RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Trabectedin EVER Pharma 1 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg Üks pulbri viaal sisaldab 0,25 mg trabektediini. Üks ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 0,05 mg trabektediini.

Trabectedin EVER Pharma 1 mg Üks pulbri viaal sisaldab 1 mg trabektediini. Üks ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 0,05 mg trabektediini.

INN. Trabectedinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Valge kuni valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Trabektediin on näidustatud kaugelearenenud pehmekoe sarkoomi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel eelnenud ravi antratsükliinide ja ifosfamiidiga ei ole andnud ravivastust, või kellele need ravimid ei sobi. Andmed ravimi tõhususe kohta põhinevad peamiselt liposarkoomi ja leiomüosarkoomiga patsientide uuringutel.

Trabektediin koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga on näidustatud plaatina suhtes tundliku retsidiveerunud munasarjavähiga patsientide raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Trabectedin EVER Pharma tuleb manustada eelneva kemoteraapia kogemusega arsti järelevalve all. Ravimi kasutamine on piiratud, seda võivad määrata pädevad onkoloogid või teised arstid, kes on keskendunud tsütotoksiliste ravimite manustamisele.

Annustamine

Soovitatav annus pehmekoe sarkoomi raviks on 1,5 mg/m2 kehapindala kohta manustatuna veenisisese infusioonina 24 tunni jooksul kolmenädalaste intervallidega tsüklitena.

Munasarjavähi raviks manustatakse Trabectedin EVER Pharma't iga kolme nädala järel 3-tunnise infusioonina annuses 1,1 mg/m2 kohe pärast 30 mg/m2 pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini (PLD). PLD infusiooni kõrvaltoimete tekkimise riski minimeerimiseks manustatakse algannus mitte

kiiremini kui 1 mg minutis. Kui infusioonireaktsioone ei teki, võib järgmised PLD infusioonid

manustada 1 tunni jooksul (konkreetseid nõuandeid manustamiseks vt ka PLD ravimi omaduste kokkuvõttest [SmPC]).

30 minutit enne PLD (kombineeritud ravi korral) või Trabectedin EVER Pharma (monoteraapia korral) manustamist tuleb kõikidele patsientidele süstida veenisiseselt kortikosteroide, nt 20 mg deksametasooni, seda mitte ainult antiemeetiliseks profülaktikaks, vaid ka selle hepatoprotektiivse toime tõttu. Vajadusel võib manustada täiendavaid antiemeetikume. Trabectedin EVER Pharma’ga ravi alustamiseks peavad olema täidetud järgmised kriteeriumid:

• Neutrofiilide absoluutarv (ANC) ≥ 1500/mm3
• Trombotsüütide arv ≥ 100 000/mm3

• Bilirubiin ≤ normi ülemine piir (ULN, upper limit of normal)
• Aluseline fosfataas ≤ 2,5 x ULN (kui aktiivsuse suurenemisel on otsene põhjus, hinnatakse maksa isoensüüme 5-nukleotidaasi või gammaglutamüültranspeptidaasi (GGT))
• Albumiin ≥ 25 g/l
• Alaniinaminotransferaas (ALAT) ja aspartaataminotransferaas (ASAT) ≤ 2,5 x ULN
• Kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min (monoteraapia korral), seerumi kreatiniinisisaldus ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 µmol/l) või kreatiniini kliirens ≥ 60 ml/min (kombineeritud ravi korral)
• Kreatiinfosfokinaas (CPK) ≤ 2,5 x ULN
• Hemoglobiin ≥ 9 g/dl.

Nimetatud kriteeriumid peavad olema täidetud ka enne korduvat ravi. Vastasel juhul tuleb ravi edasi lükata kuni 3 nädalat, kriteeriumite täitmiseni.

Kahe esimese ravikuuri vältel ja vähemalt üks kord kahe järjestikuse ravikuuri vahel tuleb veel jälgida hematoloogilisi näitajaid, bilirubiini, aluselise fosfataasi, aminotransferaaside ja kreatiinfosfokinaasi aktiivsust. Kõikide ravikuuride ajal tuleb ravimit manustada samas annuses juhul, kui ei teki 3…4 astme

toksilisust ning patsient täidab korduva ravi kriteeriume. Annuse kohandamine ravi ajal

Nimetatud algkriteeriumid peavad olema täidetud enne korduva ravi alustamist. Kui mis tahes järgnevalt toodud nähtudest ilmneb mis tahes ajahetkel ravikuuride vahel, tuleb järgmise ravikuuri annust vähendada allpool esitatud tabeli 1 kohaselt ühe taseme võrra:

• Neutropeenia < 500/mm3 kestusega üle 5 päeva, või kui see seostub palaviku või nakkusega
• Trombotsütopeenia < 25 000/mm3
• Bilirubiini sisalduse suurenemine > ULN ja/või aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine > 2,5 x ULN
• Aminotransferaaside (ASAT ja ALAT) aktiivsuse suurenemine > 2,5 x ULN monoteraapia korral või > 5 x ULN (kombineeritud ravi korral), kui see ei möödu 21 päeva jooksul
• Mõni teine 3. või 4. astme kõrvaltoime (näiteks iiveldus, oksendamine, väsimus).

Kui toksiliste kõrvaltoimete tõttu on annust vähendatud, ei ole selle suurendamine järgmiste ravikuuride ajal soovitatav. Kui mõni nimetatud kõrvaltoimetest taasilmneb järgmise ravikuuri ajal patsiendil, kellel on täheldatud kliinilist paranemist, võib annust veelgi vähendada (vt allpool). Hematoloogilise toksilisuse korral võib manustada kohaliku tava kohaselt kolooniaid stimuleerivaid faktoreid.

Tabel 1 Trabektediini (ainsa ravimina pehmekoe sarkoomi (STS, soft tissue sarcoma) ravis või munasarjavähi kombineeritud ravis) ja PLD annuse muutmiseks

Algannus 1,5 mg/m2 1,1 mg/m2 30 mg/m2 Esimene vähendamine 1,2 mg/m2 0,9 mg/m2 25 mg/m2 Teine vähendamine 1 mg/m2 0,75 mg/m2 20 mg/m2

Täpsemat teavet PLD annuse kohandamise kohta vt PLD ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kui tekib vajadus annust veelgi vähendada, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Ravi kestus Kliinilistes uuringutes ei ole määratletud ravikuuride arvu piiranguid. Ravi jätkati, sest täheldati kliinilist tulemust. Trabektediini manustati 6 või enama ravikuuri jooksul monoteraapia ja kombineeritud ravi annuses ja raviskeemi järgi vastavalt 29,5% ja 52% patsientidest. Monoteraapia ja kombineeritud ravi skeeme kasutati vastavalt kuni 38 ja 21 ravikuuri ajal. Mitmeid ravikuure saanud patsientidel ei ole täheldatud kumulatiivseid toksilisi toimeid.

Lapsed Trabektediini ei tohi efektiivsuse probleemide tõttu alla 18-aastastel lastel, kellel esinevad sarkoomid (vt lõik 5.1 laste sarkoomi uuringu tulemusi).

Eakad Kliinilisi eriuuringuid ei ole vanematel patsientidel tehtud. Monoteraapia kliiniliste uuringute integreeritud ohutusanalüüsis olid 20% 1164 patsiendist üle 65 aasta vanad. 333 munasarjavähiga patsiendist, kellel kasutati trabektediini koos PLD-ga, olid 24% 65-aastased või vanemad ja 6% üle 75 aasta vanused. Selles patsientide populatsioonis ei olnud ohutuse mõttes olulisi erinevusi. Ilmselt ei mõjuta vanus trabektediini plasmakontsentratsiooni ega jaotusruumala. Seetõttu ei ole tavaliselt soovitatav kohandada annust ainuüksi vanusest lähtuvalt.

Maksakahjustus Eriline ettevaatus ja annuse kohandamine võib olla vajalik maksakahjustusega patsientide puhul, sest süsteemne ekspositsioon trabektediinile on suurenenud ja hepatotoksilisuse tekkeoht võib olla suurem. Trabectedin EVER Pharma't ei tohi kasutada patsientidel, kelle ravieelne bilirubiini sisaldus seerumis on suurenenud. Ravimise ajal Trabectedin EVER Pharma’ga tuleb jälgida maksafunktsiooni analüüse, sest vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine (vt tabel 1 ja lõik 4.4).

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega (monoteraapia korral kreatiniini kliirens < 30 ml/min ja kombineeritud ravi korral < 60 ml/min) patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid tehtud ja seetõttu ei tohi neil Trabectedin EVER Pharma't kasutada (vt lõik 4.4). Trabektediini farmakokineetikat arvestades (vt lõik 5.2) ei ole kerge või mõõduka neerukahjustuse korral vaja annust kohandada.

Manustamisviis

On tungivalt soovitatav manustada ravim intravenoosselt tsentraalveeni kateetri kaudu (vt lõigud 4.4 ja 6.6).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus trabektediini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Samaaegne raske või kontrollimatu nakkus.
• Rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).
• Kombinatsioonis kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus Trabectedin EVER Pharma’ga ravimise alustamiseks peavad patsientide maksafunktsiooni näitajad vastama kindlatele kriteeriumitele. Kliiniliselt olulise maksahaiguse (nt aktiivne krooniline hepatiit) korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida ning annust vajadusel kohandada, sest maksakahjustuse tõttu on süsteemne ekspositsioon trabektediinile keskmiselt ligikaudu kaks korda suurem (vt lõik 5.2) ning seetõttu võib suureneda ka toksilisuse oht. Trabektediini ei tohi kasutada bilirubiini suurenenud seerumisisaldusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Enne ravi ja selle ajal tuleb jälgida kreatiniini kliirensit. Trabectedin EVER Pharma't ei tohi kasutada monoteraapiana ja kombineeritud raviskeemis, kui kreatiiniini kliirens on vastavalt < 30 ml/min ja < 60 ml/min (vt lõik 4.2).

Neutropeenia ja trombotsütopeenia Väga sageli on kirjeldatud Trabectedin EVER Pharma raviga seotud 3. või 4. astme neutropeeniat ja trombotsütopeeniat. Enne ravi alustamist, iga nädal kahe esimese ravikuuri ajal ja seejärel üks kord ravikuuride vahel tuleb teha vererakkude täisanalüüs, sh määrata trombotsüütide arv (vt lõik 4.2). Palaviku tekkimisel tuleb viivitamatult otsida meditsiinilist abi. Kui tekib palavik, tuleb kohe alustada aktiivset toetavat ravi.

Trabectedin EVER Pharma't ei tohi manustada patsientidele, kellel on ravi algul neutrofiilide arv vähem kui 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv vähem kui 100 000 rakku/mm3. Raske neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 500 rakku/mm3) tekkimisel, mis püsib kauem kui 5 päeva või millega kaasneb palavik või infektsioon, on soovitatav annust vähendada (vt lõik 4.2).

Iiveldus ja oksendamine Kõikidele patsientidele tuleb oksendamise ennetuseks manustada kortikosteroide, näiteks deksametasooni (vt lõik 4.2).

Rabdomüolüüs ja tõsine kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemine (> 5 x ULN) Trabektediini ei tohi kasutada, kui CPK on > 2,5 x ULN (vt lõik 4.2). Aeg-ajalt on kirjeldatud rabdomüolüüsi, mis on tavaliselt seotud müelotoksilisuse, maksafunktsiooni näitajate tõsise häirumisega ja/või neerupuudulikkuse või hulgiorganpuudulikkusega. Seetõttu tuleb nimetatud mürgistusnähtude või lihasenõrkuse või -valu ilmnemisel CPK taset hoolikalt jälgida. Kui tekib rabdomüolüüs, siis on viivitamatult näidustatud toetavad meetmed: parenteraalne hüdratsioon, uriini alkaliseerimine ja dialüüs. Ravi Trabectedin EVER Pharma-ega tuleb katkestada, kuni patsient taastub täielikult.

Trabektediini ja rabdomüolüüsiga seostatud ravimeid (nt statiinid) koos manustades tuleb olla ettevaatlik, sest rabdomüolüüsi oht võib suureneda.

Kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides Enamikul patsientidest kirjeldati aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja alaniinaminotransferaasi (ALAT) pöörduvat akuutset aktiivsuse suurenemist. Trabectedin EVER Pharma't ei tohi kasutada patsientidel, kellel on suurenenud bilirubiini sisaldus. Patsiendid, kellel ASAT, ALAT ja alkaalse fosfataasi aktiivsus ravikuuride vahel suureneb, võivad vajada annuse kohandamist (vt lõik 4.2).

Süstekoha reaktsioonid On tungivalt soovitatav manustada ravim tsentraalveeni (vt lõik 4.2). Trabektediini manustamisel perifeersesse veeni võivad tekkida rasked süstekoha reaktsioonid.

Trabektediini ekstravasatsioon võib põhjustada koenekroosi, mille tõttu on vajalik koe eemaldamine. Spetsiaalne antidoot trabektediini ekstravasatsioonile puudub. Ekstravasatsiooni tuleb ravida tavapäraste meetoditega.

Allergilised reaktsioonid Turuletulekujärgselt on seoses trabedektiini manustamisega, eraldi või koos PLD-ga, teatatud ülitundlikkusreaktsiooni juhtudest, mis väga harvadel juhtudel lõppesid surmaga (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Südame funktsioonihäired Patsiente tuleb jälgida südamega seotud kõrvaltoimete või müokardi düsfunktsiooni suhtes.

Enne trabektediiniga ravi alustamist ja seejärel 2-...3-kuuliste intervallidega, kuni trabektediini kasutamise lõpetamiseni, tuleb läbi viia põhjalik südamehindamine, sealhulgas vasaku vatsakese

väljutusfraktsiooni (left ventricular ejection fraction, LVEF) määramine ehhokardiogrammi või mitmetasandilise omandamise skaneerimise (multigated acquisition scan, MUGA) abil.

Patsientidel, kellel on LVEF väiksem kui normaalne alampiir (LVEF < LLN), enne kumulatiivset antratsükliini annust > 300 mg/ m², kes on vanuses > 65 aastat, või kellel on anamneesis südame- veresoonkonna haigused (eriti need, kes kasutavad südameravimeid) võib ravi ajal olla suurem risk südamepuudulikkuse tekkeks trabektediini monoteraapiana või kombinatsioonis doksorubitsiiniga. Patsientidel, kellel on 3. või 4. raskusastmega südamega seotud kõrvaltoimed, mis viitavad

kardiomüopaatiale, või patsientide puhul, kelle LVEF on langenud alla LLN-i (hinnatakse kas LVEF absoluutse vähenemisena ≥ 15% või < LLN-i absoluutse langusega ≥ 5%), tuleb trabektediini manustamine katestada.

Kapillaaride lekke sündroom Trabektediini kasutamisel on teatatud kapillaaride lekke sündroomi juhtudest (sh surmaga lõppenutest). Võimaliku kapillaaride lekke sündroomi sümptomite tekkimisel, näiteks seletamatu turse hüpotensiooniga või ilma, peab raviarst uuesti hindama seerumi albumiinisisaldust. Seerumi albumiinisisalduse kiire langus võib viidata kapillaaride lekke sündroomile. Kui kapillaaride lekke sündroomi diagnoos on pärast teiste põhjuste välistamist kinnitust leidnud, peab raviarst ravi trabektediiniga lõpetama ja alustama kapillaaride lekke sündroomi juhistekohast ravi (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Muud Tuleb vältida Trabectedin EVER Pharma ja võimalike CYP3A4 ensüümi inhibiitorite koos manustamist (vt lõik 4.5). Kui see ei ole võimalik, tuleb hoolikalt jälgida toksilisusereaktsioonide teket ja kaaluda trabektediini annuse vähendamist.

Trabektediini ja hepatotoksilisusega seostatud ravimite koos manustamisel tuleb olla ettevaatlik, sest hepatotoksilisuse oht võib suureneda.

Trabektediini ja fenütoiini samaaegne kasutamine võib vähendada fenütoiini imendumist ja põhjustada krambihoogude ägenemist. Trabektediini manustamine koos fenütoiini või nõrgestatud elusvaktsiinidega ei ole soovitatav, koos kollapalaviku vaktsiiniga on see aga eriti vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Tuleb vältida trabektediini ja alkoholi samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5).

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja 3 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, rasestumise korral peaksid naised viivitamatult rääkima sellest oma raviarstile (vt lõik 5.3). Fertiilses eas mehed peavad ravi ajal ja 5 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Täpsemat teavet hoiatuste ja ettevaatusabinõude kohta vt ka PLD ravimi omaduste kokkuvõttest.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju trabektediinile Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kuna trabektediin metaboliseerub peamiselt CYP3A4 kaudu, tõusevad trabektediini plasmakontsentratsioonid tõenäoliselt patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt ravimeid, mis omavad sellele isoensüümile tugevalt inhibeerivat toimet. Sarnaselt võib trabektediini koosmanustamine tugevate CYP3A4 indutseerijatega kiirendada trabektediini metaboolset kliirensit. Kaks in vivo I faasi ravimitevaheliste koostoimete uuringut on kinnitanud tendentsi trabektediini ekspositsiooni suurenemisele ja vähenemisele koosmanustamisel vastavalt kas ketokonasooli või rifampitsiiniga.

Ketokonasooli koosmanustamisel trabektediiniga tõusis trabektediini plasmaekspositsioon ligikaudu 21% (C ) ja 66% (AUC) võrra, uusi ohutusega seotud probleeme aga ei tuvastatud. Toksilisusenähte max tuleb hoolikalt jälgida patsientidel, kes saavad trabektediini kombinatsioonis tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, flukonasool, ritonaviir, klaritromütsiin või aprepitant) ning selliseid kombinatsioone tuleb võimalusel vältida. Juhul kui selliste kombinatsioonide kasutamine on vältimatu, tuleb toksilisuse ilmnemisel rakendada asjakohaseid annuse kohandamise meetmeid (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Rifampitsiini koosmanustamisel trabektediiniga langes trabektediini plasmaekspositsioon ligikaudu 22% (C ) ja 31% (AUC) võrra. Seetõttu tuleb trabektediini samaaegset kasutamist koos max tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenobarbitaal, naistepuna) võimalusel vältida (vt lõik 4.4). Trabektediini hepatotoksilisuse tõttu tuleb vältida alkoholi tarbimist ravi ajal (vt lõik 4.4). Prekliiniliste uuringute andmed näitavad, et trabektediin on P-gp substraat. P-gp pärssivate ravimite (nt tsüklosporiin, verapamiil) samaaegne manustamine võib muuta trabektediini jaotumist ja/või eritumist. Selle koostoime kliiniline tähtsus, nt kesknärvisüsteemi (KNS) toksilisus, ei ole selge. Nimetatud olukordades tuleb olla ettevaatlik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Trabektediini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt kliinilisi andmeid. Raseduse ajal kasutatuna võib trabektediin oma toimemehhanismi tõttu põhjustada tõsiseid väärarenguid. Tiinetele rottidele manustamisel läbis trabektediin platsenta. Trabektediini ei tohi kasutada raseduse ajal. Kui patsient rasestub ravi ajal, tuleb talle rääkida võimalikest ohtudest lootele (vt lõik 5.3) ja patsienti hoolikalt jälgida. Raseduse lõpus trabektediini kasutamisel, tuleb vastsündinut hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja 3 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, rasestumise korral peavad naised viivitamatult rääkima sellest oma raviarstile (vt lõik 5.3).

Ravi ajal rasestudes tuleb kaaluda geneetilise nõustamise võimalust.

Imetamine Ei ole teada, kas trabektediin eritub rinnapiima. Loomadel ei ole trabektediini eritumist piimaga uuritud. Ravi ajal ja 3 kuud pärast ravi lõpetamist on imetamine keelatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Fertiilses eas mehed peavad ravi ajal ja 5 kuud (vt lõik 4.4) pärast ravi lõpetamist kasutama

efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Trabektediinil võib olla genotoksilisi toimeid. Trabectedin EVER Pharma’ga ravi võib põhjustada

pöördumatut viljatust, seetõttu tuleb patsientidele soovitada munarakkude või sperma külmutamist enne ravi algust. Geneetiline nõustamine on soovitatav ka patsientidele, kes tahavad lapsi saada pärast ravi lõpetamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Trabektediini saanud patsientidel on siiski kirjeldatud väsimust ja/või asteeniat. Patsiendid, kellel ravi ajal tekivad nimetatud kõrvaltoimed, ei tohi autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Enamikul (monoteraapia korral 91% ja kombineeritud ravi korral 99,4%) trabektediiniga ravitud patsientidest võivad tekkida mis tahes astme kõrvaltoimed ja vähem kui kolmandikul patsientidest (monoteraapia korral 10% ja kombineeritud ravi korral 25%) võivad tekkida tõsised 3. või 4. astme kõrvaltoimed. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed mis tahes tõsidusastmes olid neutropeenia, iiveldus, oksendamine, ASAT/ALAT aktiivsuse suurenemine, aneemia, väsimus, trombotsütopeenia, isutus ja kõhulahtisus.

1,9% ja 0,6% vastavalt monoteraapia ja kombineeritud raviskeemiga ravitud patsientidest tekkisid surmaga lõppenud kõrvaltoimed. Neid põhjustasid sageli nähtude kombinatsioonid nagu pantsütopeenia, febriilne neutropeenia, sepsis, maksahäired, neerupuudulikkus või hulgiorganpuudulikkus ja rabdomüolüüs.

Ohutusprofiili kokkuvõte Järgnev trabektediini ohutusprofiil põhineb kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsetes uuringutes ja spontaansetes teatistes teatatud kõrvaltoimetel.

Juuresolevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mis tekkisid pehmekoe sarkoomi ja munasarjavähiga patsientidel, keda raviti trabektediiniga soovitatava raviskeemiga kummagi näidustuse puhul. Sageduste kirjeldamisel on näidatud nii kõrvaltoimed kui ka laborianalüüside väärtused.

Kõrvaltoimed on rühmitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on liigitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Neutropeeniline infektsioon Sepsis Septiline šokk infestatsioonid Vere ja Neutropeenia Febriilne neutropeenia lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia Immuunsüsteemi Ülitundlikkus häired

Ainevahetus- ja Isutus Dehüdratsioon toitumishäired Hüpokaleemia Psühhiaatrilised Unetus häired

Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus Südamehäired Südamepekslemine* Vaskulaarsed Hüpotensioon Kapillaaride häired Nahaõhetus lekke sündroom Respiratoorsed, Düspnoe Kopsuemboolia* Kopsuturse rindkere ja Köha mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhuvalu Düspepsia Maksa ja sapiteede Alaniinaminotransferaasi Gammaglutamüültrans- Maksapuu häired aktiivsuse suurenemine feraasi aktiivsuse dulikkus

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Naha ja nahaaluskoe Palmaar-plantaarse Lööve kahjustused erütrodüsesteesia sündroom* Alopeetsia

Lihaste, luustiku ja Seljavalu Artralgia Rabdomüolüüs sidekoe kahjustused Kreatiinfosfokinaasi Müalgia Üldised häired ja Väsimus Süstekoha reaktsioonid Ekstravasatsioon manustamiskoha Püreksia Pehmekoe nekroos reaktsioonid Turse Uuringud Kreatiniini sisalduse Kehakaalu vähenemine

* Ravimi kõrvaltoime ainult munasarjavähiga patsientidel, muu hulgas uuringu ET743-OVA-301 andmed, mis on randomiseeritud 3. faasi uuring, kus registreeriti 672 patsienti, kes manustasid kas trabektediini (1,1 mg/m2) ja PLD-d (30 mg/m2) iga kolme nädala järel või PLD-d (50 mg/m2) iga nelja nädala järel; ja uuringu ET743- OVC-3006 andmed, kuhu registreerus 576 patsienti, kes manustasid kas PLD-d (30 mg/m2) ja selle järel trabektediini (1,1 mg/m2) iga kolme nädala järel või ainult PLD-d (50 mg/m2) iga nelja nädala järel.

Uuringu ET743-OVA-301 trabektediin + PLD ravirühmas esines mittevalgenahalistel patsientidel (peamiselt asiaadid) suurema esinemissagedusega kui valgenahalistel patsientidel 3. või 4. astme kõrvaltoimeid (96% vs 87%) ja tõsiseid kõrvaltoimeid (kõiki astmeid 44% vs 23%). Erinevusi täheldati põhiliselt seoses neutropeenia (93% vs 66%), aneemia (37% vs 14%) ja trombotsütopeeniaga (41% vs 19%). Kuid hematoloogilise toksilisusega seotud kliiniliste tüsistuste, näiteks raskete infektsioonide või verejooksude või surmaga lõppevate või ravi lõpetamist põhjustavate tüsistuste esinemissagedus oli mõlemas alampopulatsioonis sarnane.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõige sagedamad kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired

Neutropeenia Neutropeenia on kõige sagedam hematoloogiline toksilisus. Neutropeenia oli ennustatava mustriga: kiire algusega ning pöörduv, harva seotud palaviku või nakkusega. Mediaanne aeg neutrofiilide madalaima tasemeni oli 15 päeva ning nende tasemed taastusid nädalaga. Monoteraapia raviskeemiga ravitud patsientide ravikuuride analüüsid näitasid, et 3. ja 4. astme neutropeenia ilmnes vastavalt ligikaudu 19% ja 8% ravikuuridest. Febriilne neutropeenia tekkis selles populatsioonis 2% patsientidest ja < 1% ravikuuridest.

Trombotsütopeenia Trombotsütopeeniaga seotud veritsemisnähte esines < 1% monoteraapia raviskeemiga ravitud patsientidest. Nende patsientide ravikuuride analüüsid näitasid 3. ja 4. astme trombotsütopeenia tekkimist vastavalt ligikaudu 3% ja < 1% ravikuuridest.

Aneemia

Aneemia ilmnes monoteraapia ja kombineeritud raviskeemi kasutamisel vastavalt 93% ja 94%

patsientidest. Vastavalt 46% ja 35% patsientidest olid juba uuringu alguses aneemilised. Monoteraapiaga ravitud patsientide ravikuuride analüüsid näitasid 3. ja 4. astme aneemia tekkimist vastavalt ligikaudu 3% ja 1% ravikuuridest. Maksa ja sapiteede häired

ASAT/ALAT aktiivsuse suurenemine Nii ASAT kui ka ALAT puhul oli maksimaalse väärtuse saavutamise mediaanne aeg 5 päeva. Enamik väärtustest vähenes esimese astmeni või lahenes 14. kuni 15. päevaks (vt lõik 4.4). Monoteraapia raviskeemiga ravitud patsientide ravikuuride analüüs näitas 3. astme ASAT ja ALAT aktiivsuse suurenemist vastavalt 12% ja 20% ravikuuridest. 4. astme ASAT ja ALAT aktiivsuse suurenemine ilmnes vastavalt 1% ja 2% ravikuuridest. Enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemisest taandus esimese astmeni või ravieelsele tasemele 15 päeva jooksul, vähem kui 2% ravikuuride puhul kulus selleks üle 25 päeva. ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemine ei olnud kumulatiivne, aja jooksul ilmnes suundumus vähem väljendunud tõusule.

Hüperbilirubineemia Bilirubiini sisalduse maksimaalne väärtus saavutati ligikaudu ühe nädala möödudes ja see lahenes ligikaudu kahe nädala jooksul pärast esmast teket. Aeg-ajalt (esinemissagedusega vähem kui 1% üksiknähtudest) tekkisid rasket toksilisust prognoosivad

maksafunktsiooni analüüside tulemused (Hy seaduspärasuse kohaselt) ja raskele maksakahjustusele viitavad kliinilised nähud, sealhulgas ikterus, hepatomegaalia või valud maksa piirkonnas. Vähem kui 1% patsientidest tekkis mõlema ravikuuri kasutamisel surmaga lõppenud maksakahjustus.

Muud kõrvaltoimed

Maksapuudulikkus: trabedektiiniga ravi saanud raskete haigusseisunditega patsientidel on harva teatatud maksapuudulikkuse juhtudest (sh surmaga lõppenutest) nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt. Mõned riskitegurid, mis võisid neil juhtudel trabedektiini mürgisust tugevdada, olid suunistele mittevastav annustamine, võimalik koostoime CYP3A4-ga mitme konkureeriva CYP3A4 substraadi või CYP3A4 inhibiitori tõttu, või ennetava deksametasooni mittekasutamine.

Kapillaaride lekke sündroom: Trabektediini kasutamisel on teatatud kapillaaride lekke sündroomi juhtudest (sh surmaga lõppenutest) (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Trabektediini üleannustamise kohta on andmed piiratud. Peamised oodatavad toksilised reaktsioonid on seedetrakti nähud, luuüdi supressioon ja maksatoksilisus. Praegu ei ole olemas trabektediinile spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning vajadusel rakendada sümptomaatilisi toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, ATC-kood: L01CX01.

Toimemehhanism Trabektediin seondub deoksüribonukleiinhappe (DNA) spiraali väikese vaoga ja painutab spiraali suure vao poole. Nimetatud seondumine DNA-ga vallandab toimekaskaadi, mis mõjutab mitmeid transkriptsioonifaktoreid, DNA-ga seonduvaid valke ja DNA reparatsiooni. Selle tulemusena rakutsükkel häirub.

Farmakodünaamilised toimed Trabektediin avaldab antiproliferatiivset toimet nii in vitro kui ka in vivo inimese mitmesuguste kasvajate rakuliinidele ning eksperimentaalsetele vähkkasvajatele, sealhulgas sarkoomi, rinnavähi, mitte-väikerakulise kopsuvähi, munasarjavähi ja melanoomi puhul.

Elektrokardiogrammi (EKG) uuringud Platseebokontrolliga QT/QTc uuringus trabektediin ei pikendanud QTc-intervalli kaugelearenenud soliidtuumoritega patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Trabektediini tõhususe ja ohutuse andmed selle kasutamise kohta pehmekoe sarkoomi ravis põhinevad randomiseeritud uuringul, milles osalesid patsiendid lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud lipo- või leiomüosarkoomidega, ja kelle haigus oli progresseerunud või taastekkinud pärast eelnevat ravi vähemalt antratsükliinide ja ifosfamiidiga. Selles uuringus manustati trabektediin kas annuses 1,5 mg/m2 24 tundi kestva veenisisese infusioonina iga kolme nädala järel, või annuses 0,58 mg/m2 nädalas 3 tundi kestva veenisisese infusioonina kolmel nädalal 4-nädalasest ravikuurist. Uuringus tehti progressioonini kuluva lõpliku aja analüüs (final time to progression,TTP), milles näidati suhtelise progressiooniohu vähenemist 26,6% võrra 24t/3n rühma patsientidel (riskitiheduste suhe = 0,734, usaldusintervall (CI): 0,554…0,974). Mediaansed TTP väärtused olid 3,7 kuud (CI: 2,1…5,4 k) 24t/3n rühmas ja 2,3 kuud (CI: 2,0…3,5 k) 3t-n rühmas (p=0,0302). Üldises elulemuses (ÜE) olulist erinevust ei täheldatud. Keskmine ÜE oli 24t/3n raviskeemi korral 13,9 kuud (CI: 12,5…18,6) ja ühe aasta möödudes oli elus 60,2% patsientidest (CI: 52,0…68,5%).

Täiendavad andmed ravimi tõhususe kohta on kättesaadavad samasuguses populatsioonis ja sama ravirežiimiga tehtud kolmest 2. faasi uuringust. Nimetatud uuringutes osales kokku 100 patsienti lipo- ja leiomüosarkoomiga ja 83 patsienti teist tüüpi sarkoomiga.

Pehmete kudede sarkoomiga patsientidele mõeldud laiendatud juurdepääsu programmi tulemused (uuring ET743-SAR-3002) näitavad, et 903 uuringus osalejal, kelle üldist elulemust hinnati, oli elulemuse mediaan 11,9 kuud (95% CI: 11,2; 13,8). Kasvaja histoloogilise tüübi alusel oli elulemuse mediaan leiomüosarkoomidega ja liposarkoomidega uuringus osalejatel 16,2 kuud [95% CI: 14,1; 19,5] ning muude sarkoomi tüüpidega uuringus osalejatel 8,4 kuud [95% CI: 7,1; 10,7]. Liposarkoomiga uuringus osalejate elulemuse mediaan oli 18,1 kuud [95% CI: 15,0; 26,4] ja leiomüosarkoomiga uuringus osalejatel 16,2 kuud [95% CI: 11,7; 24,3].

Täiendavaid andmeid efektiivsuse kohta saadi randomiseeritud, aktiivse kontrolli 3. faasi uuringust, milles võrreldi trabektediini ja dakarbasiini (uuring ET743-SAR-3007) mitte-eemaldatava või metastaatilise lipo- või leiomüosarkoomiga patsientidel, keda oli varem ravitud vähemalt antratsükliini ja ifosfamiidi sisaldava raviskeemiga või antratsükliini sisaldava raviskeemiga ja ühe täiendava tsütotoksilise keemiaravi skeemiga. Trabektediini rühma patsientidele tuli manustada enne iga trabektediini infusiooni 20 mg deksametasooni intravenoosse süstena. Trabektediini rühma [1,5 mg/m2 iga 3 nädala järel (iga 3 nädala järel 24 tundi)] randomiseeriti kokku 384 patsienti ja dakarbasiini rühma (1 g/m2 iga 3 nädala järel) 193 patsienti. Patsientide vanuse mediaan oli 56 aastat (vahemik 17 kuni 81), 30% olid mehed, 77% europiidsest rassist, 12% afroameeriklased ja 4% asiaadid. Trabektediini ja dakarbasiini rühma patsientide ravi kestuse mediaan oli vastavalt 4 ja 2 tsüklit. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus, mis hõlmas 381 surmajuhtumit (66% kõigist randomiseeritud patsientidest): 258 (67,2%) surmajuhtumit trabektediini rühmas ja 123 (63,7%) surmajuhtumit dakarbasiini rühmas (riskitiheduste suhe 0,927 [95% usaldusvahemik: 0,748, 1,150; p = 0,4920]). Lõppanalüüsis olulisi erinevusi ei olnud, kusjuures järelkontrolli mediaan (21,2 kuud) andis trabektediini rühmas tulemuseks elulemuse mediaani 13,7 kuud (95% usaldusvahemik:

12,2, 16,0) ja dakarbasiini rühmas 13,1 kuud [95% usaldusvahemik: 9,1, 16,2]. Allpool tabelis on

esitatud peamiste teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte:

Tulemusnäitajad / uuringu populatsioon Trabektediin Dakarbasiin Riskitiheduste / šansside p- väärtus Esmane tulemusnäitaja n = 384 n = 193 Üldine elulemus, n (%) 258 (67,2%) 123 (63,7%) 0,927 (0,748...1,150) 0,4920

Teisesed tulemusnäitajad n = 345 n = 173

Progresseerumiseta elulemus (kuudes; 95% 4,2 1,5 0,55 (0,44; 0,70) < 0,0001 usaldusvahemik) Ravivastuse üldine esinemissagedus, n (%); 34 (9,9%) 12 (6,9%) 1,47 (0,72; 3,2) šansside suhe (95% usaldusvahemik) 0,33 Ravivastuse kestus (kuudes; 95% 6,5 4,2 0,47 (0,17; 1,32) 0,14 usaldusvahemik) Kliinilise kasu määr, n (%); 34,2% 18,5% 2,3 (1,45; 3,7) < 0,0002 šansside suhe (95% usaldusvahemik)

Täiendavad efektiivsusega seotud andmed saadi randomiseeritud, avatud mitmekeskuselisest 2. faasi uuringust [JapicCTI-121850], mis viidi läbi translokatsiooniga seotud sarkoomiga jaapanlastest patsientidel, kellel esines kõige sagedamini müksoidne ümarrakuline liposarkoom (n = 24), sünoviaalne sarkoom (n = 18), mesenhümaalne kondrosarkoom (n = 6) ja skeletiväline Ewingi sarkoom/PNET, alveolaarne pehmete kudede sarkoom, alveolaarne rabdomüosarkoom ja selgerakk- sarkoom (igat n = 5). Uuringus hinnati trabektediini efektiivsust ja ohutust võrreldes parima toetava raviga teise valiku või hilisema ravina kaugelearenenud translokatsiooniga seotud sarkoomiga patsientidel või patsientidel, kellel ei tekkinud ravivastust standardsele keemiaravile või kes seda ei talunud. Patsientidele manustati jaapanlastest patsientidele soovitatud trabektediini annus 1,2 mg/m2 [1,2 mg/m2 üks kord iga 3 nädala järel (iga 3 nädala järel 24 h)]. Uuringusse registreeriti kokku 76 jaapanlasest patsienti, kellest 73 patsienti hõlmati lõplike analüüside kogumiga. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progresseerumiseta elulemus, mis oli trabektediini kasutamisel statistiliselt oluliselt parem võrreldes parima toetava raviga [riskitiheduste suhe = 0,07; 95% usaldusvahemik: 0,03…0,16; p < 0,0001], progresseerumiseta elulemuse mediaan oli trabektediini rühmas 5,6 kuud [95% usaldusvahemik: 4,1…7,5] ja parima toetava ravi rühmas 0,9 kuud [95% usaldusvahemik: 0,7…1,0]. Teisesed tulemusnäitajad olid objektiivse ravivastuse analüüs RECIST-i ja Choi kriteeriumite alusel. RECIST-i kriteeriumeid kasutades oli trabektediiniga ravitud patsientide üldise ravivastuse esinemissagedus 3 (8,1%; 95% usaldusvahemik: 1,7…21,9%) ja parima toetava raviga ravitud patsientidel 0 (0%, 95% usaldusvahemik: 0,0…9,7%) ning kliinilise kasu määr oli vastavalt 24 (64,9%, 95% usaldusvahemik: 47,5…79,9%) võrreldes 0-ga (0%, 95% usaldusvahemik: 0,0…9,7%). Choi kriteeriumite põhjal oli trabektediiniga ravitud patsientide üldise ravivastuse esinemissagedus 4 (10,8%; 95% usaldusvahemik: 3,0…25,4%) ja parima toetava raviga ravitud patsientidel 0 (0%, 95% usaldusvahemik: 0,0…9,7%), ning kliinilise kasu määr oli vastavalt 7 (18,9%, 95% usaldusvahemik: 8,0…35,2%) võrreldes 0-ga (0%, 95% usaldusvahemik: 0,0…9,7%).

Trabektediini ja PLD kombineeritud ravi efektiivsus munasarjavähi korral põhineb randomiseeritud 3. faasi uuringu ET743-OVA-301 andmeil, milles 672 patsienti said kas iga 3 nädala järel trabektediini (1,1 mg/m2) ja PLD-d (30 mg/m3) või iga 4 nädala järel PLD-d (50 mg/m3). Progresseerumiseta elulemuse esmane analüüs tehti 645 patsiendi kohta, kelle haigus oli mõõdetav, ning seda hindasid sõltumatud röntgenoloogid. Kombineeritud ravi rühmas vähenes haiguse progresseerumise risk 21% võrreldes ainult PLD kasutamisega (riskitiheduste = 0,79, CI: 0,65…0,96, p = 0,0190). Ka progresseerumiseta elulemuse ja ravivastuse määra sekundaarne analüüs näitas kombineeritud ravi paremust. Põhiliste efektiivsuse analüüside tulemused on esitatud kokkuvõtlikult järgmises tabelis:

Sõltumatute röntgenoloogide hinnang, n = 328 n = 317 mõõdetav haigus * Progresseerumiseta elulemuse mediaan 7,3 (5,9…7,9) 5,8 (5,5…7,1) 0,79 (0,65…0,96) 0,0190a (95% usaldusvahemik) (kuudes) Progresseerumiseta elulemus 12 kuud 25,8 18,5 (95% usaldusvahemik) (%) (19,7…32,3) (12,9…24,9) Sõltumatute röntgenoloogide hinnang, n = 336 n = 335 kõik randomiseeritud Progresseerumiseta elulemuse mediaan 7,4 (6,4…9,2) 5,6 (4,2…6,8) 0,72 (0,60…0,88) 0,0008a (95% usaldusvahemik) (kuudes) Kõik randomiseeritud n = 337 n = 335 Üldise elulemuse mediaan 22,2 18,9 0,86 (0,72…1,02) 0,0835a (95% usaldusvahemik) (kuudes) (19,3…25,0) (17,1…21,5) Üldine elulemus plaatina suhtes tundlikus populatsioonis (lõplik analüüs n=316 juhtumit) Üldise elulemuse mediaan (95% 27,0 24,1 0,83 (0,67…1,04) 0,1056a usaldusvahemik) (kuudes) (24,1…31,4) (20,9…25,9) Sõltumatute röntgenoloogide hinnang, n = 337 n = 335 kõik randomiseeritud Ravivastuse üldine esinemissagedus 27,6 18,8 1,65 (1,14…2,37) 0,0080b (95% usaldusvahemik) (%) (22,9…32,7) (14,8…23,4) * Esmane efektiivsuse analüüs a Logaritmiline astaktest b Fisheri test

Sõltumatu onkoloogilise hinnangu kohaselt oli patsientidel, kellel oli plaatinavaba intervall < 6 kuud (35% trabektediin + PLD ja 37% PLD ravirühmas), progresseerumiseta elulemus mõlemas ravirühmas sarnane – progresseerumiseta elulemuse mediaan oli 3,7 kuud (riskitiheduste suhe = 0,89, CI: 0,67…1,20). Patsientidel, kellel oli plaatinavaba intervall ≥ 6 kuud (65% trabektediin + PLD ja 63% PLD ravirühmas), oli progresseerumiseta elulemuse mediaan trabektediin + PLD rühmas 9,7 kuud võrreldes 7,2 kuuga PLD monoteraapia rühmas (riskitiheduste suhe = 0,66, CI: 0,52…0,85).

Lõplikus analüüsis avaldus trabektediin + PLD kombinatsiooni toime võrreldes ainult PLD kasutamisega üldisele elulemusele selgemini patsientidel, kellel oli plaatinavaba intervall ≥ 6 kuud (plaatina suhtes tundlik populatsioon: 27,0 vs 24,1 kuud, riskitiheduste suhe = 0,83, CI: 0,67…1,04), kui patsientidel, kellel oli plaatinavaba intervall < 6 kuud (plaatina suhtes tundlik populatsioon: 14,2 vs 12,4 kuud, riskitiheduste suhe = 0,92, CI: 0,70…1,21).

Trabektediin + PLD kasu üldisele elulemusele ei tulenenud järgmiste ravide mõjust, mis olid kahes ravirühmas hästi tasakaalustatud.

Mitmemõõtmelistes analüüsides, mis hõlmasid ka plaatinavaba intervalli, oli ravi statistiliselt üldise elulemuse suhtes oluliselt efektiivsem trabektediin + PLD kombinatsiooniga võrreldes ainult PLD kasutamisega (kõik randomiseeritud: p = 0,0285; plaatina suhtes tundlik populatsioon: p = 0,0319).

Elukvaliteedi üldiste näitajate osas ravirühmade vahel statistiliselt olulisi erinevusi ei leitud.

Trabektediin + PLD kombinatsiooniga ravi retsidiveerunud munasarjavähi vastu hinnati samuti

uuringus ET743-OVC-3006, faasi uuringus, milles uuriti munasarjavähiga naisi, kellele randomiseeriti pärast teise plaatina sisaldava ravi nurjumist trabektediin (1,1 mg/m2) ja PLD-d (30 mg/m2) iga 3 nädala järel või PLD-d (50 mg/m2) iga 4 nädala järel. Uuringus osalejad pidid olema plaatina suhtes tundlikud (plaatinavaba intervall ≥ 6 kuud) pärast esimest plaatina sisaldavat ravi ja neil pidi olema täielik või osaline reaktsioon plaatina sisaldavale teise valiku keemiaravile (ilma plaatinavaba intervalli piiranguteta), mis tähendab, et need patsiendid võisid olla kas plaatina suhtes tundlikud (plaatinavaba intervall ≥ 6 kuud) või plaatina suhtes resistentsed (plaatinavaba intervall < 6 kuud) pärast teist plaatina sisaldavat ravi. Järelanalüüsiga tehti kindlaks, et 42% registreeritud uuringus osalejatest olid plaatina suhtes resistentsed (plaatinavaba intervall < 6 kuud) pärast nende viimast plaatina sisaldavat ravi. Uuringu ET743-OVC-3006 esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus ja teiseste tulemusnäitajate

hulka kuulusid progresseerumiseta elulemus ja üldise ravivastuse esinemissagedus. Uuringusse registreeriti ligikaudu 670 patsienti, kellest 514 surid, mistõttu tuvastati üldise elulemuse riskimäär 0,78 80% jõuga kahepoolse märkimisväärsuse tasemega 0,05, mis hajutati kahe plaanitud elulemuse analüüsi vahel, vahepealne (60% või 308/514 surmast) ja lõplik analüüs (514 surma). Sõltumatu Andmejärelvalvekomitee (IDMC) palvel tehti kaks varast plaanimata ebatõhususe analüüsi. Teise ebatõhususe analüüsi järel, mille tulemus oli 45% plaanitud sündmustest (232/514 surmast) soovitas IDMC uuringa lõpetada: 1) üldise elulemuse esmase analüüsi ebatõhususe ja 2) liigse ohu tõttu, mis tuleneb kõrvalmõjude tasakaalutusest mitte trabektediin + PLD heaks. Pärast uuringu ennetähtaegset lõpetamist lõpetas 9% (52/572 ravisaajast) ravi, 45% (260/576 randomiseeritust) peatas järelkontrollid ja 54% (310/576 randomiseeritust) eemaldati elulemuse hinnangust, mis välistas progresseerumiseta elulemuse ja üldise elulemuse tulemusnäitajate usaldusväärse hindamise.

Trabektediin + PLD võrdlemiseks plaatinal põhineva raviskeemiga plaatina suhtes tundlikel patsientidel puuduvad andmed. Lapsed I…II faasi uuringus SAR-2005 osales kokku 50 rabdomüosarkoomi, Ewingi sarkoomi või mitte- rabdomüosarkoomse pehme koe sarkoomiga last. Kaheksat patsienti raviti annusega 1,3 mg/m2 ja 42 patsienti annusega 1,5 mg/m2. Trabektediini manustati 24-tunnise intravenoosse infusioonina iga 21 päeva järel. Neljakümnel patsiendil oli ravivastus täielikult hinnatav. Täheldati üht tsentraalselt kinnitatud osalist ravivastust: üldine ravivastuse esinemissagedus: 2,5% usaldusvahemik 95% (0,1 %…13,2%). Osaline ravivastus vastas alveolaarse rabdomüosarkoomiga patsiendile. Ravivastuse kestus oli 6,5 kuud. Ravivastust ei täheldatud Ewingi sarkoomi ja mitte-rabdomüosarkoomse pehme koe sarkoomi puhul [ravivastuse esinemissagedus: 0%, usaldusvahemik 95% (0%…30,9%)]. Kolm patsienti saavutasid stabiilse haiguse (üks rabdomüosarkoomiga pärast 15 tsüklit, üks käävrakulise sarkoomiga pärast 2 tsüklit ja üks Ewingi sarkoomiga pärast 4 tsüklit).

Kõrvaltoimete hulka kuulusid pöörduv maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja hematoloogilised nähud, lisaks teatati ka palavikust, infektsioonist, dehüdratsioonist ja tromboosist/embooliast.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine Pärast ravimi intravenoosset manustamist püsiva infusioonina on süsteemne ekspositsioon võrdelises seoses annusega, seda kuni annuseni 1,8 mg/m2 (kaasa arvatud). Trabektediini farmakokineetiline profiil on kooskõlas mitmeosalise dispositsiooni mudeliga.

Pärast veenisisest manustamist on trabektediinil märkimisväärselt suur jaotusmaht, mis on kooskõlas laialdase seondumisega kudede ja plasmavalkudega (94 kuni 98% trabektediinist on plasmavalkudega seondunud). Trabektediini tasakaalukontsentratsiooni juures ületab selle jaotusmaht 5000 liitrit.

Biotransformatsioon

Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral vastutab trabektediini oksüdatiivse metabolismi eest

tsütokroom P450 3A4, mis on tsütokroom P450 isoensüüm. Teised P450 ensüümid võivad metabolismi soodustada. Trabektediin ei indutseeri ega pärsi põhilisi tsütokroom P450 ensüüme. Eritumine Inimestel eritub trabektediin muutumatul kujul vähesel määral neerude kaudu (vähem kui 1%). Lõplik poolväärtusaeg on pikk (lõpliku eritumisfaasi väärtus populatsioonis on 180 tundi). Pärast radioaktiivselt märgistatud trabektediini manustamist vähihaigetele patsientidele oli keskmine (SD) üldradioaktiivsusest taastumise väärtus väljaheites 58% (17%) ja keskmine (SD) väärtus uriinis 5,8% (1,73%). Trabektediini kogu keha kliirens on ligikaudu 35 l/h, mis põhineb populatsiooni trabektediini plasmakliirensi (30,9 l/h) ja vere/plasma suhte (0,89) hinnangulistel arvutustel. See väärtus võrdub ligikaudu ühe poolega inimese maksa verevoolutuse mahust. Seega on trabektediini ekstraktsiooni ulatus mõõdukas. Trabektediini plasmakliirensi hinnanguline varieeruvus populatsioonis on patsientide vahel 49% ja patsientide siseselt 28%.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et manustamisel koos PLD-ga vähenes trabektediini plasmakliirens 31%; samaaegne manustamine trabektediiniga PLD farmakokineetikat vereplasmas ei mõjutanud.

Patsientide erirühmad Populatsiooni farmakokineetilised uuringud näitavad, et trabektediini plasmakliirens ei sõltu vanusest (ulatuses 19...83 aastat), soost, kehakaalust (vahemikus 36 kuni 148 kg) ega kehapindalast (vahemikus 0,9 kuni 2,8 m2). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt olid jaapanlastest patsientidel annusetaseme 1,2 mg/m2 korral trabektediini kontsentratsioonid vereplasmas samaväärsed lääneriikide mittejaapanlastest populatsioonide kontsentratsioonidega 1,5 mg/m² korral.

Neerukahjustus Kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel mõõdeti kreatiniini kliirensi väärtused (≥ 30,3 ml/min), asjakohaseid tõendeid neerufunktsiooni mõjust trabektediini farmakokineetikale ei leitud. Andmed patsientide kohta kreatiniini kliirensiga alla 30,3 ml/min puuduvad. 14C-märgistatud trabektediini ühekordse annuse manustamise järel on taastumine üldradioaktiivsusest uriinis vähene (kõikidel uuritud patsientidel < 9%), see näitab neerukahjustuse vähest mõju trabektediini ja selle metaboliitide eliminatsioonile.

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju trabektediini farmakokineetikale hinnati 15 vähiga patsiendil annusevahemikus 0,58…1,3 mg/m2, mida manustati 3-tunniste infusioonidena. Trabektediini ühekordse annuse 0,58 mg/m2 (n = 3) või 0,9 mg/m2 (n = 3) manustamise järgselt suurenes geomeetriline keskmine annuse suhtes normaliseeritud trabektediini ekspositsioon (AUC) 97% (90% CI: 20%, 222%) kuuel mõõduka maksakahjustusega (bilirubiini sisaldus seerumis suurenenud 1,5…3 x ULN ja aminotransferaaside (ASAT või ALAT) aktiivsus suurenenud < 8 x ULN) patsiendil võrreldes üheksa normaalse maksafunktsiooniga patsiendiga pärast trabektediini ühekordse annuse 1,3 mg/m2 manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised andmed näitasid trabektediini vähest mõju südameveresoonkonnale, respiratoorsele ja kesknärvisüsteemile, seda ekspositsioonide korral, mis jäid allapoole terapeutilist kliinilist piiri (AUC tingimustes).

Trabektediini toimet kardiovaskulaarsele ja respiratoorsele funktsioonile uuriti in vivo (narkoosis pikasabalistel makaakidel). Saavutamaks maksimaalset plasmakontsentratsiooni (Cmax väärtused) kliinikus nähtud ulatuses, valiti 1-tunnine infusioonigraafik. Saavutatud trabektediini plasmakontsentratsiooni väärtused olid 10,6 ± 5,4 (C ), mis olid suuremad kui annusega 1500 µg/m2 24 t infusiooni järgselt saadud väärtused (C 1,8 ± 1,1 ng/ml) ja sarnased sama annuse manustamisel 3 t infusiooniga (C 10,8 ± 3,7 ng/ml). max

Trabektediini esmane toksilisus väljendus müelosupressiooni ja hepatotoksilisusena. Ilmnenud nähud olid hematopoeetiline toksilisus (tõsine leukopeenia, aneemia, lümfoidne ja luuüdi kahjustus), maksafunktsiooni näitajate suurenemine, hepatotsellulaarne degeneratsioon, soole epiteelirakkude nekroos, süstekoha tõsised lokaalsed reaktsioonid. Neerude toksikoloogilised nähud tehti kindlaks ahvidel mitmekuurilistes toksilisuse uuringutes. Need leiud olid sekundaarsed rasketele lokaalsetele süstekoha reaktsioonidele ning seetõttu ei saa neid kindlalt seostada trabektediiniga. Siiski tuleb nimetatud neeruleidude tõlgendamisel olla ettevaatlik ning ei saa välistada raviga seotud toksilisust. Trabektediin on genotoksiline nii in vitro kui ka in vivo. Pikaajalisi kartsinogeneesuse uuringuid ei ole

tehtud. Fertiilsuse uuringuid ei ole trabektediiniga tehtud, kuid toksilisuse uuringutes on korduvate annuste

kasutamisel täheldatud väheseid histopatoloogilisi muutusi gonaadides. Arvestades liituvate toimete loomust (tsütotoksilisus ja mutageensus), võib ravim tõenäoliselt mõjutada reproduktsiooni.

Uuringus, mille raames manustati tiinetele rottidele intravenoosselt 14C-trabektediini ühekordne annus 0,061 mg/kg, täheldati trabektediini platsenta läbimist ja loote kokkupuudet trabektediiniga. Loote kudede radioaktiivsuse maksimaalne kontsentratsioon sarnanes ema plasmas või veres oleva kontsentratsiooniga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhape (E330) Arginiin Kontsentreeritud fosforhape (pH reguleerimiseks) (E338) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) (E524)

6.2 Sobimatus

Trabectedin EVER Pharma't ei tohi segada ega lahjendada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

0,25 mg: 2 aastat 1 mg: 3 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 30 tunni jooksul temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud ravim kohe lahjendada ja ära kasutada. Kui ravimit ei lahjendata ja kasutata kohe, on manustamiskõlblikuks muutmise eelselt kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Pärast lahjendamist Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 30 tunni jooksul temperatuuril 25°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8ºC).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg

I tüüpi värvitust klaasist viaal, millel on fluoropolümeeriga kaetud butüülkummist kork ja helesinine eemaldatav alumiiniumkate ning mis sisaldab 0,25 mg trabektediini.

Iga karp sisaldab ühte viaali.

Trabectedin EVER Pharma 1 mg

I tüüpi värvitust klaasist viaal, millel on fluoropolümeeriga kaetud butüülkummist kork ja roosa eemaldatav alumiiniumkate ning mis sisaldab 1 mg trabektediini.

Iga karp sisaldab ühte viaali.

Viaalid võivad olla kaitseümbrisega ümbritsetud.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Veenisisese infusiooni ettevalmistus Trabectedin EVER Pharma tuleb enne veeniinfusiooni manustamiskõlblikuks muuta ja täiendavalt lahjendada. Infusioonilahuse valmistamisel tuleb kasutada sobivaid aseptilisi töövõtteid (vt manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhiseid).

Kombineeritud ravi kasutamisel koos PLD-ga tuleb veenitee pärast PLD manustamist ja enne Trabectedin EVER Pharmae manustamist hoolikalt loputada 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahusega. Muu lahjendi kasutamisel veenitee loputamiseks peale 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahuse võib PLD sadestuda (konkreetseid käsitlemisjuhiseid vt ka PLD ravimi omaduste kokkuvõttest).

Manustamiskõlblikuks muutmise juhised

Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg Iga viaal sisaldab 0,25 mg trabektediini, mis tuleb lahjendada 5 ml steriilse süsteveega. Valmistatud lahuse kontsentratsioon on 0,05 mg/ml ning see on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Viaali süstitakse süstlaga 5 ml steriilset süstevett. Viaali tuleb raputada, kuni selle sisu on täielikult lahustunud. Valmistatud lahus on selge, värvitu või kergelt kollakas, nähtavate osakesteta.

Valmistatud lahus sisaldab 0,05 mg/ml trabektediini. See nõuab edasist lahjendamist ja on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Trabectedin EVER Pharma 1 mg Iga viaal sisaldab 1 mg trabektediini, mis tuleb lahjendada 20 ml steriilse süsteveega. Valmistatud lahuse kontsentratsioon on 0,05 mg/ml ning see on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Viaali süstitakse süstlaga 20 ml steriilset süstevett. Viaali tuleb raputada, kuni selle sisu on täielikult lahustunud. Valmistatud lahus on selge, värvitu või kergelt kollakas, nähtavate osakesteta.

Valmistatud lahus sisaldab 0,05 mg/ml trabektediini. See nõuab edasist lahjendamist ja on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Lahjendamise juhised Valmistatud lahus tuleb lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuses või 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahuses. Vajalik maht arvutatakse järgmise valemi abil: Maht (ml) = BSA (m2) x individuaalne annus (mg/m2)

BSA= kehapindala (body surface area)

Kui ravim manustatakse tsentraalveeni kateetri kaudu, siis tuleb süstlaga viaalist tõmmata sobiv kogus manustamiskõlblikuks muudetud ravimit ning süstida see infusioonikotti, mis sisaldab ≥ 50 ml 0,9% füsioloogilist infusioonilahust (9 mg/ml naatriumkloriidi) või 5% glükoosi infusioonilahust (50 mg/ml), saades trabektediini kontsentratsiooniks infusioonilahuses ≤ 0,030 mg/ml. Kui tsentraalveeni ei ole võimalik ravimit manustada ja tuleb kasutada perifeerseid veene, siis tuleb

valmistatud ravim süstida infusioonikotti, mis sisaldab ≥ 1000 ml 0,9% füsioloogilist infusioonilahust (9 mg/ml naatriumkloriidi) või 5% glükoosi infusioonilahust (50 mg/ml).

Enne manustamist tuleb kontrollida, et parenteraalses lahuses ei ole nähtavaid osakesi. Valmis infusioonilahust tuleb hakata manustama kohe.

Käsitsemise ja hävitamise juhised Trabectedin EVER Pharma on tsütotoksiline vähivastane ravim. Nii nagu teisi võimalike toksiliste toimetega ravimeid, tuleb ka Trabectedin EVER Pharma’t käsitseda ettevaatusega. Tuleb järgida tsütotoksilise ravimi õige käsitsemise ja hävitamise toiminguid. Personalile tuleb õpetada õigeid ravimi valmistamise ja lahjendamise töömeetodeid. Personal peab ravimi valmistamisel ja lahjendamisel kandma kaitseriietust, sealhulgas maski, kaitseprille ja kummikindaid. Rasedad ei tohi selle ravimiga töötada. Ravimi juhuslikul kokkupuutel naha, silmade või limaskestaga tuleb neid kohti kohe loputada rohke

veega. Trabectedin EVER Pharma ja I tüüpi klaasist pudelite, polüvinüülkloriidist (PVC) ja polüetüleenist (PE) kottide ning tuubide, polüisopreenanumate, samuti titaani sisaldavate veenisüsteemide vahel ei ole täheldatud sobimatust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele tsütotoksiliste ravimite jaoks.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

EVER Valinject GmbH Oberburgau 3 4866 Unterach am Attersee Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

0,25 mg: 1246826 1 mg: 1246926

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.04.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026