RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tenkasi 400 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab oritavantsiindifosfaati koguses, mis vastab 400 mg oritavantsiinile.

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust 10 mg oritavantsiini.

Pärast lahjendamist sisaldab 1 ml infusioonilahust 1,2 mg oritavantsiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber).

Valge kuni valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tenkasi on näidustatud ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide raviks täiskasvanutel ning 3 kuu vanustel ja vanematel lastel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud 1200 mg manustatakse ühekordse annusena intravenoosse infusioonina 3 tunni jooksul.

Lapsed vanuses 3 kuud kuni < 18 aastased 15 mg/kg manustatakse ühekordse annusena intravenoosse infusioonina kolme tunni jooksul (maksimaalselt 1200 mg). Palun vaata vastavat näidet tabelis 1 ja lisainformatsiooni lõigus 6.6.

Tabel 1: 15 mg/kg oritavantsiini annus kehakaalu kohta: 3-tunnine infusioon (kontsentratsioon 1,2 mg/ml) Patsiendi kaal (kg) oritavantsiini kogumaht oritavantsiini maht, mis lisatakse

5 75 62,5 7,5 55

10 150 125 15 110

15 225 187,5 22,5 165

20 300 250 30 220 25 375 312,5 37,5 275

30 450 375 45 330

35 525 437,5 52,5 385 40 600 500 60 440

Erirühmad

Eakad (≥ 65 aastat) 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on andmeid väga piiratult. Neerukahjustusel ei olnud kliiniliselt olulist toimet oritavantsiini ekspositsioonile (vt lõik 5.2), siiski tuleb oritavantsiini raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele määrata ettevaatusega. Hemodialüüsi protseduuride käigus oritavantsiin verest ei eemaldu.

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass B) ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Oritavantsiini farmakokineetikat raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass C) ei ole hinnatud, aga tuginedes farmakokineetilistele parameetritele pole raske maksafunktsiooni kahjustuse korral mõju oritavantsiini ekspositsioonile oodata. Seetõttu pole annuse kohandamine vajalik, kuid oritavantsiini tuleb määrata raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsientidele ettevaatusega.

Lapsed Oritavantsiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses < 3 kuu ei ole veel tõestatud.

Manustamisviis Intravenoosne. Oritavantsiini sisaldavaid ravimeid on kaks (Tenkasi 400 mg ja Tenkasi 1200 mg):

• mis on saadaval erinevate oritavantsiini annuste tugevustena.
• neil on erinev soovitatav infusiooni kestus.
• neil on erinevad valmistamise juhised, seal hulgas on erinevused lahustamises, lahjendamises ja

sobivates lahjendites.

Järgige hoolikalt Tenkasi 400 mg soovitatud annustamise juhiseid (vt lõik 4.2) ja lahustamise ning lahjendamise juhiseid enne manustamist (vt lõik 6.6).

Lahustamiseks tuleb igasse kolme 400 mg viaali lisada 40 ml steriilset süstevett. Lahustunud lahused tuleb välja tõmmata ja lisada 1000 ml glükoosi 5% intravenoossesse kotti, 3-tunniseks intravenoosseks infusiooniks (vt lõik 6.6).

Lahjendamiseks tohib kasutada vaid glükoosilahust. Naatriumkloriidi lahust ei tohi lahjendamiseks kasutada (vt lõik 6.2). Olulise informatsiooni saamiseks teise oritavantsiini sisaldava ravimi kohta vt Tenkasi 1200 mg.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Intravenoosse fraktsioneerimata naatriumhepariini kasutamine on vastunäidustatud 120 tunni (5 päeva) jooksul pärast oritavantsiini manustamist, sest aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja (activated partial thromboplastin time, aPTT) analüüsi tulemused võivad jääda kuni 120 tunni jooksul pärast oritavantsiini manustamist vääralt kõrgemateks (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid

Oritavantsiini kasutamisel on esinenud tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone, sh anafülaktilisi reaktsioone ja anafülaktilist šokki. Ägeda ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel oritavantsiini infusiooni ajal tuleb oritavantsiini manustamine kohe lõpetada ja alustada sobivat toetavat ravi.

Oritavantsiini ja muude glükopeptiidide, sealhulgas vankomütsiini vaheliste ristreaktsioonide tekkimise kohta andmed puuduvad. Enne oritavantsiini kasutamist on tähtis uurida põhjalikult võimalike varasemate ülitundlikkusreaktsioonide tekkimise kohta glükopeptiidide (nt vankomütsiin, telavantsiin) kasutamisel. Võimalike ülitundlikkuse ristreaktsioonide tõttu tuleb patsiente, kellel on varem esinenud ülitundlikkust glükopeptiidide suhtes, infusiooni ajal ja järel hoolikalt jälgida.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Oritavantsiini manustatakse intravenoosse infusioonina 3 tunni jooksul, et võimalikult vähendada infusiooniga seotud reaktsioonide tekkimise riski. Oritavantsiini intravenoossed infusioonid võivad põhjustada reaktsioone, nagu ülakeha nahaõhetust, nõgestõbe, kihelust ja/või löövet. Oritavantsiini kasutamisel on teatatud infusiooniga seotud reaktsioonidest nagu valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, külmavärinad, treemor, seljavalu, kaelavalu, düspnoe, hüpoksia, kõhuvalu ja palavik, sealhulgas pärast rohkem kui ühe annuse oritavantsiini manustamist ühe ravikuuri ajal. Reaktsioonide tekkimisel võivad need sümptomid infusiooni lõpetamisel või aeglustamisel kaduda (vt lõik 4.8).

Täiendavate antibakteriaalsete ravimite vajadus

Oritavantsiinil on ainult grampositiivsete bakterite vastane toime (vt lõik 5.1). Segainfektsioonide puhul, mil on gramnegatiivsete ja/või teatavat tüüpi anaeroobsete bakterite esinemise kahtlus, tuleb oritavantsiini manustada koos sobiva(te) antibakteriaalse(te) ravimi(te)ga.

Varfariini samaaegne kasutamine

Oritavantsiin pikendas kunstlikult protrombiini aega (PT) ja rahvusvahelist normaliseeritud suhtarvu (INR) kuni 12 tunni võrra, muutes varfariini hüübimisvastase toime jälgimise kuni 12 tunni jooksul pärast oritavantsiini annust ebausaldusväärseks.

Hüübimisanalüüside häirimine

Oritavantsiin häiris teatavaid laboratoorseid hüübimisanalüüse (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Pärast ühekordse annuse manustamist patsientide veres esinevad oritavantsiini kontsentratsioonid pikendasid kunstlikult:

• aPTT-d kuni 120 tunni võrra;
• PT-d ja INR-i kuni 12 tunni võrra;
• aktiveeritud hüübimisaega (activated clotting time, ACT) kuni 24 tunni võrra;
• ränidioksiidi hüübimisaega (silica clot time, SCT) kuni 18 tunni võrra ja
• ahelrästiku lahjendatud mürgi testi (dilute Russell’s Viper venom test, DRVVT) kuni 72 tunni võrra.

Need toimed tulenevad oritavantsiini seondumisest fosfolipiide sisaldavate reaktiividega, mis tavapärastes laborianalüüsides hüübimist aktiveerivad, pärssides nende toimet. Kui patsiendil on vaja jälgida aPTT-d 120 tunni jooksul pärast oritavantsiini annust, võib kaaluda fosfolipiididest

mittesõltuva hüübimisanalüüsi, Xa faktori (kromogeense) analüüsi või alternatiivse hüübimisvastase aine kasutamist, mille puhul aPTT jälgimine ei ole vajalik.

Kromogeenset Xa-faktori analüüsi, trombiiniaja (thrombin time, TT) analüüsi ja hepariinist indutseeritud trombotsütopeenia (HIT) diagnoosimiseks kasutatavaid analüüse oritavantsiin ei mõjutanud. In vitro oritavantsiin 46,6 μg/ml aktiveeritud C-valgu resistentsuse (activated protein C resistance, APCR) analüüsi ei mõjutanud, mis näitab, et oritavantsiini häiriv mõju sellele analüüsile on vähetõenäoline. Kuid APCR on fosfolipiidide põhine analüüs ning ei saa välistada, et oritavantsiini suuremad kontsentratsioonid, mis võivad kliinilisel kasutamisel tekkida, võivad seda analüüsi häirida.

Mittekliinilistes ja kliinilistes uuringutes oritavantsiini toimet in vivo hüübimissüsteemile ei täheldatud.

Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisus

Oritavantsiini kasutamisel on esinenud antibakteriaalsete ainega seotud koliiti ja pseudomembranoosset koliiti ning kõhulahtisuse raskusaste võib ulatuda kergest eluohtlikuni. Seetõttu on tähtis kaaluda seda diagnoosi patsientide puhul, kellel tekib oritavantsiini manustamise järel kõhulahtisus (vt lõik 4.8). Sel juhul tuleb kaaluda toetavate meetmete rakendamist koos spetsiaalse Clostridioides difficile vastase ravi manustamisega.

Superinfektsioon

Antibakteriaalsete ravimite kasutamine võib suurendada mittetundlike mikroorganismide ülekasvu. Superinfektsiooni tekkimisel tuleb kasutada sobivaid meetmeid.

Osteomüeliit

Ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide III faasi kliinilistes uuringutes esines oritavantsiiniga ravitud rühmas rohkem osteomüeliiti kui vankomütsiiniga ravitud rühmas (vt lõik 4.8). Pärast oritavantsiini manustamist tuleb patsiente jälgida osteomüeliidi nähtude ja sümptomite suhtes. Osteomüeliidi kahtluse või diagnoosi korral tuleb alustada sobivat alternatiivset antibakteriaalset ravi.

Abstsess

III faasi kliinilistes uuringutes esines oritavantsiiniga ravitud rühmas veidi rohkem uute abstsesside tekkimise juhtumeid kui vankomütsiiniga ravitud rühmas (vastavalt 4,6% vs 3,4%) (vt lõik 4.8). Uute abstsesside tekkimisel tuleb kasutada sobivaid meetmeid.

Kliiniliste andmete piiratus Kahes tähtsamas ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide uuringus piirdusid ravitud infektsioonide tüübid ainult tselluliidi, abstsesside ja haavainfektsioonidega. Muud tüüpi infektsioone ei ole uuritud. Kliinilistest uuringutest on vähe kogemusi baktereemia, perifeersete veresoonte haiguse või neutropeeniaga patsientidega, nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidega, patsientidega vanuses > 65 aastat, raske neerukahjustusega patsientidega ja Streptococcus pyogenes’est põhjustatud infektsioonidega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tsütokroom P450 poolt metaboliseeritavad ained

Ravimite koostoime sõeluuringus tervete vabatahtlikega (n = 16) hinnati oritavantsiini ühekordse 1200 mg annuse manustamist koos mitme CYP450 ensüümi proovisubstraatidega. Oritavantsiin leiti olevat mitme CYP-isovormi nõrk inhibiitor (CYP2C9 ja CYP2C19) või nõrk indutseerija (CYP3A4 ja CYP2D6).

Oritavantsiini manustamisel samaaegselt kitsa terapeutilise vahemikuga ravimitega, mida metaboliseerib valdavalt mõni mõjutatav CYP450 ensüüm (nt varfariin), tuleb olla ettevaatlik, sest nende koos manustamisel võivad kitsa terapeutilise vahemikuga ravimi kontsentratsioonid tõusta (nt CYP2C9 substraatide puhul) või langeda (nt CYP2D6 substraatide puhul). Oritavantsiini manustamisel koos võimaliku mõjutatava ainega tuleb patsiente hoolikalt jälgida toksilisuse nähtude või efektiivsuse puudumise suhtes (nt jälgida patsiente veritsemise suhtes, kui oritavantsiini manustatakse koos varfariiniga) (vt lõik 4.4). 36 terve uuringus osalejaga viidi läbi uuring oritavantsiini ühekordse 1200 mg annuse koostoime uurimiseks S-varfariini farmakokineetikale pärast ühekordset annust. S-varfariini farmakokineetikat hinnati pärast varfariini ühekordse annuse 25 mg manustamist ainsa ravimina või kohe pärast oritavantsiini ühekordse 1200 mg annuse manustamist või 24 või 72 tunni möödumisel selle manustamisest. Tulemused ei näidanud oritavantsiini toimet S- varfariini AUC-le ja C -ile. Ravimi koostoime laborianalüüsidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4)

Oritavantsiin seondub fosfolipiididel põhinevate reaktiividega, mis aktiveerivad hüübimist laboris tavaliselt kasutatavates hüübimisanalüüsides, pärssides nende toimimist. Pärast 1200 mg annuste manustamist veres saavutatud oritavantsiini kontsentratsioonid annavad teatavate laboratatoorsete analüüsidega vääralt tõusnud tulemusi (vt tabel 2).

Tabel 2: Oritavantsiini poolt mõjutatavad hüübimisanalüüsid Analüüs Häiriva mõju kestus

Protrombiiniaeg (PT) Kuni 12 tundi Rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv (INR) Kuni 12 tundi

Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT) Kuni 120 tundi Aktiveeritud hüübimisaeg (ACT) Kuni 24 tundi

Ränidioksiidi hüübimisaeg (SCT) Kuni 18 tundi Ahelrästiku lahjendatud mürgi testi (DRVVT) Kuni 72 tundi

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Oritavantsiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseduse kohta). Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Tenkasi kasutamist raseduse ajal, välja arvatud, kui naise kliinilise seisundi tõttu tuleb oritavantsiini kasutada.

Imetamine

Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et oritavantsiin eritub piima (üksikasju vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas oritavantsiin/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Tenkasi’ga tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Loomkatsed ei ole näidanud oritavantsiini kahjulikku mõju fertiilsusele suurimate manustatud kontsentratsioonide korral. Kuid oritavantsiini toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tenkasi mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Võib tekkida pearinglus, mis võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (≥ 5%) olid: iiveldus, ülitundlikkusreaktsioonid, reaktsioonid infusioonikohal ja peavalu. Kõige sagedamini esinenud tõsine kõrvaltoime oli tselluliit (1,1%). Kõige sagedamad ravi katkestamise põhjused olid tselluliit (0,4%) ja osteomüeliit (0,3%). Naispatsientidel oli kõrvaltoimete esinemissagedus suurem kui meespatsientidel.

Kõrvaltoimete tabel

Ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide III faasi kliiniliste uuringute koondanalüüsi kohaselt üheannuselise oritavantsiini kasutamisel esinenud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside järgi järgmises tabelis.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 3: Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi klasside järgi Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Närvisüsteemi häired Südame häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid * Need reaktsioonid võivad olla infusiooniga seotud (vt lõik 4.4). ** Infusioonikoha reaktsioonid hõlmavad järgmisi sümptomeid: flebiit infusioonikohal, erüteem infusioonikohal, ekstravasatsioon, kõvenemine, kihelus, lööve, perifeerne turse.

Lapsed Ohutushinnang lastel baseerub ühel kliinilisel uuringul, milles kasutati Tenkasi’t 38-l patsiendil vanuses 3 kuud kuni 18 aastat kahtlustatava või kinnitatud grampositiivse bakteriaalse infektsiooni korral. Üldine ohutusprofiil oli neil 38 patsiendil sarnane täiskasvanutel täheldatule. Järgmised kõrvaltoimed, mida ei ole loetletud tabelis 3 täiskasvanute puhul, ei ole esinenud rohkem kui 1 lapsel: ärritatavus, pikenenud QT elektrokardiogrammil (mööduv, asümptomaatiline ja mitte seostatav teiste EKG kõrvalekalletega), Clostridioides difficile koliit (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilises programmis oritavantsiiniga ravitud 3017 uuringus osalejal oritavantsiini juhuslikku üleannustamist ei esinenud. Hemodialüüsi protseduuride käigus oritavantsiin verest ei eemaldu. Üleannustamise korral tuleb kasutada toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, antibakteriaalsed glükopeptiidid, ATC-kood: J01XA05

Toimemehhanism

Oritavantsiinil on kolm toimemehhanismi: (i) rakuseina biosünteesi transglükosülatsiooni (polümerisatsiooni) etapi inhibeerimine, seondudes peptidoglükaani prekursorite tüvipeptiidiga; (ii)

rakuseina biosünteesi transpeptidatsiooni (ristsidemete moodustumise) etapi inhibeerimine, seondudes rakuseina peptiidide ühendussegmentidega; ja (iii) bakterite membraani terviklikkuse rikkumine, mis põhjustab depolarisatsiooni, läbilaskvust ja rakkude kiiret hävimist.

Resistentsus

Gramnegatiivsed organismid on oma olemuselt kõikide glükopeptiidide, sealhulgas oritavantsiini suhtes resistentsed.

Resistentsust oritavantsiini suhtes täheldati Staphylococcus aureus’e vankomütsiini suhtes resistentsetel isolaatidel in vitro. Oritavantsiini ja mitteglükopeptiididest antibiootikumide klasside vahel teadaolev ristresistentsus puudub.

Oritavantsiinil on in vitro väiksem aktiivsus teatavate grampositiivsete organismide (Lactobacillus’e, Leuconostoc’i ja Pediococcus’e perekonnast) suhtes, mis on oma olemuselt glükopeptiidide suhtes resistentsed.

Murdepunktid tundlikkuse testimisel

Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (EUCAST) poolt kindlaks määratud minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) murdepunktid on järgmised:

Tabel 4: Tundlikkuse tõlgendamiskriteeriumid oritavantsiini suhtes Organismide rühm (mg/l) Staphylococcus aureus 0,125 0,125 Streptococcus (rühmad A, B, C, G) 0,25 0,25 Viridans’i rühma streptokokid (ainult S. anginosus’e rühm) S = tundlikud, R = resistentsed Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Efektiivsusega kõige paremini korrelatsioonis olev parameeter on olnud oritavantsiini kontsentratsiooni ja aja kõvera (AUC) aluse pindala ja minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) vaheline suhe infitseeriva organismi suhtes.

Teatavate patogeenide vastane kliiniline efektiivsus

Kliinilistes uuringutes tõestati efektiivsus järgmiste oritavantsiini suhtes in vitro tundlike patogeenide vastu.

Grampositiivsed mikroorganismid:

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus dysgalactiae
• Streptococcus anginosus‘e rühm (millesse kuuluvad S. anginosus, S. intermedius ja S. constellatus)

Teiste asjakohaste patogeenide vastane antibakteriaalne toime

Kliinilist efektiivsust ei ole määratud järgmiste patogeenide suhtes, kuigi in vitro uuringud näitavad, et need oleksid omandatud resistentsusmehhanismide puudumisel oritavantsiini suhtes tundlikud:

• G-rühma beetahemolüütilised streptokokid
• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus spp.

Lapsed Tenkasi’t on hinnatud ühes ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonidega lastel läbi viidud I faasi avatud mitmekeskuselises uuringus, milles osales 38 patsienti vanuses 3 kuud kuni < 18 aastat, kellele annustati oritavantsiini. Selle eesmärk oli hinnata oritavantsiini intravenoosse infusiooni farmakokineetikat, ohutust ja taluvust patsientidel, kellel kahtlustati või oli kinnitatud grampositiivne bakteriaalne infektsioon ja kes said standardset antibiootikumravi või perioperatiivset antibiootikumprofülaktikat. Esmane tulemusnäitaja oli plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC), teisene tulemusnäitaja hõlmas ohutuse hinnangut ja teisi farmakokineetilisi parameetreid.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Tenkasi’ga läbi viidud uuringute tulemused lastel vanuses 0 kuni <3 kuud ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide ravi korral (vt lõik 4.2 kasutamine lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Oritavantsiini farmakokineetika on lineaarne kuni annuseni 1200 mg. Ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonidega patsientidel, kellele manustati ühekordne annus 1200 mg, olid keskmine ((±SD) maksimaalne oritavantsiini kontsentratsioon (C ) ja AUC vastavalt 112 (±34,5) μg/ml ja 1470 (±582) μg•h/ml. Jaotumine

Oritavantsiin seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 85% ulatuses. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal on populatsiooni keskmine jaotusmaht kokku ligikaudu 87,6 l, mis näitab oritavantsiini ulatuslikku jaotumist kudedesse.

Oritavantsiini kontsentratsioonid (AUC ) nahavillide vedelikus moodustasid 20% plasmakontsentratsioonidest, mis saavutati tervetel uuringus osalejatel pärast ühekordset 800 mg annust. Biotransformatsioon

Oritavantsiiniga ravitud koertel ja rottidel vastavalt plasmast ega sapist metaboliite ei leitud. Peale selle näitasid in vitro inimese maksa mikrosoomide uuringud, et oritavantsiin ei metaboliseeru.

Eritumine

Massitasakaalu uuringut inimestel ei ole tehtud. Inimestel väljus pärast kogumist 2 nädala jooksul väljaheite ja uriiniga lähtetoimeainena vastavalt vähem kui 1% kuni 5% annusest, mis näitab oritavantsiini aeglast eritumist muutumatul kujul.

Oritavantsiini plasmast eliminatsiooni keskmine lõplik poolväärtusaeg on 245 tundi (14,9% variatsioonikordaja), lähtudes populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonidega patsientidel, kellele manustati ühekordne 1200 mg annus. Populatsiooni hinnanguline keskmine üldkliirens on 0,445 l/h (variatsioonikordaja 27,2%).

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leiti olevat kehapikkuse ja kliirensi vahel seos, mille kohaselt kliirens suurenes kehapikkuse kasvades. Annuse kohandamine kehapikkusest olenevalt ei ole vajalik.

Erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustus Oritavantsiini farmakokineetikat uuriti ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide üheannuselistes III faasi uuringutes normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥ 90 ml/min (n = 213)), kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 60–89 ml/min (n = 59)), mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens 30–59 ml/min (n = 22)) ja raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min (n = 3)) patsientidega. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et neerukahjustus oritavantsiini kontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral ei mõjutanud. Spetsiaalseid uuringuid dialüüsi saavate patsientidega ei ole tehtud. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole oritavantsiini annuse kohandamine vajalik, kuid andmeid raske neerufunktsiooni kahjustuse korral on liiga piiratult, et anda soovitusi annuse kohandamiseks.

Maksafunktsiooni kahjustus Oritavantsiini farmakokineetikat hinnati uuringus mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child- Pugh klass B, n = 20) patsientidega ja võrreldi samade näitajatega sarnase soo, vanuse ja kehamassiga tervetel uuringus osalejatel (n = 20). Oritavantsiini farmakokineetikas mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel asjakohaseid muutusi ei olnud. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole oritavantsiini annuse kohandamine vajalik. Oritavantsiini farmakokineetikat raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole hinnatud.

Vanuse, kehamassi, soo ja rassi mõju Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide üheannuselistes III faasi uuringutes osalenud patsientide põhjal ei näidanud soo, vanuse, kehamassi ega rassi kliiniliselt asjakohast mõju oritavantsiini kontsentratsioonile. Neis alarühmades ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed Kambriline rahvastiku farmakokineetika analüüs näitas, et annusega 15 mg/kg tekkinud keskmine mudelist tuletatud AUC jäi täiskasvanute eesmärgi vahemikku (965...2095 μg•h/mL) kõikides simuleeritud laste gruppides, vahemikus 3 kuust kuni <18 aastat (palun vt tabel 5). Tabel 5: Oritavantsiini mudelist tuletatud farmakokineetilised parameetrid [keskmine (SD)] lastel ja täiskasvanutel, kasutades rahvastiku farmakokineetika analüüsi.

Populatsioon AUC (μg•h/mL) C (μg/mL) Täiskasvanud 1530 (565) 138 (31,7) 12 kuni <18 aastat 2065,5 (408,23) 117,0 (25,09) 6 kuni <12 aastat 1766,9 (362,66) 107,4 (22,73)

2 kuni < 6 aastat 1556,6 (319,32) 102,5 (21,11)

Alates 3 kuust kuni <2 1456,6 (309,24) 103,0 (21,19) aastat

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Oritavantsiini manustamise esmane kõrvaltoime rottidele ja koertele oli annusega seotud eosinofiilsete graanulite ladestumine kudede makrofaagidesse, sealhulgas hepatotsüütidesse, neerupealise koore epiteelrakkudesse, neerupealise rakkudesse ja retikuloendoteliaalsüsteemi makrofaagidesse. Eosinofiilseid graanuleid ei tekkinud pärast ühekordse annuse manustamist ning need ei mõjutanud

oluliselt keha makrofaagide funktsiooni in vitro rakusisestel tasemetel, mida võib eeldada ühekordse 1200 mg annuse manustamisel.

Rottidel ja koertel täheldati maksaensüümide (alaniini transaminaasi ja aspartaadi transaminaasi) aktiivsuse annusega seotud mõõdukat tõusu, mis möödus pärast ravi lõppu. Nii rottidel kui ka koertel tekkisid pärast kahenädalast ravi neerufunktsiooniga seotud biokeemilised muutused, sealhulgas uriini erikaalu ja pH-taseme langus ja vere uurea lämmastiku taseme vähene tõus ning kreatiniinitaseme sporaadilised tõusud. Rottidel täheldati põrnas ekstramedullaarset hematopoeesi. See histopatoloogiline leid oli korrelatsioonis põrna suurenemise ja selle kaalu tõusuga. Rottidel oli kontsentratsioon, mille puhul kõrvaltoimeid ei täheldatud, väiksem kuni vaid veidi suurem kui inimestel kasutatav kontsentratsioon AUC põhjal.

Nii rottidel kui ka koertel esines kohe pärast oritavantsiini manustamist või veidi hiljem histamiinitaolisi infusiooniga seotud reaktsioone. Üheannuselistes uuringutes kaasnes nende reaktsioonidega seotud rottide suremus isasloomadel väiksemate annuste puhul kui emasloomadel; teistel liikidel siiski samasuguseid soolisi erinevusi ei esinenud. 30-päevased uuringud vastsündinud rottide ja koertega näitasid samasuguseid toimeid kudedele, kui täheldati täiskasvanud loomadel, sealhulgas tundlikkust oritavantsiini vahendatud histamiinitaoliste infusiooniga seotud reaktsioonide suhtes. Suremust täheldati vastsündinud rottidel veidi väiksemate annusetasemete korral kui täiskasvanutel.

Standardsetes in vitro ja in vivo potentsiaalse genotoksilisuse analüüsides kliiniliselt asjakohaseid leide ei olnud. Oritavantsiini potentsiaalse kantserogeensuse kohta ei ole eluaegseid uuringuid loomadega tehtud.

Kuni 30 mg/kg oritavantsiin intravenoosne manustamine rottide isas- ega emasloomade fertiilsust ega reproduktsioonivõimet ei mõjutanud. Uuringud tiinete rottide ja küülikutega ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Oritavantsiini platsenta kaudu edasikandumise kohta tiinetel rottidel tõendeid ei olnud. Rottidel oli kontsentratsioon, mille puhul kõrvaltoimeid ei täheldatud, väiksem kuni vaid veidi suurem kui inimestel kasutatav kontsentratsioon AUC põhjal.

Pärast ühekordset intravenoosset infusiooni lakteerivatele rottidele eritus radiomärgistusega [14C] oritavantsiin piima ja imendus imevate järglaste kehasse.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Fosforhape (pH kohandamiseks)

6.2 Sobimatus

Lahjendamiseks ei tohi kasutada naatriumkloriidi lahust, sest see ei sobi kokku 400 mg annuse tugevuse oritavantsiiniga ja võib põhjustada ravimi sadestumist. Seetõttu ei tohi lisada oritavantsiini ühekordselt kasutatavatesse viaalidesse ega infundeerida samaaegselt sama intravenoosse liini kaudu või ühise veenipordi kaudu teisi aineid, lisandeid ega muid ravimeid, mis on segatud naatriumkloriidi lahusesse intravenoosseks kasutamiseks. Peale selle võivad olla oritavantsiiniga sobimatud aluselise või neutraalse pH tasemega ravimid (vt lõik 6.6).

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

Pärast lahustamist

Lahustatud lahus tuleb lahjendada kohe 50 mg/ml (5%) glükoosilahust sisaldavas intravenoosse infusiooni kotis.

Pärast lahjendamist

Lahjendatud lahus tuleb kohe ära kasutada.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitustingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 12 tundi temperatuuril 25 °C ja 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C pärast 5% glükoosilahust sisaldavas intravenoosse infusiooni kotis lahjendamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühekordselt kasutatavad 50 ml 1. tüüpi klaasist viaalid kummist punnkorgi ja eemaldatava alumiiniumkaanega.

Karbis on 3 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Tenkasi valmistamisel tuleb järgida aseptilisi protseduure. Oritavantsiini sisaldavaid ravimeid on kaks (Tenkasi 400 mg ja Tenkasi 1200 mg):

• mis on saadaval erinevate oritavantsiini annuste tugevustena,
• neil on erinev soovitatav infusiooni kestus,
• neil on erinevad valmistamise juhised, seal hulgas on erinevused lahustamises, lahjendamises ja

sobivates lahustites.

Järgige hoolikalt iga ravimi soovitatud annustamise juhiseid. Kolm Tenkasi 400 mg viaali tuleb lahustada ja lahjendada, et valmistada üks ühekordne 1200 mg i.v. annus.

Pulber tuleb enne kasutamist lahustada steriilse süsteveega ja saadud kontsentraat lahjendada 5% glükoosilahust sisaldavas intravenoosse infusiooni kotis. Lahustatud lahus ja lahjendatud infusioonilahus peavad mõlemad olema selged, värvitud kuni helekollased lahused. Parenteraalseid ravimeid tuleb pärast manustamiskõlblikuks muutmist visuaalselt kontrollida võõrosakeste puudumise suhtes.

Täiskasvanud

Lahustamine:

• Lahustamiseks tuleb igasse viaali steriilset süstalt kasutades lisada 40 ml steriilset süstevett, et saada igas viaalis 10 mg/ml lahus.
• Liigse vahutamise vältimiseks on soovitatav steriilne süstevesi lisada ettevaatlikult mööda viaali seina.
• Iga viaali tuleb vahutamise vältimiseks ja Tenkasi pulbri täieliku lahustumise tagamiseks ettevaatlikult keerutada.

Lahjendamine: ühe 1200 mg intravenoosse infusiooni manustamiseks on vaja kasutada kolmes viaalis ettevalmistatud lahust. Lahjendamiseks võib kasutada ainult 5% glükoosilahust sisaldavat intravenoosset kotti. Lahjendamiseks ei tohi kasutada naatriumkloriidi lahust (vt lõik 6.2).

Lahjendamine:

• Tõmmake 1000 ml 5% glükoosilahust sisaldavast intravenoossest kotist 120 ml välja ja visake ära.
• Tõmmake kolmest ettevalmistatud viaalist igaühest välja 40 ml ja lisage 5% glükoosilahust sisaldavasse intravenoossesse kotti, et koti maht oleks 1000 ml. Sellega saate oritavantsiini kontsentratsiooniks 1,2 mg/ml. Manustamise ettevalmistamiseks tuleb kasutada polüpropüleenist või polüvinüülkloriidist kotte.

Kasutamine lastel (3 kuu vanused kuni < 18 aastased)

Arvutage oritavantsiini annus vastavalt patsiendi kehakaalule (üks ühekordne infusioon 15mg/kg manustatakse intravenoosselt 3 tunni jooksul). Tehke kindlaks oritavantsiini viaalide arv, mis on patsiendi jaoks vajalik (iga viaal sisaldab oritavantsiindifosfaati, mis vastab 400 mg oritavantsiinile).

Lahustamine:

• Lahustamiseks tuleb igasse viaali steriilset süstalt kasutades lisada 40 ml süstevett, et saada igas

viaalis 10 mg/ml lahus.

• Liigse vahutamise vältimiseks on soovitatav süstevesi lisada ettevaatlikult mööda viaali seina.
• Iga viaali tuleb vahutamise vältimiseks ja pulbri täieliku lahustumise tagamiseks ettevaatlikult

keerutada.

Lahjendamine: lahjendamiseks võib kasutada ainult 5% glükoosilahuse i.v. kotti. Lahjendamiseks ei tohi kasutada naatriumkloriidi lahust (vt lõik 6.2).

Lahjendamine: Võtke steriilse süstlaga vajalikus mahus oritavantsiini ja lisage see i.v. kotti, mis sisaldab steriilset glükoosi 5% lahust (palun vt tabel 6 vastavat näidet). I.v. koti suurus sõltub manustatavast kogumahust. Väkeste koguste jaoks võib kasutada süstlapumpa.

Table 6: 15 mg/kg oritavantsiini 3-tunnine infusioon (kontsentratsioon 1,2 mg/ml) Patsiendi oritavantsiini kehakaal (kg) maht (ml) 5 75 62,5 7,5 55 10 150 125 15 110 15 225 187,5 22,5 165 20 300 250 30 220 25 375 312,5 37,5 275

30 450 375 45 330

35 525 437,5 52,5 385 40 600 500 60 440

Arvutuskäik

1) Kasuta patsiendi tegelikku kaalu—ÜMARDA AINULT LÄHIMA TÄISARVUNI

2) Annus: kehakaal (kg) x 15 mg/kg = ______ mg (maksimaalne annus 1200 mg)

3) Infusiooni kogumaht: annus (mg) ÷1,2 mg/ml = _______ ml

4) Lahustatud oritavantsiini maht: annus (mg) ÷ 10 =______ ml

5) 5% glükoosilahuse maht, mida lisada i.v. kotti: infusiooni kogumaht (C) – lahustatud oritavantsiini

maht (D) = _______ ml

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Olulise informatsiooni saamiseks teise oritavantsiini sisaldava ravimi kohta vt Tenkasi 1200 mg.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburg

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU//1/15/989/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.03.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13.01.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tenkasi 1200 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab oritavantsiindifosfaati koguses, mis vastab 1200 mg oritavantsiinile.

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust 30 mg oritavantsiini.

Pärast lahjendamist sisaldab 1 ml infusioonilahust 4,8 mg oritavantsiini.

Teadaoleva toimega abiaine Üks viaal sisaldab 2400 mg hüdroksüpropüülbetadeksi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber).

Valge kuni valkjas või roosa pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tenkasi on näidustatud ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide raviks täiskasvanutel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud 1200 mg manustatakse ühekordse annusena intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul.

Erirühmad

Eakad (≥ 65 aastat) 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on andmeid väga piiratult. Neerukahjustusel ei olnud kliiniliselt olulist toimet oritavantsiini ekspositsioonile (vt lõik 5.2), siiski tuleb oritavantsiini raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele määrata ettevaatusega. Hemodialüüsi protseduuride käigus oritavantsiin verest ei eemaldu. Hüdroksüpropüül-beeta-tsüklodekstriin (HPβCD) eritub peaaegu täielikult neerude kaudu glomerulaarfiltratsioonil, selle farmakokineetikat ei ole raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel hinnatud.

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass B) ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Oritavantsiini farmakokineetikat raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass C) ei ole hinnatud, aga tuginedes farmakokineetilistele parameetritele pole raske maksafunktsiooni kahjustuse korral mõju oritavantsiini ekspositsioonile oodata. Seetõttu pole annuse kohandamine vajalik, kuid oritavantsiini tuleb määrata raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsientidele ettevaatusega.

Lapsed Oritavantsiini ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (< 18 aastat) ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Intravenoosne. Oritavantsiini sisaldavaid ravimeid on kaks (Tenkasi 1200 mg ja Tenkasi 400 mg):

• mis on saadaval erinevate oritavantsiini annuste tugevustena.
• neil on erinev soovitatav infusiooni kestus.
• neil on erinevad valmistamise juhised, seal hulgas on erinevused lahustamises, lahjendamises ja

sobivates lahjendites.

Järgige hoolikalt soovitatud annustamise juhiseid (vt lõik 4.2) ja Tenkasi 1200 mg lahustamise ning lahjendamise juhiseid enne manustamist (vt lõik 6.6).

Ühekordne 1200 mg viaal tuleb esmalt lahustada 40 ml steriilse süsteveega. Lahustunud lahus tuleb välja tõmmata ja lisada 250 ml glükoosi 5% või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse intravenoossesse kotti, 1-tunniseks intravenoosseks infusiooniks (vt lõigud 6.2 ja 6.6).

Olulise informatsiooni saamiseks teise oritavantsiini sisaldava ravimi kohta vt Tenkasi 400 mg.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Intravenoosse fraktsioneerimata naatriumhepariini kasutamine on vastunäidustatud 120 tunni (5 päeva) jooksul pärast oritavantsiini manustamist, sest aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja (activated partial thromboplastin time, aPTT) analüüsi tulemused võivad jääda kuni 120 tunni jooksul pärast oritavantsiini manustamist vääralt kõrgemateks (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid

Oritavantsiini kasutamisel on esinenud tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone, sh anafülaktilisi reaktsioone ja anafülaktilist šokki. Ägeda ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel oritavantsiini infusiooni ajal tuleb oritavantsiini manustamine kohe lõpetada ja alustada sobivat toetavat ravi.

Oritavantsiini ja muude glükopeptiidide, sealhulgas vankomütsiini vaheliste ristreaktsioonide tekkimise kohta andmed puuduvad. Enne oritavantsiini kasutamist on tähtis uurida põhjalikult võimalike varasemate ülitundlikkusreaktsioonide tekkimise kohta glükopeptiidide (nt vankomütsiin, telavantsiin) kasutamisel. Võimalike ülitundlikkuse ristreaktsioonide tõttu tuleb patsiente, kellel on varem esinenud ülitundlikkust glükopeptiidide suhtes, infusiooni ajal ja järel hoolikalt jälgida.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Oritavantsiini manustatakse intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul, et võimalikult vähendada infusiooniga seotud reaktsioonide tekkimise riski. Oritavantsiini intravenoossed infusioonid võivad

põhjustada reaktsioone, nagu ülakeha nahaõhetust, nõgestõbe, kihelust ja/või löövet. Oritavantsiini kasutamisel on teatatud infusiooniga seotud reaktsioonidest nagu valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, külmavärinad, treemor, seljavalu, kaelavalu, düspnoe, hüpoksia, kõhuvalu ja palavik, sealhulgas pärast rohkem kui ühe annuse oritavantsiini manustamist ühe ravikuuri ajal. Reaktsioonide tekkimisel võivad need sümptomid infusiooni lõpetamisel või aeglustamisel kaduda (vt lõik 4.8).

Neerukahjustus

Solubilisaator HPβCD eritub uriini. HPβCD kliirens võib neerukahjustusega patsientidel olla vähenenud. Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata.

Täiendavate antibakteriaalsete ravimite vajadus

Oritavantsiinil on ainult grampositiivsete bakterite vastane toime (vt lõik 5.1). Segainfektsioonide puhul, mil on gramnegatiivsete ja/või teatavat tüüpi anaeroobsete bakterite esinemise kahtlus, tuleb oritavantsiini manustada koos sobiva(te) antibakteriaalse(te) ravimi(te)ga.

Varfariini samaaegne kasutamine

Oritavantsiin pikendas kunstlikult protrombiini aega (PT) ja rahvusvahelist normaliseeritud suhtarvu (INR) kuni 12 tunni võrra, muutes varfariini hüübimisvastase toime jälgimise kuni 12 tunni jooksul pärast oritavantsiini annust ebausaldusväärseks.

Hüübimisanalüüside häirimine

Oritavantsiin häiris teatavaid laboratoorseid hüübimisanalüüse (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Pärast ühekordse annuse manustamist patsientide veres esinevad oritavantsiini kontsentratsioonid pikendasid kunstlikult:

• aPTT-d kuni 120 tunni võrra;
• PT-d ja INR-i kuni 12 tunni võrra;
• aktiveeritud hüübimisaega (activated clotting time, ACT) kuni 24 tunni võrra;
• ränidioksiidi hüübimisaega (silica clot time, SCT) kuni 18 tunni võrra ja
• ahelrästiku lahjendatud mürgi testi (dilute Russell’s Viper venom test, DRVVT) kuni 72 tunni võrra.

Need toimed tulenevad oritavantsiini seondumisest fosfolipiide sisaldavate reaktiividega, mis tavapärastes laborianalüüsides hüübimist aktiveerivad, pärssides nende toimet. Kui patsiendil on vaja jälgida aPTT-d 120 tunni jooksul pärast oritavantsiini annust, võib kaaluda fosfolipiididest mittesõltuva hüübimisanalüüsi, Xa faktori (kromogeense) analüüsi või alternatiivse hüübimisvastase aine kasutamist, mille puhul aPTT jälgimine ei ole vajalik.

Kromogeenset Xa-faktori analüüsi, trombiiniaja (thrombin time, TT) analüüsi ja hepariinist indutseeritud trombotsütopeenia (HIT) diagnoosimiseks kasutatavaid analüüse oritavantsiin ei mõjutanud. In vitro oritavantsiin 46,6 μg/ml aktiveeritud C-valgu resistentsuse (activated protein C resistance, APCR) analüüsi ei mõjutanud, mis näitab, et oritavantsiini häiriv mõju sellele analüüsile on vähetõenäoline. Kuid APCR on fosfolipiidide põhine analüüs ning ei saa välistada, et oritavantsiini suuremad kontsentratsioonid, mis võivad kliinilisel kasutamisel tekkida, võivad seda analüüsi häirida.

Mittekliinilistes ja kliinilistes uuringutes oritavantsiini toimet in vivo hüübimissüsteemile ei täheldatud.

Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisus

Oritavantsiini kasutamisel on esinenud antibakteriaalsete ainega seotud koliiti ja pseudomembranoosset koliiti ning kõhulahtisuse raskusaste võib ulatuda kergest eluohtlikuni. Seetõttu on tähtis kaaluda seda diagnoosi patsientide puhul, kellel tekib oritavantsiini manustamise

järel kõhulahtisus (vt lõik 4.8). Sel juhul tuleb kaaluda toetavate meetmete rakendamist koos spetsiaalse Clostridioides difficile vastase ravi manustamisega.

Superinfektsioon

Antibakteriaalsete ravimite kasutamine võib suurendada mittetundlike mikroorganismide ülekasvu. Superinfektsiooni tekkimisel tuleb kasutada sobivaid meetmeid.

Osteomüeliit

Ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide III faasi kliinilistes uuringutes esines oritavantsiiniga ravitud rühmas rohkem osteomüeliiti kui vankomütsiiniga ravitud rühmas (vt lõik 4.8). Pärast oritavantsiini manustamist tuleb patsiente jälgida osteomüeliidi nähtude ja sümptomite suhtes. Osteomüeliidi kahtluse või diagnoosi korral tuleb alustada sobivat alternatiivset antibakteriaalset ravi.

Abstsess

III faasi kliinilistes uuringutes esines oritavantsiiniga ravitud rühmas veidi rohkem uute abstsesside tekkimise juhtumeid kui vankomütsiiniga ravitud rühmas (vastavalt 4,6% vs 3,4%) (vt lõik 4.8). Uute abstsesside tekkimisel tuleb kasutada sobivaid meetmeid.

Kliiniliste andmete piiratus Kahes tähtsamas ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide uuringus piirdusid ravitud infektsioonide tüübid ainult tselluliidi, abstsesside ja haavainfektsioonidega. Muud tüüpi infektsioone ei ole uuritud. Kliinilistest uuringutest on vähe kogemusi baktereemia, perifeersete veresoonte haiguse või neutropeeniaga patsientidega, nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidega, patsientidega vanuses > 65 aastat, raske neerukahjustusega patsientidega ja Streptococcus pyogenes’est põhjustatud infektsioonidega.

Abiained

See ravim sisaldab 2400 mg hüdroksüpropüülbetadeksi igas viaalis, mis on ekvivalentne 9,6 mg/ml- ga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tsütokroom P450 poolt metaboliseeritavad ained

Ravimite koostoime sõeluuringus tervete vabatahtlikega (n = 16) hinnati oritavantsiini ühekordse 1200 mg annuse manustamist koos mitme CYP450 ensüümi proovisubstraatidega. Oritavantsiin leiti olevat mitme CYP-isovormi nõrk inhibiitor (CYP2C9 ja CYP2C19) või nõrk indutseerija (CYP3A4 ja CYP2D6).

Oritavantsiini manustamisel samaaegselt kitsa terapeutilise vahemikuga ravimitega, mida metaboliseerib valdavalt mõni mõjutatav CYP450 ensüüm (nt varfariin), tuleb olla ettevaatlik, sest nende koos manustamisel võivad kitsa terapeutilise vahemikuga ravimi kontsentratsioonid tõusta (nt CYP2C9 substraatide puhul) või langeda (nt CYP2D6 substraatide puhul). Oritavantsiini manustamisel koos võimaliku mõjutatava ainega tuleb patsiente hoolikalt jälgida toksilisuse nähtude või efektiivsuse puudumise suhtes (nt jälgida patsiente veritsemise suhtes, kui oritavantsiini manustatakse koos varfariiniga) (vt lõik 4.4). 36 terve uuringus osalejaga viidi läbi uuring oritavantsiini ühekordse 1200 mg annuse koostoime uurimiseks S-varfariini farmakokineetikale pärast ühekordset annust. S-varfariini farmakokineetikat hinnati pärast varfariini ühekordse annuse 25 mg manustamist ainsa ravimina või kohe pärast oritavantsiini ühekordse 1200 mg annuse manustamist või 24 või 72 tunni möödumisel selle manustamisest. Tulemused ei näidanud oritavantsiini toimet S- varfariini AUC-le ja C -ile.

Ravimi koostoime laborianalüüsidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4)

Oritavantsiin seondub fosfolipiididel põhinevate reaktiividega, mis aktiveerivad hüübimist laboris tavaliselt kasutatavates hüübimisanalüüsides, pärssides nende toimimist. Pärast 1200 mg annuste manustamist veres saavutatud oritavantsiini kontsentratsioonid annavad teatavate laboratatoorsete analüüsidega vääralt tõusnud tulemusi (vt tabel 1).

Tabel 1: Oritavantsiini poolt mõjutatavad hüübimisanalüüsid Analüüs Häiriva mõju kestus

Protrombiiniaeg (PT) Kuni 12 tundi Rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv (INR) Kuni 12 tundi

Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT) Kuni 120 tundi Aktiveeritud hüübimisaeg (ACT) Kuni 24 tundi

Ränidioksiidi hüübimisaeg (SCT) Kuni 18 tundi Ahelrästiku lahjendatud mürgi testi (DRVVT) Kuni 72 tundi

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Oritavantsiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseduse kohta). Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida oritavantsiini kasutamist raseduse ajal, välja arvatud, kui naise kliinilise seisundi tõttu tuleb oritavantsiini kasutada.

Imetamine

Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et oritavantsiin eritub piima (üksikasju vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas oritavantsiin/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Tenkasi’ga tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Loomkatsed ei ole näidanud oritavantsiini kahjulikku mõju fertiilsusele suurimate manustatud kontsentratsioonide korral. Kuid oritavantsiini toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tenkasi mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Võib tekkida pearinglus, mis võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (≥ 5%) olid: iiveldus, ülitundlikkusreaktsioonid, reaktsioonid infusioonikohal ja peavalu. Kõige sagedamini esinenud tõsine kõrvaltoime oli tselluliit (1,1%). Kõige sagedamad ravi katkestamise põhjused olid tselluliit (0,4%) ja osteomüeliit (0,3%). Naispatsientidel oli kõrvaltoimete esinemissagedus suurem kui meespatsientidel.

Kõrvaltoimete tabel

Ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide III faasi kliiniliste uuringute koondanalüüsi kohaselt üheannuselise oritavantsiini kasutamisel esinenud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside järgi järgmises tabelis.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 2: Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi klasside järgi

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Närvisüsteemi häired Südame häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid * Need reaktsioonid võivad olla infusiooniga seotud (vt lõik 4.4). ** Infusioonikoha reaktsioonid hõlmavad järgmisi sümptome: flebiit infusioonikohal, erüteem infusioonikohal, ekstravasatsioon, kõvenemine, kihelus, lööve, perifeerne turse.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilises programmis oritavantsiiniga ravitud 3017 uuringus osalejal oritavantsiini juhuslikku üleannustamist ei esinenud. Hemodialüüsi protseduuride käigus oritavantsiin verest ei eemaldu. Üleannustamise korral tuleb kasutada toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, antibakteriaalsed glükopeptiidid, ATC-kood: J01XA05

Toimemehhanism

Oritavantsiinil on kolm toimemehhanismi: (i) rakuseina biosünteesi transglükosülatsiooni (polümerisatsiooni) etapi inhibeerimine, seondudes peptidoglükaani prekursorite tüvipeptiidiga; (ii) rakuseina biosünteesi transpeptidatsiooni (ristsidemete moodustumise) etapi inhibeerimine, seondudes rakuseina peptiidide ühendussegmentidega; ja (iii) bakterite membraani terviklikkuse rikkumine, mis põhjustab depolarisatsiooni, läbilaskvust ja rakkude kiiret hävimist.

Resistentsus

Gramnegatiivsed organismid on oma olemuselt kõikide glükopeptiidide, sealhulgas oritavantsiini suhtes resistentsed.

Resistentsust oritavantsiini suhtes täheldati Staphylococcus aureus’e vankomütsiini suhtes resistentsetel isolaatidel in vitro. Oritavantsiini ja mitteglükopeptiididest antibiootikumide klasside vahel teadaolev ristresistentsus puudub.

Oritavantsiinil on in vitro väiksem aktiivsus teatavate grampositiivsete organismide (Lactobacillus’e, Leuconostoc’i ja Pediococcus’e perekonnast) suhtes, mis on oma olemuselt glükopeptiidide suhtes resistentsed.

Murdepunktid tundlikkuse testimisel

Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (EUCAST) poolt kindlaks määratud minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) murdepunktid on järgmised:

Tabel 3: Tundlikkuse tõlgendamiskriteeriumid oritavantsiini suhtes Organismide rühm (mg/l) Staphylococcus aureus 0,125 0,125 Streptococcus (rühmad A, B, C, G) 0,25 0,25 Viridans’i rühma streptokokid (ainult S. anginosus’e rühm) S = tundlikud, R = resistentsed Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Efektiivsusega kõige paremini korrelatsioonis olev parameeter on olnud oritavantsiini kontsentratsiooni ja aja kõvera (AUC) aluse pindala ja minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) vaheline suhe infitseeriva organismi suhtes.

Teatavate patogeenide vastane kliiniline efektiivsus

Kliinilistes uuringutes tõestati efektiivsus järgmiste oritavantsiini suhtes in vitro tundlike patogeenide vastu.

Grampositiivsed mikroorganismid:

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus dysgalactiae
• Streptococcus anginosus‘e rühm (millesse kuuluvad S. anginosus, S. intermedius ja S. constellatus)

Teiste asjakohaste patogeenide vastane antibakteriaalne toime

Kliinilist efektiivsust ei ole määratud järgmiste patogeenide suhtes, kuigi in vitro uuringud näitavad, et need oleksid omandatud resistentsusmehhanismide puudumisel oritavantsiini suhtes tundlikud:

• G-rühma beetahemolüütilised streptokokid
• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus spp.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Tenkasi’ga läbi viidud uuringute tulemused lastel vanuses 0 kuni <3 kuud ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide ravi korral (vt lõik 4.2 kasutamine lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Oritavantsiini farmakokineetika on lineaarne kuni annuseni 1200 mg. Keskmised (±SD) farmakokineetilised parameetrid oritavantsiini sisaldavatel ravimitel (Tenkasi 400 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber ja Tenkasi 1 200 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber) patsientidel ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide korral pärast üksikannuse 1200 mg manustamist on toodud Tabelis 4.

Tabel 4: keskmised (±SD) farmakokineetilised parameetrid pärast ühekordset annust 1200 mg Tenkasi 1200 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbri 1-tunnist intravenoosset infusiooni (N=50) ja Tenkasi 400 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbri 3-tunnist intravenoosset infusiooni (N=50) ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonidega patsientidel

Farmakokineetiline Tenkasi 1200 mg Tenkasi 400 mg parameeter infusioonilahuse kontsentraadi infusioonilahuse kontsentraadi C (μg/mL) 148 (±43,0) 112 (±34,5) max AUC (h•μg/mL) 1460 (±511) 1470 (±582) 0-72 C , maksimaalne plasmakontsentratsioon max AUC , plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune ala, aeg alates nullist kuni 72 tunnini 0-72 SD, standardhälve Märkus: Tenkasi 400 mg puhul, andmed viitavad 3 viaali x 400 mg annustamisele. Jaotumine Oritavantsiin seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 85% ulatuses. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal on populatsiooni keskmine jaotusmaht kokku ligikaudu 87,6 l, mis näitab oritavantsiini ulatuslikku jaotumist kudedesse. Oritavantsiini kontsentratsioonid (AUC ) nahavillide vedelikus moodustasid 20% plasmakontsentratsioonidest, mis saavutati tervetel uuringus osalejatel pärast ühekordset 800 mg annust. Biotransformatsioon Oritavantsiiniga ravitud koertel ja rottidel vastavalt plasmast ega sapist metaboliite ei leitud. Peale selle näitasid in vitro inimese maksa mikrosoomide uuringud, et oritavantsiin ei metaboliseeru.

Eritumine

Massitasakaalu uuringut inimestel ei ole tehtud. Inimestel väljus pärast kogumist 2 nädala jooksul väljaheite ja uriiniga lähtetoimeainena vastavalt vähem kui 1% kuni 5% annusest, mis näitab oritavantsiini aeglast eritumist muutumatul kujul.

Oritavantsiini plasmast eliminatsiooni keskmine lõplik poolväärtusaeg on 245 tundi (14,9% variatsioonikordaja), lähtudes populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonidega patsientidel, kellele manustati ühekordne 1200 mg annus. Populatsiooni hinnanguline keskmine üldkliirens on 0,445 l/h (variatsioonikordaja 27,2%).

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leiti olevat kehapikkuse ja kliirensi vahel seos, mille kohaselt kliirens suurenes kehapikkuse kasvades. Annuse kohandamine kehapikkusest olenevalt ei ole vajalik.

Erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustus Oritavantsiini farmakokineetikat uuriti ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide üheannuselistes III faasi uuringutes normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥ 90 ml/min (n = 213)), kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 60...89 ml/min (n = 59)), mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens 30...59 ml/min (n = 22)) ja raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min (n = 3)) patsientidega. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et neerukahjustus oritavantsiini kontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral ei mõjutanud. Spetsiaalseid uuringuid dialüüsi saavate patsientidega ei ole tehtud. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole oritavantsiini annuse kohandamine vajalik, samas kui raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele ei saa soovitusi anda, kuna andmeid on selleks liiga piiratult

Abiaine hüdroksüpropüülbetadeks eritub uriini. Hüdroksüpropüülbetadeksi kliirens võib raske neerukahjustusega patsientidel olla vähenenud.

Maksafunktsiooni kahjustus Oritavantsiini farmakokineetikat hinnati uuringus mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child- Pugh klass B, n = 20) patsientidega ja võrreldi samade näitajatega sarnase soo, vanuse ja kehamassiga tervetel uuringus osalejatel (n = 20). Oritavantsiini farmakokineetikas mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel asjakohaseid muutusi ei olnud. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole oritavantsiini annuse kohandamine vajalik. Oritavantsiini farmakokineetikat raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole hinnatud.

Vanuse, kehamassi, soo ja rassi mõju Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ägedate bakteriaalsete naha ja nahaaluskoe infektsioonide üheannuselistes III faasi uuringutes osalenud patsientide põhjal ei näidanud soo, vanuse, kehamassi ega rassi kliiniliselt asjakohast mõju oritavantsiini kontsentratsioonile. Neis alarühmades ei ole annuse kohandamine vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Oritavantsiini manustamise esmane kõrvaltoime rottidele ja koertele oli annusega seotud eosinofiilsete graanulite ladestumine kudede makrofaagidesse, sealhulgas hepatotsüütidesse, neerupealise koore epiteelrakkudesse, neerupealise rakkudesse ja retikuloendoteliaalsüsteemi makrofaagidesse. Eosinofiilseid graanuleid ei tekkinud pärast ühekordse annuse manustamist ning need ei mõjutanud oluliselt keha makrofaagide funktsiooni in vitro rakusisestel tasemetel, mida võib eeldada ühekordse 1200 mg annuse manustamisel.

Rottidel ja koertel täheldati maksaensüümide (alaniini transaminaasi ja aspartaadi transaminaasi) aktiivsuse annusega seotud mõõdukat tõusu, mis möödus pärast ravi lõppu. Nii rottidel kui ka koertel tekkisid pärast kahenädalast ravi neerufunktsiooniga seotud biokeemilised muutused, sealhulgas uriini erikaalu ja pH-taseme langus ja vere uurea lämmastiku taseme vähene tõus ning kreatiniinitaseme sporaadilised tõusud. Rottide neerudes täheldati pöörduvat minimaalset tubulaarset vakuolaarset degeneratsiooni, mis on koostises oleva hüdroksüpropüülbetadeksi teadaolev toime. Rottidel täheldati põrnas ekstramedullaarset hematopoeesi. See histopatoloogiline leid oli korrelatsioonis põrna suurenemise ja selle kaalu tõusuga. Rottidel oli kontsentratsioon, mille puhul kõrvaltoimeid ei täheldatud, väiksem kuni vaid veidi suurem kui inimestel kasutatav kontsentratsioon AUC põhjal.

Nii rottidel kui ka koertel esines kohe pärast oritavantsiini manustamist või veidi hiljem histamiinitaolisi infusiooniga seotud reaktsioone. Üheannuselistes uuringutes kaasnes nende reaktsioonidega seotud rottide suremus isasloomadel väiksemate annuste puhul kui emasloomadel; teistel liikidel siiski samasuguseid soolisi erinevusi ei esinenud. 30-päevased uuringud vastsündinud rottide ja koertega näitasid samasuguseid toimeid kudedele, kui täheldati täiskasvanud loomadel, sealhulgas tundlikkust oritavantsiini vahendatud histamiinitaoliste infusiooniga seotud reaktsioonide suhtes. Suremust täheldati vastsündinud rottidel veidi väiksemate annusetasemete korral kui täiskasvanutel.

Standardsetes in vitro ja in vivo potentsiaalse genotoksilisuse analüüsides kliiniliselt asjakohaseid leide ei olnud. Oritavantsiini potentsiaalse kantserogeensuse kohta ei ole eluaegseid uuringuid loomadega tehtud.

Kuni 30 mg/kg oritavantsiin intravenoosne manustamine rottide isas- ega emasloomade fertiilsust ega reproduktsioonivõimet ei mõjutanud. Uuringud tiinete rottide ja küülikutega ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Oritavantsiini platsenta kaudu edasikandumise kohta tiinetel rottidel tõendeid ei olnud. Rottidel oli kontsentratsioon, mille puhul kõrvaltoimeid ei täheldatud, väiksem kuni vaid veidi suurem kui inimestel kasutatav kontsentratsioon AUC põhjal.

Pärast ühekordset intravenoosset infusiooni lakteerivatele rottidele eritus radiomärgistusega [14C] oritavantsiin piima ja imendus imevate järglaste kehasse.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüdroksüpropüülbetadeks Mannitool Fosforhape (pH kohandamiseks) Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

6.2 Sobimatus

Aluselise või neutraalse pH tasemega ravimid võivad olla oritavantsiiniga sobimatud (vt lõik 6.6). Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega või lahustega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

Pärast lahustamist

Lahustatud lahus tuleb lahjendada kohe kas 50 mg/ml (5%) glükoosilahust või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi sisaldavas intravenoosse infusiooni kotis.

Pärast lahjendamist

Lahjendatud lahus tuleb kohe ära kasutada.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitustingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 4 tundi temperatuuril 25 °C ja 12 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C pärast 5% glükoosilahust või 0,9 % naatriumkloriidi lahust sisaldavas intravenoosse infusiooni kotis lahjendamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühekordselt kasutatavad 50 ml 1. tüüpi klaasist viaalid kummist punnkorgi ja eemaldatava alumiiniumkaanega.

Karbis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Tenkasi valmistamisel tuleb järgida aseptilisi protseduure.

Oritavantsiini sisaldavaid ravimeid on kaks (Tenkasi 400 mg ja Tenkasi 1200 mg):

• mis on saadaval erinevate oritavantsiini annuste tugevustena.
• neil on erinev soovitatav infusiooni kestus.
• neil on erinevad valmistamise juhised, seal hulgas on erinevused lahustamises, lahjendamises ja

sobivates lahjendites.

Järgige hoolikalt soovitatud annustamise juhiseid mõlema ravimi kohta.

Tenkasi 1 200 mg viaal tuleb esmalt lahustada ja lahjendada, et valmistada üks ainult ühekordseks kasutamiseks 1200 mg i.v. annus. Pulber tuleb enne kasutamist lahustada steriilse süsteveega ja saadud kontsentraat lahjendada 5% glükoosilahuse või 0,9% naatriumkloriidi intravenoosse infusiooni kotis. Lahustatud lahus ja lahjendatud infusioonilahus peavad mõlemad olema selged, värvitud kuni roosad lahused. Parenteraalseid ravimeid tuleb pärast manustamiskõlblikuks muutmist visuaalselt kontrollida võõrosakeste puudumise suhtes.

Lahustamine:

• Lahustamiseks tuleb viaali steriilset süstalt kasutades lisada 40 ml steriilset süstevett, et saada igas viaalis 30 mg/ml lahus.
• Liigse vahutamise vältimiseks on soovitatav steriilne süstevesi lisada ettevaatlikult mööda viaali seina.
• Viaali tuleb vahutamise vältimiseks ja Tenkasi pulbri täieliku lahustumise tagamiseks ettevaatlikult keerutada.

Lahjendamine: Lahjendamiseks võib kasutada 5% glükoosilahust või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) sisaldavat intravenoosset kotti.

Lahjendamine:

• Tõmmake 250 ml 5% glükoosilahuse või 0,9% naatriumkloriidilahuse intravenoossest kotist 40 ml välja ja visake ära.
• Tõmmake ettevalmistatud viaalist igaühest välja 40 ml ja lisage 5% glükoosilahuse või 0,9% naatriumkloriidi intravenoossesse kotti, et koti maht oleks 250 ml. Sellega saate oritavantsiini kontsentratsiooniks 4,8 mg/ml. Manustamise ettevalmistamiseks tuleb kasutada polüpropüleenist või polüvinüülkloriidist kotte.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Olulise informatsiooni saamiseks teise oritavantsiini sisaldava ravimi kohta vt Tenkasi 400 mg.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburg

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/989/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.03.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13.01.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Falorni S.r.l. Via dei Frilli 25 50019 Sesto Fiorentino (FI) Itaalia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tenkasi 400 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber oritavancinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab oritavantsiindifosfaati koguses, mis vastab 400 mg oritavantsiinile Pärast lahustamist ja lahjendamist sisaldab 1 ml infusioonilahust 1,2 mg oritavantsiini

3. ABIAINED

Mannitool Fosforhape (pH kohandamiseks)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 3 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne (pärast lahustamist ja lahjendamist). Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Menarini International O. L. S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburg

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/989/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tenkasi 400 mg kontsentraadi pulber oritavancinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

400 mg oritavantsiini (difosfaadina)

3. ABIAINED

Mannitool Fosforhape

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kontsentraadi pulber

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Intravenoosne (pärast lahustamist ja lahjendamist). Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Menarini International O. L. S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburg

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/989/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tenkasi 1200 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber oritavancinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab oritavantsiindifosfaati koguses, mis vastab 1200 mg oritavantsiinile Pärast lahustamist ja lahjendamist sisaldab 1 ml infusioonilahust 4,8 mg oritavantsiini

3. ABIAINED

Hüdroksüpropüülbetadeks Mannitool Fosforhape (pH kohandamiseks) Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne (pärast lahustamist ja lahjendamist). Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Menarini International O. L. S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburg

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/989/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tenkasi 1200 mg kontsentraadi pulber oritavancinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1200 mg oritavantsiini (difosfaadina).

3. ABIAINED

Hüdroksüpropüülbetadeks Mannitool Fosforhape Naatriumhüdroksiid

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kontsentraadi pulber

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Intravenoosne (pärast lahjendamist ja lahustamist). Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Menarini International O. L. S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburg

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/989/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED