RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tresuvi 1 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 1 mg treprostiniili treprostiniilnaatriumina. Üks 10 ml lahuseviaal sisaldab 10 mg treprostiniili treprostiniilnaatriumina.

INN: Treprostinilum

Teadaolevat toimet omav abiaine: naatrium 36,8 mg (1,6 mmol) 10 ml viaali kohta. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus Läbipaistev värvitu kuni kergelt kollane isotooniline lahus, ei sisalda nähtavaid osakesi, pH-väärtus vahemikus 6,0 kuni 7,2.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

Idiopaatilise või päriliku pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomaatiline ravi NYHA III funktsionaalse klassi südamepuudulikkusega patsientidel füüsilise vastupidavuse parandamiseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tresuvit manustatakse nahaaluse või veenisisese püsiinfusioonina. Püsivate tsentraalsete veenikateetrite paigaldamisega seotud riskide, sealhulgas tõsiste vereinfektsioonide riski tõttu on eelistatud manustamisviis nahaalune infusioon (lahjendamata) ning veenisisest püsiinfusiooni tuleb kasutada vaid patsientidel, kes on treprostiniili nahaaluse infusiooniga stabiliseeritud ning ei talu enam nahaaluse manustamistee kasutamist ning kelle puhul peetakse neid riske vastuvõetavaks. Ravi peab alustama ja selle kulgu jälgima ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi kogemusega arst.

Täiskasvanud

Ravi alustamine varem prostatsükliiniga ravi mittesaanud patsientidel Ravi tuleb alustada intensiivravi võimalusega haiglas pideva meditsiinilise järelevalve all.

Infusiooni soovitatav algkiirus on 1,25 ng/kg/min. Kui patsient talub seda algannust halvasti, tuleb infusioonikiirust vähendada tasemele 0,625 ng/kg/min.

Annuse kohandamine

Infusioonikiirust tuleb suurendada meditsiinilise järelevalve all 1,25 ng/kg/min võrra nädalas esimesel neljal ravinädalal ja edaspidi 2,5 ng/kg/min võrra nädalas. Annust tuleb kohandada individuaalselt ja meditsiinilise järelevalve all, et saavutada sümptomeid vähendav ja patsiendile hästi talutav säilitusannus.

Efektiivsus säilis peamistes 12-nädalastes uuringutes ainult siis, kui annust suurendati keskmiselt 3…4 korda kuus. Annuse korduva kohaldamise eesmärgiks oli leida annus, mille korral pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) sümptomid vähenevad, kusjuures treprostiniili liigne farmakoloogiline toime väheneks.

Kõrvaltoimed, nagu nahaõhetus, peavalu, madal vererõhk, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, sõltuvad üldjuhul treprostiniili manustatavast annusest. Need võivad ravi jätkudes kaduda, kuid kui need siiski püsivad või muutuvad patsiendile talumatuks, võib infusioonikiirust nende intensiivsuse leevendamiseks vähendada.

Kliiniliste uuringute järelkontrollifaasis oli 12 kuu möödudes jõutud keskmise annuseni 26 ng/kg/min, 24 kuu möödudes 36 ng/kg/min ja 48 kuu möödudes 42 ng/kg/min.

Ülekaalulistel patsientidel (kes kaaluvad > 30% rohkem kui ideaalkaal) peavad algannus ja järgnevad annuste suurendamised põhinema ideaalkaalul.

Treprostiniili kasutamise järsk katkestamine või annuse järsk märgatav vähendamine võib põhjustada pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni uue tõusu. Seetõttu on soovitatav vältida treprostiniiliga ravi katkestamist ja pärast järsku annuse juhuslikku vähendamist või ravi katkestamist alustada infusiooniga uuesti niipea kui võimalik. Kvalifitseeritud meditsiinipersonal peab individuaalselt kindlaks määrama treprostiniili infusiooni uuesti alustamise optimaalse strateegia. Enamikul juhtudel võib pärast mõnetunnist katkestust alustada treprostiniili infusiooni uuesti sama annusega; pikema katkestuse korral võib treprostiniili annus vajada uuesti tiitrimist.

Eakad Treprostiniili kliinilised uuringud ei hõlmanud piisaval arvul 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et näha, kas nad reageerivad ravile noorematest patsientidest erinevalt. Populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil oli treprostiniili kliirens langenud 20% võrra. Üldiselt peab eakatele annuse määramisel olema ettevaatlik, arvestades neil sagedamini esinevat maksa-, neeru- või südamefunktsiooni langust ja kaasuvaid haigusi või teiste ravimite samaaegset kasutamist.

Lapsed Alla 18-aastaste patsientide kohta on vähe andmeid. Olemasolevatest kliiniliste uuringute andmetest ei nähtu, kas täiskasvanutele soovitatud annustamisskeem on lastele ja noorukitele efektiivne ja ohutu. Riskirühmad

Maksakahjustus Treprostiniili kontsentratsioon plasmas (plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala, AUC) suureneb kerge kuni keskmise, Child-Pugh klassi A ja B maksakahjustusega patsientidel vastavalt 260% kuni 510%. Kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientidel vähenes treprostiniili plasmakliirens kuni 80%. Maksakahjustusega patsiente on seetõttu soovitatav ravida ettevaatusega, sest kaasneb risk süsteemse kontsentratsiooni tõusuks, mis võib halvendada ravimi taluvust ja suurendada annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid.

Treprostiniili algannust tuleb vähendada annuseni 0,625 ng/kg/min ja annuseid tuleb suurendada ettevaatusega.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Treprostiniili ei ole võimalik dialüüsiga eemaldada [vt „Farmakokineetilised omadused“ (5.2)]. Üleminek epoprostenooli intravenoossele ravile Kui on vaja minna üle epoprostenooli veenisisesele ravile, peab üleminekuperioodil olema range meditsiiniline järelevalve. Juhisena on kasulik võtta arvesse allpool esitatud soovituslikku ülemineku raviskeemi. Treprostiniili infusioonikiirust tuleb kõigepealt vähendada aeglaselt 2,5 ng/kg/min võrra. Vähemalt ühe tunni möödumisel uuest treprostiniili annusest võib alustada ravi epoprostenooliga annuses kuni 2 ng/kg/min. Treprostiniili annust tuleb seejärel edaspidi vähendada vähemalt kahetunniste intervallidega ja samal ajal epoprostenooli annust järk-järgult suurendada, pärast seda kui algannust on vähemalt üks tund säilitatud.

Manustamisviis

Manustamine nahaaluse püsiinfusioonina Tresuvit manustatakse nahaaluse püsiinfusioonina nahaaluse kateetri kaudu ambulatoorselt infusioonipumba abil.

Võimalike katkestuste vältimiseks ravimi manustamise ajal peab patsiendil olema võimalik kasutada varu-infusioonipumpa ja nahaaluse infusiooni komplekti, juhul kui ootamatult peaks tekkima infusioonisüsteemi rike.

Lahjendamata Tresuvi nahaalusel manustamisel ambulatoorselt kasutatava infusioonipumba omadused peavad olema järgmised:

1) väike ja kerge,

2) infusioonikiirust peab saama kohandada sammuga ligikaudu 0,002 ml/h,

3) võimaliku ummistuse, aku tühjenemise, programmeerimisvea ja mootoririkke alarmide kuvamise

võimalusega,

4) programmeeritud manustamiskiiruse täpsus peab olema vahemikus +/- 6%,

5) ülerõhuga töötav (pidev või pulseeriv).

Ravimimahuti peab olema valmistatud polüpropüleenist või klaasist. Patsiendid peavad saama pumba kasutamise ja programmeerimise, infusioonisüsteemi ühendamise ja süsteemi eest hoolitsemise põhjaliku koolituse. Infusioonisüsteemi läbivoolutamine ajal, mil see on patsiendiga ühendatud, võib põhjustada juhusliku üleannustamise.

Infusioonikiirusi  (ml/h) arvutatakse järgmise valemiga:

 (ml/h) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/treprostiniili kontsentratsioon (mg/ml)]

D = määratud annus, ng/kg/min. W = patsiendi kehakaal, kg. Tresuvi on saadaval kontsentratsioonides 1; 2,5; 5 ja 10 mg/ml.

Tresuvit manustatakse nahaaluse infusioonina ilma täiendava lahjendamiseta, patsiendi annuse (ng/kg/min), kehakaalu (kg) ja kasutatava Tresuvi viaali tugevuse (mg/ml) põhjal arvutatud nahaaluse

infusiooni kiirusega (ml/h). Kasutamise ajal võib üht lahjendamata Tresuvi mahutit (süstal) manustada temperatuuril 37 C kuni 14 päeva jooksul. Nahaaluse infusiooni kiirus arvutatakse järgmise valemiga:

Nahaaluse Annus (ng/kg/min) x kehakaal (kg) x 0,00006* infusiooni kiirus = (ml/h) Tresuvi viaali tugevus (mg/ml)

*Teisendustegur 0,00006 = 60 min/tunnis x 0,000001 mg/ng

Allpool on esitatud nahaaluse infusiooni arvutamise näited.

Näide 1. 60 kg kaaluva inimese puhul, kelle soovitatav algannus on 1,25 ng/kg/min, tuleks Tresuvi viaali, tugevusega 1 mg/ml, kasutamisel arvutada infusioonikiirus järgmiselt:

Nahaaluse infusiooni kiirus = = 0,005 ml/h (ml/h) Näide 2. 65 kg kaaluva inimese puhul, annusega 40 ng/kg/min, tuleks Tresuvi viaali, tugevusega 5 mg/ml, kasutamisel arvutada infusioonikiirus järgmiselt:

Nahaaluse 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 infusiooni kiirus = 5 mg/ml = 0,031 ml/h (ml/h)

Tabelis 1 on esitatud Tresuvi 1 mg/ml nahaaluse infusiooni manustamiskiiruste juhised erineva kehakaaluga patsientidele, mis vastavad annustele kuni 42,5 ng/kg/min.

Tabel 1. Tresuvi infusioonikiiruse valik nahaaluse pumba (ml/h) puhul, Annus (ng/kg/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 1,25 0,002 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,005 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,008 2,5 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 3,75 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,023 5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 6,25 0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,038 7,5 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 8,75 0,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,053 10 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 11,25 0,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,068 12,5 0,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 13,75 0,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,083 15 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 16,25 0,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,098 17,5 0,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,105 18,75 0,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,113 20 0,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,120 21,25 0,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128 22,5 0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135 23,75 0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,083 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,143 25 0,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,150 27,5 0,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,165 30 0,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,180 32,5 0,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,195 35 0,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,210 37,5 0,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,225 40 0,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,240 42,5 0,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255 Manustamine veenisisese püsiinfusioonina ambulatoorselt välise pumbaga Tresuvit manustatakse veenisisese püsiinfusiooni teel tsentraalse veenikateetri kaudu ambulatoorselt välise infusioonipumba abil. Seda võib ajutiselt manustada ka perifeerse veenikanüüli kaudu, mis paigaldatakse eelistatavalt suurde veeni. Perifeerse infusiooni kasutamist kauem kui mõne tunni jooksul on seostatud tromboflebiidi suurema tekkeriskiga (vt lõik 4.8). Võimalike katkestuste vältimiseks ravimi manustamise ajal peab patsiendil infusioonisüsteemi rikke korral olema võimalik kasutada varu-infusioonipumpa ja infusiooni komplekti. Üldiselt peavad lahjendamata Tresuvi veenisisesel manustamisel ambulatoorselt kasutatava välise infusioonipumba omadused olema järgmised:

1) väike ja kerge,

2) infusioonikiirust peab saama kohandada sammuga ligikaudu 0,05 ml/h. Tüüpilised voolukiirused on

0,4 ml kuni 2 ml tunnis,

3) võimaliku ummistuse/manustamise katkemise, aku tühjenemise, programmeerimisvea ja

mootoririkke alarmide kuvamise võimalusega,

4) manustamistäpsusega ± 6% tunnis manustatavast annusest või täpsem,

5) ülerõhuga töötav. Mahuti peab olema valmistatud polüvinüülkloriidist, polüpropüleenist või klaasist.

Tresuvit tuleb lahjendada kas steriilse süsteveega või 0,9% (mass/maht) naatriumkloriidi süstelahusega ning seda manustatakse intravenoosselt püsiinfusioonina, kirurgiliselt paigaldatud püsiva tsentraalse veenikateetri kaudu või ajutiselt perifeerse veenikanüüli kaudu, ravimite veenisiseseks manustamiseks ette nähtud infusioonipumba abil.

Sobiva ambulatoorse välise infusioonipumba ja mahuti kasutamisel tuleb kõigepealt valida eelmääratletud veenisisese infusiooni kiirus, mis võimaldaks soovitud infusiooni kestust. Lahjendatud Tresuvi kasutamise maksimaalne kestus ei tohi ületada 24 tundi (vt lõik 6.3). Veenisisese infusioonisüsteemi tüüpilised ravimimahutid on mahuga 20, 50 või 100 ml. Pärast vajaliku veenisisese infusiooni kiiruse (ml/h) ja patsiendi annuse (ng/kg/min) ning kehakaalu (kg) kindlaksmääramist saab lahjendatud veenisisese treprostiniili kontsentratsiooni (mg/ml) arvutada järgmise valemi abil.

Samm 1

Lahjendatud Annus (ng/kg/min) x Kehakaal (kg) x 0,00006 veenisisese treprostiniili = kontsentratsioon (mg/ml) Veenisisese infusiooni kiirus (ml/h)

Lahjendatud veenisisese Tresuvi soovitud kontsentratsiooni saamiseks vajaliku treprostiniili koguse konkreetse suurusega mahutis saab sel juhul arvutada järgmise valemiga.

Samm 2

Tresuvi kogus = x kogus mahutis kokku (ml) (ml) Seejärel lisatakse Tresuvi arvutatud kogus mahutisse koos piisavas koguses lahjendiga (steriilne süstevesi või 0,9% naatriumkloriidi süstelahus), et saavutada mahutis soovitud kogumaht. Allpool on esitatud veenisisese infusiooni arvutamise näited. Näide 3. Kui 60 kg kaaluva inimese annus on 5 ng/kg/min ja eelnevalt määratud veenisisese infusiooni kiirus on 1 ml/h ning mahuti suurus 50 ml, arvutatakse lahjendatud veenisisese treprostiniililahuse kontsentratsioon järgmiselt: Samm 1

Lahjendatud veenisisese treprostiniili = = 0,018 mg/ml kontsentratsioon (18,000 ng/ml) (mg/ml) Kogu lahjendatud treprostiniili kontsentratsiooni 0,018 mg/ml ja kogumahu 50 ml saamiseks vajalik Tresuvi kogus (1 mg/ml tugevusega viaali kasutamisel) arvutatakse järgmiselt:

Samm 2

Tresuvi kogus = x 50 ml = 0,9 ml Näites 3 esitatud vajaliku lahjendatud veenisisese treprostiniili kontsentratsiooni saamiseks lisatakse sel juhul sobivasse mahutisse 0,9 ml Tresuvi 1 mg/ml koos piisavas mahus lahjendiga, et saavutada mahutisse kogumaht 50 ml. Pumba voolukiiruseks tuleb selles näites seada 1 ml/h. Näide 4. Kui 75 kg kaaluva inimese annus on 30 ng/kg/min ja eelnevalt määratud veenisisese infusiooni kiirus on 2 ml/h ning mahuti suurus 100 ml, arvutatakse lahjendatud veenisisese treprostiniili lahuse kontsentratsioon järgmiselt:

Samm 1

Lahjendatud veenisisese 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 treprostiniili = kontsentratsioon (mg/ml) Kogu lahjendatud treprostiniili kontsentratsiooni 0,0675 mg/ml ja kogumahu 100 ml saamiseks vajalik Tresuvi kogus (2,5 mg/ml tugevusega viaali kasutamisel) arvutatakse järgmiselt: Samm 2 Tresuvi kogus Näites 4 esitatud vajaliku lahjendatud veenisisese treprostiniili kontsentratsiooni saamiseks lisatakse sel juhul sobivasse mahutisse 2,7 ml Tresuvi 2,5 mg/ml koos piisavas mahus lahjendiga, et saavutada mahutisse kogumaht 100 ml. Pumba voolukiiruseks selles näites tuleb seada 2 ml/h.

Tabelis 2 on esitatud juhised erineva kehakaaluga patsientide puhul kasutatava Tresuvi 1 mg/ml koguse (ml) kohta, mis lahjendatakse 20 ml, 50 ml või 100 ml mahutis (vastav infusioonikiirus 0,4; 1 või 2 ml/h) ja vastab annusele kuni 42,5 ng/kg/min.

Tabel 2. 20 ml (infusioonikiirus 0,4 ml/h), 50 ml (infusioonikiirus 1 ml/h), 100 ml kolbampull (infusioonikiirus 2 ml/h)

Annus (ng/kg/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 1,25 0,094 0,113 0,131 0,150 0,169 0,188 0,206 0,225 0,244 0,263 0,281 0,300 0,319 0,338 0,356 0,375 2,5 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,713 0,750 3,75 0,281 0,338 0,394 0,450 0,506 0,563 0,619 0,675 0,731 0,788 0,844 0,900 0,956 1,013 1,069 1,125 5 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 6,25 0,469 0,563 0,656 0,750 0,844 0,938 1,031 1,125 1,219 1,313 1,406 1,500 1,594 1,688 1,781 1,875 7,5 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 8,75 0,656 0,788 0,919 1,050 1,181 1,313 1,444 1,575 1,706 1,838 1,969 2,100 2,231 2,363 2,494 2,625 10 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 11,25 0,844 1,013 1,181 1,350 1,519 1,688 1,856 2,025 2,194 2,363 2,531 2,700 2,869 3,038 3,206 3,375 12,5 0,938 1,125 1,313 1,500 1,688 1,875 2,063 2,250 2,438 2,625 2,813 3,000 3,188 3,375 3,563 3,750 13,75 1,031 1,238 1,444 1,650 1,856 2,063 2,269 2,475 2,681 2,888 3,094 3,300 3,506 3,713 3,919 4,125 15 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 16,25 1,219 1,463 1,706 1,950 2,194 2,438 2,681 2,925 3,169 3,413 3,656 3,900 4,144 4,388 4,631 4,875 17,5 1,313 1,575 1,838 2,100 2,363 2,625 2,888 3,150 3,413 3,675 3,938 4,200 4,463 4,725 4,988 5,250 18,75 1,406 1,688 1,969 2,250 2,531 2,813 3,094 3,375 3,656 3,938 4,219 4,500 4,781 5,063 5,344 5,625 20 1,500 1,800 2,100 2,400 2,700 3,000 3,300 3,600 3,900 4,200 4,500 4,800 5,100 5,400 5,700 6,000 21,25 1,594 1,913 2,231 2,550 2,869 3,188 3,506 3,825 4,144 4,463 4,781 5,100 5,419 5,738 6,056 6,375 22,5 1,688 2,025 2,363 2,700 3,038 3,375 3,713 4,050 4,388 4,725 5,063 5,400 5,738 6,075 6,413 6,750 23,75 1,781 2,138 2,494 2,850 3,206 3,563 3,919 4,275 4,631 4,988 5,344 5,700 6,056 6,413 6,769 7,125 25 1,875 2,250 2,625 3,000 3,375 3,750 4,125 4,500 4,875 5,250 5,625 6,000 6,375 6,750 7,125 7,500 27,5 2,063 2,475 2,888 3,300 3,713 4,125 4,538 4,950 5,363 5,775 6,188 6,600 7,013 7,425 7,838 8,250 30 2,250 2,700 3,150 3,600 4,050 4,500 4,950 5,400 5,850 6,300 6,750 7,200 7,650 8,100 8,550 9,000 32,5 2,438 2,925 3,413 3,900 4,388 4,875 5,363 5,850 6,338 6,825 7,313 7,800 8,288 8,775 9,263 9,750 35 2,625 3,150 3,675 4,200 4,725 5,250 5,775 6,300 6,825 7,350 7,875 8,400 8,925 9,450 9,975 10,500 37,5 2,813 3,375 3,938 4,500 5,063 5,625 6,188 6,750 7,313 7,875 8,438 9,000 9,563 10,125 10,688 11,250 40 3,000 3,600 4,200 4,800 5,400 6,000 6,600 7,200 7,800 8,400 9,000 9,600 10,200 10,800 11,400 12,000 42,5 3,188 3,825 4,463 5,100 5,738 6,375 7,013 7,650 8,288 8,925 9,563 10,200 10,838 11,475 12,113 12,750

Koolitus ambulatoorselt välise pumbaga veenisisest püsiinfusiooni saavatele patsientidele Ravi eest vastutav kliiniline meeskond peab tagama, et patsient saab täieliku koolituse ja on pädev valitud infusiooniseadet kasutama. Individuaalne juhendamine ja järelevalve peab jätkuma seni, kuni patsienti peetakse pädevaks vahetama infusioonilahuseid, muutma voolukiirusi/annuseid vastavalt juhistele ja tegelema seadme tähtsamate alarmidega. Patsientidele tuleb õpetada õigeid aseptilisi võtteid treprostiniili infusioonilahuse mahuti ning infusioonilahuse manustamise voolikute ja ühenduste ettevalmistamiseks. Patsiendile tuleb anda kirjalikud juhised kas pumba tootjalt või konkreetsele patsiendile kohandatud nõuanded ravi määranud arstilt. Need peavad hõlmama tavapäraseid ravimi manustamise toiminguid, nõuandeid ummistuste kõrvaldamiseks ja muid tegevusi pumba alarmide korral ning selle isiku kontaktandmeid, kelle poole hädaolukorras pöörduda. Kateetriga seotud verenakkuste riski minimeerimine ambulatoorselt välise pumba kasutamisel Erilist tähelepanu tuleb pöörata järgmistele nõuannetele, mis aitavad minimeerida kateetriga seotud verenakkuste riski patsientidel, kes saavad treprostiniili veenisisese infusioonina ambulatoorselt välise pumba kasutamisel (vt lõik 4.4). Need nõuanded vastavad kehtivatele parimate tavade suunistele kateetriga seotud verenakkuste vältimiseks ning hõlmavad järgmist.

Üldpõhimõtted

• Kasutage manseti ja tunneliga tsentraalset veenikateetrit, millel on võimalikult vähe porte.
• Sisestage tsentraalne veenikateeter steriilsel barjäärimeetodil.
• Järgige kateetri sisestamisel, vahetamisel, sellele juurdepääsul, selle parandamisel või kateetri sisestamiskoha kontrollimisel ja/või sidumisel nõuetekohaseid käte hügieeni nõudeid ja aseptilisi võtteid.
• Kateetri sisestamiskoht tuleb katta steriilse marliga (mida tuleb vahetada iga kahe päeva järel) või steriilse läbipaistva ja poolläbilaskva sidemega (mida tuleb vahetada vähemalt iga seitsme päeva järel).
• Side tuleb välja vahetada alati, kui see muutub niiskeks, tuleb lahti või määrdub või pärast sisestamiskoha kontrollimist.
• Paikseid antibiootikumsalve või -kreeme ei tohi kasutada, sest need soodustavad seeninfektsioonide ja antibakteriaalsetele ravimitele resistentsete bakterite teket.

Lahjendatud Tresuvi lahuse kasutamise kestus

• Lahjendatud lahuse kasutamise maksimaalne kestus ei tohi ületada 24 tundi.

Voolikusisese 0,2-mikronilise filtri kasutamine

• Infusioonivooliku ja kateetri jaoturi vahele tuleb paigaldada 0,2-mikroniline filter, mida tuleb iga 24 tunni järel infusioonimahuti vahetamisel vahetada.

Veel kaks tähtsat soovitust, mis võivad olla olulised veega edasikanduvate gramnegatiivsete verenakkuste tekkimise vältimisel, on seotud kateetri jaoturi korrashoiuga. Need on järgmised.

Kasutage kinnist membraaniga jaotatud jaoturisüsteemi

• Kinnise jaoturiga (eelistatavalt membraaniga jaotatud ja mittemehaanilise klapiga seade) süsteemi kasutamisel on tagatud kateetri valendiku sulgumine iga kord, kui infusioonisüsteemi ühendus katkestatakse. Sellega välditakse bakteriaalse saastumise riski.
• Membraaniga jaotatud kinnine jaoturseade tuleb iga 7 päeva järel välja vahetada.

Infusioonisüsteemi luer-lock-tüüpi sisemised ühendused Veega edasikanduvate gramnegatiivsete organismidega saastumise risk võib suureneda, kui luer-lock- tüüpi sisemine ühendus on infusioonivooliku või kinnise jaoturi vahetamisel märg. Seetõttu:

• hoiduda ujumisest ja infusioonisüsteemi kateetri jaoturi ühenduskoha vettekastmisest;
• kinnise jaoturiga seadme vahetamise ajal ei tohi luer-lock-ühenduse keermetel olla näha vett;

• infusioonivooliku võib kinnisest jaoturseadmest lahutada ainult iga 24 tunni järel, kui toimub vahetamine.

Manustamine intravenoosse püsiinfusioonina täielikult kehasisese implanteeritava pumbaga, mis on ette nähtud Tresuvi intravenoosseks manustamiseks Tresuvit võib manustada intravenoosse püsiinfusioonina tsentraalse veenikateetri kaudu, kasutades kirurgiliselt paigaldatud täielikult kehasisest implanteeritavat infusioonipumpa, mis on ette nähtud Tresuvi intravenoosseks manustamiseks ning on varustatud alarmiga (milles on ühendatud sulguse ja aku tühjenemise hoiatus) ja sisemise 0,22 μm filtriga vereringeinfektsiooni riski vähendamiseks. Fikseeritud voolukiirusega implanteeritavad pumbad on saadaval erineva suurusega/mudeliga mahutitega, mis võimaldavad infundeeriva sobivaid individuaalseid annuseid ja vältida üle- või alaannustamise olukordi. Membraani kasutusiga peab olema täitmispordis vähemalt 500 läbistamist ja kateetri pordis 250 läbistamist.

Konkreetsete juhiste lugemine pumba tootja juhendist pumba ettevalmistamise, implanteerimise, jälgimise ja täitmiste kohta on rangelt kohustuslik.

Olemasolevate katseandmete põhjal stabiilsuse kohta on võimaluse korral eelistatav kasutada implanteeritava pumba mahuti täitmiseks kontsentratsiooni üle 0,5 mg/ml (vt lõik 6.3). Täielikud arvutusandmed kaalu ja pumba omaduste põhjal on toodud pumba tootja juhendis.

Intravenoosset püsiinfusiooni implanteeritava pumbaga võib kasutada valitud patsientidel, kes taluvad protseduuri ja on treprostiniili varem talunud, kes on treprostiniili infusiooni saamisel stabiilsed ja kellel tekib talumatus subkutaanse manustamistee või välise intravenoosse manustamise suhtes või kellele see ei sobi või kes sellest keelduvad.

Ülemineku ajal on algannus implanteeritava pumbaga sama mis väliste infusioonipumpadega manustatav stabiilne annus. Implanteeritav pump ei ole mõeldud algannuse kohandamiseks.

Infusioonipumpa võivad implanteerida ainult kvalifitseeritud arstid, kes on saanud väljaõppe infusioonisüsteemi toimimise ja kasutamise kohta.

Pumpa võivad täita haiglas ainult kvalifitseeritud tervishoiutöötajad, kes on saanud väljaõppe infusioonisüsteemi toimimise ja kasutamise kohta tootja kasutusjuhendi põhjal ning on saanud ettevalmistuse tüsistuste ravimiseks, mis võivad tekkida treprostiniili tahtmatul süstimisel või lekkimisel pumba ümbruses naha alla.

Fikseeritud voolukiirusega implanteeritavatel infusioonipumpadel võib tekkida kasutamise jooksul infusioonikiiruses kõrvalekaldeid. Implanteeritava pumba ohutuks kliiniliseks kasutamiseks tuleb võrrelda tegelikku kliinilist voolukiirust, mida mõõdab pumba kasutamist tundev tervishoiutöötaja igal täitmisel, võttes arvesse pumpa jääva ravimijäägi mahtu. Igal täitmisel tuleb järgida pumba tootja juhendit, et määrata kindlaks sobivad sooritatavad tegevused. Patsiendile tuleb teatada, et sulguse alarmi korral peab ta kohe oma ravihaiglaga ühendust võtma.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Veno-oklusiivsest haigusest tingitud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon.
• Tõsisest vasaku vatsakese funktsioonihäirest tingitud südame paispuudulikkus.
• Raske maksakahjustus (Child-Pugh’ klass C).
• Aktiivne seedetrakti haavand, koljusisene verejooks, vigastus või muu veritsusseisund.

• Kaasasündinud või omandatud südameklapi rikked kliiniliselt oluliste südamelihase

funktsioonihäiretega, mis ei ole seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga.

• Raske südame pärgarteri haigus või ebastabiilne stenokardia; südamelihaseinfarkt viimase kuue kuu

jooksul; dekompenseeritud südamepuudulikkus, kui see ei ole pideva arstliku jälgimise all; raske arütmia; ajuverevarustuse häired (nagu transitoorne isheemiline atakk, insult) viimase kolme kuu jooksul.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Treprostiniiliga ravi määramisel tuleb arvestada, et suure tõenäosusega tuleb püsiinfusiooni jätkata pikema aja jooksul. Seega tuleb hoolikalt kaaluda, kas patsient on võimeline seda taluma ning suudab vastutada sisemise kateetri ja infusiooniseadme eest.

Treprostiniil on tugevatoimeline kopsu- ja süsteemsete veresoonte laiendaja. Madala süsteemse arteriaalse vererõhuga patsientidel võib ravi treprostiniiliga suurendada süsteemse hüpotensiooni ohtu. Ravi ei ole soovitatav patsientidele, kelle süstoolne arteriaalne vererõhk on alla 85 mmHg.

Annuse igakordse muutmise ajal on soovitatav jälgida süsteemset vererõhku ja südame löögisagedust, koos juhisega lõpetada infusioon, kui tekivad hüpotensiooni sümptomid või kui tuvastatakse, et vererõhk on 85 mmHg või vähem.

Treprostiniili kasutamise järsk katkestamine või annuse järsk märgatav vähendamine võib põhjustada pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni uue ägenemise (vt lõik 4.2).

Kui patsiendil tekib ravi ajal treprostiniiliga kopsuturse, tuleb kaaluda kopsu veno-oklusiivse haiguse võimalust. Ravi tuleb lõpetada.

Ülekaaluliste patsientide (KMI üle 30 kg/m2) organismist väljutatakse treprostiniili aeglasemalt.

Raskema pulmonaase arteriaalse hüpertensiooniga (NYHA IV funktsionaalne klass) patsientidel ei ole treprostiniili nahaalusest ravist saadavat kasu kinnitatud.

Treprostiniili efektiivsuse/ohutuse suhet ei ole uuritud vasakult paremale südamešundi, portaalhüpertensiooni ega HIV-nakkusega seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel.

Maksakahjustusega patsientidele tuleb ravimit annustada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Ettevaatus on soovitatav olukordades, kus treprostiniil võib trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimise kaudu suurendada veritsuse riski.

Ravim sisaldab 36,8 mg naatriumi ühes 10 ml viaalis, mis on võrdne 1,8%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Manustamisel koos tsütokroom P450 (CYP) 2C8 ensüümi inhibiitoriga (nt gemfibrosiil) võib treprostiniili kontsentratsioon (nii C kui ka AUC) suureneda. Kontsentratsiooni tõustes võivad suureneda ka treprostiniili manustamisega seotud kõrvaltoimed. Tuleb kaaluda treprostiniili annuse vähendamist (vt lõik 4.5). Manustamisel CYP2C8 ensüümi indutseerijatega (nt rifampitsiin) võib treprostiniili kontsentratsioon väheneda. Kontsentratsiooni vähenedes võib kliiniline efektiivsus väheneda. Tuleb kaaluda treprostiniili annuse suurendamist (vt lõik 4.5). Ravimi veenisisese manustamissüsteemiga seotud kõrvaltoimed Treprostiniili veenisisest infusiooni saavatel patsientidel on esinenud tsentraalse veenikateetriga seotud vereinfektsioone ja sepsist. Neid riske seostatakse ravimi manustamissüsteemiga. Haiguste tõrje keskuste retrospektiivne uuring USA seitsmes keskuses, kus kasutati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks veenisisest treprostiniili ambulatoorselt välise pumbaga, esines kateetriga seotud

vereinfektsioone 1,10 juhul 1000 kateetripäeva kohta. Arstid peavad olema teadlikud võimalikest gramnegatiivsetest ja grampositiivsetest bakteritest, millega pikaajalisi tsentraalseid veenikateetreid kasutavad patsiendid võivad nakatuda. Seetõttu on eelistatav manustamisviis lahjendamata Tresuvi nahaalune püsiinfusioon. Täielikult kehasisese implanteeritava pumba kasutamisel on infektsioonide, sealhulgas vereinfektsioonide tekkimise risk oluliselt väiksem kui ambulatoorselt välise pumba kasutamisel.

Ravi eest vastutav kliiniline meeskond peab tagama, et patsient saab täieliku koolituse ja on pädev valitud infusiooniseadet kasutama (vt lõik 4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikud koostoimed

+ Diureetikumid, antihüpertensiivsed ained või teised vasodilataatorid Treprostiniili manustamine koos diureetikumide, antihüpertensiivsete ainete või teiste vasodilataatoritega suurendab süsteemse hüpotensiooni tekkeriski.

+ Trombotsüütide agregatsiooni pärssijad, k.a MSPVA-d ja antikoagulandid Treprostiniil võib pärssida vereliistakute funktsiooni. Treprostiniili manustamine koos vereliistakute agregatsiooni pärssijate, sealhulgas MSPVA-de, lämmastikoksiidi doonorite või antikoagulantidega, võib suurendada veritsuse riski. Antikoagulante võtvaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida, lähtudes selliste ravimite kasutuse puhul soovitatava tavapärasest meditsiinilisest praktikast. Antikoagulante kasutavatel patsientidel tuleb vältida vereliistakute agregatsiooni pärssivate muude ainete samaaegset kasutamist. Treprostiniili nahaalune püsiinfusioon ei mõjutanud ühekordse varfariini annuse (25 mg) farmakodünaamikat ja farmakokineetikat. Puuduvad andmed võimalike koostoimete põhjustatud veritsuse riski suurenemise kohta treprostiniili ja lämmastikoksiidi doonorite samaaegsel manustamisel.

+ Furosemiid Furosemiidi võtvatel patsientidel võib treprostiniili plasmakliirens pisut väheneda. See koostoime tuleneb tõenäoliselt mõlema toimeaine ühisest ainevahetuse omapärast (karboksülaadi rühma glükurokonjugatsioon).

+ Tsütokroom P450 (CYP) 2C8 ensüümi indutseerijad/inhibiitorid Gemfibrosiil – farmakokineetilistest suukaudse treprostiniildioolamiini uuringutest inimestel nähtus, et tsütokroom P450 (CYP) 2C8 ensüümi inhibiitori gemfibrosiili samaaegsel kasutamisel kahekordistub treprostiniili kontsentratsioon (nii C kui ka AUC). Ei ole välja selgitatud, kas CYP2C8 inhibiitorid muudavad parenteraalselt (nahaaluselt või veenisiseselt) manustatava treprostiniili ohutust ja efektiivsust. Kui pärast tiitrimisperioodi lisatakse patsiendi ravimitele või jäetakse neist ära CYP2C8 inhibiitor (nt gemfibrosiil, trimetoprim ja deferasiroks), tuleb kaaluda treprostiniili annuse kohandamist. Rifampitsiin – farmakokineetilistest suukaudse treprostiniildioolamiini uuringutest inimestel nähtus, et CYP2C8 ensüümi indutseerija rifampitsiini samaaegsel kasutamisel väheneb treprostiniili kontsentratsioon (ligikaudu 20%). Ei ole välja selgitatud, kas rifampitsiin muudab parenteraalselt (nahaaluselt või veenisiseselt) manustatava treprostiniili ohutust ja efektiivsust. Kui pärast tiitrimisperioodi lisatakse patsiendi ravimitele või jäetakse neist ära rifampitsiin, tuleb kaaluda treprostiniili annuse kohandamist. CYP2C8 indutseerijad (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja naistepuna) võivad treprostiniili kontsentratsiooni vähendada. Kui pärast tiitrimisperioodi lisatakse patsiendi ravimitele või jäetakse neist ära CYP2C8 indutseerija, tuleb kaaluda treprostiniili annuse kohandamist.

+ Bosentaan

Bosentaani (250 mg ööpäevas) ja treprostiniildioolamiiniga (suukaudne annus 2 mg ööpäevas) inimestel tehtud farmakokineetilises uuringus ei täheldatud treprostiniili ja bosentaani vahelisi farmakokineetilisi koostoimeid. + Sildenafiil Sildenafiili (60 mg ööpäevas) ja treprostiniildioolamiiniga (suukaudne annus 2 mg ööpäevas) inimestel tehtud farmakokineetilises uuringus ei täheldatud treprostiniili ja sildenafiili vahelisi farmakokineetilisi koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Treprostiniili kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsete põhjal ei saa välistada toimet rasedusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Treprostiniili tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist saadav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele.

Rasestumisvõimelised naised Treprostiniili ravi ajal on soovitatav kasutada kontratseptsiooni.

Imetamine Ei ole teada, kas treprostiniil eritub inimese rinnapiima. Treprostiniili kasutavatel imetavatel naistel tuleb soovitada rinnaga toitmine lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravi alustamise või annuste muutmisega võivad kaasneda kõrvaltoimed, näiteks sümptomaatiline süsteemne hüpotensioon või pearinglus, mis võivad mõjutada patsiendi võimet juhtida autot ja käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Platseebokontrolliga uuringutes ja turuletulekujärgselt treprostiniiliga täheldatud kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse alusel vastavalt järgmisele määratlusele: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage Südame häired Kõrge väljundiga südamepuudulikkus Teadmata Vaskulaarsed häired Vasodilatatsioon, nahaõhetus Väga sage Seedetrakti häired Kõhulahtisus, iiveldus Väga sage Naha ja nahaaluskoe Lööve Väga sage kahjustused Kihelus Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Lõualuu valu Väga sage kahjustused Lihasevalu, liigesevalu Sage

Üldised häired ja Infusioonikoha valu, infusioonikoha reaktsioon, Väga sage manustamiskoha verejooks või hematoom reaktsioonid Turse Sage Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia Teadmata Infektsioonid ja Tsentraalse veenikateetriga seotud verenakkus, Teadmata infestatsioonid sepsis, baktereemia** * On teatatud perifeerse veenisisese infusiooniga seotud tromboflebiidi juhtudest. ** On teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud juhtudest. § Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Veritsus Antikoagulantidega ravitavatel patsientidel oli veritsuse esinemissagedus suur, nagu oligi selles patsientide populatsioonis oodata. Treprostiniil võib suurendada verejooksu riski oma toime tõttu vereliistakute agregatsioonile, nagu täheldati kontrollitud kliinilistes uuringutes ninaverejooksu ja seedetrakti veritsuste (sealhulgas seedetrakti verejooks, päraku verejooks, igemete verejooks ja veriroe) sagenenud juhtude põhjal. Samuti teatati veriköhast, verioksest ja hematuuriast, kuid need esinesid sama või väiksema sagedusega kui platseeborühmas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Treprostiniili üleannustamise sümptomid sarnanevad toimetega, mis tõenäoliselt piiravad annuse suurendamist; siia kuuluvad nahaõhetus, peavalu, hüpotensioon, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Üleannustamise sümptomite ilmnemisel peavad patsiendid sümptomite tõsidusest olenevalt kas treprostiniili annust kohe vähendama või ravi katkestama, kuni üleannustamise sümptomid on kadunud. Annustamist tuleb jätkata ettevaatusega, arstliku kontrolli all ja patsiente tuleb kõrvaltoimete taastekke suhtes hoolikalt jälgida.

Antidooti ei ole teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin; ATC-kood: B01AC21

Toimemehhanism Treprostiniil on prostatsükliini analoog. See laiendab kopsu- ja süsteemse vereringe artereid ning pärsib vereliistakute agregatsiooni.

Loomadel vähendab vasodilatatoorne toime parema ja vasaku vatsakese järelkoormust ning suurendab südame minuti- ja löögimahtu. Treprostiniili mõju südame löögisagedusele loomadel oleneb annusest. Olulist mõju südame juhtesüsteemile ei ole täheldatud. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsuse andmed pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel

Uuringud nahaaluselt manustatud treprostiniiliga Nahaaluse püsiinfusioonina manustatud treprostiniiliga on tehtud kaks III faasi randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrolliga kliinilist uuringut stabiilse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Kahte uuringusse kaasati kokku 469 täiskasvanut: 270 patsiendil oli idiopaatiline või pärilik pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (treprostiniili rühm = 134 patsienti; platseebo rühm = 136 patsienti), 90 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendil oli kaasuvana sidekoehaigus (peamiselt sklerodermia) (treprostiniili rühm = 41 patsienti; platseebo rühm = 49 patsienti) ja 109 patsiendil esines pulmonaalne arteriaalne kopsuarteri hüpertensioon, mis oli seotud kaasasündinud südamerikkega koos vasakult paremale šundiga (treprostiniil = 58 patsienti; platseebo = 51 patsienti). Algtasemel oli treprostiniili nahaaluse infusioonina saavate patsientide rühmas keskmiselt 6-minutiline kõndimistesti pikkus 326 + 5 meetrit ja platseebo rühmas 327 + 6 meetrit. Mõlemas võrreldavas ravirühmas suurendati uuringu ajal pidevalt annuseid, lähtuvalt pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomitest ja kliinilisest taluvusest. 12 nädala möödudes oli keskmine annus treprostiniili rühmas 9,3 ng/kg/min ja platseebo rühmas 19,1 ng/kg/min. 12 ravinädala möödudes oli keskmine erinevus 6-minutilises jalutamistestis algtasemega võrreldes treprostiniili rühmas -2 ± 6,61 meetrit ja platseebo rühmas -21,8 ± 6,18 meetrit, arvutatuna mõlema uuringu üldpopulatsiooni kohta kokku. Need tulemused peegeldasid keskmist raviefektiivsust 6-minutilise jalutamistesti tulemuse 19,7 meetri põhjal (p = 0,0064), võrreldes platseeboga, arvutatuna mõlemas uuringus osalejate kohta kokku. Algtaseme hemodünaamika näitajate (keskmine pulmonaalne arteriaalne rõhk (PAPm)), parema koja rõhk (RAP), pulmonaalne vaskulaarne resistentsus (PVR), südameindeks (CI) ja venoosse hapniku saturatsioon (SvO )) keskmise muutuse alusel oli treprostiniili toime parem kui platseebol. Pulmonaalse hüpertensiooni tunnuste ja sümptomite (minestus, pearinglus, valu rindkeres, väsimus ja düspnoe) paranemine oli statistiliselt oluline (p < 0,0001). Lisaks paranesid treprostiniiliga ravitud patsientidel pärast 12 nädalat düspnoe-väsimuse määr ja Borgi düspnoe skoor (p < 0,0001). 12 nädala möödumisel kombineeritud näitajatena mõõdetud kehalise võimekuse (6-minutiline jalutamistest) vähemalt 10%-line paranemine algtasemega võrreldes, NYHA raskusastme paranemine algtasemega võrreldes vähemalt ühe astme võrra ja pulmonaalse hüpertensiooni mittehalvenemine (sh surmlõppe puudumine enne 12. nädalat) näitasid, et treprostiniilile reageerivate osalejate osatähtsus oli 15,9% (37/233) ning platseebo rühmas 3,4% (8/236). Kogu uuritavate populatsioonis tehtud alarühmade analüüsi alusel saavutati 6- minutilises jalutamistestis idiopaatilise või päriliku pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga uuritavatel treprostiniiliga statistiliselt oluline ravitoime, võrreldes platseeboga (p = 0,043), kuid kaasuva sklerodermia või kaasasündinud südamerikkega ja pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel mitte. Toime esmasele tulemusnäitajale (st muutused kuueminutilise jalutuskäigu jooksul pärast 12-nädalast ravi) oli väiksem kui see, mida täheldati varasematel uuringutel bosentaani, iloprosti ja epoprostenooliga. Uuringuid, milles otseselt võrreldakse epoprostenooli ja treprostiniili veenisisest infusiooni, ei ole tehtud.

PAH-iga patsientidel aktiivse võrdlusravimiga tehtud kliiniliste uuringute andmed puuduvad.

Lapsed PAH-i põdevate lastega ei ole spetsiaalseid uuringuid tehtud.

5.2. Farmakokineetilised omadused

Inimestel saavutatakse püsikontsentratsioon plasmas tavaliselt 15 kuni 18 tunni möödudes pärast treprostiniili nahaaluse või veenisisese infusiooni algust. Infusioonikiiruse 2,5 kuni 125 ng/kg/min korral on treprostiniili püsikontsentratsioon annusest sõltuv. Treprostiniili nahaaluse ja veenisisese manustamise bioekvivalentsust on tõestatud tasakaalukontsentratsioonis annuses 10 ng/kg/min.

Nahaaluse manustamise järgselt oli keskmine näiv eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast 6 tundi kestnud infusiooni 1,32 kuni 1,42 tundi; 4,61 tundi pärast 72-tunnist infusiooni ja 2,93 tundi pärast vähemalt kolm nädalat kestnud infusiooni. Treprostiniili keskmine jaotusruumala oli 1,11 kuni 1,22 l/kg ja plasmakliirens 586,2 kuni 646,9 ml/kg/h. Ülekaalulistel (KMI > 30 kg/m2) isikutel elimineeritakse toimeaine organismist aeglasemalt.

Tervete vabatahtlikega tehtud uuringus [14C] radioaktiivse treprostiniiliga tuvastati 224-tunnise perioodi vältel nahaaluselt manustatud radiomärgistatud annusest uriinis 78,6% ja väljaheites 13,4%. Üksikut valdavat metaboliiti ei täheldatud. Uriinis tuvastati viis metaboliiti, mis igaüks moodustasid manustatud annusest 10,2% kuni 15,5%. Nende viie metaboliidi osatähtsus oli kokku 64,4%. Kolm metaboliiti on 3-hüdroksüoktüül-kõrvalahela oksüdatsiooni produktid, üks on glükurokonjugeeritud derivaat (treprostiniilglükuroniid) ja ühte pole kindlaks tehtud. Ainult 3,7% algse ravimi annusest oli uriinis määratav muutumatul kujul.

Seitsmepäevases korduvfarmakokineetika uuringus 14 terve vabatahtlikuga, kes said nahaaluse infusioonina treprostiniili annuses 2,5 kuni 15 ng/kg/min, saavutati treprostiniili maksimaalne tasakaalukontsentratsioon kahel korral (vastavalt kell 01.00 ja 10.00) ja minimaalne tase samuti kahel korral (vastavalt kell 07.00 ja 16.00). Maksimaalsed kontsentratsioonid olid ligikaudu 20% kuni 30% suuremad kui minimaalsed.

In vitro uuringust nähtus, et treprostiniil ei pärsi inimese maksa mikrosomaalse tsütokroomi P450 isoensüüme (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A).

Veelgi enam, treprostiniili manustamisel ei olnud ka maksa mikrosomaalseid valke indutseerivat toimet, toimet tsütokroom (CYP) P450 kogusisalduse muutusele ega toimet isoensüümide CYP1A, CYP2B ja CYP3A aktiivsusele. Tervetel vabatahtlikel on tehtud ravimite koostoime uuringuid paratsetamooli (4 g ööpäevas) ja varfariiniga (25 mg ööpäevas). Nendest uuringutest ei nähtunud kliiniliselt olulist toimet treprostiniili farmakokineetikale. Varfariiniga tehtud uuringus ei täheldatud treprostiniili ja varfariini vahel ilmseid farmakodünaamilisi ega farmakokineetilisi koostoimeid. Treprostiniili metabolismis osaleb peamiselt CYP2C8.

Maksakahjustus Portopulmonaarse hüpertensiooniga ja kerge (n = 4) või mõõduka (n = 5) maksapuudulikkusega patsientidel oli treprostiniili nahaaluse annuse 10 ng/kg/min manustamisel 150 minuti jooksul AUC väärtus vastavalt 260% ja 510% võrra suurem, võrreldes tervete patsientidega. Maksapuudulikkusega patsientidel vähenes kliirens kuni 80%, võrreldes tervete täiskasvanutega (vt lõik 4.2). Neerukahjustus Dialüüsi vajavatel raske neerukahjustusega patsientidel (n = 8) saavutati treprostiniili ühekordse 1 mg suukaudse annuse manustamisel enne ja pärast dialüüsi AUC , mis ei olnud oluliselt erinev selle väärtusest tervetel uuringus osalejatel. 5.3. Prekliinilised ohutusandmed

13- ja 26-nädalastes uuringutes põhjustasid treprostiniilnaatriumi nahaalused püsiinfusioonid rottidel ja koertel infusioonikoha reaktsioone (ödeem/erüteem, massid/turse, valu/puutetundlikkus). Koertel tekkisid annuste ≥ 300 ng/kg/min manustamisel rasked kliinilised toimed (hüpoaktiivsus, oksendamine, kõhulahtisus ja infusioonikoha turse) ja surm (seostatuna soole sissetuppumise ja pärasoole prolapsiga). Nendel loomadel mõõdeti treprostiniili keskmiseks sisalduseks plasmas 7,85 ng/ml. Selline kontsentratsioon plasmas võib tekkida inimesel, keda ravitakse treprostiniliiga infusioonikiirusel > 50 ng/kg/min. Kuna treprostiniili piisavalt püsivat toimet ei tõestatud rottidega tehtud reproduktsiooniuuringutes ühegi annuse korral, võivad need uuringud olla ebapiisavad, et otsustada võimaliku toime üle viljakusele ning sünnieelsele ja sünnijärgsele arengule.

Treprostiniili võimaliku kartsinogeense toime hindamiseks ei ole tehtud ühtegi pikaajalist loomuuringut. In vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutest ei nähtunud treprostiniili mutageenset ega klastogeenset toimet.

Kokkuvõtteks ei ole farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ning reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiained

Naatriumtsitraat Soolhape (pH reguleerimiseks) Metakresool Naatriumhüdroksiid Naatriumkloriid Süstevesi

6.2. Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud steriilne süstevesi või 0,9% (mass/maht) naatriumkloriidi süstelahus (vt lõik 6.6).

6.3. Kõlblikkusaeg

Müügipakend: 3 aastat. Pärast viaali esmast avamist: 30 päeva 30 °C juures. Kõlblikkusaeg kasutamisel nahaaluse püsiinfusiooni ajal Nahaaluse infusioonina manustatava lahjendamata treprostiniili ühe mahuti (süstal) kasutusaegne keemiline, füüsikaline ja mikrobiaalne stabiilsus on tõendatud kuni 14 päeva jooksul temperatuuril 37 °C. Teiste säilitamisaegade ja -tingimuste eest vastutab pärast esmast avamist kasutaja.

Kõlblikkusaeg kasutamisel veenisisese püsiinfusiooni ajal ambulatoorselt välise pumbaga Veenisisese infusioonina manustatava lahjendatud treprostiniili ühe mahuti (süstal) kasutusaegne keemiline, füüsikaline ja mikrobiaalne stabiilsus on polüvinüülkloriid-, polüpropüleen- ja klaasmaterjali puhul tõendatud kuni 24 tunni jooksul temperatuuril 37 °C (kontsentratsioonidel 0,004 mg/ml). Verenakkuste riski minimeerimiseks ei tohi lahjendatud treprostiniili kasutamise maksimaalne kestus ületada 24 tundi. Teiste säilitamisaegade ja -tingimuste eest vastutab pärast esmast avamist kasutaja.

Kõlblikkusaeg kasutamisel veenisisese manustamisega implanteeritava pumba abil, mis on ette nähtud Tresuvi intravenoosseks manustamiseks

Intravenoosse infusiooni teel manustatava lahjendatud ja lahjendamata Tresuvi keemilist, füüsikalist ja mikrobioloogilist stabiilsust kasutamisel on tõestatud kuni 30 päeva jooksul temperatuuril 37 °C kontsentratsioonidel alates 0,5 mg/ml implanteeritavas titaanreservuaariga pumbas. Muudel säilivusaegadel ja -tingimustel kasutamise eest vastutab kasutaja. 6.4. Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml sisaldav I tüüpi läbipaistvast klaasist 10 ml viaal, mis on suletud teflonkattega kummikorgiga ja kollase kaanega; iga karbis on üks viaal.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Nahaaluse püsiinfusioonina manustamiseks tuleb kasutada lahjendamata Tresuvit (vt lõik 4.2).

Veenisisese püsiinfusioonina manustamiseks tuleb Tresuvi lahjendada steriilse süsteveega või 0,9% (mass/maht) naatriumkloriidi süstelahusega (vt lõik 4.2).

Intravenoosse püsiinfusioonina manustamiseks kirurgiliselt paigaldatud implanteeritava pumba abil tuleb Tresuvi lahjendada 0,9% (mass/maht) naatriumkloriidi süstelahusega (vt lõik 4.2).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH Wintergasse 85/1B 3002 Purkersdorf Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER

1024521

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.03.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.09.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2024