RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trabectedin Accord 0,25 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Trabectedin Accord 1 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Trabectedin Accord 0,25 mg

Iga pulbri viaal sisaldab 0,25 mg trabektediini.

Üks ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 0,05 mg trabektediini.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Iga pulbri viaal sisaldab 2 mg kaaliumit ja 0,1 g sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Trabectedin Accord 1 mg

Iga pulbri viaal sisaldab 1 mg trabektediini.

Üks ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 0,05 mg trabektediini.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Iga pulbri viaal sisaldab 8 mg kaaliumit ja 0,4 g sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber). Valge kuni valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Trabectedin Accord on näidustatud kaugelearenenud pehmekoe sarkoomi raviks täiskasvanud patsientidele, kellel eelnenud ravi antratsükliinide ja ifosfamiidiga ei ole andnud ravivastust, või kellele need ravimid ei sobi. Andmed ravimi tõhususe kohta põhinevad peamiselt liposarkoomi ja leiomüosarkoomiga patsientide uuringutel.

Trabectedin Accord koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga on näidustatud plaatina suhtes tundliku retsidiveerunud munasarjavähiga patsientide raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Trabectedin Accord’i tuleb manustada eelneva kemoteraapia kogemusega arsti järelevalve all. Ravimi kasutamine on piiratud, seda võivad määrata pädevad onkoloogid või teised arstid, kes on keskendunud tsütotoksiliste ravimite manustamisele.

Annustamine

Soovitatav annus pehmekoe sarkoomi raviks on 1,5 mg/m2 kehapindala kohta manustatuna veenisisese infusioonina 24 tunni jooksul kolmenädalaste intervallidega tsüklitena.

Munasarjavähi raviks manustatakse trabektediini iga kolme nädala järel 3-tunnise infusioonina annuses 1,1 mg/m2 kohe pärast 30 mg/m2 pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini (PLD). PLD infusiooni kõrvaltoimete tekkimise riski minimeerimiseks manustatakse algannus mitte kiiremini kui 1 mg minutis. Kui infusioonireaktsioone ei teki, võib järgmised PLD infusioonid manustada 1 tunni jooksul (konkreetseid nõuandeid manustamiseks vt ka PLD ravimi omaduste kokkuvõttest).

30 minutit enne PLD (kombineeritud ravi korral) või trabektediini (monoteraapia korral) manustamist tuleb kõikidele patsientidele süstida veenisiseselt kortikosteroide, nt 20 mg deksametasooni, seda mitte ainult antiemeetiliseks profülaktikaks, vaid ka selle hepatoprotektiivse toime tõttu. Vajadusel võib manustada täiendavaid antiemeetikume.

Trabectedin Accord’iga ravi alustamiseks peavad olema täidetud järgmised kriteeriumid:

• neutrofiilide absoluutarv (ANC)  1500/mm3
• trombotsüütide arv  100 000/mm3
• bilirubiin  normi ülemine piir (ULN, upper limit of normal)
• aluseline fosfataas  2,5 x ULN (kui aktiivsuse suurenemisel on otsene põhjus, hinnatakse maksa isoensüüme 5-nukleotidaasi või gammaglutamüültranspeptidaasi (GGT))
• albumiin  25 g/l
• alaniinaminotransferaas (ALAT) ja aspartaataminotransferaas (ASAT)  2,5 x ULN
• kreatiniini kliirens  30 ml/min (monoteraapia korral), seerumi kreatiniinisisaldus  1,5 mg/dl ( 132,6 µmol/l) või kreatiniini kliirens  60 ml/min (kombineeritud ravi korral)
• kreatiinfosfokinaas (CPK)  2,5 x ULN
• hemoglobiin  9 g/dl.

Nimetatud kriteeriumid peavad olema täidetud ka enne korduvat ravi. Vastasel juhul tuleb ravi edasi lükata kuni 3 nädalat, kriteeriumite täitmiseni.

Kahe esimese ravikuuri vältel ja vähemalt üks kord kahe järjestikuse ravikuuri vahel tuleb veel jälgida hematoloogilisi näitajaid, bilirubiini, aluselise fosfataasi, aminotransferaaside ja kreatiinfosfokinaasi aktiivsust.

Kõikide ravikuuride ajal tuleb ravimit manustada samas annuses juhul, kui ei teki 3…4 astme toksilisust ning patsient täidab korduva ravi kriteeriume.

Annuse kohandamine ravi ajal

Nimetatud algkriteeriumid peavad olema täidetud enne korduva ravi alustamist. Kui mis tahes järgnevalt toodud nähtudest ilmneb mis tahes ajahetkel ravikuuride vahel, tuleb järgmise ravikuuri annust vähendada allpool esitatud tabeli 1 kohaselt ühe taseme võrra:

• neutropeenia < 500/mm3 kestusega üle 5 päeva, või kui see seostub palaviku või nakkusega
• trombotsütopeenia < 25 000/mm3
• bilirubiini sisalduse suurenemine > ULN ja/või aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine > 2,5 x ULN

• aminotransferaaside (ASAT ja ALAT) aktiivsuse suurenemine > 2,5 x ULN monoteraapia korral või > 5 x ULN (kombineeritud ravi korral), kui see ei möödu 21 päeva jooksul
• mõni teine 3. või 4. astme kõrvaltoime (näiteks iiveldus, oksendamine, väsimus).

Kui toksiliste kõrvaltoimete tõttu on annust vähendatud, ei ole selle suurendamine järgmiste ravikuuride ajal soovitatav. Kui mõni nimetatud kõrvaltoimetest taas ilmneb järgmise ravikuuri ajal patsiendil, kellel on täheldatud kliinilist paranemist, võib annust veelgi vähendada (vt allpool). Hematoloogilise toksilisuse korral võib manustada kohaliku tava kohaselt kolooniaid stimuleerivaid faktoreid.

Tabel 1 Tabel Trabectedin Accord’i (ainsa ravimina pehmekoe sarkoomi (STS, soft tissue sarcoma) ravis või munasarjavähi kombineeritud ravis) ja PLD annuse muutmiseks

Algannus 1,5 mg/m2 1,1 mg/m2 30 mg/m2 Esimene vähendamine 1,2 mg/m2 0,9 mg/m2 25 mg/m2 Teine vähendamine 1 mg/m2 0,75 mg/m2 20 mg/m2

Täpsemat teavet PLD annuse kohandamise kohta vt PLD ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kui tekib vajadus annust veelgi vähendada, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Ravi kestus

Kliinilistes uuringutes ei ole määratletud ravikuuride arvu piiranguid. Ravi jätkati, sest täheldati kliinilist tulemust. Trabektediini manustati 6 või enama ravikuuri jooksul monoteraapia ja kombineeritud ravi annuses ja raviskeemi järgi vastavalt 29,5% ja 52% patsientidest. Monoteraapia ja kombineeritud ravi skeeme kasutati vastavalt kuni 38 ja 21 ravikuuri ajal. Mitmeid ravikuure saanud patsientidel ei ole täheldatud kumulatiivseid toksilisi toimeid.

Lapsed

Trabectedin Accord’i ei tohi efektiivsuse probleemide tõttu kasutada laste sarkoomidega alla 18- aastastel lastel (vt lõik 5.1 laste sarkoomi uuringu tulemusi).

Eakad

Kliinilisi eriuuringuid ei ole vanematel patsientidel tehtud. Monoteraapia kliiniliste uuringute integreeritud ohutusanalüüsis olid 20% 1164 patsiendist üle 65 aasta vanad. 333 munasarjavähiga patsiendist, kellel kasutati trabektediini koos PLD-ga, olid 24% 65-aastased või vanemad ja 6% üle 75 aasta vanused. Selles patsientide populatsioonis ei olnud ohutuse mõttes olulisi erinevusi. Ilmselt ei mõjuta vanus trabektediini plasmakontsentratsiooni ega jaotusruumala. Seetõttu ei ole tavaliselt soovitatav kohandada annust ainuüksi vanusest lähtuvalt.

Maksakahjustus Eriline ettevaatus ja annuse kohandamine võib olla vajalik maksakahjustusega patsientide puhul, sest süsteemne ekspositsioon trabektediinile on suurenenud ja hepatotoksilisuse tekkeoht võib olla suurem. Trabectedin Accord’i ei tohi kasutada patsientidel, kelle ravieelne bilirubiini sisaldus seerumis on suurenenud. Ravimise ajal Trabectedin Accord’iga tuleb jälgida maksafunktsiooni analüüse, sest vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine (vt tabel 1 ja lõik 4.4).

Neerukahjustus

Neerupuudulikkusega (monoteraapia korral kreatiniini kliirens < 30 ml/min ja kombineeritud ravi korral < 60 ml/min) patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid tehtud ja seetõttu ei tohi neil Trabectedin

Accord’i kasutada (vt lõik 4.4). Trabektediini farmakokineetikat arvestades (vt lõik 5.2) ei ole kerge või mõõduka neerukahjustuse korral vaja annust kohandada.

Manustamisviis

On tungivalt soovitatav manustada ravim intravenoosselt tsentraalveeni kateetri kaudu (vt lõigud 4.4 ja 6.6).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus trabektediini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
• Samaaegne raske või kontrollimatu nakkus.
• Rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).
• Kombinatsioonis kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus

Trabectedin Accord’iga ravimise alustamiseks peavad patsientide maksafunktsiooni näitajad vastama kindlatele kriteeriumitele. Kliiniliselt olulise maksahaiguse (nt aktiivne krooniline hepatiit) korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida ning annust vajadusel kohandada, sest maksakahjustuse tõttu on süsteemne ekspositsioon trabektediinile keskmiselt ligikaudu kaks korda suurem (vt lõik 5.2) ning seetõttu võib suureneda ka toksilisuse oht. Trabektediini ei tohi kasutada bilirubiini suurenenud seerumisisaldusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Enne ravi ja selle ajal tuleb jälgida kreatiniini kliirensit. Trabectedin Accord’i ei tohi kasutada monoteraapiana ja kombineeritud raviskeemis, kui kreatiiniini kliirens on vastavalt < 30 ml/min ja < 60 ml/min (vt lõik 4.2).

Neutropeenia ja trombotsütopeenia

Väga sageli on kirjeldatud trabektediini raviga seotud 3. või 4. astme neutropeeniat ja trombotsütopeeniat. Enne ravi alustamist, iga nädal kahe esimese ravikuuri ajal ja seejärel üks kord ravikuuride vahel tuleb teha vererakkude täisanalüüs, sh määrata trombotsüütide arv (vt lõik 4.2). Palaviku tekkimisel tuleb viivitamatult otsida meditsiinilist abi. Kui tekib palavik, tuleb kohe alustada aktiivset toetavat ravi. Trabectedin Accord’i ei tohi manustada patsientidele, kellel on ravi algul neutrofiilide arv vähem kui 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv vähem kui 100 000 rakku/mm3. Raske neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 500 rakku/mm3) tekkimisel, mis püsib kauem kui 5 päeva või millega kaasneb palavik või infektsioon, on soovitatav annust vähendada (vt lõik 4.2).

Iiveldus ja oksendamine

Kõikidele patsientidele tuleb oksendamise ennetuseks manustada kortikosteroide, näiteks deksametasooni (vt lõik 4.2).

Rabdomüolüüs ja tõsine kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemine (> 5 x ULN)

Trabektediini ei tohi kasutada, kui CPK on > 2,5 x ULN (vt lõik 4.2). Aeg-ajalt on kirjeldatud rabdomüolüüsi, mis on tavaliselt seotud müelotoksilisuse, maksafunktsiooni näitajate tõsise häirumisega ja/või neerupuudulikkuse või hulgiorganpuudulikkusega. Seetõttu tuleb nimetatud

mürgistusnähtude või lihasnõrkuse või -valu ilmnemisel CPK taset hoolikalt jälgida. Kui tekib rabdomüolüüs, siis on viivitamatult näidustatud toetavad meetmed: parenteraalne hüdratsioon, uriini alkaliseerimine ja dialüüs. Ravi Trabectedin Accord’iga tuleb katkestada, kuni patsient taastub täielikult.

Trabektediini ja rabdomüolüüsiga seostatud ravimeid (nt statiinid) koos manustades tuleb olla ettevaatlik, sest rabdomüolüüsi oht võib suureneda.

Maksafunktsiooni testide hälbed

Enamikul patsientidest kirjeldati aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja alaniinaminotransferaasi (ALAT) pöörduvat akuutset aktiivsuse suurenemist. Trabectedin Accord’i ei tohi kasutada patsientidel, kellel on suurenenud bilirubiini sisaldus. Patsiendid, kellel ASAT, ALAT ja alkaalse fosfataasi aktiivsus ravikuuride vahel suureneb, võivad vajada annuse kohandamist (vt lõik 4.2).

Süstekoha reaktsioonid

On tungivalt soovitatav manustada ravim tsentraalveeni (vt lõik 4.2). Trabektediini manustamisel perifeersesse veeni võivad tekkida rasked süstekoha reaktsioonid.

Trabektediini ekstravasatsioon võib põhjustada koenekroosi, mille tõttu on vajalik koe eemaldamine. Spetsiaalne antidoot trabektediini ekstravasatsioonile puudub. Ekstravasatsiooni tuleb ravida tavapäraste meetoditega.

Allergilised reaktsioonid

Turuletulekujärgselt on seoses trabedektiini manustamisega, eraldi või koos PLD-ga, teatatud ülitundlikkusreaktsiooni juhtudest, mis väga harvadel juhtudel lõppesid surmaga (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Südame funktsioonihäired

Patsiente tuleb jälgida südamega seotud kõrvaltoimete või müokardi düsfunktsiooni suhtes.

Enne trabektediiniga alustamist ja seejärel 2-...3-kuuliste intervallidega, kuni trabektediini kasutamise lõpetamiseni, tuleb läbi viia põhjalik südamehindamine, sealhulgas vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (left ventricular ejection fraction, LVEF) määramine ehhokardiogrammi või mitmetasandilise omandamise skaneerimise (multigated acquisition scan, MUGA) abil. Patsientidel, kellel on LVEF väiksem kui normaalne alampiir (LVEF < LLN), enne kumulatiivset antratsükliini annust > 300 mg/m², kes on vanuses > 65 aastat, või kellel on anamneesis südame- veresoonkonna haigused (eriti need, kes kasutavad südameravimeid), võib ravi ajal olla suurem risk südamepuudulikkuse tekkeks trabektediini monoteraapiana või kombinatsioonis doksorubitsiiniga.

Patsientidel, kellel on 3. või 4. raskusastmega südamega seotud kõrvaltoimed, mis viitavad kardiomüopaatiale, või patsientide puhul, kelle LVEF on langenud alla LLN-i (hinnatakse kas LVEF absoluutse vähenemisena ≥ 15% või < LLN-i absoluutse langusega ≥ 5%), tuleb trabektediini manustamine katkestada.

Kapillaaride lekke sündroom

Trabektediini kasutamisel on teatatud kapillaaride lekke sündroomi juhtudest (sh surmaga lõppenutest). Võimaliku kapillaaride lekke sündroomi sümptomite tekkimisel, näiteks seletamatu turse hüpotensiooniga või ilma, peab raviarst uuesti hindama seerumi albumiinisisaldust. Seerumi albumiinisisalduse kiire langus võib viidata kapillaaride lekke sündroomile. Kui kapillaaride lekke sündroomi diagnoos on pärast teiste põhjuste välistamist kinnitust leidnud, peab raviarst ravi trabektediiniga lõpetama ja alustama kapillaaride lekke sündroomi juhistekohast ravi (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Tuleb vältida Trabectedin Accord’i ja võimalike CYP3A4 ensüümi inhibiitorite koos manustamist (vt lõik 4.5). Kui see ei ole võimalik, siis tuleb hoolikalt jälgida toksilisusereaktsioonide teket ja kaaluda trabektediini annuse vähendamist.

Trabektediini ja hepatotoksilisusega seostatud ravimite koos manustamisel tuleb olla ettevaatlik, sest hepatotoksilisuse oht võib suureneda.

Trabektediini ja fenütoiini samaaegne kasutamine võib vähendada fenütoiini imendumist ja põhjustada krambihoogude ägenemist. Trabektediini manustamine koos fenütoiini või nõrgestatud elusvaktsiinidega ei ole soovitatav, koos kollapalaviku vaktsiiniga on see aga eriti vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Tuleb vältida trabektediini ja alkoholi samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5).

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja 3 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, rasestumise korral peaksid naised viivitamatult rääkima sellest oma raviarstile (vt lõik 5.3). Fertiilses eas mehed peavad ravi ajal ja 5 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (39 mg) kaaliumi viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „kaaliumivaba“.

Täpsemat teavet hoiatuste ja ettevaatusabinõude kohta vt ka PLD ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju trabektediinile

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kuna trabektediin metaboliseerub peamiselt CYP3A4 kaudu, tõusevad trabektediini plasmakontsentratsioonid tõenäoliselt patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt ravimeid, mis omavad sellele isoensüümile tugevalt inhibeerivat toimet. Sarnaselt võib trabektediini koosmanustamine tugevate CYP3A4 indutseerijatega kiirendada trabektediini metaboolset kliirensit. Kaks in vivo I faasi ravimitevaheliste koostoimete uuringut on kinnitanud tendentsi trabektediini ekspositsiooni suurenemisele ja vähenemisele koosmanustamisel vastavalt kas ketokonasooli või rifampitsiiniga. Ketokonasooli koosmanustamisel trabektediiniga tõusis trabektediini plasmaekspositsioon ligikaudu 21% (C ) ja 66% (AUC) võrra, uusi ohutusega seotud probleeme aga ei tuvastatud. Toksilisusenähte max tuleb hoolikalt jälgida patsientidel, kes saavad trabektediini kombinatsioonis tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, flukonasool, ritonaviir, klaritromütsiin või aprepitant) ning selliseid kombinatsioone tuleb võimalusel vältida. Juhul kui selliste kombinatsioonide kasutamine on vältimatu, tuleb toksilisuse ilmnemisel rakendada asjakohaseid annuse kohandamise meetmeid (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Rifampitsiini koosmanustamisel trabektediiniga langes trabektediini plasmaekspositsioon ligikaudu 22% (C ) ja 31% (AUC) võrra. Seetõttu tuleb trabektediini samaaegset kasutamist koos tugevate max CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenobarbitaal, naistepuna) võimalusel vältida (vt lõik 4.4). Trabektediini hepatotoksilisuse tõttu tuleb vältida alkoholi kasutamist ravi ajal (vt lõik 4.4).

Prekliiniliste uuringute andmed näitavad, et trabektediin on P-gp substraat. P-gp pärssivate ravimite (nt tsüklosporiin, verapamiil) samaaegne manustamine võib muuta trabektediini jaotumist ja/või

eritumist. Selle koostoime kliiniline tähtsus, nt kesknärvisüsteemi (KNS) toksilisus, ei ole selge. Nimetatud olukordades tuleb olla ettevaatlik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Trabektediini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt kliinilisi andmeid. Raseduse ajal kasutatuna võib trabektediin oma toimemehhanismi tõttu põhjustada tõsiseid väärarenguid. Tiinetele rottidele manustamisel läbis trabektediin platsenta. Trabektediini ei tohi kasutada raseduse ajal. Kui patsient rasestub ravi ajal, tuleb talle rääkida võimalikest ohtudest lootele (vt lõik 5.3) ja patsienti hoolikalt jälgida. Raseduse lõpus kasutatuna tuleb vastsündinut hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja 3 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, rasestumise korral peavad naised viivitamatult rääkima sellest oma raviarstile (vt lõik 5.3).

Ravi ajal rasestudes tuleb kaaluda geneetilise nõustamise võimalust.

Imetamine

Ei ole teada, kas trabektediin eritub rinnapiima. Loomadel ei ole trabektediini eritumist piimaga uuritud. Ravi ajal ja 3 kuud pärast ravi lõpetamist on imetamine keelatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Fertiilses eas mehed peavad ravi ajal ja 5 kuud (vt lõik 4.4) pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Trabektediinil võib olla genotoksilisi toimeid. Trabectedin Accord’iga ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, seetõttu tuleb patsientidele soovitada munarakkude või sperma külmutamist enne ravi algust. Geneetiline nõustamine on soovitatav ka patsientidele, kes tahavad lapsi saada pärast ravi lõpetamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Trabektediini saanud patsientidel on siiski kirjeldatud väsimust ja/või asteeniat. Patsiendid, kellel ravi ajal tekivad nimetatud kõrvaltoimed, ei tohi autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Enamikul (monoteraapia korral 91% ja kombineeritud ravi korral 99,4%) trabektediiniga ravitud patsientidest võivad tekkida mis tahes astme kõrvaltoimed ja vähem kui kolmandikul patsientidest (monoteraapia korral 10% ja kombineeritud ravi korral 25%) võivad tekkida tõsised 3. või 4. astme kõrvaltoimed. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed mis tahes tõsidusastmes olid neutropeenia, iiveldus, oksendamine, ASAT/ALAT aktiivsuse suurenemine, aneemia, väsimus, trombotsütopeenia, isutus ja kõhulahtisus.

1,9% ja 0,6% vastavalt monoteraapia ja kombineeritud raviskeemiga ravitud patsientidest tekkisid surmaga lõppenud kõrvaltoimed. Neid põhjustasid sageli nähtude kombinatsioonid nagu

pantsütopeenia, febriilne neutropeenia, sepsis, maksahäired, neerupuudulikkus või hulgiorganpuudulikkus ja rabdomüolüüs.

Ohutusprofiili kokkuvõte

Järgnev trabektediini ohutusprofiil põhineb kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsetes uuringutes ja spontaansetestes teatistes teatatud kõrvaltoimetel.

Juuresolevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mis tekkisid pehmekoe sarkoomi ja munasarjavähiga patsientidel, keda raviti trabektediiniga soovitatava raviskeemiga kummagi näidustuse puhul. Sageduste kirjeldamisel on näidatud nii kõrvaltoimed kui ka laborianalüüside väärtused.

Kõrvaltoimed on rühmitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on liigitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Organsüstee Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv m Infektsioonid Neutropeeniline Sepsis Septiline šokk ja infektsioon infestatsioonid Vere ja Neutropeenia Febriilne neutropeenia lümfisüsteemi Trombotsütopeenia häired Aneemia Leukopeenia Immuunsüstee Ülitundlikkus mi häired Ainevahetus- Isutus Dehüdratsioon ja Hüpokaleemia toitumishäired Psühhiaatrilise Unetus d häired Närvisüsteemi Peavalu Pearinglus häired Maitsetundlikkuse häired Südamehäired Südamepekslemine* Vaskulaarsed Hüpotensioon Kapillaaride häired Nahaõhetus lekke Respiratoorse Düspnoe Kopsuemboolia* Kopsuturse d, rindkere ja Köha mediastiinumi häired Seedetrakti Kõhuvalu Düspepsia häired Iiveldamine Oksendamine Kõhukinnisus Stomatiit Kõhulahtisus

Organsüstee Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv m Maksa ja Alaniinaminotransfera Gammaglutamüültransfe Maksapuudulik sapiteede asi aktiivsuse raasi aktiivsuse kus häired suurenemine suurenemine Aspartaataminotransfer aasi aktiivsuse suurenemine Aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres Bilirubiini sisalduse suurenemine veres Naha ja Palmaar-plantaarse Lööve nahaaluskoe erütrodüsesteesia Alopeetsia kahjustused sündroom* Naha

Lihaste, Seljavalu Artralgia Rabdomüolüü luustiku ja Kreatiinfosfokinaasi Müalgia s sidekoe aktiivsuse suurenemine kahjustused veres Üldised häired Väsimus Süstekoha reaktsioonid Ekstravasatsio ja Püreksia on manustamisko Turse Pehmekoe ha Limaskestapõletik* nekroos reaktsioonid Uuringud Kreatiniini sisalduse Kehakaalu vähenemine suurenemine veres Albumiini sisalduse vähenemine veres * Ravimi kõrvaltoime ainult munasarjavähiga patsientidel, muu hulgas uuringu ET743-OVA-301 andmed, mis on randomiseeritud 3. faasi uuring, kus registreeriti 672 patsienti, kes manustasid kas trabektediini (1,1 mg/m2) ja PLD-d (30 mg/m2) iga kolme nädala järel või PLD-d (50 mg/m2) iga nelja nädala järel; ja uuringu ET743- OVC-3006 andmed, kuhu registreerus 576 patsienti, kes manustasid kas PLD-d (30 mg/m2) ja selle järel trabektediini (1,1 mg/m2) iga kolme nädala järel või ainult PLD-d (50 mg/m2) iga nelja nädala järel.

Uuringu ET743-OVA-301 trabektediin + PLD ravirühmas esines mittevalgenahalistel patsientidel (peamiselt asiaadid) suurema esinemissagedusega kui valgenahalistel patsientidel 3. või 4. astme kõrvaltoimeid (96% vs 87%) ja tõsiseid kõrvaltoimeid (kõiki astmeid 44% vs 23%). Erinevusi täheldati põhiliselt seoses neutropeenia (93% vs 66%), aneemia (37% vs 14%) ja trombotsütopeeniaga (41% vs 19%). Kuid hematoloogilise toksilisusega seotud kliiniliste tüsistuste, näiteks raskete infektsioonide või verejooksude või surmaga lõppevate või ravi lõpetamist põhjustavate tüsistuste esinemissagedus oli mõlemas alampopulatsioonis sarnane. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõige sagedamad kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired

Neutropeenia Neutropeenia on kõige sagedam hematoloogiline toksilisus. Neutropeenia oli ennustatava mustriga: kiire algusega ning pöörduv, harva seotud palaviku või nakkusega. Mediaanne aeg neutrofiilide

madalaima tasemeni oli 15 päeva ning nende tasemed taastusid nädalaga. Monoteraapia raviskeemiga ravitud patsientide ravikuuride analüüsid näitasid, et 3. ja 4. astme neutropeenia ilmnes vastavalt ligikaudu 19% ja 8% ravikuuridest. Febriilne neutropeenia tekkis selles populatsioonis 2% patsientidest ja < 1% ravikuuridest.

Trombotsütopeenia Trombotsütopeeniaga seotud veritsemisnähte esines < 1% monoteraapia raviskeemiga ravitud patsientidest. Nende patsientide ravikuuride analüüsid näitasid 3. ja 4. astme trombotsütopeenia tekkimist vastavalt ligikaudu 3% ja < 1% ravikuuridest.

Aneemia Aneemia ilmnes monoteraapia ja kombineeritud raviskeemi kasutamisel vastavalt 93% ja 94% patsientidest. Vastavalt 46% ja 35% patsientidest olid juba uuringu alguses aneemilised. Monoteraapiaga ravitud patsientide ravikuuride analüüsid näitasid 3. ja 4. astme aneemia tekkimist vastavalt ligikaudu 3% ja 1% ravikuuridest.

Maksa ja sapiteede häired

ASAT/ALAT aktiivsuse suurenemine Nii ASAT kui ka ALAT puhul oli maksimaalse väärtuse saavutamise mediaanne aeg 5 päeva. Enamik väärtustest vähenes esimese astmeni või lahenes 14. kuni 15. päevaks (vt lõik 4.4). Monoteraapia raviskeemiga ravitud patsientide ravikuuride analüüs näitas 3. astme ASAT ja ALAT aktiivsuse suurenemist vastavalt 12% ja 20% ravikuuridest. 4. astme ASAT ja ALAT aktiivsuse suurenemine ilmnes vastavalt 1% ja 2% ravikuuridest. Enamik transaminaaside aktiivsuse suurenemisest taandus esimese astmeni või ravieelsele tasemele 15 päeva jooksul, vähem kui 2% ravikuuride puhul kulus selleks üle 25 päeva. ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemine ei olnud kumulatiivne, aja jooksul ilmnes suundumus vähem väljendunud tõusule.

Hüperbilirubineemia Bilirubiini sisalduse maksimaalne väärtus saavutati ligikaudu ühe nädala möödudes ja see lahenes ligikaudu kahe nädala jooksul pärast esmast teket.

Aeg-ajalt (esinemissagedusega vähem kui 1% üksiknähtudest) tekkisid rasket toksilisust prognoosivad maksafunktsiooni analüüside tulemused (Hy seaduspärasuse kohaselt) ja raskele maksakahjustusele viitavad kliinilised nähud, sealhulgas ikterus, hepatomegaalia või valud maksa piirkonnas. Vähem kui 1% patsientidest tekkis mõlema ravikuuri kasutamisel surmaga lõppenud maksakahjustus. Muud kõrvaltoimed

Maksapuudulikkus: trabedektiiniga ravi saanud raskete haigusseisunditega patsientidel on harva teatatud maksapuudulikkuse juhtudest (sh surmaga lõppenutest) nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt. Mõned riskitegurid, mis võisid neil juhtudel trabedektiini toksilisust tugevdada, olid suunistele mittevastav annustamine, võimalik koostoime CYP3A4-ga mitme konkureeriva CYP3A4 substraadi või CYP3A4 inhibiitori tõttu, või ennetava deksametasooni mittekasutamine.

Kapillaaride lekke sündroom: trabektediini kasutamisel on teatatud kapillaaride lekke sündroomi juhtudest (sh surmaga lõppenutest) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Trabektediini üleannustamise kohta on andmed piiratud. Peamised oodatavad toksilised reaktsioonid on seedetrakti nähud, luuüdi supressioon ja maksatoksilisus. Praegu ei ole olemas trabektediinile

spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning vajadusel rakendada sümptomaatilisi toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, ATC-kood: L01CX01.

Toimemehhanism

Trabektediin seondub deoksüribonukleiinhappe (DNA) spiraali väikese vaoga ja painutab spiraali suure vao poole. Nimetatud seondumine DNA-ga vallandab toimekaskaadi, mis mõjutab mitmeid transkriptsioonifaktoreid, DNA-ga seonduvaid valke ja DNA reparatsiooni. Selle tulemusena rakutsükkel häirub.

Farmakodünaamilised toimed

Trabektediin avaldab antiproliferatiivset toimet nii in vitro kui ka in vivo inimese mitmesuguste kasvajate rakuliinidele ning eksperimentaalsetele vähkkasvajatele, sealhulgas sarkoomi, rinnavähi, mitte-väikerakulise kopsuvähi, munasarjavähi ja melanoomi puhul.

Elektrokardiogrammi (EKG) uuringud

Platseebokontrolliga QT/QTc uuringus trabektediin ei pikendanud QTc-intervalli kaugelearenenud soliidtuumoritega patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Trabektediini tõhususe ja ohutuse andmed selle kasutamise kohta pehmekoe sarkoomi ravis põhinevad randomiseeritud uuringul, milles osalesid patsiendid lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud lipo- või leiomüosarkoomidega, ja kelle haigus oli progresseerunud või taastekkinud pärast eelnevat ravi vähemalt antratsükliinide ja ifosfamiidiga. Selles uuringus manustati trabektediin kas annuses 1,5 mg/m2 24 tundi kestva veenisisese infusioonina iga kolme nädala järel, või annuses 0,58 mg/m2 nädalas 3 tundi kestva veenisisese infusioonina kolmel nädalal 4-nädalasest ravikuurist. Uuringus tehti progressioonini kuluva lõpliku aja analüüs (final time to progression,TTP), milles näidati suhtelise progressiooniohu vähenemist 26,6% võrra 24t/3n rühma patsientidel (riskitiheduste suhe = 0,734, usaldusintervall (CI): 0,554…0,974). Mediaansed TTP väärtused olid 3,7 kuud (CI: 2,1…5,4 k) 24t/3n rühmas ja 2,3 kuud (CI: 2,0…3,5 k) 3t-n rühmas (p=0,0302). Üldises elulemuses (ÜE) olulist erinevust ei täheldatud. Keskmine ÜE oli 24t/3n raviskeemi korral 13,9 kuud (CI: 12,5…18,6) ja ühe aasta möödudes oli elus 60,2% patsientidest (CI: 52,0…68,5%). Täiendavad andmed ravimi tõhususe kohta on kättesaadavad samasuguses populatsioonis ja sama ravirežiimiga tehtud kolmest 2. faasi uuringust. Nimetatud uuringutes osales kokku 100 patsienti lipo- ja leiomüosarkoomiga ja 83 patsienti teist tüüpi sarkoomiga.

Pehmete kudede sarkoomiga patsientidele mõeldud laiendatud juurdepääsu programmi tulemused (uuring ET743-SAR-3002) näitavad, et 903 uuringus osalejal, kelle üldist elulemust hinnati, oli elulemuse mediaan 11,9 kuud (95% CI: 11,2; 13,8). Kasvaja histoloogilise tüübi alusel oli elulemuse mediaan leiomüosarkoomidega ja liposarkoomidega uuringus osalejatel 16,2 kuud [95% CI: 14,1; 19,5] ning muude sarkoomi tüüpidega uuringus osalejatel 8,4 kuud [95% CI: 7,1; 10,7]. Liposarkoomiga uuringus osalejate elulemuse mediaan oli 18,1 kuud [95% CI: 15,0; 26,4] ja leiomüosarkoomiga uuringus osalejatel 16,2 kuud [95% CI: 11,7; 24,3].

Täiendavaid andmeid efektiivsuse kohta saadi randomiseeritud, aktiivse kontrolli 3. faasi uuringust, milles võrreldi trabektediini ja dakarbasiini (uuring ET743-SAR-3007) mitte-eemaldatava või

metastaatilise lipo- või leiomüosarkoomiga patsientidel, keda oli varem ravitud vähemalt antratsükliini ja ifosfamiidi sisaldava raviskeemiga või antratsükliini sisaldava raviskeemiga ja ühe täiendava tsütotoksilise keemiaraviskeemiga. Trabektediini rühma patsientidele tuli manustada enne iga trabektediini infusiooni 20 mg deksametasooni intravenoosse süstena. Trabektediini rühma [1,5 mg/m2 iga 3 nädala järel (iga 3 nädala järel 24 tundi)] randomiseeriti kokku 384 patsienti ja dakarbasiini rühma (1 g/m2 iga 3 nädala järel) 193 patsienti. Patsientide vanuse mediaan oli 56 aastat (vahemik 17 kuni 81), 30% olid mehed, 77% europiidsest rassist, 12% afroameeriklased ja 4% asiaadid. Trabektediini ja dakarbasiini rühma patsientide ravi kestuse mediaan oli vastavalt 4 ja 2 tsüklit. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus, mis hõlmas 381 surmajuhtumit (66% kõigist randomiseeritud patsientidest): 258 (67,2%) surmajuhtumit trabektediini rühmas ja 123 (63,7%) surmajuhtumit dakarbasiini rühmas (riskisuhe 0,927 [95% usaldusvahemik: 0,748, 1,150; p = 0,4920]). Lõppanalüüsis olulisi erinevusi ei olnud, kusjuures järelkontrolli mediaan (21,2 kuud) andis trabektediini rühmas tulemuseks elulemuse mediaani 13,7 kuud (95% usaldusvahemik: 12,2, 16,0) ja dakarbasiini rühmas 13,1 kuud [95% usaldusvahemik: 9,1, 16,2]. Allpool tabelis on esitatud peamiste teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte:

Tulemusnäitajad / uuringu Riskitiheduste / šansside p- populatsioon suhe väärtus Esmane tulemusnäitaja n = 384 n = 193 Üldine elulemus, n (%) Teisesed tulemusnäitajad n = 345 n = 173 Progresseerumiseta elulemus (kuudes; 95% usaldusvahemik) Ravivastuse üldine esinemissagedus, n (%); šansside suhe (95% usaldusvahemik) Ravivastuse kestus (kuudes; 95% usaldusvahemik) Kliinilise kasu määr, n (%); šansside suhe (95% usaldusvahemik) Täiendavad efektiivsusega seotud andmed saadi randomiseeritud, avatud mitmekeskuselisest 2. faasi uuringust [JapicCTI-121850], mis viidi läbi translokatsiooniga seotud sarkoomiga jaapanlastest patsientidel, kellel esines kõige sagedamini müksoidne ümarrakuline liposarkoom (n = 24), sünoviaalne sarkoom (n = 18), mesenhümaalne kondrosarkoom (n = 6) ja skeletiväline Ewingi sarkoom/PNET, alveolaarne pehmete kudede sarkoom, alveolaarne rabdomüosarkoom ja selgerakk- sarkoom (igat n = 5). Uuringus hinnati trabektediini efektiivsust ja ohutust võrreldes parima toetava raviga teise valiku või hilisema ravina kaugelearenenud translokatsiooniga seotud sarkoomiga patsientidel või patsientidel, kellel ei tekkinud ravivastust standardsele keemiaravile või kes seda ei talunud. Patsientidele manustati jaapanlastest patsientidele soovitatud trabektediini annus 1,2 mg/m2 [1,2 mg/m2 üks kord iga 3 nädala järel (iga 3 nädala järel 24 h)]. Uuringusse registreeriti kokku 76 jaapanlasest patsienti, kellest 73 patsienti hõlmati lõplike analüüside kogumiga. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progresseerumiseta elulemus, mis oli trabektediini kasutamisel statistiliselt oluliselt parem võrreldes parima toetava raviga [riskitiheduste suhe = 0,07; 95% usaldusvahemik: 0,03…0,16; p < 0,0001], progresseerumiseta elulemuse mediaan oli trabektediini rühmas 5,6 kuud [95% usaldusvahemik: 4,1…7,5] ja parima toetava ravi rühmas 0,9 kuud [95% usaldusvahemik: 0,7…1,0]. Teisesed tulemusnäitajad olid objektiivse ravivastuse analüüs RECIST-i ja Choi kriteeriumite alusel. RECIST-i kriteeriumeid kasutades oli trabektediiniga ravitud patsientide üldise ravivastuse esinemissagedus 3 (8,1%; 95% usaldusvahemik: 1,7…21,9%) ja parima toetava raviga ravitud patsientidel 0 (0%, 95% usaldusvahemik: 0,0…9,7%) ning kliinilise kasu määr oli vastavalt 24 (64,9%, 95% usaldusvahemik: 47,5…79,9%) võrreldes 0-ga (0%, 95% usaldusvahemik: 0,0…9,7%).

Choi kriteeriumite põhjal oli trabektediiniga ravitud patsientide üldise ravivastuse esinemissagedus 4 (10,8%; 95% usaldusvahemik: 3,0…25,4%) ja parima toetava raviga ravitud patsientidel 0 (0%, 95% usaldusvahemik: 0,0…9,7%), ning kliinilise kasu määr oli vastavalt 7 (18,9%, 95% usaldusvahemik: 8,0…35,2%) võrreldes 0-ga (0%, 95% usaldusvahemik: 0,0…9,7%).

Trabektediini ja PLD kombineeritud ravi efektiivsus munasarjavähi korral põhineb randomiseeritud 3. faasi uuringu ET743-OVA-301 andmeil, milles 672 patsienti said kas iga 3 nädala järel trabektediini (1,1 mg/m2) ja PLD-d (30 mg/m3) või iga 4 nädala järel PLD-d (50 mg/m3). Progresseerumiseta elulemuse esmane analüüs tehti 645 patsiendi kohta, kelle haigus oli mõõdetav, ning seda hindasid sõltumatud röntgenoloogid. Kombineeritud ravi rühmas vähenes haiguse progresseerumise risk 21% võrreldes ainult PLD kasutamisega (riskitiheduste = 0,79, CI: 0,65…0,96, p = 0,0190). Ka progresseerumiseta elulemuse ja ravivastuse määra sekundaarne analüüs näitas kombineeritud ravi paremust. Põhiliste efektiivsuse analüüside tulemused on esitatud kokkuvõtlikult järgmises tabelis:

Sõltumatute röntgenoloogide hinnang, n = 328 n = 317 mõõdetav haigus * Progresseerumiseta elulemuse mediaan 7,3 (5,9…7,9) 5,8 (5,5…7,1) 0,79 (0,65…0,96) 0,0190 (95% usaldusvahemik) (kuudes) a Progresseerumiseta elulemus 12 kuud 25,8 18,5 (95% usaldusvahemik) (%) (19,7…32,3) (12,9…24,9) Sõltumatute röntgenoloogide hinnang, n = 336 n = 335 kõik randomiseeritud Progresseerumiseta elulemuse mediaan 7,4 (6,4…9,2) 5,6 (4,2…6,8) 0,72 (0,60…0,88) 0,0008 (95% usaldusvahemik) (kuudes) a Kõik randomiseeritud n = 337 n = 335 Üldise elulemuse mediaan 22,2 18,9 0,86 (0,72…1,02) 0,0835 (95% usaldusvahemik) (kuudes) (19,3…25,0) (17,1…21,5) a Üldine elulemus plaatina suhtes tundlikus populatsioonis (lõplik analüüs n=316 sündmust) Üldise elulemuse mediaan 27,0 24,1 0,83 (0,67…1,04) 0,1056 (95% usaldusvahemik) (kuudes) (24,1…31,4) (20,9…25,9) a Sõltumatute röntgenoloogide hinnang, n = 337 n = 335 kõik randomiseeritud Ravivastuse üldine esinemissagedus 27,6 18,8 1,65 (1,14…2,37) 0,0080 (95% usaldusvahemik) (%) (22,9…32,7) (14,8…23,4) b * Esmane efektiivsuse analüüs a Logaritmiline astaktest b Fisheri test Sõltumatu onkoloogilise hinnangu kohaselt oli patsientidel, kellel oli plaatinavaba intervall < 6 kuud (35% trabektediin + PLD ja 37% PLD ravirühmas), progresseerumiseta elulemus mõlemas ravirühmas sarnane – progresseerumiseta elulemuse mediaan oli 3,7 kuud (riskitiheduste suhe = 0,89, CI: 0,67…1,20). Patsientidel, kellel oli plaatinavaba intervall  6 kuud (65% trabektediin + PLD ja 63% PLD ravirühmas), oli progresseerumiseta elulemuse mediaan trabektediin + PLD rühmas 9,7 kuud võrreldes 7,2 kuuga PLD monoteraapia rühmas (riskitiheduste suhe = 0,66, CI: 0,52…0,85). Lõplikus analüüsis avaldus trabektediin + PLD kombinatsiooni toime võrreldes ainult PLD kasutamisega üldisele elulemusele selgemini patsientidel, kellel oli plaatinavaba intervall  6 kuud (plaatina suhtes tundlik populatsioon: 27,0 vs 24,1 kuud, riskitiheduste suhe = 0,83, CI: 0,67…1,04), kui patsientidel, kellel oli plaatinavaba intervall < 6 kuud (plaatina suhtes tundlik populatsioon: 14,2 vs 12,4 kuud, riskitiheduste suhe = 0,92, CI: 0,70…1,21).

Trabektediin + PLD kasu üldisele elulemusele ei tulenenud järgmiste ravide mõjust, mis olid kahes ravirühmas hästi tasakaalustatud.

Mitmemõõtmelistes analüüsides, mis hõlmasid ka plaatinavaba intervalli, oli ravi statistiliselt üldise elulemuse suhtes oluliselt efektiivsem trabektediin + PLD kombinatsiooniga võrreldes ainult PLD kasutamisega (kõik randomiseeritud: p = 0,0285; plaatina suhtes tundlik populatsioon: p = 0,0319).

Elukvaliteedi üldiste näitajate osas ravirühmade vahel statistiliselt olulisi erinevusi ei leitud.

Trabektediin + PLD kombinatsiooniga ravi retsidiveerunud munasarjavähi vastu hinnati samuti uuringus ET743-OVC-3006, faasi uuringus, milles uuriti munasarjavähiga naisi, kellele randomiseeriti pärast teise plaatina sisaldava ravi nurjumist trabektediin (1,1 mg/m2) ja PLD-d (30 mg/m2) iga 3 nädala järel või PLD-d (50 mg/m2) iga 4 nädala järel. Uuringus osalejad pidid olema plaatina suhtes tundlikud (plaatinavaba intervall ≥ 6 kuud) pärast esimest plaatina sisaldavat ravi ja neil pidi olema täielik või osaline reaktsioon plaatina sisaldavale teise valiku keemiaravile (ilma plaatinavaba intervalli piiranguteta), mis tähendab, et need patsiendid võisid olla kas plaatina suhtes tundlikud (plaatinavaba intervall ≥ 6 kuud) või plaatina suhtes resistentsed (plaatinavaba intervall < 6 kuud) pärast teist plaatina sisaldavat ravi. Järelanalüüsiga tehti kindlaks, et 42% registreeritud uuringus osalejatest olid plaatina suhtes resistentsed (plaatinavaba intervall < 6 kuud) pärast nende viimast plaatina sisaldavat ravi.

Uuringu ET743-OVC-3006 esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus ja teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid progresseerumiseta elulemus ja üldise ravivastuse esinemissagedus. Uuringusse registreeriti ligikaudu 670 patsienti, kellest 514 surid, mistõttu tuvastati üldise elulemuse riskimäär 0,78 80% jõuga kahepoolse märkimisväärsuse tasemega 0,05, mis hajutati kahe plaanitud elulemuse analüüsi vahel, vahepealne (60% või 308/514 surmast) ja lõplik analüüs (514 surma). Sõltumatu Andmejärelvalvekomitee (IDMC) palvel tehti kaks varast plaanimata ebatõhususe analüüsi. Teise ebatõhususe analüüsi järel, mille tulemus oli 45% plaanitud sündmustest (232/514 surmast) soovitas IDMC uuringa lõpetada: 1) üldise elulemuse esmase analüüsi ebatõhususe ja 2) liigse ohu tõttu, mis tuleneb kõrvalmõjude tasakaalutusest mitte trabektediin + PLD heaks. Pärast uuringu ennetähtaegset lõpetamist lõpetas 9% (52/572 ravisaajast) ravi, 45% (260/576 randomiseeritust) peatas järelkontrollid ja 54% (310/576 randomiseeritust) eemaldati elulemuse hinnangust, mis välistas progresseerumiseta elulemuse ja üldise elulemuse tulemusnäitajate usaldusväärse hindamise.

Trabektediin + PLD võrdlemiseks plaatinal põhineva raviskeemiga plaatina suhtes tundlikel patsientidel puuduvad andmed.

Lapsed

I…II faasi uuringus SAR-2005 osales kokku 50 rabdomüosarkoomi, Ewingi sarkoomi või mitte- rabdomüosarkoomse pehme koe sarkoomiga last. Kaheksat patsienti raviti annusega 1,3 mg/m2 ja 42 patsienti annusega 1,5 mg/m2. Trabektediini manustati 24-tunnise intravenoosse infusioonina iga 21 päeva järel. Neljakümnel patsiendil oli ravivastus täielikult hinnatav. Täheldati üht tsentraalselt kinnitatud osalist ravivastust: üldine ravivastuse esinemissagedus: 2,5% usaldusvahemik 95% (0,1%…13,2%). Osaline ravivastus vastas alveolaarse rabdomüosarkoomiga patsiendile. Ravivastuse kestus oli 6,5 kuud. Ravivastust ei täheldatud Ewingi sarkoomi ja mitte-rabdomüsosarkoomse pehme koe sarkoomi puhul [ravivastuse esinemissagedus: 0%, usaldusvahemik 95% (0%…30,9%)]. Kolm patsienti saavutasid stabiilse haiguse (üks rabdomüosarkoomiga pärast 15 tsüklit, üks käävrakulise sarkoomiga pärast 2 tsüklit ja üks Ewingi sarkoomiga pärast 4 tsüklit). Kõrvaltoimete hulka kuulusid pöörduv maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja hematoloogilised nähud, lisaks teatati ka palavikust, infektsioonist, dehüdratsioonist ja tromboosist/embooliast.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Pärast ravimi intravenoosset manustamist püsiva infusioonina on süsteemne ekspositsioon võrdelises seoses annusega, seda kuni annuseni 1,8 mg/m2 (kaasa arvatud). Trabektediini farmakokineetiline profiil on kooskõlas mitmeosalise dispositsiooni mudeliga.

Pärast veenisisest manustamist on trabektediinil märkimisväärselt suur jaotusmaht, mis on kooskõlas laialdase seondumisega kudede ja plasmavalkudega (94 kuni 98% trabektediinist on plasmavalkudega seondunud). Trabektediini tasakaalukontsentratsiooni juures ületab selle jaotusmaht 5000 liitrit.

Biotransformatsioon

Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral vastutab trabektediini oksüdatiivse metabolismi eest tsütokroom P450 3A4, mis on tsütokroom P450 isoensüüm. Teised P450 ensüümid võivad metabolismi soodustada. Trabektediin ei indutseeri ega pärsi põhilisi tsütokroom P450 ensüüme.

Eritumine

Inimestel eritub trabektediin muutumatul kujul vähesel määral neerude kaudu (vähem kui 1%). Lõplik poolväärtusaeg on pikk (lõpliku eritumisfaasi väärtus populatsioonis on 180 tundi). Pärast radioaktiivselt märgistatud trabektediini manustamist vähihaigetele patsientidele oli keskmine (SD) üldradioaktiivsusest taastumise väärtus väljaheites 58% (17%) ja keskmine (SD) väärtus uriinis 5,8% (1,73%). Trabektediini kogu keha kliirens on ligikaudu 35 l/h, mis põhineb populatsiooni trabektediini plasmakliirensi (30,9 l/h) ja vere/plasma suhte (0,89) hinnangulistel arvutustel. See väärtus võrdub ligikaudu ühe poolega inimese maksa verevoolutuse mahust. Seega on trabektediini ekstraktsiooni ulatus mõõdukas. Trabektediini plasmakliirensi hinnanguline varieeruvus populatsioonis on patsientide vahel 49% ja patsientide siseselt 28%.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et manustamisel koos PLD-ga vähenes trabektediini plasmakliirens 31%; samaaegne manustamine trabektediiniga PLD farmakokineetikat vereplasmas ei mõjutanud.

Patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetilised uuringud näitavad, et trabektediini plasmakliirens ei sõltu vanusest (ulatuses 19...83 aastat), soost, kehakaalust (vahemikus 36 kuni 148 kg) ega kehapindalast (vahemikus 0,9 kuni 2,8 m2). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt olid jaapanlastest patsientidel annusetaseme 1,2 mg/m2 korral trabektediini kontsentratsioonid vereplasmas samaväärsed lääneriikide mittejaapanlastest populatsioonide kontsentratsioonidega 1,5 mg/m² korral. Neerukahjustus

Kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel mõõdeti kreatiniini kliirensi väärtused (≥ 30,3 ml/min), asjakohaseid tõendeid neerufunktsiooni mõjust trabektediini farmakokineetikale ei leitud. Andmed patsientide kohta kreatiniini kliirensiga alla 30,3 ml/min puuduvad. 14C-märgistatud trabektediini ühekordse annuse manustamise järel on taastumine üldradioaktiivsusest uriinis vähene (kõikidel uuritud patsientidel < 9%), see näitab neerukahjustuse vähest mõju trabektediini ja selle metaboliitide eliminatsioonile.

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju trabektediini farmakokineetikale hinnati 15 vähiga patsiendil annusevahemikus 0,58…1,3 mg/m2, mida manustati 3-tunniste infusioonidena. Trabektediini ühekordse annuse 0,58 mg/m2 (n = 3) või 0,9 mg/m2 (n = 3) manustamise järgselt suurenes geomeetriline keskmine annuse suhtes normaliseeritud trabektediini ekspositsioon (AUC) 97% (90% CI: 20%, 222%) kuuel

mõõduka maksakahjustusega (bilirubiini sisaldus seerumis suurenenud 1,5…3  ULN ja aminotransferaaside (ASAT või ALAT) aktiivsus suurenenud < 8  ULN) patsiendil võrreldes üheksa normaalse maksafunktsiooniga patsiendiga pärast trabektediini ühekordse annuse 1,3 mg/m2 manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised andmed näitasid trabektediini vähest mõju südameveresoonkonnale, respiratoorsele ja kesknärvisüsteemile, seda ekspositsioonide korral, mis jäid allapoole terapeutilist kliinilist piiri (AUC tingimustes).

Trabektediini toimet kardiovaskulaarsele ja respiratoorsele funktsioonile uuriti in vivo (narkoosis pikasabalistel makaakidel). Saavutamaks maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C väärtused) kliinikus nähtud ulatuses, valiti 1-tunnine infusioonigraafik. Saavutatud trabektediini plasmakontsentratsiooni väärtused olid 10,6  5,4 (C ), mis olid suuremad kui annusega 1500 g/m2 24 t infusiooni järgselt saadud väärtused (C 1,8 ± 1,1 ng/ml) ja sarnased sama annuse manustamisel 3 t infusiooniga (C 10,8 ± 3,7 ng/ml). max Trabektediini esmane toksilisus väljendus müelosupressiooni ja hepatotoksilisusena. Ilmnenud nähud olid hematopoeetiline toksilisus (raske leukopeenia, aneemia, lümfi ja luuüdi kahjustus), maksafunktsiooni näitajate suurenemine, hepatotsellulaarne degeneratsioon, soole epiteelirakkude nekroos, süstekoha tõsised lokaalsed reaktsioonid. Neerude toksikoloogilised nähud tehti kindlaks ahvidel mitmekuurilistes toksilisuse uuringutes. Need leiud olid sekundaarsed rasketele lokaalsetele süstekoha reaktsioonidele ning seetõttu ei saa neid kindlalt seostada trabektediiniga. Siiski tuleb nimetatud neeruleidude tõlgendamisel olla ettevaatlik ning ei saa välistada raviga seotud toksilisust. Trabektediin on genotoksiline nii in vitro kui ka in vivo. Pikaajalisi kartsinogeneesuse uuringuid ei ole tehtud. Fertiilsuse uuringuid ei ole trabektediiniga tehtud, kuid toksilisuse uuringutes on korduvate annuste kasutamisel täheldatud väheseid histopatoloogilisi muutusi gonaadides. Arvestades liituvate toimete loomust (tsütotoksilisus ja mutageensus), võib ravim tõenäoliselt mõjutada reproduktsiooni. Uuringus, mille raames manustati tiinetele rottidele intravenoosselt 14C-trabektediini ühekordne annus 0,061 mg/kg, täheldati trabektediini platsenta läbimist ja loote kokkupuudet trabektediiniga. Loote kudede radioaktiivsuse maksimaalne kontsentratsioon sarnanes ema plasmas või veres oleva kontsentratsiooniga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos Kaaliumdivesinikfosfaat Fosforhape (pH reguleerimiseks) Kaaliumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Trabectedin Accord’i ei tohi segada ega lahjendada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

Trabectedin Accord 0,25 mg 24 kuud.

Trabectedin Accord 1 mg 24 kuud

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 30 tunni jooksul temperatuuril 20 °C kuni 25 °C ja 2 °C kuni 8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud ravim kohe lahjendada ja ära kasutada. Kui ravimit ei lahjendata ja kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Pärast lahjendamist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 30 tunni jooksul temperatuuril 25 °C.

Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodis ei välista mikroobiloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C ... 8 ºC).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Trabectedin Accord 0,25 mg

Bromobutüülkummist punnkorgiga ja alumiiniumist eemaldatava katte ja tumesinise plastist kettaga I tüüpi klaasviaal, mis sisaldab 0,25 mg trabektediini.

Iga karp sisaldab ühte viaali.

Trabectedin Accord 1 mg

Bromobutüülkummist punnkorgiga ja alumiiniumist eemaldatava katte ja tumesinise plastist kettaga I tüüpi klaasviaal, mis sisaldab 1 mg trabektediini.

Iga karp sisaldab ühte viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Veenisisese infusiooni ettevalmistus

Trabectedin Accord tuleb enne veeniinfusiooni manustamiskõlblikuks muuta ja täiendavalt lahjendada. Infusioonilahuse valmistamisel tuleb kasutada sobivaid aseptilisi töövõtteid (vt manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhiseid).

Kombineeritud ravi kasutamisel koos PLD-ga tuleb veenitee pärast PLD manustamist ja enne Trabectedin Accord’i manustamist hoolikalt loputada 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahusega. Muu lahjendi kasutamisel veenitee loputamiseks peale 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahuse võib PLD sadestuda. (konkreetseid käsitlemisjuhiseid vt ka PLD ravimi omaduste kokkuvõttest).

Manustamiskõlblikuks muutmise juhised

Trabectedin Accord 0,25 mg

Iga viaal sisaldab 0,25 mg trabektediini, mis tuleb lahjendada 5 ml steriilse süsteveega. Valmistatud lahuse kontsentratsioon on 0,05 mg/ml ning see on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Viaali süstitakse süstlaga 5 ml steriilset süstevett. Viaali tuleb raputada, kuni selle sisu on täielikult lahustunud. Valmistatud lahus on selge, värvitu või kergelt kollakas, nähtavate osakesteta.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus sisaldab 0,05 mg/ml trabektediini. Vajalik on edasine lahjendamine ja lahus on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Trabectedin Accord 1 mg

Iga viaal sisaldab 1 mg trabektediini, mis tuleb lahjendada 20 ml steriilse süsteveega. Valmistatud lahuse kontsentratsioon on 0,05 mg/ml ning see on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Viaali süstitakse süstlaga 20 ml steriilset süstevett. Viaali tuleb raputada, kuni selle sisu on täielikult lahustunud. Valmistatud lahus on selge, värvitu või kergelt kollakas, nähtavate osakesteta.

Valmistatud lahus sisaldab 0,05 mg/ml trabektediini. See nõuab edasist lahjendamist ja on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Lahjendamise juhised

Valmistatud lahus tuleb lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuses või 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahuses. Vajalik maht arvutatakse järgmise valemi abil:

Maht (ml) = BSA (m2) x individuaalne annus (mg/m2)

BSA= kehapindala (body surface area) Kui ravim manustatakse tsentraalveeni kateetri kaudu, tuleb süstlaga viaalist tõmmata sobiv kogus manustamiskõlblikuks muudetud ravimit ning süstida see infusioonikotti, mis sisaldab  50 ml kas 0,9% füsioloogilist infusioonilahust (9 mg/ml naatriumkloriidi) või 5% glükoosi infusioonilahust (50 mg/ml), saades trabektediini kontsentratsiooniks infusioonilahuses ≤ 0,030 mg/ml.

Kui tsentraalveeni ei ole võimalik ravimit manustada ja tuleb kasutada perifeerseid veene, siis tuleb

valmistatud ravim süstida infusioonikotti, mis sisaldab  1000 ml kas 0,9% füsioloogilist infusioonilahust (9 mg/ml naatriumkloriidi) või 5% glükoosi infusioonilahust (50 mg/ml). Enne manustamist tuleb kontrollida, et parenteraalses lahuses ei ole nähtavaid osakesi. Valmis infusioonilahust tuleb manustada kohe. Käsitsemise ja hävitamise juhised

Trabectedin Accord on tsütotoksiline vähivastane ravim. Nii nagu teisi võimalike toksiliste toimetega ravimeid, tuleb ka Trabectedin Accord’i käsitseda ettevaatusega. Tuleb järgida tsütotoksilise ravimi õige käsitsemise ja hävitamise toiminguid. Personalile tuleb õpetada õigeid ravimi valmistamise ja lahjendamise töömeetodeid. Personal peab ravimi valmistamisel ja lahjendamisel kandma kaitseriietust, sealhulgas maski, kaitseprille ja kummikindaid. Rasedad ei tohi selle ravimiga töötada.

Ravimi juhuslikul kokkupuutel naha, silmade või limaskestaga tuleb neid kohti kohe loputada rohke veega.

Trabektediini ja I tüüpi klaasist pudelite, polüvinüülkloriidist (PVC) ja polüetüleenist (PE) kottide ning tuubide, polüisopreenist anumate, samuti titaani sisaldavate veenisüsteemide vahel ei ole täheldatud sobimatust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Trabectedin Accord 0,25 mg EU/1/24/1902/001

Trabectedin Accord 1 mg EU/1/24/1902/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25 aprill 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o. Ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Poola

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA3000, Malta

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, Kreeka

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE PAPPKARP − 0,25 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trabectedin Accord 0,25 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber trabectedinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 0,25 mg trabektediini. 1 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 0,05 mg trabektediini.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, kaaliumdivesinikfosfaat, fosforhape ja kaaliumhüdroksiid Täiendavat infot vaadake pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Pärast mannustamiskõlblikuks muutmist ja edasist lahjendamist kasutada intravenoosselt. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline. Käsitleda ettevaatlikult.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt pakendi infolehelt.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1902/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE`KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaali märgistus – 0,25 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Trabectedin Accord 0,25 mg kontsentraadi pulber Trabectedinum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,25 mg

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE PAPPKARP − 1 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trabectedin Accord 1 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber. trabectedinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 1 mg trabektediini. 1 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 0,05 mg trabektediini.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, kaaliumdivesinikfosfaat, fosforhape ja kaaliumhüdroksiid. Täiendavat infot vaadake pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Pärast mannustamiskõlblikuks muutmist ja edasist lahjendamist kasutada intravenoosselt. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline. Käsitleda ettevaatlikult.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt pakendi infolehelt.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1902/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE`KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaali märgistus – 1 mg viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Trabectedin Accord 1 mg kontsentraadi pulber Trabectedinum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU