RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tigecycline Inteli 50 mg infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 50 mg tigetsükliini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml lahust 10 mg tigetsükliini. INN: Tigecyclinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber. Oranž lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Järgmiste infektsioonide ravi täiskasvanutel ja lastele alates 8 aasta vanusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

• naha- ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid, välja arvatud diabeediga kaasnevad jalainfektsioonid (vt lõik 4.4);
• kõhuõõne tüsistunud infektsioonid.

Tigetsükliini tohib kasutada ainult juhtudel, kui teised alternatiivsed antibiootikumid ei sobi (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud Soovitatav on kasutada algannusena 100 mg ja seejärel 5...14 päeva vältel iga 12 tunni järel 50 mg.

Lapsed ja noorukid (vanuses 8...17 aastat)

Lapsed vanuses 8...12 eluaastat: 1,2 mg/kg tigetsükliini intravenoosselt iga 12 tunni järel kuni maksimaalse annuseni 50 mg iga 12 tunni järel 5...14 päeva jooksul.

Noorukid vanuses 12...18 aastat: 50 mg tigetsükliini iga 12 tunni järel 5...14 päeva jooksul.

Ravi kestus tuleb valida sõltuvalt infektsiooni raskusest ja asukohast ning patsiendi ravivastusest.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass A ja Childi-Pugh’ klass B) ei ole annuse kohandamine vajalik.

Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel (sh lapsed) tuleb tigetsükliini annust vähendada 50% võrra. Täiskasvanutel peab pärast löökannust 100 mg annust vähendama 25 mg-ni iga 12 tunni järel. Raske maksakahjustusega patsiente (Childi-Pugh’ klass C) tuleb ravida ettevaatusega ning jälgida nende ravivastust (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega või hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Tigetsükliini ohutust ja efektiivsust ei ole alla 8-aastastel lastel uuritud, andmed puuduvad. Tigetsükliini ei tohi kasutada alla 8-aastastel lastel hammaste värvimuutuse tõttu (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Manustamisviis

Intravenoosseks manustamiseks. Tigetsükliini manustatakse ainult intravenoosse infusioonina 30...60 minuti jooksul (vt lõigud 4.4 ja 6.6). Tigetsükliini peab lastele manustama eelistatavalt 60 minutit kestva infusioonina (vt lõik 4.4).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Patsientidel, kellel on ülitundlikkus tetratsükliinide klassi kuuluvate antibiootikumide suhtes, võib esineda tigetsükliini suhtes ülitundlikkust.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonide (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), kõhuõõne tüsistunud infektsioonide (complicated intra-abdominal infections, cIAI), diabeediga kaasnevate jalainfektsioonide, haiglatekkese kopsupõletiku kliinilistes uuringutes ja resistentsete patogeenide uuringutes on täheldatud arvuliselt kõrgemat suremuse sagedust tigetsükliiniga ravitud patsientidel kui võrdlusravimitega ravitud patsientidel. Nende leidude põhjused ei ole teada, kuid ei saa välistada, et nende efektiivsus ja ohutus on halvem kui uuringus kasutatud võrdlusravimitel. Superinfektsioon Kõhuõõne tüsistunud infektsiooniga (cIAI) patsientide kliinilistes uuringutes on operatsioonihaava aeglast paranemist seostatud superinfektsiooniga. Haava aeglustunud paranemise korral tuleb patsienti jälgida superinfektsiooni avastamiseks (vt lõik 4.8).

Patsiendid, kellel tekivad superinfektsioonid, eriti haiglatekkene pneumoonia, on seotud halvemate lõpptulemustega. Patsiente tuleb superinfektsiooni tekkimise suhtes hoolikalt jälgida. Kui pärast ravi alustamist tigetsükliiniga tuvastatakse muu infektsioonikolle peale naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsiooni või kõhuõõne tüsistunud infektsiooni, tuleb kaaluda alternatiivse antibakteriaalse ravi alustamist, mis on efektiivne esineva(te) infektsiooni(de) spetsiifilise tüübi puhul.

Anafülaksia Tigetsükliini kasutamisel on teatatud potentsiaalselt eluohtlikest anafülaksiast/anafülaktoidsetest reaktsioonidest (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Maksapuudulikkus Tigetsükliiniga ravi saavatel patsientidel on esinenud üksikjuhtudel valdavalt kolestaatilise iseloomuga maksakahjustusi, sealhulgas surmaga lõppenud maksapuudulikkuse juhte. Kuigi maksapuudulikkust võib patsientidel tekkida ka olemasolevate kaasuvate haiguste või muude samal ajal kasutatavate ravimpreparaatide toimel, tuleb võtta arvesse ka tigetsükliini võimalikku mõju (vt lõik 4.8).

Tetratsükliinide klassi kuuluvad antibiootikumid Glütsüültsükliinide klassi kuuluvad antibiootikumid sarnanevad struktuurilt tetratsükliinide klassi kuuluvate antibiootikumidega. Tigetsükliinil võib olla tetratsükliinide klassi kuuluvate antibiootikumidega sarnaseid kõrvaltoimeid. Nende kõrvaltoimete hulka võivad kuuluda valgustundlikkus, ajuebakasvaja, pankreatiit ja antianaboolne toime, mis on põhjustanud vere jääklämmastiku (BUN) taseme tõusu, asoteemiat, atsidoosi ja hüperfosfateemiat (vt lõik 4.8).

Pankreatiit Tigetsükliini raviga seoses on esinenud ägedat pankreatiiti, mis võib olla raske (esinemissagedus: aeg- ajalt; vt lõik 4.8). Kui tigetsükliini kasutavatel patsientidel tekib ägedale pankreatiidile viitavaid kliinilisi sümptomeid, nähte või laboratoorsete analüüside kõrvalekaldeid, tuleb kaaluda ägeda pankreatiidi diagnoosi võimalust. Enamikul juhtudel tekkis see pärast vähemalt ühenädalast ravi. Seda on esinenud patsientidel, kellel ei olnud pankreatiidi teadaolevaid riskitegureid. Pärast tigetsükliiniga ravi katkestamist, patsientide seisund tavaliselt paraneb. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb kaaluda tigetsükliiniga ravi katkestamist.

Koagulopaatia Tigetsükliin võib pikendada nii protrombiini aega (prothrombin time, PT) kui ka aktiveeritud osalise tromboplastiini aega (activated partial thromboplastin time, aPTT). Lisaks on tigetsükliini kasutamisega seoses teatatud hüpofibrinogeneemiast. Seega peab enne tigetsükliiniga ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal jälgima vere hüübimisnäitajaid, nagu PT või mõni muu sobiv antikoagulatsiooni näitav analüüs, sealhulgas vere fibrinogeenisisaldus. Eriti ettevaatlik soovitatakse olla raskelt haigete patsientide ja antikoagulante kasutavate patsientidega (vt lõik 4.5).

Kaasuvad haigused Tigetsükliini kasutamise kohta infektsioonide raviks raskete kaasuvate haigustega patsientidel on vähe kogemusi. Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonidega patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes oli tigetsükliiniga ravitud patsientide kõige levinum infektsioon tüüp tselluliit (58,6%), millele järgnesid abstsessid (24,9%). Raskete kaasuvate haigustega, näiteks vähenenud immuunsusega, infitseerunud lamatistega või rohkem kui 14-päevast ravi vajavate infektsioonidega (näiteks nekrotiseeruv fastsiit) patsiente uuringusse ei kaasatud. Vähesel arvul kaasati uuringusse kaasuvate haigustega, näiteks diabeedi (25,8%), perifeersete veresoonte haigusega (10,4%), intravenoosselt narkootikume kuritarvitavaid (4%) ja HIV infektsiooni suhtes positiivseid (1,2%) patsiente. Vähe kogemusi on ka kaasneva baktereemiaga (3,4%) patsientide ravimisega. Seepärast on soovitatav olla selliste patsientide ravimisel ettevaatlik. Diabeetilise jalainfektsiooniga patsientidega tehtud ulatusliku uuringu tulemused näitasid, et tigetsükliin oli võrdlusravimist vähem efektiivne, mistõttu tigetsükliini ei ole soovitatav neil patsientidel kasutada (vt lõik 4.1).

Kliinilistes uuringutes kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega patsientidega oli tigetsükliiniga ravitud patsientidel kõige levinuma infektsioon tüsistunud pimesoolepõletik (50,3%), millele järgnesid muud

harvemini esinenud diagnoosid, näiteks tüsistunud koletsüstiit (9,6%), sooleperforatsioon (9,6%), kõhuõõne abstsess (8,7%), mao- või kaksteistsõrmikuhaavandist põhjustatud perforatsioon (8,3%), peritoniit (6,2%) ja tüsistunud divertikuliit (6%). Neist patsientidest 77,8%-l oli kirurgiliselt ilmnev peritoniit. Vähesel arvul oli raskete kaasnevate haigustega patsiente, kellel oli näiteks vähenenud immuunsus, APACHE II arv > 15 (3,3%) või mitu kirurgiliselt ilmnenud kõhuõõne abstsessi (11,4%). Vähe kogemusi on ka kaasneva baktereemiaga (5,6%) patsientide ravimisega. Seepärast on soovitatav olla selliste patsientide ravimisel ettevaatlik.

Tigetsükliini kasutamisel raskelt haigetel patsientidel, kellel on kliiniliselt avaldunud sooleperforatsioon tüsistunud sekundaarsete kõhuõõne infektsioonidega (cIAI), või tekkiva sepsise või septilise šokiga patsientidel tuleb kaaluda selle kasutamist koos antibakteriaalse raviga (vt lõik 4.8).

Kolestaasi täpset mõju tigetsükliini farmakokineetikale ei ole kindlaks määratud. Ligikaudu 50% kogu tigetsükliinist eritub sapiga. Seepärast tuleb kolestaasiga patsiente hoolikalt jälgida.

Peaaegu kõigi antibakteriaalsete ainete kasutamisel on esinenud pseudomembranoosset koliiti, mille raskus võib varieeruda kergest eluohtlikuni. Seepärast on tähtis võtta seda diagnoosi arvesse patsientidel, kellel esineb ükskõik millise antibakteriaalse aine manustamise ajal või pärast seda kõhulahtisust (vt lõik 4.8).

Tigetsükliini kasutamine võib põhjustada mittetundlike organismide, sealhulgas seente ülemäärast kasvu. Patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Rottidega läbi viidud uuringutes tigetsükliini kasutamisega on esinenud luude värvimuutusi. Tigetsükliini võib seostada hammaste püsiva värvimuutusega inimestel, kellel ravimit kasutatakse hammaste arenemise ajal (vt lõik 4.8).

Lapsed Tigetsükliini kasutamise kliiniline kogemus infektsioonide ravis 8-aastastel ja vanematel lastel on väga piiratud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Seetõttu peab lastel kasutamine olema piiratud ainult nendes kliinilistes olukordades, kus alternatiivne antibakteriaalne ravi puudub.

Lastel ja noorukitel on iiveldus ja oksendamine väga sagedased kõrvaltoimed (vt lõik 4.8). Tähelepanu peab pöörama võimalikule dehüdratsioonile. Tigetsükliini peab lastele manustama eelistatavalt 60 minutit kestva infusioonina.

Lastel, nagu täiskasvanutelgi, täheldatakse sageli kõhuvalu. Kõhuvalu võib viidata pankreatiidile. Pankreatiidi tekkimisel tuleb ravi tigetsükliiniga lõpetada. Enne ravi alustamist tigetsükliiniga ja ravi ajal peab pidevalt jälgima maksafunktsiooni näitajaid, hüübimis- ja hematoloogilisi parameetreid, amülaasi ja lipaasi.

Tigecycline Inteli’t ei tohi kasutada alla 8-aastastel lastel, sest selles vanuserühmas puuduvad ohutuse ja efektiivsuse andmed ning tigetsükliini võib seostada hammaste püsiva värvimuutusega (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Tigetsükliini ja varfariini (25 mg ühekordne annus) samaaegsel manustamisel tervetele uuringus osalejatele vähenes R-varfariini ja S-varfariini kliirens vastavalt 40% ja 23% ning AUC suurenes 68% ja 29%. Selle koostoime mehhanismi ei ole veel täielikult välja selgitatud. Kättesaadavad andmed ei näita, et see koostoime võiks rahvusvahelist standardsuhet (INR) oluliselt

mõjutada. Kuna aga tigetsükliin võib pikendada nii protrombiiniaega (PT) kui ka aktiveeritud osalist tromboplastiiniaega (aPTT), tuleb tigetsükliini manustamisel koos antikoagulantidega hoolikalt jälgida asjakohaseid hüübimisteste (vt lõik 4.4). Varfariin ei mõjutanud tigetsükliini farmakokineetilist profiili.

Tigetsükliin ei metaboliseeru ulatuslikult. Seepärast ei mõjuta tigetsükliini kliirensit eeldatavasti toimeained, mis inhibeerivad või indutseerivad CYP450 isovormide aktiivsust. Tigetsükliin ei ole in vitro CYP450 ensüümide konkureeriv ega pöördumatu inhibiitor (vt lõik 5.2).

Tigetsükliini kasutamine soovitatud annuses ei kahjustanud tervetele täiskasvanutele manustatud digoksiini (0,5 mg, millele järgnes üks kord ööpäevas 0,25 mg) imendumise määra, ulatust ega kliirensit. Digoksiin ei kahjustanud tigetsükliini farmakokineetilist profiili. Seepärast ei ole tigetsükliini manustamisel koos digoksiiniga annuse kohandamine vajalik.

Antibiootikumide samaaegsel kasutamisel suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega võib suukaudsete rasestumisvastaste vahendite toime väheneda.

Tigetsükliini ja kaltsineuriini inhibiitorite (nt takroliimus või tsüklosporiin) samaaegne kasutamine võib põhjustada kaltsineuriini inhibiitorite kontsentratsiooni suurenemist seerumis. Seetõttu tuleb ravimitoksilisuse vältimiseks jälgida ravi ajal tigetsükliiniga kaltsineuriini inhibiitori kontsentratsiooni seerumis.

In vitro uuringute alusel on tigetsükliin P-gp substraat. P-gp inhibiitorite (nt ketokonasool või tsüklosporiin) või P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin) kooskasutamine võib mõjutada tigetsükliini farmakokineetikat (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Tigetsükliini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Nagu tetratsükliinide klassi kuuluvate antibiootikumide kohta on teada, võib ka tigetsükliin põhjustada püsivaid hambadefekte (värvimuutus ja emaili defektid) ning luustumisprotsesside hilinemist embrüotel, kes on eksponeeritud emakas raseduse teisel poolel, ja alla 8-aastastel lastel suure kaltsiumikogusega kudede rikastumise ja kaltsiumi ja kelaatide komplekside moodustumise tõttu (vt lõik 4.4). Tigetsükliini ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi tigetsükliiniga. Imetamine Ei ole teada, kas tigetsükliin/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et tigetsükliin/metaboliidid erituvad rinnapiima (vt lõik 5.3). Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või tigetsükliiniga ravi katkestamine/ära jätmine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Tigetsükliini toimet inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Tigetsükliiniga tehtud mittekliinilised uuringud rottidel ei näidanud kahjulikke toimeid fertiilsusele ega reproduktsioonivõimele. Emastel rottidel ei leitud toimeainega seotud mõju munasarjadele või suguvalmidustsüklile 4,7 korda inimese ööpäevast annust ületavates annustes AUC põhjal (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Võib esineda pearinglust ja see võib mõjutada autojuhtimist ning masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

III ja IV faasi kliinilistes uuringutes raviti tigetsükliiniga kokku 2393 naha- ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonide ja kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega patsienti.

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini esinenud ravimiga seotud kõrvaltoimed olid mööduv iiveldus (21%) ja oksendamine (13%), mis tekkisid tavaliselt varakult (1…2. ravipäeval) ja olid üldiselt raskusastmelt kerged või mõõdukad.

Tigetsükliini kasutamisel, sealhulgas kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete kogemuste käigus, esines alltoodud tabelis välja toodud kõrvaltoimeid.

Kõrvaltoimete esinemissagedust kirjeldatakse järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimete tabel

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 (ei saa hinnata Infektsioonid ja sepsis/septiline infestatsioonid šokk, Vere ja osalise trombotsüto- hüpofibrino- lümfisüsteemi aktiveeritud peenia, geneemia häired tromboplastiinia rahvusvahelise Immuun- anafülaksia/ana- süsteemi häired fülaktoidsed Ainevahetus- ja hüpoglükeemia, toitumishäired hüpoproteineemi Närvisüsteemi pearinglus häired Vaskulaarsed flebiit tromboflebiit häired Seedetrakti iiveldus, kõhuvalu, äge pankreatiit häired oksendamine, düspepsia, (vt lõik 4.4) kõhulahtisus anoreksia

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 (ei saa hinnata Maksa ja seerumi kollatõbi, maksapuudulikku sapiteede aspartaatamino- maksakahjustus, s* (vt lõik 4.4) häired transferaasi enamasti Naha ja kihelus, tõsised nahaaluskoe nahalööve nahareaktsioonid, kahjustused sh Stevensi- Üldised häired haavade süstekoha ja manustamis- paranemise põletik, valu koha aeglustumine, süstekohas, turse reaktsioonid reaktsioon süstekohas, Uuringud seerumi *Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Antibiootikumide toime Pseudomembranoosne koliit, mis võib ulatuda raskusastmelt kergest kuni eluohtlikuni (vt lõik 4.4).

Ravimile mittetundlike organismide, sealhulgas seente ülemäärane kasv (vt lõik 4.4).

Tetratsükliinide toime Glütsüültsükliinide klassi kuuluvad antibiootikumid sarnanevad struktuurilt tetratsükliinide klassi kuuluvatele antibiootikumidele. Tetratsükliinide kõrvaltoimete hulka võivad kuuluda valgustundlikkus, idiopaatiline ajuebakasvaja, pankreatiit ja antianaboolne toime, mis on põhjustanud vere jääklämmastiku taseme tõusu, asoteemiat, atsidoosi ja hüperfosfateemiat (vt lõik 4.4).

Tigetsükliini kasutamisega hammaste arenemise ajal võib kaasneda hammaste püsiv värvimuutus (vt lõik 4.4). Naha- ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonide ja kõhuõõne tüsistunud infektsioonide III ja IV faasi

kliinilistes uuringutes esines infektsiooniga seotud raskeid kõrvaltoimeid sagedamini tigetsükliiniga ravitud isikutel (7,1%) võrreldes võrdlusravimitega (5,3%) ravitud isikutel. Täheldati olulisi erinevusi sepsise/septilise šoki esinemises tigetsükliini kasutamisel (2,2%), võrreldes võrdlusravimitega (1,1%).

ASAT ja ALAT kõrvalekaldeid esines tigetsükliiniga ravitud patsientidel sagedamini pärast ravi, kuid võrdlusravimiga ravitud patsientidel sagedamini ravi ajal.

Kõigis naha- ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonide ja kõhuõõne tüsistunud infektsioonide III ja IV faasi uuringutes esines surmajuhtumeid 2,4%-l (54/2216) tigetsükliiniga ravitud patsientidest ja 1,7%-l (37/2206) aktiivsete võrdlusravimitega ravitud patsientidest.

Lapsed Väga piiratud ohutusandmed on saadaval kahe farmakokineetilise uuringu kohta (vt lõik 5.2). Nendes uuringutes ei täheldatud tigetsükliinil ei uusi ega ootamatuid ohutuseprobleeme.

Avatud, ühe suureneva annusega farmakokineetilises uuringus uuriti tigetsükliini ohutust 25 lapsel vanuses 8...16, kes olid hiljuti taastunud infektsioonidest. Nendel 25 uuritaval oli kõrvaltoimete profiil üldiselt sarnane täiskasvanute omaga.

Tigetsükliini ohutust uuriti ka avatud, mitme suureneva annusega farmakokineetilises uuringus 58 lapsel vanuses 8...11, kellel esines naha- ja pehmete kudede tüsistunud infektsioon (n = 15), kõhuõõne tüsistunud infektsioon (n = 24) või olmetekkene pneumoonia (n = 19). Nendel 58 uuritaval oli kõrvaltoimete profiil üldiselt sarnane täiskasvanute omaga, välja arvatud iiveldus (48,3%), oksendamine (46,6%) ja suurenenud lipaaside tase seerumis (6,9%), mida esines lastel sagedamini kui täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise ravi kohta konkreetne teave puudub. Tigetsükliini intravenoossel manustamisel ühekordse annusena 300 mg tervetele täiskasvanutele 60 minuti jooksul sagenes iiveldus ja oksendamine. Tigetsükliin ei ole hemodialüüsiga eemaldatav olulises koguses.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, tetratsükliinid, ATC- kood: J01AA12.

Toimemehhanism

Glütsüültsükliinide hulka kuuluv antibiootikum tigetsükliin pärsib proteiinide translatsiooni bakterites, seondudes 30S ribosoomide subühikuga ja blokeerides aminoatsüül tRNA molekulide pääsu ribosoomi A-saiti. Sellega takistatakse aminohappejääkide kaasamist peptiidahelate pikendamisse. Tigetsükliini loetakse üldiselt bakteriostaatiliseks. Neljakordses minimaalses inhibeerivas kontsentratsioonis (MIC) täheldati tigetsükliini kasutamisel Enterococcus spp., Staphylococcus aureus’e ja Escherichia coli vastu kolooniate organismide arvu logaritmilist vähenemist astmes 2.

Resistentsuse mehhanism Tigetsükliin on võimeline ületama kahte põhilist tetratsükliiniresistentsuse mehhanismi – ribosoomikaitset ja väljavoolu. Tõestatud on tigetsükliini ja minotsükliinresistentsete Enterobacterales isolaatide vaheline ristresistentsus, mida põhjustavad mitme ravimi resistentsuse pumbad. Tigetsükliini ja enamiku antibiootikumiklasside vahel sihtmärgil põhinev ristresistentsus puudub.

Tigetsükliin on tundlik kromosoomilt kodeeritud Proteeae ja Pseudomonas aeruginosa mitme ravimi resistentsuse pumpade suhtes. Proteeae perekonda kuuluvad patogeenid (Proteus spp., Providencia spp. ja Morganella spp.) on tigetsükliini suhtes tavaliselt vähem tundlikud kui teised perekonna Enterobacterales liikmed. Tundlikkuse vähenemise põhjuseks mõlemas rühmas on peetud mittespetsiifilise AcrAB mitme ravimi väljavoolu pumba ülemäärast ekspressiooni. Acinetobacter baumannii tundlikkuse vähenemise põhjuseks on peetud AdeABC väljavoolu pumba ülemäärast ekspressiooni.

Antibakteriaalne toime kombinatsioonis teiste antibakteriaalsete ainetega In vitro uuringutes täheldati tigetsükliini ja teiste sageli kasutatavate antibiootikumide klasside vahelist antagonismi harva.

Tundlikkustestide piirväärtused Antimikrobiaalse tundlikkuse testimise Euroopa komitee European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on tigetsükliini jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Seoses anaeroobsete bakteritega on olemas kliinilisi tõendeid efektiivsuse kohta kõhuõõne polümikroobsete infektsioonide puhul, kuid puudub korrelatsioon minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni väärtuste, farmakokineetiliste ja farmakodünaamiliste andmete ja kliiniliste tulemuste vahel. Seepärast tundlikkuse läve ei ole esitatud. Tuleb märkida, et liikidesse Bacteroides ja Clostridium kuuluvate organismide suhtes on minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid väga erinevad ja nende väärtused võivad ületada 2 mg/l tigetsükliini.

Tigetsükliini kliinilise efektiivsuse kohta enterokokkide vastu on vähe tõendeid. Kuid kliinilistes uuringutes on näidatud kõhuõõne polümikroobsete infektsioonide ravivastust tigetsükliinile.

Tundlikkus Omandatud resistentsuse osakaal varieerub valitud liikide puhul geograafiliselt ja ajas ning soovitatav on hankida resistentsuse kohta kohalikku teavet, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajaduse korral tuleb kasutada ekspertide abi, kui resistentsuse kohalike iseärasuste tõttu on ravimi kasulikkus vähemalt teatavat tüüpi infektsioonide suhtes küsitav. Patogeen

Üldiselt tundlikud liigid Grampositiivsed aeroobid Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus grupp* (kaasa arvatud S. anginosus, S. intermedius ja S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Rühma Viridans streptokokid

Gramnegatiivsed aeroobid

Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Anaeroobid Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp. Liigid, mille puhul võib probleeme tekitada omandatud resistentsus Gramnegatiivsed aeroobid Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Stenotrophomonas maltophilia

Anaeroobid Bacteroides fragilis grupp† Olemuselt resistentsed organismid Gramnegatiivsed aeroobid Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescen Pseudomonas aeruginosa * Liigid, mille vastast aktiivsust on kliinilistes uuringutes rahuldavalt tõendatud. † Vt eespool lõiku 5.1 "Läved".

Südame elektrofüsioloogia Randomiseeritud, platseebo ja võrdlusravimi kontrolliga nelja ravirühmaga põhjalikus QTc ristuvuuringus 46 terve uuringus osalejaga ei leitud 50 mg ega 200 mg tigetsükliini ühekordsel intravenoossel annusel olulist mõju QTc-intervallile.

Lapsed Avatud, mitme suureneva annusega uuringus manustati tigetsükliini (0,75, 1 või 1,25 mg/kg) 39-le lapsele vanuses 8...11 aastat, kellel oli kõhuõõne tüsistunud infektsiooni või naha- ja pehmete kudede tüsistunud infektsioon. Kõik patsiendid said tigetsükliini intravenoosselt vähemalt 3 järjestikusel päeval kuni maksimaalselt 14 järjestikuse päeva jooksul võimalusega minna üle suukaudsele antibiootikumile 4. või järgmistel päevadel.

Kliinilist tervenemist hinnati 10. ja 21. päeva vahel pärast viimase raviannuse manustamist. Kliinilise ravivastuse kokkuvõte modifitseeritud ravikavatsusega rühmas on esitatud järgmises tabelis.

Kliiniline tervenemine, modifitseeritud ravikavatsusega rühm Näidustus n/N (%) n/N (%) n/N (%) Kõhuõõne tüsistunud 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3) infektsioonid Naha- ja pehmete kudede 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0) tüsistunud infektsiooni Üldine 9/10 (90,0) 8/13 (62,0) 12/16 (75,0)

Eespool esitatud efektiivsusandmeid peab käsitlema ettevaatlikult, sest selles uuringus oli lubatud samaaegne teiste antibiootikumide kasutamine. Samuti peab arvestama patsientide väikest arvu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tigetsükliini manustatakse intravenoosselt, mistõttu selle biosaadavus on 100%.

Jaotumine Tigetsükliini seondumine vereplasma proteiinidega in vitro jääb kliinilistes uuringutes täheldatud kontsentratsioonidel (0,1...1,0 mikrogrammi/ml) vahemikku ligikaudu 71...89%. Farmakokineetilistes uuringutes loomade ja inimestega on näidatud, et tigetsükliin jaotub kudedesse hästi.

Ühekordse annuse või mitu 14C-tigetsükliini annust saanud rottidel jagunes radioaktiivsus hästi enamikku kudedesse, kusjuures suurimat üldist sisaldust täheldati luuüdis, süljenäärmetes, kilpnäärmes, põrnas ja neerudes. Inimestel oli tigetsükliini tasakaaluseisundi jaotusruumala keskmiselt 500 … 700 l (7...9 l/kg), mis näitab, et tigetsükliin jaotub ulatuslikult väljapoole plasmat ja kontsentreerub kudedesse.

Puuduvad andmed kas tigetsükliin läbib inimestel hematoentsefaalset barjääri.

Kliinilise farmakoloogia uuringutes, kus kasutati ravis annustamisskeemi 100 mg, mille järgnes 50 mg iga 12 tunni järel, oli tasakaaluseisundis seerumi tigetsükliini C 30-minutiliste infusioonide puhul 866±233 ng/ml ja 60-minutiliste infusioonide puhul 634±97 ng/ml. Tasakaaluseisundi AUC oli 2349±850 ng·h/ml. Biotransformatsioon Keskmiselt metaboliseerub enne eritumist hinnanguliselt vähem kui 20% tigetsükliinist. Tervetel meessoost vabatahtlikel oli pärast 14C-tigetsükliini manustamist tigetsükliin muutumatul kujul peamine uriini ja roojaga väljunud 14C-markeriga materjal, kuid leidus ka glükuroniidi, N-atsetüülitud metaboliiti ja tigetsükliini epimeeri. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et tigetsükliin ei pärsi metabolismi, mis toimub konkureeriva inhibeerimise teel ühe järgmise tsütokroom P450 (CYP) isovormi vahendusel kuuest: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4. Tigetsükliinil ei ilmnenud ka CYP2C9,CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A inhibeerimisel NADPH-sõltuvust, mis näitab, et nende CYP-ensüümide inhibeerimine ei põhine kindlal mehhanismil.

Eritumine Kogu radioaktiivsuse väljumisel rooja ja uriiniga pärast 14C-tigetsükliini manustamist leiti, et 59% annusest elimineerub sapi/roojaga ja 33% eritub uriiniga. Üldiselt on tigetsükliini esmane eritumistee tigetsükliini eritumine muutumatul kujul sapiga. Glükuroonimine ja tigetsükliini eritumine muutumatul kujul neerude kaudu on teisesed teed. Tigetsükliini üldkliirens pärast intravenoosset infusiooni on 24 l/h. Neerukliirens moodustab ligikaudu 13% üldkliirensist. Tigetsükliini eliminatsioon seerumist toimub polüeksponentsiaalselt, pärast mitme annuse manustamist on terminaalse eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg 42 tundi, kuigi see oluliselt individuaalselt varieerub.

Caco-2 rakkude in vitro uuring näitab, et tigetsükliin ei inhibeeri digoksiini metabolismi, mis viitab sellele, et tigetsükliin ei ole P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitor. See in vitro informatsioon on kooskõlas tigetsükliini toime puudumisega digoksiini kliirensile, mida on täheldatud eelpool kirjeldatud in vivo ravimitevahelises koostoime uuringus (vt lõik 4.5).

In vitro uuringu andmetel, milles kasutati P-gp üleekspresseerivat rakuliini, on tigetsükliin P-gp substraat. P-gp poolt vahendatud transpordi võimalikust osast tigetsükliini in vivo dispositsioonile ei ole teada. P-gp inhibiitorite (nt ketokonasool või tsüklosporiin) või P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin) kooskasutamine võib mõjutada tigetsükliini farmakokineetikat.

Erirühmad

Maksakahjustus Tigetsükliini ühekordse annuse farmakokineetika kerge maksakahjustusega patsientidel ei muutunud. Kuid mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass B ja C) vähenes tigetsükliini süsteemne kliirens vastavalt 25% ja 55% ning tigetsükliini poolväärtusaeg pikenes 23% ja 43% võrra (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Tigetsükliini ühekordse annuse farmakokineetika neerupuudulikkusega patsientidel ei muutunud (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, n=6). Raske neerukahjustuse korral oli AUC 30% võrra suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.2).

Eakad Tervete eakate ja nooremate uuringus osalejate puhul farmakokineetikas üldisi erinevusi ei täheldatud (vt lõik 4.2).

Lapsed Tigetsükliini farmakokineetikat hinnati kahes uuringus. Esimene uuring kaasas lapsi vanuses 8...16 aastat (n=24), kellele manustati tigetsükliini ühekordseid annuseid (0,5, 1 või 2 mg/kg kuni maksimaalse annuseni vastavalt 50 mg, 100 mg ja 150 mg) intravenoosselt 30 minuti jooksul. Teises uuringus osalesid lapsed vanuses 8...11 aastat, kellele manustati mitu tigetsükliini annust (0,75, 1 või 1,25 mg/kg kuni maksimumannuseni 50 mg) iga 12 tunni järel intravenoosselt 30 minuti jooksul. Nendes uuringutes ei manustatud sissejuhatavaid annuseid. Farmakokineetiliste parameetrite kokkuvõte on toodud allolevas tabelis.

Annus standardiseeritud 1 mg/kg-le, tigetsükliini C -i ja AUC keskmine ± SD lastel Vanus n C (ng/ml) AUC (ng•h/ml)* Ühekordne annus 8…11 8 3881 ± 6637 4034 ± 2874 12…16 16 8508 ± 11433 7026 ± 4088 Mitu annust 8…11 42 1911 ± 3032 2404 ± 1000 * ühekordse annuse AUC , mitme annuse AUC AUC sihtväärtus täiskasvanutel pärast soovitusliku 100 mg sissejuhatavat annust ja iga 12 tunni tagant 0–12h 50 mg manustamist oli ligikaudu 2500 ng•h/ml. Mõlema uuringu populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et 8-aastastel ja vanematel lastel on tigetsükliini kliirensi mõjutajaks kehakaal. Tõenäoliselt põhjustab annustamisskeem 1,2 mg/kg tigetsükliini iga 12 tunni järel (kuni maksimaalse annuseni 50 mg iga 12 tunni järel) lastel vanuses 8 kuni < 12 aastat ja 50 mg tigetsükliini iga 12 tunni järel noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat ravimi ekspositsiooni, mis on võrreldav täiskasvanutel täheldatud tasemetega, kui on kasutatud kinnitatud annustamisskeeme. Nendes uuringutes leiti mitmel lapsel täiskasvanud patsientidest suuremad C -väärtused. Sellest

tulenevalt peab laste ja noorukite puhul tigetsükliini infusioonikiirust hoolikalt määrama.

Sugu Meeste ja naiste vahel tigetsükliini kliirensis kliiniliselt asjakohaseid erinevusi ei esinenud. Naistel oli AUC hinnanguliselt 20% võrra suurem kui meestel.

Rass Rassil põhinevaid erinevusi tigetsükliini kliirensis ei esinenud.

Kehakaal Erinevate kehakaaludega patsientidel, kaasa arvatud patsiendid kehakaaluga ≥ 125 kg, kliirensis, kehakaalule normaliseeritud kliirensis ja AUC-s olulisi erinevusi ei esinenud. Patsientidel kehakaaluga ≥125 kg oli AUC 24% võrra väiksem. Patsientide kohta kehakaaluga 140 kg ja rohkem, ei ole andmeid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes rottide ja koertega on täheldatud lümfikoe vähenemist/lümfisõlmede, põrna ja harknäärme atroofiat, erütrotsüütide, retikulotsüütide, leukotsüütide ja vereliistakute arvu vähenemist koos luuüdi rakkude vähesusega ning neerude ja seedetraktiga seotud kõrvaltoimeid tigetsükliini kasutamisel vastavalt 8 ja 10 korda inimese päevast annust ületavates annustes AUC põhjal. Need muutused taandusid pärast kahenädalast manustamist.

Kahenädalase manustamise järgselt täheldati rottidel luude värvimuutust, mis ei olnud mööduv.

Loomkatsete tulemused näitavad, et tigetsükliin läbib platsenta ja sisaldub loote kudedes. Reproduktiivtoksilisuse uuringutes on tigetsükliini kasutamisel täheldatud rottidel ja küülikutel loote sünnikaalu alanemist (ja seoses sellega luude moodustumise viibimist). Tigetsükliin ei olnud rottidele ega küülikutele teratogeenne. Tigetsükliin ei mõjutanud rottide paaritumist või fertiilsust 4,7 korda inimese päevast annust ületavates annustes AUC põhjal. Emastel rottidel ei leitud toimeainega seotud mõju munasarjadele või suguvalmidustsüklile 4,7 korda inimese päevast annust ületavates annustes AUC põhjal.

14C-märgistusega tigetsükliini kasutamisega läbi viidud uuringute tulemused näitavad, et tigetsükliin eritub hästi imetavate rottide piima kaudu. Kuna ka tigetsükliini suukaudne biosaadavus on piiratud, on rinnapiima imevate poegade süsteemne kokkupuude tigetsükliiniga emapiima kaudu vähene või puudub.

Eluaegseid loomkatseid tigetsükliini võimaliku kantserogeensuse hindamiseks ei ole läbi viidud, kuid lühiajalised tigetsükliini genotoksilisuse uuringud andsid negatiivseid tulemusi. Tigetsükliini intravenoosset manustamist boolusena on seostatud loomkatsetes histamiinireaktsiooniga. Neid toimeid täheldati rottidel ja koertel vastavalt AUC põhjal 14 ja 3 korda inimese ööpäevast annust ületavate annuste puhul. Tigetsükliini manustamise järgselt ei täheldatud rottidel valgustundlikkust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Aarginiin Vesinikkloriidhape 1N (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Järgmisi toimeaineid ei tohi manustada samaaegselt tigetsükliiniga sama Y-süsteemi kaudu: amfoteritsiin B, amfoteritsiin B lipiidkompleks, diasepaam, esomeprasool, omeprasool ja intravenoossed lahused, mille toimel võib pH tõusta üle 7.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist/lahjendamist: ravim tuleb kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I. tüüpi läbipaistvast klaasist viaalid klorobutüülkummist korgiga ja äratõmmatava alumiiniumsulguriga. Pakendi suurus: 10 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja muuks käsitlemiseks

Pulber tuleb lahustada 5,3 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuses, 50 mg/ml (5%) dekstroosi süstelahuses või Ringeri laktaadi süstelahuses tigetsükliini kontsentratsioonini 10 mg/ml. Viaali tuleb ettevaatlikult keerutada, kuni ravim on lahustunud. Pärast seda tuleb 5 ml valmistatud lahust viaalist kohe välja tõmmata ja lisada see 100 ml-lisse intravenoosse infusiooni kotti või muusse sobivasse infusioonimahutisse (nt klaaspudelisse).

100 mg annuse saamiseks lahustada ravim kahe viaaliga 100 ml intravenoosse infusiooni kotti või muusse sobivasse infusioonimahutisse (nt klaaspudelisse). Märkus: viaalis on sisu 6% liiaga. Seega on 5 ml valmistatud lahust samaväärne 50 mg toimeainega.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus peab olema oranži värvusega; kui see nii ei ole, tuleb lahus hävitada. Parenteraalseid preparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste sisalduse ja värvimuutuste suhtes (nt roheline või must). Tigetsükliini tuleb manustada intravenoosselt eraldi süsteemi või Y-süsteemi kaudu. Kui sama intravenoosset süsteemi kasutatakse mitme toimeaine järjestikuseks infundeerimiseks, tuleb süsteem loputada enne ja pärast tigetsükliini infundeerimist kas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50 mg/ml (5%) dekstroosi süstelahusega. Süst tuleb teha selle ühise süsteemi kaudu tigetsükliini ja muu(de) ravimi(te) sobiva infusioonilahusega (vt lõik 6.2).

Ravim on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks; kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kokkusobivad intravenoossed lahused on järgmised: 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus, 50 mg/ml (5%) dekstroosi süstelahus ja Ringeri laktaadi süstelahus.

Manustamisel Y-süsteemi kaudu on 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses lahjendatud tigetsükliini kokkusobivus tõestatud järgmiste ravimite või lahjenditega: amikatsiin, dobutamiin, dopamiinvesinikkloriid, gentamütsiin, haloperidool, Ringeri laktaadilahus, lidokaiinvesinikkloriid, metoklopramiid, morfiin, norepinefriin, piperatsilliin/tasobaktaam (EDTA-sisaldusega), kaaliumkloriid,

propofool, ranitidiinvesinikkloriid, teofülliin ja tobramütsiin.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB „Inteli Generics Nord“ Šeimyniškių g. 3 LT-09312 Vilnius Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBER

1244626

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.04.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026