RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ticagrelor Teva 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ticagrelor Teva 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg tikagreloori.

INN. Ticagrelorum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Ticagrelor Teva 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid Helekollased kuni kollased ümara kujuga tabletid, mille ühel küljel on märgistus „A91“ ja teine külg on sile. Tableti suurus on ligikaudu 9 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tikagreloor koos atsetüülsalitsüülhappega on näidustatud aterotrombootiliste tüsistuste ennetamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on:

• äge koronaarsündroom või
• anamneesis müokardiinfarkt ja kõrge risk aterotrombootilise tüsistuste tekkeks (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsiendid, kes võtavad Ticagrelor Teva’t, peavad iga päev võtma ka atsetüülsalitsüülhapet (ASA) madalas säilitusannuses 75…150 mg, välja arvatud juhul kui see on spetsiaalselt vastunäidustatud.

Äge koronaarsündroom Ravi Ticagrelor Teva’ga tuleb alustada ühekordse 180 mg küllastusannusega (kaks 90 mg tabletti) ja seejärel jätkata annusega 90 mg kaks korda ööpäevas. Ravi Ticagrelor Teva’ga annuses 90 mg kaks korda ööpäevas on ägeda koronaarsündroomiga (ÄKS) patsientidel soovitatav jätkata 12 kuud, välja arvatud juhul kui ravi katkestamine on kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1).

ASA ärajätmist võib kaaluda pärast 3 kuud ÄKS-iga patsientidel, kellele on tehtud perkutaanse koronaarinterventsiooni (perutaneous coronary intervention, PCI) protseduur ja kellel on suurenenud veritsusrisk. Sellisel juhul tuleb tikagreloori kasutamist tromboosivastase monoteraapiana jätkata 9 kuu vältel (vt lõik 4.4).

Müokardiinfarkt anamneesis Kui vähemalt 1 aasta tagasi tekkinud müokardiinfarktiga (MI) anamneesis ja kõrge aterotrombootilise tüsistuse riskiga patsiendid vajavad pikaajalist ravi, on soovitatav annus 60 mg Ticagrelor Teva’t kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1). Jätkuravina võib katkestuseta ravi alustada pärast algset üheaastast ravi 90 mg Ticagrelor Teva’ga või pärast ravi teiste adenosiindifosfaadi (ADP) retseptori inhibiitoritega aterotrombootilise tüsistuse kõrge tekkeriskiga ÄKS-iga patsientidel. Ravi võib alustada ka kuni 2 aasta jooksul pärast MI-d või ühe aasta jooksul pärast eelneva ravi lõpetamist ADP retseptorite inhibiitoritega. Andmed tikagreloori toime ja ohutuse kohta üle 3 aasta kestva ravi korral on piiratud.

Kui vajalik on ravi vahetamine, tuleb esimene Ticagrelor Teva annus manustada 24 tundi pärast mõne teise trombotsüütide agregatsiooni pärssiva ravimi viimast annust.

Vahelejäänud annus Tabletivõtmise unustamist tuleb samuti vältida. Patsient, kellel jääb Ticagrelor Teva annus võtmata, peab võtma ainult ühe tableti (oma järgmise annuse) selleks määratud ajal.

Patsientide erirühmad Eakad patsiendid Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Tikagreloori ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ja seetõttu on selle kasutamine neil patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta on saadaval vaid piiratud teave. Annuse kohandamine ei ole soovitatav, aga tikagreloori tuleb kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Tikagreloori ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Puudub tikagreloori asjakohane kasutus lastel sirprakulise aneemia näidustusel (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis Suukaudne. Ticagrelor Teva’t võib manustada koos toiduga või ilma. Patsientidele, kes ei ole võimelised tabletti (tablette) tervelt alla neelama, võib tabletid purustada peeneks pulbriks ning segada pooles klaasitäies vees, mis tuleb kohe ära juua. Klaas tuleb loputada veel poole klaasitäie veega ning see ära juua. Segu võib manustada ka nasogastraalsondi kaudu (CH8 või suurem). Pärast segu manustamist on oluline nasogastraalsond veega läbi loputada.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 4.8).
• Aktiivne patoloogiline veritsus.
• Anamneesis koljusisene veritsus (vt lõik 4.8).
• Raske maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).
• Tikagreloori manustamine koos CYP3A4 tugeva inhibiitoriga (nt ketokonasool, klaritromütsiin, nefasodoon, ritonaviir ja atasanaviir), kuna koosmanustamine võib tikagreloori sisaldus plasmas oluliselt tõsta (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusrisk Teadaoleva veritsusriskiga patsientidel tuleb kaaluda tikagreloori kasutamise kasu aterotrombootiliste sündmuste ennetamisel (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Kliinilise näidustuse korral tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega järgmistes patsiendirühmades:

• Veritsuskalduvusega (nt hiljutine trauma või operatsioon, hüübimishäiretega, aktiivse või hiljutise seedetrakti veritsusega patsiendid) või suurenenud traumaohuga patsiendid. Tikagreloori kasutamine on vastunäidustatud aktiivse patoloogilise veritsusega, varasema koljusisese veritsusega või raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).
• Patsiendid, kellele manustatakse samaaegselt ravimeid, mis võivad suurendada veritsusriski (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA), suukaudsed antikoagulandid ja/või fibrinolüütikumid), 24 tunni jooksul tikagreloori annuse manustamisest.

Kahes randomiseeritud kontrollitud uuringus (TICO ja TWILIGHT) ÄKS-iga patsientidel, kellele oli tehtud PCI protseduur koos ravimkaetud stendi paigaldamisega, on ASA-ravi lõpetamine pärast 3 kuud kestnud tromboosivastast kaksikravi tikagreloori ja ASA-ga (dual antiplatelet therapy, DAPT) ning tikagreloori kasutamise jätkamine tromboosivastase monoteraapiana (single antiplatelet therapy, SAPT) vastavalt 9 ja 12 kuu jooksul näidanud veritsusriski vähenemist ilma raskete kardiovaskulaarsete tüsistuste (major adverse cardiovascular events, MACE) riski suurenemiseta võrreldes DAPT-i jätkamisega. Otsus lõpetada ASA kasutamine pärast 3 kuud ja jätkata tikagreloori kasutamist tromboosivastase monoteraapiana 9 kuu jooksul suurenenud veritsusriskiga patsientidel peab põhinema kliinilisel hinnangul, mis võtab arvesse veritsusriski võrreldes trombootiliste sündmuste riskiga (vt lõik 4.2).

Tervetel vabatahtlikel ei muutnud trombotsüütide ülekanne tikagreloori trombotsüütide agregatsiooni pärssivat toimet ning ei ole tõenäoline, et trombotsüütide ülekandest oleks veritsusega patsientidel kliinilist kasu. Kuna tikagreloori manustamine koos desmopressiiniga ei vähendanud standarditud tingimustes tehtud testis veritsusaega, ei ole desmopressiin tõenäoliselt efektiivne kliiniliselt olulise veritsuse raviks (vt lõik 4.5).

Antifibrinolüütiline ravi (aminokaproon- või traneksaamhape) ja/või ravi rekombinantse VIIa hüübimisfaktoriga võivad hemostaasi suurendada. Ravi tikagrelooriga võib taasalustada, kui veritsuse põhjus on kindlaks tehtud ja kontrolli alla saadud.

Kirurgiline ravi Patsientidele tuleb soovitada, et nad enne plaanilisi operatsioone või uue ravimi kasutama hakkamist teataksid arstidele ja hambaarstidele, et nad võtavad tikagreloori. Uuringus PLATO põhjustas tikagreloor koronaararterite šunteerimise (coronary artery bypass grafting, CABG) läbinud patsientidel rohkem veritsusi kui klopidogreel, kui ravi lõpetati üks päev enne operatsiooni, kuid ravi lõpetamisel kaks või enam päeva enne operatsiooni esines olulisi veritsusi sama palju (vt lõik 4.8). Kui patsient peab minema plaanilisele operatsioonile ja soovitakse vältida antitrombotsütaarset toimet, tuleb ravi tikagrelooriga katkestada 5 päeva enne operatsiooni (vt lõik 5.1).

Eelneva isheemilise insuldiga patsiendid Eelneva isheemilise insuldiga ÄKS-iga patsiente võib tikagrelooriga ravida kuni 12 kuud (PLATO uuring).

Uuringusse PEGASUS ei kaasatud eelneva isheemilise insuldiga MI-ga patsiente. Seetõttu ei soovitata andmete puudumise tõttu nendel patsientidel ravi jätkata kauem kui üks aasta.

Maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientidel on tikagreloori kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Tikagreloori kasutamise kogemus mõõduka maksakahjustusega patsientidel on piiratud, seetõttu on selliste patsientide puhul soovitatav ettevaatlikkus (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Bradükardiliste juhtude riskiga patsiendid EKG Holteri monitooring on näidanud peamiselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside sageduse suurenemist ravi ajal tikagrelooriga võrreldes klopidogreeliga. Bradükardiliste juhtude suurenenud riskiga patsiendid (nt ilma südamerütmurita patsiendid, kellel on siinussõlme nõrkuse sündroom, 2. või 3. astme AV-blokaad või bradükardiast tingitud sünkoobiga patsiendid) jäeti tikagreloori ohutuse ja efektiivsuse põhiuuringutest välja. Seega tuleb piiratud kliinilise kogemuse tõttu nende patsientide ravimisel olla ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Lisaks tuleb olla ettevaatlik tikagreloori manustamisel koos teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega. Siiski ei leitud uuringus PLATO tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumikanalite blokaatorite diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga) (vt lõik 4.5).

PLATO Holteri alamuuringus leiti, et ÄKS-i ägedas faasis kogesid patsiendid > 3 sek ventrikulaarseid pause rohkem tikagreloori kui klopidogreeli kasutamisel. Tikagreloori ravi ajal Holteri monitooringul avastatud ventrikulaarseid pause esines enam kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel kui ÄKS- i ägedas faasis olevas uuringu üldpopulatsioonis, seejuures mitte nendel, kes olid saanud ühe kuu jooksul ravi tikagrelooriga või võrdluses klopidogreeliga. Kliiniliselt avalduvaid tagajärgi (sealhulgas sünkoop või südamerütmuri paigaldamine) seoses selle tasakaalutusega nimetatud patsiendirühmas ei esinenud (vt lõik 5.1).

Tikagreloori kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.8) on turuletulekujärgselt teatatud bradüarütmilistest juhtudest ja AV-blokaadidest, peamiselt ägeda koronaarsündroomiga patsientidel, kus võimalikud segavad tegurid on südame isheemia ja samaaegsed südame löögisagedust vähendavad või erutusjuhtivust mõjutavad ravimid. Enne ravi kohandamist tuleb hinnata patsiendi kliinilist seisundit ja kaasuvaid ravimeid kui võimalikke põhjuseid.

Düspnoe Tikagrelooriga ravitud patsientidel on teatatud düspnoest. Düspnoe on enamasti kerge kuni mõõdukas ja laheneb tihti ravi katkestamata. Astma / kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel võib olla tõusnud absoluutne risk düspnoe tekkeks tikagreloori ravi ajal. Patsientidel, kellel on anamneesis astma ja/või KOK, tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Kui ravi ajal tikagrelooriga tekib uus düspnoe episood või kui düspnoe pikeneb või süveneb, tuleb seda hoolikalt uurida ning talumatuse korral tuleb ravi tikagrelooriga lõpetada. Täpsemalt vt lõik 4.8. Tsentraalne uneapnoe Tikagrelooriga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud tsentraalsest uneapnoest, sealhulgas Cheyne’i-Stokes’i hingamisest. Tsentraalse uneapnoe kahtluse korral tuleb kaaluda täiendavat kliinilist hindamist.

Kreatiniini tõus Tikagrelooriga ravi ajal võib kreatiniini tase tõusta. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Neerufunktsiooni tuleb kontrollida vastavalt meditsiinilisele tavapraktikale. ÄKS-iga patsientidele on soovitatav neerufunktsiooni kontroll ka üks kuu pärast tikagrelooriga ravi alustamist, pöörates erilist tähelepanu ≥ 75-aastastele patsientidele, mõõduka/raske neerukahjustusega patsientidele ja neile, kes saavad samaaegset ravi angiotensiini retseptori blokaatoriga (ARB).

Kusihappe tõus Ravi ajal tikagrelooriga võib esineda hüperurikeemiat (vt lõik 4.8). Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on anamneesis hüperurikeemia või podagraga seotud artriit. Ennetava abinõuna on kusihappenefropaatiaga patsientidel tikagreloori kasutamine mittesoovitatav.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP) Väga harva on pärast tikagreloori manustamist teatatud trombootilisest trombotsütopeenilisest purpurist (TTP). Seda iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogilise nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab kohest ravi, sh plasmafereesi.

Häired trombotsüütide funktsiooni uuringutes, mida tehakse hepariinist indutseeritud trombotsütopeenia (HIT) diagnoosimiseks HIT diagnoosimiseks kasutatavas hepariinist indutseeritud trombotsüütide aktivatsiooni (HIPA) uuringus aktiveerivad patsiendi seerumis leiduvad trombotsüütide faktor 4/hepariini kompleksi vastased antikehad hepariini juuresolekul tervete doonorite trombotsüüte. Tikagreloori manustanud patsientidel on teatatud HIT diagnoosimiseks tehtavate trombotsüütide funktsiooni uuringute (sh HIPA, aga võimalik, et mitte ainult) valenegatiivsetest tulemustest. See on seotud terve doonori trombotsüütide P2Y -retseptorite blokeerumisega patsiendi seerumis/plasmas leiduva tikagreloori tõttu. Et tõlgendada HIT tuvastamiseks tehtavate trombotsüütide funktsiooni uuringute tulemusi, on vajalik teave samaaegse ravi kohta tikagrelooriga. Patsientidel, kellel on tekkinud HIT, tuleb hinnata tikagrelooriga ravi jätkamise kasu ja riski suhet, võttes arvesse nii HIT protrombootilist staatust kui ka samaaegse antikoagulant- ja tikagreloori raviga seotud veritsusriski suurenemist. Muud Tulenevalt uuringus PLATO täheldatud ASA säilitusannuse ja tikagreloori suhtelise efektiivsuse seosest võrreldes klopidogreeliga, ei ole tikagreloori soovitatav manustada koos kõrges säilitusannuses ASA-ga (> 300 mg) (vt lõik 5.1).

Ravi enneaegne katkestamine Igasuguse trombotsüütide agregatsiooni pärssiva ravi, sh Ticagrelor Teva võtmise enneaegne katkestamine võib suurendada patsiendi olemasolevast haigusest tingitud kardiovaskulaarse (KV) surma, MI või insuldi riski. Seetõttu tuleb vältida ravi enneaegset katkestamist.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tikagreloor on peamiselt CYP3A4 substraat ja CYP3A4 nõrk inhibiitor. Lisaks on tikagreloor ka P-glükoproteiini (P-gp) substraat ja P-gp nõrk inhibiitor ning võib suurendada P-gp substraatide plasmakontsentratsioone. Tikagreloor on rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibiitor.

Ravimite ja teiste ainete mõju tikagreloorile

CYP3A4 inhibiitorid

• CYP3A4 tugevad inhibiitorid – ketokonasooli ja tikagreloori koosmanustamine suurendas tikagreloori C -i ja AUC-d vastavalt 2,4 ja 7,3 korda. Aktiivse metaboliidi C ja AUC max max vähenesid vastavalt 89% ja 56% võrra. Teiste CYP3A4 tugevate inhibiitorite (klaritromütsiin, nefasodoon, ritonaviir ja atanasaviir) toime on tõenäoliselt samasugune ning CYP3A4 tugevate inhibiitorite samaaegne manustamine koos tikagrelooriga on seega vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
• CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid – diltiaseemi ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes tikagreloori C 69% võrra ja AUC 2,7 korda, aktiivse metaboliidi C vähenes 38% võrra max max

ning AUC ei muutunud. Tikagreloor ei mõjutanud diltiaseemi taset plasmas. Teistel CYP3A4 mõõdukatel inhibiitoritel (nt amprenaviir, aprepitant, erütromütsiin ja flukonasool) on eeldatavalt sarnane toime ja neid võib samuti manustada koos tikagrelooriga.

• Pärast igapäevast suurte koguste greibimahla (3 x 200 ml) tarbimist täheldati tikagreloori ekspositsiooni kahekordset suurenemist. Suurenenud ekspositsiooni ulatus ei ole eeldatavalt enamiku patsientide puhul kliiniliselt oluline.

CYP3A indutseerijad Rifampitsiini ja tikagreloori koosmanustamisel vähenesid tikagreloori C ja AUC vastavalt 73% ja 86% võrra. Aktiivse metaboliidi C ei muutunud ja AUC vähenes 46% võrra. Teiste CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin ja fenobarbitaal) toime eeldatavasti vähendab samuti tikagreloori plasmakontsentratsiooni. Tikagreloori koosmanustamine tugevate CYP3A indutseerijatega võib põhjustada tikagreloori plasmakontsentratsiooni ja efektiivsuse vähenemist, seega ei ole nende samaaegne kasutamine tikagrelooriga soovitatav. Tsüklosporiin (P-gp ja CYP3A inhibiitor) Tsüklosporiini (600 mg) koosmanustamisel tikagrelooriga suurenesid tikagreloori C ja AUC vastavalt 2,3 ja 2,8 korda. Tsüklosporiini juuresolekul suurenes aktiivse metaboliidi AUC 32% võrra ja C vähenes 15% võrra. max Puuduvad andmed tikagreloori ja teiste tugevate P-gp inhibiitorite ning CYP3A4 mõõdukate inhibiitorite (nt verapamiil, kinidiin) koosmanustamise kohta, mille tulemusel võib samuti tikagreloori plasmakontsentratsioon tõusta. Kui seda kooslust ei ole võimalik vältida, tuleb nende ravimite samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik. Muud Kliinilise farmakoloogia koostoimeuuringutes tuvastati, et tikagreloori ja hepariini, enoksapariini ja ASA või desmopressiini koosmanustamine ei mõjutanud tikagreloori või aktiivse metaboliidi farmakokineetikat või ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni võrreldes ainult tikagrelooriga. Kliinilise näidustuse korral tuleb hemostaasi mõjutavate ravimite kombineerimisel tikagrelooriga olla ettevaatlik. Morfiiniga ravitud ÄKS-iga (tikagreloori ekspositsiooni vähenemine 35%) patsientidel on täheldatud suukaudsete P2Y inhibiitorite, sealhulgas tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi hilinenud ja vähenenud ekspositsiooni. See koostoime võib olla seotud seedetrakti motoorika vähenemisega ja võib kehtida ka teiste opioidide kohta. Kliiniline tähendus ei ole teada, kuid andmed näitavad, et patsientidel, kellele manustati samaaegselt tikagreloori ja morfiini, on võimalik tikagreloori efektiivsuse vähenemine. ÄKS-iga patsientidel, kellele morfiini manustamist ei ole võimalik lõpetada ja P2Y kiiret inhibeerimist peetakse oluliseks, võib kaaluda parenteraalse P2Y inhibiitori 12 12 kasutamist. Tikagreloori toimed teistele ravimitele CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvad ravimid

• Simvastatiin – tikagreloori ja simvastatiini koosmanustamisel suurenes simvastatiini C 81% võrra ja AUC 56% võrra ning simvastatiinhappe C 64% võrra ja AUC 52% võrra, individuaalselt oli mõnedel isikutel tõus kahe- kuni kolmekordne. Tikagreloori koosmanustamine simvastatiini annustega, mis ületavad 40 mg ööpäevas, võib põhjustada simvastatiini kõrvaltoimete ilmnemist ning seda tuleb kaaluda, arvestades potentsiaalset kasu. Simvastatiin ei mõjutanud tikagreloori taset plasmas. Tikagrelooril võib olla samasugune toime lovastatiinile. Samaaegne tikagreloori ja üle 40 mg simvastatiini või lovastatiini annuste kasutamine ei ole soovitatav.
• Atorvastatiin – atorvastatiini ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes atorvastatiinhappe C 23% võrra ja AUC 36% võrra. Samasuguseid AUC ja C suurenemisi täheldati atorvastatiinhappe kõigi metaboliitide korral. Neid suurenemisi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

• Sarnast toimet teistele CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvatele statiinidele ei saa välistada. Uuringus PLATO kasutas 93% uuringu PLATO kohordist erinevaid statiine ning tikagreloori saavatel patsientidel ei tekkinud statiinide ohutusega seotud probleeme.

Tikagreloor on CYP3A4 nõrk inhibiitor. Samaaegne tikagreloori ja kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatide (nt tsisapriid ja tungaltera alkaloidid) manustamine ei ole soovitatav, kuna tikagreloor võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni.

P-gp substraadid (sh digoksiin, tsüklosporiin) Tikagreloori samaaegsel manustamisel suurenes digoksiini C 75% võrra ja AUC 28% võrra. Digoksiini koosmanustamisel tikagrelooriga suurenesid digoksiini minimaalse tasakaalukontsentratsiooni keskmised tasemed ligikaudu 30% ja üksikjuhtudel maksimaalselt kuni 2 korda. Digoksiini juuresolek ei mõjutanud tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi C -i ja AUC-d. Väikese terapeutilise indeksiga P-gp-sõltuvate ravimite nagu digoksiini ning tikagreloori koosmanustamisel on soovitatav asjakohane kliiniline ja/või laboratoorne seire. Tikagreloor ei avaldanud toimet tsüklosporiini verekontsentratsioonile. Tikagreloori toimet teistele P-gp substraatidele ei ole uuritud. CYP2C9 vahendusel metaboliseeruvad ravimid Tikagreloori ja tolbutamiidi koosmanustamine ei põhjustanud kummagi ravimi plasmakontsentratsiooni muutusi, mis viitab sellele, et tikagreloor ei ole CYP2C9 inhibiitor ja tõenäoliselt ei muuda CYP2C9 vahendusel metaboliseeruvate ravimite, nagu varfariini ja tolbutamiidi, metabolismi.

Rosuvastatiin (BCRP substraat) On näidatud, et tikagreloor suurendab rosuvastatiini kontsentratsiooni, mis võib suurendada müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi riski. Arvesse tuleb võtta rosuvastatiini kasutamisega kaasnevate suurte kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete ennetamise eeliseid võrreldes rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemisega kaasnevate riskidega.

Suukaudsed kontratseptiivid Tikagreloori, levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli koosmanustamine suurendas etünüülöstradiooli plasmakontsentratsiooni ligikaudu 20% võrra, kuid ei muutnud levonorgestreeli farmakokineetikat. Levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli koosmanustamisel tikagrelooriga ei ole oodata kliiniliselt olulist mõju suukaudsete kontratseptiivide efektiivsusele. Teadaolevalt bradükardiat indutseerivad ravimid Põhiliselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside ja bradükardia tõttu tuleb olla ettevaatlik tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (vt lõik 4.4). Siiski ei leitud uuringus PLATO tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33% kaltsiumikanali blokaatorite diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga).

Muu samaaegne ravi Kliinilistes uuringutes manustati tikagreloori enamasti koos ASA, prootonpumba inhibiitorite, statiinide, beetablokaatorite, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite ja angiotensiini retseptori blokaatoritega sõltuvalt kaasuvatest haigusseisunditest pikema aja jooksul ning hepariini, madalmolekulaarse hepariini ja intravenoossete GpIIb/IIIa inhibiitoritega lühema aja jooksul (vt lõik 5.1). Kliiniliselt olulisi koostoimeid nende ravimitega ei tuvastatud.

Tikagreloori samaaegne manustamine hepariini, enoksapariini või desmopressiiniga ei mõjutanud aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (aPTT), aktiveeritud hüübimisaega (ACT) ega Xa faktori analüüsi tulemusi. Siiski tuleb võimalike farmakodünaamiliste koostoimete tõttu olla ettevaatlik tikagreloori manustamisel koos teadaolevalt hemostaasi muutvate ravimitega.

SSRI-de (nt paroksetiin, sertraliin ja tsitalopraam) manustamisega seostatud nahaveritsuste tõttu on soovitatav olla ettevaatlik nende kasutamisel koos tikagrelooriga, kuna see võib suurendada veritsusriski.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid, et vältida rasestumist ravi ajal tikagrelooriga.

Rasedus Tikagreloori kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Tikagreloori ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal.

Imetamine Olemasolevad loomkatsetest saadud farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed näitavad tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või tikagrelooriga ravi lõpetamine / mitte alustamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Tikagreloor ei mõjutanud isaste ega emaste loomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tikagreloor ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravi ajal tikagrelooriga on teatatud pearinglusest ja segasusest. Seetõttu peaksid patsiendid, kellel need sümptomid tekivad, olema ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Tikagreloori ohutusprofiili on hinnatud kahes suures III faasi tulemusnäitajauuringus (PLATO ja PEGASUS), mis hõlmas rohkem kui 39 000 patsienti (vt lõik 5.1).

Uuringus PLATO lõpetas kõrvaltoimete tõttu ravi tikagrelooriga rohkem patsiente võrreldes klopidogreeliga (7,4% vs. 5,4%). Uuringus PEGASUS lõpetas kõrvaltoimete tõttu ravi tikagrelooriga rohkem patsiente võrreldes ainult ASA raviga (16,1% 60 mg tikagreloor koos ASA-ga vs. 8,5% ravi ainult ASA-ga). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed tikagreloori saavatel patsientidel olid veritsus ja düspnoe (vt lõik 4.4). Kõrvaltoimete loetelu tabelis Järgmised kõrvaltoimed on tuvastatud pärast tikagreloori kliinilisi uuringuid või on neist teatatud turuletulekujärgselt (tabel 1).

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed reastatud esinemissageduse kategooriate järgi. Sageduskategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 – Kõrvaltoimed esinemissageduse ja organsüsteemi klassi järgi

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Hea-, Veritsus kasvajasta pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Veritsushäirest Trombootiline lümfisüsteemi tingitud veritsusb trombotsütopeeniline häired purpurc Immuunsüsteemi Ülitundlikkus, sh häired angioödeemc Ainevahetus- ja Hüperurikeemiad Podagra/podagraga toitumishäired seotud artriit Psühhiaatrilised Segasus häired Närvisüsteemi Pearinglus, Intrakraniaalne häired minestus, peavalu veritsusm Silma Silma veritsuse kahjustused Kõrva ja Vertiigo Veritsus kõrvast labürindi kahjustused Südame häired Bradüarütmia, AV- Vaskulaarsed Hüpotensioon häired Respiratoorsed, Düspnoe Hingamisteede rindkere ja veritsusf mediastiinumi häired Seedetrakti Seedetrakti Retroperitoneaalne häired veritsusg, veritsus Naha ja Subkutaanne või nahaaluskoe dermaalne kahjustused veritsush, lööve, Lihaste, luustiku Veritsus lihastesi ja sidekoe kahjustused Neerude ja Kuseteede veritsusj kuseteede häired Reproduktiivse Veritsus süsteemi ja reproduktiivsüsteemisk rinnanäärme häired

Uuringud Vere Vigastus, Protseduurijärgne mürgistus ja veritsus, protseduuri traumaatilised tüsistused veritsusedl a nt veritsus kusepõievähist, maovähist, käärsoolevähist b nt suurem kalduvus verevalumite tekkeks, iseeneslikud verevalumid, hemorraagiline diatees c tuvastatud turuletulekujärgselt d esinemissagedused on saadud laboritulemustest (kusihappesisaldus suureneb kuni > normi ülempiiri algtaseme referentsvahemikust allapoole või selle sisse jäävast väärtusest. Kreatiniinisisaldus suureneb üle 50% algtasemest) ja ei ole algsed teatatud kõrvaltoimete esinemissagedused. e nt konjunktiivi, reetina, silmasisene veritsus f nt ninaverejooks, veriköha g nt veritsus igemest, pärasoolest, maohaavandist h nt ekhümoos, veritsus nahas, petehhiad i nt hemartroos, veritsus lihases j nt hematuuria, hemorraagiline tsüstiit k nt vaginaalne veritsus, hematospermia, menopausijärgne verejooks l nt põrutus, traumaverevalum, traumaveritsus m st spontaanne, protseduuriga seotud või traumaatiline intrakraniaalne veritsus Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Veritsused Veritsusleiud uuringus PLATO Kõigi veritsusmäärade tulemused uuringus PLATO on näidatud tabelis 2.

Tabel 2. Kõigi veritsusjuhtude analüüs, Kaplani-Meieri hinnang 12. kuul (PLATO)

PLATO suured kokku 11,6 11,2 0,4336 PLATO suured surmavad/eluohtlikud 5,8 5,8 0,6988 PLATO CABG-ga mitteseotud suured 4,5 3,8 0,0264 PLATO suured protseduuriga mitteseotud PLATO suured + väikesed kokku 16,1 14,6 0,0084 PLATO suured protseduuriga mitteseotud + väikesed TIMI-defineeritud suured 7,9 7,7 0,5669 TIMI-defineeritud suured + väikesed 11,4 10,9 0,3272 Veritsuskategooriate definitsioonid: Suured surmavad/eluohtlikud veritsused: kliiniliselt ilmse hemoglobiini vähenemisega > 50 g/l või ≥ 4 ülekantud punaste vereliblede ühikut või surmaga lõppenud või intrakraniaalne või intraperikardiaalne koos südame tamponaadiga või hüpovoleemilise šokiga või raske hüpotensiooniga, mille korral on vajalik vasopressorite manustamine või operatsioon. Suured teised: kliiniliselt ilmse hemoglobiini vähenemisega > 30…50 g/l või nõuab 2…3 punaste vereliblede ühiku ülekannet või tekitab märkimisväärse puude. Väike veritsus: veritsuse lõpetamiseks või ravimiseks on vajalik meditsiiniline sekkumine. TIMI suur veritsus: kliiniliselt ilmse hemoglobiini vähenemisega > 50 g/l või intrakraniaalne veritsus. TIMI väike veritsus: kliiniliselt ilmse hemoglobiini vähenemisega > 30…50 g/l. * p-väärtus arvutati Coxi võrdeliste riskide mudeliga, kus ravirühm oli ainsaks selgitavaks muutujaks. Tikagreloori ja klopidogreeli vahel ei olnud erinevusi PLATO suurtes surmaga lõppenud/eluohtlikes veritsustes, PLATO suurtes veritsustes kokku, TIMI suurtes veritsustes või TIMI väikestes veritsustes (tabel 2). Kuid PLATO suuri ja väikeseid veritsusi kokku esines rohkem tikagrelooriga kui

klopidogreeliga. PLATO uuringus lõppesid veritsused mõne patsiendi surmaga: 20 (0,2%) tikagreloori rühmas ja 23 (0,3%) klopidogreeli rühmas (vt lõik 4.4).

Vanus, sugu, kehakaal, rass, geograafiline piirkond, kaasuvad seisundid, samaaegne ravi ja anamnees, sh eelnev insult või mööduv isheemiline atakk, ei ennustanud üldise või protseduuriga mitteseotud PLATO suure veritsuse esinemist. Seega ei tuvastatud ühtegi rühma kui riskirühma mis tahes veritsuse alamrühmas.

CABG-ga seotud veritsus: Uuringus PLATO esines 42%-l 1584 patsiendist (12% kohordist), kellele tehti koronaararterite šunteerimise (CABG) operatsioon, PLATO suur surmaga lõppenud/eluohtlik veritsus, kuid erinevusi ravirühmade vahel ei esinenud. Igas ravirühmas esines 6 patsiendil surmaga lõppenud CABG-ga seotud veritsus (vt lõik 4.4).

CABG-ga mitteseotud ja protseduuriga mitteseotud veritsus: Tikagreloori ja klopidogreeli vahel ei olnud erinevusi koronaararterite šunteerimisega mitteseotud PLATO-defineeritud suurtes surmaga lõppenud/eluohtlikes veritsustes, kuid PLATO-defineeritud suured veritsused kokku, TIMI suured veritsused ja TIMI väikesed veritsused esinesid sagedamini tikagreloori puhul. Samuti, kui eemaldati kõik protseduuriga seotud veritsused, esines rohkem veritsusi tikagreloori puhul kui klopidogreeli kasutamisel (tabel 2). Protseduuriga mitteseotud veritsuse tõttu ravi katkestamine oli sagedam tikagreloori (2,9%) kui klopidogreeli (1,2%; p < 0,001) puhul.

Intrakraniaalne veritsus: Tikagreloori puhul esines rohkem protseduuriga mitteseotud intrakraniaalseid veritsusi (n = 27 veritsust 26 patsiendil, 0,3%) kui klopidogreeli kasutamisel (n = 14 veritsust, 0,2%), neist lõppes surmaga 11 veritsust tikagreloori puhul ja 1 klopidogreeli puhul. Surmaga lõppenud veritsuste puhul üldiselt erinevusi ei esinenud.

Veritsusleiud uuringus PEGASUS Üldised veritsusmäärade tulemused uuringus PEGASUS on näidatud tabelis 3.

Tabel 3. Üldiste veritsusjuhtude analüüs, hinnang 36. kuul Kaplani-Meieri järgi (PEGASUS)

Ohutuse tulemusnäitajad KM % CI) KM % p-väärtus TIMI-defineeritud veritsuskategooriad TIMI suur (1,68; 3,21) Surmav (0,44; 2,27) IKV (0,77; 2,31) Muu TIMI suur (2,31; 5,65) TIMI suur või väike (1,93; 3,35) TIMI suur või väike või ravi 2,64 vajav (2,35; 2,97) PLATO-defineeritud veritsuskategooriad PLATO suur (1,95; 3,37) Surmav/eluohtlik 2,4 2,38 1,1 < 0,0001

Muu PLATO suur (1,95; 5,83) PLATO suur või väike (2,40; 3,08) Veritsuskategooriate definitsioonid: TIMI suur: surmav veritsus VÕI mis tahes intrakraniaalne veritsus VÕI kliiniliselt väljendunud nähtudega veritsus, mis on seotud hemoglobiinisisalduse (Hgb) vähenemisega ≥ 50 g/l või kui Hgb ei ole määratav, 15% hematokriti (Hct) vähenemisega. Surmav: veritsusjuht, mis 7 päeva jooksul lõppes surmaga. IKV: intrakraniaalne veritsus. Muu TIMI suur: mittesurmav mitte IKV TIMI suur veritsus. TIMI väike: kliiniliselt ilmse hemoglobiini vähenemisega 30…50 g/l. Ravi vajav TIMI: vajab sekkumist või viib hospitaliseerimiseni või vajab hindamist. PLATO suured surmavad/eluohtlikud: surmav veritsus või mis tahes intrakraniaalne veritsus või intraperikardiaalne veritsus koos südame tamponaadiga või hüpovoleemilise šokiga või raske hüpotensiooniga, mille korral on vajalik vasopressorite/inotroopide manustamine või operatsioon või kliiniliselt ilmse hemoglobiini vähenemisega > 50 g/l või nõuab ≥ 4 punaste vereliblede ühiku ülekannet. PLATO suured muud: olulist puuet põhjustav või kliiniliselt ilmse hemoglobiini vähenemisega > 30…50 g/l või nõuab 2…3 punaste vereliblede ühiku ülekannet. PLATO väike: veritsuse lõpetamiseks või ravimiseks on vajalik meditsiiniline sekkumine. Uuringus PEGASUS oli tikagreloori annusega 60 mg kaks korda ööpäevas TIMI suuri veritsusi rohkem kui ainult ASA kasutamisel. Võrreldes ainult ASA-raviga ei täheldatud veritsusriski suurenemist surmavate veritsuste osas ja täheldati ainult väikest suurenemist intrakraniaalsete veritsuste osas. Uuringus olid mõned surmaga lõppenud veritsusjuhud, 11 (0,3%) 60 mg tikagreloori rühmas ja 12 (0,3%) ASA monoteraapia rühmas. Täheldatud TIMI suurte veritsuste riski suurenemine 60 mg tikagreloori puhul oli tingitud peamiselt teiste, seedetraktist tulenevate TIMI suurte veritsuste suuremast esinemissagedusest. Suurenenud veritsuste mustreid, mis sarnanesid TIMI suurte veritsustega, nähti ka TIMI suurte ja väikeste, PLATO suurte ning PLATO suurte ja väikeste veritsuste kategooriates (vt tabel 3). Veritsuse tõttu ravi katkestamine oli sagedasem 60 mg tikagreloori rühmas (6,2%) kui ASA monoteraapia rühmas (1,5%). Enamik neist veritsustest olid vähem tõsised (klassifitseeritud kui TIMI, mis vajavad ravi), näiteks ninaverejooks, verevalumid ja hematoomid. 60 mg tikagreloori veritsusprofiil oli TIMI suurte, TIMI suurte või väikeste ja PLATO suurte veritsusjuhtude osas püsiv kõikides eeldefineeritud alamrühmades (nt vanuse, soo, kehakaalu, rassi, geograafilise asukoha, kaasuvate haiguste, samaaegse ravi ja anamneesi rühmades). Intrakraniaalne veritsus: Spontaansest IKV-st teatati 60 mg tikagreloori ja ASA monoteraapia korral sarnase esinemissagedusega (n = 13; 0,2% mõlemas ravirühmas). Traumaatilisi ja protseduuriga seotud IKV-sid oli natuke rohkem 60 mg tikagreloori ravirühmas (n = 15; 0,2%) võrreldes ASA monoteraapia rühmaga (n = 10; 0,1%). 60 mg tikagreloori ravirühmas oli 6 surmaga lõppenud IKV-d ja ASA monoteraapia rühmas oli 5 surmaga lõppenud IKV-d. Mõlemas ravirühmas oli intrakraniaalse veritsuse esinemissagedus väike, arvestades olulisi kaasuvaid haigusi ja KV riskitegureid uuritavas populatsioonis. Düspnoe Tikagrelooriga ravitud patsiendid on teatanud düspnoest ehk õhupuuduse tundest. Uuringus PLATO teatati düspnoega seotud kõrvalnähtudest (düspnoe, düspnoe puhkeolekus, düspnoe koormusel, öine paroksüsmaalne düspnoe ja öine düspnoe) 13,8%-l tikagreloori patsientidest ning 7,8%-l klopidogreeli patsientidest (kõrvalnähud esitatud kombineeritult). 2,2%-l tikagreloori ja 0,6%-l klopidogreeli võtvatest patsientidest leiti põhjuslik seos düspnoe ja uuringu PLATO ravi vahel ning mõned juhud olid rasked (0,14% tikagreloori ja 0,02% klopidogreeli rühmas) (vt lõik 4.4). Enamus düspnoe sümptomeist olid kerge või keskmise raskusega ning enamusest neist teatati kui üksikjuhust ravi alustamise järgselt.

Klopidogreeliga võrreldes võib astmaga või KOK-iga patsientidel, kes saavad ravi tikagrelooriga, olla suurenenud risk kerge düspnoe (3,29% ja 0,53% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) ja raske düspnoe (0,38% ja 0% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) tekkeks. Absoluutarvudes oli see risk suurem kui PLATO üldpopulatsioonis. Astma ja/või KOK-i anamneesiga patsientidel tuleb tikagreloori kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Ligikaudu 30% episoodidest lahenes 7 päeva jooksul. Uuringus PLATO osales südame paispuudulikkusega, kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega ja astmaga patsiente; nendel ning eakatel tekkis düspnoe suurema tõenäosusega. Düspnoe tõttu katkestas ravi tikagreloori rühmas 0,9% patsientidest ning klopidogreeli rühmas 0,1%. Düspnoe suurem esinemissagedus tikagreloori puhul ei ole seotud uue südame- või kopsuhaiguse tekke ega olemasoleva haiguse süvenemisega (vt lõik 4.4). Tikagreloor ei mõjuta kopsufunktsiooni teste.

Uuringus PEGASUS teatati düspnoest kõrvaltoimena 14,2%-l patsientidest, kes võtsid 60 mg tikagreloori kaks korda ööpäevas, ja 5,5%-l patsientidest, kes võtsid ainult ASA-d. Nagu ka PLATO-s, oli enamik teatatud düspnoedest kerge kuni mõõduka raskusega (vt lõik 4.4). Düspnoest teatanud patsiendid olid pigem eakad ja neil esines sagedamini düspnoe, KOK või astma juba uuringu alguses.

Laboriuuringud Kusihappesisalduse tõus: uuringus PLATO suurenes seerumi kusihappesisaldus üle referentsvahemiku ülemise piiri 22%-l tikagreloori saavatest patsientidest võrreldes 13%-ga klopidogreeli rühmas. Uuringus PEGASUS olid vastavad numbrid 9,1% 90 mg tikagreloori korral, 8,8% 60 mg tikagreloori korral ja 5,5% platseebo korral. Keskmiselt suurenes kusihappesisaldus ligikaudu 15% tikagreloori korral võrreldes ligikaudu 7,5%-ga klopidogreeli korral ning vähenes pärast ravi lõpetamist ligikaudu 7%-ni tikagreloori korral, kuid klopidogreeli korral langust ei olnud. Uuringus PEGASUS leiti pöörduvat keskmist seerumi kusihappesisalduse suurenemist 6,3%-l ja 5,6%-l vastavalt tikagreloori 90 mg ja 60 mg rühmas võrreldes vähenemisega 1,5%-ni platseeborühmas. Uuringus PLATO oli podagraga seotud artriidi esinemissagedus 0,2% tikagreloori korral ja 0,1% klopidogreeli korral. Podagra / podagraga seotud artriidi vastavad numbrid uuringus PEGASUS olid 1,6% 90 mg tikagreloori korral, 1,5% 60 mg tikagreloori korral ja 1,1% platseebo korral.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tikagreloor on hästi talutav üksikannustes kuni 900 mg. Tõusva annuse uuringus oli mao-sooletrakti toksilisus annusest sõltuv. Teised kliiniliselt olulised kõrvanähud, mis võivad üleannustamisel tekkida, on düspnoe ja ventrikulaarsed pausid (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral võivad esineda ülaltoodud võimalikud kõrvalnähud ja kaaluda tuleb EKG- monitooringut.

Hetkel ei tunta antidooti tikagreloori toime pööramiseks ning tikagreloor ei ole dialüüsiga eemaldatav (vt lõik 5.2). Üleannustamise ravi peab järgima kohalikke ravitavasid. Tikagreloori üleannustamise eeldatav toime on trombotsüütide inhibeerimisega seotud veritsusriski pikenenud kestus. On ebatõenäoline, et trombotsüütide ülekandest oleks veritsusega patsientidel kliinilist kasu (vt lõik 4.4). Veritsuse ilmnemisel tuleb rakendada muid asjakohaseid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a. hepariin, ATC kood: B01AC24

Toimemehhanism Ticagrelor Teva sisaldab tikagreloori, mis kuulub tsüklopentüültriasoolpürimidiinide (CPTP) keemilisse klassi ning on suukaudsel manustamisel otsese toimega, selektiivne ja pöörduvalt seonduv P2Y retseptori antagonist, mis hoiab ära ADP–vahendatud P2Y -sõltuvat trombotsüütide 12 12 aktivatsiooni ja agregatsiooni. Tikagreloor ei hoia ära ADP seondumist, kuid P2Y retseptoriga seotuna blokeerib ADP-indutseeritud signaali ülekande. Kuna trombotsüüdid osalevad aterosklerootilise haiguse trombootiliste tüsistuste tekkimises ja/või arenemises, on tõestatud, et trombotsüütide funktsiooni pärssimine vähendab KV juhtude nagu surma, müokardiinfarkti või insuldi riski. Samuti suurendab tikagreloor lokaalseid endogeenseid adenosiinitasemeid, kuna pärsib tasakaalustavat nukleosiidset transportvalku 1 (ENT-1). On dokumenteeritud, et tikagreloor suurendab tervetel inimestel ja ÄKS-iga patsientidel järgmisi adenosiin-indutseeritud toimeid: vasodilatsioon (mõõdetuna koronaarse verevoolu suurenemise järgi tervetel inimestel ja ÄKS-iga patsientidel; peavalu), trombotsüütide funktsiooni pärssimine (inimese täisveres in vitro) ja düspnoe. Täheldatud adenosiinitaseme tõusude ja kliiniliste tagajärgede (nt haigestumus-suremus) vahelist seost ei ole siiski põhjalikult selgitatud.

Farmakodünaamiline toime Toime algus Stabiilse südame koronaarhaigusega atsetüülsalitsüülhapet (ASA) saavatel patsientidel algab tikagreloori farmakoloogiline toime kiiresti, tikagreloori põhjustatud trombotsüütide agregatsiooni inhibitsioon (IPA) oli 0,5 tunni möödumisel pärast 180 mg küllastusannuse manustamist ligikaudu 41% ning suurim IPA (89%) saavutati 2…4 tundi pärast annuse manustamist ja püsis 2…8 tundi, 90%-l patsientidest oli lõplik IPA > 70% 2 tunni möödumisel annuse manustamisest.

Toime lõppemine Kui ravi tikagrelooriga katkestatakse vähem kui 96 tundi enne protseduuri, on CABG protseduuri planeerimisel tikagrelooriga seotud veritsusrisk tõusnud võrreldes klopidogreeliga. Ravi vahetamise andmed Klopidogreeli annuses 75 mg vahetamine tikagreloori vastu annuses 90 mg kaks korda ööpäevas põhjustas IPA absoluutset suurenemist 26,4% võrra ning tikagreloori vahetamine klopidogreeli vastu põhjustas IPA absoluutset vähenemist 24,5% võrra. Patsientide ravis võib klopidogreeli vahetada tikagreloori vastu ilma, et trombotsüütide agregatsiooni pärssiv toime katkeks (vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kliiniline tõendus tikagreloori efektiivsuse ja ohutuse kohta pärineb kahest III faasi uuringust:

• PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] uuring, mis võrdles tikagreloori klopidogreeliga, mõlemat manustati kombineerituna ASA ja muu standardraviga.
• PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High- RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] uuring, mis võrdles ASA-ravi ja tikagrelooriga kombineeritud ASA ravi.

PLATO uuring (äge koronaarsündroom) Topeltpimedas randomiseeritud uuringus PLATO uuriti 18 624 patsienti, kellel oli viimase 24 tunni jooksul tekkinud ebastabiilse stenokardia, mitte-ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti (NSTEMI) või

ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) sümptomid ning kes said esialgu medikamentoosset ravi või tehti perkutaanne koronaarne interventsioon (PCI) või CABG.

Kliiniline efektiivsus Igapäevasele ASA annusele lisatud tikagreloor annuses 90 mg kaks korda ööpäevas oli 75 mg klopidogreelist parem kombineeritud tulemusnäitaja (KV surm, MI või insult) ennetamisel ning erinevus ilmnes eelkõige KV surma ja MI arvel. Patsientidele manustati klopidogreeli algannus 300 mg (600 mg, kui oli teostatud PCI) või 180 mg tikagreloori.

Tulemus ilmnes varakult (absoluutse riski langus [ARR] 0,6% ja suhtelise riski langus [RRR] 12% 30 päeva jooksul) koos püsiva ravitoimega, 1,9% ARR ja 16% RRR 12 kuu jooksul. See on aluseks patsientide ravimisel tikagrelooriga annuses 90 mg kaks korda ööpäevas 12 kuu jooksul (vt lõik 4.2). 54 ÄKS-iga patsiendi ravimisel tikagrelooriga klopidogreeli asemel ennetatakse 1 aterotrombootiline sündmus; 91 patsiendi ravimisel ennetatakse 1 KV surm (vt joonis 1 ja tabel 4).

Tikagreloori klopidogreelist parem ravitoime ilmneb ühtlaselt alamrühmades, kus on arvestatud järgmisi näitajaid: kehakaal; sugu; suhkurtõbi, mööduv isheemia atakk, mittehemorraagiline insult või revaskulariseerimine anamneesis; kaasuv ravi (sh hepariinid, GpIIb/IIIa inhibiitorid ja prootonpumba inhibiitorid) (vt lõik 4.5); indekseeritud lõppdiagnoos (STEMI, NSTEMI või ebastabiilne stenokardia); randomiseerimisel määratud raviviis (invasiivne või medikamentoosne).

Täheldati nõrgalt olulist seost ravi ja piirkonna vahel; kui kogu maailmas on esmase tulemusnäitaja riskisuhe soodsam ravi korral tikagrelooriga, siis Põhja-Ameerikas, mida esindas ligikaudu 10% kogu uuritud populatsioonist, on riskisuhe soodsam klopidogreeli ravi korral (seose p-väärtus = 0,045). Süvaanalüüsis ilmneb võimalik seos ASA annusega, mille järgi tikagreloori efektiivsus langeb seoses ASA annuse suurenemisega. Tikagreloorile kaasnev ASA ööpäevane püsiannus peaks olema 75…150 mg (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Joonisel 1 on kujutatud efektiivsuse liittulemusnäitaja esimese sündmuse hinnanguline tekkerisk.

Joonis 1. KV surma, MI ja insuldi esmase kliinilise liittulemusnäitaja analüüs (PLATO)

Tikagreloor vähendas liittulemusnäitaja esmast ilmnemist võrreldes klopidogreeliga nii ebastabiilse stenokardia ja/või NSTEMI kui ka STEMI populatsioonis (tabel 4). Seega võib 90 mg tikagreloori kaks korda ööpäevas koos väikese annuse ASA-ga kasutada ÄKS-iga patsientidel [ebastabiilne stenokardia, ilma ST-segmendi elevatsioonita müokardiinfarkt (NSTEMI) või ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkt (STEMI)], sealhulgas medikamentoosset ravi saavatel patsientidel ja nendel, kellele tehakse perkutaanne koronaarangioplastika (PCI) või koronaararterite šunteerimine (CABG).

Tabel 4. Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate analüüs (PLATO)

Tikagreloor Klopidogreel kaks korda üks kord ööpäevas ööpäevas ARRa RRRa (%) patsientide patsientide KV surm, MI (välja arvatud vaikne MI) 9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) või insult Invasiivne ravi 8,5 10,0 1,7 16 (6; 25) 0,0025 Medikamentoosne ravi KV surm 3,8 4,8 1,1 21 (9; 31) 0,0013 MI (välja arvatud vaikne MI)b Insult 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52; 9) 0,2249 Üldsuremus, MI (välja arvatud vaikne 9,7 11,5 2,1 16 (8; 23) 0,0001 MI) või insult KV surm, kõik MI juhud, insult, SRI, RI, TIA või teised ATEc Üldsuremus 4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) 0,0003d Tõendatud stendi tromboos a ARR = absoluutse riski langus; RRR = suhtelise riski langus = (1 – riskitiheduste suhe) x 100%. Negatiivne RRR näitab suhtelise riski suurenemist. b Välja arvatud vaikne MI. c SRI = raske retsidiveeruv isheemia; RI = retsidiveeruv isheemia; TIA = mööduv isheemiline atakk; ATE = arteriaalne trombootiline sündmus. Kõik MI juhud hõlmab ka vaikse MI juhud, mille kuupäevaks on kokkuleppeliselt diagnoosimise kuupäev. d Nominaalne olulisuse väärtus; kõik teised on formaalselt statistiliselt olulised eelnevalt määratletud hierarhilise testimise järgi. PLATO geneetiline alamuuring CYP2C19 ja ABCB1 genotüpiseerimine 10 285-l uuringu PLATO patsiendil andis võimaluse määrata seosed genotüübi ja PLATO tulemuste vahel. Tikagreloori paremus klopidogreeli ees peamiste KV juhtude vähendamisel ei olnud oluliselt seotud patsiendi CYP2C19 või ABCB1 genotüübiga. Sarnaselt kogu uuringule PLATO ei olnud erinevusi PLATO suurtes veritsustes kokku tikagreloori ja klopidogreeli rühmas, sõltumata CYP2C19 või ABCB1 genotüübist. CABG-ga mitteseotud suur veritsus PLATO järgi oli sagedam tikagreloori kui klopidogreeli rühma nendel patsientidel, kellel puudus üks või enam CYP2C19 funktsionaalset alleeli, kuid võrdne nende klopidogreeli patsientidega, kellel funktsionaalsed alleelid ei puudunud.

Kombineeritud efektiivsuse ja ohutuse liittulemusnäitaja Kombineeritud efektiivsuse ja ohutuse liittulemusnäitaja (KV surm, MI, insult või PLATO suured veritsused kokku) andmed näitavad, et suured veritsusjuhud ei tühista tikagreloori suuremat kliinilist kasu võrreldes klopidogreeliga (ARR 1,4%, RRR 8%, riskisuhe 0,92%; p = 0,0257) 12 kuu jooksul pärast ÄKS-i.

Kliiniline ohutus

Holter monitooringu alamuuring: Selleks, et uuringus PLATO uurida pause vatsakeste töös ja muid rütmihäirete episoode, viisid uurijad läbi Holteri monitooringu peaaegu 3000 patsiendiga alamrühmas, kus ligikaudu 2000 patsiendi kohta olid andmed ÄKS-i ägedas faasis ja ühe kuu pärast. Peamiseks huvipakkuvaks muutujaks olid ≥ 3 sekundi pikkused pausid vatsakeste töös. Tikagrelooriga avaldus ägedas faasis ventrikulaarseid pause suuremal hulgal patsientidest (6,0%) kui klopidogreeli kasutamisel (3,5%) ning 1 kuu pärast oli see näitaja vastavalt 2,2% ja 1,6% (vt lõik 4.4). Ventrikulaarsete pauside suurem hulk ÄKS-i ägedas faasis ilmnes enam kroonilise südamepuudulikkusega tikagreloori patsientidel (9,2% vs. 5,4% ilma kroonilise südamepuudulikkuseta patsientidel; klopidogreeli patsientidel 4,0% kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel vs. 3,6% ilma kroonilise südamepuudulikkuseta patsientidel). Sellist tasakaalutust ei esinenud 1 kuu pärast: 2,0% ja 2,1% vastavalt kroonilise südamepuudulikkusega ja ilma kroonilise südamepuudulikkuseta tikagreloori saavad patsiendid; 3,8% ja 1,4% vastavalt klopidogreeli rühmas). Kliinilisi tagajärgi (sh südamerütmuri paigaldamine) selles patsiendirühmas ei esinenud.

Uuring PEGASUS (anamneesis müokardiinfarkt)

Uuring PEGASUS TIMI-54 oli 21 162 patsiendiga juhtudepõhine randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga paralleelrühmadega rahvusvaheline mitmekeskuseline uuring, milles hinnati aterotrombootiliste tüsistuste ennetamist tikagreloori kahe annusega (90 mg kaks korda ööpäevas või 60 mg kaks korda ööpäevas) koos väikese annuse ASA-ga (75...150 mg), võrreldes ainult ASA manustamisega patsientidel, kellel oli anamneesis MI ja aterotromboosi lisariskitegurid.

Patsiendid sobisid osalema, kui nad olid 50-aastased või vanemad, neil oli anamneesis MI (1...3 aastat enne randomiseerimist) ja neil oli vähemalt üks järgmistest aterotromboosi riskiteguritest: vanus ≥ 65 aastat, ravi vajav suhkurdiabeet, teine eelnev MI, diagnoositud mitmete veresoonte hõlmatusega koronaararterite haigus või krooniline mitte-lõppstaadiumis neerufunktsiooni häire.

Patsiendid ei sobinud osalema, kui uuringuperioodi ajal kavatseti kasutada P2Y retseptori antagonisti, dipüridamooli, tsilostasooli või antikoagulantravi; kui neil oli hüübivushäire, anamneesis isheemiline insult või intrakraniaalne veritsus, kesknärvisüsteemi kasvaja või intrakraniaalsete veresoonte anomaalia; kui neil oli eelneva 6 kuu jooksul olnud seedetrakti veritsus või ulatuslik operatsioon viimase 30 päeva jooksul.

Kliiniline efektiivsus

Joonis 2. KV surma, MI ja insuldi esmase kliinilise liittulemusnäitaja analüüs (PEGASUS)

Tabel 5. Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate analüüs (PEGASUS)

Tunnus KM % KM % Esmane tulemusnäitaja Liittulemusnäitaja KV 0,84 surm/MI/ insult 487 (6,9%) 7,8% (0,74; 0,95) 578 (8,2%) 9,0% 0,0043 (s) KV surmad 174 (2,5%) 2,9% (0,68; 1,01) 210 (3,0%) 3,4% 0,0676 MI 285 (4,0%) 4,5% (0,72; 0,98) 338 (4,8%) 5,2% 0,0314 Insult 91 (1,3%) 1,5% (0,57; 0,98) 122 (1,7%) 1,9% 0,0337 Teisene tulemusnäitaja KV surmad 174 (2,5%) 2,9% (0,68; 1,01) 210 (3,0%) 3,4% - Üldsuremus 289 (4,1%) 4,7% (0,76; 1,04) 326 (4,6%) 5,2% - Riskitiheduste suhe ja p-väärtused arvutati tikagreloori vs. ainult ASA jaoks eraldi Coxi võrdeliste riskide mudeliga, kus ravirühm oli ainsaks selgitavaks muutujaks. KM-i protsent arvutati 36. kuul. Märkus: KV surmade, MI ja insuldi komponentide esmaste juhtude arv on tegelik iga komponendi esmasjuhtude arv ega summeeru liittulemusnäitaja komponentide juhtude arvuks. (s) näitab statistilist olulisust. CI = usaldusvahemik; KV = kardiovaskulaarne; HR = riskitiheduste suhe; KM = Kaplani-Meieri; MI = müokardiinfarkt; n = patsientide arv.

Nii 60 mg kaks korda ööpäevas kui ka 90 mg kaks korda ööpäevas tikagreloori koos ASA-ga raviskeemidel oli paremus ASA monoteraapiaga võrreldes aterotrombootiliste juhtude ennetamisel (liittulemusnäitaja: KV surmad, MI ja insult) järjepideva ravitoimega kogu uuringuperioodi vältel, andes 16% RRR ja 1,27% ARR 60 mg tikagreloori korral ning 15% RRR ja 1,19% ARR 90 mg tikagreloori korral.

Kuigi efektiivsuse profiilid on 90 mg ja 60 mg tikagreloori puhul sarnased, on tõendeid, et väiksem annus on parema talutavuse ja ohutusprofiiliga veritsuste ning düspnoe riski poolest. Seega on aterotrombootiliste tüsistuste (KV surm, MI ja insult) ennetamiseks MI anamneesiga ja suure aterotrombootiliste tüsistuste riskiga patsientidele soovitatav ainult Ticagrelor Teva 60 mg kaks korda ööpäevas koos väikese annuse ASA-ga.

Võrreldes ainult ASA-ga vähendab 60 mg tikagreloori kaks korda ööpäevas oluliselt KV surma, MI ja insuldi esmast liittulemusnäitajat. Iga komponent osales esmase liittulemusnäitaja vähendamises (KV surm 17% RRR, MI 16% RRR ja insult 25% RRR).

Liittulemusnäitaja RRR 1. kuni 360. päevani (17% RRR) ja 361. päevast edasi (16% RRR) olid sarnased. Kauem kui 3 aastat kestva ravi efektiivsuse ja ohutuse kohta on olemas piiratud andmed.

Puuduvad tõendid kasu kohta (puudus esmase liittulemusnäitaja (KV surm, MI ja insult) vähenemine, kuid esines suurte veritsuste sagenemine), kui tikagreloori kasutati annuses 60 mg kaks korda ööpäevas kliiniliselt stabiilsetel patsientidel üle 2 aasta alates MI-st või enam kui üks aasta pärast eelneva ADP-retseptori inhibiitoriga ravi lõpetamist (vt lõik 4.2).

Kliiniline ohutus Veritsemise ja düspnoe tõttu ravi katkestamise määr 60 mg tikagreloori puhul oli kõrgem > 75-aastastel (42%) patsientidel võrreldes nooremate patsientidega (vahemik: 23…31%), erinevus võrreldes platseeboga oli enam kui 10% (42% vs. 29%) > 75-aastaste patsientide puhul.

Lapsed Randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega III faasi uuringus (HESTIA 3) randomiseeriti 193 sirprakulise aneemiaga last (vanuses 2 kuni vähem kui 18 aastat) saama platseebot või tikagreloori annuses 15 mg kuni 45 mg kaks korda ööpäevas sõltuvalt kehakaalust. Tikagreloor põhjustas trombotsüütide inhibeerimise mediaanselt 35%-l patsientidest enne annustamist ja 56%-l patsientidest tasakaalukontsentratsiooni juures 2 tundi pärast annuse manustamist. Võrreldes platseeboga ei põhjustanud ravi tikagrelooriga vasooklusiivse kriisi sageduse vähenemist.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Ticagrelor Teva’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) ja anamneesis oleva müokardiinfarkti (MI) korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tikagreloori farmakokineetika on lineaarne ning tikagreloori ja aktiivse metaboliidi (AR- C124910XX) plasmakontsentratsioonid on ligikaudu annusega proportsionaalsed kuni annuseni 1260 mg.

Imendumine Tikagreloor imendub kiiresti, t -i mediaan on ligikaudu 1,5 tundi. Peamise tsirkuleeriva metaboliidi AR-C124910XX (samuti aktiivne) moodustumine tikagreloorist toimub kiiresti: t -i mediaan on ligikaudu 2,5 tundi. Söömata olekus tervetele isikutele suukaudselt manustatud tikagreloor annuses 90 mg annab C -i väärtusega 529 ng/ml ja AUC 3451 ng*h/ml. Metaboliidi/eelühendi vastavate max väärtuste suhtarvud on 0,28 (C ) ja 0,42 (AUC). Tikagreloori ja AR-C124910XX farmakokineetika MI anamneesiga patsientidel oli üldiselt sarnane ÄKS-i populatsiooniga. Põhinedes uuringu PEGASUS populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil, oli tikagreloori C -i mediaan 391 ng/ml ja

AUC 3801 ng*h/ml 60 mg tikagreloori tasakaalukontsentratsiooni juures. 90 mg tikagreloori C oli 627 ng/ml ja AUC oli 6255 ng*h/ml tasakaalukontsentratsiooni juures. Tikagreloori keskmine absoluutne biosaadavus oli hinnanguliselt 36%. Väga rasvase toidu manustamine põhjustas tikagreloori kõveraaluse pindala AUC suurenemise 21% võrra ja aktiivse metaboliidi maksimaalse plasmakontsentratsiooni C -i vähenemise 22% võrra, kuid ei mõjutanud tikagreloori C -i või aktiivse metaboliidi AUC-d. Neid väikesi muutusi peeti kliiniliselt max vähetähtsaiks, seetõttu võib tikagreloori manustada koos toiduga. Tikagreloor ning tema aktiivne metaboliit on P-gp substraadid. Tikagreloori purustatud ja veega segatud tablettidel, mida on manustatud suukaudselt või nasogastraalsondi kaudu makku, on tervete tablettidega võrreldav biosaadavus tikagreloori ja aktiivse metaboliidi AUC ja C -i suhtes. Purustatud ja veega segatud tablettide puhul oli esialgne kontsentratsioon (0,5 tundi ja 1 tund pärast annustamist) kõrgem kui tervete tablettide puhul, kuid sellele järgnes üldiselt samasugune kontsentratsiooniprofiil (2...48 tundi). Jaotumine Püsiva plasmakontsentratsiooni saavutamisel on tikagreloori jaotusruumala 87,5 l. Tikagreloor ja selle aktiivne metaboliit seonduvad suures osas inimese plasmavalkudega (> 99,0%). Biotransformatsioon CYP3A4 on peamine ensüüm, mis on seotud tikagreloori metabolismi ja selle aktiivse metaboliidi moodustumisega ning nende koostoimed teiste CYP3A substraatidega ulatuvad aktiveerimisest pärssimiseni.

Peamine tikagreloori metaboliit on AR-C124910XX, mis in vitro uuringutes tõendatult seondub samuti aktiivselt trombotsüütide P2Y ADP-retseptoriga. Aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon moodustab ligikaudu 30…40% tikagreloori plasmakontsentratsioonist. Eritumine Tikagreloor eritub peamiselt maksa ainevahetuse kaudu. Kui manustada radioaktiivselt märgistatud tikagreloori, on erituva radioaktiivsuse keskmine määr 84% (57,8% väljaheites, 26,5% uriinis). Tikagreloori ja selle aktiivset metaboliiti eritus uriiniga vähem kui 1% annusest. Aktiivne metaboliit elimineerub kõige tõenäolisemalt põhiliselt sapierituse kaudu. Keskmine poolväärtusaeg t oli ligikaudu 7 tundi tikagreloori korral ja 8,5 tundi aktiivse metaboliidi korral. Patsientide erirühmad Eakad Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis täheldati eakatel (≥ 75-aastastel) ÄKS-iga patsientidel tikagreloori (ligikaudu 25% mõlema, C -i ja AUC korral) ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasmakontsentratsioone kui noorematel patsientidel. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks (vt lõik 4.2). Lapsed Sirprakulise aneemiaga laste kohta on piiratud andmed (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

HESTIA 3 uuringus manustati patsientidele vanuses 2 kuni vähem kui 18 aastat ja kehakaaluga ≥ 12 kuni ≤ 24 kg, > 24 kuni ≤ 48 kg ning > 48 kg tikagreloori dispergeeruvate 15 mg tablettide kujul vastavalt annuses 15, 30 ja 45 mg kaks korda ööpäevas. Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil oli keskmine AUC vahemikus 1095 ng*h/ml kuni 1458 ng*h/ml ja keskmine C oli tasakaalukontsentratsiooni juures vahemikus 143 ng/ml kuni 206 ng/ml. Sugu Naistel täheldati tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasmakontsentratsioone kui meestel. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Neerukahjustus Tikagreloori plasmakontsentratsioon oli ligikaudu 20% väiksem ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ligikaudu 17% kõrgem raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kes said hemodialüüsi, oli tikagreloori AUC ja C annuses 90 mg ööpäevas ilma dialüüsita 38% ja 51% suurem võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Ekspositsiooni suurenemist täheldati, kui tikagreloori manustati vahetult enne dialüüsi (vastavalt 49% ja 61%), mis näitas, et tikagreloor ei ole dialüüsitav. Aktiivse metaboliidi ekspositsioon suurenes vähemal määral (AUC 13…14% ja C 17…36%). Tikagreloori trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimise (inhibition of platelet aggregation, IPA) efekt oli lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel dialüüsist sõltumatu ja sarnane normaalse neerufunktsiooniga isikutele (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel olid tikagreloori C ja AUC vastavalt 12% ja 23% võrra suuremad võrreldes vastavate tervete isikutega, sellegipoolest oli tikagreloori IPA mõlemas rühmas sarnane. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Tikagreloori kasutamist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ning puudub farmakokineetiline teave mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta. Patsientidel, kel esines uuringu algul ühe või enama maksafunktsiooni näitaja keskmine või suur tõus, olid tikagreloori keskmised plasmakontsentratsioonid sarnased või pisut kõrgemad kui neil, kel algsed tõusud puudusid. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav annust kohandada (vt lõigud 4.2, 4.4). Etnilised rühmad Aasia päritolu patsientidel oli ravimi biosaadavus 39% võrra suurem kui europiididel. Patsientidel, kes määratlesid end mustanahalistena, oli tikagreloori biosaadavus 18% väiksem kui europiididel, kliinilise farmakoloogia uuringutes oli tikagreloori plasma kontsentratsioon (C ja AUC) jaapanlastel ligikaudu 40% (20% pärast kohandamist kehakaalu järgi) suurem kui europiididel. End hispaanlasteks või latiinodeks pidavatel patsientidel oli ekspositsioon sarnane europiidide omaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse ja korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse prekliinilised andmed tikagreloori ja tema peamise metaboliidi kohta ei ole näidanud mitteaktsepteeritavate kõrvaltoimete riski inimesel. Mitmetel loomaliikidel täheldati mao-seedetrakti ärritust ravimi kliiniliselt oluliste plasmatasemete juures (vt lõik 4.8).

Emastel rottidel suurenes emakakasvajate (adenokartsinoomide) ja maksaadenoomide arv. Emakatuumorite tekkemehhanismiks on tõenäoliselt hormonaalse tasakaalu kadumine, mis viib kasvajate arenguni rottidel. Maksaadenoomide tekkemehhanismiks on tõenäoliselt närilistele spetsiifilise ensüümi induktsioon maksas. Seega ei ole kartsinogeensusleiud tõenäoliselt inimestele olulised.

Rottidel leiti väiksemaid arenguanomaaliaid emastele rottidele manustatud toksiliste annuste juures (ohutuse marginaal 5,1). Küülikutel ilmnes emasloomadele manustatud kõrgete annuste juures, mis ei andnud emasloomadel mürgistusnähte (ohutuse marginaal 4,5), loote maksa ja skeleti arengu kerge hilinemine.

Uuringud rottidel ja küülikutel on näidanud reproduktiivset toksilisust, millega kaasnevad emaslooma veidi vähenenud kaaluiive, neonataalne elulemus ja sünnikaal ning kasvupeetus. Tikagreloor põhjustas emasloomadel ebaregulaarset tsüklit (põhiliselt tsükli pikenemist), kuid ei mõjutanud üldist isas- ja emasloomade viljakust. Radioaktiivselt märgistatud tikagrelooriga tehtud farmakokineetilistes uuringutes ilmnes, et toimeaine ja selle metaboliidid erituvad rottide piima (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mannitool (E421) Kaltsiumvesinikfosfaat Povidoon Magneesiumstearaat (E470b) Naatriumtärklisglükolaat tüüp A

Tableti kate

Opadry Yellow Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 (E1521) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

• OPA/alumiinium/PVC-alumiinium ja PVC/PVDC-alumiinium blister, millel on päikese/kuu sümbolid Pakendi suurused: 10, 30, 60, 100, 120 ja 180 tabletti

• OPA/alumiinium/PVC-alumiinium ja PVC/PVDC-alumiinium kalenderblister, millel on päikese/kuu sümbolid

Pakendi suurused: 14, 56, 168 ja 196 tabletti

• OPA/alumiinium/PVC-alumiinium ja PVC/PVDC-alumiinium perforeeritud üksikannuseline blister, millel on päikese/kuu sümbolid

Pakendi suurused: 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 ja 180 x 1 tabletti

• OPA/alumiinium/PVC-alumiinium ja PVC/PVDC-alumiinium perforeeritud üksikannuseline kalenderblister, millel on päikese/kuu sümbolid

Pakendi suurused: 14 x 1, 56 x 1, 168 x 1 ja 196 x 1 tabletti

• HDPE pudel lapsekindla korgiga ja desikandiga

Pakendi suurused: 60, 100 ja 180 tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1139324

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.01.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025