RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Teriflunomide TevaPharm 14 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 14 mg teriflunomiidi.

INN. Teriflunomidum

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks tablett sisaldab 71,91 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina). Üks tablett sisaldab 0,02 mg võlupunast.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Ligikaudu 7 mm sinist värvi ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „14“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i ravi täiskasvanutel ja lastel alates 10 aasta vanusest (oluline teave populatsioonide kohta, kellel efektiivsus on kindlaks tehtud, vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima hulgiskleroosi ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud Teriflunomiidi soovitatav annus täiskasvanutel on 14 mg üks kord ööpäevas.

Lapsed (10-aastased ja vanemad) Lastel (10-aastased ja vanemad) sõltub soovitatav annus kehakaalust:

• lastel kehakaaluga > 40 kg: 14 mg üks kord ööpäevas.
• lastel kehakaaluga ≤ 40 kg: 7 mg üks kord ööpäevas. Neile patsientidele on saadaval teised teriflunomiidi sisaldavad ravimpreparaadid, millel on väiksem tugevus (nt 7 mg tabletid). Lapsed, kes saavutavad stabiilse kehakaalu üle 40 kg, tuleb üle viia annusele 14 mg üks kord ööpäevas.

Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

Patsientide erirühmad

Eakad Teriflunomide TevaPharm’i tuleb kasutada ettevaatusega 65-aastastel ja vanematel patsientidel, sest andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on ebapiisavad.

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel, kes ei saa dialüüsravi. Dialüüsravi saavaid raske neerukahjustusega patsiente ei ole uuritud. Teriflunomiid on sellele patsiendirühmale vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Teriflunomiid on raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed (vanuses vähem kui 10 aastat) Teriflunomiidi ohutus ja efektiivsus alla 10 aasta vanustel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Õhukese polümeerikattega tabletid on suukaudseks manustamiseks. Tabletid tuleb neelata alla tervelt koos vähese koguse veega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega patsiendid (Childi-Pugh’ klass C).

Rasedad või rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal teriflunomiidiga ja pärast seda niikaua, kui teriflunomiidi sisaldus vereplasmas on üle 0,02 mg/l (vt lõik 4.6). Rasedus tuleb enne ravi algust välistada (vt lõik 4.6).

Imetavad naised (vt lõik 4.6). Raske immuunpuudulikkusega, nt omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga (AIDS) patsiendid.

Oluliselt kahjustatud luuüdifunktsiooniga või olulise aneemia, leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsiendid.

Raske aktiivse infektsiooniga patsiendid kuni paranemiseni (vt lõik 4.4).

Dialüüsravi saavad raske neerukahjustusega patsiendid, sest kliiniline kogemus selle patsiendirühmaga on ebapiisav.

Raske hüpoproteineemiaga patsiendid, nt nefrootilise sündroomi puhul.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgimine

Enne ravi Enne ravi alustamist teriflunomiidiga tuleb hinnata järgmist:

• vererõhk;

• alaniini aminotransferaasi / seerumi glutamaat-püruvaadi transaminaasi (ALAT/SGPT) aktiivsus;
• täielik hemogramm koos leukotsüütide diferentsiaalloenduse ja trombotsüütide arvuga.

Ravi ajal Ravi ajal teriflunomiidiga tuleb jälgida järgmist:

• vererõhk o kontrollida regulaarselt;
• alaniini aminotransferaasi / seerumi glutamaat-püruvaadi transaminaasi (ALAT/SGPT) aktiivsus o maksaensüümide aktiivsust peab kontrollima vähemalt iga 4 nädala järel esimesel 6 ravikuul ja seejärel regulaarselt; o täiendavat jälgimist peab kaaluma Teriflunomide TevaPharm’i manustamisel eelneva maksakahjustusega patsientidele, manustamisel koos teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega või kui see on näidustatud kliiniliste nähtude ja sümptomite alusel, nt selge põhjuseta iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, anoreksia, ikterus ja/või tume uriin. Maksaensüümide aktiivsust peab kontrollima iga kahe nädala järel esimesel 6 ravikuul ning seejärel vähemalt iga 8 nädala järel vähemalt 2 aasta vältel pärast ravi alustamist. o ALAT-i (SGPT) aktiivsuse suurenemisel 2…3 korda üle normväärtuse ülempiiri on vajalik iganädalane jälgimine;
• Täielik hemogramm tuleb teha ravi ajal tekkivate kliiniliste nähtude ja sümptomite põhjal (nt infektsioonid).

Kiirendatud eliminatsiooniprotseduur Teriflunomiid eritub vereplasmast aeglaselt. Ilma kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita kulub keskmiselt 8 kuud, et saavutada kontsentratsiooni vähenemine vereplasmas alla 0,02 mg/l, kuid individuaalse varieeruvuse tõttu võib toimeaine eliminatsioon kesta kuni 2 aastat. Kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri saab kasutada mis tahes ajal pärast teriflunomiidi manustamise lõpetamist (protseduuri üksikasjad vt lõigud 4.6 ja 5.2).

Toimed maksale Teriflunomiidiga ravitavatel patsientidel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (vt lõik 4.8). Suurenemine ilmnes enamasti esimesel 6 ravikuul.

Ravi ajal teriflunomiidiga on täheldatud ravimist tingitud maksakahjustuse juhte, mis mõnikord on olnud eluohtlikud. Enamik ravimist tingitud maksakahjustuse juhtudest tekkisid mõne nädala kuni mõne kuu jooksul pärast ravi alustamist teriflunomiidiga, kuid ravimist tingitud maksakahjustus võib tekkida ka pikaajalisel ravil.

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemise ja ravimist tingitud maksakahjustuse risk teriflunomiidiga seoses on suurem patsientidel, kellel on eelnev maksakahjustus, kes saavad samaaegset ravi teiste hepatotoksiliste ravimitega ja/või tarbivad märkimisväärses koguses alkoholi. Seetõttu peab patsiente maksakahjustuse nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgima.

Maksakahjustuse kahtluse korral tuleb ravi teriflunomiidiga katkestada ja kaaluda kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri. Ravi teriflunomiidiga tuleb lõpetada, kui maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (rohkem kui 3 korda üle normväärtuse ülempiiri) on leidnud kinnitust. Ravi katkestamisel peab maksatalitluse laboratoorseid näitajaid kontrollima kuni transaminaaside aktiivsuse normaliseerumiseni.

Hüpoproteineemia Kuna teriflunomiid seondub suurel määral valkudega ja seondumine sõltub albumiini kontsentratsioonist, on vaba teriflunomiidi kontsentratsioonid vereplasmas eeldatavasti suurenenud hüpoproteineemiaga patsientidel, nt nefrootilise sündroomi korral. Teriflunomiidi ei tohi kasutada raske hüpoproteineemiaga patsientidel.

Vererõhk Ravi ajal teriflunomiidiga võib vererõhk tõusta (vt lõik 4.8). Vererõhku tuleb kontrollida enne ravi algust teriflunomiidiga ja seejärel perioodiliselt. Enne ravi teriflunomiidiga ja ravi ajal peab kõrgenenud vererõhku asjakohaselt ravima.

Infektsioonid Raske aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb ravi alustamine teriflunomiidiga edasi lükata kuni infektsioonist paranemiseni. Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud teriflunomiidiga seoses tõsiste infektsioonide sagenemist (vt lõik 4.8). Teriflunomiidi kasutamisega seoses on teatatud herpesviirusinfektsioonide, sealhulgas suu limaskesta herpese ja herpes zoster’i juhtudest (vt lõik 4.8), millest mõned on olnud tõsised, sealhulgas herpeetiline meningoentsefaliit ja herpese levik. Need võivad tekkida igal ajal ravi ajal. Teriflunomiidi immunomoduleeriva toime tõttu tuleb kaaluda ravi lõpetamist Teriflunomide TevaPharm’iga, kui patsiendil tekib mis tahes tõsine infektsioon, ning enne ravi taasalustamist tuleb uuesti hinnata kasu/riski suhet. Pika poolväärtusaja tõttu võib kaaluda eritumise kiirendamist kolestüramiini või aktiivsöega.

Teriflunomide TevaPharm’iga ravitavatele patsientidele tuleb anda juhised, et nad teataksid infektsiooni sümptomitest arstile. Aktiivse ägeda või kroonilise infektsiooniga patsiendid ei tohi alustada ravi Teriflunomide TevaPharm’iga enne infektsiooni(de)st paranemist.

Teriflunomiidi ohutus latentse tuberkuloosinakkusega isikutel ei ole teada, sest kliinilistes uuringutes ei tehtud süstemaatiliselt tuberkuloosi sõeluuringuid. Tuberkuloosi sõeluuringus positiivse tulemuse saanud patsiente tuleb nõuetekohaselt ravida enne ravi algust.

Hingamisteede reaktsioonid Turuletulekujärgselt on ravi ajal teriflunomiidiga teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse ja pulmonaalse hüpertensiooni juhtudest. Risk võib olla suurem patsientidel, kellel on anamneesis interstitsiaalne kopsuhaigus.

Interstitsiaalne kopsuhaigus võib tekkida igal ajal ravi vältel ning avalduda kliiniliselt erinevalt. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib lõppeda surmaga. Esmaselt tekkivad või süvenevad respiratoorsed sümptomid, nagu püsiv köha ja düspnoe võivad olla ravi katkestamise ja asjakohase täiendava uurimise põhjuseks. Kui on vaja ravimi manustamine katkestada, tuleb kaaluda kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri. Hematoloogilised toimed Täheldatud on vere valgeliblede arvu keskmist vähenemist vähem kui 15% lähteväärtusest (vt lõik 4.8). Ettevaatusabinõuna peab enne ravi alustamist olema äsja tehtud täielik hemogramm koos leukotsüütide diferentsiaalloenduse ja trombotsüütide arvuga ning ravi ajal peab täielikku hemogrammi kontrollima, kui see on näidustatud kliiniliste sümptomite ja nähtude (nt infektsioonid) alusel.

Olemasoleva aneemia, leukopeenia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel ning kahjustatud luuüditalitlusega või luuüdi pärssimise ohuga patsientidel on suurem risk hematoloogiliste häirete tekkeks. Selliste toimete tekkimisel tuleb kaaluda kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri (vt eespool) teriflunomiidi sisalduse vähendamiseks vereplasmas.

Raskete hematoloogiliste reaktsioonide, sh pantsütopeenia tekkimisel tuleb ravi Teriflunomide TevaPharm’iga ja mis tahes samaaegne müelosupressiivne ravi katkestada ja kaaluda teriflunomiidi kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri.

Nahareaktsioonid Teriflunomiidiga seoses on teatatud tõsistest nahareaktsiooni juhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga, sh Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ning

eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimreaktsioon (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Kui täheldatakse naha- ja/või limaskestareaktsioone (haavandiline stomatiit), millega seoses tekib kahtlus raske generaliseerunud nahareaktsiooni (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs – Lyelli sündroom või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimreaktsioon) tekkeks, tuleb ravi teriflunomiidiga ja mis tahes muu võimalikult seotud ravi lõpetada ja viivitamatult alustada kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri. Sellistel juhtudel ei tohi patsientidele teriflunomiidi enam manustada (vt lõik 4.3).

Teriflunomiidi kasutamise käigus on teatatud psoriaasi (sh pustuloosne psoriaas) esmasest tekkest ja olemasoleva psoriaasi süvenemisest. Kaaluda võib ravi lõpetamist ja kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri alustamist, arvestades patsiendi haigust ja haiguslugu.

Teriflunomiidiga ravi ajal võivad patsientidel tekkida nahahaavandid ja haavade paranemise häire. Kui kahtlustatakse teriflunomiidiga seotud nahahaavandit, nahahaavandid püsivad hoolimata sobivast ravist või pärast operatsiooni on suur haavade paranemise häire risk, tuleb kaaluda teriflunomiidiga ravi lõpetamist ja ravimi kiirendatud eemaldamise protseduuri. Teriflunomiidiga ravi jätkamise otsus peab põhinema kliinilisel hinnangul haava piisavale paranemisele.

Perifeerne neuropaatia Teriflunomiidi saavatel patsientidel on teatatud perifeerse neuropaatia juhtudest (vt lõik 4.8). Enamik patsientidest paranes pärast ravi lõpetamist teriflunomiidiga. Lõplik tulemus varieerus siiski suuresti, st mõnel patsiendil neuropaatia taandus ja mõnel patsiendil jäid sümptomid püsima. Kui Teriflunomide TevaPharm’iga ravitaval patsiendil diagnoositakse perifeerne neuropaatia, tuleb kaaluda ravi lõpetamist Teriflunomide TevaPharm’iga ja kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri läbiviimist.

Vaktsineerimine Kaks kliinilist uuringut on näidanud, et vaktsineerimised inaktiveeritud neoantigeeniga (esmane vaktsineerimine) või recall-antigeeniga (kordusvaktsineerimine) on ravi ajal teriflunomiidiga efektiivsed ja ohutud. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamisega kaasneb infektsioonirisk ning seetõttu peab seda vältima.

Immunosupressiivne või immunomoduleeriv ravi Leflunomiid on teriflunomiidi lähteaine, mistõttu ei soovitata teriflunomiidi ja leflunomiidi koos manustada. Koosmanustamist hulgiskleroosi raviks kasutatavate antineoplastiliste või immunosupressiivsete ravimitega ei ole uuritud. Ohutusuuringutes, kus teriflunomiidi manustati samaaegselt beetainterferooni või glatirameeratsetaadiga kuni ühe aasta vältel, ei leitud ühtki spetsiifilist ohutusprobleemi, kuid täheldati kõrvaltoimete sagenemist võrreldes teriflunomiidi monoteraapiaga. Nende ravimkombinatsioonide pikaajaline ohutus hulgiskleroosi ravis ei ole kindlaks tehtud. Üleminek ravile või ravilt teriflunomiidiga Kliiniliste andmete põhjal teriflunomiidi samaaegse manustamise kohta beetainterferooniga või glatirameeratsetaadiga ei ole vajalik rakendada ooteaega, kui alustatakse ravi teriflunomiidiga pärast beetainterferooni või glatirameeratsetaati või kui alustatakse ravi beetainterferooni või glatirameeratsetaadiga pärast teriflunomiidi.

Natalizumabi pika poolväärtusaja tõttu võib organismis sisalduda samaaegselt mõlemat ravimit ja avalduda immunoloogilised koostoimed ravi viivitamatul alustamisel teriflunomiidiga kuni 2…3 kuud pärast ravi lõpetamist natalizumabiga. Seetõttu peab ravilt natalizumabiga ravile teriflunomiidiga üle minemisel rakendama ettevaatust.

Fingolimoodi poolväärtusaja põhjal on pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga vajalik 6-nädalane ravivaba periood vereringe puhastumiseks ja 1…2-kuuline periood lümfotsüütide normaalse arvu taastumiseks. Alustades sel perioodil ravi teriflunomiidiga, on tulemuseks mõlema ravimi samaaegne

süsteemne saadavus. See võib viia aditiivse toimeni immuunsüsteemile, mistõttu peab olema ettevaatlik.

Pärast korduvat 14 mg annuse manustamist hulgiskleroosi patsientidele oli t mediaan ligikaudu 19 päeva. Kui otsustatakse ravi teriflunomiidiga lõpetada, on 5-kordse poolväärtusaja jooksul (ligikaudu 3,5 kuud, kuid mõnel patsiendil võib see olla pikem) teise ravimiga ravi alustamise tulemuseks teriflunomiidi samaaegne süsteemne ekspositsioon. See võib viia aditiivse toimeni immuunsüsteemile, mistõttu peab olema ettevaatlik. Toime ioniseeritud kaltsiumi sisalduse määramisele Sõltuvalt kasutatavast ioniseeritud kaltsiumi analüsaatorist (nt vere gaasianalüsaator) võib ioniseeritud kaltsiumi sisalduse mõõtmine ravi ajal leflunomiidi ja/või teriflunomiidiga (leflunomiidi aktiivne metaboliit) anda ebaõigelt väikse tulemuse. Seetõttu tuleb leflunomiidi või teriflunomiidiga ravitavatel patsientidel täheldatud ioniseeritud kaltsiumi sisalduse vähenemise usaldusväärsusesse suhtuda kahtlusega. Kaheldavate mõõtetulemuste korral on soovitatav määrata seerumis albumiiniga seotud kaltsiumi kogusisaldus.

Lapsed

Pankreatiit Kliinilises uuringus lastega on teriflunomiidiga ravitud patsientidel täheldatud pankreatiidijuhte, millest mõned olid ägedad (vt lõik 4.8). Kliiniliste sümptomite hulka kuulusid kõhuvalu, iiveldus ja/või oksendamine. Nendel patsientidel oli seerumis suurenenud amülaasi ja lipaasi aktiivsus. Algusaeg varieerus mõnest kuust kuni kolme aastani. Patsiente peab teavitama pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb määrata pankrease ensüümid ja seotud laboratoorsed näitajad. Pankreatiidi diagnoosi kinnitumisel tuleb katkestada teriflunomiidi manustamine ja alustada kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri (vt lõik 5.2).

Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Asovärvained Ravim sisaldab võlupunast AC (E129), mis võib tekitada allergilisi reaktsioone.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ainete farmakokineetilised koostoimed teriflunomiidiga Teriflunomiidi peamine biotransformatsiooni rada on hüdrolüüs ja kõrvalrada oksüdatsioon.

Tsütokroom P450 (CYP) ja transporterite tugevad indutseerijad Rifampitsiini (CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A indutseerija) korduvate annuste (600 mg üks kord ööpäevas 22 päeva jooksul) ning teiste väljavoolutransporterite P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistant protein, BCRP) indutseerijate koosmanustamisel teriflunomiidiga (ühekordne annus 70 mg) vähenes teriflunomiidi süsteemne ekspositsioon ligikaudu 40%. Rifampitsiini ja teisi teadaolevalt tugevatoimelisi CYP ja transporterite indutseerijaid, nagu karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini ja liht-naistepuna, peab ravi ajal teriflunomiidiga kasutama ettevaatusega.

Kolestüramiin või aktiivsüsi Teriflunomiidiga ravitavatele patsientidele ei ole soovitatav manustada kolestüramiini või aktiivsütt, välja arvatud kiirendatud elimineerimise otstarbel, sest see viib kontsentratsiooni kiire ja olulise

vähenemiseni vereplasmas. Mehhanismiks arvatakse olevat teriflunomiidi enterohepaatilise retsirkulatsiooni ja/või gastrointestinaalse dialüüsi katkestamine.

Teriflunomiidi farmakokineetilised koostoimed teiste ainetega

Teriflunomiidi toime CYP2C8 substraadile: repagliniid Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt suurenesid repagliniidi keskmine C ja AUC (vastavalt 1,7 ja 2,4 korda), mis viitab, et teriflunomiid on CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seetõttu peab rakendama ettevaatust, kui ravi ajal teriflunomiidiga kasutatakse CYP2C8 vahendusel metaboliseeruvaid ravimeid, nt repagliniidi, paklitakseeli, pioglitasooni ja rosiglitasooni. Teriflunomiidi toime suukaudsetele rasestumisvastastele ravimitele: 0,03 mg etünüülöstradiooli ja 0,15 mg levonorgestreeli Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt suurenesid etünüülöstradiooli keskmine C ja AUC (vastavalt 1,58 ja 1,54 korda) ning levonorgestreeli C ja AUC (vastavalt 1,33 ja 1,41 korda). Kuigi see teriflunomiidi koostoime ei mõjuta eeldatavasti suukaudsete rasestumisvastaste ravimite efektiivsust, tuleb pöörata tähelepanu teriflunomiidiga samaaegselt kasutatavate suukaudsete rasestumisvastaste ravimite valikule või annuse kohandamisele. Teriflunomiidi toime CYP1A2 substraadile: kofeiin Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt langesid kofeiini (CYP1A2 substraadi) keskmine C ja AUC vastavalt 18% ja 55%, mis viitab, et teriflunomiid võib olla CYP1A2 nõrk indutseerija in vivo. Seetõttu peab rakendama ettevaatust, kui ravi ajal teriflunomiidiga kasutatakse CYP1A2 vahendusel metaboliseeruvaid ravimeid (nt duloksetiin, alosetroon, teofülliin ja tisanidiin), sest nende ravimpreparaatide efektiivsus võib väheneda. Teriflunomiidi toime varfariinile Teriflunomiidi korduv manustamine ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat, mis viitab, et teriflunomiid ei ole CYP2C9 inhibiitor ega indutseerija. Teriflunomiidi manustamisel koos varfariiniga täheldati siiski rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (international normalised ratio, INR) maksimaalse väärtuse vähenemist 25% võrreldes varfariini monoteraapiaga. Seetõttu on teriflunomiidi ja varfariini koosmanustamisel soovitatav INR-i hoolikalt kontrollida ja jälgida. Teriflunomiidi toime orgaanilise anioonide transporteri 3 (OAT3) substraatidele Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt suurenesid tsefakloori keskmine C ja AUC (vastavalt 1,43 ja 1,54 korda), mis viitab, et teriflunomiid on OAT3 inhibiitor in vivo. Seetõttu tuleb teriflunomiidi manustamisel koos OAT3 substraatide, nt tsefakloori, bensüülpenitsilliini, tsiprofloksatsiini, indometatsiini, ketoprofeeni, furosemiidi, tsimetidiini, metotreksaadi ja zidovudiiniga rakendada ettevaatust. Teriflunomiidi toime BCRP ja/või orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi B1 ja B3 (OATP1B1/3) substraatidele Teriflunomiidi korduvate annuste järgselt suurenesid rosuvastatiini keskmine C ja AUC (vastavalt 2,65 ja 2,51 korda). Rosuvastatiini süsteemse saadavuse suurenemisel vereplasmas ei olnud siiski nähtavat mõju HMG-CoA-reduktaasi aktiivsusele. Rosuvastatiini ja teriflunomiidi koosmanustamisel on soovitatav vähendada rosuvastatiini annust 50%. Teiste BCRP substraatide (nt metotreksaat, topotekaan, sulfasalasiin, daunorubitsiin, doksorubitsiin) ja OATP perekonna, eriti HMG-Co reduktaasi inhibiitorite (nt simvastatiin, atorvastatiin, pravastatiin, metotreksaat, nategliniid, repagliniid, rifampitsiin) ning teriflunomiidi koosmanustamisel tuleb samuti rakendada ettevaatust. Patsiente peab hoolikalt jälgima nende ravimite ülemäärase süsteemse ekspositsiooni nähtude ning sümptomite suhtes ja tuleb kaaluda nende ravimite annuse vähendamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kasutamine meestel Teriflunomiidiga ravitud meeste vahendatud embrüofetaalse toksilisuse riski peetakse väikseks (vt lõik 5.3).

Rasedus Teriflunomiidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud andmed. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Teriflunomiidi kasutamine raseduse ajal võib põhjustada tõsiseid kaasasündinud väärarenguid. Teriflunomiid on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal teriflunomiidiga ja pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid nii kaua, kui teriflunomiidi kontsentratsioon vereplasmas on üle 0,02 mg/l. Selle perioodi jooksul peavad naised mis tahes rasestumisvastase vahendi kasutamise lõpetamist või selle vahetamist teise vastu arutama oma raviarstiga. Tütarlapsi ja/või nende vanemaid või hooldajaid tuleb teavitada vajadusest pöörduda arstile, kui teriflunomiidiga ravitaval tüdrukul tekib menstruatsioon. Uusi rasestumisvõimelisi patsiente peab nõustama rasestumisvastaste vahendite kasutamise osas ja teavitama neid võimalikust riskist lootele. Peab kaaluma suunamist günekoloogile.

Patsiente tuleb teavitada, et menstruatsiooni hilinemisel või mis tahes muul põhjusel raseduse kahtluse korral peavad nad lõpetama teriflunomiidi manustamise ja viivitamata teavitama oma arsti, et teha rasedustest, ja positiivse tulemuse korral peavad arst ja patsient arutama riske rasedusele. On võimalik, et teriflunomiidi kontsentratsiooni kiire vähendamine veres järgnevalt kirjeldatud kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri abil menstruatsiooni hilinemise alguses võib vähendada riski lootele. Teriflunomiidiga ravitavatel naistel, kes soovivad rasestuda, tuleb ravimpreparaadi manustamine lõpetada ja soovitatav on kiirendatud eliminatsiooniprotseduur, et saavutada kiiremini kontsentratsioon alla 0,02 mg/l (vt allpool).

Ilma kiirendatud eliminatsiooniprotseduurita võib teriflunomiidi sisaldus vereplasmas püsida üle 0,02 mg/l eeldatavasti keskmiselt 8 kuud, kuid mõnel patsiendil võib kontsentratsiooni vähenemine vereplasmas alla 0,02 mg/l taseme võtta aega kuni 2 aastat. Seetõttu tuleb teriflunomiidi kontsentratsiooni vereplasmas mõõta enne, kui naispatsient üritab rasestuda. Kui teriflunomiidi mõõdetud kontsentratsioon vereplasmas on alla 0,02 mg/l, tuleb seda uuesti mõõta vähemalt 14-päevase intervalliga. Kui mõlemal määramiskorral on kontsentratsioonid vereplasmas alla 0,02 mg/l, ei ole oodata riski lootele.

Lisaküsimuste tekkimisel proovide analüüsimise kohta pöörduge palun müügiloa hoidja või tema kohaliku esindaja poole (vt lõik 7).

Kiirendatud eliminatsiooniprotseduur Pärast ravi lõpetamist teriflunomiidiga:

• manustatakse 8 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas 11 päeva jooksul või 4 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas, kui 8 g kolestüramiini 3 korda ööpäevas ei ole hästi talutav;
• alternatiivselt võib manustada 50 g aktiivsöe pulbrit iga 12 tunni järel 11 päeva jooksul.

Pärast ühe kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri läbimist on siiski nõutav kinnitada kontsentratsiooni vähenemine vereplasmas alla 0,02 mg/l, mõõdetuna 2 eraldi analüüsiga vähemalt 14-päevase intervalliga, ning pooleteise kuu pikkune ooteaeg enne viljastumist pärast nõutava kontsentratsiooni esmakordset mõõtmist vereplasmas. Nii kolestüramiin kui aktiivsöe pulber võivad mõjutada östrogeenide ja progestageenide imendumist sedavõrd, et usaldusväärne kontratseptsioon suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega ei ole garanteeritud kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri vältel kolestüramiini või aktiivsöe pulbriga. Soovitatav on kasutada alternatiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Imetamine Loomkatsed on näidanud teriflunomiidi eritumist rinnapiima. Teriflunomiid on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsed ei ole näidanud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kuigi inimeste kohta andmed puuduvad, ei ole oodata toimet meeste ega naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teriflunomide TevaPharm ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimete, nt pearingluse (millest on teatatud teriflunomiidi lähteaine leflunomiidi puhul) tekkimisel võivad väheneda patsiendi keskendumisvõime ja adekvaatne reageerimisvõime. Sellistel juhtudel peavad patsiendid vältima autojuhtimist ja masinate kasutamist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed teriflunomiidiga ravitud patsientidel olid järgmised: peavalu (17,8%; 15,7%), kõhulahtisus (13,1%; 13,6%), ALAT-i aktiivsuse suurenemine (13%; 15%), iiveldus (8%; 10,7%) ja alopeetsia (9,8%; 13,5%). Üldjuhul olid peavalu, kõhulahtisus, iiveldus ja alopeetsia kerge kuni keskmise raskusega, mööduvad ja viisid harva ravi katkestamiseni.

Teriflunomiid on leflunomiidi peamine metaboliit. Leflunomiidi ohutusprofiil reumatoidartriiti või psoriaatilist artriiti põdevatel patsientidel võib kohalduda teriflunomiidi määramisel hulgiskleroosiga patsientidele.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Teriflunomiidi hinnati kokku 2267 patsiendil, kellele manustati teriflunomiidi (1155 patsiendile 7 mg teriflunomiidi ja 1112 patsiendile 14 mg teriflunomiidi) üks kord ööpäevas kestuse mediaaniga ligikaudu 672 päeva neljas platseebokontrolliga uuringus (1045 patsiendile 7 mg teriflunomiidi ja 1002 patsiendile 14 mg teriflunomiidi) ja ühes aktiivkontrolliga võrdlusuuringus (110 patsienti mõlemas teriflunomiidi ravirühmas) ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi raviks täiskasvanud patsientidel.

Alljärgnevalt on loetletud kõrvaltoimed, millest teatati teriflunomiidi platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes täiskasvanutel teriflunomiidi annustega 7 mg või 14 mg. Esinemissagedused on kokkuleppeliselt määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10) sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Infektsioonid ja Gripp, ülemiste Rasked infestatsioonid hingamisteede infektsioonid,

Vere ja Neutropeeniab, Kerge lümfisüsteemi aneemia trombotsüto- häired peenia Immuunsüsteemi Kerged Ülitundlikkus- häired allergilised reaktsioonid Psühhiaatrilised Ärevus häired Närvisüsteemi Peavalu Paresteesia, Hüperesteesia, häired ishias, neuralgia, Südame häired Palpitatsioonid Vaskulaarsed Hüpertensioonb häired Respiratoorsed, Interstitsiaalne Pulmonaalne rindkere ja kopsuhaigus hüpertensioon mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus, Pankreatiitb,c, Stomatiit, iiveldus valu ülakõhus, koliit Maksa ja Alaniini Gamma- Äge Ravimist sapiteede häired amino- glutamüüli hepatiit tingitud transferaasi transferaasi maksa- (ALAT) aktiivsuse (GGT) kahjustus aktiivsuse suurenemineb, suurenemineb aspartaadi Ainevahetus- ja Düslipideemia toitumishäired Naha ja Alopeetsia Lööve, akne Küünte nahaaluskoe kahjustused, kahjustused psoriaas (sh Lihaste, luustiku Lihaste ja ja sidekoe luustiku valu, kahjustused müalgia, Neerude ja Pollakisuuria kuseteede häired Reproduktiivse Menorraagia süsteemi ja

rinnanäärme häired Üldised häired ja Valu, asteeniaa manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Kehakaalu Vigastus, Post- mürgistus ja traumaatiline protseduuri valu tüsistused a: vt üksikasjaliku kirjelduse lõik b: vt lõik 4.4 c: laste kontrolliga kliinilise uuringu põhjal on sagedus lastel „sage“; täiskasvanutel on sagedus „aeg- ajalt“ Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Alopeetsia Alopeetsiast teatati kui juuste hõrenemisest, juuste tiheduse vähenemisest või juuste väljalangemisest, koos juuste tekstuuri muutusega või ilma, 13,9%-l patsientidest, keda raviti 14 mg teriflunomiidiga, võrreldes 5,1%-ga patsientidest, kes said platseebot. Enamikku juhtudest kirjeldati difuussetena või üle peanaha generaliseerunutena (täielikust juuste väljalangemisest ei teatatud); need tekkisid sagedamini esimese 6 kuu jooksul ning taandusid 121 patsiendil 139-st (87,1%), keda raviti teriflunomiidiga annuses 14 mg. Alopeetsia tõttu katkestati ravi 1,3%-l teriflunomiidi 14 mg annuse rühmas, võrreldes 0,1%-ga platseeborühmas.

Toimed maksale Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel täheldati järgmist:

ALAT-i aktiivsuse suurenemine (laboriandmete põhjal) võrreldes algväärtusega platseebokontrolliga uuringute ohutuspopulatsioonis > 3 ULN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%) > 5 ULN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%) > 10 ULN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%) > 20 ULN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%) ALAT > 3 ULN ja teriflunomiidist tingitud maksakahjustus > 2 ULN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%) Transaminaaside aktiivsuse kerget suurenemist (ALAT väiksem kui 3-kordne normväärtuse ülempiir (ULN) või sellega võrdne) täheldati teriflunomiidiga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini. Suurenemine üle 3-kordse ULN-i jaotus ravirühmade vahelt võrdselt. Transaminaaside aktiivsus suurenes enamasti esimesel 6 ravikuul ja oli pöörduv pärast ravi lõppu. Taastumisaeg varieerus kuudest aastateni.

Toimed vererõhule Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel täheldati järgmist:

• süstoolne vererõhk oli > 140 mmHg 19,9%-l patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg ööpäevas, võrreldes 15,5%-ga platseebot saanud patsientidest;
• süstoolne vererõhk oli > 160 mmHg 3,8%-l patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg ööpäevas, võrreldes 2,0%-ga platseebot saanud patsientidest;
• diastoolne vererõhk oli > 90 mmHg g 21,4%-l patsientidest, kellele manustati teriflunomiidi 14 mg ööpäevas, võrreldes 13,6%-ga platseebot saanud patsientidest.

Infektsioonid Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel ei täheldatud tõsiste infektsioonide sagenemist 14 mg teriflunomiidiga ravitud patsientidel (2,7%), võrreldes platseebot saanud patsientidega (2,2%). Tõsised oportunistlikud infektsioonid tekkisid 0,2%-l mõlemas rühmas. Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest infektsioonidest, sh sepsisest, mis mõnikord lõppesid surmaga.

Hematoloogilised toimed Teriflunomiidi platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel täheldati vere valgeliblede arvu keskmist vähenemist (< 15% lähteväärtusest, peamiselt neutrofiilide ja lümfotsüütide arvu vähenemine; mõnedel patsientidel oli vähenemine suurem). Vererakkude arvu keskmine vähenemine lähteväärtusega võrreldes tekkis esimese 6 nädala jooksul, seejärel stabiliseerus ravi jätkudes, kuid väiksema sisaldusega (vähem kui 15% lähteväärtusest). Mõju erütrotsüütide arvule (< 2%) ja trombotsüütide arvule (< 10%) oli vähem väljendunud.

Perifeerne neuropaatia Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel teatati perifeersest neuropaatiast, sh polüneuropaatiast ja mononeuropaatiast (nt karpaalkanali sündroom) teriflunomiidiga ravitud patsientidel sagedamini kui platseebot saanud patsientidel. Olulise tähtsusega platseebokontrolliga uuringutes oli närvide juhtivuse uuringuga kinnitatud perifeersete neuropaatiate esinemissagedus 1,9% (17 patsienti 898-st) 14 mg teriflunomiidi puhul, võrreldes 0,4%-ga (4 patsienti 898-st) platseebo puhul. Ravi lõpetati viiel perifeerse neuropaatiaga patsiendil teriflunomiidi 14 mg rühmas. Neist 4 patsiendil teatati paranemisest pärast ravi katkestamist.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Kliiniliste uuringute kogemuse põhjal ei suurene ilmselt pahaloomuliste kasvajate tekkerisk teriflunomiidiga. Pahaloomuliste kasvajate, eriti lümfoproliferatiivsete häirete risk suureneb mõnede teiste immuunsüsteemi mõjutavate ravimitega (klassiefekt). Rasked nahareaktsioonid Teriflunomiidi turuletuleku järgselt on teatatud rasketest nahareaktsiooni juhtudest (vt lõik 4.4).

Asteenia Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel oli asteenia esinemissagedus platseeborühmas 2,0%, 7 mg teriflunomiidi rühmas 1,6% ja 14 mg teriflunomiidi rühmas 2,2%.

Psoriaas Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel oli psoriaasi esinemissagedus platseeborühmas 0,3%, 7 mg teriflunomiidi rühmas 0,3% ja 14 mg teriflunomiidi rühmas 0,4%.

Seedetrakti häired Turuletulekujärgselt on täiskasvanutel harva teatatud pankreatiidist, sh nekrotiseeriva pankreatiidi ja pankrease pseudotsüsti juhtudest. Pankreasega seotud juhud võivad tekkida igal ajal teriflunomiidi ravi vältel ning võivad vajada ravi haiglas ja/või korrigeerivat ravi.

Lapsed Täheldatud ohutusprofiil lastel (vanuses 10…17 aastat), kellele manustati teriflunomiidi iga päev, oli üldiselt sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Uuringus lastega (166 patsienti: 109 teriflunomiidi rühmas ja 57 platseeborühmas) teatati siiski pankreatiidist 1,8%-l (2/109) teriflunomiidiga ravitud

patsientidest, võrreldes juhtude puudumisega platseeborühmas topeltpimendatud faasis. Üks neist juhtudest nõudis haiglaravi ja vajas korrigeerivat ravi. Lastel, keda raviti teriflunomiidiga uuringu avatud faasis, teatati 2 täiendavast pankreatiidijuhtust (ühest teatati kui tõsisest kõrvaltoimest, teine oli mittetõsine juht kerge intensiivsusega) ja ühest tõsisest ägeda pankreatiidi juhust (koos pseudopapilloomiga). Neist kolmest patsiendist kaks vajasid pankreatiidi tõttu haiglaravi. Kliiniliste sümptomite hulka kuulusid kõhuvalu, iiveldus ja/või oksendamine ning neil patsientidel oli amülaasi ja lipaasi aktiivsus seerumis suurenenud. Kõik patsiendid paranesid pärast ravi katkestamist ja kiirendatud eliminatsiooniprotseduurie (vt lõik 4.4) ning korrigeerivat ravi.

Järgmistest kõrvaltoimetest teatati lastel sagedamini kui täiskasvanutel:

• alopeetsiast teatati 22,0%-l teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 12,3%-l platseebot saanud patsientidest;
• infektsioonidest teatati 66,1%-l teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 45,6%-l platseebot saanud patsientidest. Nende seas teatati teriflunomiidi manustamisel sagedamini nasofarüngiidist ja ülemiste hingamisteede infektsioonidest;
• kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemisest teatati 5,5%-l teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 0%-l platseebot saanud patsientidest. Enamik juhte oli seotud dokumenteeritud füüsilise koormusega;
• paresteesiast teatati 11,0%-l teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 1,8%-l platseebot saanud patsientidest;
• kõhuvalust teatati 11,0%-l teriflunomiidiga ravitud patsientidest versus 1,8%-l platseebot saanud patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Puudub kogemus teriflunomiidi üleannustamise või mürgistuse kohta inimestel. Tervetele isikutele manustati teriflunomiidi 70 mg ööpäevas 14 päeva jooksul. Kõrvaltoimed olid kooskõlas teriflunomiidi ohutusprofiiliga hulgiskleroosiga patsientidel.

Ravi Üleannustamise või mürgistuse korral on soovitatav kiirendada puhastumist kolestüramiini või aktiivsöega. Soovitatav eliminatsiooniprotseduur on 8 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Kui see ei ole hästi talutav, võib manustada 4 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Alternatiivselt, kui kolestüramiin ei ole saadaval, võib kasutada 50 g aktiivsütt kaks korda ööpäevas 11 päeva jooksul. Lisaks, kui see on vajalik taluvusprobleemide tõttu , ei pea kolestüramiini või aktiivsütt manustama järjestikustel päevadel (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, divesinikorotaatdehüdrogenaasi (DHODH) inhibiitorid, ATC-kood: L04AK02

Toimemehhanism

Teriflunomiid on põletikuvastase toimega immunomoduleeriv aine, mis inhibeerib selektiivselt ja taaspöörduvalt mitokondriaalset ensüümi dihüdroorotaatdehüdrogenaasi (DHO-DH), mis seondub funktsionaalselt hingamisahelaga. Pärssimise tulemusena vähendab teriflunomiid üldiselt kiirelt jagunevate rakkude proliferatsiooni, mis vajavad kasvuks pürimidiini de novo sünteesi. Teriflunomiidi

täpset toimemehhanismi hulgiskleroosile ei mõisteta veel täielikult, kuid seda vahendab lümfotsüütide arvu vähenemine.

Farmakodünaamilised toimed

Immuunsüsteem Toimed immuunrakkude arvule veres: platseebokontrolliga uuringutes vähendas teriflunomiid annuses 14 mg üks kord ööpäevas vähesel määral lümfotsüütide arvu, keskmiselt alla 0,3 x 109/l, mis ilmnes esimesel 3 ravikuul ning seejärel püsis see tase ravi lõpuni.

QT-intervalli pikenemise potentsiaal Platseebokontrolliga põhjalikus QT-uuringus tervete uuritavatega ei täheldatud teriflunomiidil keskmise tasakaalukontsentratsiooni korral mingit potentsiaali QTcF-intervalli pikendamiseks platseeboga võrreldes: suurim keskmine ajaliselt vastav erinevus teriflunomiidi ja platseebo vahel oli 3,45 ms ning 90% usaldusintervalli ülemine piir oli 6,45 ms.

Toime neerude tubulaarfunktsioonile Platseebokontrolliga uuringutes täheldati teriflunomiidiga ravitud patsientidel seerumi kusihappesisalduse keskmist vähenemist 20%...30% võrreldes platseebot saanud patsientidega. Seerumi fosforisisalduse keskmine vähenemine teriflunomiidi rühmas oli ligikaudu 10% võrreldes platseeboga. Need toimed on arvatavasti seotud tubulaarse eritumise suurenemisega neerudes, mitte glomerulaarfunktsiooni muutustega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Teriflunomiidi efektiivsust tõestati kahes platseebokontrolliga uuringus TEMSO ja TOWER, milles hinnati teriflunomiidi manustatuna annuses 7 mg ja 14 mg üks kord ööpäevas ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga täiskasvanud patsientidele.

Uuringus TEMSO randomiseeriti kokku 1088 ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga patsienti, kellele manustati teriflunomiidi 7 mg (n = 366) või 14 mg (n = 359) või platseebot (n = 363) kokku 108 nädala jooksul. Kõigil patsientidel oli kinnitatud hulgiskleroosi diagnoos (McDonaldi kriteeriumite alusel (2001)), ägenemistega kliiniline kulg progresseerumisega või ilma ja vähemalt 1 ägenemine uuringule eelneva aasta jooksul või vähemalt 2 ägenemist uuringule eelneva 2 aasta jooksul. Uuringusse kaasamisel oli patsientide skoor puudeseisundi laiendatud skaalal (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤ 5,5. Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 37,9 aastat. Enamikul patsientidest (91,5%) oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos, kuid patsientide alarühmal (4,7%) oli sekundaarse progresseerumisega või progresseeruv ägenemistega hulgiskleroos (3,9%). Keskmine ägenemiste arv uuringule eelnenud aastal oli 1,4 ning 36,2%-l patsientidest olid gadoliiniumiga esiletulevad kahjustused uuringu alguses. EDSS-skoori mediaan uuringu alguses oli 2,50; 249 patsiendi (22,9%) EDSS-skoori lähteväärtus oli > 3,5. Haiguse keskmine kestus alates esimeste sümptomite tekkest oli 8,7 aastat. Enamik patsientidest (73%) ei olnud saanud 2 uuringueelsel aastal haigust modifitseerivat ravi. Uuringu tulemused on esitatud tabelis 1. Uuringu TEMSO pikaajalise (ravi üldkestuse mediaan ligikaudu 5 aastat, maksimaalne ravi kestus ligikaudu 8,5 aastat) ohutuse jätku-uuringu järelkontrolli kaugtulemustes ei ilmnenud uusi või ootamatuid ohutusleide.

Uuringus TOWER randomiseeriti kokku 1169 ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga patsienti, kellele manustati teriflunomiidi 7 mg (n = 408) või 14 mg (n = 372) või platseebot (n = 389) varieeruva kestusega ravina, mis lõppes 48 nädalat pärast viimase patsiendi randomiseerimist. Kõigil patsientidel oli kinnitatud hulgiskleroosi diagnoos (McDonaldi kriteeriumite alusel (2005)), ägenemistega kliiniline kulg kas progresseerumisega või ilma ja vähemalt 1 ägenemine uuringule eelneva aasta jooksul või vähemalt 2 ägenemist uuringule eelneva 2 aasta jooksul. Uuringusse kaasamisel oli patsientide skoor puudeseisundi laiendatud skaalal (EDSS) ≤ 5,5. Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 37,9 aastat. Enamikul patsientidest (97,5%) oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos, kuid patsientide alarühmal oli sekundaarse

progresseerumisega (0,8%) või progresseeruv ägenemistega hulgiskleroos (1,7%). Keskmine ägenemiste arv uuringule eelnenud aastal oli 1,4. Gadoliiniumiga esiletulevate kahjustuste kohta uuringu alguses andmed puuduvad. EDSS-skoori mediaan uuringu alguses oli 2,50. 298 patsiendi (25,5%) EDSS-skoor uuringu alguses oli > 3,5. Haiguse keskmine kestus alates esimeste sümptomite tekkest oli 8,0 aastat. Enamik patsientidest (67,2%) ei olnud saanud 2 uuringueelsel aastal haigust modifitseerivat ravi. Uuringu tulemused on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Põhitulemused (heakskiidetud annus, ITT populatsioon)

N 358 363 370 388 Kliinilised tulemused Retsidiivide sagedus aastas 0,37 0,54 0,32 0,50 Riski erinevus (CI ) -0,17 (-0,26; -0,08)*** -0,18 (-0,27; -0,09)**** Ägenemiseta 56,5% 45,6% 57,1% 46,8% nädalal 108 Riskitiheduste suhe (CI ) 0,72 (0,58; 0,89)** 0,63 (0,50; 0,79)**** Puude püsiv progresseerumine 3 kuud nädalal 108 Riskitiheduste suhe (CI ) 0,70 (0,51; 0,97)* 0,68 (0,47; 1,00)* Puude püsiv progresseerumine 6 kuud nädalal 108 Riskitiheduste suhe (CI ) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33) MRT tulemusnäitajad Haiguskoormuse muutus (1) 0,72 2,21 Muutus platseebo suhtes *** Gadoliiniumiga esiletulevate kahjustuste keskmine arv 0,38 1,18 108. nädalal Muutus platseebo suhtes (CI ) **** Eraldiseisvate aktiivsete kahjustuste arv skaneeringu kohta Muutus platseebo suhtes (CI ) **** **** p < 0,0001 *** p < 0,001 ** p < 0,01 * p < 0,05 võrreldes platseeboga (1) haiguskoormus: kahjustuse (T2- ja T1-hüpointensiivne) kogumaht milliliitrites Efektiivsus haiguse suure aktiivsusega patsientidel: Haiguse suure aktiivsusega patsientide alarühmas (n = 127) uuringus TEMSO täheldati samalaadset ravitoimet ägenemiste ja 3-kuulise puude püsiva progresseerumise suhtes. Haiguse suur aktiivsus oli uuringudisaini tõttu määratletud kui 2 või enam ägenemist ühe aasta vältel koos ühe või enama gadoliiniumiga esiletuleva kahjustusega aju MRT-uuringus. Uuringus TOWER sarnast alarühmaanalüüsi ei tehtud, sest MRT-uuringu tulemusi ei registreeritud. Puuduvad andmed patsientide kohta, kellel puudus ravivastus täiemahulisele adekvaatsele ravikuurile beetainterferooniga (tavaliselt vähemalt 1-aastane ravi), kellel oli vähemalt 1 ägenemine ravi foonil eelneval aastal ja vähemalt 9 T2-hüperintensiivset kahjustust aju MRT-uuringus või vähemalt 1 gadoliiniumiga esiletulev kahjustus ning patsientide kohta, kelle ägenemiste sagedus eelneval aastal püsis sama või suurenes, võrreldes kahe varasema aastaga. TOPIC oli topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuring, milles hinnati teriflunomiidi annuses 7 mg ja 14 mg üks kord ööpäevas kuni 108 nädalat esimese kliinilise demüeliniseerumisjuhuga patsientidel (keskmine vanus 32,1 aastat). Esmane tulemusnäitaja oli aeg teise kliinilise episoodi tekkeni (ägenemine). Kokku 618 patsienti randomiseeriti saama ravi teriflunomiidiga annuses 7 mg (n = 205) või 14 mg (n = 216) või platseebot (n = 197). Teise kliinilise episoodi risk 2 aasta vältel oli platseeborühmas 35,9% ja 14 mg teriflunomiidi rühmas 24,0% (riskitiheduste suhe: 0,57; 95%

usaldusvahemik: 0,38...0,87, p = 0,0087). Uuringu TOPIC tulemused kinnitasid teriflunomiidi efektiivsust ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi ravis (sh varajane ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos koos demüeliniseerumise esimeste nähtude ja MRT-uuringul tuvastatud kahjustuste levikuga ajas ja ruumis).

Teriflunomiidi efektiivsust võrreldi subkutaanselt manustatava beeta-1a-interferooniga (soovitatavas annuses 44 μg kolm korda nädalas) 324 randomiseeritud patsiendil uuringus (TENERE) minimaalse ravikestusega 48 nädalat (maksimaalselt 114 nädalat). Esmane tulemusnäitaja oli ravi ebaõnnestumise risk (kinnitust leidnud ägenemine või ravi püsiv katkestamine, sõltuvalt sellest, kumb enne juhtus). Teriflunomiidi 14 mg rühmas katkestas ravi püsivalt 22 patsienti 111-st (19,8%) järgnevatel põhjustel: kõrvalnähud (10,8%), efektiivsuse puudumine (3,6%), muu põhjus (4,5%) või järelkontrollist kõrvalejäämine (0,9%). Subkutaanse beeta-1a-interferooni rühmas katkestas ravi püsivalt 30 patsienti 104-st (28,8%) järgmistel põhjustel: kõrvalnähud (21,2%), efektiivsuse puudumine (1,9%), muu põhjus (4,8%) või kõrvalekalded protokollist (1%). Teriflunomiid annuses 14 mg ööpäevas ei olnud beeta-1a-interferoonist esmase tulemusnäitaja osas parem: Kaplani-Meieri meetodil hinnatud ebaõnnestunud raviga patsientide osakaal 96. nädalal oli teriflunomiidi 14 mg rühmas 41,1% ja beeta-1a-interferooni rühmas 44,4% (p = 0,595).

Lapsed

Lapsed ja noorukid (vanuses 10…17 aastat) Uuring EFC11759/TERIKIDS oli rahvusvaheline topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuring ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga 10…17-aastastel lastel, milles hinnati teriflunomiidi, manustatuna üks kord ööpäevas (kohandatud annuses, et saavutada võrdne süsteemne saadavus täiskasvanute annusega 14 mg) kuni 96 nädala jooksul, millele järgnes avatud jätku-uuring. Kõigil patsientidel oli enne uuringut olnud vähemalt üks ägenemine 1 aasta jooksul või kaks ägenemist 2 aasta jooksul. Neuroloogilised hindamised viidi läbi sõeluuringul ja iga 24 nädala järel kuni lõpetamiseni ning plaanivälistel visiitidel ägenemise kahtluse korral. Patsiendid, kellel tekkis kliiniline ägenemine või suur aktiivsus MRT-uuringul, st vähemalt 5 uut või suurenevat T2-kahjustuskollet kahel järjestikusel skaneerimisel, viidi aktiivravi tagamiseks enne 96. nädalat üle avatud jätku-uuringusse. Esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese kliinilise ägenemiseni pärast randomiseerimist. Aeg esimese kinnitatud kliinilise ägenemiseni või suure aktiivsuseni MRT-uuringus, ükskõik kumb tekkis esimesena, oli eelnevalt määratletud tundlikkuse analüüsina, sest hõlmas nii kliinilisi kui ka MRT-uuringu tingimusi avatud faasile üleminekuks.

Kokku randomiseeriti 166 patsienti suhtega 2 : 1 saama ravi teriflunomiidiga (n = 109) või platseebot (n = 57). Uuringusse kaasamisel oli patsientide EDSS-skoor ≤ 5,5, keskmine vanus 14,6 aastat, keskmine kehakaal 58,1 kg ja haiguse keskmine kestus pärast diagnoosimist 1,4 aastat ning MRT-uuringus gadoliiniumiga esiletulevate T1-kahjustuskollete arvu keskmine lähteväärtus 3,9. Kõigil patsientidel oli ägenemiste ja remissioonidega kulgev hulgiskleroos EDSS-skoori lähteväärtuse mediaaniga 1,5. Keskmine raviaeg platseeboga oli 362 päeva ja teriflunomiidiga 488 päeva. Üleminek topeltpimeperioodilt avatud ravile suure aktiivsuse tõttu MRT-uuringus oli oodatust sagedasem ning platseeborühmas oli sagedasem ja varajasem kui teriflunomiidirühmas (26% platseebo, 13% teriflunomiid). Teriflunomiid vähendas kliinilise ägenemise riski 34% võrreldes platseeboga, saavutamata statistilist olulisust (p = 0,29; tabel 2). Eelnevalt määratletud tundlikkuse analüüsis saavutas teriflunomiid kliinilise ägenemise või MRT-uuringus suure aktiivsuse riski liitnäitaja statistiliselt olulise vähenemise 43% võrreldes platseeboga (p = 0,04; tabel 2).

Teriflunomiid vähendas oluliselt uute ja suurenevate T2-kahjustuskollete arvu, 55% skaneeringu kohta (p = 0,0006; tagasivaatavas analüüsis ka T2 arvu lähteväärtusega korrigeerituna: 34%, p = 0,0446) ja gadoliiniumiga esiletulevate T1-kahjustuskollete arvu skaneeringu kohta 75% (p < 0,0001; tabel 2).

Tabel 2. Uuringu EFC11759/TERIKIDS kliinilised ja MRT-uuringu tulemused

EFC11759 ITT populatsioon Teriflunomiid Platseebo Aeg esimese kinnitatud kliinilise ägenemiseni, kinnitatud ägenemise tõenäosus (95%CI) 96. nädalal 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68) Kinnitatud ägenemise tõenäosus (95%CI) 48. nädalal 0,30 (0,21; 0,39) 0,39 (0,30; 0,52) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,66 (0,39; 1,11)^ Aeg esimese kinnitatud kliinilise ägenemiseni või suur aktiivsus MRT-uuringus, kinnitatud ägenemise või MRT-uuringus suure aktiivsuse 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82) tõenäosus (95%CI) 96. nädalal Kinnitatud ägenemise või MRT-uuringus suure aktiivsuse 0,38 (0,29; 0,47) 0,56 (0,42; 0,68) tõenäosus (95%CI) 48. nädalal Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,57 (0,37; 0,87)* MRT põhitulemusnäitajad Uute või suurenenud T2-kahjustuskollete kohandatud arv, hinnang (95% CI) 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50) Hinnang (95% CI), tagasivaatavas analüüsis kohandatud ka 3,57 (1,97; 6,46) 5,37 (2,84; 10,16) T2 arvu lähteväärtusega Suhteline risk (95% CI) 0,45 (0,29; 0,71)** Suhteline risk (95% CI), tagasivaatavas analüüsis 0,67 (0,45; 0,99)* kohandatud ka T2 arvu lähteväärtusega Gadoliiniumiga esiletulevate T1-kahjustuskollete kohandatud arv, hinnang (95% CI) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70) Suhteline risk (95% CI) 0,25 (0,13; 0,51)*** ^p ≥ 0,05 võrreldes platseeboga, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001 Tõenäosus hinnatuna Kaplani-Meieri meetodil ja uuringuravi lõppes 96. nädalal. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada teriflunomiidi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi lastel alates sünnist kuni alla 10 aasta vanuseni hulgiskleroosi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Maksimaalsete plasmakontsentratsioonide saavutamise aja mediaan on 1…4 tundi pärast suure biosaadavusega (ligikaudu 100%) teriflunomiidi korduvat suukaudset annustamist.

Toidul ei ole teriflunomiidi farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Tervete vabatahtlike ja hulgiskleroosiga patsientide andmetega teostatud populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal arvutatud keskmiste ennustatavate farmakokineetiliste parameetrite järgi saavutatakse tasakaalukontsentratsioon aeglaselt (st 95% tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 100 päevaga (3,5 kuuga)) ja hinnanguline AUC akumulatsiooni suhe on ligikaudu 34-kordne.

Jaotumine Teriflunomiid seondub ulatuslikult plasmavalguga (> 99%), tõenäoliselt albumiiniga, ja jaotub peamiselt vereplasmas. Jaotusruumala pärast ühekordset intravenoosset (i.v.) manustamist on 11 l. See on siiski tõenäoliselt alahinnatud väärtus, sest rottidel täheldati ulatuslikku jaotumist elundites.

Biotransformatsioon Teriflunomiid metaboliseerub mõõdukalt ja on ainuke vereplasmas tuvastatav komponent. Teriflunomiidi peamine biotransformatsiooni rada on hüdrolüüs ja kõrvalrada oksüdatsioon. Sekundaarsed rajad hõlmavad oksüdeerumist, N-atsetüleerumist ja konjugatsiooni sulfaadiga.

Eritumine Teriflunomiid eritub seedetraktist peamiselt sapi kaudu muutumatu toimeaine kujul ja kõige tõenäolisemalt otsese sekretsiooni teel. Teriflunomiid on väljavoolutransporteri BCRP substraat, mis võib olla kaasatud otsesesse sekretsiooni. 21 päeva jooksul eritub kokku 60,1% manustatud annusest roojaga (37,5%) ja uriiniga (22,6%). Pärast kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri kolestüramiiniga eritus täiendavalt 23,1% (peamiselt roojaga). Teriflunomiidi tervete vabatahtlike ja hulgiskleroosiga patsientide populatsiooni farmakokineetika mudelit kasutades tehtud farmakokineetiliste parameetrite individuaalsete ennustuste põhjal oli t mediaan pärast korduvaid 14 mg annuseid ligikaudu 19 päeva. Pärast ühekordset intravenoosset manustamist oli teriflunomiidi kogukliirens 30,5 ml/h. Kiirendatud eliminatsiooniprotseduur kolestüramiini ja aktiivsöega Teriflunomiidi eliminatsiooni vereringest saab kiirendada kolestüramiini või aktiivsöe manustamisega, eeldatavalt tagasiimendumisprotsesside häirimise teel sooles. 11-päevase teriflunomiidi kiirendatud eliminatsiooniprotseduuri ajal (kas 8 g kolestüramiini kolm korda päevas, 4 g kolestüramiini kolm korda päevas või 50 g aktiivsütt kaks korda päevas pärast teriflunomiidiga ravi lõpetamist) mõõdetud teriflunomiidi kontsentratsioonid on näidanud, et need raviskeemid olid teriflunomiidi elimineerimise kiirendamisel tõhusad, vähendades teriflunomiidi kontsentratsioone vereplasmas üle 98%; kolestüramiin vähendas kontsentratsioone aktiivsöest kiiremini. Pärast ravi katkestamist teriflunomiidiga ja 8 g kolestüramiini manustamist kolm korda ööpäevas vähenes teriflunomiidi kontsentratsioon vereplasmas 1. päeva lõpuks 52%, 3. päeva lõpuks 91%, 7. päeva lõpuks 99,2% ja 11. päeva lõpuks 99,9%. Valik kolme eliminatsiooniprotseduuri vahel peab lähtuma patsiendi ravimtaluvusest. Kui patsient ei talu hästi 8 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas, võib kasutada 4 g kolestüramiini kolm korda ööpäevas. Alternatiivselt võib kasutada ka aktiivsütt (kui teriflunomiidi plasmakontsentratsiooni ei ole vaja kiiresti vähendada, ei pea 11 päeva olema järjestikused).

Lineaarsus/mittelineaarsus Süsteemne ekspositsioon suureneb pärast teriflunomiidi suukaudset manustamist annuses 7 mg kuni 14 mg annusega proportsionaalselt.

Patsientide erirühmad

Sugu ja vanus Tervetel patsientidel ja hulgiskleroosiga patsientidel tuvastati populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal mitu varieeruvust põhjustavat sisemist tegurit: vanus, kehakaal, sugu, rass ning albumiini ja bilirubiini sisaldused. Nende tegurite mõju on siiski piiratud (≤ 31%).

Maksakahjustus Kerge ja mõõdukas maksakahjustus ei mõjutanud teriflunomiidi farmakokineetikat. Seetõttu ei eeldata annuse kohandamist kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Teriflunomiid on siiski vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Neerukahjustus Raske neerukahjustus ei mõjutanud teriflunomiidi farmakokineetikat. Seetõttu ei eeldata annuse kohandamist kerge, mõõduka ega raske neerukahjustusega patsientidel.

Lapsed Lastel kehakaaluga > 40 kg, keda raviti annusega 14 mg üks kord ööpäevas, oli tasakaalukontsentratsioon samas vahemikus kui täiskasvanutel, keda raviti sama annustamisskeemiga. Lastel kehakaaluga ≤ 40 kg viis ravi annusega 7 mg üks kord ööpäevas (piiratud kliiniliste andmete ja simulatsioonide põhjal) sama tasakaalukontsentratsioonivahemikuni, kui saavutati täiskasvanud patsientidel annusega 14 mg üks kord ööpäevas. Täheldatud minimaalsed tasakaalukontsentratsioonid olid indiviiditi väga erinevad, nagu täheldati hulgiskleroosiga täiskasvanud patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus Teriflunomiidi korduv suukaudne manustamine hiirtele, rottidele ja koertele vastavalt kuni 3, 6 ja 12 kuu jooksul näitas, et peamised toksilisuse sihtmärgid olid luuüdi, lümfisüsteemi elundid, suuõõs/seedetrakt, reproduktiivsüsteemi elundid ja pankreas. Leiti ka tõendeid oksüdatiivsest mõjust erütrotsüütidele. Aneemia, trombotsüütide arvu vähenemine ja mõju immuunsüsteemile, sh leukopeenia, lümfopeenia ja sekundaarsed infektsioonid olid seotud toimetega luuüdile ja/või lümfisüsteemi elunditele. Enamik mõjudest peegeldavad ühendi peamist toimemehhanismi (rakkude jagunemise pärssimine). Loomad on teriflunomiidi farmakoloogilisele toimele ja seega toksilisusele tundlikumad kui inimesed. Seetõttu tekkisid loomadel toksilised toimed inimesele terapeutiliste või väiksemate sisalduste juures.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus Teriflunomiid ei olnud in vitro mutageenne ega in vivo klastogeenne. In vitro täheldatud klastogeensust peeti DHO-DH inhibitsiooni farmakoloogiast tuleneva nukleotiidide tasakaalu kõrvalekaldega seotud kaudseks toimeks. Kõrvalmetaboliit TFMA (4-trifluorometüülaniliin) põhjustas mutageensust ja klastogeensust in vitro, kuid mitte in vivo.

Rottidel ja hiirtel ei täheldatud tõendeid kartsinogeensusest.

Reproduktsioonitoksilisus Toimeid rottide fertiilsusele ei täheldatud, hoolimata teriflunomiidi negatiivsetest toimetest isasloomade suguelunditele, sh spermatosoidide arvu vähenemine. Isaste rottide, kellele manustati enne ravimata emasrottidega paaritumist teriflunomiidi, poegadel ei täheldatud väliseid väärarendeid. Teriflunomiid oli rottidel ja küülikutel inimese terapeutilisse vahemikku jäävate annuste juures embrüotoksiline ja teratogeenne. Kõrvaltoimeid järglastel täheldati ka siis, kui teriflunomiidi manustati tiinetele rottidele gestatsiooni ja laktatsiooni ajal. Mehe poolt vahendatud teriflunomiidiga ravi embrüofetaalse toksilisuse riski peetakse väikeseks. Naise ekspositsioon plasmas ravitud patsiendi sperma kaudu on hinnanguliselt 100 korda väiksem kui ekspositsioon plasmas pärast 14 mg teriflunomiidi suukaudset manustamist.

Arengutoksilisus Juveniilsetel rottidel, kellele manustati teriflunomiidi suukaudselt 7 nädala jooksul alates võõrutamisest kuni suguküpsuseni, ei avaldunud kõrvaltoimeid kasvule, füüsilisele ega neuroloogilisele arengule, õppimisele ja mälule, liikumisaktiivsusele, seksuaalsele arengule ega viljakusele. Kõrvaltoimed olid aneemia, lümfoidse reageerimisvõime vähenemine, annusest sõltuvalt vähenenud T-rakkudest sõltuv antikehade reaktsioon ning IgM ja IgG kontsentratsioonide oluline vähenemine, mis ühtisid täiskasvanud rottide korduvtoksilisuse uuringute tähelepanekutega. Noortel 20 rottidel täheldatud B-rakkude suurenemist täiskasvanud rottidel siiski ei täheldatud. Selle erinevuse olulisus ei ole teada, kuid näidati täielikku pöörduvust, nagu ka enamiku teiste leidude puhul. Loomade suure tundlikkuse tõttu teriflunomiidi suhtes olid ekspositsioonid noortel rottidel väiksemad kui lastel ja noorukitel maksimaalse inimesele soovitatud annuse korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Mikrokristalliline tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) Glütserool Talk Briljantsinine FCF alumiiniumlakk (E133) Võlupunane AC alumiiniumlakk (E129)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC//alumiinium blistrid, mis on blistritaskutes (14 või 28 õhukese polümeerikattega tabletti) ja pakendatud karpidesse, mis sisaldavad 14 (1 tasku 14 tabletiga), 28 (1 tasku 28 tabletiga), 84 (3 taskut, igas 28 tabletti) või 98 (7 taskut, igas 14 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti. OPA/alumiinium/PVC//alumiinium blistrid on pakendatud karpidesse, mis sisaldavad 14, 28, 84 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks <ja käsitlemiseks>

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1202625

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.06.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2026