Näidustus: Primaarne hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia (heterosügootne ja homosügootne, perekondlik ja mitteperekondlik) või segatüüpi hüperlipideemia ravi täiskasvanutel, lisaks dieedile, kellel atorvastatiini ja esetimiibi samade annuste samaaegne manustamine on andnud piisavaid ravitulemusi. Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vähendamine südame isheemiatõvega ja ägeda koronaarsündroomi anamneesiga patsientidel, kellel samade toimeainete samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisavaid ravitulemusi.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Torzelip ja milleks seda kasutatakse

Torzelip on ravim, mida kasutatakse liigse kolesteroolisisalduse vähendamiseks veres. Torzelip sisaldab esetimiibi ja atorvastatiini.

Torzelipi kasutatakse täiskasvanutel üldkolesterooli, „halva“ kolesterooli (LDL-kolesterool) ja triglütseriidideks nimetatavate rasvade sisalduse vähendamiseks veres. Lisaks suurendab Torzelip „hea“ kolesterooli (HDL-kolesterool) sisaldust.

Torzelip vähendab teie kolesterooli kahel viisil. See vähendab kolesterooli imendumist teie seedetraktist, aga ka kolesterooli, mida teie organism ise toodab. Kolesterool on üks mitmest vereringes leiduvast rasvast. Üldkolesterool koosneb peamiselt LDL- ja HDL-kolesteroolist.

LDL-kolesterooli nimetatakse tihti „halvaks“ kolesterooliks, sest see võib koguneda arterite seintele, moodustades naastu. Lõpuks võib naastu ladestumine põhjustada arterite ahenemist. Ahenemine võib aeglustada või takistada vere jõudmist elutähtsate elunditeni, näiteks südame ja ajuni. Verevoolu blokeerumise tagajärjel võib tekkida südamelihase infarkt või ajuinsult.

HDL-kolesterooli nimetatakse tihti „heaks“ kolesterooliks, sest see takistab halva kolesterooli ladestumist arteritesse ja kaitseb südamehaiguse vastu.

Triglütseriidid on veel üht tüüpi rasvad veres, mis võivad suurendada südamehaiguse tekkeriski.

Torzelipi kasutatakse patsientidel, kellel ei piisa kolesteroolisisalduse vähendamiseks ainult kolesteroolisisaldust vähendavast dieedist. Selle ravimi võtmise ajal peate te järgima kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti. Teie arst võib määrata Torzelipi, kui te võtate juba samas annuses nii atorvastatiini kui esetimiibi.

Torzelipi kasutatakse, kui teil esineb:

• vere kolesteroolitaseme tõus (primaarne hüperkolesteroleemia [heterosügootne ja homosügootne,

perekondlik ja mitteperekondlik] või vererasvade sisalduse tõus (segatüüpi hüperlipideemia).

• südamehaigus. Torzelip vähendab südameinfarkti, insuldi, südame verevarustuse parandamiseks

tehtava operatsiooni või rindkerevalu tõttu hospitaliseerimise riski.

Torzelip ei aita teil kehakaalu langetada.

2. Mida on vaja teada enne Torzelipi võtmist

Torzelipi ei tohi võtta

• kui olete esetimiibi, atorvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6)

suhtes allergiline;

• kui teil on või on kunagi olnud mõni maksahaigus;
• kui teil on esinenud maksafunktsiooni näitavates vereanalüüsides teadmata põhjusega normist

kõrvalekaldumisi;

• kui te olete viljakas eas naine ja ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid;
• kui te olete rase, kavatsete rasestuda või imetate;
• kui te kasutate kombineeritud ravimit glekapreviir/pibrentasviir C-hepatiidi raviks;
• kui teil on tarvis võtta suukaudset fusidiinhapet, millega ravitakse bakteriaalseid infektsioone,

peate te ajutiselt Torzelipi kasutamise katkestama. Teie arst ütleb teile, millal on ohutu Torzelipi raviga uuesti alustada. Torzelipi võtmine koos fusidiinhappega võib harvadel juhtudel põhjustada lihasnõrkust, -tundlikkust või –valu (rabdomüolüüs). Rabdomüolüüsi kohta vaadake rohkem infot lõigust 4.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Torzelipi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga

• kui teil on olnud eelnevalt insult koos ajuverejooksuga või eelmistest insultidest jäänud väikesed

vedeliku kogumid ajus;

• kui teil on mõni neeruhaigus;
• kui teil on kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoidism);
• kui teil on esinenud korduvaid või teadmata põhjusega lihasvalusid või kui teil või teie perekonnas

on esinenud lihashaigusi;

• kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suukaudselt või saanud süstena ravimit

nimetusega fusidiinhape (bakteriaalsete infektsioonide vastane ravim). Fusidiinhappe ja esetimiibi/atorvastatiini kombinatsioon võib põhjustada tõsiseid probleeme lihastega (rabdomüolüüs);

• kui teil on esinenud lihashaigusi ravi ajal teiste vere lipiididesisaldust vähendavate ravimitega

(näiteks teiste statiinide või fibraatidega);

• kui te tarvitate regulaarselt suurtes kogustes alkoholi;
• kui teil on esinenud mõni maksahaigus;
• kui teie vanus on üle 70 aasta;
• kui teil on raske hingamispuudulikkus;
• kui teil on või on olnud müasteenia (haigus, millega kaasneb üldine lihasnõrkus, sh mõnel juhul

hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustav haigus), sest statiinid võivad mõnikord seda seisundit halvendada või põhjustada raskekujulise müasteenia teket (vt lõik 4). Kui teil tekib Torzelipi kasutamise ajal seletamatu lihasvalu, -tundlikkus või -nõrkus, võtke kohe ühendust oma arstiga. Seda seetõttu, et harvadel juhtudel võivad lihasprobleemid olla tõsised, sealhulgas lihaste lagunemine, mille tulemuseks on neerukahjustus.

Kui mõni eelpool toodud väidetest kehtib teie kohta (või kui te ei ole päris kindel), rääkige sellest oma arstile või apteekrile, sest teie arst peab enne ravi alustamist Torzelipiga ja võimalik, et ka ravi ajal, tegema vereanalüüsi, et hinnata teie riski lihastega seotud kõrvaltoimete tekkeks. Teatud ravimite kasutamine ravi ajal võib suurendada lihastega seotud kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüsi (kahjustatud skeletilihaste lagunemine) tekkimise riski (vt lõik 2 „Muud ravimid ja Torzelip“).

Kui te saate ravi selle ravimiga ja olete diabeetik või diabeedi tekkeriskiga, jälgib teie arst teid hoolikalt. Te olete suurema tõenäosusega ohustatud diabeedi tekkeks, kui teil on kõrge veresuhkru- ja rasvade tase, te olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk.

Vähestel inimestel võivad statiinid mõjutada maksa. Seda saab tuvastada vereanalüüsiga, mis näitab maksaensüümide aktiivsust veres. Seepärast teeb arst teile ravi ajal Torzelipiga regulaarselt vereanalüüse (maksafunktsiooni analüüs). Oluline on käia arsti juures ettenähtud laboratoorseid analüüse tegemas.

Rääkige oma arstile kõigist teil esinevatest haigustest, sealhulgas allergiatest.

Lapsed ja noorukid Torzelipi ei soovitata lastel ja noorukitel kasutada.

Muud ravimid ja Torzelip Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Fibraatide (kolesteroolitaset alandavad ravimid) kasutamist tuleb Torzelipi võtmise ajal vältida.

Mõned ravimid võivad Torzelipi toimet muuta või vastupidi – Torzelip võib muuta nende ravimite toimet (vt lõik 3). Selline koostoime võib vähendada ühe või mõlema ravimi tõhusust. Teise võimalusena võib see suurendada kõrvaltoimete, sealhulgas olulise lihaseid hävitava seisundi, rabdomüolüüsi (kirjeldatud lõigus 4), tekkimise riski või raskusastet:

• tsüklosporiin (kasutatakse sageli pärast elundi siirdamist);
• erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, fusidiinhape, rifampitsiin (bakteriaalsete

infektsioonide ravimid);

• ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, posakonasool (seeninfektsioonide

ravimid);

• gemfibrosiil, teised fibraadid, nikotiinhappe derivaadid, kolestipool, kolestüramiin (vere

lipiididesisaldust reguleerivad ravimid);

• mõned kaltsiumikanali blokaatorid, mida kasutatakse stenokardia või kõrgvererõhutõve raviks,

näiteks amlodipiin, diltiaseem;

• digoksiin, verapamiil, amiodaroon (südame rütmihäirete ravimid);
• letermoviir (ravim, mis aitab teil vältida haigestumist tsütomegaloviirusesse);
• HIV-viiruse korral kasutatavad ravimid, nt ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir,

tipranaviiri/ritonaviiri kombinatsioon jne (AIDS’i ravimid);

• mõned ravimid, mida kasutatakse C-hepatiidi raviks, nt telapreviir, botsepreviir ja elbasviiri,

grasopreviiri, ledipasviiri/sofosbuviiri kombinatsioon;

• kui teil on tarvis võtta suukaudset fusidiinhapet, millega ravitakse bakteriaalseid infektsioone,

peate te ajutiselt Torzelipi kasutamise katkestama. Teie arst ütleb teile, millal on ohutu Torzelipi raviga uuesti alustada. Torzelipi võtmine koos fusidiinhappega võib harvadel juhtudel põhjustada lihasnõrkust, -tundlikkust või –valu (rabdomüolüüs). Rabdomüolüüsi kohta vaadake rohkem infot lõigust 4;

• daptomütsiin (ravim, mida kasutatakse naha ja nahastruktuuride tüsistunud infektsioonide ning

veres leiduvate bakterite vastaseks raviks). Teised ravimid, millel võivad olla koostoimed Torzelipiga:

• suukaudsed kontratseptiivid (kasutatakse raseduse vältimiseks);
• stiripentool (krambivastane epilepsiaravim);
• tsimetidiin (kõrvetiste ja peptiliste haavandite korral kasutatav ravim);
• fenasoon (valuvaigisti);
• antatsiidid (alumiiniumi või magneesiumi sisaldavad seedehäirete ravimid);
• varfariin, fenprokumoon, akenokumarool või fluindioon (ravimid verehüüvete ennetamiseks);
• kolhitsiin (podagra ravim);
• naistepuna ürt (kasutatakse depressiooni korral).

Torzelip koos toidu, joogi ja alkoholiga Vt lõik 3 „Kuidas Torzelipi võtta“. Palun pidage silmas järgmist.

Greipfruudimahl Ravi ajal ärge tarvitage päevas üle ühe või kahe väikese klaasitäie greipfruudimahla, sest suured greipfruudimahla kogused võivad mõjutada kombineeritud ravimi toimet.

Alkohol Vältige selle ravimi võtmise ajal suurtes kogustes alkoholi tarvitamist. Vt lõik 2 "Hoiatused ja ettevaatusabinõud" täpsema teabe saamiseks.

Rasedus, imetamine ja viljakus Ärge võtke Torzelipi, kui te olete rase, kavatsete rasestuda või arvate end olevat rase. Ärge võtke Torzelipi, kui te olete võimeline rasestuma, välja arvatud juhul, kui te kasutate usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui te rasestute Torzelipi kasutamise ajal, lõpetage otsekohe selle võtmine ja rääkige sellest oma arstile.

Ärge võtke Torzelipi, kui te imetate.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Torzelip ei mõjuta eeldatavalt teie võimet juhtida autot või käsitleda masinaid. Siiski tuleb arvestada, et mõnel inimesel võib pärast Torzelipi võtmist tekkida pearinglus. Kui te tunnete pärast selle ravimi võtmist pearinglust, ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid.

Torzelip sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Torzelipi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Teie arst määrab teile sobiliku tugevusega tableti, sõltuvalt teie praegusest ravist ja personaalsest riskiseisundist. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Enne kui alustate Torzelipi kasutamist, peate üle minema kolesteroolisisaldust vähendavale

dieedile.

• Torzelipi võttes peate te seda kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti jätkama.

Kui palju võtta Soovituslik annus on üks Torzelipi tablett üks kord ööpäevas, eelistatult iga päev samal ajal. Tablett tuleb alla neelata tervelt koos piisava koguse vedelikuga (nt klaasitäie veega).

Millal võtta Torzelipi võib võtta mis tahes ajal päeva jooksul. Võtta võib toiduaegadest sõltumata.

Kui arst on teile Torzelipiga samal ajal määranud kolestüramiini või mis tahes teist ravimit, mis sisaldab sapphappeid väljutavat ainet (kolesteroolisisaldust vähendavad ravimid), tuleb Torzelipi võtta vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast sapphappeid väljutava preparaadi võtmist.

Kui te võtate Torzelipi rohkem, kui ette nähtud

Pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te unustate Torzelipi võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Võtke lihtsalt oma tavaline annus järgmisel päeval tavapärasel ajal.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil esinevad ükskõik millised alljärgnevad tõsised kõrvaltoimed või sümptomid, lõpetage oma tablettide võtmine ning rääkige viivitamatult oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse või erakorralise meditsiini osakonda ning võtke oma tabletid kaasa.

• Tõsine allergiline reaktsioon, mis põhjustab näopiirkonna, keele ja kõri turset, mis võib põhjustada

tõsist hingamisraskust.

• Tõsine haigus koos naha ketendamise ja tursega; naha, suu, silmade ja suguelundite limaskesta

raskekujuline villiline lööve ning palavik; nahalööve koos roosakas-punaste laikudega, eriti peopesadel ja jalataldadel, mis võivad olla villidega kaetud.

• Lihasnõrkus, lihaste hellus, lihaste valulikkus, lihasrebend või punakas-pruunika värvusega uriin

ja eriti, kui te samal ajal tunnete ennast halvasti või kui teil on kõrge palavik, see võib olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste lagunemisest, mis võib olla eluohtlik ning põhjustada neeruprobleeme.

• Luupuse-laadse haiguse sündroom (sh lööve, liigeste häired ja toimed vererakkudele).

Kui te täheldate ootamatut või ebatavalist verejooksu või veritsust, pidage niipea kui võimalik nõu oma arstiga, kuna see võib viidata maksakahjustusele.

Torzelipi teised võimalikud kõrvaltoimed

Sage: (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• ninasõõrmete põletik, kurguvalu, ninaverejooks;
• allergilised reaktsioonid;
• veresuhkru taseme tõus (kui teil on diabeet, peate jälgima oma veresuhkru taset);
• peavalu;
• iiveldus, kõhukinnisus, kõhutuul, kõhulahtisus, seedehäire, kõhuvalu;
• kurgu- ja/või neeluvalu;
• liigesevalu ja/või käe- või jalalabade valu, seljavalu, lihasvalu (müalgia), lihasspasmid, liigeste

turse;

• vere kreatiinkinaasi taseme suurenemine;
• maksaensüümide ASAT ja/või ALAT aktiivsuse tõus;
• väsimustunne;
• kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides.

Aeg-ajalt: (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• veresuhkru taseme langus (kui teil on diabeet, peate jälgima oma veresuhkru taset);
• söögiisu vähenemine, kehakaalu tõus;
• köha;
• lihasnõrkus, kaelavalu, valu rindkeres, tursed, eriti pahkluudel, palavik;
• kuumahood, kõrge vererõhk;
• oksendamine, röhitsused, kõhunäärme- ja maksapõletik, kõrvetised, maopõletik, suukuivus;
• nahapunetus, nõgeslööve, nahalööve, sügelus, juuste väljalangemine;
• õudusunenäod, raskused uinumisel;
• pearinglus, tuimus, maitsetundlikkuse häired, mälukaotus, paiksed tundlikkushäired;

• ähmane nägemine;
• helin kõrvus;
• üldine ebamugavustunne, rahutus või valu;
• nõrkus;
• maksaensüüm gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse tõus;
• valgete vereliblede esinemine uriinianalüüsis.

Harv: (võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st)

• trombotsüütide arvu vähenemine;
• käte või jalgade tuimus, surin või põletustunne (perifeerne neuropaatia);
• skeletilihaste põletik, kõõluse põletik, mis mõnikord komplitseerub rebendiga, lihasnõrkus

skeletilihaskiudude kaotuse tõttu;

• nägemishäired;
• naha ja silmavalgete kollasus;
• lööve, mis võib tekkida nahal või millega võivad kaasneda haavandid suus (lihhenoidne

ravimireaktsioon);

• lillakaspunased nahakahjustused (veresoone põletiku nähud, vaskuliit).

Väga harv: (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st)

• allergilisest reaktsioonist tingitud anafülaktiline šokk;
• kuulmislangus;
• maksapuudulikkus;
• rindade suurenemine meestel.

Teadmata: (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• allergiline reaktsioon, sh lööve ja nahaaluskoe turse;
• hingeldus, sapipõiepõletik, sapikivid;
• lihasnõrkus, mis on püsiv;
• raskekujuline müasteenia (haigus, mis põhjustab üldist lihasenõrkust, sh mõnel juhul

hingamislihaste nõrkust);

• okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust).

Pidage nõu oma arstiga, kui teil esinevad käsivarte või jalgade nõrkus, mis süveneb pärast füüsilist tegevust, kahelinägemine või silmalaugude allavaje, neelamisraskused või hingeldus.

Lisaks on mõnede statiinide (kolesteroolisisaldust alandavad ravimid) puhul turuletulekujärgselt teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• hingamishäired, sh püsiv köha ja/või hingeldus või palavik;
• diabeet. See on tõenäolisem, kui teie suhkrute ja rasvade sisaldus veres on kõrge, olete

ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk. Teie arst jälgib teid selle ravimi võtmise ajal;

• depressioon;
• seksuaalfunktsiooni häired.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Torzelipi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Torzelip sisaldab

• Toimeained on esetimiib ja atorvastatiin. Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 10 mg, 20 mg, 40 mg või 80 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).
• Teised koostisosad on: laktoosmonohüdraat, kaltsiumkarbonaat, mikrokristalliline tselluloos, naatriumlaurüülsulfaat (E 487), naatriumkroskarmelloos, povidoon K30, hüdroksüpropüültselluloos, magneesiumstearaat, polüsorbaat 80.

Kuidas Torzelip välja näeb ja pakendi sisu Torzelip 10 mg/10 mg tabletid: valged kuni valkjad, kapslikujulised tabletid (12,7 x 5,1 mm), mille ühel küljel on pimetrükis „1“. Torzelip 10 mg/20 mg tabletid: valged kuni valkjad, kapslikujulised tabletid (14,5 x 5,8 mm), mille ühel küljel on pimetrükis „2“. Torzelip 10 mg/40 mg tabletid: valged kuni valkjad, kapslikujulised tabletid (16,4 x 6,3 mm), mille ühel küljel on pimetrükis „3“. Torzelip 10 mg/80 mg tabletid: valged kuni valkjad, kapslikujulised tabletid (17,0 x 8,0 mm), mille ühel küljel on pimetrükis „4“.

Tabletid on saadaval 10, 30, 90 ja 100 tabletti sisaldavatesse alumiiniumfooliumiga kaetud OPA/Alumiinium/PVC blistrites, mis on pakendatud pappkarpi.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootjad Müügiloa hoidja Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi Tootjad Hennig Arzneimittel GmbH & Co. KG Liebigstraße 1-2 65439 Flörsheim am Main Saksamaa

Bluepharma ‐ Indústria Farmacêutica, S.A. Sao Martinho do Bispo 3045‐016 Coimbra Portugal

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Zentiva Group, a.s. Eesti Filiaal See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Torzelip 10 mg/10 mg tabletid Torzelip 10 mg/20 mg tabletid Torzelip 10 mg/40 mg tabletid Torzelip 10 mg/80 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 10, 20, 40 või 80 mg atorvastatiini (atorvastaiinkaltsiumtrihüdraadina).

INN. Ezetimibum, atorvastatinum

Teadaolevat toimet omavad abiained Torzelip 10 mg/10 mg: üks tablett sisaldab 145 mg laktoosi. Torzelip 10 mg/20 mg: üks tablett sisaldab 170 mg laktoosi. Torzelip 10 mg/40 mg: üks tablett sisaldab 219 mg laktoosi. Torzelip 10 mg/80 mg: üks tablett sisaldab 317 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Torzelip 10 mg/10 mg tablett: valge kuni valkjas, kapslikujuline tablett (12,7 mm x 5,1 mm), ühel küljel pimetrükis “1” Torzelip 10 mg/20 mg tablett: valge kuni valkjas, kapslikujuline tablett (14,5 mm x 5,8 mm), ühel küljel pimetrükis “2”. Torzelip 10 mg/40 mg tablett: valge kuni valkjas, kapslikujuline tablett (16,4 mm x 6,3 mm), ühel küljel pimetrükis “3”. Torzelip 10 mg/80 mg tablett: valge kuni valkjas, kapslikujuline tablett (17,0 mm x 8,0 mm), ühel küljel pimetrükis “4”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarne hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia (heterosügootne ja homosügootne, perekondlik ja mitteperekondlik) või segatüüpi hüperlipideemia ravi täiskasvanutel, lisaks dieedile, kellel atorvastatiini ja esetimiibi samade annuste samaaegne manustamine on andnud piisavaid ravitulemusi.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine

Kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vähendamine südame isheemiatõvega ja ägeda koronaarsündroomi anamneesiga patsientidel, kellel samade toimeainete samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisavaid ravitulemusi (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on üks Torzelipi tablett ööpäevas. Torzelipi maksimaalne soovitatav annus on 10 mg/80 mg ööpäevas. Patsient peab järgima lipiidisisaldust vähendavat sobivat dieeti ning jätkama seda dieeti ravi ajal Torzelipiga. Torzelipi ei ole sobiv kasutada ravi alustamiseks. Ravi tuleb alustada või vajadusel annust kohandada ainult üksikkomponentidega ning pärast sobivate annuste määramist võib patsiendi üle viia sobiva tugevusega fikseeritud kombinatsiooniga annusele.

Eakad Annuse kohandamine ei ole eakatel patsientidel vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Torzelipi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad.

Maksakahjustusega patsiendid Torzelip ei ole soovitatav mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (Childi-Pugh > 7, vt lõigud 4.4. ja 5.2). Ägeda maksahaigusega patsientidele on Torzelip vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid Annuse kohandamine ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalik (vt lõik 5.2).

Manustamine koos sapphapete sekvestrantidega Torzelipi tuleb manustada kas ≥ 2 tundi enne või ≥ 4 tundi pärast sapphapete sekvestrante.

Manustamine koos teiste ravimitega Patsientidel, kes võtavad C-hepatiidi viirusvastaseid ravimeid elbasviiri/grasopreviiri või letermoviiri tsütomegaloviirusinfektsiooni profülaktikaks koos atorvastatiiniga, ei tohi atorvastatiini ööpäevane annus ületada 20 mg (vt lõigud 4.4. ja 4.5.). Patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga, ei soovitata atorvastatiini kasutada (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Manustamisviis Torzelip on suukaudseks manustamiseks. Tablett neelatakse alla piisava koguse vedelikuga (nt klaasitäis vett). Torzelipi võib manustada ühekordse annusena mis tahes ajal (kuid soovitatavalt ühel ja sama ajal) päeva jooksul koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Ravi Torzelipiga on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal ning rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta sobivat kontratseptsiooni (vt lõik 4.6).

Torzelip on vastunäidustatud ägeda maksahaiguse või ebaselge põhjusega püsiva transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral seerumis, mis ületab kolm korda normi ülemise piiri; ning patsientidele, kes saavad C-hepatiidi vastast ravi glekapreviiri/pibrentasviiriga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müopaatia/rabdomüolüüs Turuletulekujärgselt on seoses esetimiibiga teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid samal ajal esetimiibiga statiini. Rabdomüolüüsist on siiski väga harva teatatud seoses esetimiibi monoteraapiaga ning väga harva seoses esetimiibi lisamisega ravile teiste ainetega, mis teadaolevalt on seotud suurema riskiga rabdomüolüüsi tekkeks.

Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada skeletilihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis harvadel juhtudel võib üle minna rabdomüolüüsiks, potsentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinfosfokinaasi (creatine phosphokinase, CPK) tasemed (> 10 korda üle normi ülemise piiri, ULN [upper limit of normal]), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust. Mõnede statiinidega toimuva ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, mis püsivad ka pärast statiinravi lõpetamist.

Enne ravi algust Patsientidele, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb Torzelipi määrata ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta CPK taset: − neerukahjustus, − hüpotüreoidism, − pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis, − varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel, − varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi, − eakatel patsientidel (> 70-aastased) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolu korral samuti kaaluda CPK määramise vajadust,

• olukordades, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on patsientide hoolikas jälgimine. Kui CPK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 × ULN), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinfosfokinaasi määramine Kreatiinfosfokinaasi (CPK) ei tohi määrata pärast füüsilist pingutust ega mis tahes muudel tingimustel, mis tõenäoliselt CPK sisaldust suurendavad, sest see raskendab väärtuse tõlgendamist. Kui CPK sisaldus on ravi alustamisel oluliselt suurenenud (> 5 × ULN), tuleb järgneva 5...7 päeva jooksul seda tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti määrata.

Myasthenia gravis Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Torzelipi kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Jälgimine ravi ajal

• Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe, kui neil tekib lihasvalu, lihaskrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik või kui lihasnähud ja sümptomid püsivad pärast ravi lõpetamist Torzelipiga.
• Kui sellised sümptomid tekivad ravi ajal Torzelipiga, tuleb patsiendil määrata CPK sisaldus. Kui sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 × ULN), tuleb ravi lõpetada.
• Kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevast ebamugavust, isegi kui CPK sisaldus on tõusnud väärtuseni ≤ 5 × ULN, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
• Kui sümptomid leevenevad ja CPK sisaldus normaliseerub, võib kaaluda ravi taasalustamist Torzelipiga või alustada muu statiini sisaldava ravimiga, väikseima annusega ja patsienti hoolikalt jälgida.
• Ravi Torzelipiga tuleb katkestada, kui esineb CPK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (> 10 × ULN) või kui kahtlustatakse või diagnoositakse rabdomüolüüs.

Samaaegne ravi teiste ravimitega Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb Torzelipis sisaldva toimeaine atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, letermoviir ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibriinhappe derivaatide, C hepatiidi viirusevastaste ravimite (hepatitis C virus, HCV) (botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir, ledipasviir/sofosbuviir), erütromütsiini, niatsiini või esetimiibi manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Kui nende ravimite manustamine koos Torzelipiga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada Torzelipi väiksemat maksimaalset annust. Lisaks tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist ja soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) ja daptomütsiini samaaegne manustamine võib suurendada müopaatia ja/või rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.5). Daptomütsiini võtvate patsientide puhul tuleb kaaluda Torzelipi kasutamise ajutist peatamist, välja arvatud juhul, kui samaaegsest manustamisest saadav kasu kaalub üles riski. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb CK taset mõõta 2...3 korda nädalas ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida mis tahes nähtude või sümptomite suhtes, mis võivad viidata müopaatiale. Torzelipi ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega ega enne 7 päeva möödumist fusidiinhappega ravi lõpetamisest. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega möödapääsmatuks, tuleb statiinravi peatada kogu fusidiinhappega ravi ajaks. Patsientidel, kes said fusidiinhappe ja statiinide kombinatsioonravi, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada mis tahes lihasnõrkuse, lihaste valulikkuse või helluse sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Statiinravi võib uuesti alustada 7 päeva pärast fusidiinhappe viimast annust.

Erandjuhtudel, kui on vajalik pikaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravis, tuleb Torzelipi ja fusidiinhappe koosmanustamise vajadust hinnata ainult juhupõhiselt ja hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Maksaensüümid Koosmanustamise kontrollitud kliinilistes uuringutes on esetimiibi ja statiini samal ajal saanud patsientidel täheldatud korduval määramisel püsivat transaminaaside aktiivsuse suurenemist (≥ 3 × ULN) (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni vastavate analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus kolm või enam korda üle normi ülemise piiri püsib, on soovitav Torzelipi annuse vähendamine või ravi katkestamine.

Torzelipi kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kes tarbivad ülemäärastes kogustes alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Maksapuudulikkus Kuna mõõduka või raske maksapuudulikkuse korral ei ole esetimiibi suurenenud ekspositsiooni mõju teada, siis Torzelipi nendele patsientidele ei soovitata (vt lõik 5.2).

Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud. Seetõttu ei ole ravi koos Torzelipiga soovitatav (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin Torzelipi lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Torzelipi ja tsüklosporiini samal ajal saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.5).

Antikoagulandid Kui ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga lisatakse Torzelip, tuleb hoolikalt jälgida rahvusvahelist normitud suhet (International Normalized Ratio, INR) (vt lõik 4.5).

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel [Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)] Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease, CHD) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack, TIA), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil patsientidel, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kellel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud interstitsiaalset kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena mainitakse düspnoed, mitteproduktiivset köha ja häireid üldises terviseseisundis (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega. Diabeet On mõningaid viiteid, et statiinid kui ravimrühm võivad suurendada vere glükoosisisaldust ja mõnedel kõrge diabeediriskiga patsientidel võib tekkida hüperglükeemia, mille puhul on vajalik regulaarne diabeedi ravi. See ei ole siiski statiinravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaalub üles diabeediriski. Riskipatsiente (kellel on glükoosisisaldus tühja kõhuga 5,6…6,9 mmol/l, kehamassiindeks > 30 kg/m2, triglütseriidide sisalduse tõus, hüpertensioon) tuleb nii kliiniliselt kui biokeemiliselt jälgida vastavalt kehtivatele kohalikele ravijuhenditele.

Abiained Torzelip sisaldab laktoosi.

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Torzelip sisaldab naatriumi. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed Võimalikus koostoimes HMG Co-A reduktaasi inhibiitoritega võivad osaleda mitmed mehhanismid. Ravimid või taimsed preparaadid, mis inhibeerivad teatud ensüümide (nt CYP3A4) ja/või transporteri (nt OATP1B) radasid, võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni ja suurendada müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriski. Lisateabe saamiseks võimalike koostoimete kohta atorvastatiiniga ja/või ensüümi või transporteri võimalike muutuste ning annuse ja režiimi võimaliku kohandamise kohta lugege kõigi samaaegselt kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Farmakokineetilised koostoimed Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud esetimiibi koosmanustamisel atorvastatiiniga.

Teiste ravimite toime Torzelipile

Esetimiib Antatsiidid: samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Esetimiibi aeglustunud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kolestüramiin: samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib pluss esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (area under the curve, AUC) ligikaudu 55%. Esetimiibi lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu väikese tihedusega lipoproteiiniga seotud kolesterooli (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) sisalduse vähenemine olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Tsüklosporiin: uuringus, kus osales kaheksa neerusiirdamise läbiteinud patsienti, kes said stabiilset tsüklosporiini annust ja kelle kreatiniini kliirens oli üle 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC-d 3,4 korda (vahemikus 2,3...7,9 korda), võrreldes terve kontrollrühmaga teisest uuringust (n = 17), kes said ainult esetimiibi. Teises uuringus osalenud siiratud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerupuudulikkus ning kes sai tsüklosporiini ja mitut muud ravimit, suurenes kogu esetimiibi ekspositsioon võrreldes ainult esetimiibi saanud kontrollrühmaga 12 korda. Kaheperioodilises ristuvas uuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid 8 päeva jooksul iga päev 20 mg esetimiibi koos tsüklosporiini 100 mg ühekordse annusega, suurenes 7. päeval tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: vähenemine 10% kuni suurenemine 51%), võrreldes ainult tsüklosporiini 100 mg üksikannusega. Siiratud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrolliga uuringut esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini ekspositsioonile nende koosmanustamisel. Torzelipi lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Torzelipi ja tsüklosporiini samal ajal saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.4). Fibraadid: fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenes mõõdukalt esetimiibi üldkontsentratsioon (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda). Kuigi suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks, ei ole Torzelipi ja fibraatide koosmanustamine soovitatav.

Atorvastatiin

Teiste kaasuvalt manustatud ravimite toime atorvastatiinile Atorvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja on maksa transportvalkude, orgaanilise anioone-transportiva polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraadiks. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. Atorvastatiin on tuvastatud ka kui multiravimi resisentse valgu 1 (multi-drug resistance protein 1, MDR1) ja rinnanäärmevähile resistentse valgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist seedetraktist ning sapikliirensit (vt lõik 5.2). CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib samuti suureneda atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, millel on võime indutseerida müopaatiat, nagu fibriinhappe derivaadid ja esetimiib (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid: on näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad oluliselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned viirustevastased ravimid HCV raviks (nt elbasviir/grasopreviir) ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist ning soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitav pärast inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist.

Rinnavähi resistentse valgu (BCRP) inhibiitorid Koosmanustamine BCRP inhibiitoritega (nt elbasviir ja grasopreviir) võib viia atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni ning müopaatia suurenenud riskini; seetõttu tuleb kaaluda atorvastatiini annuse korrigeerimist sõltuvalt määratud annusest. Elbasviiri ja grasopreviiri manustamine koos atorvastatiiniga suurendab atorvastatiini plasmakontsentratsiooni 1,9 korda (vt tabel 1); seetõttu ei tohi Torzelipi annus ületada 10/20 mg ööpäevas patsientidel, kes saavad kaasuvalt ravi elbasviiri või grasopreviiri sisaldavate ravimitega (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Tsütokroom P450 3A4 indutseerijad: atorvastatiini manustamine samal ajal tsütokroom P450 3A4 indutseerijatega (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna ürt) võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemist erinevas ulatuses. Rifampitsiini kahetise koostoime mehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A4 indutseerimine ja hepatotsüütidesse haaramise transporteri OATP1B1 inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni olulise vähenemisega. Rifampitsiini mõju atorvastatiini kontsentratsioonile hepatotsüütides ei ole siiski teada ja kui samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb ravi efektiivsust patsiendil hoolikalt jälgida.

Transporteri inhibiitorid Transportvalkude inhibiitorid võivad suurendada atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni. Tsüklosporiin ja letermoviir on mõlemad nende transporterite inhibiitorid, mis on seotud atorvastatiini ümberpaigutamisega, st OATP1B1/1B3, P-gp ja BCRP, viies seega atorvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemiseni (vt tabel 1). Hepatotsüütidesse haaramise transporterite inhibeerimise mõju atorvastatiini kontsentratsioonidele

hepatotsüütides ei ole teada. Kui samaaegne manustamine on vältimatu, on soovitatav annust vähendada ja ravi tõhusust patsiendil jälgida (vt tabel 1). Patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga, ei soovitata atorvastatiini kasutada (vt lõik 4.4).

Gemfibrosiil/fibriinhappe derivaadid: fibraatide monoteraapia on vahetevahel seotud lihashäiretega, sealhulgas rabdomüolüüsiga. Atorvastatiini ja fibriinhappe derivaatide samaaegne kasutamine võib suurendada nende häirete tekkimise riski.

Esetimiib: esetimiibi monoteraapia on seotud lihashäiretega, sealhulgas rabdomüolüüsiga. Seetõttu võib atorvastatiini ja esetimiibi samaaegne kasutamine suurendada nende häirete tekkimise riski. Soovitatav on patsientide kohane kliiniline jälgimine.

Kolestipool: atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel oli atorvastatiini ning selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioon väiksem (atorvastatiini suhteline kontsentratsioon: 0,74). Toime lipiididele oli atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel siiski tugevam kui kummagi ravimpreparaadi eraldi manustamisel.

Fusidiinhape: süsteemse fusidiinhappe manustamisel koos statiinidega võib suureneda müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi, risk. Selle koostoime mehhanism (kas farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) on veel teadmata. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned fataalsed juhud). Kui süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb kogu fusidiinhappe ravi ajaks atorvastatiini manustamine katkestada (vt lõik 4.4).

Kolhitsiin: kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, ning atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik.

Daptomütsiin: daptomütsiiniga samaaegselt manustatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) puhul on teatatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi juhtudest. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, on soovitatav asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.4).

Botsepreviir: atorvastatiini ekspositsioon suurenes botsepreviiriga koosmanustamisel. Kui koosmanustamine Torzelipiga on vajalik, tuleb kaaluda Torzelipi väikseima võimaliku algannuse kasutamist ja tiitrida annust soovitud kliinilise toimeni, jälgides ohutusprofiili, kuid annus ei tohi ületada 10/20 mg ööpäevas. Torzelipi võtvatel patsientidel ei tohi Torzelipi ööpäevane koguannus koosmanustamisel botsepreviiriga ületada 10/20 mg. Torzelipi toime teiste ravimite farmakokineetikale

Esetimiib Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimite metabolismis osalevaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N- atsetüültransferaas. Kliinilistes koostoime uuringutes ei avaldanud esetimiib koosmanustamisel toimet dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), glipisiidi, tolbutamiidi või midasolaami farmakokineetikale. Koos esetimiibiga manustatud tsimetidiin ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust.

Antikoagulandid: kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega tehtud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Kuid turuletulekujärgselt on teatatud suurenenud INR-ist patsientidel, kellel lisati esetimiib varfariini või

fluindiooni ravile. Kui Torzelip lisatakse varfariinile, mõne teise kumariini rühma antikoagulandile või fluindioonile, tuleb hoolikalt jälgida INR-i (vt lõik 4.4).

Atorvastatiin Digoksiin: mitmete digoksiini annuste ja 10 mg atorvastatiini koosmanustamisel digoksiini püsikontsentratsioon suurenes natuke. Digoksiini võtvaid patsiente tuleb vastavalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid: atorvastatiini ja suukaudsete kontratseptiivide koosmanustamisel suurenevad noretisterooni ja etünüülöstradiooli plasmakontsentratsioonid.

Varfariin: pikaajalist ravi varfariiniga saavate patsientidega tehtud kliinilises uuringus põhjustas ööpäevas 80 mg atorvastatiini manustamine koos varfariiniga manustamise esimesel neljal päeval protrombiiniaja vähest lühenemist ligikaudu 1,7 sekundi võrra, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Ehkki kliiniliselt olulistest hüübimisvastastest koostoimetest on teatatud väga harva, tuleb kumariinantikoagulantidega ravitavatel patsientidel määrata protrombiiniaeg enne ravi algust atorvastatiiniga ja piisava sagedusega ravi varases järgus, et välistada oluliste muutuste tekkimist protrombiiniajas. Pärast püsiva protrombiiniaja dokumenteerimist võib protrombiiniaegu edaspidi jälgida ajavahemike tagant, mida soovitatakse tavaliselt kumariin-antikoagulantidega ravitavate patsientide puhul. Kui atorvastatiini annust muudetakse või ravi katkestatakse, tuleb sama protseduur uuesti läbi teha. Atorvastatiini ravi ei ole seostatud verejooksude ega protrombiiniaja muutustega patsientidel, kes ei kasuta antikoagulante.

Tabel 1. Samaaegselt manustatavate ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt kasutatud ravim ja Atorvastatiin annustamisskeem Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg 1. päeval, 9,4 Kui samaaegne manustamine ööpäevas/ritonaviir 200 mg kaks 10 mg 20. päeval koos atorvastatiiniga on korda ööpäevas, 8 päeva (päevad vajalik, ei tohi ületada annust 14…21) 10 mg atorvastatiini ööpäevas. Telapreviir 750 mg iga 8 tunni 20 mg, ühekordse 7,9 Soovitatakse ka nende järel, 10 päeva annusena patsientide kliinilist jälgimist. Tsüklosporiin 5,2 mg/kg ööpäevas, 10 mg üks kord 8,7 stabiilne annus ööpäevas, 28 päeva Lopinaviir 400 mg kaks korda 20 mg üks kord 5,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas/ritonaviir 100 mg kaks ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on korda ööpäevas, 14 päeva vajalik, on soovitav kasutada Klaritromütsiin 500 mg kaks korda 80 mg üks kord 4,5 säilitusannuseid. Kui ööpäevas, 9 päeva ööpäevas, 8 päeva atorvastatiini annus ületab 20 Sakvinaviir 400 mg kaks korda 40 mg üks kord 3,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas/ritonaviir 300 mg kaks ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on korda ööpäevas (alates päevast vajalik, on soovitav kasutada 5…7, suurendatud kuni 400 mg väiksemaid atorvastatiini kaks korda ööpäevas 8. päeval), säilitusannuseid. Kui päevad 4…18, 30 min pärast atorvastatiini annus ületab 40 atorvastatiini annust

Darunaviir 300 mg kaks korda 10 mg üks kord 3,4 mg, on soovitatav neid ööpäevas/ritonaviir 100 mg kaks ööpäevas, 4 päeva patsiente kliiniliselt jälgida. korda ööpäevas, 9 päeva Itrakonasool 200 mg üks kord 40 mg, ühekordse 3,3 ööpäevas, 4 päeva annusena Fosamprenaviir 700 mg kaks korda 10 mg üks kord 2,5 ööpäevas/ritonaviir 100 mg kaks ööpäevas, 4 päeva korda ööpäevas, 14 päeva Fosamprenaviir 1400 mg kaks 10 mg üks kord 2,3 korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 4 päeva Elbasviir 50 mg üks kord 10 mg, ühekordse 1,95 Manustamisel koos elbasviiri ööpäevas/grasopreviir 200 mg üks annusena või grasopreviiri sisaldavate kord ööpäevas, 13 päeva ravimitega ei tohi atorvastatiini Nelfinaviir 1250 mg kaks korda 10 mg üks kord 1,74 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 28 päeva

Letermoviir 480 mg üks kord 2 mg, ühekordse 3,29 Manustamisel koos ööpäevas, 10 päeva annusena letermoviiriga sisaldavate Glekapreviir 400 mg üks kord 10 mg üks kord 8,3 Manustamine koos ööpäevas/pibrentasviir 120 mg üks ööpäevas, 7 päeva glekapreviiri või pibrentasviiri kord ööpäevas, 7 päeva sisaldavate ravimitega on Greipfruudimahl, 240 ml üks kord 40 mg, ühekordse 1,37 Ravi ajal atorvastatiiniga ei ole ööpäevas* annusena soovitav juua suurtes kogustes Diltiaseem 240 mg üks kord 40 mg, ühekordse 1,51 Pärast diltiaseemiga ravi ööpäevas, 28 päeva annusena alustamist või annuste Erütromütsiin 500 mg neli korda 10 mg, ühekordse 1,33 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena maksimaalset annust ja nende Amlodipiin 10 mg, ühekordse 80 mg, ühekordse 1,18 Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena annusena Tsimetidiin 300 mg neli korda 10 mg üks kord 1,00 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, 2 nädalat Kolestipool 10 g kaks korda 40 mg üks kord 0,74** Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 24 nädalat ööpäevas, 8 nädalat Antatsiidi suspensioon 10 mg üks kord 0,66 Ei ole konkreetseid soovitusi. (magneesium- ja ööpäevas, 15 päeva alumiiniumhüdroksiidid), 30 ml neli korda ööpäevas, 17 päeva Efavirens 600 mg üks kord 10 mg, 3 päeva 0,59 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg, ühekordse 1,12 Kui samaaegset manustamist ei ööpäevas, 7 päeva (samaaegselt annusena saa vältida, soovitatakse manustatud) atorvastatiini manustada samal

Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg, ühekordse 0,20 ajal rifampitsiiniga ja patsienti ööpäevas, 5 päeva (eraldi annusena kliiniliselt jälgida. annustena) Gemfibrosiil 600 mg kaks korda 40 mg, ühekordse 1,35 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide Fenofibraat 160 mg üks kord 40 mg, ühekordse 1,03 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide Botsepreviir 800 mg kolm korda 40 mg, ühekordse 2,3 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). # Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks. * Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine vähendas ka aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Suurte greipfruudimahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine suurendas atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d 1,3 korda. ** Suhtarv tugineb ühel proovil, mis koguti 8…16 tunni möödumisel manustamisest Tabel 2. Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravim annustamisskeem 80 mg üks kord Digoksiin 0,25 mg üks kord 1,15 Digoksiini saavaid patsiente ööpäevas, 10 päeva ööpäevas, 20 päeva tuleb hoolikalt jälgida. 40 mg üks kord Suukaudne rasestumisvastane Ei ole konkreetseid ööpäevas, 22 päeva preparaat üks kord ööpäevas, 2 kuud soovitusi. 80 mg üks kord Fenasoon, 600 mg ühekordse 1,03 Ei ole konkreetseid ööpäevas, 15 päeva annusena* soovitusi. 10 mg ühekordse Tipranaviir 500 mg kaks korda 1,08 Ei ole konkreetseid annusena ööpäevas/ritonaviir 200 mg kaks soovitusi. 10 mg üks kord Fosamprenaviir 1400 mg kaks korda 0,73 Ei ole konkreetseid ööpäevas, 4 päeva ööpäevas, 14 päeva soovitusi. 10 mg üks kord Fosamprenaviir 700 mg kaks korda 0,99 Ei ole konkreetseid ööpäevas, 4 päeva ööpäevas/ritonaviir 100 mg kaks soovitusi. & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). * Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud üldse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3).

Rasedus Torzelip on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Torzelipi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid.

Atorvastatiin Ohutust rasedatele ei ole tõestatud. Rasedatel ei ole läbi viidud kontrollitud kliinilisi uuringuid atorvastatiiniga. Harvadel juhtudel on kirjeldatud kaasasündinud väärarenguid pärast emakasisest kokkupuudet HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Ema ravimine atorvastatiiniga võib vähendada kolesterooli biosünteesi eelühendiks oleva mevalonaadi sisaldust lootel. Ateroskleroos on krooniline protsess ja lipiidide sisaldust vähendavate ravimpreparaatide kasutamise katkestamine raseduse ajaks ei mõjuta eriti primaarse hüperkolesteroleemiaga seonduvaid pikaajalisi riske.

Esetimiib Esetimiibi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid.

Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegne manustamine tiinetele rottidele näitas, et suure annusega esetimiibi/atorvastatiini rühmas esines testitavate ainetega seotud skeleti variatsiooni suurenemine „rinnakuluu luustumise vähenemine“. See võib olla seotud loote kehakaalu vähenemisega. Tiinetel küülikutel täheldati luustiku deformatsioonide väikest esinemissagedust (kokkukasvanud rinnakuluu, kokkukasvanud kaudaalsed selgroolülid ja rinnaku asümmeetrilised variatsioonid).

Imetamine Torzelip on imetamise ajal vastunäidustatud.

Atorvastatiin Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed (vt lõik 5.3). Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu ei tohi naised, kes võtavad Torzelipi, lapsi rinnaga toita (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Esetimiib Esetimiibi ei tohi imetamise ajal kasutada. Uuringud rottidel on näidanud, et esetimiib eritub emaslooma piima. Ei ole teada, kas esetimiib eritub inimese rinnapiima. Fertiilsus Uuringuid Torzelipi toimest fertiilsusele ei ole läbi viidud.

Atorvastatiin Loomkatsetes ei olnud atorvastatiinil mõju isaste ega emaste loomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Esetimiib Esetimiibil puudus toime isaste või emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Torzelip mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Vaatamata sellele tuleb sõidukit juhtides või masinatega töötades arvestada, et teatatud on pearingluse esinemisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Esinemissagedused on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja Nasofarüngiit Sage infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Trombotsütopeenia Harv Teadmata* häired Immuunsüsteemi häired Allergilised reaktsioonid Sage

Ainevahetus- ja Hüperglükeemia Sage toitumishäired Hüpoglükeemia, kehakaalu tõus, Aeg-ajalt Psühhiaatrilised häired Luupainajad, unetus Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Peavalu Sage Sage Silma kahjustused Nägemise ähmastumine Aeg-ajalt Kõrva ja labürindi Tinnitus Aeg-ajalt kahjustused Kuulmislangus Väga harv Vaskulaarsed häired Kuumahood, hüpertensioon Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere Farüngolarüngeaalne valu, Sage ja mediastiinumi häired ninaverejooks Seedetrakti häired Kõhupuhitus, kõhulahtisus Sage Sage

Maksa ja sapiteede Hepatiit Aeg-ajalt Teadmata* häired Kolestaas Harv Naha ja nahaaluskoe Urtikaaria, nahalööve, sügelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt kahjustused Alopeetsia Aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja Artralgia, lihasspasmid Sage Aeg-ajalt sidekoe kahjustused Liigeste turse Sage

Reproduktiivse süsteemi Günekomastia Väga harv ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Perifeersed tursed Aeg-ajalt Aeg-ajalt manustamiskoha Asteenia Aeg-ajalt Teadmata* Aeg-ajalt reaktsioonid Valu rindkeres Aeg-ajalt Aeg-ajalt Uuringud Kõrvalekalded maksanäitajates, Sage Aeg-ajalt * Turuletulekujärgne kogemus (ilma või koos statiiniga).

Mõnede statiinide kasutamisel on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid:

• seksuaalfunktsiooni häired;
• depression;
• erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4);

• suhkurtõbi: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus ≥ 5,6 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis kõrge vererõhk).

Laboratoorsed analüüsid Kontrollitud kliinilistes monoteraapia uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikused ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 × ULN) kliiniliselt oluliste tõusude esinemissagedus esetimiibi (0,5%) ja platseebo (0,3%) puhul sarnane. Koosmanustamise uuringutes oli esetimiibi ja statiini samaaegset ravi saanud patsientidel esinemissagedus 1,3% ja ainult statiiniga ravitud patsientidel 0,4%. Need tõusud olid üldjuhul asümptomaatilised, ei olnud seotud kolestaasiga, ja pärast ravi lõpetamist või ravi jätkumisel taastusid algtasemele (vt lõik 4.4). Kliinilistes uuringutes teatati CPK > 10 × ULN 4 patsiendil 1674-st (0,2%), kes said ainult esetimiibi, võrreldes 1 patsiendiga 786-st (0,1%), kes sai platseebot, ja 1 patsiendil 917-st (0,1%), kes sai samaaegselt essetimiibi ja statiini, võrreldes 4 patsiendiga 929-st (0,4%), kes said ainult statiini. Esetimiibiga ei kaasnenud müopaatia ega rabdomüolüüsi ülemäärast suurenemist võrreldes vastava kontrollrühmaga (platseebo või ainult statiin) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilise ja toetava ravi võtteid. Jälgida tuleb maksafunktsiooni näitajaid ja seerumi CPK tasemeid.

Esetimiib Kliinilistes uuringutes, kus esetimiibi manustati 15 tervele isikule 50 mg ööpäevas kuni 14 päeva või 18 primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile 40 mg ööpäevas kuni 56 päeva, taluti esetimiibi üldiselt hästi. On teatatud vähestest üleannustamise juhtudest; enamust neist ei ole seostatud kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised. Loomkatsetes ei täheldatud pärast esetimiibi ühekordset suukaudset annust 5000 mg/kg rottidel ja hiirtel ning 3000 mg/kg koertel mingisugust toksilisust.

Atorvastatiin Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, erinevate lipiidisisaldust muutvate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: C10BA05

Toimemehhanism Vere kõrge kolesteroolisisaldus tuleneb soolest imendumisest ja endogeense kolesterooli biosünteesist. Torzelip sisaldab esetimiibi ja atorvastatiini, kahte lipiidisisaldust langetavat toimeainet, millel on üksteise toimet täiendavad omadused.

Esetimiib

Esetimiibi sihtmärk molekuli tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu seotakse soolest kolesterool ja fütosteroolid. Esetimiib paigutub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusel väheneb kolesterooli transport soolest maksa. On näidatud, et esetimiib inhibeerib > 50…55% ulatuses kolesterooli imendumist kerge kuni mõõduka hüperkolesteroleemiaga patsientidel.

Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise pärssimisel on tehtud mitu prekliinilist uuringut. Esetimiib pärssis [14C]-kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A- ja D-vitamiinide imendumist.

Atorvastatiin Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3- hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüümi A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinideks (very low-density lipoproteins, VLDL), nn transportproteiinideks ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiinid (low-density lipoprotein, LDL) moodustuvad VLDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor).

Atorvastatiin alandab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendades maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millele lisandub soodne toime tsirkuleerivate LDL-partiklite kvaliteedile. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiini B (34%...50%) ja triglütseriidide taset (14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-C ja apolipoproteiin A-1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

Seetõttu vähendab kombineeritud preparaat kõrgenenud üldkolesterooli (kogu C), LDL-C, apolipoproteiini B (Apo B), triglütseriidide (TG) ja madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (mitte-HDL-C) taset ning suurendab kõrge tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (HDL-C), takistades kolesterooli imendumist ja sünteesi kahel viisil. Platseebokontrolliga uuringus randomiseeriti 628 hüperlipideemiaga patsienti 12 nädalaks saama platseebot, esetimiibi (10 mg), atorvastatiini (10 mg, 20 mg, 40 mg või 80 mg) või koosmanustatult esetimiibi ja atorvastatiini, mis vastab atorvastatiin/esetimiibile (10/10, 10/20, 10/40 ja 10/80). Patsiendid, kes said atorvastatiin/esetimiibi kõiki annuseid, võrreldi nendega, kes said atorvastatiini kõiki annuseid. Atorvastatiin/esetimiib langetas kogu-C, LDL-C, Apo B, TG ja mitte HDL-C ning suurendas HDL-C väärtust oluliselt enam kui ainult atorvastatiin.

Mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas uuringus said 621 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, südame pärgarterite haiguse või mitmik ≥ 2) kardiovaskulaarse riskifaktoriga täiskasvanud patsienti, kellel oli LDL-C tase ≥ 130 mg/dl, pärast 6…10-nädalast dieediga stabiliseerimist ja atorvastatiini manustamist (10 mg ööpäevas) avatud uuringu faasis 10 mg atorvastatiini + 10 mg esetimiibi või 20 mg atorvastatiini. Atorvastatiini annus kahekordistati mõlemas grupis 4 nädala, 9 nädala pärast, või mõlemal juhul maksimaalselt 40 mg-ni kombineeritud ravi grupis ja maksimaalselt 80 mg-ni

monoteraapia grupis, kui LDL-C väärtus ei olnud saavutanud sihtväärtust (≤ 100 mg/dl). Patsientide osakaal, kes saavutasid LDL-C sihtväärtuse ≤ 100 mg/dl oli oluliselt suurem kombineeritud ravi grupis kui atorvastatiini monoteraapia grupis (22% vs 7%; p < 0,01). 4. nädalal olid LDL-C, triglütseriidide ja madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli väärtused oluliselt rohkem langenud kombineeritud ravi grupis kui kahekordse annusega atorvastatiini grupis (LDL-C -22,8% vs -8,6%; p < 0,01).

Teises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus said 450 südame koronaartõvega hüperkolesteroleemilist patsienti, kes ei olnud atorvastiini stabiilse annusega 10 mg või 20 mg ööpäevas saavutanud LDL-C sihtväärtust ≤ 2,60 mmol/l, ≥ 6 nädalaks kas atorvastatiini + esetimiibi või atorvastatiini + platseebot. Oluliselt rohkem patsiente saavutas esetimiibiga LDL-C sihtväärtuse ≤ 2,6 mmol/l võrreldes platseeboga (81,3 vs 21,8%; p < või = 0,001). Võrreldes platseeboga põhjustas esetimiibi lisamine käimasolevale ravile atorvastatiiniga oluliselt (p ≤ 0,001) suurema LDL-C, TC, TG, mitte-HDL-C ja apolipoproteiin B languse; HDL-C suurenes oluliselt (p ≤ 0,05).

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esetimiib/simvastatiini mitmekeskuselisse, randomiseeritud, topeltpimedasse, aktiivse kontrolliga uuringusse kaasati 18 144 patsienti 10 päeva jooksul pärast hospitaliseerimist ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) (kas ägeda müokardiinfarkti [MI] või ebastabiilse stenokardia [ESS]) tõttu. Kõik patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama kas esetimiib/simvastatiini 10/40 mg (n = 9067) või simvastatiini 40 mg (n = 9077) ning jälgimise mediaankestus oli 6,0 aastat.

Patsientide keskmine vanus oli 63,6 aastat; 76% olid mehed; 84% olid heledanahalised ja 27% olid diabeetikud. Uuringusse kvalifitseerumise ajal oli lipiidide taset langetaval ravil olevatel patsientidel (n = 6390) keskmine LDL-C tase 80 mg/dl (2,1 mmol) ja neil, kes ei olnud eelnevat lipiidide taset langetavat ravi saanud (n = 11 504), 101 mg/dl (2,6 mmol). Enne ÄKS-iks kvalifitseerunud juhu tõttu hospitaliseerimist oli 34% patsientidest statiinravil. Ravi jätkanud patsientidest oli esetimiib/simvastatiini rühmas ühe aasta pärast keskmine LDL-C tase 53,2 mg (1,4 mmol) ja simvastatiini monoteraapia rühmas 69,9 mg/dl (1,8 mmol).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli koondnäitaja, mis hõlmas kardivaskulaarset surma, suuremaid koronaarjuhtusid (SKJ; defineeritud kui mitteletaalne müokardiinfarkt, dokumenteeritud ebastabiilne stenokardia, mis vajas hospitaliseerimist, või mis tahes koronaarse revaskularisatsiooni protseduur vähemalt 30 päeva jooksul pärast randomiseeritud ravile määramist) ja mitteletaalset insulti. Uuringust nähtus, et esetimiib/simvastatiini raviga kaasnes märgatav kasu kardiovaskulaarse surma, SKJ ja mitteletaalse insuldi esmase koond-tulemusnäitaja vähenemise osas, võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (suhteline riski langus 6,4%, p = 0,016). Esmane tulemusnäitaja esines 2572 patsiendil 9067-st (7-aastane Kaplani-Meieri [KM] määr 32,72%) esetimiib/simvastatiini rühmas ja 2742 patsiendil 9077-st (7 aastane KM määr 34,67%) simvastatiini monoteraapia rühmas (vt joonis 1 ja tabel 3). Sarnast märgatavat kasu loodetakse ka esetimiibi ja atorvastatiini koosmanustamisest. Üldine suremus selles kõrge riskiga rühmas ei muutunud. Esines üldine kasu kõigi insultide osas, kuid hemorraagilise insuldi osas esines väike, ebaoluline kasv esetimiibi-simvastatiini rühmas, võrreldes simvastatiini monoteraapiaga. Seni ei ole hinnatud hemorraagilise insuldi esinemist esetimiibi ja samaaegse tugevatoimeliste statiinide kasutamisega pikaajaliselt.

Esetimiib/simvastatiini ravitoime oli üldjoontes kokkusobiv paljudest alarühmadest (nagu sugu, vanus, rass, diabeedi anamnees, lipiidide taseme algväärtused, eelnev statiinravi, eelnev insult ja hüpertensioon) saadud tulemustega.

Joonis 1. Esetimiib/simvastatiini toime esmasele koond-tulemusnäitajale (kardiovaskulaarne surm, suurem koronaarjuhtum või mitteletaalne insult)

Tabel 3. Suuremad kardiovaskulaarsed juhud ravirühmade lõikes kõigil IMPROVE-IT uuringus randomiseeritud patsientidel

Lõpptulemus Esetimiib/ Simvastatiin Riskitiheduste p- väärtus Esmane efektiivsuse koond-tulemusnäitaja (KV surm, suuremad koronaarjuhtumid ja 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887; 0,016 mitteletaalne insult) 0,988)

Esmase koond-tulemusnäitaja komponendid ja valitud efektiivsuse tulemusnäitajad (täpsustatud juhu esmaesinemine mis tahes ajal) Kardiovaskulaarne surm 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887; 0,997 Suurem koronaarjuhtum: Mitteletaalne MI 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798; 0,002 Hospitaliseerimist vajav ebastabiilne 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846; 0,618 stenokardia 1,326)

Koronaarne revaskularisatsioon 30 päeva 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886; 0,107 pärast 1,012) Mitteletaalne insult 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678; 0,010 * 6%-l tiitriti üles kuni esetimiib/simvastatiin 10/80 mg-ni. † 27%-l tiitriti üles kuni simvastatiin 80 mg-ni. ‡ Kaplani-Meieri määr 7 aasta pärast.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kombineeritud ravimi biosaadavus on ekvivalentne esetimiibi ja atorvastatiini tablettide vastavate annuste samaaegse manustamisel saadavaga.

Imendumine Esetimiib Suukaudsel manustamisel imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub esetimiibglükuroniidil keskmiselt 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. max Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, sest aine ei ole süstelahustele sobivas vesikeskkonnas lahustatav. 10 mg tablettide koos toiduga (rasvane või rasvavaene toit) manustamine ei mõjuta esetimiibi suukaudset biosaadavust.

Atorvastatiin Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99%, võrreldes suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitori toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil. Jaotumine Esetimiib Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi seonduvus inimese plasmavalkudega on vastavalt 99,7% ja 88...92%.

Atorvastatiin Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 liitrit. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Esetimiib Esetimiib metaboliseerub peamiselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ning eritub seejärel sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20% ja 80...90% kogu ravimist plasmas. Nii esetimiibi kui ka esetimiibglükuroniidi eritumine plasmast on aeglane, aset leiab märkimisväärne enterohepaatiline retsirkulatsioon. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi. Atorvastatiin Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine Esetimiib Pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib moodustas ligikaudu 93% kogu radioaktiivsusest plasmas. Üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil leiti roojas ja uriinis vastavalt ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest. 48 tunni möödudes ei olnud vereplasmas

võimalik radioaktiivsust määrata.

Atorvastatiin Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilise anioone-transportiva polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraadiks. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. Atorvastatiin on tuvastatud ka kui P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnanäärmevähile resistentse valgu (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist seedetraktist ning sapikliirensit. Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga. Kuid atorvastatiini enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide tõttu ligikaudu 20...30 tundi.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Torzelipiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kõrgenenud kolesteroolitaseme ravis.

Esetimiib Esetimiibi farmakokineetika on ≥ 6-aastastel lastel ja täiskasvanutel sarnane. Farmakokineetilised andmed alla 6-aastaste laste kohta puuduvad. Kliiniline kogemus lastel ja noorukitel hõlmab homosügootse või heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga või sitosteroleemiaga patsiente.

Atorvastatiin Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL-C väärtusega ≥ 4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N = 15) ja Tanneri staadiumiga 2 (N = 24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Eakad Esetimiib Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on eakatel (≥ 65-aastased) ligikaudu kaks korda suurem kui noortel täiskasvanutel (18…45-aastased). Esetimiibiga ravitud eakate ja nooremate patsientide seas on LDL-C vähenemine ning ohutusprofiil võrreldavad.

Atorvastatiin Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel suuremad kui noortel täiskasvanutel, kuid toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile. Maksakahjustus Esetimiib Võrreldes tervete inimestega suurenes kerge maksapuudulikkusega (Childi-Pugh' skoor 5...6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,7 korda. 14-päevases korduvannustega (10 mg ööpäevas) uuringus mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (Childi-Pugh' skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Kuna mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidel (Childi-Pugh' skoor > 9) tekkiva esetimiibi ekspositsiooni suurenemise mõju ei ole teada, ei ole esetimiibi kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Atorvastatiin

Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C ligikaudu 16 korda ja AUC ligikaudu 11 korda). Neerukahjustus Esetimiib Võrreldes tervetega (n = 9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min/1,73 m2) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda.

Ühel selle uuringu patsiendil (siiratud neeruga, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas tsüklosporiiniga) oli kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda suurem.

Atorvastatiin Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Sugu Esetimiib Esetimiibi üldkontsentratsioon on naistel veidi (ligikaudu 20%) suurem kui meestel. LDL-kolesterooli vähenemine ning ravimi ohutusprofiil on esetimiibiga ravitud meestel ja naistel võrreldavad.

Atorvastatiin Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omast (naised: C ligikaudu 20% kõrgem ja AUC ligikaudu 10% madalam). Erinevus meeste ja naiste vahel ei olnud max kliiniliselt oluline ega põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. SLCO1B1 polümorfism Atorvastatiin Kõikide HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sealhulgas atorvastatiini hepatotsüütidesse haaramine on seotud OATP1B1 transporteriga. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on risk atorvastatiini ekspositsiooni suurenemiseks, mis võib põhjustada rabdomüolüüsi riski suurenemist (vt lõik 4.4). OATP1B1 transporterit kodeeriva geeni polümorfism (SLCO1B1 c.521CC) on seotud 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui ilma selle genotüübi variandita isikutel (c.521TT). Nendel patsientidel on võimalik ka atorvastatiini geneetiliselt vähenenud haaramine hepatotsüütidesse. Selle võimalikud tagajärjed ravimi efektiivsusele ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Esetimiib Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud toksiliste toimete sihtelundeid. Koertel, keda raviti nelja nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg ööpäevas), suurenes sapi kolesteroolisisaldus 2,5…3,5 korda. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, kellele anti annuseid kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust. Esetimiibi pikaajalise kartsinogeensuse uuringud olid negatiivsed. Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ega küülikutele, samuti puudus mõju pre- või postnataalsele arengule. Korduvalt annuses 1000 mg/kg ööpäevas manustatuna läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri.

Atorvastatiin Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis

andsid 6…11 korda suurema AUC , kui on täheldatud inimestel, kellele manustati maksimaalseid soovitatavaid annuseid) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isastel loomadel ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emastel loomadel. Loomkatsed on näidanud, et HMG- CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetes. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Esetimiibi ja statiini koosmanustamine Esetimiibi ja statiinide (sh atorvastatiin) koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiat esines rottidel üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese terapeutilisest annusest mitmeid kordi suuremad (statiinide AUC väärtustest ligikaudu 20 korda suuremad ja aktiivsete metaboliitide AUC väärtustest 500…2000 korda suuremad). Esetimiibi in vivo ja in vitro uuringutes manustamisel koos statiinidega genotoksilist toimet ei täheldatud. Esetimiibi ja statiinide koosmanustamine ei olnud rottidel teratogeenne. Tiinetel küülikutel täheldati luustiku deformatsioonide väikest esinemissagedust (kokkukasvanud rinnakuluu, kokkukasvanud kaudaalsed selgroolülid ja rinnaku asümmeetrilised variatsioonid). Esetimiibi koosmanustamine lovastatiiniga tekitas loote surmasid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Kaltsiumkarbonaat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Naatriumkroskarmeloos (E468) Povidoon K30 (E1201) Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat (E470b) Polüsorbaat 80 (E433)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Torzelip 10 mg/10 mg, 10/ mg/20, 10 mg/40 mg ja 10 mg/80 mg tabletid on saadaval 10, 30, 90 või 100 tabletti alumiiniumfooliumiga kaetud OPA/alumiinium/PVC blistritega pappkarbis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolni Mecholupy Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg/10 mg: 995119 10 mg/20 mg: 995219 10 mg/40 mg: 995319 10 mg/80 mg: 995419

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.10.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.05.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2025