

Reproduktsioonitoksilisus

Embrüo/loote- / arengutoksilisus Embrüo/loote uuringus rottidel põhjustas kapivasertiib implantatsioonijärgse kaotuse sagenemist, varajase embrüonaalse suremuse suurenemist koos tiine emaka ja loote kaalu vähenemisega ning kergeid loote siseelundite arenguhäireid. Neid toimeid täheldati annusetasemel 150 mg/kg ööpäevas, mis oli emasloomale toksiline ja kus plasmakontsentratsioonid olid ligikaudu 0,8 kordsed võrreldes ekspositsiooniga inimestel soovitatava annuse 400 mg kaks korda ööpäevas manustamisel (kogu AUC põhjal). Kui kapivasertiibi manustati tiinetele rottidele annuses 150 mg/kg ööpäevas kogu gestatsiooni vältel ja laktatsiooni alguses, ilmnes pesakondade ja poegade kaalu vähenemine.

Kokkupuude kapivasertiibiga leidis kinnitust imetatavatel loomapoegadel, mis võib viidata kapivasertiibi võimalikule eritumisele rinnapiima.

Fertiilsus Kapivasertiib on avaldanud toksilist toimet munanditele ja võib kahjustada reproduktiivses eas meeste fertiilsust. Mõju naiste fertiilsusele ei ole loomkatsetes uuritud. Emasloomadel on korduvtoksilisuse uuringud näidanud emaka kaalu teatavaid muutusi rottidel, mis olid tingitud innatsükli muutustest. Rottide ja koerte uuringutes läbi viidud histopatoloogiline uuring ei näidanud mingeid raviga seotud toimeid emasloomade reproduktiivorganitele, mis võiksid viidata naiste fertiilsust kahjustavale toimele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos (E460i) Kaltsiumvesinikfosfaat Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E470b)

Polümeerikate

Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Polüdekstroos Kopovidoon Keskmise ahelaga triglütseriidid Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blister, mis sisaldab 16 õhukese polümeerikattega tabletti. Pakendis on 64 tabletti (4 blistrit).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1820/001 160 mg tabletid EU/1/24/1820/002 200 mg tabletid

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. juuni 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TRUQAP 160 mg õhukese polümeerikattega tabletid capivasertibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 160 mg kapivasertiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

64 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Märkige alguskuupäev siia:

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1820/001 160 mg tabletid

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

truqap 160 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TRUQAP 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid capivasertibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg kapivasertiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

64 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Märkige alguskuupäev siia:

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1820/002 200 mg tabletid

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

truqap 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TRUQAP 160 mg tabletid capivasertibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Päikese/kuu sümbolid

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TRUQAP 200 mg tabletid capivasertibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Päikese/kuu sümbolid