RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Theralugand 40 GBq/ml radiofarmatseutilise prekursori lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 40 GBq luteetsium(177Lu)kloriidi aktiivsuse referentsajal (ART, activity reference time), mis vastab maksimaalselt 10 mikrogrammile luteetsiumile (177Lu) (kloriidina).

ART-ks määratakse aeg kliendi kavandatud radiomärgistamise päeval, mis võib olla kuni 10 päeva alates tootmiskuupäevast.

Iga 3 ml viaal sisaldab ART ajal aktiivsust vahemikus 4...120 GBq. Maht on 0,1...3 ml.

Iga 10 ml viaal sisaldab ART ajal aktiivsust vahemikus 12...200 GBq. Maht on 0,3...5 ml.

Radiofarmatseutilise prekursori lahuse eriaktiivsus ART ajal on üle 3000 GBq/mg.

Kandeaineta (n.c.a.) radionukliid luteetsium (177Lu) toodetakse ülirikastatud (> 99%) üterbiumi (176Yb) neutronkiiritamisel, mille tulemusena toimub järgmine tuumareaktsioon:

176Yb(n, γ) 177Yb → 177Lu

Seejärel eraldatakse luteetsium (177Lu) keemiliselt kromatograafilise protsessi abil kiiritatud sihtmaterjalist.

Luteetsiumi (177Lu) poolväärtusaeg on 6,647 ööpäeva. Luteetsium laguneb beetakiirgust eritades stabiilseks hafniumiks (177Hf). Lisaks keskmise energiaga beetaosakestele (β−) eritatakse selle protsessi käigus ka väikese energiaga kujuteldavaid gammafootoneid. Luteetsiumi (177Lu) peamised kiirgusomadused on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Luteetsiumi (177Lu) peamised kiirgusomadused

Kiirgus Energia (keV)* Osa (%) Beeta (β−) 47,23 11,66 Beeta (β−) 111,20 8,89 Beeta (β−) 148,84 79,44 Gamma 112,95 6,23 Gamma 208,37 10,41 * Beetaosakeste kohta on esitatud keskmine energia.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Radiofarmatseutilise prekursori lahus.

Selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Theralugand on radiofarmatseutiline prekursor, mis ei ole ette nähtud vahetuks kasutamiseks patsientidel. Preparaati kasutatakse ainult spetsiaalselt luteetsium(177Lu)kloriidiga radiomärgistamiseks välja töötatud ja vastava loa saanud kandemolekulide radiomärgistamiseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Theralugandit tohivad kasutada ainult in vitro radiomärgistamises kogenud arstid.

Annustamine

Radiomärgistamiseks vajaliku Theralugandi ja seejärel manustatava luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaadi kogus sõltub radiomärgistatavast ravimpreparaadist ja selle kasutuseesmärgist. Teave on radiomärgistatava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel.

Lapsed Luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide lastel kasutamise lisateave on radiomärgistatava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel.

Manustamisviis

Theralugand on ette nähtud ravimpreparaatide radiomärgistamiseks in vitro; seda radiomärgistatud ravimpreparaati manustatakse seejärel ettenähtud viisil.

Theralugandit ei tohi manustada vahetult patsiendile.

Radiofarmatseutilise prekursori lahuse manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 12.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Teadaolev või kahtlustatav rasedus või juhud, mil rasedus ei ole välistatud (vt lõik 4.6).

Theralugandiga radiomärgistamise teel saadud luteetsiumiga (177Lu) märgistatud konkreetsete ravimpreparaatide vastunäidustused on konkreetse radiomärgistatava preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasulikkuse ja riski individuaalne hindamine

Iga patsiendi puhul peab kokkupuude kiirgusega olema põhjendatud eeldatava kasuga. Manustatud radioaktiivsus peab igal üksikjuhul olema nii vähene, kui on vajaliku ravitoime saamiseks võimalik.

Theralugandit ei tohi manustada vahetult patsiendile, vaid sellega radiomärgistatakse kandemolekule (nt monoklonaalsed antikehad, peptiidid, vitamiinid või muud substraadid).

Neerupuudulikkus ja hematoloogilised häired

Nende haigustega patsientide korral tuleb hoolikalt kaalutleda kasu/riski suhet, sest võimalik on suurenenud kokkupuude kiirgusega. Soovitatav on hinnata konkreetsete üksikelundite (mis ei pruugi olla ravi sihtelund) kiirgusdoose.

Müelodüsplastiline sündroom ja äge müeloidleukeemia Pärast neuroendokriinsete kasvajate peptiidiretseptori vastu suunatud luteetsiumil (177Lu) põhinevat radionukliidravi on täheldatud müelodüsplastilist sündroomi (MDS) ja ägedat müeloidleukeemiat (AML, acute myeloid leukaemia) (vt lõik 4.8). Seda tuleb arvestada kasu ja riski suhte kaalumisel, eriti patsientidel, kellel on potentsiaalsed riskitegurid nagu eelnev kokkupuude keemiaravimitega (nt alküülivad ained). Müelosupressioon Ravi ajal luteetsiumi (177Lu) radioligandiga võib esineda aneemiat, trombotsütopeeniat, leukopeeniat, lümfopeeniat ja harvem neutropeeniat. Enamik juhte on kerged ja mööduvad, kuid mõnel juhul on patsiendid vajanud vere ja vereliistakute ülekannet. Mõnel patsiendil võib olla mõjutatud rohkem kui üks rakuliin ja kirjeldatud on ravi lõpetamist nõudvat pantsütopeeniat. Verepilti tuleb jälgida enne ravi ja regulaarselt ravi ajal, vastavalt kliinilistele suunistele.

Neerukiiritus Radiomärgistatud somatostatiini analoogid erituvad neerude kaudu. Neuroendokriinsete kasvajate peptiidiretseptori vastu suunatud radionukliidravi järgselt teiste radioisotoopidega on teatatud kiirituse põhjustatud nefropaatia juhtudest. Neerufunktsiooni, sealhulgas glomerulaarfiltratsiooni kiirust (GFR) tuleb hinnata enne ravi alustamist ja ravi ajal ning kaaluda tuleb nefroprotektsiooni kasutamist, vastavalt radiomärgistatud ravimpreparaadi kasutamise kliinilistele suunistele.

Hepatotoksilisus

Turuletulekujärgselt ning kirjanduses on teatatud hepatotoksilisuse juhtudest maksametastaasidega patsientidel, kes saavad peptiidiretseptori vastu suunatud luteetsiumil (177Lu) põhinevat radionukliidravi neuroendokriinse kasvaja tõttu. Maksafunktsiooni tuleb ravi käigus regulaarselt jälgida. Mõjutatud patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine.

Hormoonide vabanemise sündroomid

Teavitatud on kartsinoidsest kriisist ja teistest sündroomidest, seoses hormoonide vabanemisega neuroendkokriinsest kasvajast pärast peptiidiretseptori vastu suunatud luteetsiumil (177Lu) põhinevat radionukliidravi, mis võib olla seotud kasvajarakkude kiiritamisega. Teatatud sümptomite hulka kuuluvad hüpotensiooniga kaasnevad nahaõhetus ning kõhulahtisus. Mõnel juhul tuleb kaaluda patsientide jälgimist üleöö haiglakeskkonnas (nt patsiendid, kelle sümptomid on farmakoloogilise raviga halvasti kontrollitud). Hormonaalsete kriiside korral võib ravi sisaldada somatostatiini analoogide suurte annuste intravenoosset manustamist, vedelike intravenoosset infusiooni, kortikosteroidide manustamist ja elektrolüütide nihete korrigeerimist kõhulahtisuse ja/või oksendamisega patsientidel. Tuumori lüüsi sündroom

Pärast luteetsiumil (177Lu) põhineva radioligandravi saamist on teatatud tuumori lüüsi sündroomist. Patsientidel, kellel on esinenud neerupuudulikkust ja on suurem kasvajakoormus, võib selle tekkimise risk olla suurem ning nende ravimisel tuleb olla ettevaatlikum. Enne ravi ja ravi ajal tuleb hinnata neerufunktsiooni ja elektrolüütide tasakaalu.

Ekstravasatsioon

Turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ligandite ekstravasatsioonist. Ekstravasatsiooni korral tuleb luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaadi infusioon kohe peatada ja kiiresti teavitada nukleaarmeditsiini arsti ja radiofarmatseuti. Käsitlus peab olema kooskõlas kohalike eeskirjadega.

Kiirguskaitse

Punktallika kiirguse hindamisel leiti, et keskmine kiirgusneeldumine 20 tundi pärast doosiga 7,4 GBq luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaadi manustamist (jääkradioaktiivsus 1,5 GBq) oli 3,5 µSv/h isiku juures, kes on 1 m kaugusel 15 cm abdominaalse raadiusega patsiendi keha keskmest. Kaks korda patsiendist kaugemal (2 m) on kiirgusneeldumine 4 korda väiksem ehk 0,9 µSv/h. Kui patsiendi abdominaalne raadius on 25 cm, on sama doosi korral kiirgusneeldumine 1 m kaugusel 2,6 µSv/h. Üldtunnustatud piirmäär ravi saanud patsiendi haiglast väljakirjutamiseks on 20 µSv/h. Enamikus riikides kehtib haiglatöötajatele sama doosi piirmäär kui üldrahvastikule, milleks on 1 mSv/a. Võttes keskmiseks kiirgusneeldumiseks 3,5 µSv/h, saavad haiglatöötajad luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaate saanud patsientide läheduses ilma kiirguskaitseta töötada ligikaudu 300 tundi aastas. Loomulikult eeldatakse nukleaarmeditsiini osakondade töötajatelt standardsete kiirguskaitsevahendite kasutamist. Ravi saanud patsiendi lähedal viibivatele teistele inimestele tuleb selgitada võimalusi, kuidas vähendada kokkupuudet patsiendist lähtuva kiirgusega. Erihoiatused

Luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide kasutamise erihoiatuste ja ettevaatusabinõude teavet lugege ka radiomärgistatava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttest või pakendi infolehelt.

Erihoiatused sugulastele, hooldajatele ja haiglatöötajatele on lõigus 6.6.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Luteetsium(177Lu)kloriidi ja teiste ravimite koostoimeuuringuid ei ole tehtud.

Luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide koostoimete teave on radiomärgistatud preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Kui radiofarmatseutikume kavatsetakse manustada fertiilses eas naistele, tuleb kindlasti kontrollida, kas patsient on rase. Iga naise puhul, kellel on menstruatsioon ära jäänud, tuleb eeldada rasedust, kuni ei ole tõendatud vastupidist. Kui kahtlustatakse rasedust (näiteks kui menstruatsioon on ära jäänud või kui menstruatsioonid on ebaregulaarsed), tuleb (võimalusel) kaaluda teiste, ioniseerival kiirgusel mittepõhinevate meetodite kasutamist. Enne luteetsiumiga (177Lu) radiomärgistatud ravimpreparaatide kasutamist tuleb usaldusväärse/valideeritud meetodi abil rasedus välistada. Rasedus

Luteetsiumiga (177Lu) radiomärgistatud ravimpreparaatide kasutamine on ioniseerivast kiirgusest tingitud ohu tõttu lootele vastunäidustatud kindlaks tehtud või kahtlustatava raseduse korral või kui rasedus ei ole välistatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Enne radiofarmatseutikumi manustamist imetavale emale tuleb kaaluda radionukliidi manustamise edasilükkamist imetamise lõpetamiseni ja valida sobivaim radiofarmatseutikum, arvestades radioaktiivsuse eritumist rinnapiima. Kui manustamine on siiski vajalik, tuleb imetamine katkestada ja piim ära visata.

Fertiilsus Luteetsium(177Lu)kloriidi toimeid isas- ja emasloomade fertiilsusele ei ole loomadel uuritud. Isas- ja emasloomade suguorganites on näidatud väikest ekspositsiooni. Luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide kasutamisel ei ole võimalik välistada reproduktsioonitoksilisust, sealhulgas spermatogeneesi kahjustusi meestel munandites või geenikahjustusi meestel munandites või naistel munasarjades.

Lisateave fertiilsuse ja luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide kasutamise kohta fertiilses eas naistel ning raseduse ja imetamise ajal on radiomärgistatava preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teave luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele on radiomärgistatava preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõrvaltoimed, mis võivad tekkida Theralugandiga märgistamise järel luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide manustamise järel, sõltuvad konkreetsest ravimpreparaadist. See teave on esitatud radiomärgistatava preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel.

Kokkupuudet ioniseeriva kiirgusega seostatakse vähkkasvajate ja pärilike häirete tekkeohuga. Ravist tingitud kiirgusega kokkupuutel saadud kiirgusdoos võib suurendada vähkkasvajate ja mutatsioonide esinemissagedust. Alati peab olema tagatud, et kiirguse riskid oleksid väiksemad kui haiguse enda riskid.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed on rühmitatud vastavalt MedDRA esinemissageduste kategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kõrvaltoimete loetelu MedDRA Esinemissagedus organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Hea-, refraktaarne äge müeloid- pahaloomulised tsütopeenia leukeemia (vt ja täpsustamata multilineaarse lõik 4.4) kasvajad düsplaasiaga (sealhulgas (müelodüsplastiline tsüstid ja sündroom) (vt polüübid) lõik 4.4) Vere ja aneemia neutropeenia pantsütopeenia lümfisüsteemi trombotsütopeenia häired leukopeenia Endokriin- kartsinoidne süsteemi häired kriis Ainevahetus- ja tuumori lüüsi toitumishäired sündroom Seedetrakti iiveldus suukuivus häired oksendamine Naha ja alopeetsia nahaaluskoe kahjustused Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Suukuivus Kastratsiooni suhtes resistentse metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel, kes said eesnäärme- spetsiifilisele membraaniantigeeni (PSMA, prostate specific membrane antigen) vastu suunatud ravi luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatidega, on teatatud mööduvast suukuivusest.

Alopeetsia Patsientidel, kes saavad neuroendokriinsete kasvajate tõttu peptiidiretseptori vastu suunatud luteetsiumil (177Lu) põhinevat radionukliidravi, on täheldatud kerge ja mööduvana kirjeldatud alopeetsia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisas) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Vaba luteetsium(177Lu)kloriidi esinemine organismis pärast Theralugandi tahtmatut manustamist suurendab luuüditoksilisust ja vereloome tüvirakkude kahjustumist. Seepärast tuleb Theralugandi tahtmatu manustamise korral vähendada radiotoksilisust, manustades kohe (1 tunni vältel) intravenoosselt kelaatoreid (nt Ca-DTPA või Ca-EDTA) sisaldavaid preparaate, et suurendada radionukliidi organismist elimineerimist. Theralugandit ravieesmärgil kandemolekulide radiomärgistamiseks kasutavates tervishoiuasutustes peavad olemas olema järgmised preparaadid:

• Ca-DTPA (trinaatriumkaltsiumdietüleentriamiinpentaatsetaat) või
• Ca-EDTA (kaltsiumdinaatriumetüleendiamiintetraatsetaat).

Need kelaativad ained aitavad elimineerida luteetsiumi (177Lu) radiotoksilisust, vahetades omavahel kompleksi kaltsiumiiooni ja luteetsiumi (177Lu) iooni. Kelaativate ligandide (DTPA, EDTA) omaduse tõttu moodustada vesilahustuvaid komplekse elimineeruvad kompleksid ja seotud luteetsium (177Lu) kiiresti neerude kaudu. Üks gramm kelaativat ainet tuleb manustada aeglase 3...4-minutilise intravenoosse süste või infusiooniga (1 g 100...250 ml glükoosi või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuse kohta).

Kelaativ toime on suurim vahetult pärast kokkupuudet või ühe tunni möödudes, kui radionukliid on vereringes või koevedelikes ja plasmas. Kui kokkupuutest on möödunud > 1 h, ei tähenda see, et kelaativa aine manustamine oleks välistatud ja toime vähem tõhus. Intravenoosse manustamisega ei tohi siiski viivitada üle 2 tunni.

Alati tuleb jälgida patsiendi verenäitajaid ja radiotoksilisuse ilmnemisel võtta kohe asjakohased meetmed.

Ravi ajal märgistatud biomolekulist organismi vabanenud vaba luteetsiumi (177Lu) toksilisust in vivo saab vähendada kelaativate ainete manustamisega ravi järel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: terapeutilised radiofarmatseutikumid, teised terapeutilised radiofarmatseutikumid, ATC-kood: V10X

Luteetsium(177Lu)kloriidiga radiomärgistamise teel saadud luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide manustamiseelsed farmakodünaamilised omadused olenevad radiomärgistatava ravimpreparaadi omadustest. Teave on radiomärgistatava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel.

Luteetsium (177Lu) eraldab beetaosakesi (β–), mille maksimaalne energia on mõõdukas (0,498 MeV) ja maksimaalne koepenetratsioon on ligikaudu 2 mm. Luteetsium (177Lu) eraldab ka madala energiaga gammakiirgust, mis võimaldab teha samade luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatidega stsintigraafia-, biodistributsiooni- ja dosimeetriauuringuid.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Theralugandiga tehtud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, sest puudub oluline terapeutiline kasulikkus võrreldes laste jaoks olemasolevate raviviisidega. See erand ei laiene ravimi mis tahes terapeutilisele kasutamisele koos kandemolekuliga (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Luteetsium(177Lu)kloriidiga radiomärgistamise teel saadud luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide manustamiseelsed farmakokineetilised omadused olenevad radiomärgistatava ravimpreparaadi omadustest.

Jaotumine pärast luteetsium(177Lu)kloriidi tahtmatut intravenoosset manustamist

30 MBq luteetsium(177Lu)kloriidi intravenoossel manustamisel rottidele täheldati kiiret imendumist – luteetsiumi (177Lu) tippkontsentratsioon vereplasmas saavutati 12 minuti jooksul pärast süstimist. Kokkuvõttes tuvastati luteetsiumi (177Lu) suurim haaramine põrna, maksa ja luusse. 1 tunni jooksul pärast süstimist kuhjus luteetsium (177Lu) eelkõige põrna ja maksa, saavutades nendes organites maksimaalse väärtuse isastel rottidel 2. päeval ja emastel rottidel 7. päeval. Väljendunud kuhjumine

luusse tekkis 12 tundi pärast süstimist ja suurenes seejärel ebajärjepidevalt kuni 35. päevani, olles osaliselt mõjutatud radioaktiivsuse lagunemisest. Luteetsiumi (177Lu) jaotumine reproduktiivorganitesse oli kõigil analüüsitud süstimisjärgsetel ajahetkedel üsna väike. Luteetsium (177Lu) eritus peamiselt uriiniga; mõningal määral täheldati eritumist ka roojaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Luteetsium(177Lu)kloriidiga radiomärgistamise teel saadud luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaatide manustamiseelsed toksikoloogilised omadused olenevad radiomärgistatava ravimpreparaadi omadustest.

Mitteradioaktiivse luteetsiumkloriidi toksilisust on uuritud eri imetajatel ja eri manustamisviisidega. Intraperitoneaalne LD (50% juhtudest surmav annus; 50% lethal dose) hiirtel on ligikaudu 315 mg/kg. Kassidel ei täheldatud farmakoloogilist mõju respiratoorsele ega kardiovaskulaarsele funktsioonile kuni kumulatiivse intravenoosse annuseni 10 mg/kg. Luteetsium(177Lu)kloriidi suur annus 10 GBq sisaldab 2,4 µg luteetsiumi, mis vastab inimese annusele 0,034 µg/kg. See annus on ligikaudu 7 suurusjärgu võrra väiksem kui hiire intraperitoneaalne LD ja üle 5 suurusjärgu võrra väiksem kui kassidel täheldatud toimet mitteavaldav annus (NOEL, no observed effect level). Seetõttu võib välistada Theralugandiga märgistatud ravimpreparaatidel luteetsiumi kui metalli ioonidest tingitud toksilisuse.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Lahjendatud vesinikkloriidhape

6.2 Sobimatus

Ravimpreparaatide, näiteks monoklonaalsete antikehade, peptiidide, vitamiinide või teiste substraatide radiomärgistamist luteetsium(177Lu)kloriidiga mõjutab oluliselt metallijääkide olemasolu preparaatides.

Kõik luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaadi ettevalmistamisel kasutatavad klaasvahendid, süstlanõelad jne tuleb hoolikalt puhastada, et neile ei jääks metalliliste lisandite jälgi. Metalliliste lisandite sisalduse minimeerimiseks tohib kasutada ainult tõestatult lahjendatud hapetega mittereageerivaid süstlanõelu (nt mittemetallist nõelu). Sobivusuuringute puudumise tõttu tohib seda radiofarmatseutilise prekursori lahust segada ainult radiomärgistatavate ravimpreparaatidega.

6.3 Kõlblikkusaeg

Kuni 10 päeva alates tootmiskuupäevast.

Pärast esmakordset avamist

Kui lahuse viaalist võtmise või nõela viaali sisestamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb radiofarmatseutilise prekursori lahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Ebavajaliku kiirguse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.

Radiofarmatseutilise prekursori lahust tuleb säilitada vastavalt radioaktiivsete materjalide säilitamise riiklikele nõuetele. See radiofarmatseutilise prekursori lahus ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

3 ml I tüüpi klaasist V-kujulise põhjaga või 10 ml I tüüpi klaasist lameda põhjaga värvitu viaal, mis on suletud bromobutüülkummist korgi ja alumiiniumist kattega.

Viaalid on kiirgust varjestavas akrüülist siseosaga pliikonteineris ning pakitud metallpurki ja kartongpakendisse.

Pakendi suurus: 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Theralugand ei ole ette nähtud vahetuks kasutamiseks patsientidel.

Üldhoiatus

Radiofarmatseutikume tohivad vastu võtta, kasutada ja manustada ainult volitatud isikud kliinilistes eritingimustes. Preparaadi üleandmine, säilitamine, kasutamine, transport ja hävitamine peavad vastama pädeva ametiasutuse eeskirjadele ja/või olema reguleeritud vastavate litsentsidega.

Radiofarmatseutikume peab ette valmistama viisil, mis vastab nii kiirgusohutuse kui ka ravimipreparaatide kvaliteedinõuetele. Samuti tuleb järgida asjakohaseid aseptikanõudeid.

Radiofarmatseutilise prekursori lahuse manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 12.

Kui ükskõik millisel radiofarmatseutilise prekursori lahuse valmistamise hetkel saab konteineri terviklikkus kahjustada, ei tohi seda kasutada.

Manustamisprotseduur peab tagama, et radiofarmatseutilise prekursori lahuse saastumise ja käitlejate kiiritamise risk on minimaalne. Küllaldane varjestus on kohustuslik.

Pinna kiirgusneeldumine ja akumuleerunud kiirgusdoos sõltuvad paljudest teguritest. Seetõttu on kiirguse kohapealne ja tööaegne mõõtmine äärmiselt oluline ning nende andmete alusel tuleb võimalikult täpselt määrata personali üldine kiirgusdoos. Tervishoiutöötajatel soovitatakse piirata lähikontakti aega patsientidega, kellele on süstitud luteetsiumiga (177Lu) märgistatud radiofarmatseutikume. Patsientide jälgimiseks on soovitatav kasutada telemonitoride süsteemi. Arvestades luteetsiumi (177Lu) pikka poolväärtusaega, on eriti oluline vältida organismisisest saastumist. Sel põhjusel on kohustuslik kasutada vahetul kokkupuutel radiofarmatseutikumiga (viaal/süstal) ja patsiendiga kõrge kvaliteediga (lateksist/nitriilist) kaitsekindaid. Korduva kokkupuutega seotud kiirgusohu vähendamiseks ei ole muid erisoovitusi kui eespool loetletud juhiste range järgimine. Radiofarmatseutikumide manustamine tekitab teistele isikutele riske välise kiirguse või mahaläinud uriini, okse jne põhjustatud saastuse tõttu. Sel põhjusel tuleb võtta riiklike eeskirjadega ettenähtud kiirguskaitsemeetmed.

Kasutamata radiofarmatseutilise prekursori lahus või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eckert & Ziegler Radiopharma GmbH Robert-Rössle-Str. 10 13125 Berlin Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

3 ml viaal: EU/1/24/1852/001 10 ml viaal: EU/1/24/1852/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. november 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

11. DOSIMEETRIA

Luteetsiumiga (177Lu) märgistatud radiofarmatseutikumide intravenoosse manustamise järgne kiirgusdoos eri elundites sõltub konkreetsest radiomärgistatud molekulist.

Luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaadi manustamise järgsed kiirgusdoosi andmed iga preparaadi kohta on esitatud radiomärgistatava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttes või pakendi infolehel.

Alljärgnevate dosimeetria tabelite alusel saab hinnata konjugeerimata luteetsiumi (177Lu) osa kiirgusdoosis pärast luteetsiumiga (177Lu) märgistatud ravimpreparaadi manustamist või kui Theralugandit on tahtmatult veeni süstitud.

Dosimeetria hinnangud on ekstrapoleeritud rottidel tehtud jaotuvusuuringu põhjal. Uuringus kasutati Theralugandi 30 MBq üksikannust. Süstimisjärgsed mõõtmised tehti 5 minuti, 1 h, 12 h, 2 päeva, 7 päeva ja 35 päeva pärast. Allpool on toodud elunditesse neeldunud kiirgusdoosid (mGy/MBq) täiskasvanute, 15-aastaste, 10-aastaste, 5-aastaste, 1-aastaste ja vastsündinud meessoost ja naissoost isikute inimmudelite koha, mis on loodud rottidelt saadud jaotuvuse andmete kohta, kasutades tarkvara IDAC-Dose 2.1 v1.01 (täiskasvanute korral) ja OLINDA/EXM v1.0 (laste ja noorukite korral). Soospetsiifilised efektiivse doosi koefitsiendid (mSv/MBq) arvutati vastavalt ICRP 60 (International Commission on Radiological Protection; Rahvusvaheline Kiirguskaitsekomisjon) tingimustele. Täiskasvanute sookeskmistatud efektiivse doosi koefitsient tahtmatult süstitud luteetsium(177Lu)kloriidi kohta arvutati ICRP 103 tingimustel ning see on 0,19 mSv/MBq. Luteetsium(177Lu)kloriidi tahtmatu otsese süstimise korral on rottidelt saadud andmete kohaselt suurima neeldumiskiirgusega elundid maks, põrn, luu ja neerud.

Tabel 3. Hinnangulised elundites neeldunud kiirgusdoosid ning efektiivsed doosid pärast 177LuCl tahtmatut intravenoosset manustamist naistel, rottidelt kogutud andmete põhjal (n = 18) Neeldunud doos manustatud aktiivsusühiku kohta (mGy/MBq) Elund Täiskasvanu1 15 aastat2 10 aastat2 5 aastat2 1 aasta2 Vastsündinu2 Rasv-/jääkkude 0,029 0,274 0,464 0,771 1,55 4,14 Neerupealised 0,199 0,184 0,266 0,365 0,565 0,549 Luuüdi (punane) 0,479 0,229 0,394 0,799 1,97 6,73 Luupind (endosteum) 0,264 ND ND ND ND ND Aju 0,034 0,020 0,024 0,034 0,045 0,098 Käärsoole sein 0,043 0,062 0,110 0,185 0,359 0,865 Südame sein 0,064 0,043 0,066 0,102 0,187 0,408 Neerud 0,276 0,356 0,511 0,76 1,39 3,72 Maks 2,28 2,93 4,6 6,95 13,8 33,2 Kopsud 0,112 0,177 0,253 0,392 0,782 2,14 Lihased 0,036 0,029 0,051 0,131 0,255 0,386 Osteogeensed rakud 6,662 6,53 10,7 18,1 43,6 142,0 Munasarjad 0,094 0,102 0,316 0,566 1,35 2,94 Kõhunääre 0,071 0,076 0,136 0,189 0,372 1,08 Süljenäärmed 0,068 ND ND ND ND ND Nahk 0,032 0,018 0,028 0,045 0,089 0,214 Peensoole sein 0,064 0,075 0,132 0,220 0,43 1,08 Põrn 2,61 3,98 6,31 10,1 19,1 53,2 Maosein 0,115 0,058 0,091 0,152 0,3 0,851 Tüümus 0,048 0,026 0,03 0,039 0,061 0,132 Kilpnääre 0,118 0,166 0,257 0,579 1,110 1,560 Kusepõie sein 0,047 0,02 0,034 0,055 0,109 0,256 Emakas/emakakael 0,048 0,046 0,668 1,03 1,920 0,822 Efektiivne doos ICRP 603 0,304 0,325 0,55 0,91 1,97 5,27 (mSv/MBq) Efektiivne doos ICRP 1034 0,19 ND ND ND ND ND (mSv/MBq) ND (not determined) = ei ole määratud, sest elundi/koe andmed ei ole tarkvaras OLINDA/EXM v1.0 kättesaadavad. 1 Arvutused tehtud tarkvaraga IDAC-Dose 2.1 v1.01. 2 Arvutused tehtud tarkvaraga OLINDA/EXM v1.0. 3 Soospetsiifilised doosid tuletatud publikatsiooni ICRP Publication 60 kohaselt. 4 Sookeskmistatud doosid tuletatud publikatsiooni ICRP Publication 103 kohaselt.

Tabel 4. Hinnangulised elundites neeldunud kiirgusdoosid ning efektiivsed doosid pärast 177LuCl tahtmatut intravenoosset manustamist meestel, rottidelt kogutud andmete põhjal (n = 18) Neeldunud doos manustatud aktiivsusühiku kohta (mGy/MBq) Elund Täiskasvanu1 15 aastat2 10 aastat2 5 aastat2 1 aasta2 Vastsündinu2 Rasv-/jääkkude 0,031 0,258 0,436 0,724 1,46 3,89 Neerupealised 0,172 0,245 0,355 0,488 0,749 0,625 Luuüdi (punane) 0,293 0,174 0,297 0,594 1,46 5,0 Luupind (endosteum) 0,167 ND ND ND ND ND Aju 0,032 0,024 0,029 0,04 0,053 0,115 Käärsoole sein 0,053 0,08 0,14 0,234 0,462 1,15 Südame sein 0,056 0,068 0,105 0,166 0,301 0,605 Neerud 0,289 0,465 0,668 0,994 1,82 4,94 Maks 1,06 1,77 2,77 4,19 8,33 20,0 Kops 0,08 0,157 0,225 0,348 0,696 1,91 Lihased 0,034 0,045 0,087 0,26 0,515 0,725 Osteogeensed rakud 5,272 6,89 11,3 19,1 45,9 149,0 Kõhunääre 0,061 0,088 0,171 0,228 0,483 1,58 Süljenäärmed 0,08 ND ND ND ND ND Nahk 0,103 0,022 0,036 0,059 0,116 0,288 Peensoole sein 0,068 0,105 0,184 0,307 0,607 1,56 Põrn 0,91 1,67 2,65 4,24 8,0 22,3 Maosein 0,113 0,081 0,124 0,212 0,427 1,3 Munandid 0,035 0,077 0,579 0,675 0,919 1,35 Tüümus 0,074 0,056 0,057 0,068 0,098 0,206 Kilpnääre 0,144 0,252 0,392 0,888 1,710 2,39 Kusepõie sein 0,071 0,031 0,052 0,083 0,166 0,407 Efektiivne doos ICRP 603 (mSv/MBq) Efektiivne doos ICRP 1034 0,19 ND ND ND ND ND (mSv/MBq) ND (not determined) = ei ole määratud, sest elundi/koe andmed ei ole tarkvaras OLINDA/EXM v1.0 kättesaadavad. 1 Arvutused tehtud tarkvaraga IDAC-Dose 2.1 v1.01. 2 Arvutused tehtud tarkvaraga OLINDA/EXM v1.0. 3 Soospetsiifilised doosid tuletatud publikatsiooni ICRP Publication 60 kohaselt. 4 Sookeskmistatud doosid tuletatud publikatsiooni ICRP Publication 103 kohaselt

12. RADIOFARMATSEUTIKUMI ETTEVALMISTAMISE JUHEND

Enne kasutamist tuleb kontrollida pakendit ja radioaktiivsust. Aktiivsust võib mõõta ionisatsioonikambriga. Luteetsium (177Lu) kiirgab beeta(β-)-/gammakiirgust. Aktiivsuse mõõtmine ionisatsioonikambriga on väga tundlik geomeetriliste tegurite suhtes, mispärast tuleb neid teha ainult asjakohaselt valideeritud geomeetrilistes tingimustes.

Järgida tuleb tavapäraseid steriilsuse ja radioaktiivsuse ettevaatusmeetmeid.

Preparaati tohib viaalist eemaldada aseptilistes tingimustes. Viaale ei tohi avada enne korgi desinfitseerimist, radiofarmatseutikumi prekursori lahus tuleb tõmmata läbi korgi, kasutades sobiva

kaitsevarjustusega ühekordset süstalt ja ühekordset steriilset nõela või heakskiidetud automaatsüsteemi. Kui viaal on kahjustunud, ei tohi radiofarmatseutilise prekursori lahust kasutada.

Kompleksi moodustaja ja teised reaktiivid tuleb lisada luteetsium(177Lu)kloriidi viaali.

Vaba luteetsium (177Lu) seondub ja koguneb luudesse. See võib põhjustada osteosarkoome. Enne luteetsiumiga (177Lu) märgistatud radiofarmatseutikumi intravenoosset manustamist on soovitatav lisada kelaativat ainet (nt DTPA), et siduda esinev vaba luteetsium (177Lu) kompleksi, mis eritab selle kiiresti neerude kaudu.

Tagada tuleb Theralugandiga radiomärgistatud kasutuskõlblike radiofarmatseutikumide radiokeemilise puhtuse adekvaatne kvaliteedikontroll. Radiokeemiliste lisandite piirmäärade kehtestamisel tuleb arvestada luteetsium (177Lu) radiotoksilisuse potentsiaali. Sel põhjusel tuleb vaba seondumata luteetsium (177Lu) sisaldust minimeerida.

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Eckert & Ziegler Therapeutics GmbH Gieselweg 1 38110 Braunschweig Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PLIIKONTEINER JA METALLPURK

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Theralugand 40 GBq/ml radiofarmatseutilise prekursori lahus luteetsium(177Lu)kloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml lahust sisaldab 40 GBq luteetsium(177Lu)kloriidi aktiivsuse referentsajal (ART).

3. ABIAINED

Lahjendatud vesinikkloriidhape (0,04 mol/l)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Radiofarmatseutilise prekursori lahus.

1 viaal

Aktiivsus: {Y} GBq/viaal

Maht: {Z} ml

ART: {PP/KK/AAAA (XXh CET / XXh CEST)}

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

In vitro radiomärgistamiseks. Ei ole ette nähtud otseseks manustamiseks patsiendile. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Radioaktiivne

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {PP/KK/AAAA, (XXh CET / XXh CEST)}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Ebavajaliku kiirguse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.

Hoida vastavalt radiofarmatseutilise prekursori lahuste säilitamise kohalikele eeskirjadele.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata radiofarmatseutilise prekursori lahus või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eckert & Ziegler Radiopharma GmbH Robert-Rössle-Str. 10 13125 Berlin Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

3 ml viaal: EU/1/24/1852/001 10 ml viaal: EU/1/24/1852/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PLIIKONTEINERIS OLEV AKRÜÜLIST SISEOSA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Theralugand 40 GBq/ml radiofarmatseutilise prekursori lahus luteetsium(177Lu)kloriid

2. MANUSTAMISVIIS

In vitro radiomärgistamiseks. Ei ole ette nähtud otseseks manustamiseks patsiendile. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {PP/KK/AAAA, (XXh CET / XXh CEST)}

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Maht: {Z} ml Aktiivsus: {Y} GBq/viaal ART: {PP/KK/AAAA (XXh CET / XXh CEST)}

6. MUU

Eckert & Ziegler Therapeutics GmbH Gieselweg 1 38110 Braunschweig Saksamaa

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL (3 ml, 10 ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Theralugand 40 GBq/ml radiofarmatseutilise prekursori lahus luteetsium(177Lu)kloriid

2. MANUSTAMISVIIS

In vitro radiomärgistamiseks.

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {PP/KK/AAAA, (XXh CET /XXh CEST)}

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Maht: {Z} ml Aktiivsus: {Y} GBq/viaal ART: {PP/KK/AAAA (XXh CET / XXh CEST)}

6. MUU

Eckert & Ziegler Therapeutics GmbH Gieselweg 1 38110 Braunschweig Saksamaa