RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Thiotepa Riemser 15 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Thiotepa Riemser 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Thiotepa Riemser 15 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Üks viaal pulbriga sisaldab 15 mg tiotepat. Pärast 1,5 ml süsteveega lahustamist sisaldab üks milliliiter lahust 10 mg tiotepat (10 mg/ml).

Thiotepa Riemser 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Üks viaal pulbriga sisaldab 100 mg tiotepat. Pärast 10 ml süsteveega lahustamist sisaldab üks milliliiter lahust 10 mg tiotepat (10 mg/ml).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber).

Valge kristalliline pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Thiotepa Riemser on näidustatud koos teiste kemoterapeutikumidega:

• ettevalmistava ravina kas koos kogu keha kiiritamisega või ilma selleta enne allogeenset või autoloogset vereloome eellasrakkude siirdamist (HPCT, haematopoietic progenitor cell transplantation) hematoloogiliste haiguste korral täiskasvanutele ja lastele;
• kui kõrgdoosis keemiaravi koos HPCTga on asjakohane soliidtuumorite raviks täiskasvanutele ja lastele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Thiotepa Riemseri manustamine võib toimuda üksnes vereloome eellasrakkude siirdamise ettevalmistava ravi kogemusega arsti järelevalve all.

Annustamine

Thiotepa Riemserit manustatakse erinevates annustes koos teiste kemoterapeutikumidega enne vereloome eellasrakkude siirdamist patsientidele, kellel on hematoloogiline haigus või soliidtuumor. Thiotepa Riemseri annustamine täiskasvanutel ja lastel sõltub HPCT tüübist (autoloogne või allogeenne) ja haigusest.

Täiskasvanud

AUTOLOOGNE VERELOOME EELLASRAKKUDE SIIRDAMINE Hematoloogilised haigused

Soovitatav annus hematoloogiliste haiguste puhul on 125 mg/m2 ööpäevas (3,38 mg/kg ööpäevas) kuni 300 mg/m2 ööpäevas (8,10 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mis manustatakse 2…4 päeva järjest enne autoloogset HPCTd sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. LÜMFOOM Soovitatav annus on 125 mg/m2 ööpäevas (3,38 mg/kg ööpäevas) kuni 300 mg/m2 ööpäevas (8,10 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mis manustatakse 2…4 päeva järjest enne autoloogset HPCTd sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. KESKNÄRVISÜSTEEMI LÜMFOOM Soovitatav annus on 185 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mis manustatakse 2 päeva järjest enne autoloogset HPCTd, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 370 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. HULGIMÜELOOM Soovitatav annus on 150 mg/m2 ööpäevas (4,05 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mis manustatakse 3 päeva järjest enne autoloogset HPCTd sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

Soliidtuumorid

Soovitatav annus soliidtuumorite puhul on 120 mg/m2 ööpäevas (3,24 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse ühe või kahe igapäevase infusioonina 2…5 päeva järjest enne autoloogset HPCTd sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. RINNANÄÄRMEVÄHK Soovitatav annus on 120 mg/m2 ööpäevas (3,24 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mis manustatakse 3…5 päeva järjest enne autoloogset HPCTd sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. KESKNÄRVISÜSTEEMI KASVAJAD Soovitatav annus on 125 mg/m2 ööpäevas (3,38 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse ühe või kahe igapäevase infusioonina 3…4 päeva järjest enne autoloogset HPCTd sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. MUNASARJAVÄHK Soovitatav annus on 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mis manustatakse 2 päeva järjest enne autoloogset HPCTd, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. SUGURAKKUDE KASVAJAD Soovitatav annus on 150 mg/m2 ööpäevas (4,05 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mis manustatakse 3 päeva järjest enne autoloogset HPCTd sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

ALLOGEENNE VERELOOME EELLASRAKKUDE SIIRDAMINE

Hematoloogilised haigused Soovitatav annus hematoloogiliste haiguste puhul on 185 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) kuni 481 mg/m2 ööpäevas (13 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse ühe või kahe igapäevase infusioonina 1…3 päeva järjest enne allogeenset HPCTd sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 555 mg/m2 (15 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. LÜMFOOM Soovitatav annus lümfoomi puhul on 370 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) kahe igapäevase infusioonina, mis manustatakse enne allogeenset HPCTd, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 370 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. HULGIMÜELOOM Soovitatav annus on 185 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mis manustatakse enne allogeenset HPCTd, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 185 mg/m2 (5 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. LEUKEEMIA Soovitatav annus on 185 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) kuni 481 mg/m2 ööpäevas (13 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse ühe või kahe igapäevase infusioonina 1…2 päeva järjest enne allogeenset HPCTd sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 555 mg/m2 (15 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. TALASSEEMIA Soovitatav annus on 370 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse kahe igapäevase infusioonina enne allogeenset HPCTd, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 370 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

Lapsed

AUTOLOOGNE VERELOOME EELLASRAKKUDE SIIRDAMINE

Soliidtuumorid

Soovitatav annus soliidtuumorite puhul on 150 mg/m2 ööpäevas (6 mg/kg ööpäevas) kuni 350 mg/m2 ööpäevas (14 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mis manustatakse 2…3 päeva järjest enne autoloogset HPCTd sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 1050 mg/m2 (42 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. KESKNÄRVISÜSTEEMI KASVAJAD Soovitatav annus on 250 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) kuni 350 mg/m2 ööpäevas (14 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mis manustatakse 3 päeva järjest enne autoloogset HPCTd sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 1050 mg/m2 (42 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. ALLOGEENNE VERELOOME EELLASRAKKUDE SIIRDAMINE

Hematoloogilised haigused

Soovitatav annus hematoloogiliste haiguste puhul on 125 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse ühe või kahe igapäevase infusioonina 1…3 päeva järjest enne allogeenset HPCTd sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 375 mg/m2 (15 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. LEUKEEMIA Soovitatav annus on 250 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) kahe igapäevase infusioonina, mis manustatakse enne allogeenset HPCTd, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 250 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

TALASSEEMIA Soovitatav annus on 200 mg/m2 ööpäevas (8 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) kahe igapäevase infusioonina, mis manustatakse enne allogeenset HPCTd, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 250 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. REFRAKTAARNE TSÜTOPEENIA Soovitatav annus on 125 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mis manustatakse 3 päeva järjest enne allogeenset HPCTd, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 375 mg/m2 (15 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. GENEETILISED HAIGUSED Soovitatav annus on 125 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mis manustatakse 2 päeva järjest enne allogeenset HPCTd, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 250 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. SIRPRAKULINE ANEEMIA Soovitatav annus on 250 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) kahe igapäevase infusioonina, mis manustatakse enne allogeenset HPCTd, nii et annus ei ületaks maksimaalset kumulatiivset koguannust 250 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Uuringuid neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud. Et tiotepa ja selle metaboliidid erituvad uriini kaudu vähe, ei soovitata kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel annust muuta. Siiski on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Uuringuid maksakahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud. Et tiotepa metaboliseerub peamiselt maksa kaudu, on vaja olla ettevaatlik tiotepa kasutamisega maksakahjustusega ja eelkõige raske maksakahjustusega patsientide puhul. Maksanäitajate mööduvate muutuste korral ei ole annuse muutmine soovitatav (vt lõik 4.4).

Eakad Tiotepa manustamist eakatel patsientidel ei ole eraldi uuritud. Kliiniliste uuringute käigus manustati ka üle 65 aasta vanustele patsientidele sama kumulatiivne annus nagu teistele patsientidele. Annuse muutmist ei peetud vajalikuks.

Manustamisviis Thiotepa Riemser on intravenoosseks kasutamiseks. Seda võib manustada üksnes kvalifitseeritud tervishoiutöötaja intravenoosse infusioonina 2…4 tunni jooksul tsentraalse veeni kateetri kaudu. Iga 15 mg tiotepa viaal tuleb muuta manustamiskõlblikuks 1,5 ml steriilse süsteveega.

Iga 15 mg tiotepa viaal tuleb muuta manustamiskõlblikuks 10 ml steriilse süsteveega.

Manustamiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud viaalide kogumaht enne süstimist täiendavalt lahjendada 500 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses (1000 ml, kui annus on suurem kui 500 mg). Juhul kui laste raviks kasutamisel on annus väiksem kui 250 mg, võib Thiotepa Riemseri lõppkontsentratsiooni 0,5…1 mg/ml saavutamiseks kasutada sobivat kogust naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust. Manustamiseelse manustamiskõlblikuks muutmise ja edasise lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Juhuslikul kokkupuutel tiotepaga võivad ilmneda paiksed reaktsioonid. Seetõttu soovitatakse infusioonilahuse ettevalmistamisel kasutada kindaid. Kui tiotepa lahus satub kogemata nahale, tuleb nahka kohe seebi ja veega hoolikalt pesta. Kui tiotepa puutub juhuslikult kokku limaskestadega, tuleb neid kohe hoolikalt veega loputada (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine suhtes. Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6). Manustamine koos kollapalaviku vaktsiini ning viiruste ja bakterite elusvaktsiinidega (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tiotepa kasutamisel vastavalt soovitatavale annusele ja manustamisskeemile on ravitulemuseks tugeva müelosupressiooni teke kõigil patsientidel. Välja võib areneda raske granulotsütopeenia, trombotsütopeenia, aneemia või nende mis tahes kombinatsioon. Ravi ajal ja kuni täieliku taastumiseni tuleb sageli jälgida täielikku verepilti, kaasa arvatud leukotsüütide valem ja trombotsüütide sisaldus. Vastavalt meditsiinilisele näidustusele tuleb kasutada trombotsüütide ja erütrotsüütide ülekandeid ning kasvufaktoreid, näiteks granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor). Tiotepaga ravimise ajal ja pärast siirdamist on igapäevane leukotsüütide ja trombotsüütide sisalduse määramine soovitatav vähemalt 30 päeva jooksul.

Infektsioonide vältimiseks ja ravimiseks neutropeenia perioodil tuleb kaaluda infektsioonivastaste (antibakteriaalsete, antifungaalsete, antiviraalsete) preparaatide profülaktilist või empiirilist kasutamist.

Tiotepa kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Et tiotepa metabolism toimub peamiselt maksa kaudu, tuleb tiotepa kasutamisel olla ettevaatlik varasema maksafunktsiooni kahjustusega, eriti aga raske maksakahjustusega patsientidel. Nende patsientide ravimisel on hepatotoksiliste toimete varaseks avastamiseks soovitatav siirdamisjärgselt regulaarselt jälgida seerumi transaminaaside ja aluselise fosfataasi aktiivsust ja bilirubiini kontsentratsiooni.

Patsientidel, kes on saanud eelnevalt kiiritusravi, mis on suurem või võrdne kolme tsükli keemiaraviga, või kellele on juba varem tehtud vereloome eellasrakkude siirdamine, võib olla suurem maksaveenide oklusiooni tekke oht (vt lõik 4.8).

Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on esinenud südamehaigusi. Tiotepat saavatel patsientidel tuleb südametööd regulaarselt jälgida.

Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on esinenud neeruhaigusi. Tiotepaga ravimise ajal tuleb kaaluda neerufunktsiooni regulaarset jälgimist.

Tiotepa võib põhjustada pulmonaalset toksilisust, mis võib võimendada teiste tsütotoksiliste ainete (busulfaan, fludarabiin ja tsüklofosfamiid) toimet (vt lõik 4.8).

Eelnev aju või kraniospinaalne kiiritusravi võib põhjustada raskeid toksilisi reaktsioone (nt entsefalopaatia). Patsiendile tuleb selgitada, et tiotepa kui inimestel tuntud kartsinogeeniga kaasneb sekundaarsete pahaloomuliste kasvajate tekkeriski suurenemine.

Kasutamine koos nõrgestatud elusvaktsiinidega (v.a kollapalaviku vaktsiinid), fenütoiini ja fosfenütoiiniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Tiotepat ei tohi manustada samaaegselt tsüklofosfamiidiga, kui sama ettevalmistav raviskeem sisaldab mõlemat ravimit. Thiotepa Riemserit tuleb manustada pärast tsüklofosfamiidi infusiooni lõppu (vt lõik 4.5).

Tiotepa ja CYP2B6 või CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel kasutamisel tuleb patsiente kliiniliselt hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Nagu enamik alküülivatest ainetest, võib ka tiotepa kahjustada meeste või naiste fertiilsust. Meespatsiendid peavad enne ravi algust otsima võimalust sperma külmsäilitamiseks ega tohi eostada last ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).

4.5 Koostoime teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilised koostoimed tiotepaga Viiruste ja bakterite elusvaktsiine ei tohi manustada patsientidele, kes saavad ravi immunosupressiivse kemoterapeutikumiga, ning ravi lõpetamise ja vaktsineerimise vahele peab jääma vähemalt kolm kuud.

Tiotepa metabolism toimub CYP2B6 ja CYP3A4 kaudu. Koosmanustamine CYP2B6 inhibiitoritega (nt klopidogreel ja tiklopidiin) või CYP3A4 inhibiitoritega (nt seentevastased asoolid, makroliidid, nagu erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, ning proteaasi inhibiitorid) võib suurendada tiotepa sisaldust vereplasmas ning vähendada aktiivse metaboliidi TEPA sisaldust vereplasmas. Manustamine koos tsütokroomi P450 indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal) võib kiirendada tiotepa metabolismi, mis suurendab aktiivse metaboliidi sisaldust vereplasmas. Seetõttu tuleb tiotepa manustamisel koos nimetatud ravimitega patsiente hoolikalt jälgida.

Tiotepa on CYP2B6 nõrk inhibiitor ja võib seetõttu suurendada CYP2B6 kaudu metaboliseeruvate ainete (nt ifosfamiid, tamoksifeen, bupropioon, efavirens ja tsüklofosfamiid) sisaldust vereplasmas. CYP2B6 katalüüsib tsüklofosfamiidi metaboolset konversiooni selle aktiivseks vormiks 4-hüdroksütsüklofosfamiidiks (4-OHCP, hydroxycyclophosphamide) ning selle manustamine koos tiotepaga võib seetõttu vähendada aktiivse 4-OHCP sisaldust. Seepärast tuleb tiotepa manustamise ajal koos nimetatud ravimitega patsienti kliiniliselt jälgida.

Samaaegse kasutamise vastunäidustused Kollapalaviku vaktsiin: oht surmaga lõppeva vaktsiinist tingitud generaliseerunud haiguse tekkeks.

Üldiselt ei tohi viiruste ja bakterite elusvaktsiine manustada patsiendile, kellele manustatakse immunosupressiivset kemoterapeutikumi, ning ravi lõpetamise ja vaktsineerimise vahele peab jääma vähemalt kolm kuud.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav järgmistel juhtudel Nõrgestatud elusvaktsiinid (v.a kollapalavik): potentsiaalselt surmaga lõppeva süsteemse haiguse tekke risk. Risk on suurem patsientidel, kelle immuunsus on olemasoleva haiguse tõttu juba vähenenud.

Selle asemel tuleb võimaluse korral (poliomüeliit) kasutada inaktiveeritud viiruse vaktsiini.

Fenütoiin: krampide sagenemise risk, mis tuleneb fenütoiini imendumise vähenemisest seedetraktis, mida põhjustab tsütotoksiline ravim, samuti tsütotoksilise ravimi toksilisuse suurenemise ja efektiivsuse kadumise risk, mis on tingitud fenütoiini maksametabolismi kiirenemisest. Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta järgmist Tsüklosporiin, takroliimus: liigne immunosupressioon koos lümfoproliferatiivse haiguse riskiga.

Alküülivad kemoterapeutikumid, kaasa arvatud tiotepa, pärsivad vereplasma pseudokoliini esteraasi aktiivsust 35…70%. Suktsinüülkoliini mõju võib pikeneda 5…15 minutit.

Tiotepat ei tohi manustada samaaegselt tsüklofosfamiidiga, kui mõlemad ravimid kuuluvad samasse ettevalmistavasse raviskeemi. Thiotepa Riemserit tuleb manustada pärast tsüklofosfamiidi infusiooni lõppu.

Tiotepa ja teiste müelosupressiivsete või müelotoksiliste ainete (nt tsüklofosfamiid, melfalaan, busulfaan, fludarabiin, treosulfaan) samaaegne kasutamine võib suurendada hematoloogiliste kõrvaltoimete riski, mida põhjustab kõnealuste ravimite toksilisusprofiilide kattumine.

Kõigile tsütotoksilistele ravimitele omased koostoimed Pahaloomuliste kasvajate korral esineva tromboosiriski suurenemise tõttu on antikoagulantravi kasutamine sage. Kuna pahaloomulise kasvajaga patsientidel on vere hüübivus väga erinev ning võimalikud suukaudsete antikoagulantide ja kemoteraapia koostoimed eeldavad sagedasemat INRi (rahvusvaheline standardiseeritud suhe, International Normalised Ratio) kontrollimist patsientidel, keda on otsustatud suukaudsete antikoagulantidega ravida.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppemist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Enne ravi algust tuleb teha rasedustest. Meespatsiendid ei tohi eostada last ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõppemist (vt lõik 5.3)

Rasedus Tiotepa kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad. Prekliinilised uuringud on näidanud, et tiotepa põhjustab sarnaselt enamikele alküülivatele ainetele embrüo/loote surma ja väärarenguid (vt lõik 5.3). Seetõttu on tiotepa raseduse ajal vastunäidustatud.

Imetamine Ei ole teada, kas tiotepa/metaboliidid erituvad rinnapiima. Ravimi farmakoloogiliste omaduste ja potentsiaalse toksilisuse tõttu rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule on imetamine ravi ajal tiotepaga vastunäidustatud.

Fertiilsus Nagu enamik alküülivatest ainetest, võib tiotepa kahjustada mehe ja naise fertiilsust. Meespatsiendid peavad otsima enne ravi algust võimalust sperma külmsäilitamiseks (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Thiotepa Riemser mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Neid võivad samuti mõjutada tiotepa teatud kõrvaltoimed, nt pearinglus, peavalu ja ähmane nägemine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Tiotepa ohutust on uuritud kõrvaltoimete põhjaliku ülevaate alusel, mis on koostatud kliiniliste uuringute avaldatud andmete põhjal. Kõnealustes uuringutes manustati tiotepat vereloome eellasrakkude siirdamist ettevalmistava ravina 6588 täiskasvanud patsiendile ja 902 lapsele.

Hematoloogilisi, maksa- ja hingamissüsteemi raskeid toksilisi toimeid peeti ettevalmistava ravi ja siirdamisprotsessi eeldatavateks tagajärgedeks. Nende tagajärgede hulka kuuluvad infektsioonid ja siiriku peremehevastane reaktsioon haigusena (GvHD, graft versus host disease), mis olid eriti allogeense HPCT korral peamised, ent kaudsed haigestumise ja suremuse põhjused. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mida tiotepat sisaldavate erinevate ettevalmistavate raviskeemide puhul täheldati, olid infektsioonid, tsütopeenia, äge GvHD ja krooniline GvHD, seedetrakti häired, hemorraagiline tsüstiit ja limaskestapõletik. Leukoentsefalopaatia Täiskasvanutel ja lastel, kes olid eelnevalt saanud mitu korda keemiaravi (sh metotreksaadiga ja kiiritusravi), täheldati pärast tiotepaga ravimist leukoentsefalopaatiat. Mõnel juhul lõppes see surmaga.

Kõrvaltoimete loend tabelina

Täiskasvanud Kõrvaltoimed, mida peeti vähemalt tõenäoliselt seotuks tiotepat sisaldava ettevalmistava raviga ja mida täheldati täiskasvanud patsientidel ning millest teatati rohkem kui üksikjuhul, on esitatud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa. Iga esinemissageduse rühma puhul esitatakse kõrvaltoimed raskusastme vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Infektsioonid ja Suurenenud Toksilise šoki infestatsioonid vastuvõtlikkus sündroom Hea- ja Raviga seotud pahaloomulised sekundaarne ning täpsustamata pahaloomuline kasvajad kasvaja (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere- ja Leukopeenia lümfisüsteemi Trombotsütopeenia häired Febriilne Immuunsüsteemi Äge GvHD Ülitundlikkus häired Krooniline GvHD Endokriinsüsteemi Hüpopituitarism häired Ainevahetus- ja Anoreksia toitumishäired Vähenenud söögiisu Psühhiaatrilised Segasusseisund Ärevus Deliirium häired Muutused vaimses Närvilisus Närvisüsteemi Peapööritus Ajuarteri Leuko- häired Peavalu aneurüsm entsefalopaatia Silma kahjustused Konjunktiviit Katarakt Kõrva ja labürindi Nõrgenenud kahjustused kuulmine Südame häired Arütmia Tahhükardia Kardiomüopaatia Vaskulaarsed häired Lümfödeem Hemorraagia

Organsüsteemi klass Respiratoorsed, Idiopaatiline Kopsuturse Hüpoksia rindkere ja kopsupõletiku Köha mediastiinumi sündroom Pneumoniit häired Epistaksis Seedetrakti häired Iiveldus Kõhukinnisus Seedetrakti haavand Maksa- ja sapiteede Maksaveeni häired oklusioon Naha ja nahaaluskoe Lööve Erüteem Pigmentatsiooni- Rasked toksilised kahjustused Kihelus häire nahareaktsioonid, Lihaste, luustiku ja Seljavalu sidekoe kahjustused Lihasevalu Neerude ja Hemorraagiline Düsuuria kuseteede häired tsüstiit Oliguuria Reproduktiivse Azoospermia Menopausi süsteemi ja Amenorröa sümptomid rinnanäärme häired Tupeverejooks Naiste viljatus Üldised häired ja Palavik Mitme elundi manustamiskoha Asteenia puudulikkus reaktsioonid Külmavärinad Valu

Organsüsteemi klass Uuringud Kehakaalu Vere Lapsed Kõrvaltoimed, mida peeti vähemalt tõenäoliselt seotuks tiotepat sisaldava ettevalmistava raviga ja mida täheldati lastel ning millest teatati rohkem kui ühel üksikjuhul, on esitatud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa. Iga esinemissageduse rühma puhul esitatakse kõrvaltoimed raskusastme vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Teadmata

Infektsioonid ja Suurenenud vastuvõtlikkus Trombotsütopeeniline infestatsioonid infektsioonidele purpur Hea-, pahaloomulised ja Raviga seotud täpsustamata kasvajad sekundaarne (sealhulgas tsüstid ja pahaloomuline kasvaja polüübid) Vere- ja lümfisüsteemi Trombotsütopeenia häired Febriilne neutropeenia Immuunsüsteemi häired Äge GvHD Endokriinsüsteemi häired Hüpopituitarism Ainevahetus- ja Anoreksia toitumishäired Hüperglükeemia Psühhiaatrilised häired Muutused vaimses seisundis Üldisest kliinilisest

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Teadmata

Närvisüsteemi häired Peavalu Ataksia Leukoentsefalopaatia Kõrva ja labürindi Nõrgenenud kuulmine kahjustused Südame häired Südameseiskus Südameveresoonkonna Vaskulaarsed häired Hemorraagia Hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere Pneumoniit Idiopaatiline Pulmonaalne ja mediastiinumi häired kopsupõletiku arteriaalne Seedetrakti häired Iiveldus Enteriit Maksa- ja sapiteede Maksaveeni oklusioon Maksapuudulikkus häired Naha ja nahaaluskoe Lööve Rasked toksilised kahjustused Erüteem nahareaktsioonid, sh Lihaste, luustiku ja Kasvupeetus sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Põie funktsiooni häired Neerupuudulikkus häired Hemorraagiline Üldised häired ja Palavik manustamiskoha Limaskestapõletik reaktsioonid Valu Uuringud Vere bilirubiinisisalduse Vere uureasisalduse

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tiotepa kohta ei ole teada üleannustamise juhte. Üleannustamise korral on kõige tähtsamad eeldatavad kõrvaltoimed müeloablatsioon ja pantsütopeenia. Tiotepa jaoks ei leidu teadaolevat antidooti.

Hoolikalt on vaja kontrollida hematoloogilist seisundit ja meditsiinilise näidustuse korral tuleb kasutusele võtta jõulisi toetava ravi meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, alküülivad ained, ATC-kood: L01AC01

Toimemehhanism Tiotepa on polüfunktsionaalne tsütotoksiline aine, mis keemiliselt ja farmakoloogiliselt on seotud lämmastikipriidiga. Tiotepa radiomimeetiline toime usutakse avalduvat etüleenimiini radikaalide vabanemisel, mis, sarnaselt kiiritusravi puhul esinevaga, lõhuvad DNA ahelad guaniini alküülimisel N-7 positsioonis, lõhkudes seose puriinaluse ja suhkru vahel ning vabastades alküülitud guaniini.

Kliiniline ohutus ja efektiivsus Ettevalmistav ravi peab tagama tsütoreduktsiooni ja ideaaljuhul haiguse kõrvaldamise. Tiotepa annust piiravaks toksiliseks toimeks on luuüdi ablatsioon, mis võimaldab infusiooni annust autoloogse HPCT puhul oluliselt suurendada. Allogeense HPCT puhul peab ettevalmistav ravi olema piisavalt immunosupressiivne ning müeloablatiivne, et saada jagu äratõukereaktsioonist. Tänu oma väga headele müeloablatiivsetele omadustele tugevdab tiotepa patsiendi immunosupressiooni ja müeloablatsiooni ning seeläbi siiriku sobitumist. See kompenseerib GvHDga seotud siiriku leukeemiavastase reaktsiooni kadumise. Alküüliva ainena on tiotepa in vitro kasvajaraku kasvu kõige tugevam inhibiitor, vajades seejuures väikseimat ravimisisalduse suurendamist. Tänu tiotepa ekstramedullaarse toksilisuse puudumisele, kuigi kasutatud on müelotoksilistest annustest suuremaid annuseid, on tiotepat kasutatud juba aastakümneid koos teiste kemoterapeutikumidega enne autoloogset või allogeenset HPTCd. Järgmiseks esitatakse kliiniliste uuringute kokkuvõtlikud tulemused, mis kinnitavad tiotepa tõhusust.

AUTOLOOGNE VERELOOME EELLASRAKKUDE SIIRDAMINE Hematoloogilised haigused Siiriku sobitumine: tiotepat sisaldav ettevalmistav ravi on osutunud müeloablatiivseks. Haigusvaba elulemus: 5 aasta möödumisel on teatatud hinnangulisest 43% haigusvabast elulemusest, mis kinnitab, et tiotepat sisaldav autoloogset HPCTd ettevalmistav ravi on hematoloogilisi haigusi põdevatel patsientidel efektiivne ravistrateegia. Haiguse retsidiiv: igasuguste tiotepat sisaldavate ettevalmistavate raviskeemide puhul on teatatud haiguse retsidiveerumisest rohkem kui ühe aasta pärast 60% või väiksemal arvul juhtudest, mida arstid peavad efektiivsuse kinnitamise läveks. Mõne hinnatud ettevalmistava raviskeemi puhul on alla 60- protsendilist retsidiveerumise määra kirjeldatud ka 5 aasta möödumisel. Üldine elulemus: üldine elulemus oli 29…87%, kusjuures jälgimisperiood oli 22…63 kuud. Raviskeemiga seotud suremus ja siirikuga seotud suremus: teatatud on raviskeemiga seotud 2,5…29% suremusest. Siirikuga seotud suremus oli 1 aasta möödumisel 0…21%, kinnitades, et tiotepat sisaldav autoloogset HPCTd ettevalmistav ravi on hematoloogilisi haigusi põdevatel täiskasvanud patsientidel ohutu.

Soliidtuumorid Siiriku sobitumine: tiotepat sisaldav ettevalmistav ravi on osutunud müeloablatiivseks. Haigusvaba elulemus: rohkem kui üks aasta kestva jälgimisperioodi puhul saadud protsendimäärad kinnitavad, et tiotepat sisaldav autoloogset HPCTd ettevalmistav ravi on soliidtuumoriga patsientide raviks efektiivne valik. Haiguse retsidiiv: igasuguse tiotepat sisaldava ettevalmistava ravi puhul teatati haiguse retsidiveerumisest rohkem kui ühe aasta pärast alla 60% juhtudest, mida arstid peavad tõhususe kinnitamise läveks. Mõnel juhul saadi viie või kuue aasta möödumisel retsidiveerumise määraks vastavalt 35% ja 45%. Üldine elulemus: üldine elulemus oli 30…87%, kusjuures jälgimisperiood oli 11,7…87 kuud. Raviskeemiga seotud suremus ja siirikuga seotud suremus: teatatud on raviskeemiga seotud 0…2% suremusest. Siirikuga seotud suremuse väärtused olid 0…7,4%, mis kinnitab, et tiotepat sisaldav autoloogset HPCTd ettevalmistav ravi on soliidtuumoriga täiskasvanud patsientidel ohutu. ALLOGEENNE VERELOOME EELLASRAKKUDE SIIRDAMINE Hematoloogilised haigused Siiriku sobitumine: siiriku sobitumine saavutati (92…100%) iga teatatud ettevalmistava raviskeemi puhul ning leiti, et see toimus oodatud ajal. Seetõttu võib järeldada, et tiotepat sisaldav ettevalmistav ravi on müeloablatiivne. GvHD (siiriku peremehevastane reaktsioon haigusena): igasugune hinnatud ettevalmistav ravi kinnitas GvHD III…IV raskusastme väikest esinemissagedust (4…24%). Haigusvaba elulemus: rohkem kui üks aasta ja üle viie aasta kestva jälgimisperioodi puhul teatatud protsendimäärad kinnitavad, et tiotepat sisaldav allogeenset HPCTd ettevalmistav ravi on efektiivne valik hematoloogiliste haigustega patsientide raviks. Haiguse retsidiiv: igasuguse tiotepat sisaldava ettevalmistava ravi puhul saadi haiguse retsidiveerumise määraks rohkem kui ühe aasta pärast alla 40% juhtudest, mida arstid peavad tõhususe kinnitamise läveks. Mõnel juhul teatati viie ja kümne aasta möödumisel ka alla 40% jäävatest haiguse retsidiveerumise määradest. Üldine elulemus: üldine elulemus oli vahemikus 31…87%, kusjuures jälgimisperiood oli 7,3…120 kuud. Raviskeemiga seotud suremus ja siirikuga seotud suremus: teatati madalatest määradest, mis kinnitab, et tiotepat sisaldav allogeenset HPCTd ettevalmistav ravi on hematoloogilisi haigusi põdevatel täiskasvanud patsientidel ohutu.

Lapsed

AUTOLOOGNE VERELOOME EELLASRAKKUDE SIIRDAMINE Soliidtuumorid Siiriku sobitumine: sobitumine saavutati kõigil tiotepat sisaldava ettevalmistava ravi kohta teatatud juhtudel. Haigusvaba elulemus: 36…57 kuud kestva jälgimisperioodi puhul oli haigusvaba elulemus uuringutulemuste põhjal 46…70%. Arvestades seda, et kõikidel patsientidel raviti suure riskiga soliidtuumoreid, kinnitavad haigusvaba elulemuse tulemused, et tiotepat sisaldav autoloogset HPCT ettevalmistav ravi on soliidtuumoriga lastel efektiivne ravistrateegia. Haiguse retsidiiv: kõigist teatatud tiotepat sisaldavate ettevalmistava ravi juhtudest moodustasid haiguse retsidiveerumise juhud 12…57 kuu jooksul 33…57%. Pidades silmas, et kõikide patsientide puhul oli tegemist retsidiveerumise riskiga või vähese paranemislootusega soliidtuumoritega, kinnitavad kõnealused näitajad tiotepat sisaldava ettevalmistava ravi tõhusust. Üldine elulemus: üldine elulemus oli 17…84%, kusjuures jälgimisperiood oli 12,3…99,6 kuud. Raviskeemiga seotud suremus ja siirikuga seotud suremus: raviskeemiga seotud suremuseks teatati 0…26,7%. Siirikuga seotud suremus oli 0…18%, mis kinnitab, et tiotepat sisaldav autoloogset HPCTd ettevalmistav ravi on soliidtuumoriga lastel ohutu.

ALLOGEENNE VERELOOME EELLASRAKKUDE SIIRDAMINE Hematoloogilised haigused Siiriku sobitumine: sobitumine saavutati kõigi hinnatud, tiotepat sisaldavate ettevalmistavate raviskeemide puhul, kusjuures õnnestumise määr oli 96…100%. Hematoloogiline taastumine toimus oodatud ajal. Haigusvaba elulemus: üle ühe aasta kestnud jälgimisperioodi korral on teatatud haigusvabast elulemusest 40…75% patsientidest. Haigusvaba elulemuse tulemused kinnitavad, et tiotepat sisaldav ettevalmistav ravi enne allogeenset HPCTd on hematoloogilisi haigusi põdevate laste ravimiseks tõhus ravistrateegia. Haiguse retsidiiv: kõigi teatatud tiotepat sisaldavate ettevalmistavate raviskeemide puhul oli haiguse retsidiveerumise osakaal 15…44%. Need andmed kinnitavad tiotepat sisaldava ettevalmistava ravi tõhusust kõigi hematoloogiliste haiguste puhul. Üldine elulemus: üldine elulemus oli 50…100%, kusjuures jälgimisperiood oli 9,4…121 kuud. Raviskeemiga seotud suremus ja siirikuga seotud suremus: raviskeemiga seotud suremuseks teatati 0…2,5%. Siirikuga seotud suremuse osakaal oli 0…30%, mis kinnitab, et tiotepat sisaldav allogeenset HPCTd ettevalmistav ravi on hematoloogilisi haigusi põdevatel lastel ohutu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tiotepa imendumine seedetraktist ei ole usaldusväärne: tiotepa ebastabiilsus happelises keskkonnas takistab selle suukaudset manustamist.

Jaotumine Tiotepa on ülimalt lipofiilne ühend. Pärast intravenoosset manustamist on toimeaine kontsentratsioonile vereplasmas iseloomulik kahefaasiline mudel koos kiire jaotusfaasiga. Tiotepa jaotusruumala on suur ja andmete kohaselt on see 40,8…75 l/m2, mis märgib jaotumist kogu keha vesikeskkonnas. Tiotepa näiline jaotusruumala ei näi sõltuvat manustatud annusest. Plasmaproteiinidega mitteseonduv osa moodustab 70…90% ning kirjeldatud on tiotepa ebaolulist seondumist gammaglobuliinidega ja minimaalset seondumist albumiiniga (10…30%). Intravenoosse manustamise järel saavutatakse liikvoris praktiliselt sama ravimi ekspositsioon mis vereplasmas. Tiotepa liikvori/vereplasma kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC, area under curve) keskmine suhe on 0,93. Tiotepa peamise aktiivse metaboliidi TEPA kontsentratsioon liikvoris ja vereplasmas ületab lähteühendi kontsentratsiooni.

Biotransformatsioon Tiotepat iseloomustab kiire ja ulatuslik maksa metabolism ning metaboliite võib uriinis leida ühe tunni jooksul pärast infusiooni. Metaboliidid on aktiivsed alküülivad ained, kuid nende roll tiotepa kasvajavastases toimes vajab veel selgitamist. Tiotepa teeb läbi tsütokroomi P450 isoensüümide CYP2B ja CYP3A perekondade vahendatud oksüdatiivse desulfureerimise, mille tulemusena tekib peamine ja aktiivne metaboliit TEPA (trietüleenfosforamiid, triethylenephosphoramide). Tiotepa ja selle tuvastatud metaboliitide erituv hulk moodustab 54…100% kogu alküülivast toimest, mis näitab teiste alküülivate metaboliitide olemasolu. GSH-konjugaatide muutumisel N-atsetüültsüsteiini konjugaatideks moodustuvad GSH, tsüsteinüülglütsiini ja tsüsteiini konjugaadid. Neid metaboliite uriinis ei leidu ning moodustumisel erituvad need tõenäoliselt sapiga või muudetakse vahemetaboliitidena kiiresti tiotepamerkapturaadiks. Eritumine Tiotepa kogukliirens oli 11,4…23,2 l/h/m2. Eritumise poolväärtusaeg oli vahemikus 1,5…4,1 tundi. Tuvastatud metaboliidid TEPA, monoklorotepa ja tiotepamerkapturaat erituvad kõik uriiniga. Tiotepa ja TEPA eritumine uriiniga jõuab peaaegu lõpule vastavalt 6 ja 8 tunni pärast. Tiotepa ja selle metaboliitide keskmine sisaldus uriinis on 0,5% ravimist muutumata kujul või monoklorotepana ja 11% TEPA ja tiotepamerkapturaadina.

Lineaarsus/mittelineaarsus Puuduvad selged tõendid metaboolsete kliirensimehhanismide küllastumisest tiotepa suurte annuste puhul.

Patsientide erirühmad Lapsed Tiotepa suurte annuste farmakokineetilised omadused 2...12aastastel lastel ei näi olevat erinevad omadustest lastel, kellele ravimit manustatakse annuses 75 mg/m2, või omadustest sama annust saavatel täiskasvanutel.

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju tiotepa eritumisele ei ole hinnatud.

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju tiotepa metabolismile ja eritumisele ei ole hinnatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilisi ägeda ja korduvtoksilisuse uuringuid ei ole tehtud. Näidatud on tiotepa genotoksilisust in vitro ja in vivo ning kartsinogeensust hiirtel ja rottidel. Näidatud on tiotepa fertiilsust ja spermatogeneesi kahjustavat toimet isastel hiirtel ning munasarjafunktsiooni pärssivat toimet emastel hiirtel. Ravim oli hiirtel ja rottidel teratogeenne ning põhjustas küülikutel lootesurma. Kõnealused toimed ilmnesid inimestel kasutatavatest annustest väiksemate annuste puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puudub.

6.2 Sobimatus

Thiotepa Riemser on happelises keskkonnas ebastabiilne. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal Thiotepa Riemser 15 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber: 18 kuud

Thiotepa Riemser 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber: 24 kuud

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C. Pärast lahjendamist Pärast lahjendamist on kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C ning 4 tunni jooksul temperatuuril 25 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe pärast lahjendamist ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada ülalnimetatud tingimusi juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmas (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Säilitamistingimused pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Thiotepa Riemser 15 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Bromobutüülist punnkorgiga I tüüpi klaasviaal, mis sisaldab 15 mg tiotepat.

Thiotepa Riemser 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Bromobutüülist punnkorgiga I tüüpi klaasviaal, mis sisaldab 100 mg tiotepat.

Pakendi suurus on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Thiotepa Riemseri ettevalmistamine Tuleb järgida nõuetekohaseid vähivastaste ravimite käsitlemis- ja hävitamisprotseduure. Kõik ülekandeprotseduurid nõuavad aseptiliste tehnikate ranget järgimist, eelistatavalt vertikaalse laminaarvooluga tõmbekapi kasutamist. Nii nagu teistegi tsütotoksiliste ühendite puhul, tuleb Thiotepa Riemseri lahuste käsitlemisel ja ettevalmistamisel olla ettevaatlik, et vältida kokkupuudet naha või limaskestadega. Juhuslikul kokkupuutel tiotepaga võivad ilmneda paiksed reaktsioonid. Seetõttu soovitatakse infusioonilahuse valmistamisel kasutada kindaid. Kui tiotepa lahus satub kogemata nahale, tuleb nahka kohe seebi ja veega hoolikalt pesta. Kui tiotepa puutub juhuslikult kokku limaskestadega, tuleb neid kohe hoolikalt veega loputada.

Manustamiskõlblikuks muutmine

Thiotepa Riemser 15 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Thiotepa Riemser tuleb manustamiskõlblikuks muuta 1,5 ml steriilse süsteveega. Kasutades nõelaga varustatud süstalt, tõmmake süstlasse aseptiliselt 1,5 ml steriilset süstevett.

Thiotepa Riemser 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Thiotepa Riemser tuleb manustamiskõlblikuks muuta 10 ml steriilse süsteveega. Kasutades nõelaga varustatud süstalt, tõmmake süstlasse aseptiliselt 10 ml steriilset süstevett.

Süstige süstla sisu läbi kummist punnkorgi viaali. Seejärel eemaldage süstal ja nõel ning segage lahust käsitsi, viaali korduvalt ümber pöörates. Kasutada tohib üksnes värvitut lahust, mis ei sisalda tahkeid osakesi. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus võib mõnikord olla sätendav, kuid ka sellist lahust võib kasutada. Järgnev lahjendamine infusioonikotis Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on hüpotooniline ja seda tuleb enne manustamist täiendavalt lahjendada 500 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega (1000 ml, kui annus on suurem kui 500 mg) või sobiva koguse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega, saavutamaks Thiotepa Riemseri lõppkontsentratsiooni 0,5…1 mg/ml.

Manustamine Enne manustamist kontrollige visuaalselt, et Thiotepa Riemseri infusioonilahuses poleks tahkeid osakesi. Sadet sisaldavat lahus tuleb ära visata. Enne ja pärast iga infusiooni tuleb püsikateetrit loputada umbes 5 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

Manustage infusioonilahus patsientidele infusioonikomplekti abil, mis sisaldab 0,2 µm filtrit. Filtreerimine ei mõjuta lahuse kangust. Hävitamine Thiotepa Riemser on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Esteve Pharmaceuticals GmbH Hohenzollerndamm 150-151 14199 Berlin Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/21/1536/001 EU/1/21/1536/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. märts 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26. veebruar 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress HWI pharma services GmbH Straßburger Str. 77 77767 Appenweier Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Thiotepa Riemser 15 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber tiotepa

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 15 mg tiotepat. Pärast 1,5 ml süsteveega manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks milliliiter lahust 10 mg tiotepat.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist kasutada 8 tunni jooksul ja hoida külmkapis. Pärast lahjendamist kasutada 24 tunni jooksul ja hoida külmkapis ning 4 tunni jooksul temperatuuril 25 °C.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida külmas (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Esteve Pharmaceuticals GmbH Hohenzollerndamm 150-151 14199 Berlin Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1536/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Thiotepa Riemser 15 mg kontsentraadi pulber tiotepa Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Tsütotoksiline

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

15 mg

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Thiotepa Riemser 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber tiotepa

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg tiotepat. Pärast 10 ml süsteveega manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks milliliiter lahust 10 mg tiotepat.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast manustamist kasutada 8 tunni jooksul ja hoida külmkapis. Pärast lahjendamist kasutada 24 tunni jooksul ja hoida külmkapis ning 4 tunni jooksul temperatuuril 25 °C.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida külmas (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Esteve Pharmaceuticals GmbH Hohenzollerndamm 150-151 14199 Berlin Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1536/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Thiotepa Riemser 100 mg kontsentraadi pulber tiotepa Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Tsütotoksiline.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg

6. MUU