ATC Kood: L01CD02

Toimeaine: dotsetakseel

Tootja: Sanofi Winthrop Industrie

Artikli sisukord

Lehekülg 5 / 5

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TAXOTERE 20 mg/0,5 ml infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks TAXOTERE 20 mg/0,5 ml kontsentraadi üheannuseline viaal sisaldab dotsetakseeli (trihüdraadina), mis vastab 20 mg dotsetakseelile (veevaba). Viskoosne lahus sisaldab 40 mg/ml dotsetakseeli (veevaba).

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks üheannuseline lahustiviaal sisaldab süstevett, milles on kaaluliselt 13% etanooli mahulise osakaaluga 95% (252 mg etanooli mahukangusega 95%). 520 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes viaalis, mis vastab 1,04 g/ml (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti Kontsentraat on selge viskoosne kollane kuni pruunikas-kollane lahus. Lahusti on värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rinnanäärmevähk

TAXOTERE kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud opereeritava lümfisõlm-siiretega ja lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks.

Opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantravis peab piirduma patsientidega, kellele on näidustatud keemiaravi vastavalt varajase rinnanäärmevähi esmase ravi rahvusvaheliselt kehtestatud kriteeriumitele (vt lõik 5.1). TAXOTERE kombinatsioonis doksorubitsiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud tsütotoksilist ravi selle haiguse raviks.

TAXOTERE on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi monoteraapiaks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev keemiaravi peab olema sisaldanud kas antratsükliini või alküülivat ainet.

TAXOTERE kombinatsioonis trastuzumabiga on näidustatud metastaseerunud HER2– üleekspressiooniga rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

TAXOTERE kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev ravi peab olema sisaldanud antratsükliine.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

TAXOTERE on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks eelneva keemiaravi ebaõnnestumisel. TAXOTERE kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi selle haiguse raviks.

Eesnäärmevähk

TAXOTERE kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientide raviks. TAXOTERE kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga, koos prednisooni või prednisolooniga või ilma, on näidustatud metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientide raviks.

Mao adenokartsinoom

TAXOTERE kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud mao metastaatilise adenokartsinoomi, k.a. gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

TAXOTERE kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi induktsioonraviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Dotsetakseeli tohib kasutada tsütotoksilisele keemiaravile spetsialiseerunud osakondades ning üksnes kasvajavastasele keemiaravile kvalifitseerunud arsti juhendamisel (vt lõik 6.6).

Annustamine

Rinnanäärme-, mitteväikerakk-kopsuvähi, mao- ning pea ja kaelapiirkonna vähi korral võib kasutada premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades 1 päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud (vt lõik 4.4). Metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähi korral, kui samaaegselt kasutatakse prednisooni või prednisolooni, soovitatakse premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.4). Metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi korral, sõltumata prednisooni või prednisolooni manustamisest, soovitatakse premedikatsiooniks 8 mg deksametasooni suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.4). Hematoloogilise toksilisuse vähendamiseks võib profülaktiliselt manustada granulotsüütide kolooniat stimuleerivat faktorit (G–CSF).

Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.

Kaugelearenenud lokaalse või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks on dotsetakseeli soovitatav annus monoteraapia puhul 100 mg/m2. Esmavaliku ravimina manustatakse dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 kombineerituna doksorubitsiiniga (50 mg/m2). Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga kolme nädala järel. Trastuzumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati dotsetakseeli esimene infusioon järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist. Järgnevad dotsetakseeli annused manustati vahetult pärast trastuzumabi infusiooni lõppu, kui patsient talus eelnevalt manustatud trastuzumabi annust hästi. Trastuzumabi annustamise ja manustamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 iga kolme nädala järel. Kapetsitabiini manustatakse 1250 mg/m2 kaks korda päevas (30 minuti jooksul pärast sööki) 2 nädala jooksul, millele järgneb 1–nädalane ravipaus. Kapetsitabiini annuse kalkuleerimist vastavalt kehapinna suurusele vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Varem keemiaravi mittesaanud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele soovitatakse järgmist raviskeemi: dotsetakseeli annuses 75 mg/m2, millele koheselt järgneb tsisplatiini infusioon 75 mg/m2 kestvusega 30...60 minutit. Eelneva plaatinat sisaldanud keemiaravi ebaõnnestumisel on soovitatav annus 75 mg/m2 monoteraapiana.

Eesnäärmevähk Metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk Soovitatav dotsetakseeli annus on 75 mg/m2. Prednisooni või prednisolooni manustatakse pidevalt 5 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1).

Metastaatiline hormoontundlik eesnäärmevähk Soovitatav dotsetakseeli annus on 75 mg/m2 iga 3 nädala järel, kokku 6 tsüklit. Prednisooni või prednisolooni võib manustada pidevalt 5 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas.

Mao adenokartsinoom Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m2, manustatuna 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2, manustatuna 1…3–tunnise infusioonina (mõlemad 1. päeval), millele järgneb 5– fluorouratsiil 750 mg/m2 päevas, manustatuna 5 päeva 24–tunnise püsiinfusioonina, mis algab pärast tsisplatiini infusiooni lõppu. Ravi korratakse iga kolme nädala järel. Patsiendid peavad saama premedikatsiooniks antiemeetikume ja nõuetekohast hüdratsiooni tsisplatiini manustamisel. Vajalik on G–CSF profülaktiline manustamine vähendamaks hematoloogilise toksilisuse tekke ohtu (vt Annuse korrigeerimine ravi käigus). Pea ja kaelapiirkonna vähk Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega ja sobivat hüdratsiooni (enne ja pärast tsisplatiini manustamist). Hematoloogilise toksilisuse riski vähendamiseks võib kasutada profülaktiliselt G-CSF-i. Kõik dotsetakseeli sisaldava ravihaara patsiendid TAX 323 ja TAX 324 uuringutes said profülaktiliselt antibiootikume.

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323) Pea ja kaelapiirkonna inoperaabelse lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi (SCCHN) induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2 1 tunni jooksul 1. päeval ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 750 mg/m2 päevas viis päeva. Raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 4 tsüklit. Pärast keemiaravi peavad patsiendid saama kiiritusravi.

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324) Pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud (tehniliselt mitteresetseeritav, kirurgilise ravi võimalikkus väike, eesmärgiks organsäästlikkus) lamerakk-kartsinoomiga (SCCHN) patsientide induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina 1. päeval,

millele järgneb tsisplatiin 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3 tunnise infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 1000 mg/m2 päevas 1. päevast 4. päevani. Seda raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 3 tsüklit. Pärast keemiaravi peavad patsiendid saama kemoradioteraapiat. Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamist vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse korrigeerimine ravi käigus

Rinnanäärmevähi adjuvantravi Patsientidel, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravi dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC), peab kaaluma esmast profülaktikat G-CSF-iga. Patsientidel, kellel tekib febriilne neutropeenia ja/või neutropeeniline infektsioon, peab kõikides järgnevates tsüklites vähendama dotsetakseeli annust tasemele 60 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsientidel, kellel tekib 3. või 4. raskusastme stomatiit, peab annust vähendama tasemele 60 mg/m2.

Kombinatsioonravi tsisplatiiniga Patsientidel, kes said esialgu 75 mg/m2 dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiiniga ja kelle trombotsüütide madalseis eelmises tsüklis oli < 25000 rakku/mm3 või patsientidel, kellel esines febriilset neutropeeniat või tõsiseid mittehematoloogilisi kõrvaltoimeid, tuleb dotsetakseeli annust järgmistes tsüklites langetada 65 mg/m2-ni. Tsisplatiini annuse muutmise kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioon kapetsitabiiniga

Kapetsitabiini annuse muutmise kohta informatsiooni saamiseks vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.
Kui patsiendil tekib esimest korda 2. raskusastme kõrvaltoime, mis ei ole möödunud veel ka järgmise dotsetakseeli/kapetsitabiini manustamise ajaks, tuleb ravi edasi lükata, kuni kõrvaltoime raskusaste on 0…1 ning jätkata 100% algannustega.
Kui patsiendil tekib teist korda 2. raskusastme kõrvaltoime, või tekib esimest korda 3. raskusastme kõrvaltoime ükskõik mis ajal ravitsükli jooksul, tuleb ravi edasi lükata kuni kõrvaltoime raskusaste on 0…1 ning jätkata dotsetakseeliga annuses 55 mg/m2.
Kui kõrvaltoime tekib uuesti mõnes järgmises tsüklis, või tekib 4. raskusastme kõrvaltoime, tuleb ravi dotsetakseeliga lõpetada.

Trastuzumabi annuse kohandamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonravi tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga Kui vaatamata G–CSF manustamisele tekib febriilne neutropeenia, prolongeeritud neutropeenia või neutropeeniline infektsioon, peab dotsetakseeli annust vähendama 75 mg/m2-lt 60 mg/m2-le. Kui seejärel tekivad komplitseerunud neutropeenia episoodid, peab annust vähendama 60 mg/m2-lt 45 mg/m2-le. 4. raskusastme trombotsütopeenia korral peab dotsetakseeli annust vähendama 75 mg/m2-lt 60 mg/m2-le. Järgnevates tsüklites ei tohi dotsetakseeli manustada, kuni neutrofiilide arv on taastunud tasemele > 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv > 100000 rakku/mm3. Nimetatud toksilisusnähtude püsimisel tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4). Annuse kohandamise soovitused patsientidele, kelle ravimisel dotsetakseeliga kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (5–FU) ilmneb gastrointestinaalne toksilisus:

Toksilisus Annuse kohandamine 3. raskusastme diarröa Esimene episood: vähendage 5–FU annust 20% võrra. 4. raskusastme diarröa Esimene episood: vähendage dotsetakseeli ja 5–FU annust 20% võrra. 3. raskusastme Esimene episood: vähendage 5–FU annust 20% võrra. stomatiit/mukosiit Teine episood: lõpetage ainult 5–FU kõigis järgnevates tsüklites. 4. raskusastme Esimene episood: lõpetage ainult 5–FU kõigis järgnevates tsüklites. stomatiit/mukosiit Teine episood: vähendage dotsetakseeli annust 20% võrra. Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Olulise tähtsusega SCCHN uuringutes soovitati patsientidele, kellel tekkis tüsistunud neutropeenia (k.a. kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), kasutada G–CSF-i profülaktiliseks kaitseks (nt 6. … 15. päeval) kõigis järgnevates tsüklites.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustusega patsiendid Farmakokineetilistele andmetele tuginedes soovitatakse dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatele patsientidele, kellel on suurenenud nii transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) enam kui 1,5 korda üle normaalse vahemiku ülemise piiri (ULN) kui ka alkaalne fosfataas enam kui 2,5–kordne ULN, dotsetakseeli annust 75 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Patsientidele seerumi bilirubiinisisaldusega > ULN ja/või ALAT ja ASAT > 3,5 korra suurem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohiks neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud. Kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN, mistõttu ei ole nimetatud patsientide kohta soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed.

Lapsed ja noorukid TAXOTERE efektiivsust ja ohutust nasofarüngeaalse kartsinoomi ravis lastel vanuses 1 kuu kuni 18 eluaastat ei ole veel kindlaks tehtud. TAXOTERE kasutamine lastel rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, eesnäärme vähi, maovähi ning pea- ja kaelapiirkonna vähi näidustusel, välja arvatud II ja III tüüpi vähediferentseerunud nasofarüngeaalne kartsinoom, ei ole asjakohane.

Eakad Rahvastiku (epidemioloogilisele) farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei ole erijuhiseid kasutamiseks eakatel. 60–aastastel ja vanematel patsientidel soovitatakse kapetsitabiini algannust vähendada 75%-le (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest). Manustamisviis Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.

Dotsetakseeli ei tohi kasutada patsientidel, kelle neutrofiilide arv on < 1500 rakku/mm3-s.

Dotsetakseeli ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel, sest selle kohta puuduvad andmed (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kehtivad ka teiste ravimite vastunäidustused, kui neid kasutatakse kombinatsioonravis dotsetakseeliga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rinnanäärme- ja mitteväikerakk-kopsuvähi korral vedeliku retentsiooni esinemist ja raskust ning ülitundlikkusreaktsioonide raskust võib vähendada premedikatsioon suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni päevas (8 mg 2 korda ööpäevas) kolme päeva jooksul, alustades üks päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud. Eesnäärmevähi korral kasutada premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.2).

Hematoloogia

Dotsetakseeli kõige sagedasem kõrvaltoime on neutropeenia. Neutrofiilide madalseisu mediaan oli 7 päeval, ent eelnevalt agressiivset ravi saanud patsientidel võib see intervall lühem olla. Kõigil dotsetakseeliga ravitavatel patsientidel tuleks sageli teha täisvere kontrollanalüüse. Dotsetakseelravi võib patsientidel jätkata neutrofiilide taseme jõudmisel ≥ 1500 rakku/mm3 (vt lõik 4.2).

Juhul, kui dotsetakseeli ravikuuri ajal tekib raske neutropeenia (< 500 rakku/ mm3 7 päeva või kauem), soovitatakse järgnevate ravikuuride jaoks annust vähendada või võtta tarvitusele sobivad sümptomaatilised abinõud (vt lõik 4.2).

G–CSF profülaktilisel manustamisel patsientidele, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (TCF), tekkisid febriilne neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon harvem. TCF ravi saavatele patsientidele peab manustama profülaktiliselt G–CSF-i, et vähendada komplitseerunud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TCF ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Patsientidel, keda raviti dotsetakseeliga kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC), oli febriilse neutropeenia ja/või neutropeenilise infektsiooni tekkesagedus madalam, kui patsiendid said esmast profülaktikat G-CSF-iga. Patsientidel, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravi TAC- skeemi alusel, peab kaaluma esmast profülaktikat G-CSF-iga, et vähendada tüsistunud neutropeenia (febriilne neutropeenia, pikaleveninud neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TAC-ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Seedetrakti reaktsioonid

Neutropeeniaga patsientide puhul on soovitatav olla ettevaatlik, eriti seedetrakti tüsistuste tekke riski tõttu. Enterokoliit võib tekkida mis tahes ajal, ehkki enamik juhte ilmnesid dotsetakseeli sisaldava raviskeemi esimese või teise tsükli ajal, ja võib põhjustada surma juba ilmnemise esimesel päeval. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varaste ilmingute osas (vt lõigud 4.2, 4.4 hematoloogia ja 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Patsiente tuleb ülitundlikkusreaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, seetõttu peaksid vahendid hüpotensiooni ja bronhospasmi raviks olema kättesaadavad. Ülitundlikkusreaktsioonide esinemisel ei nõua kergemad sümptomid nagu punetus või lokaalsed nahareaktsioonid ravi katkestamist. Rasked reaktsioonid nagu raske hüpotensioon, bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem vajavad aga viivitamatut dotsetakseelravi katkestamist ja vastavat ravi. Patsientidele, kellel on tekkinud rasked ülitundlikkusreaktsioonid, ei tohiks dotsetakseeli uuesti manustada. Patsientidel, kellel on eelnevalt tekkinud ülitundlikkusreaktsioon paklitakseelile, võib olla

risk ülitundlikkusreaktsiooni tekkeks dotsetakseelile, k.a rasked ülitundlikkusreaktsioonid. Neid patsiente tuleb dotsetakseeliga ravi alustamisel hoolikalt jälgida. Nahareaktsioonid

Ravi ajal dotsetakseeliga on teatatud rasketest nahakõrvaltoimetest nagu Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos. Patsiente tuleb teavitada tõsiste nahailmingute tunnustest ja sümptomitest ning hoolikalt jälgida. Kui ilmnevad nendele reaktsioonidele viitavad tunnused ja sümptomid, tuleb kaaluda dotsetakseeli manustamise lõpetamist.

Vedelikupeetus

Patsiente, kellel esineb raskekujuline vedelikupeetus (pleura efusioon, perikardi efusioon ja astsiit), tuleb hoolikalt jälgida.

Respiratoorsed häired

Teatatud on ägedast respiratoorsest distress-sündroomist, interstitsiaalsest pneumooniast/pneumoniidist, interstitsiaalsest kopsuhaigusest, kopsufibroosist ja hingamispuudulikkusest, mis võivad lõppeda surmaga. Samaaegset kiiritusravi saavatel patsientidel on teatatud kiirituspneumoniidi juhtudest. Uute kopsusümptomite tekkimisel või nende süvenemisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida, kohe uurida ja asjakohaselt ravida. Kuni diagnoosi selgumiseni on soovitatav ravi dotsetakseeliga katkestada. Toetavate ravimeetmete varajane kasutamine võib aidata seisundit parandada. Dotsetakseeliga ravi jätkamise kasu tuleb hoolikalt hinnata.

Maksakahjustusega patsiendid

Dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatel patsientidel, kelle seerumi transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) on 1,5 korda kõrgem kui ULN ja kelle seerumi alkaalse fosfataasi aktiivsus on 2,5 korda kõrgem kui ULN, on suurem risk selliste raskete kõrvaltoimete tekkeks nagu toksiline šokk, sh sepsis, mao-seedetrakti verejooks, mis võib viia surmani, febriilne neutropeenia, infektsioonid, trombotsütopeenia, stomatiit, asteenia. Seetõttu soovitatakse maksafunktsiooni kõrgenenud näitajatega patsientidele dotsetakseeli annust 75 mg/m2 ja maksafunktsiooni näitajaid tuleb määrata ravi alguses ning iga tsükli eel (vt lõik 4.2). Patsientidele, kelle seerumi bilirubiinisisaldus on > ULN ja/või ALAT ja ASAT aktiivsus on > 3,5 korra kõrgem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus on > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohi neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud. Olulise tähtsusega kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN, koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN; nimetatud patsientide kohta ei saa anda soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed. Neerukahjustusega patsiendid

Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta raskekujulise neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Närvisüsteem

Raskekujulise perifeerse neurotoksilisuse tekkimisel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2). Kardiaalne toksilisus

Enne kombinatsioonravi alustamist dotsetakseeli ja trastuzumabiga peab patsiendi südame seisundit uurima. Ravi käigus (nt iga 3 kuu järel) peab patsientide südametalitlust kontrollima, avastamaks patsiente, keda ohustab võimalik südametalitluse häire. Täpsemat informatsiooni saab trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Patsientidel, keda on ravitud dotsetakseeliga osana kombinatsioonravist, mis sisaldab doksorubitsiini, 5-fluorouratsiili ja/või tsüklofosfamiidi, on teatatud ventrikulaarsest arütmiast, k.a ventrikulaarsest tahhükardiast, mis mõnikord on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist on soovitatav hinnata südame seisundit.

Silma kahjustused

Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstilisest maakula ödeemist. Nägemishäirega patsientidel tuleb kohe teostada põhjalik oftalmoloogiline uuring. Tsüstilise maakula ödeemi diagnoosimisel tuleb ravi dotsetakseeliga katkestada ja alustada asjakohase raviga (vt lõik 4.8).

Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad

Teatatud on teistest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest, kui dotsetakseeli manustatakse kombinatsioonis vähivastaste ravimitega, millel on teadaolevalt seos teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajatega. Teine primaarne pahaloomuline kasvaja (k.a äge müeloidne leukeemia, müelodüsplastiline sündroom ja mitte-Hodgkini lümfoom) võivad ilmneda mitmeid kuid või aastaid pärast dotsetakseeli sisaldavat ravi. Patsiente tuleb jälgida teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate suhtes (vt lõik 4.8).

Kasvaja lahustussündroom

Teatatud on kasvaja lahustussündroomist pärast esimest või teist ravitsüklit dotsetakseeliga (vt lõik 4.8). Kasvaja lahustussündroomi riskiga (nt neerupuudulikkusega, hüperurikeemiaga, rohke kasvajakoega, kiirelt progresseeruva kasvajaga) patsiente peab hoolikalt jälgima. Enne ravi alustamist on soovitatav veetustumise korrektsioon ja kusihappe kõrge sisalduse ravi. Muud

Fertiilses eas naised peavad kasutama rasestumisvastast vahendit ravi ajal dotsetakseeliga ja 2 kuud pärast ravi lõppu. Mehed peavad kasutama rasestumisvastast vahendit ravi ajal dotsetakseeliga ja 4 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).

Vältida samaaegset kasutamist CYP3A4 tugevatoimeliste inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool; vt lõik 4.5).

Täiendavad hoiatused seoses kasutamisega rinnanäärmevähi adjuvantraviks

Komplitseerunud neutropeenia

Kui patsiendil tekib komplitseerunud neutropeenia (kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), peab kaaluma G–CSF-i manustamist ja annuse vähendamist (vt lõik 4.2). Gastrointestinaalsed reaktsioonid Sümptomid nagu varajane kõhuvalu ja kõhupiirkonna hellus, palavik, diarröa koos kaasneva neutropeeniaga või ilma selleta võivad olla tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks ilminguteks, vajades kohest hinnangut ja ravi.

Südame paispuudulikkus Ravi ajal ning sellele järgneval perioodil peab patsiente jälgima südame paispuudulikkuse sümptomite tekke suhtes. Lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti TAC raviskeemiga, oli südame paispuudulikkuse tekkerisk esimesel ravijärgsel aastal kõrgem (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Patsiendid lümfisõlmede haaratusega 4+ Lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud haigusevaba elulemuse (DFS) ja üldise elulemuse (OS) puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, mistõttu jäi TAC kasu/riski positiivne suhe lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral lõppanalüüsis täielikult tõestamata (vt lõik 5.1).

Eakad

Hoiatused rinnanäärmevähi adjuvantravi korral Andmed dotsetakseeli kasutamisest kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga > 70-aastaste patsientide raviks on piiratud.

Hoiatused kastratsioonresistentse eesnäärmevähi korral Eesnäärmevähi uuringus manustati dotsetakseeli iga kolme nädala järel 333 patsiendile, kellest 209 patsiendi vanus oli 65 aastat või enam ja 68 patsiendi vanus oli üle 75 aasta. Dotsetakseeli manustamisel iga kolme nädala järel ilmnesid küünte muutused üle 65 aasta vanustel patsientidel ≥ 10% kõrgema sagedusega kui noorematel patsientidel. Palavik, diarröa, anoreksia ja perifeerne turse ilmnesid ≥ 10% kõrgema sagedusega üle 75 aasta vanustel patsientidel, võrreldes kuni 65 aasta vanuste patsientidega.

Hoiatused hormoontundliku eesnäärmevähi korral 545 patsiendist, keda raviti dotsetakseeliga iga 3 nädala järel hormoontundliku eesnäärmevähi uuringus (STAMPEDE), oli 296 patsienti 65-aastased või vanemad ja 48 patsienti olid 75-aastased või vanemad. Dotsetakseeli rühmas teatati ülitundlikkusreaktsioonist, neutropeeniast, aneemiast, vedelikupeetusest, düspnoest ja küünte muutustest rohkem patsientidel vanuses ≥65 aastat kui patsientidel vanuses kuni 65 aastat. Ükski nimetatud sageduse tõus ei ületanud 10% erinevust kontrollrühmaga võrreldes. Patsientidel vanuses üle 75 aasta teatati neutropeeniast, aneemiast, diarröast, düspnoest ja ülemiste hingamisteede infektsioonist sagedamini (vähemalt 10%) kui noorematel patsientidel.

Hoiatused mao adenokartsinoomi korral 300 patsiendist (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti II faasi osas), kes osalesid maovähi kombinatsioonravi uuringus dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga, olid 74 patsienti 65 aastased või vanemad ja 4 patsienti 75 aastased või vanemad. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli eakatel suurem kui noorematel. 65 aastastel või vanematel patsientidel oli järgnevate kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus ≥ 10% suurem kui noorematel patsientidel: letargia, stomatiit, neutropeeniline infektsioon. Eakaid, kes saavad TCF ravi, peab hoolikalt jälgima. Abiained

See ravim sisaldab kaaluliselt 13% etanooli (alkoholi) mahulise osakaaluga 95%, st kuni 252 mg 95% (mahuliselt) etanooli lahustiviaalis, mis vastab 6 ml õllele või 2,6 ml veinile.

Kahjulik alkoholismiprobleemidega isikutele.

Sellega tuleb arvestada rasedate, rinnapiimaga toitvate naiste, laste ja kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nt maksahaigused või epilepsia. Arvestada võimalike toimetega kesknärvisüsteemile.

Polüsorbaat 80 (E433)

Ravim sisaldab 520 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes viaalis, mis vastab 1,04 g/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Polüsorbaatidel võib olla kardiovaskulaarne toime (hüpotensioon või südametegevuse pärssumine). Kardiovaskulaarsete toimete riski minimeerimiseks tuleb kaaluda infusioonikiiruse vähendamist.

Tuleb arvestada polüsorbaadi võimaliku toimega QT-intervalli pikenemisele ja torsades de pointes’i tekkele, kui seda kasutatakse samaaegselt QT/QTc-intervalli pikendavate ravimitega või kaasasündinud sündroomiga patsientidel.

Polüsorbaatidel võib olla toime maksale. Täiskasvanute juhtumiaruanded viitavad hepatotoksilisuse nähtude (maksaensüümide aktiivsuse tõus) tekkele kumulatiivse ööpäevase annuse 35...40 mg/kg korral.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Selles ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

In vitro uuringud on näidanud, et dotsetakseeli metabolismi võib mõjutada selliste ainete samaaegne manustamine, mis indutseerivad, inhibeerivad või mida metaboliseerib (ja seetõttu võib ensüümi konkureerivalt inhibeerida) tsütokroom P450–3A, nagu näiteks tsüklosporiin, ketokonasool ja erütromütsiin. Seetõttu tuleb olla tähelepanelik, kui patsiente ravitakse nende ravimitega samaaegselt, sest on märkimisväärne oht koostoimete tekkeks.

CYP3A4 inhibiitoritega kombineerimisel võib dotsetakseeli kõrvaltoimete esinemissagedus suureneda tingituna biotransformatsiooni aeglustumisest. Kui CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitori (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool) samaaegset kasutamist ei saa vältida, tuleb tagada hoolikas kliiniline jälgimine ja ravi ajal CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitoriga võib olla vajalik dotsetakseeli annuse kohandamine (vt lõik 4.4). Farmakokineetika uuringus, kus 7 patsiendile manustati dotsetakseeli koos CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitori ketokonasooliga, vähenes märkimisväärselt, so 49% võrra, puhastumine dotsetakseelist. Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel. Dotsetakseel metaboliseeritakse CYP3A4 poolt ja prednisoon indutseerib teadaolevalt CYP3A4. Prednisoonil puudus dotsetakseeli farmakokineetikale statistiliselt oluline toime.

Dotsetakseel seondub suurel määral valkudega (> 95%). Kuigi võimalikku in vivo dotsetakseeli koostoimet samaaegselt manustatud ravimitega ei ole ametlikult uuritud, ei mõjutanud in vitro koostoime tugevalt valguga seonduvate ühenditega nagu erütromütsiin, difenhüdramiin, propranolool, propafenoon, fenütoiin, salitsülaat, sulfametoksasool ja naatriumvalproaat dotsetakseeli seondumist valguga. Samuti ei mõjutanud deksametasoon dotsetakseeli seondumist valguga. Dotsetakseel ei mõjutanud digitoksiini seondumist.

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud. Piiratud andmed ühest uuringust viitasid dotsetakseeli ja karboplatiini koostoimele. Kombinatsioonis dotsetakseeliga oli karboplatiini puhastumine ligikaudu 50% kõrgem kui eelnevalt täheldatud karboplatiini monoteraapia korral.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Dotsetakseeliga ravi saavatele fertiilses eas naistele ja meestele tuleb soovitada vältida rasestumist ja lapse eostamist ning oma raviarsti viivitamatut informeerimist rasestumisest.

Dotsetakseeli genotoksilise riski tõttu (vt lõik 5.3) peavad fertiilses eas naised kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal dotsetakseeliga ja 2 kuud pärast ravi lõppu. Mehed peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal dotsetakseeliga ja 4 kuud pärast ravi lõppu.

Rasedus

Dotsetakseeli kasutamisest rasedatel naistel andmed puuduvad. On näidatud, et dotsetakseel on küülikutel ja rottidel nii embrüotoksiline kui ka fetotoksiline. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib dotsetakseel rasedatele naistele manustamisel põhjustada lootekahjustusi. Seetõttu ei tohi dotsetakseeli raseduse ajal kasutada, välja arvatud selge näidustuse olemasolul.

Imetamine

Dotsetakseel on lipofiilne aine, kuid ei ole teada, kas ta eritub inimestel rinnapiima. Seetõttu tuleb imetamine ravi ajaks dotsetakseeliga katkestada, sest imikul võivad tekkida kõrvaltoimed.

Fertiilsus

Loomkatsetes on näidatud, et dotsetakseel võib kahjustada meeste fertiilsust (vt lõik 5.3). Seetõttu peavad dotsetakseeliga ravi saavad mehed konsulteerima sperma konserveerimise suhtes enne ravi algust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Selles ravimis sisalduva alkoholi kogus ja ravimi kõrvaltoimed võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsiente tuleb seetõttu hoiatada alkoholi koguse ja ravimi kõrvaltoimete võimaliku mõju osas autojuhtimisele või masinate käsitlemise võimele ning soovitada mitte juhtida autot või käsitseda masinaid, kui nad kogevad ravi ajal neid kõrvaltoimeid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte kõikidel näidustustel

174 ja 251 pea ja kaela piirkonna vähiga patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed), 545 patsiendi ravil dotsetakseeliga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja androgeen-deprivatsioonraviga (STAMPEDE uuring). Kõrvaltoimete kirjeldamisel on kasutatud NCI üldisi toksilisuse kriteeriume (3. raskusaste = 3. aste (G3), 3…4. raskusaste = 3./4. aste (G3/4), 4. raskusaste = 4. aste (G4)) COSTART ja MedDRA termineid. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Dotsetakseeli monoteraapia sagedasemateks kõrvaltoimeteks on: neutropeenia (mis on pöörduv ja mittekumulatiivne, mediaan madalaima väärtuseni oli 7 päeva ja tõsise neutropeenia (< 500 rakku/mm3) kestuse mediaan 7 päeva), aneemia, alopeetsia, iiveldus, oksendamine, stomatiit, diarröa ja asteenia. Dotsetakseeli kõrvaltoimete raskusaste võib halveneda dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega. Kombinatsioonravi kohta trastuzumabiga on esitatud kõrvalnähud (kõik raskusastmed), mis ilmnesid ≥ 10% patsientidest. Kombinatsioonravi trastuzumabiga põhjustas dotsetakseeli monoteraapiaga võrreldes enam tõsiste kõrvalnähtude teket (esinemissagedus vastavalt 40% vs 31%) ja 4. raskusastme kõrvalnähtude teket (vastavalt 34% vs 23%).

Kombinatsioonravi kohta kapetsitabiiniga on esitatud sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed (≥ 5%), mis ilmnesid III faasi uuringus rinnanäärmevähi patsientidel, kel antratsükliinravi efekt puudus (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Kõrvalnähud, mis tekkisid dotsetakseeliga 6 ravitsükli vältel kombinatsioonis androgeenide deprivatsiooniga koos prednisooni või prednisolooniga (STAMPEDE uuring) ning mille sagedus oli vähemalt 2% kõrgem kui kontrollrühmas, on esitatud raskusastmete kaupa vastavalt kõrvalnähtude terminoloogiliste üldkriteeriumite (CTCAE) määratlusele.

Dotsetakseelil on sageli täheldatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimeid.

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid on üldiselt tekkinud mõni minut pärast dotsetakseeli infusiooni algust, olles tavaliselt kerged või mõõdukad. Kõige sagedamini teatatud sümptomiteks on õhetus, lööve koos sügelusega või ilma, pitsitustunne rindkeres, seljavalu, düspnoe ja palavik või külmavärinad. Tõsiseid reaktsioone iseloomustas hüpotensioon ja/või bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem (vt lõik 4.4)

Närvisüsteemi häired Raske perifeerse neurotoksilisuse ilmnedes peab annust vähendama (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kergeid kuni mõõdukaid neurosensoorseid häireid iseloomustavad paresteesia, düsesteesia või valu, sh põletustunne. Neuromotoorsetest sümptomitest esineb peamiselt nõrkust.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

On täheldatud pöörduvaid nahareaktsioone, mis olid kerged kuni mõõdukad. Nahareaktsioone iseloomustas lööve, mis ilmnes peamiselt käe- ja jalalabadel (k.a raskekujuline palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom), samuti käsivartel, näol ja rindkerel. Sageli kaasnes lööbega sügelus. Lööve esines enamasti ühe nädala jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni. Harvem tekkisid rasked sümptomid nagu lööve sellele järgneva deskvamatsiooniga, mis harva põhjustasid dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raskeid küünte kahjustusi iseloomustas hüpo- või hüperpigmentatsioon ning mõnikord valu ja onühholüüs.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Süstekoha reaktsioonid olid enamasti kerged ning väljendusid hüperpigmentatsiooni, põletiku, nahapunetuse või -kuivuse, flebiidi või ekstravasatsiooni ja veenitursena. Esinesid vedelikupeetuse juhud, sh perifeerne turse ja harvem pleura efusioon, perikardi efusioon, astsiit ja kehakaalu suurenemine. Perifeerne turse algab enamasti alajäsemetelt ja võib generaliseeruda kehakaalu tõusuga 3 kg võrra või rohkem. Vedelikupeetuse esinemissagedus ja raskusaste on kumuleeruvad (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi monoteraapia korral TAXOTERE-ga annuses 100 mg/m2

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed

Infektsioonid ja Infektsioonid (3./4. aste: Infektsioonid koos 4. infestatsioonid 5,7%, k.a. sepsis ja astme neutropeeniaga Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia (4. aste: Trombotsütopeenia (4. häired 76,4%); aste: 0,2%) Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (3./4. Ainevahetus- ja Anoreksia toitumishäired Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Südame häired Arütmia (3./4. aste: Südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Respiratoorsed, Düspnoe (tõsine: 2,7%) rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Stomatiit (3./4. aste: Kõhukinnisus (tõsine: Ösofagiit (tõsine: 0,4%) Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; kahjustused Nahareaktsioon (3./4.

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed

Lihaste, luustiku ja Müalgia (tõsine: 1,4%) Artralgia sidekoe kahjustused Üldised häired ja Vedelikupeetus (tõsine: Süstekoha reaktsioon; manustamiskoha 6,5%); Mittekardiaalne valu reaktsioonid Asteenia (tõsine: rindkeres (tõsine: 0,4%) Uuringud 3./4. astme Rinnanäärmevähi kõrvaltoimete valikuline kirjeldus TAXOTERE 100 mg/m2 monoteraapia korral

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: veritsusepisoodid seoses 3./4. astme trombotsütopeeniaga.

Närvisüsteemi häired Kõrvaltoimete pöörduvuse andmed on olemas 35,3% patsientide kohta, kellel tekkis neurotoksilisus pärast monoteraapiat dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2. Nähud taandusid spontaanselt 3 kuu jooksul.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv: üks pöördumatu alopeetsia juht uuringu lõppedes. 73% nahareaktsioonidest olid pöörduvad 21 päeva jooksul.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Kumulatiivse annuse mediaan ravi lõpetamisel oli üle 1000 mg/m2 ja aja mediaan vedelikupeetuse pöördumiseni 16,4 nädalat (vahemik 0…42 nädalat). Premedikatsiooni saanud patsientidel (kumulatiivse annuse mediaan 819,9 mg/m2) hilines mõõduka ja tõsise vedelikupeetuse algus, võrreldes patsientidega, kes premedikatsiooni ei saanud (kumulatiivse annuse mediaan 489,7 mg/m2); sellest teatati mõnedel patsientidel ravi alguses.

Kõrvaltoimete tabel mitteväikerakk-kopsuvähi monoteraapia korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Südame häired Arütmia (mitte tõsine) Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: 3,3%); Kõhukinnisus Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; Küünte kahjustus (tõsine: 0,8%) kahjustused Nahareaktsioon (3./4. aste: Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia kahjustused Üldised häired ja Asteenia (tõsine: 12,4%); manustamiskoha reaktsioonid Vedelikupeetus (tõsine: 0,8%); Uuringud 3./4. astme bilirubiinisisalduse Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ja doksorubitsiiniga

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed

Infektsioonid ja Infektsioon (3./4. aste: infestatsioonid 7,8%) Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia (3./4. häired aste: 91,7%); Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (3./4. Ainevahetus- ja Anoreksia toitumishäired Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Perifeerne motoorne Südame häired Südamepuudulikkus; Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste:

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed

Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; kahjustused Küünte kahjustus Lihaste, luustiku ja Müalgia sidekoe kahjustused Üldised häired ja Asteenia (tõsine: 8,1%); Süstekoha reaktsioon manustamiskoha Vedelikupeetus (tõsine: reaktsioonid 1,2%); Uuringud 3./4. astme 3./4. astme ASAT tõus Kõrvaltoimete tabel mitteväikerakk-kopsuvähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ja tsisplatiiniga

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed

Infektsioonid ja Infektsioon (3./4. aste: infestatsioonid 5,7%) Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia (4. aste: Febriilne neutropeenia häired 51,5%); Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (3./4. Ainevahetus- ja Anoreksia toitumishäired Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Südame häired Arütmia (3./4. aste: Südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Hüpotensioon (3./4.

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed

Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Kõhukinnisus Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; kahjustused Küünte kahjustus Lihaste, luustiku ja Müalgia (tõsine: 0,5%) sidekoe kahjustused Üldised häired ja Asteenia (tõsine: 9,9%); Süstekoha reaktsioon; manustamiskoha Vedelikupeetus (tõsine: Valu reaktsioonid 0,7%); Uuringud 3./4. astme 3./4. astme ASAT tõus Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 100 mg/m2 ja trastuzumabiga

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; erüteem; lööve; kahjustused küünte kahjustus Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia; artralgia; valu kahjustused jäsemetes; luuvalu; seljavalu Üldised häired ja Asteenia; perifeerne turse; letargia manustamiskoha reaktsioonid püreksia; väsimus; limaskestade Uuringud Kehakaalu tõus Rinnanäärmevähi kõrvaltoimete valikuline kirjeldus TAXOTERE-ga annuses 100 mg/m2 ja trastuzumabiga

Südame häired Kliiniliselt avaldunud südamepuudulikkust esines 2,2% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest, võrreldes 0% dotsetakseeli monoteraapia korral. 64% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest ja 55% dotsetakseeli monoteraapiat saanud patsientidest oli eelneva adjuvantravina manustatud antratsükliine.

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ja kapetsitabiiniga

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Naha ja nahaaluskoe Palmoplantaarse düsesteesia Dermatiit; kahjustused sündroom (3./4. aste: 24%); Erütematoosne lööve (3./4. aste: Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia (3./4. aste: 2%); Valu jäsemetes (3./4. aste: kahjustused Artralgia (3./4. aste: 1%) < 1%); Üldised häired ja Asteenia (3./4. aste: 3%); Letargia; manustamiskoha reaktsioonid Püreksia (3./4. aste: 1%); Valu Uuringud Kehakaalu langus; Kõrvaltoimete tabel kastratsioonresistentse metastaatilise eesnäärmevähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ja prednisooni või prednisolooniga

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Infektsioon (3./4. aste: 3,3%) Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia (3./4. aste: 32%); Trombotsütopeenia (3./4. aste: Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (3./4. aste: 0,6%) Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia (3./4. aste: 0,6%) Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Perifeerne motoorne neuropaatia Silma kahjustused Suurenenud pisaraeritus (3./4. Südame häired Vasaku vatsakese funktsiooni Respiratoorsed, rindkere ja Ninaverejooks (3./4. aste: 0%); mediastiinumi häired Düspnoe (3./4. aste: 0,6%); Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: 2,4%); Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; Eksfoliatiivne lööve (3./4. aste: kahjustused Küünte kahjustus (mitte tõsine) 0,3%); Lihaste, luustiku ja sidekoe Artralgia (3./4. aste: 0,3%); kahjustused Müalgia (3./4. aste: 0,3%) Üldised häired ja Väsimus (3./4. aste: 3,9%); manustamiskoha reaktsioonid Vedelikupeetus (tõsine 0,6%)

Kõrvaltoimete tabel kõrge riskiga lokaalselt levinud või metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 koos prednisooni või prednisolooniga ja androgeen-deprivatsioonraviga (STAMPEDE uuring) MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia (3./4. aste: 12%) Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (3./4. aste: 1%) Endokriinsüsteemi häired Diabeet (3./4. aste: 1%) Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia Psühhiaatrilised häired Insomnia (3. aste: 1%) Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Pööritustunne Silma kahjustused Hägune nägemine Südame häired Hüpotensioon (3. aste: 0%) Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe (3. aste: 1%); Farüngiit (3. aste: 0%) mediastiinumi häired Köha (3. aste: 0%) Seedetrakti häired Diarröa (3. aste: 3%) Oksendamine (3. aste: 1%) Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3. aste: 3%)a Lööve kahjustused Küünte muutused (3. aste: 1%) Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia kahjustused Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: 2%) Palavik (3. aste: 1%) manustamiskoha reaktsioonid Gripilaadsed sümptomid Suu kandidoos aGETUG AFU15 uuringus

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi adjuvantravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805) - ühendandmed

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Infektsioonid ja Infektsioon (3./4. aste: infestatsioonid 2,4%);

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi Aneemia (3./4. aste: häired 3%); Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (3./4. Ainevahetus- ja Anoreksia (3./4. aste: toitumishäired 1,5%) Närvisüsteemi häired Düsgeusia (3./4. aste: Perifeerne motoorne Minestamine (3./4. aste: Silma kahjustused Konjunktiviit (3./4. Suurenenud pisaravool Südame häired Arütmia (3./4. aste: Südame Vaskulaarsed häired Õhetus (3./4. aste: Hüpotensioon (3./4. Lümfiturse (3./4. aste: Respiratoorsed, Köha (3./4. aste: 0%) rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Kõhuvalu (3./4. aste: Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (püsiv: kahjustused <3%); Lihaste, luustiku ja Müalgia (3./4. aste: sidekoe kahjustused 0,7%); Reproduktiivse Amenorröa (3./4. aste: süsteemi ja rinnanäärme NA) häired Üldised häired ja Asteenia (3./4. aste: manustamiskoha 10,0%); reaktsioonid Palavik (3./4. aste: NA);

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Uuringud Kehakaalu tõus (3./4. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus rinnanäärmevähi adjuvantravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805)

Südame häired TAX316 uuringu TAC rühma 26 patsiendil (3,5%) ja FAC rühma 17 patsiendil (2,3%) tekkis südame paispuudulikkus. Kõikidel patsientidel, va üks patsient igast rühmast, diagnoositi südame paispuudulikkus enam kui 30 päeva pärast ravi lõppu. TAC rühma kaks patsienti ja FAC rühma 4 patsienti surid südamepuudulikkuse tõttu. GEICAM 9805 uuringu järelkontrolliperioodil tekkis südame paispuudulikkus 3 patsiendil (0,6%) TAC rühmas ja 3 patsiendil (0,6%) FAC rühmas. Jälgimisperioodi lõpuks (tegelik mediaanne jälgimisperiood 10 aastat ja 5 kuud) ei olnud ühelgi TAC ravihaara patsiendil südame paispuudulikkust ning FAC ravihaaras suri 1 patsient dilateeruva kardiomüopaatia tõttu; kestvat südame paispuudulikkust täheldati 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Uuringus TAX316 teatati alopeetsia püsimisest jälgimisperioodil, pärast keemiaravi lõppu 687 patsiendil 744-st (92,3%) TAC ravihaaras ja 645 patsiendil 736-st (87,6%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat) täheldati jätkuvat alopeetsiat 29 patsiendil (3,9%) TAC ravihaaras ja 16 patsiendil (2,2%) FAC ravihaaras.

Uuringus GEICAM 9805 täheldati kestvat alopeetsiat, mis algas raviperioodil ning püsis jälgimisperioodil, 49 patsiendil (9,2%) TAC ravihaaras ja 35 patsiendil (6,7%) FAC ravihaaras. Uuringuravimiga seotud alopeetsia tekkis või süvenes järelkontrolliperioodil 42 patsiendil (7,9%) TAC ravihaaras ja 30 patsiendil (5,8%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) täheldati kestvat alopeetsiat 3 patsiendil (0,6%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras. Reproduktiivsüsteemi ja rinnanäärme häired Uuringus TAX316 teatati amenorröast, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast raviperioodi lõppu 202 patsiendil 744-st (27,2%) TAC ravihaaras ja 125 patsiendil 736-st (17,0%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 8 aastat), täheldati jätkuvat amenorröad 121 patsiendil 744-st (16,3%) TAC ravihaaras ja 86 patsiendil 736-st (11,7%) FAC ravihaaras. Uuringus GEICAM 9805 täheldati kestvat amenorröad, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, 18 patsiendil (3,4%) TAC ravihaaras ja 5 patsiendil (1,0%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) täheldati kestvat amenorröad 7 patsiendil (1,3%) TAC ravihaaras ja 4 patsiendil (0,8%) FAC ravihaaras.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Uuringus TAX316 teatati perifeersest tursest, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast raviperioodi lõppu 119 patsiendil 744-st (16,0%) TAC ravihaaras ja 23 patsiendil 736-st (3,1%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat), püsis perifeerne turse 19 patsiendil (2,6%) TAC ravihaaras ja 4 patsiendil (0,5%) FAC ravihaaras. Uuringus TAX316 teatati lümfitursest, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast raviperioodi lõppu 11 patsiendil 744-st (1,5%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil 736-st (0,1%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat) täheldati kestvat lümfiturset 6 patsiendil (0,8%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil (0,1%) FAC ravihaaras. Uuringus TAX316 teatati asteeniast, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast raviperioodi lõppu 236 patsiendil 744-st (31,7%) TAC ravihaaras ja 180 patsiendil 736-st (24,5%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat) täheldati kestvat asteeniat 29 patsiendil (3,9%) TAC ravihaaras ja 16 patsiendil (2,2%) FAC ravihaaras. Uuringus GEICAM 9805 püsis perifeerne turse, mis algas raviperioodil, jälgimisperioodil 4 patsiendil (0,8%) TAC ravihaaras ja 2 patsiendil (0,4%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) ei olnud perifeerset turset ühelgi patsiendil (0%) TAC ravihaaras ja selle püsimist täheldati 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras. Lümfiturse, mis algas raviperioodil, püsis jälgimisperioodil 5 patsiendil (0,9%) TAC ravihaaras ja 2 patsiendil (0,4%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus täheldati lümfiturse püsimist 4 patsiendil (0,8%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras. Raviperioodil alanud ja jälgimisperioodil kestva asteenia jätkumist täheldati 12 patsiendil (2,3%) TAC ravihaaras ja 4 patsiendil (0,8%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus täheldati asteenia püsimist 2 patsiendil (0,4%) TAC ravihaaras ja 2 patsiendil (0,4%) FAC ravihaaras.

Äge leukeemia/müelodüsplastiline sündroom Uuringu TAX316 10-aastase jälgimisperioodi lõpuks teatati ägedast leukeemiast TAC rühmas 3 patsiendil 744-st (0,4%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil 736-st (0,1%) FAC ravihaaras. Ägeda müeloidse leukeemia tõttu suri jälgimisperioodil 1 patsient (0,1%) TAC ravihaaras ja 1 patsient (0,1%) FAC ravihaaras. Müelodüsplastilisest sündroomist teatati 2 patsiendil 744-st (0,3%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil 736-st (0,1%) FAC ravihaaras. GEICAM uuringu 10-aastase jälgimisperioodi lõpuks tekkis äge leukeemia 1 patsiendil 532-st (0,2%) TAC ravihaaras. FAC ravihaaras ei teatatud ühestki juhust. Kummagi ravirühma patsientidel ei diagnoositud ühtki müelodüsplastilise sündroomi juhtu.

Neutropeenilised tüsistused Alljärgnevast tabelist nähtub, et 4. raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide tekkesagedus langes patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga pärast selle kohustuslikuks muutmist GEICAM uuringu TAC ravihaaras. Neutropeenilised tüsistused TAC-ravi saanud patsientidel koos esmase G-CSF-profülaktikaga või ilma (GEICAM 9805)

Neutropeenia (4. raskusaste) 104 (93,7) 135 (32,1) Febriilne neutropeenia 28 (25,2) 23 (5,5) Neutropeeniline infektsioon 14 (12,6) 21 (5,0) Neutropeeniline infektsioon 2 (1,8) 5 (1,2) (3...4. raskusaste)

Kõrvaltoimete tabel mao adenokartsinoomi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Neutropeeniline infektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (3./4. aste: 20,9%); Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (3./4. aste: 1,7%) Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia (3./4. aste: 11,7%) Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Pearinglus (3./4. aste: 2,3%); Silma kahjustused Suurenenud pisaraeritus (3./4. Kõrva ja labürindi kahjustused Kuulmise kahjustus (3./4. aste: Südame häired Arütmia (3./4. aste: 1,0%) Seedetrakti häired Diarröa (3./4. aste: 19,7%); Kõhukinnisus (3./4. aste: 1,0%); Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3./4. aste: 4,0%) Lööve, sügelus (3./4. aste: kahjustused 0,7%); Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: 19,0%); manustamiskoha reaktsioonid Palavik (3./4. aste: 2,3%); Kõrvaltoimete valikuline kirjeldus mao adenokartsinoomi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/ m² ning tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

Vere ja lümfisüsteemi häired Febriilne neutropeenia tekkis 17,2% patsientidest ja neutropeeniline infektsioon 13,5% patsientidest, sõltumata G–CSF manustamisest. G–CSF-i manustati sekundaarseks profülaktikaks 19,3% patsientidele (10,7% tsüklitest). Febriilne neutropeenia tekkis 12,1% ja neutropeeniline infektsioon 3,4% patsientidest, kellele manustati profülaktiliselt G–CSF-i ning vastavalt 15,6% ja 12,9% patsientidest, kes ei saanud profülaktiliselt G–CSF-i (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimete tabel pea- ja kaelapiirkonna vähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ning tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Infektsioonid ja Infektsioon (3./4. aste: infestatsioonid 6,3%); Hea-, pahaloomulised ja Kasvaja valu (3./4. aste: täpsustamata kasvajad 0,6%) (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia (3./4. Febriilne neutropeenia häired aste: 76,3%); Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (mitte Ainevahetus- ja Anoreksia (3./4. aste: toitumishäired 0,6%) Närvisüsteemi häired Düsgeusia/Parosmia; Pearinglus Silma kahjustused Suurenenud Kõrva ja labürindi Kuulmise kahjustus kahjustused Südame häired Müokardi isheemia Arütmia (3./4. aste: Vaskulaarsed häired Venoossed häired (3./4. Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Kõhukinnisus; Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3./4. aste: Sügelev lööve; kahjustused 10,9%) Naha kuivus; Lihaste, luustiku ja Müalgia (3./4. aste: sidekoe kahjustused 0,6%)

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: manustamiskoha 3,4%); reaktsioonid Püreksia (3./4. aste: Uuringud Kehakaalu tõus

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Infektsioonid ja Infektsioon (3./4. aste: Neutropeeniline infestatsioonid 3,6%) infektsioon Hea-, pahaloomulised ja Kasvaja valu (3./4. aste: täpsustamata kasvajad 1,2%) (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia (3./4. häired aste: 83,5%); Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Ainevahetus- ja Anoreksia (3./4. aste: toitumishäired 12,0%) Närvisüsteemi häired Düsgeusia/Parosmia Pearinglus (3./4. aste Silma kahjustused Suurenenud pisaraeritus Konjunktiviit Kõrva ja labürindi Kuulmise kahjustus kahjustused (3./4. aste: 1,2%) Südame häired Arütmia (3./4. aste: Müokardi isheemia Vaskulaarsed häired Venoossed häired Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Düspepsia (3./4. aste:

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3./4. aste: Naha kuivus; kahjustused 4,0%); Ketendus Lihaste, luustiku ja Müalgia (3./4. aste: sidekoe kahjustused 0,4%) Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: manustamiskoha 4,0%); reaktsioonid Püreksia (3./4. aste: Uuringud Kehakaalu langus Kehakaalu tõus Turuletulekujärgne kogemus

Hea- ja pahaloomulised kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid) Teatatud on teistest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest (sagedus teadmata), k.a mitte-Hodgkini lümfoom, kui dotsetakseeli kasutatakse kombinatsioonis vähivastaste ravimitega, millel on teadaolevalt seos teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajatega. Rinnavähi kesksetes kliinilistes uuringutes on dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga teatatud ägeda müeloidse leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi tekkest (sagedusega aeg-ajalt).

Vere ja lümfisüsteemi häired On registreeritud luuüdi supressiooni ja teisi hematoloogilisi kõrvaltoimeid. Teatatud on dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK) tekkest, sageli seoses sepsise või multiorganpuudulikkusega.

Närvisüsteemi häired Harva on dotsetakseeli manustamisel täheldatud krampe või transitoorset teadvusekadu. Need reaktsioonid esinevad vahel ravimi infusiooni ajal.

Silma kahjustused Väga harva on teatatud mööduvatest nägemishäiretest (sähvatus, sähviv valgus, skotoom), mis enamasti esinevad ravimi infusiooni ajal ning on seotud ülitundlikkusreaktsioonidega. Nimetatud nähud möödusid infusiooni katkestamisel. Harva on teatatud suurenenud pisaraeritusest koos konjunktiviidiga või ilma nagu ka pisarajuha obstruktsiooni tagajärjel tekkinud ülemäärasest pisaratevoolust. Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstilisest maakula ödeemist.

Kõrva ja labürindi kahjustused Harva on teatatud ototoksilisusest, kuulmishäiretest ja/või kuulmise kadumisest. Südame häired Harva on teatatud müokardi infarktist. Patsientidel, keda on ravitud dotsetakseeliga osana kombinatsioonravist, mis sisaldab doksorubitsiini, 5-fluorouratsiili ja/või tsüklofosfamiidi, on teatatud ventrikulaarsest arütmiast, k.a ventrikulaarsest tahhükardiast (sagedus teadmata), mis mõnikord on lõppenud surmaga.

Vaskulaarsed häired Harva on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest.

Seedetrakti häired Teatatud on enterokoliidi, k.a koliidi, isheemilise koliidi ja neutropeenilise enterokoliidi harvadest juhtudest, mis võivad lõppeda surmaga (sagedus teadmata). Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu on harva teatatud dehüdratsioonist, k.a enterokoliidi ja seedetrakti perforatsiooni tagajärjel. Harvadel juhtudel on teatatud iileusest ja sooleobstruktsioonist.

Maksa ja sapiteede häired Väga harva on teatatud hepatiidi juhtudest, mis ennekõike eelneva maksakahjustusega patsientidel on mõnikord osutunud fataalseiks.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Dotsetakseeliga seoses on teatatud naha erütematoosluupusest, bulloosse lööbe juhtudest nagu multiformne erüteem ning rasketest nahakõrvaltoimetest nagu Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos. Seoses dotsetakseeliga on teatatud sklerodermia-sarnastest muutustest, millele tavaliselt eelneb perifeerne lümfödeem. On teatatud püsiva alopeetsia ja psoriaasi juhtudest, sealhulgas varem esinenud psoriaasi taastekke või ägenemise juhud (sagedus teadmata).

Neerude ja kuseteede häired Teatatud on neerufunktsiooni langusest ja neerupuudulikkusest. Ligikaudu 20% juhtudest puudusid ägeda neerupuudulikkuse riskifaktorid nagu nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine ja seedetraktihäired. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harva on teatatud kiiritusjärgse tagasilöögi fenomenist. Eelneva ekstravasatsiooni kohas on täheldatud süstekoha reaktsiooni taastekkimist (site recall reaction; nahareaktsiooni kordumine eelneva ekstravasatsiooni kohas pärast dotsetakseeli manustamist teise süstekohta; sagedus teadmata).

Vedelikupeetusega ei kaasnenud ägeda oliguuria või hüpotensiooni episoode. Harva on teatatud dehüdratsioonist ja kopsutursest.

Ainevahetuse ja toitumise häired Teatatud on elektrolüütide tasakaaluhäire juhtudest. Teatatud on hüponatreemia juhtudest, enamasti seoses dehüdratsiooni, oksendamise ja pneumooniaga. On täheldatud hüpokaleemiat, hüpomagneseemiat ja hüpokaltseemiat, tavaliselt seoses seedetrakti häiretega ja eriti kõhulahtisusega. Teatatud on kasvaja lahustussündroomist, mis võib lõppeda surmaga (sagedus ei ole teada).

Lihaste ja luustiku kahjustused Dotsetakseeliga seoses on teatatud müosiidist (sagedus ei ole teada). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise juhtumeid on kirjeldatud vähe. Dotsetakseeli üleannustamise puhuks ei ole teada ühtegi antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsient hospitaliseerida vastavasse osakonda ja hoolikalt jälgida tema elulisi funktsioone. Üleannustamise korral võib eeldada kõrvalnähtude ägenemist. Esmased eeldatavad komplikatsioonid üleannustamise puhul on luuüdi supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit. Üleannustamise korral tuleks patsientidele manustada raviks G–CSF niipea kui üleannustamine avastatakse. Vajadusel rakendada vastavat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: taksaanid, ATC kood: L01CD 02

Toimemehhanism

Dotsetakseel on kasvajatevastane aine, mis toimib soodustades tubuliini liitumist stabiilsetesse mikrotuubulitesse ja inhibeerides nende eraldumist, põhjustades vaba tubuliini olulise vähenemise. Dotsetakseeli sidumine mikrotuubulitesse ei muuda protofilamentide arvu.

In vitro on näidatud, et dotsetakseel katkestab mikrotubulaarse võrgustiku rakkudes, mis on eluliselt vajalikud raku mitootiliste ja interfaasi funktsioonide jaoks.

Farmakodünaamilised toimed

On leitud, et dotsetakseel on in vitro tsütotoksiline erinevate hiire ja inimese kasvajarakkude suhtes ning samuti inimese värskelt väljalõigatud kasvajarakkude suhtes klonogeensetes proovides. Dotsetakseel saavutab kõrge rakusisese kontsentratsiooni ning püsib kaua rakus. Lisaks sellele on leitud, et dotsetakseel on aktiivne osade, kuid mitte kõigi rakukultuuride suhtes, mida iseloomustab kõrge p–glükoproteiin, mis on kodeeritud mitmete ravimite resistentsuse geeni poolt. In vivo on dotsetakseel rakutsüklist sõltumatu ja teda iseloomustab lai eksperimentaalse kasvajavastase aktiivsuse spekter hiire ja inimese kaugelearenenud siirdatud kasvajate suhtes. Kliiniline efektiivsus ja toimed

Rinnanäärme vähk

TAXOTERE kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga: adjuvantravi

Opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsiendid (TAX 316)

Mitmekeskuselise avatud juhuslikustatud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kelle KPS ≥ 80% ja vanus on 18…70 a. Pärast patsientide jaotust lümfisõlmede haaratuse alusel (1…3, 4+), jagati 1491 patsienti juhuvaliku käigus 2 ravihaara: TAC ravihaar, kellele manustati dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tund pärast doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 and tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2, või FAC ravihaar, kellele manustati doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ning järgnevalt fluorouratsiili annuses

500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2. Mõlemas raviskeemis oli 6 ravitsüklit 3–nädalaste vahedega. Dotsetakseeli manustati 1–tunnise veeninfusioonina, kõik ülejäänud ravimid manustati intravenoosse boolussüstena tsükli esimesel päeval. Patsientidele, kellel tekkis komplitseeritud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või infektsioon), manustati sekundaarse profülaktikana G–CSF-i. TAC ravihaara patsientidele manustati antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg suu kaudu 2 korda päevas või samaväärset antibiootikumi 10 päeva alates iga ravitsükli 5. päevast. Mõlema ravihaara östrogeen- ja/või progesteroonretseptor-positiivsetele patsientidele manustati pärast viimast keemiaravi ravitsüklit tamoksifeeni 20 mg päevas aasta jooksul. Vastavalt osalenud ravikeskustes kehtivatele juhistele määrati adjuvantne kiiritusravi 69% patsientidest TAC ravihaaras ja 72% patsientidest FAC ravihaaras. Teostati kaks vaheanalüüsi ja üks lõppanalüüs. Esimene vaheanalüüs oli plaanitud 3 aastat pärast poolte uuritavate kaasamist uuringusse. Teine vaheanalüüs tehti pärast 400 haigusvaba elulemusjuhu registreerimist, mille tulemusena oli järelkontrolli kestuse mediaan 55 kuud. Lõppanalüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10. aasta järelkontrollivisiidini (välja arvatud DFS juhud või kui patsiendid langesid järelkontrollist varem välja). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus (DFS) ja teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Lõppanalüüs tehti järelkontrolli tegeliku mediaankestusega 96 kuud. TAC ravihaaras oli haigusvaba elulemus märkimisväärselt pikem võrreldes FAC ravihaaraga. 10 aasta jooksul oli relapside esinemissagedus TAC ravihaaras oluliselt madalam kui FAC ravihaaras (vastavalt 39% vs 45%), st absoluutse riski vähenemine 6% (p = 0,0043). 10 aasta üldine elulemus TAC ravihaaras oli oluliselt tõusnud, võrreldes FAC ravihaaraga (vastavalt 76% vs 69%), st surmariski absoluutne vähenemine 7% võrra (p = 0,002).Lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud haigusevaba elulemuse (DFS) ja üldise elulemuse (OS) puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, mistõttu jäi TAC kasu/riski positiivne suhe lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral lõppanalüüsis täielikult tõestamata.

Üldiselt näitavad uuringutulemused TAC-i kasu/riski suhte positiivsust FAC suhtes.

TAC ravihaara patsientide alarühmi analüüsiti prospektiivselt määratud olulisemate prognostiliste faktorite osas:

Patsientide Patsientide Riskide 95% CI p = Riskide 95% CI p = alarühm arv suhe* suhe* Lümfisõlmede haaratus Üldine 745 0,80 0,68...0,93 0,0043 0,74 0,61...0,90 0,0020 1-3 467 0,72 0,58...0,91 0,0047 0,62 0,46...0,82 0,0008 4+ 278 0,87 0,70...1,09 0,2290 0,87 0,67...1,12 0,2746 *riskide suhe alla 1 näitab, et haigusvaba ja üldine elulemus TAC ravihaaras on pikemad kui FAC ravihaaras.

Opereeritava, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsiendid, kellel on näidustatud keemiaravi (GEICAM 9805)

patsiendi juhuslikustamist. Patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga, langes 4. raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide esinemissagedus (vt lõik 4.8). Kummaski ravihaaras manustati ER+ ja/või PgR+ positiivse tuumoriga patsientidele pärast viimast keemiaravi tsüklit tamoksifeeni 20 mg päevas 5 aasta vältel. Adjuvantset kiiritusravi tehti vastavuses osalenud ravikeskustes kehtivate juhistega 57,3% patsientidest TAC ravihaaras ja 51,2% patsientidest FAC ravihaaras. Tehti üks esmane analüüs ja üks kaasajastatud analüüs. Esmane analüüs tehti, kui kõikide patsientide järelkontroll oli kestnud üle 5 aasta (järelkontrolli mediaanne kestus oli 77 kuud). Kaasajastatud analüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10 aasta kontrollvisiidini (järelkontrolli mediaanne kestus oli 10 aastat ja 5 kuud), v.a DFS juhtudel ja järelkontrolli varasemal katkemisel. Esmaseks tulemusnäitajaks oli haigusvaba elulemus (DFS) ja teiseseks tulemusnäitajaks oli üldine elulemus (OS).

Järelkontrolliperioodil mediaanse kestusega 10 aastat ja 5 kuud vähenes surma risk TAC-ravi saanud patsientidel 9%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,91; 95% CI: 0,63...1,32). Ajahetkel, kui järelkontrolliperiood oli kestnud 8 aastat, oli elulemuse määr TAC ravihaaras 93,7% ja FAC ravihaaras 91,4% ning ajahetkel 10 aastat oli see TAC ravihaaras 91,3% ja FAC ravihaaras 89%.

TAC positiivne kasu/riski suhe FAC suhtes ei muutunud.

TAC-ravi saanud patsientide alarühmi analüüsiti esmases analüüsis (järelkontrolliperioodi mediaanne kestus 77 kuud) eelnevalt määratletud prognostiliste faktorite alusel (vt allolev tabel).

Neutropeenilised tüsistused TAC-ravi saanud patsientidel koos esmase G-CSF-profülaktikaga või ilma (GEICAM 9805)

Patsientide alarühm Patsientide arv TAC Riskide suhe* 95% CI Üldine 539 0,68 0,49...0,93

1. vanusekategooria

<50 aastat 260 0,67 0,43...1,05 ≥50 aastat 279 0,67 0,43...1,05

2. vanusekategooria

<35 aastat 42 0,31 0,11...0,89 ≥35 aastat 497 0,73 0,52...1,01 Hormonaalne retseptorstaatus Negatiivne 195 0,7 0,45...1,1 Positiivne 344 0,62 0,4...0,97 Tuumori suurus ≤2 cm 285 0,69 0,43...1,1 >2 cm 254 0,68 0,45...1,04

Patsientide alarühm Patsientide arv TAC Riskide suhe* 95% CI Histoloogiline diferentseerumisaste

1. aste (sh need, keda ei 64 0,79 0,24...2,6

hinnatud)

2. aste 216 0,77 0,46...1,3

3. aste 259 0,59 0,39...0,9

Seisund menopausi alusel Pre-menopausis 285 0,64 0,40...1 Post-menopausis 254 0,72 0,47...1,12 *riskide suhe (TAC/FAC) väärtusega alla 1 näitab, et TAC-raviga seotud haigusvaba elulemus on pikem kui FAC-ravi korral. Teostati täiendav alagruppide analüüs haigusvaba elulemuse kohta patsientidel, kes vastavad 2009. a. St. Gallen’i keemiaravi kriteeriumitele – (ITT populatsioon), mille tulemused on esitatud alljärgnevalt

Alagrupid TAC FAC Riskide suhe Vastab keemiaravi suhtelisele näidustuselea Ei 18/214 26/227 0,796 0,4593 Jah 48/325 69/294 0,606 0,0072 TAC = dotsetakseel, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid FAC = 5-fluorouratsiil, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid CI = usaldusvahemik; ER = östrogeenretseptor PR = progesterooniretseptor a ER/PR-negatiivne või 3. aste või tuumori suurus >5 cm

Riskide suhet hinnati Cox’i proportsionaalse riski mudeliga, kasutades faktorina ravirühma.

TAXOTERE monoteraapia

Patsientidel, kelle ravi alküüliva ainega ebaõnnestus, võrreldi dotsetakseeli doksorubitsiiniga (75 mg/m2 iga 3 nädala järel). Üldist elulemust (dotsetakseel 15 kuud versus doksorubitsiin 14 kuud, p = 0,38) või ravitoime kestvust (dotsetakseel 27 nädalat versus doksorubitsiin 23 nädalat, p = 0,54) mõjutamata andis dotsetakseel suurema ravile allumise protsendi (52% versus 37%, p = 0,01) ning aeg ravitoime saabumiseni oli lühem (12 nädalat versus 23 nädalat, p = 0,007). Kolm dotsetakseeliga ravitud patsienti (2%) katkestasid ravi vedeliku retentsiooni tõttu samal ajal kui 15 doksorubitsiiniga ravitud patsienti (9%) katkestasid ravi kardiaalse toksilisuse tõttu (kolm surmaga lõppenud kongestiivset südamepuudulikkust).

Antratsükliinraviga ebaõnnestunud patsientidel võrreldi dotsetakseeli mitomütsiin C ja vinblastiini (12 mg/m2 iga 6 nädala järel 6 mg/m2 iga 3 nädala järel) kombinatsioonraviga. Dotsetakseelil oli suurem ravile allumise protsent (33% versus 12%, p < 0,0001), pikem ravile allumise kestus (19 nädalat versus 11 nädalat, p = 0,0004) ja pikem üldine elulemus (11 kuud versus 9 kuud, p = 0,01).

Nende kahe III faasi uuringute dotsetakseeli ohutusnäitajad olid kooskõlas II faasi uuringute ohutusnäitajatega (vt lõik 4.8).

Avatud mitmekeskuselises juhuslikustatud III faasi uuringus võrreldi dotsetakseeli monoteraapiat ja paklitakseeli kaugelearenenud rinnavähi ravis patsientidel, keda oli varem ravitud antratsükliiniga. 449 patsienti said juhuvaliku alusel monoteraapiana dotsetakseeli annuses 100 mg/m2 1–tunnise infusioonina või paklitakseeli annuses 175 mg/m2 3–tunnise infusioonina. Mõlemas raviskeemis manustati ravimit iga 3 nädala järel. Mõjutamata esmast tulemusnäitajat, üldist ravivastust (32% vs 25%, p = 0,10), pikendas dotsetakseel progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtust (24,6 nädalat vs 15,6 nädalat, p < 0,01) ja elulemuse mediaanväärtust (15,3 kuud vs 12,7 kuud, p = 0,03). Dotsetakseeli monoteraapia rühmas esines rohkem 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid (55,4%) kui paklitakseeli rühmas (23,0%). TAXOTERE kombinatsioonis doksorubitsiiniga

Doksorubitsiini (50 mg/m2) ja dotsetakseeli (75 mg/m2) kombinatsioon (AT raviharu) versus doksorubitsiini (60 mg/m2) ja tsüklofosfamiidi (600 mg/m2) kombinatsiooniga (AC raviharu) on läbi viidud üks suur juhuslikustatud III faasi uuring, kus osales 429 eelnevalt mitteravitud metastaatilise haigusega patsienti. Mõlemat kombinatsiooni manustati ühel päeval iga kolme nädala järel.

Progressioonivaba elulemus (TTP) oli oluliselt pikem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,0138. TTP oli AT harus keskmiselt 37,3 nädalat (95% CI: 33,4…42,1) ja AC harus 31,9 nädalat (95% CI: 27,4…36,0).
Ravile allumise koguprotsent (ORR) oli oluliselt kõrgem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,009. ORR oli AT harus 59,3% (95% CI: 52,8…65,9) ja AC harus 46,5% (95% CI: 39,8…53,2).

Selles uuringus esines AT harus võrreldes AC omaga enam raskekujulist neutropeeniat (90% vs 68,6%), febriilset neutropeeniat (33,3% vs 10%), infektsioone (8% vs 2,4%), diarröad (7,5% vs 1,4%), asteeniat (8,5% vs 2,4%) ja valu (2,8% vs 0%). Samas esines AC harus, võrreldes AT omaga, enam raskekujulist aneemiat (15,8% vs 8,5%) ja lisaks raskekujulist kardiotoksilisust: kongestiivset südamepuudulikkust (3,8% vs 2,8% ), absoluutset LVEF langust ≥ 20% (13,1% vs 6,1%), absoluutset LVEF langust ≥ 30% (6,2% vs 1,1%). Toksilist surma esines AT harus (kongestiivne südamepuudulikkus) ühel korral ning AC harus neljal korral (1 septiline šokk ja 3 kongestiivset südamepuudulikkust). Mõlemas harus mõõdeti elukvaliteeti EORTC küsimustikuga ja see oli võrreldav ning stabiilne kogu ravi- ja jälgimisperioodi jooksul.

TAXOTERE kombinatsioonis trastuzumabiga

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi uuriti varasemalt keemiaravi mittesaanud HER2– üleekspressiooniga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. 186 patsienti jagati juhuvaliku alusel kahte ravihaara, kellele manustati vastavalt dotsetakseeli (100 mg/m2) monoteraapiana või kombinatsioonis trastuzumabiga. Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi osutus efektiivseks sõltumata eelnevalt teostatud adjuvantravist antratsükliinidega. Käesolevas uuringus määrati HER2 positiivsust peamiselt immuunhistokeemilisel meetodil (IHK). Väikse arvu patsientide puhul kasutati fluorestsents in situ hübridisatsioonmeetodit (FISH). 87% uuringus osalenud patsientidest oli HER2 positiivsuse analüüsi tulemus IHK 3+, 95% patsientidest oli IHK 3+ ja/või FISH positiivne. Efektiivsusnäitajate kokkuvõte on esitatud alljärgnevas tabelis.

Parameeter Dotsetakseel koos Dotsetakseel1 Ravivastus 61% 34% (95% CI) (50...71) (25...45) Ravivastuse kestus (mediaan, kuudes) 11,4 5,1 (95% CI) (9,2...15,0) (4,4...6,2)

TTP (mediaan, kuudes) 10,6 5,7 (95% CI) (7,6...12,9) (5,0...6,5) Elulemus (mediaan, kuudes) 30,52 22,12 (95% CI) (26,8 ne) (17,6...28,9)

TTP = aeg progresseerumiseni (time to progression); “ne” tähendab hindamise võimatust või et hindamine seisab veel ees. 1Kaasatud kõik patsiendid ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) 2 Hinnanguline keskmine elulemus (Estimated median survival) TAXOTERE kombinatsioonis kapetsitabiiniga

Andmed ühest mitmekeskuselisest juhuslikustatud III faasi kliinilisest uuringust toetavad dotsetakseeli kombinatsioonis kapetsitabiiniga lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kellel eelnev antratsükliine sisaldav tsütotoksiline ravi oli ebaõnnestunud. Uuringusse juhuslikustatud 255 patsienti said ravi dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiiniga (1250 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1 nädalane paus). 256 patsienti said dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) monoteraapiana. Elulemus oli parem dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus (p = 0,0126). Keskmine elulemus oli 442 päeva dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus versus 352 päeva dotsetakseeli harus. Üldine vastus ravile (ORR) kogu juhuslikustatud patsientide populatsioonis (uuringuarstide hinnangul) oli 41,6% (dotsetakseel ja kapetsitabiin) versus 29,7% (dotsetakseel üksi), p = 0,0058. Aeg progresseerumiseni oli pikem dotsetakseeli ja kapetsitabiini kombinatsiooniga raviharus (p < 0,0001). Keskmine aeg progresseerumiseni (TTP) oli 186 päeva (dotsetakseel ja kapetsitabiin) versus 128 päeva (dotsetakseel üksi).

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Eelnevalt keemiaraviga ravitud patsiendid, kas radioteraapiaga kombineeritult või ilma

Eelnevalt ravitud patsientidel olid III faasi kliinilises uuringus progressiooniaeg (12,3 nädalat vs 7 nädalat) ja kogu elulemuse aeg märgatavalt pikemad 75 mg/m2 dotsetakseeli grupis võrreldes parima toetava raviga (BSC). 1 aasta elulemus oli dotsetakseeli grupis (40%) samuti märgatavalt pikem võrreldes BSC-ga (16%). 75 mg/ m2 dotsetakseeliga ravitavate patsientide grupis oli vähem morfiini (p < 0,01), analgeetikume (p < 0,01), teiste haigustega seotud medikamente (p = 0,06) kasutavaid ja radioteraapiaga ravitavaid (p < 0,01) patsiente võrreldes BSC grupiga. Ravile allumise koguprotsent hinnatavate patsientide seas oli 6,8%, ravile allumise kestvuse mediaanaeg oli 26,1 nädalat.

TAXOTERE ja plaatinapreparaatide kombinatsioon varem keemiaravi mittesaanud patsientidel

III faasi uuringus osales 1218 patsienti mitteopereeritava IIIB staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähiga, KPS 70% või enam ning kes polnud saanud varem antud haiguse raviks keemiaravi. Patsiendid juhuslikustati kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1 tunnise infusioonina, millele järgnes kohe tsisplatiin (Cis) 75 mg/m2 30…60 minuti jooksul iga 3 nädala järel (TCis); dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tunnise infusioonina, kombineerituna karboplatiiniga (AUC 6 mg/ml.min) 30…60 minutise infusioonina iga 3 nädala järel või vinorelbiini (V) 25 mg/m2 6…10 minuti jooksul 1., 8., 15., 22. päeval, millele järgnes tsisplatiin 100 mg/m2 1. päeval, tsüklit korrati iga 4 nädala järel (VCis).

Uuringu kahe raviharu elulemuse, keskmise progressiooniaja ja ravivastuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis.

Üldine elulemus: (esmane tulemusnäitaja) Keskmine elulemus 11,3 10,1 Riski suhe: 1,122 (kuud) [97,2% CI: 0,937; 1,342]* 1 aasta elulemus (% ) 46 41 Ravi erinevus: 5,4% 2 aasta elulemus (% ) 21 14 Ravi erinevus: 6,2% Keskmine aeg 22,0 23,0 Riski suhe: 1,032 progresseerumiseni (nädalat) [95% CI: 0,876; 1,216] Üldine ravivastus (% ) 31,6 24,5 Ravi erinevus: 7,1% *: Hinnatavate patsientide populatsiooni on parandatud korduvate võrdluste jaoks ning kohandatud stratifikatsioonifaktorite jaoks (haiguse staadium, ravi piirkond).

Teisesed tulemusnäitajad olid valu intensiivsuse muutus, üldine elukvaliteedi hinnang EuroQoL-5D skaalal ja kopsuvähi sümptomite skaalal (Lung Cancer Symptom Scale) ning Karnofsky staatuse muutused. Need tulemusnäitajad toetasid esmaseid tulemusnäitajaid. Uuringus ei suudetud tõestada dotsetakseeli ja karboplatiini kombinatsiooni efektiivsuse samasust ega vähemust võrreldes Vcis standardraviga.

Eesnäärmevähk

Metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientidel on hinnatud juhuslikustatud mitmekeskuselises III faasi uuringus (TAX327). Kokku 1006 patsienti KPS ≥ 60 juhuslikustati järgmistesse ravigruppidesse:

dotsetakseel 75 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit,
dotsetakseel 30 mg/m2 manustatuna üks kord nädalas esimesed 5 nädalat 6 nädalase tsükli jooksul, 5 tsüklit,
mitoksantroon 12 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit.

Kõiki 3 raviskeemi manustati pidevalt kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda päevas.

Tulemusnäitaja Dotsetakseel iga 3 Dotsetakseel iga Mitoksantroon Patsientide arv 291 282 300 PSA** ravivastus (%) 45,4 47,9 31,7 95% CI (39,5...51,3) (41,9...53,9) (26,4...37,3) p...väärtus* 0,0005 < 0,0001 -- Patsientide arv 153 154 157 Valu ravivastus (%) 34,6 31,2 21,7 95% CI (27,1...42,7) (24,0...39,1) (15,5...28,9) p...väärtus* 0,0107 0,0798 -- Patsientide arv 141 134 137 Tuumori ravivastus (%) 12,1 8,2 6,6 95% CI (7,2...18,6) (4,2...14,2) (3,0...12,1) p...väärtus* 0,1112 0,5853 -- †Stratifitseeritud logaritmiline astak test *Statistiliselt oluline väärtus algab p = 0,0175 **PSA: prostata-spetsiifiline antigeen Toetudes faktile, et dotsetakseeli manustamisel üks kord nädalas on veidi paremad ohutusnäitajad, kui dotsetakseeli manustamisel iga 3 nädala järel, on võimalik, et mõned patsiendid saavad kasu dotsetakseeli manustamisest üks kord nädalas.

Global Quality of Life näitajate osas puudusid statistilised erinevused ravigruppide vahel.

Metastaatiline hormoontundlik eesnäärmevähk

STAMPEDE uuring

Dotsetakseeli ohutust ja efektiivsust, manustatuna koos standardraviga (androgeen-deprivatsioonravi) kõrge riskiga, paikselt levinud või metastaseerunud hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidele, hinnati juhuslikustatud mitmekeskuselises mitme ravihaaraga mitmestaadiumilises uuringus ennenägematu II/III faasi uuringuplaani alusel (STAMPEDE – MRC PR08). Kokku 1776 meespatsienti jagati huvipakkuvatesse ravihaaradesse:

standardravi + dotsetakseel 75 mg/m2 manustatuna iga 3 nädala järel, kokku 6 ravitsüklit,
ainult standardravi.

Võrdlevad efektiivsustulemused metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel dotsetakseeli ja kontrollravi rühmades on kokku võetud järgnevas tabelis.

Dotsetakseeli efektiivsus kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga koos standardraviga metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel (STAMPEDE) Tulemusnäitaja Dotsetakseel + standardravi Ainult standardravi Metastaatilise eesnäärmevähiga 362 724 patsientide arv Üldise elulemuse mediaan (kuud) 62 43 95% CI 51…73 40…48 Riskitiheduste kohandatud suhe 0,76 95% CI (0,62…0,92) p-väärtusa 0,005

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + standardravi Ainult standardravi Ravivastusega elulemuskestuseb mediaan (kuud) 20,4 12 95% CI 16,8…25,2 9,6…12 Riskitiheduste kohandatud suhe 0,66 95% CI (0,57…0,76) p-väärtusa < 0,001 a p-väärtus on arvutatud tõenäosussuhte testis, kohandatud kõikide kihitustegurite suhtes (v.a keskus ja plaanitud hormoonravi) ning kihitatud uuringuperioodi suhtes. b ravivastusega elulemuskestus on aeg alates juhuslikustamisest kuni vähemalt ühe tõendatud leiuni järgnevalt loetletuist: biokeemiline progresseerumine (määratletud kui PSA tõus 50% üle 24 nädala madalaima väärtuse ning üle 4 ng/ml, kinnitatuna kordusuuringu või raviga), progresseerumine paikselt, lümfisõlmedes või kaugmetastaasides; skeletiga seotud juht või surm eesnäärmevähi tõttu. CHAARTED uuring

Dotsetakseeli ohutust ja efektiivsust, manustatuna androgeen-deprivatsioonravi alguses metastaseerunud hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidele hinnati juhuslikustatud III faasi mitmekeskuselises uuringus (CHAARTED). Kokku 790 meespatsienti jagati 2 ravirühma:

androgeen-deprivatsioonravi + dotsetakseel 75 mg/m2, manustatuna androgeen-deprivatsioonravi alguses iga 3 nädala järel, kokku 6 ravitsüklit,
ainult androgeen-deprivatsioonravi.

Üldise elulemuse mediaan oli oluliselt pikem dotsetakseeli ravirühmas kui ainult androgeen-deprivatsioonravi rühmas, olles 13,6 kuud pikem dotsetakseeli lisamisel androgeen-deprivatsioonravile (riskitiheduste suhe, HR = 0,61; 95% usaldusvahemik (CI) = 0,47…0,80; p=0,0003).

Võrdlevad efektiivsustulemused dotsetakseeli ja kontrollravi rühmades on kokku võetud järgnevas tabelis.

Dotsetakseeli ja androgeen-deprivatsioonravi metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi korral (CHAARTED)

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + Ainult Aeg kastratsioonresistentse eesnäärmevähinib Mediaan (kuud) 20,2 11,7 95% CI (17,2…23,6) (10,8…14,7) Riskitiheduste kohandatud suhe 0,61 -- p-väärtusa* <0,0001 -- Aeg kliinilise progressiooninic Mediaan (kuud) 33,0 19,8 95% CI (27,3…41,2) (17,9…22,8) Riskitiheduste kohandatud suhe 0,61 -- 95% CI (0,50…0,75) -- p-väärtusa* <0,0001 -- a juhuni kulunud aja muutujad; kihitatud logaritmiline astaktest; ravivastuse määra muutujad: Fisheri täpsustest *p-väärtus kirjeldaval eesmärgil *** PSA ravivastus – prostata-spetsiifilise antigeeni ravivastus: PSA sisaldus <0,2 ng/ml kahe järjestikuse mõõtetulemusena vähemalt 4-nädalase vahega. b aeg kastratsioonresistentse eesnäärmevähini = aeg juhuslikustamisest kuni PSA-progressioonini või kliinilise progressioonini (st sümptomaatiliste luumetastaaside lisandumine, progressioon soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumite (RECIST) alusel või seisundi halvenemine kasvaja tõttu uurija hinnangul), ükskõik mis esimesena ilmnes. c aeg kliinilise progressioonini = aeg juhuslikustamisest kuni kliinilise progressioonini (st luumetastaaside sümptomite lisandumine, progressioon soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumite (RECIST) alusel või seisundi halvenemine kasvaja tõttu uurija hinnangul). Mao adenokartsinoom

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust metastaatilise mao adenokartsinoomi, sh gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi ravis patsientidel, kes ei olnud varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks, hinnati mitmekeskuselises avatud juhuslikustatud uuringus. 445 patsienti, kelle KPS > 70, said raviks kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1. päeval, kombinatsioonis tsisplatiiniga (C) 75 mg/m2 1. päeval ja 5-fluorouratsiiliga (F) 750 mg/m2 päevas 5 päeva, või tsisplatiini 100 mg/m2 1. päeval ja 5– fluorouratsiili 1000 mg/m2 päevas 5 päeva. Ravitsükli kestus TCF ravihaaras oli 3 nädalat ja CF ravihaaras 4 nädalat. Manustatud ravitsüklite arvu mediaan patsiendi kohta oli TCF ravihaaras 6 (vahemik 1…16) ja CF ravihaaras 4 (vahemik 1…12). Aeg progressioonini (TTP, time to progression) oli esmane tulemusnäitaja. Progressiooni risk vähenes 32,1% seoses oluliselt (p = 0,0004) pikema TTP-ga TCF ravihaaras. Üldine elulemuskestus oli oluliselt (p = 0,0201) pikem TCF ravihaaras, millega seoses vähenes suremuse risk 22,7%. Kokkuvõte efektiivustulemustest on alljärgnevas tabelis.

Dotsetakseeli efektiivsus mao adenokartsinoomi ravis

Tulemusnäitaja TCF CF p väärtus 0,0106 Progresseeruv haigus kui parim üldine ravivastus (%) *stratifitseerimata logaritmiline astaktest Alagruppide analüüsis vanuse, soo ja rassi põhjal püsis TCF paremus CF ees. Elulemuse jätkuanalüüs pärast keskmiselt 41,6-kuulist jälgimist ei näidanud enam statistiliselt olulist erinevust, ehkki TCF paremus püsis ning näitas selgesti, et TCF oli parem kui CF ajavahemikus 18…30 kuud.

Üldiselt näitasid elukvaliteet (QoL) ja saadud kliiniline kasu püsivalt TCF ravihaara paremust. TCF ravihaara patsientidel kulus kauem aega üldise tervisliku seisundi määratletava 5% halvenemiseni võrra QLQ-C30 küsimustiku põhjal (p = 0,0121) ja Karnofski üldseisundi indeksi määratletava halvenemiseni (p = 0,0088), võrrelduna CF ravihaara patsientidega.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Induktsioon kemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust pea ja kaelapiirkonna lamerakk-kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud juhuslikustatud uuringus (TAX323). Sellesse uuringusse juhuslikustati 358 patsienti, kellel oli inoperaabelne lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravihaarast. Dotsetakseeli haara patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T), millele järgnes tsisplatiin (P) 75 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 750 mg/m2 päevas püsiinfusioonina 5 päeva (TPF). Seda skeemi manustati iga kolme nädala järel 4 tsüklit, juhul kui 2 tsükli järel täheldati vähemalt minimaalset ravivastust (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥ 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast keemiaravi said patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul radioteraapiat (RT) vastavalt ravikeskuse ravijuhistele (TPF/RT). Võrdlushaara patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas 5 päeva (PF). Seda raviskeemi manustati kolmenädalaste vahedega 4 tsüklit, kui pärast 2 tsüklit oli täheldatav vähemalt minimaalne ravivastus (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥ 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast keemiaravi said patsiendid, kelle haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul kiiritusravi vastavalt ravikeskuse juhistele (PF/RT). Lokoregionaalne kiiritusravi teostati kas tavapäraste fraktsioonidena (1,8 Gy…2,0 Gy üks kord päevas, 5 päeva nädalas, koguannuseni 66…70 Gy) või kiirendatud/hüperfraktsioneeritud skeemina (kaks korda päevas, fraktsioonidevahelise intervalliga maksimaalselt 6 tundi, 5 päeva nädalas). Kiirendatud skeemi korral oli soovitatav maksimaalne annus 70 Gy ja hüperfraktsioneeritud skeemi korral 74 Gy. Kirurgiline resektsioon oli lubatud pärast keemiaravi, enne või pärast kiiritusravi. TPF ravihaara patsiendid said antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg kaks korda päevas suu kaudu 10 päeva, alustades iga tsükli 5. või samaväärsest päevast. Uuringu esmane tulemusnäitaja – progressioonivaba elulemus (PFS) – oli oluliselt pikem TPF ravihaaras, võrreldes PF haaraga; p = 0,0042 (PFS mediaan vastavalt 11,4 vs 8,3 kuud), järelkontrolli aja mediaani olles 33,7 kuud. Üldise elulemuse (OS) mediaan oli samuti oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF haaraga (OS mediaan vastavalt 18,6 vs 14,5 kuud), suremuse riski vähenedes 28%, p = 0,0128. Efektiivsuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis.

Dotsetakseeli efektiivsus inoperaabelse lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + Cis + 5–FU Cis + 5–FU Progressioonivaba elulemuse mediaan kuudes 11,4 8,3 (95% CI) (10,1…14,0) (7,4…9,1) Kohandatud riskide suhe 0,70

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + Cis + 5–FU Cis + 5–FU (95% CI) (0,55…0,89) *p–väärtus 0,0042 Elulemuse mediaan kuudes 18,6 14,5 (95% CI) (15,7…24,0) (11,6…18,7) Riskide suhe 0,72 (95% CI) (0,56…0,93) **p–väärtus 0,0128 Parim üldine ravivastus keemiaravile (%) 67,8 53,6 (95% CI) (60,4…74,6) (46,0…61,0) ***p–väärtus 0,006 Parim üldine ravivastus uuringuravile [keemiaravi ± kiiritusravi] (%) 72,3 58,6 (95% CI) (65,1…78,8) (51,0…65,8) ***p–väärtus 0,006 Keemiaravi ± radioteraapiaga saavutatud ravivastuse kestuse mediaan kuudes n = 128 n = 106 (95% CI) 15,7 11,7 Riskide suhe 0,72 (95% CI) (0,52…0,99) **p–väärtus 0,0457 Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + 5–FU paremust *Cox'i mudel (kohandatud kasvaja esmaskoldele, T ja N kliinilistele staadiumitele ja PSWHO-le) ** logaritmiline astaktest ***Chi-ruut test Elukvaliteedi näitajad TPF haara patsiendid kogesid märksa väiksemat üldise terviseskoori halvenemist, võrreldes PF haara patsientidega (p = 0,01, kasutades EORTC QLQ–C30 skaalat).

Kliinilise kasu näitajad Kõne arusaadavuse, avalikus kohas söömise ja toiduvaliku normaalsuse mõõtmiseks loodud sooritusvõime skaala pea ja kaelapiirkonna alamskaala (PSS–HN) tulemus oli märgatavalt TPF kasuks, võrreldes PF-ga. WHO sooritusseisundi esimese halvenemiseni kulunud aja mediaan oli oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF-ga. Valu intensiivsuse skoor paranes ravi ajal mõlemas grupis, viidates adekvaatsele valu ravile.

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

infusioonina esimesel päeval ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 5. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (PF/KRT) KRT-d. Minimaalselt 3 nädalat ja maksimaalselt 8 nädalat pärast induktsioon keemiaravi viimase tsükli algust (viimase tsükli 22. päev kuni 56. päev) said mõlema ravihaara patsiendid 7 nädalat KRT-d. Radioteraapia ajal manustati maksimaalselt 7 annust karboplatiini (AUC 1,5) iga nädal 1-tunnise intravenoosse infusioonina. Kiiritusravi teostati megavoltseadmega, kasutades üks kord päevas fraktsioneerimist (2 Gy päevas, 5 päeva nädalas kokku 7 nädalat, koguannusega 70…72 Gy). Haiguse algkolde ja/või kaela kirurgilist resektsiooni võis teha igal ajal pärast KRT-d. Kõik dotsetakseeli sisaldava haara patsiendid said profülaktiliselt antibiootikume. Uuringu esmane tulemusnäitaja – üldine elulemus (OS) – oli oluliselt pikem (logrank test, p = 0,0058) dotsetakseeli sisaldavas ravihaaras, võrreldes PF haaraga OS mediaan vastavalt 70,6 versus 30,1 kuud), suremuse riski langusega 30%võrreldes PF (riskide suhe (HR) = 0,70, usaldusmäär (CI) = 0,54…0,90) üldise keskmise 41,9 kuulise jälgimisperioodiga. Teisene tulemusnäitaja, PFS, näitas 29% võrra progressiooni või surma riski vähenemist ja keskmise PFS-i paranemist 22 kuu võrra (35,5 kuud TPF ja 13,1 kuud PF korral). See oli samuti statistiliselt oluline, HR 0,71; 95% CI 0,56…0,90; logrank test p = 0,004. Efektiivsuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis. Dotsetakseeli efektiivsus lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + Cis + 5–FU Cis + 5–FU Keskmine elulemus (kuud) 70,6 30,1 (95% CI) (49,0…NA) (20,9…51,5) Riskide suhe: 0,70 (95% CI) (0,54…0,90) *p–väärtus 0,0058 Keskmine PFS (kuud) 35,5 13,1 (95% CI) (19,3…NA) (10,6…20,2) Riskide suhe: 0,71 (95% CI) (0,56…0,90) **p–väärtus 0,004 Parim üldine ravivastus (CR +PR) keemiaravile (%) (95% CI) ***p–väärtus 0,070 Parim üldine ravivastus 76,5 71,5 (CR + PR) uuringuravile (70,8…81,5) (65,5…77,1) [keemiaravi +/- kemoradioteraapia] (%) (95% CI) ***p–väärtus 0,209 Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + fluorouratsiili paremust * kohandamata logaritmiline astaktest ** kohandamata logaritmiline astaktest, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks ***Chi-ruut test, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks NA – ei ole kohaldatav Lapsed ja noorukid Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada TAXOTERE’ga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, eesnäärmevähi, maovähi ning pea- ja kaelapiirkonna vähi näidustusel, välja arvatud II ja III tüüpi vähediferentseerunud nasofarüngeaalne kartsinoom (informatsiooni laste kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi on hinnatud I faasi uuringutes vähihaigetel 20…115 mg/m2 ravimi manustamise järgselt. Dotsetakseeli kineetiline profiil on annusest sõltumatu ja kooskõlas kolmeosalise farmakokineetilise mudeliga α, β, ja γ (terminaalse) faasi poolväärtusajaga vastavalt 4 min, 36 min ja 11,1…17,5 tundi, kui proove võeti 24 tunni jooksul. Ühes lisauuringus, milles hinnati dotsetakseeli farmakokineetikat patsientidel, kellele manustati sarnaseid annuseid (75…100 mg/m2) pikema perioodi jooksul (üle 22 päeva), leiti, et terminaalne poolväärtusaeg oli pikem, jäädes vahemikku 91…120 tundi. Viimane faas tuleneb osaliselt dotsetakseeli suhteliselt aeglasest väljavoolust perifeersest osast.

Jaotumine

100 mg/m2 annuse manustamise järgselt ühetunnise infusioonina saadi keskmine plasma kõrgtase 3,7 µg/ml, vastav AUC oli 4,6 h.µg/ml. Kogu keha kliirensi keskmine väärtus ja püsikontsentratsiooni jaotusruumala keskmine väärtus olid vastavalt 21 l/t/m2 ja 113 l. Kogu keha kliirensi isikutevaheline varieeruvus oli umbes 50%. Dotsetakseel on plasmavalkudega seotud enam kui 95% ulatuses.

Eritumine

Kolmel vähipatsiendil on läbi viidud uuring 14C–dotsetakseeliga. Dotsetakseel elimineeriti 7 päeva jooksul nii uriini kui väljaheitega tsütokroom P450 vahendatud tert-butüülestri rühma oksüdatiivse metabolismi järgselt. Uriini ja väljaheitega eritus vastavalt 6% ja 75% manustatud radioaktiivsest ainest. 80% radioaktiivsusest, mis leiti väljaheites, eritus esimese 48 tunniga ühe peamise inaktiivse metaboliidina ja kolme vähemtähtsa inaktiivse metaboliidina ning väga väike kogus ravimit muutumatul kujul.

Erirühmad

Vanus ja sugu Rahvastiku farmakokineetiline analüüs dotsetakseeliga on läbi viidud 577 patsiendil. Mudeli alusel hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid väga lähedased neile, mis leiti I faasi uuringutes. Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi ei mõjutanud patsiendi vanus ega sugu.

Vedelikupeetus Dotsetakseeli kliirens ei muutunud patsientidel, kellel esines kerge kuni mõõdukas vedeliku peetus, raske vedeliku peetusega patsientide kohta andmed puuduvad. Kombinatsioonravi

Doksorubitsiin Kombinatsioonravi korral ei mõjutanud dotsetakseel doksorubitsiini kliirensit ega doksorubitsinooli (doksorubitsiini metaboliit) plasmataset. Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud.

Tsisplatiin Dotsetakseeli kliirens tsisplatiiniga kombinatsioonravis oli sarnane monoteraapia omale. Tsisplatiini farmakokineetiline profiil, kui ravimit manustada vahetult pärast dotsetakseeli infusiooni, on sarnane tema monoteraapia korral esinevale. Tsisplatiin ja 5-fluorouratsiil 12 soliidtuumoriga patsiendi kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga ei mõjutanud ühegi individuaalse ravimi farmakokineetikat.

Prednisoon ja deksametasoon Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti 42 patsiendil, manustades premedikatsioonina deksametasooni standardannuseid.

Prednisoon Prednisooni toime dotsetakseeli farmakokineetikale puudus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dotsetakseeli võimalikke kantserogeenseid omadusi ei ole uuritud.

On näidatud, et dotsetakseel on genotoksiline tänu aneugeenilisele mehhanismile in vitro mikronukleuse ja kromosoomide aberratsiooni testis CHO–K1 rakkudes ja in vivo mikronukleuse testis hiirel. Siiski ei kutsunud ravim mutageensust esile Ames’i testis ega CHO/HGPRT geenimutatsiooni analüüsis. Need tulemused on kooskõlas dotsetakseeli farmakoloogilise toimega.

Kahjulik toime testistele, mida täheldati näriliste toksilisuse uuringutes, viitab sellele, et dotsetakseel võib kahjustada fertiilsust meestel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

TAXOTERE kontsentraadi viaal: polüsorbaat 80 (E433) sidrunhape.

Lahusti viaal: 95% etanool süstevesi.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.
Eellahus sisaldab 10 mg/ml dotsetakseeli ja selle peab kohe pärast valmistamist ära kasutama. Eellahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul nii temperatuuril 2°C…8°C kui ka toatemperatuuril (kuni 25°C).
Infusioonilahus: infusioonilahus säilib toatemperatuuril (kuni 25°C) 4 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida temperatuuril üle 25°C või alla 2°C. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Iga blisterpakend sisaldab:

üks ühekordse annusega kontsentraadi viaal ja
üks ühekordse annusega lahusti viaal.

TAXOTERE 20 mg/0,5 ml infusioonilahuse kontsentraat viaalis:

7 ml läbipaistvast I tüüpi klaasist viaal rohelise eemaldatava (flip–off) korgiga.

Viaal sisaldab 0,5 ml dotsetakseeli lahust polüsorbaat 80-s kontsentratsiooniga 40 mg/ml (täitemaht: 24,4 mg/0,61 ml). Selline maht on kindlaks määratud TAXOTERE väljatöötamise käigus, et kompenseerida vedeliku kadu eellahuse valmistamisel vahu tekke ja adhesiooni tõttu viaali seintele ning “surnud mahtu”. Lisamaht tagab, et TAXOTERE viaali sisu lahustamisel kogu kaasasoleva lahustiga tekib minimaalne eraldatav eellahuse maht 2 ml, milles sisaldub 10 mg/ml dotsetakseeli, mis vastab sildil olevale kogusele 20 mg/0,5 ml viaalis.

Lahusti viaal:

7 ml läbipaistvast I tüüpi klaasist viaal läbipaistva värvitu eemaldatava (flip–off) korgiga.

Lahusti viaal sisaldab 1,5 ml 13% w/w 95% etanooli lahust süstevees (täitemaht 1,98 ml). Kogu lahusti koguse lisamine TAXOTERE 20 mg/0,5 ml infusioonilahuse kontsentraadi viaali sisule tagab eellahuses dotsetakseeli kontsentratsiooni 10 mg/ml.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kui TAXOTERE infusioonilahuse kontsentraat, eellahus või infusioonilahus peaks sattuma nahale, tuleb see viivitamatult ja hoolikalt maha pesta seebi ja veega. Kui TAXOTERE infusioonilahuse kontsentraat, eellahus või infusioonilahus peaks sattuma limaskestadele, tuleb see viivitamatult ja hoolikalt veega maha pesta.

Ettevalmistus intravenoosseks manustamiseks

a) TAXOTERE eellahuse (dotsetakseeli 10 mg/ml) valmistamine Kui viaale hoitakse külmkapis, tuleb lasta vajalikul kogusel TAXOTERE karpidel seista

toatemperatuuril (kuni 25°C) 5 minutit. Kasutades nõelaga süstalt, tõmmata kogu TAXOTERE lahusti aseptiliselt süstlasse, viaali osaliselt ümber pöörates.

Süstida kogu süstla sisu vastavasse TAXOTERE viaali.

Eemaldada süstal ja nõel ja segada lahust käsitsi viaali korduvalt ümber pöörates vähemalt 45 sekundi jooksul. Mitte raputada.

Lasta eellahusega viaalil seista toatemperatuuril (kuni 25°C) 5 minutit ja seejärel kontrollida, kas lahus on homogeenne ja selge (vahutamine on normaalne ka 5 minuti järel, sest segu sisaldab polüsorbaat 80).

Eellahus sisaldab dotsetakseeli 10 mg/ml ja tuleb infusioonilahuse valmistamiseks kohe pärast valmistamist ära kasutada. Siiski on näidatud, et eellahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus püsib 8 tundi nii temperatuuril 2°C…8°C kui ka toatemperatuuril (kuni 25°C). b) Infusioonilahuse valmistamine

Patsiendi jaoks vajaliku annuse saamiseks võib tarvis minna rohkem kui ühte eellahuse viaali. Arvestades patsiendi jaoks vajalikku annust mg-des, tõmmata nõelaga varustatud gradueeritud süstlasse aseptiliselt vastav eellahuse kogus sobivast hulgast eellahuse viaalidest, mis sisaldavad dotsetakseeli 10 mg/ml. Nt 140 mg dotsetakseeli jaoks on tarvis 14 ml dotsetakseeli eellahust.

Süstida vajalik eellahuse kogus 250 ml infusioonikotti või pudelisse, mis sisaldab kas 5% glükoosilahust või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust.

Kui vajalik annus ületab 200 mg dotsetakseeli, tuleb kasutada suurema mahuga infusioonialust, et mitte ületada dotsetakseeli kontsentratsiooni 0,74 mg/ml.

Segada infusioonikotti või pudelit seda käsitsi raputades.

TAXOTERE infusioonilahus tuleb aseptiliselt manustada 4 tunni jooksul valmistamise järgselt ühetunnise infusioonina toatemperatuuril (kuni 25°C) ja normaalse valguse tingimustes.

Sarnaselt kõigi teiste parenteraalselt kasutatavate toodetega tuleb TAXOTERE eellahust ja infusioonilahust hinnata visuaalselt enne kasutamist ning setet sisaldavaid lahuseid mitte kasutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie, 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/95/002/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. november 1995 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. jaanuar 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TAXOTERE 80 mg/2 ml infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks TAXOTERE 80 mg/2 ml kontsentraadi üheannuseline viaal sisaldab dotsetakseeli (trihüdraadina), mis vastab 80 mg dotsetakseelile (veevaba). Viskoosne lahus sisaldab 40 mg/ml dotsetakseeli (veevaba).

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks üheannuseline lahusti viaal sisaldab süstevett, milles on kaaluliselt 13% etanooli mahulise osakaaluga 95% (932 mg etanooli mahukangusega 95%). 2080 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes viaalis, mis vastab 1,04 g/ml (vt lõik 4.4). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti. Kontsentraat on selge viskoosne kollane kuni pruunikas-kollane lahus. Lahusti on värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rinnanäärmevähk

TAXOTERE kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud opereeritava lümfisõlm-siiretega ja lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks.

TAXOTERE kombinatsioonis doksorubitsiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud tsütotoksilist ravi selle haiguse raviks. TAXOTERE on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi monoteraapiaks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev keemiaravi peab olema sisaldanud kas antratsükliini või alküülivat ainet.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

TAXOTERE on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks eelneva keemiaravi ebaõnnestumisel.

TAXOTERE kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi selle haiguse raviks. Eesnäärmevähk

Mao adenokartsinoom

Pea ja kaelapiirkonna vähk

TAXOTERE kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi induktsioonraviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Dotsetakseeli tohib kasutada tsütotoksilisele keemiaravile spetsialiseerunud osakondades ning üksnes kasvajavastasele keemiaravile kvalifitseerunud arsti juhendamisel (vt lõik 6.6).

Annustamine

Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.

Rinnanäärmevähk Opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi adjuvantses ravis on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m2, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini manustamist annuses 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 6 ravitsükli jooksul 3–nädalaste vahedega (vt Annuste kohandamine ravi käigus). Kaugelearenenud lokaalse või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks on dotsetakseeli soovitatav annus monoteraapia puhul 100 mg/m2. Esmavaliku ravimina manustatakse dotsetakseeli annuses 75 mg/ m2 kombineerituna doksorubitsiiniga (50 mg/m2).

Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga kolme nädala järel. Trastuzumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati

dotsetakseeli esimene infusioon järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist. Järgnevad dotsetakseeli annused manustati vahetult pärast trastuzumabi infusiooni lõppu, kui patsient talus eelnevalt manustatud trastuzumabi annust hästi. Trastuzumabi annustamise ja manustamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimiomaduste kokkuvõtet. Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 iga kolme nädala järel. Kapetsitabiini manustatakse 1250 mg/m2 kaks korda päevas (30 minuti jooksul pärast sööki) 2 nädala jooksul, millele järgneb 1 nädalane ravipaus. Kapetsitabiini annuse kalkuleerimist vastavalt kehapinna suurusele vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Varem keemiaravi mittesaanud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele soovitatakse järgmist raviskeemi: dotsetakseeli annuses 75 mg/m2, millele koheselt järgneb tsisplatiini infusioon 75 mg/m2 kestvusega 30…60 minutit. Eelneva plaatinat sisaldanud keemiaravi ebaõnnestumisel on soovitatav annus 75 mg/m2 monoteraapiana.

Mao adenokartsinoom Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m2, manustatuna 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2, manustatuna 1…3 tunnise infusioonina (mõlemad 1. päeval), millele järgneb 5– fluorouratsiil 750 mg/m2 päevas, manustatuna 5 päeva 24 tunnise püsiinfusioonina, mis algab pärast tsisplatiini infusiooni lõppu. Ravi korratakse iga kolme nädala järel. Patsiendid peavad saama premedikatsiooniks antiemeetikume ja nõuetekohast hüdratsiooni tsisplatiini manustamisel. Vajalik on G–CSF profülaktiline manustamine vähendamaks hematoloogilise toksilisuse tekke ohtu (vt Annuse korrigeerimine ravi käigus).

Pea ja kaelapiirkonna vähk Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega ja sobivat hüdratsiooni (enne ja pärast tsisplatiini manustamist). Hematoloogilise toksilisuse riski vähendamiseks võib kasutada profülaktiliselt G-CSF-i. Kõik dotsetakseeli sisaldava ravihaara patsiendid TAX 323 ja TAX 324 uuringutes said profülaktiliselt antibiootikume.

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Pea ja kaelapiirkonna inoperaabelse lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi (SCCHN) induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2 1 tunni jooksul 1. päeval ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 750 mg/m2 päevas viis päeva. Raviskeemi korratakse 3 nädalaste vahedega 4 tsüklit. Pärast keemiaravi peavad patsiendid saama kiiritusravi.

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324) Pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud (tehniliselt mitteresetseeritav, kirurgilise ravi võimalikkus väike, eesmärgiks organsäästlikkus) lamerakk-kartsinoomiga (SCCHN) patsientide induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina 1. päeval, millele järgneb tsisplatiin 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3 tunnise infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 1000 mg/m2 päevas 1. päevast 4. päevani. Seda raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 3 tsüklit. Pärast keemiarai peavad patsiendid saama kemoradioteraapiat.

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamist vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse korrigeerimine ravi käigus Üldised juhised Dotsetakseeli võib manustada, kui neutrofiilide arv on ≥ 1500 rakku/mm3. Patsientidel, kellel dotsetakseelravi käigus on esinenud kas febriilne neutropeenia neutrofiilide arvuga < 500 mm3 rohkem kui nädala jooksul, rasked või kumulatiivsed nahareaktsioonid või raske perifeerne neuropaatia, tuleks dotsetakseeli annust vähendada 100 mg/m2-lt annusele 75 mg/m2, ja/või 75 mg/m2- lt annusele 60 mg/m2. Kui patsiendil eelpool mainitud reaktsioonid jätkuvad annusega 60 mg/m2, tuleb ravi katkestada.

Kombinatsioon kapetsitabiiniga:

Kapetsitabiini annuse muutmise kohta informatsiooni saamiseks vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.
Kui patsiendil tekib esimest korda 2. raskusastme kõrvaltoime, mis ei ole möödunud veel ka järgmise dotsetakseeli/kapetsitabiini manustamise ajaks, tuleb ravi edasi lükata, kuni kõrvaltoime raskusaste on 0…1 ning jätkata 100% algannustega.
Kui patsiendil tekib teist korda 2. raskusastme kõrvaltoime, või tekib esimest korda 3. raskusastme kõrvaltoime ükskõik mis ajal ravitsükli jooksul, tuleb ravi edasi lükata kuni kõrvaltoime raskusaste on 0…1 ning jätkata dotsetakseeliga annuses 55 mg/m2.
Kui kõrvaltoime tekib uuesti mõnes järgmises tsüklis, või tekib 4. raskusastme kõrvaltoime, tuleb ravi dotsetakseeliga lõpetada.

Trastuzumabi annuse kohandamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonravi tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga Kui vaatamata G–CSF manustamisele tekib febriilne neutropeenia, prolongeeritud neutropeenia või neutropeeniline infektsioon, peab dotsetakseeli annust vähendama 75 mg/m2-lt 60 mg/m2-le. Kui seejärel tekivad komplitseerunud neutropeenia episoodid, peab annust vähendama 60 mg/m2-lt 45 mg/m2-le. 4. raskusastme trombotsütopeenia korral peab dotsetakseeli annust vähendama 75 mg/m2-lt 60 mg/m2-le. Järgnevates tsüklites ei tohi dotsetakseeli manustada, kuni neutrofiilide arv on taastunud tasemele > 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv > 100000 rakku/mm3. Nimetatud toksilisusnähtude püsimisel tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4). Annuse kohandamise soovitused patsientidele, kelle ravimisel dotsetakseeliga kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (5–FU) ilmneb gastrointestinaalne toksilisus:

Toksilisus Annuse kohandamine 3. raskusastme Esimene episood: vähendage 5–FU annust 20% võrra. stomatiit/mukosiit Teine episood: lõpetage ainult 5–FU kõigis järgnevates tsüklites. 4. raskusastme Esimene episood: lõpetage ainult 5–FU kõigis järgnevates tsüklites. stomatiit/mukosiit Teine episood: vähendage dotsetakseeli annust 20% võrra.

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet. Olulise tähtsusega SCCHN uuringutes soovitati patsientidele, kellel tekkis tüsistunud neutropeenia (k.a. kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), kasutada G–CSF-i profülaktiliseks kaitseks (nt 6. … 15. päeval) kõigis järgnevates tsüklites.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustusega patsiendid Farmakokineetilistele andmetele tuginedes soovitatakse dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatele patsientidele, kellel on suurenenud nii transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) enam kui 1,5 korda üle normaalse vahemiku ülemise piiri (ULN) kui ka alkaalne fosfataas enam kui 2,5-kordne ULN, dotsetakseeli annust 75 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Patsientidele seerumi bilirubiinisisaldusega > ULN ja/või ALAT ja ASAT > 3,5 korra suurem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohiks neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud. Kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN, mistõttu ei ole nimetatud patsientide kohta soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed.

Manustamisviis Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.

Dotsetakseeli ei tohi kasutada patsientidel, kelle neutrofiilide arv on < 1500 rakku/mm3-s.

Dotsetakseeli ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel, sest selle kohta puuduvad andmed (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kehtivad ka teiste ravimite vastunäidustused, kui neid kasutatakse kombinatsioonravis dotsetakseeliga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rinnanäärme-ja mitteväikerakk-kopsuvähi korral vedeliku retentsiooni esinemist ja raskust ning ülitundlikkusreaktsioonide raskust võib vähendada premedikatsioon suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni päevas (8 mg 2 korda ööpäevas) kolme päeva jooksul, alustades üks päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud. Eesnäärmevähi korral kasutada premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.2).

Hematoloogia

Dotsetakseeli kõige sagedasem kõrvaltoime on neutropeenia. Neutrofiilide madalseisu mediaan oli 7. päeval, ent eelnevalt agressiivset ravi saanud patsientidel võib see intervall lühem olla. Kõigil dotsetakseeliga ravitavatel patsientidel tuleks sageli teha täisvere kontrollanalüüse. Dotsetakseelravi võib patsientidel jätkata neutrofiilide taseme jõudmisel ≥ 1500 rakku/mm3 (vt lõik 4.2).

Seedetrakti reaktsioonid

Nahareaktsioonid

On täheldatud lokaalset nahaerüteemi jäsemetel (peopesad ja jalatallad) ja turset järgneva deskvamatsiooniga. On teatatud tõsistest sümptomitest nagu lööve koos järgneva deskvamatsiooniga, mistõttu tuli ravi dotsetakseeliga katkestada või lõpetada (vt lõik 4.2). Ravi ajal dotsetakseeliga on teatatud rasketest nahakõrvaltoimetest nagu Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos. Patsiente tuleb teavitada tõsiste nahailmingute tunnustest ja sümptomitest ning hoolikalt jälgida. Kui ilmnevad nendele reaktsioonidele viitavad tunnused ja sümptomid, tuleb kaaluda dotsetakseeli manustamise lõpetamist.

Vedelikupeetus

Patsiente, kellel esineb raskekujuline vedelikupeetus (pleura efusioon, perikardi efusioon ja astsiit), tuleb hoolikalt jälgida.

Respiratoorsed häired

Maksakahjustusega patsiendid

Dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatel patsientidel, kelle seerumi transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) on 1,5 korda kõrgem kui ULN ja kelle seerumi alkaalse fosfataasi aktiivsus on 2,5 korda kõrgem kui ULN, on suurem risk selliste raskete kõrvaltoimete tekkeks nagu toksiline šokk, sh sepsis, mao-seedetrakti verejooks, mis võib viia surmani, febriilne neutropeenia, infektsioonid, trombotsütopeenia, stomatiit, asteenia. Seetõttu soovitatakse maksafunktsiooni kõrgenenud näitajatega patsientidele dotsetakseeli annust 75 mg/m2 ja maksafunktsiooni näitajaid tuleb määrata ravi alguses ning iga tsükli eel (vt lõik 4.2). Patsientidele, kelle seerumi bilirubiinisisaldus on > ULN ja/või ALAT ja ASAT aktiivsus on > 3,5 korra kõrgem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus on > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohi neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud. Olulise tähtsusega kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN, koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN; nimetatud patsientide kohta ei saa anda soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed. Neerukahjustusega patsiendid

Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta raskekujulise neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Närvisüsteem

Raskekujulise perifeerse neurotoksilisuse tekkimisel tuleb annust vähendada(vt lõik 4.2).

Kardiaalne toksilisus

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on täheldatud südamepuudulikkuse teket, eriti kui patsient on eelnevalt saanud antratsükliini (doksorubitsiini või epirubitsiini) sisaldavat keemiaravi. Tekkiv südamepuudulikkus võib olla mõõdukas kuni raskekujuline, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Enne kombinatsioonravi alustamist dotsetakseeli ja trastuzumabiga peab patsiendi südame seisundit uurima. Ravi käigus (nt iga 3 kuu järel) peab patsientide südametalitlust kontrollima, avastamaks patsiente, keda ohustab võimalik südametalitluse häire. Täpsemat informatsiooni saab trastuzumabi ravimiomaduste kokkuvõttest.

Silma kahjustused

Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad

Kasvaja lahustussündroom

Täiendavad hoiatused seoses kasutamisega rinnanäärmevähi adjuvantraviks

Komplitseerunud neutropeenia Kui patsiendil tekib komplitseerunud neutropeenia (kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), peab kaaluma G–CSF-i manustamist ja annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Gastrointestinaalsed reaktsioonid Sümptomid nagu varajane kõhuvalu ja kõhupiirkonna hellus, palavik, diarröa koos kaasneva neutropeeniaga või ilma selleta võivad olla tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks ilminguteks, vajades kohest hinnangut ja ravi. Südame paispuudulikkus Ravi ajal ning sellele järgneval perioodil peab patsiente jälgima südame paispuudulikkuse sümptomite tekke suhtes. Lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti TAC raviskeemiga, oli südame paispuudulikkuse tekkerisk esimesel ravijärgsel aastal kõrgem (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Eakad

Hoiatused rinnanäärmevähi adjuvantravi korral Andmed dotsetakseeli kasutamisest kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga > 70-aastaste patsientide raviks on piiratud.

See ravim sisaldab kaaluliselt 13% etanooli (alkoholi) mahulise osakaaluga 95%, st kuni 932 mg 95% (mahuliselt) etanooli lahustiviaalis, mis vastab 23 ml õllele või 9,5 ml veinile.

Kahjulik alkoholismiprobleemidega isikutele. Sellega tuleb arvestada rasedate, rinnapiimaga toitvate naiste, laste ja kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nt maksahaigused või epilepsia.

Arvestada võimalike toimetega kesknärvisüsteemile.

Polüsorbaat 80 (E433) Ravim sisaldab 2080 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes viaalis, mis vastab 1,04 g/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Polüsorbaatidel võib olla kardiovaskulaarne toime (hüpotensioon või südametegevuse pärssumine). Kardiovaskulaarsete toimete riski minimeerimiseks tuleb kaaluda infusioonikiiruse vähendamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Selles ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel. Dotsetakseel metaboliseeritakse CYP3A4 poolt ja prednisoon indutseerib teadaolevalt CYP3A4. Prednisoonil puudus dotsetakseeli farmakokineetikale statistiliselt oluline toime. Dotsetakseel seondub suurel määral valkudega (> 95%). Kuigi võimalikku in vivo dotsetakseeli koostoimet samaaegselt manustatud ravimitega ei ole ametlikult uuritud, ei mõjutanud in vitro koostoime tugevalt valguga seonduvate ühenditega nagu erütromütsiin, difenhüdramiin, propranolool, propafenoon, fenütoiin, salitsülaat, sulfametoksasool ja naatriumvalproaat dotsetakseeli seondumist valguga. Samuti ei mõjutanud deksametasoon dotsetakseeli seondumist valguga. Dotsetakseel ei mõjutanud digitoksiini seondumist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Dotsetakseeliga ravi saavatele fertiilses eas naistele ja meestele tuleb soovitada vältida rasestumist ja lapse eostamist ning oma raviarsti viivitamatut informeerimist rasestumisest. Dotsetakseeli genotoksilise riski tõttu (vt lõik 5.3) peavad fertiilses eas naised kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal dotsetakseeliga ja 2 kuud pärast ravi lõppu. Mehed peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal dotsetakseeliga ja 4 kuud pärast ravi lõppu.

Rasedus

Imetamine

Dotsetakseel on lipofiilne aine, kuid ei ole teada, kas ta eritub inimestel rinnapiima. Seetõttu tuleb imetamine ravi ajaks dotsetakseeliga katkestada, sest imikul võivad tekkida kõrvaltoimed.

Fertiilsus

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Selles ravimis sisalduva alkoholi kogus ja ravimi kõrvaltoimed võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsiente tuleb seetõttu hoiatada alkoholi koguse ja ravimi kõrvaltoimete võimaliku mõju osas autojuhtimisele või masinate käsitlemise võimele ning soovitada mitte juhtida autot või käsitseda masinaid, kui nad kogevad ravi ajal neid kõrvaltoimeid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte kõikidel näidustustel

Kõrvaltoimeid, mida peetakse võimalikult või tõenäoliselt seotuks dotsetakseeli manustamisega, on saadud: 1312 ja 121 patsiendi monoteraapial dotsetakseeliga annuses vastavalt 100 mg/m2 ja 75 mg/m2, 258 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja doksorubitsiiniga, 406 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja tsisplatiiniga, 92 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja trastuzumabiga, 255 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja kapetsitabiiniga, 332 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja prednisooni või prednisolooniga (TAX327); esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvalnähud), 1276 patsiendi (744 patsienti uuringus TAX 316 ja 316 patsienti uuringus GEICAM 9805) kombinatsioonravil dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (esitatud on andmed kliiniliselt oluliste raviga seotud kõrvalnähtude kohta), 300 mao adenokartsinoomiga patsiendi (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti uuringu II faasi osas) kombinatsioonravil dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed), 174 ja 251 pea ja kaela piirkonna vähiga patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed), 545 patsiendi ravil dotsetakseeliga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja androgeen-deprivatsioonraviga (STAMPEDE uuring).

Kõrvaltoimete kirjeldamisel on kasutatud NCI üldisi toksilisuse kriteeriume (3. raskusaste = 3. aste (G3), 3…4. raskusaste = 3./4. aste (G3/4), 4. raskusaste = 4. aste (G4)) COSTART ja MedDRA termineid. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Dotsetakseeli monoteraapia sagedasemateks kõrvaltoimeteks on: neutropeenia (mis on pöörduv ja mittekumulatiivne, mediaan madalaima väärtuseni oli 7 päeva ja tõsise neutropeenia (< 500 rakku/mm3) kestuse mediaan 7 päeva), aneemia, alopeetsia, iiveldus, oksendamine, stomatiit, diarröa ja asteenia. Dotsetakseeli kõrvaltoimete raskusaste võib halveneda dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega.

Kombinatsioonravi kohta trastuzumabiga on esitatud kõrvalnähud (kõik raskusastmed), mis ilmnesid ≥ 10% patsientidest. Kombinatsioonravi trastuzumabiga põhjustas dotsetakseeli monoteraapiaga võrreldes enam tõsiste kõrvalnähtude teket (esinemissagedus vastavalt 40% vs 31% ja 4. raskusastme kõrvalnähtude teket (vastavalt 34% vs 23%).

Dotsetakseelil on sageli täheldatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimeid.

Immuunsüsteemi häired

Närvisüsteemi häired

Raske perifeerse neurotoksilisuse ilmnedes peab annust vähendama (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kergeid kuni mõõdukaid neurosensoorseid häireid iseloomustavad paresteesia, düsesteesia või valu, sh põletustunne. Neuromotoorsetest sümptomitest esineb peamiselt nõrkust.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Süstekoha reaktsioonid olid enamasti kerged ning väljendusid hüperpigmentatsiooni, põletiku, nahapunetuse või -kuivuse, flebiidi või ekstravasatsiooni ja veenitursena.

Esinesid vedelikupeetuse juhud, sh perifeerne turse ja harvem pleura efusioon, perikardi efusioon, astsiit ja kehakaalu suurenemine. Perifeerne turse algab enamasti alajäsemetelt ja võib generaliseeruda kehakaalu tõusuga 3 kg võrra või rohkem. Vedelikupeetuse esinemissagedus ja raskusaste on kumuleeruvad (vt lõik 4.4). Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi monoteraapia korral TAXOTERE-ga annuses 100 mg/m2

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed

Üldised häired ja Vedelikupeetus (tõsine: Süstekoha reaktsioon; manustamiskoha 6,5%); Mittekardiaalne valu reaktsioonid Asteenia (tõsine: rindkeres (tõsine: 0,4%) Uuringud 3./4. astme Rinnanäärmevähi kõrvaltoimete valikuline kirjeldus TAXOTERE 100 mg/m2 monoteraapia korral

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: veritsusepisoodid seoses 3./4. astme trombotsütopeeniaga.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv: üks pöördumatu alopeetsia juht uuringu lõppedes. 73% nahareaktsioonidest olid pöörduvad 21 päeva jooksul.

Kõrvaltoimete tabel mitteväikerakk-kopsuvähi monoteraapia korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Infektsioonid (3./4. aste: 5%) Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia (3./4. aste: Febriilne neutropeenia Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (mitte tõsine) Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Perifeerne motoorne neuropaatia Südame häired Arütmia (mitte tõsine) Vaskulaarsed häired Hüpotensioon

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: 3,3%); Kõhukinnisus Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; Küünte kahjustus (tõsine: 0,8%) kahjustused Nahareaktsioon (3./4. aste: Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia kahjustused Üldised häired ja Asteenia (tõsine: 12,4%); manustamiskoha reaktsioonid Vedelikupeetus (tõsine: 0,8%); Uuringud 3./4. astme bilirubiinisisalduse Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ja doksorubitsiiniga

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Infektsioonid ja Infektsioon (3./4. aste: infestatsioonid 7,8%) Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia (3./4. häired aste: 91,7%); Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (3./4. Ainevahetus- ja Anoreksia toitumishäired Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Perifeerne motoorne Südame häired Südamepuudulikkus; Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; kahjustused Küünte kahjustus

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Lihaste, luustiku ja Müalgia sidekoe kahjustused Üldised häired ja Asteenia (tõsine: 8,1%); Süstekoha reaktsioon manustamiskoha Vedelikupeetus (tõsine: reaktsioonid 1,2%); Uuringud 3./4. astme 3./4. astme ASAT tõus Kõrvaltoimete tabel mitteväikerakk-kopsuvähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ja tsisplatiiniga

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed

Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; kahjustused Küünte kahjustus Lihaste, luustiku ja Müalgia (tõsine: 0,5%) sidekoe kahjustused Üldised häired ja Asteenia (tõsine: 9,9%); Süstekoha reaktsioon; manustamiskoha Vedelikupeetus (tõsine: Valu reaktsioonid 0,7%); Uuringud 3./4. astme 3./4. astme ASAT tõus Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 100 mg/m2 ja trastuzumabiga

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia (3./4. aste: 32%); Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia Psühhiaatrilised häired Insomnia Närvisüsteemi häired Paresteesia; peavalu; düsgeusia; Silma kahjustused Suurenenud pisaraeritus; Südame häired Südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Lümfiturse Respiratoorsed, rindkere ja Ninaverejooks; kõri- mediastiinumi häired neelupiirkonna valu; Seedetrakti häired Iiveldus; diarröa; oksendamine; Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; erüteem; lööve; kahjustused küünte kahjustus Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia; artralgia; valu kahjustused jäsemetes; luuvalu; seljavalu Üldised häired ja Asteenia; perifeerne turse; letargia manustamiskoha reaktsioonid püreksia; väsimus; limaskestade

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed Uuringud Kehakaalu tõus

Rinnanäärmevähi kõrvaltoimete valikuline kirjeldus TAXOTERE-ga annuses 100 mg/m2 ja trastuzumabiga

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: hematoloogiline toksilisus oli tõusnud patsientidel, kes said trastuzumabi ja dotsetakseeli, võrreldes ainult dotsetakseeli saanutega (32% 3./4. astme neutropeeniat, võrreldes 22%, NCI-CTC kriteeriumite alusel). Tuleb märkida, et tõenäoliselt on tegemist alahindamisega, sest dotsetakseeli monoteraapia annuses 100 mg/m2 põhjustab teadaolevalt neutropeeniat 97% patsientidest, sellest 76% 4. raskusastmega, võttes aluseks vererakkude arvu madalaima väärtuse. Ka febriilse neutropeenia/neutropeenilise sepsise esinemissagedus oli suurenenud patsientidel, keda raviti Herceptin’i ja dotsetakseeliga (23% võrreldes 17% ainult dotsetakseeli saanud patsientidel). Südame häired Kliiniliselt avaldunud südamepuudulikkust esines 2,2% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest, võrreldes 0% dotsetakseeli monoteraapia korral. 64% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest ja 55% dotsetakseeli monoteraapiat saanud patsientidest oli eelneva adjuvantravina manustatud antratsükliine.

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ja kapetsitabiiniga

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Suuõõne kandidoos (3./4. aste: Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia (3./4. aste: 63%); Trombotsütopeenia (3./4. aste: Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia (3./4. aste: 1%); Dehüdratsioon (3./4. aste: 2%) Närvisüsteemi häired Düsgeusia (3./4. aste: < 1%); Pearinglus; Silma kahjustused Suurenenud pisaraeritus Respiratoorsed, rindkere ja Neelu-kõripiirkonna valu (3./4. Düspnoe (3./4. aste: 1%); mediastiinumi häired aste: 2%) Köha (3./4. aste: < 1%); Seedetrakti häired Stomatiit (3./4. aste: 18%); Valu ülakõhus; Naha ja nahaaluskoe Palmoplantaarse düsesteesia Dermatiit; kahjustused sündroom (3./4. aste: 24%); Erütematoosne lööve (3./4. aste: Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia (3./4. aste: 2%); Valu jäsemetes (3./4. aste: kahjustused Artralgia (3./4. aste: 1%) < 1%);

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Üldised häired ja Asteenia (3./4. aste: 3%); Letargia; manustamiskoha reaktsioonid Püreksia (3./4. aste: 1%); Valu Uuringud Kehakaalu langus; Kõrvaltoimete tabel kastratsioonresistentse metastaatilise eesnäärmevähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ja prednisooni või prednisolooniga

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Psühhiaatrilised häired Insomnia (3. aste: 1%) Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Pööritustunne Silma kahjustused Hägune nägemine Südame häired Hüpotensioon (3. aste: 0%) Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe (3. aste: 1%); Farüngiit (3. aste: 0%) mediastiinumi häired Köha (3. aste: 0%) Seedetrakti häired Diarröa (3. aste: 3%) Oksendamine (3. aste: 1%) Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3. aste: 3%)a Lööve kahjustused Küünte muutused (3. aste: 1%) Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia kahjustused Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: 2%) Palavik (3. aste: 1%) manustamiskoha reaktsioonid Gripilaadsed sümptomid Suu kandidoos aGETUG AFU15 uuringus Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi adjuvantravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805) - ühendandmed

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Närvisüsteemi häired Düsgeusia (3./4. aste: Perifeerne motoorne Minestamine (3./4. aste: Silma kahjustused Konjunktiviit (3./4. Suurenenud pisaravool Südame häired Arütmia (3./4. aste: Südame Vaskulaarsed häired Õhetus (3./4. aste: Hüpotensioon (3./4. Lümfiturse (3./4. aste: Respiratoorsed, Köha (3./4. aste: 0%) rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Kõhuvalu (3./4. aste: Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (püsiv: kahjustused <3%); Lihaste, luustiku ja Müalgia (3./4. aste: sidekoe kahjustused 0,7%); Reproduktiivse Amenorröa (3./4. aste: süsteemi ja rinnanäärme NA) häired Üldised häired ja Asteenia (3./4. aste: manustamiskoha 10,0%); reaktsioonid Palavik (3./4. aste: NA); Uuringud Kehakaalu tõus (3./4. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus rinnanäärmevähi adjuvantravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805)

(mediaanne jälgimisaeg 8 aastat), täheldati kestvat perifeerset sensoorset neuropaatiat 10 patsiendil (1,3%) TAC ravihaaras ja 2 patsiendil (0,3%) FAC ravihaaras. Uuringus GEICAM 9805 algas perifeerne sensoorne neuropaatia raviperioodil ja jätkus jälgimisperioodil, 10 patsiendil (1,9%) TAC ravihaaras ja 4 patsiendil (0,8%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) täheldati kestvat perifeerset sensoorset neuropaatiat 3 patsiendil (0,6%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras. Südame häired TAX316 uuringu TAC rühma 26 patsiendil (3,5%) ja FAC rühma 17 patsiendil (2,3%) tekkis südame paispuudulikkus. Kõikidel patsientidel, va üks patsient igast rühmast, diagnoositi südame paispuudulikkus enam kui 30 päeva pärast ravi lõppu. TAC rühma kaks patsienti ja FAC rühma 4 patsienti surid südamepuudulikkuse tõttu. GEICAM 9805 uuringu järelkontrolliperioodil tekkis südame paispuudulikkus 3 patsiendil (0,6%) TAC rühmas ja 3 patsiendil (0,6%) FAC rühmas. Jälgimisperioodi lõpuks (tegelik mediaanne jälgimisperiood 10 aastat ja 5 kuud) ei olnud ühelgi TAC ravihaara patsiendil südame paispuudulikkust ning FAC ravihaaras suri 1 patsient dilateeruva kardiomüopaatia tõttu; kestvat südame paispuudulikkust täheldati 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras.

Reproduktiivsüsteemi ja rinnanäärme häired Uuringus TAX316 teatati amenorröast, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast raviperioodi lõppu 202 patsiendil 744-st (27,2%) TAC ravihaaras ja 125 patsiendil 736-st (17,0%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 8 aastat), täheldati jätkuvat amenorröad 121 patsiendil 744-st (16,3%) TAC ravihaaras ja 86 patsiendil 736-st (11,7%) FAC ravihaaras. Uuringus GEICAM 9805 täheldati kestvat amenorröad, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, 18 patsiendil (3,4%) TAC ravihaaras ja 5 patsiendil (1,0%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) täheldati kestvat amenorröad 7 patsiendil (1,3%) TAC ravihaaras ja 4 patsiendil (0,8%) FAC ravihaaras. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringus TAX316 teatati perifeersest tursest, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast raviperioodi lõppu 119 patsiendil 744-st (16,0%) TAC ravihaaras ja 23 patsiendil 736-st (3,1%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat), püsis perifeerne turse 19 patsiendil (2,6%) TAC ravihaaras ja 4 patsiendil (0,5%) FAC ravihaaras. Uuringus TAX316 teatati lümfitursest, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast raviperioodi lõppu 11 patsiendil 744-st (1,5%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil 736-st (0,1%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat) täheldati kestvat lümfiturset 6 patsiendil (0,8%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil (0,1%) FAC ravihaaras. Uuringus TAX316 teatati asteeniast, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast raviperioodi lõppu 236 patsiendil 744-st (31,7%) TAC ravihaaras ja 180 patsiendil 736-st (24,5%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat) täheldati kestvat asteeniat 29 patsiendil (3,9%) TAC ravihaaras ja 16 patsiendil (2,2%) FAC ravihaaras.

Uuringus GEICAM 9805 püsis perifeerne turse, mis algas raviperioodil, jälgimisperioodil 4 patsiendil (0,8%) TAC ravihaaras ja 2 patsiendil (0,4%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne

jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) ei olnud perifeerset turset ühelgi patsiendil (0%) TAC ravihaaras ja selle püsimist täheldati 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras. Lümfiturse, mis algas raviperioodil, püsis jälgimisperioodil 5 patsiendil (0,9%) TAC ravihaaras ja 2 patsiendil (0,4%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus täheldati lümfiturse püsimist 4 patsiendil (0,8%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras. Raviperioodil alanud ja jälgimisperioodil kestva asteenia jätkumist täheldati 12 patsiendil (2,3%) TAC ravihaaras ja 4 patsiendil (0,8%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus täheldati asteenia püsimist 2 patsiendil (0,4%) TAC ravihaaras ja 2 patsiendil (0,4%) FAC ravihaaras. Äge leukeemia/müelodüsplastiline sündroom Uuringu TAX316 10-aastase jälgimisperioodi lõpuks teatati ägedast leukeemiast TAC rühmas 3 patsiendil 744-st (0,4%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil 736-st (0,1%) FAC ravihaaras. Ägeda müeloidse leukeemia tõttu suri jälgimisperioodil 1 patsient (0,1%) TAC ravihaaras ja 1 patsient (0,1%) FAC ravihaaras. Müelodüsplastilisest sündroomist teatati 2 patsiendil 744-st (0,3%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil 736-st (0,1%) FAC ravihaaras. GEICAM uuringu 10-aastase jälgimisperioodi lõpuks tekkis äge leukeemia 1 patsiendil 532-st (0,2%) TAC ravihaaras. FAC ravihaaras ei teatatud ühestki juhust. Kummagi ravirühma patsientidel ei diagnoositud ühtki müelodüsplastilise sündroomi juhtu.

Neutropeenilised tüsistused TAC-ravi saanud patsientidel koos esmase G-CSF-profülaktikaga või ilma (GEICAM 9805)

Kõrvaltoimete tabel mao adenokartsinoomi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ning tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Silma kahjustused Suurenenud pisaraeritus (3./4. Kõrva ja labürindi kahjustused Kuulmise kahjustus (3./4. aste: Südame häired Arütmia (3./4. aste: 1,0%) Seedetrakti häired Diarröa (3./4. aste: 19,7%); Kõhukinnisus (3./4. aste: 1,0%); Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3./4. aste: 4,0%) Lööve, sügelus (3./4. aste: kahjustused 0,7%); Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: 19,0%); manustamiskoha reaktsioonid Palavik (3./4. aste: 2,3%); Kõrvaltoimete valikuline kirjeldus mao adenokartsinoomi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ning tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

Kõrvaltoimete tabel pea- ja kaelapiirkonna vähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ning tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Ainevahetus- ja Anoreksia (3./4. aste: toitumishäired 0,6%) Närvisüsteemi häired Düsgeusia/Parosmia; Pearinglus Silma kahjustused Suurenenud Kõrva ja labürindi Kuulmise kahjustus kahjustused Südame häired Müokardi isheemia Arütmia (3./4. aste: Vaskulaarsed häired Venoossed häired (3./4. Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Kõhukinnisus; Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3./4. aste: Sügelev lööve; kahjustused 10,9%) Naha kuivus; Lihaste, luustiku ja Müalgia (3./4. aste: sidekoe kahjustused 0,6%) Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: manustamiskoha 3,4%); reaktsioonid Püreksia (3./4. aste: Uuringud Kehakaalu tõus

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia (3./4. häired aste: 83,5%); Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Ainevahetus- ja Anoreksia (3./4. aste: toitumishäired 12,0%) Närvisüsteemi häired Düsgeusia/Parosmia Pearinglus (3./4. aste Silma kahjustused Suurenenud pisaraeritus Konjunktiviit Kõrva ja labürindi Kuulmise kahjustus kahjustused (3./4. aste: 1,2%) Südame häired Arütmia (3./4. aste: Müokardi isheemia Vaskulaarsed häired Venoossed häired Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Düspepsia (3./4. aste: Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3./4. aste: Naha kuivus; kahjustused 4,0%); Ketendus Lihaste, luustiku ja Müalgia (3./4. aste: sidekoe kahjustused 0,4%) Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: manustamiskoha 4,0%); reaktsioonid Püreksia (3./4. aste: Uuringud Kehakaalu langus Kehakaalu tõus Turuletulekujärgne kogemus

uuringutes on dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga teatatud ägeda müeloidse leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi tekkest (sagedusega aeg-ajalt). Vere ja lümfisüsteemi häired On registreeritud luuüdi supressiooni ja teisi hematoloogilisi kõrvaltoimeid. Teatatud on dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK) tekkest, sageli seoses sepsise või multiorganpuudulikkusega.

Närvisüsteemi häired Harva on dotsetakseeli manustamisel täheldatud krampe või transitoorset teadvusekadu. Need reaktsioonid esinevad vahel ravimi infusiooni ajal.

Kõrva ja labürindi kahjustused Harva on teatatud ototoksilisusest, kuulmishäiretest ja/või kuulmise kadumisest.

Südame häired Harva on teatatud müokardi infarktist. Patsientidel, keda on ravitud dotsetakseeliga osana kombinatsioonravist, mis sisaldab doksorubitsiini, 5-fluorouratsiili ja/või tsüklofosfamiidi, on teatatud ventrikulaarsest arütmiast, k.a ventrikulaarsest tahhükardiast (sagedus teadmata), mis mõnikord on lõppenud surmaga.

Vaskulaarsed häired Harva on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harva on teatatud ägedast respiratoorsest distress-sündroomist, mõnedel juhtudel interstitsiaalsest pneumooniast/pneumoniidist, interstitsiaalsest kopsuhaigusest, pulmonaalsest fibroosist ja hingamispuudulikkusest, mõnikord fataalne. Harva on teatatud radiatsioonpneumoniidi tekkest patsientidel, kes saavad samaaegset kiiritusravi. Seedetrakti häired Teatatud on enterokoliidi, k.a koliidi, isheemilise koliidi ja neutropeenilise enterokoliidi harvadest juhtudest, mis võivad lõppeda surmaga (sagedus teadmata). Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu on harva teatatud dehüdratsioonist, k.a enterokoliidi ja seedetrakti perforatsiooni tagajärjel. Harvadel juhtudel on teatatud iileusest ja sooleobstruktsioonist.

Maksa ja sapiteede häired Väga harva on teatatud hepatiidi juhtudest, mis ennekõike eelneva maksakahjustusega patsientidel on mõnikord osutunud fataalseiks.

on teatatud sklerodermia-sarnastest muutustest, millele tavaliselt eelneb perifeerne lümfödeem. On teatatud püsiva alopeetsia ja psoriaasi juhtudest, sealhulgas varem esinenud psoriaasi taastekke või ägenemise juhud (sagedus teadmata). Neerude ja kuseteede häired Teatatud on neerufunktsiooni langusest ja neerupuudulikkusest. Ligikaudu 20% juhtudest puudusid ägeda neerupuudulikkuse riskifaktorid nagu nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine ja seedetraktihäired.

Vedelikupeetusega ei kaasnenud ägeda oliguuria või hüpotensiooni episoode. Harva on teatatud dehüdratsioonist ja kopsutursest.

Lihaste ja luustiku kahjustused Dotsetakseeliga seoses on teatatud müosiidist (sagedus ei ole teada).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: taksaanid, ATC kood: L01CD 02

Toimemehhanism

In vitro on näidatud, et dotsetakseel katkestab mikrotubulaarse võrgustiku rakkudes, mis on eluliselt vajalikud raku mitootiliste ja interfaasi funktsioonide jaoks.

Farmakodünaamilised toimed

Rinnanäärme vähk

TAXOTERE kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga: adjuvantravi

Opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsiendid (TAX 316)

Mitmekeskuselise avatud juhuslikustatud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi adjuvantseks raviks patsientidel, kelle KPS ≥ 80% ja vanus on 18…70 a. Pärast patsientide jaotust lümfisõlmede haaratuse alusel (1…3, 4+), jagati 1491 patsienti juhuvaliku käigus 2 ravihaara: TAC ravihaar, kellele manustati dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tund pärast doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 and tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2, või FAC ravihaar, kellele manustati doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ning järgnevalt fluorouratsiili annuses 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2. Mõlemas raviskeemis oli ravitsüklit 3–nädalaste vahedega. Dotsetakseeli manustati 1–tunnise veeninfusioonina, kõik ülejäänud ravimid manustati intravenoosse boolussüstena tsükli esimesel päeval. Patsientidele, kellel tekkis komplitseeritud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või infektsioon), manustati sekundaarse profülaktikana G–CSF-i. TAC ravihaara patsientidele manustati antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg suu kaudu 2 korda päevas või samaväärset antibiootikumi 10 päeva alates iga ravitsükli 5. päevast. Mõlema ravihaara östrogeen- ja/või progesteroonretseptor-positiivsetele patsientidele manustati pärast viimast keemiaravi ravitsüklit tamoksifeeni 20 mg päevas 5 aasta jooksul. Vastavalt osalenud ravikeskustes kehtivatele juhistele määrati adjuvantne kiiritusravi 69% patsientidest TAC ravihaaras ja 72% patsientidest FAC ravihaaras. Teostati kaks vaheanalüüsi ja üks lõppanalüüs. Esimene vaheanalüüs oli plaanitud 3 aastat pärast poolte uuritavate kaasamist uuringusse. Teine vaheanalüüs tehti pärast 400 haigusvaba elulemusjuhu registreerimist, mille tulemusena oli järelkontrolli kestuse mediaan 55 kuud. Lõppanalüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10. aasta järelkontrollivisiidini (välja arvatud DFS juhud või kui patsiendid langesid järelkontrollist varem välja). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus (DFS) ja teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS).

Lõppanalüüs tehti järelkontrolli tegeliku mediaankestusega 96 kuud. TAC ravihaaras oli haigusvaba elulemus märkimisväärselt pikem võrreldes FAC ravihaaraga. 10 aasta jooksul oli relapside esinemissagedus TAC ravihaaras oluliselt madalam kui FAC ravihaaras (vastavalt 39% vs 45%), st absoluutse riski vähenemine 6% (p = 0,0043). 10 aasta üldine elulemus TAC ravihaaras oli oluliselt tõusnud, võrreldes FAC ravihaaraga (vastavalt 76% vs 69%), st surmariski absoluutne vähenemine 7% võrra (p = 0,002).Lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud haigusevaba elulemuse (DFS) ja üldise elulemuse (OS) puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, mistõttu jäi TAC kasu/riski positiivne suhe lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral lõppanalüüsis täielikult tõestamata. Üldiselt näitavad uuringutulemused TAC-i kasu/riski suhte positiivsust FAC suhtes.

TAC ravihaara patsientide alarühmi analüüsiti prospektiivselt määratud olulisemate prognostiliste faktorite osas:

Mitmekeskuselise avatud juhuslikustatud uuringu andmed toetavad TAXOTERE kasutamist opereeritava, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kellele on näidustatud keemiaravi. 1060 patsienti, kellel oli opereeritav, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähk koos kõrge relapsiohuga 1998. a. St. Galleni kriteeriumite alusel (tuumori suurus >2 cm ja/või negatiivsed ER ja PR ja/või kõrge histoloogiline/nukleaarne aste (2...3. aste) ja/või vanus <35 aastat) juhuslikustati saama adjuvantravi TAXOTERE’ga annuses 75 mg/m2, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 (539 patsienti TAC raviharas) või doksorubitsiiniga annuses 50 mg/m2, koos järgneva fluorouratsiiliga 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidiga 500 mg/m2 (521 patsienti FAC ravihaaras). Kumbagi raviskeemi manustati 3-nädalase vahega 6 tsüklit. TAXOTERE’t manustati 1-tunnise infusioonina; kõiki muid ravimeid manustati intravenoosselt 3-nädalase ravitsükli 1. päeval. Esmane profülaktika G-CSF-iga muudeti kohustuslikuks TAC ravihaaras pärast 230 patsiendi juhuslikustamist. Patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga, langes 4. raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide esinemissagedus (vt lõik 4.8). Kummaski ravihaaras manustati ER+ ja/või PgR+ positiivse tuumoriga patsientidele pärast viimast keemiaravi tsüklit tamoksifeeni 20 mg päevas 5 aasta vältel. Adjuvantset kiiritusravi tehti vastavuses osalenud ravikeskustes kehtivate juhistega 57,3% patsientidest TAC ravihaaras ja 51,2% patsientidest FAC ravihaaras.

Tehti üks esmane analüüs ja üks kaasajastatud analüüs. Esmane analüüs tehti, kui kõikide patsientide järelkontroll oli kestnud üle 5 aasta (järelkontrolli mediaanne kestus oli 77 kuud). Kaasajastatud analüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10 aasta kontrollvisiidini (järelkontrolli mediaanne kestus oli 10 aastat ja 5 kuud), v.a DFS juhtudel ja järelkontrolli varasemal katkemisel. Esmaseks tulemusnäitajaks oli haigusvaba elulemus (DFS) ja teiseseks tulemusnäitajaks oli üldine elulemus (OS).

Kui jälgimisperioodi mediaanne kestus oli 77 kuud, leiti, et TAC ravihaara patsientidel haigusvaba elulemus oli oluliselt pikem kui FAC ravihaara patsientidel. Relapsi risk langes TAC ravihaara patsientidel 32%, võrreldes FAC ravihaara patsientidega (riskide suhe = 0,68; 95% CI: 0,49...0,93; p=0,01). Järelkontrolliperioodil mediaanse kestusega 10 aastat ja 5 kuud vähenes relapsi risk TAC-ravi saanud patsientidel 16,5%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,84; 95% CI (0,65...1,08), p = 0,1646). DFS andmed ei erinenud statistilisel olulisel määral, kuid olid seotud positiivse suundumusega TAC kasuks. Kui jälgimisperioodi mediaanne kestus oli 77 kuud, leiti, et TAC ravihaara patsientide üldine elulemus (OS) oli oluliselt pikem; TAC-ravi saanud patsientide surma risk langes 24%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,76; 95% CI: 0,46...1,26; p=0,29). OS jaotumine 2 rühma vahel ei olnud siiski oluliselt erinev.

TAC positiivne kasu/riski suhe FAC suhtes ei muutunud. TAC-ravi saanud patsientide alarühmi analüüsiti esmases analüüsis (järelkontrolliperioodi mediaanne kestus 77 kuud) eelnevalt määratletud prognostiliste faktorite alusel (vt allolev tabel).

Neutropeenilised tüsistused TAC-ravi saanud patsientidel koos esmase G-CSF-profülaktikaga või ilma (GEICAM 9805)

Patsientide alarühm Patsientide arv TAC Riskide suhe* 95% CI Üldine 539 0,68 0,49...0,93

1. vanusekategooria

<50 aastat 260 0,67 0,43...1,05 ≥50 aastat 279 0,67 0,43...1,05

2. vanusekategooria

1. aste (sh need, keda ei 64 0,79 0,24...2,6

hinnatud)

2. aste 216 0,77 0,46...1,3

3. aste 259 0,59 0,39...0,9

Teostati täiendav alagruppide analüüs haigusvaba elulemuse kohta patsientidel, kes vastavad 2009. a. St. Gallen’i keemiaravi kriteeriumitele – (ITT populatsioon), mille tulemused on esitatud alljärgnevalt

Riskide suhet hinnati Cox’i proportsionaalse riski mudeliga, kasutades faktorina ravirühma.

TAXOTERE monoteraapia Dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2 iga 3 nädala järel on lõpetatud kaks juhuslikustatud III faasi võrdlevat uuringut, kus osales kokku 326 ebaõnnestunud alküüliva või 392 ebaõnnestunud antraktsükliinraviga metastaatilise rinnanäärme kartsinoomiga patsienti.

Nende kahe III faasi uuringute dotsetakseeli ohutusnäitajad olid kooskõlas II faasi uuringute ohutusnäitajatega (vt lõik 4.8).

Avatud mitmekeskuselises juhuslikustatud III faasi uuringus võrreldi dotsetakseeli monoteraapiat ja paklitakseeli kaugelearenenud rinnavähi ravis patsientidel, keda oli varem ravitud antratsükliiniga. 449 patsienti said juhuvaliku alusel monoteraapiana dotsetakseeli annuses 100 mg/m2 1–tunnise infusioonina või paklitakseeli annuses 175 mg/m2 3-tunnise infusioonina. Mõlemas raviskeemis manustati ravimit iga 3 nädala järel. Mõjutamata esmast tulemusnäitajat, üldist ravivastust (32% vs 25%, p = 0,10), pikendas dotsetakseel progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtust (24,6 nädalat vs 15,6 nädalat, p < 0,01) ja elulemuse mediaanväärtust (15,3 kuud vs 12,7 kuud, p = 0,03). Dotsetakseeli monoteraapia rühmas esines rohkem 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid (55,4%) kui paklitakseeli rühmas (23,0%).

TAXOTERE kombinatsioonis doksorubitsiiniga

Progressioonivaba elulemus (TTP) oli oluliselt pikem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,0138. TTP oli AT harus keskmiselt 37,3 nädalat (95% CI: 33,4…42,1) ja AC harus 31,9 nädalat (95% CI: 27,4…36,0).
Ravile allumise koguprotsent (ORR) oli oluliselt kõrgem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,009. ORR oli AT harus 59,3% (95% CI: 52,8…65,9) ja AC harus 46,5% (95% CI: 39,8…53,2).

südamepuudulikkus) ühel korral ning AC harus neljal korral (1 septiline šokk ja 3 kongestiivset südamepuudulikkust). Mõlemas harus mõõdeti elukvaliteeti EORTC küsimustikuga ja see oli võrreldav ning stabiilne kogu ravi- ja jälgimisperioodi jooksul. TAXOTERE kombinatsioonis trastuzumabiga

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi uuriti varasemalt keemiaravi mittesaanud HER2 üleekspressiooniga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. 186 patsienti jagati juhuvaliku alusel kahte ravihaara, kellele manustati vastavalt dotsetakseeli (100 mg/m2) monoteraapiana või kombinatsioonis trastuzumabiga. Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi osutus efektiivseks sõltumata eelnevalt teostatud adjuvantravist antratsükliinidega. Käesolevas uuringus määrati HER2 positiivsust peamiselt immuunhistokeemilisel meetodil (IHK). Väikse arvu patsientide puhul kasutati fluorestsents in situ hübridisatsioonmeetodit (FISH). 87% uuringus osalenud patsientidest oli HER2 positiivsuse analüüsi tulemus IHK 3+, 95% patsientidest oli IHK 3+ ja/või FISH positiivne. Efektiivsusnäitajate kokkuvõte on esitatud alljärgnevas tabelis.

Parameeter Dotsetakseel koos Dotsetakseel1 Ravivastus 61% 34% (95% CI) (50...71) (25...45) Ravivastuse kestus (mediaan, kuudes) 11,4 5,1 (95% CI) (9,2...15,0) (4,4...6,2) TTP (mediaan, kuudes) 10,6 5,7 (95% CI) (7,6...12,9) (5,0...6,5) Elulemus (mediaan, kuudes) 30,52 22,12 (95% CI) (26,8 ne) (17,6...28,9)

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Eelnevalt keemiaraviga ravitud patsiendid, kas radioteraapiaga kombineeritult või ilma Eelnevalt ravitud patsientidel olid III faasi kliinilises uuringus progressiooniaeg (12,3 nädalat vs 7 nädalat) ja kogu elulemuse aeg märgatavalt pikemad 75 mg/m2 dotsetakseeli grupis võrreldes parima toetava raviga (BSC). 1 aasta elulemus oli dotsetakseeli grupis (40%) samuti märgatavalt pikem võrreldes BSC-ga (16%). 75 mg/ m2 dotsetakseeliga ravitavate patsientide grupis oli vähem morfiini (p < 0,01), analgeetikume (p < 0,01), teiste haigustega seotud medikamente (p = 0,06) kasutavaid ja radioteraapiaga ravitavaid (p < 0,01) patsiente võrreldes BSC grupiga. Ravile allumise koguprotsent hinnatavate patsientide seas oli 6,8%, ravile allumise kestvuse mediaanaeg oli 26,1 nädalat.

TAXOTERE ja plaatinapreparaatide kombinatsioon varem keemiaravi mittesaanud patsientidel

III faasi uuringus osales 1218 patsienti mitteopereeritava IIIB staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähiga, KPS 70% või enam ning kes polnud saanud varem antud haiguse raviks keemiaravi. Patsiendid juhuslikustati kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1 tunnise infusioonina, millele järgnes kohe tsisplatiin (Cis) 75 mg/m2 30…60 minuti jooksul iga 3 nädala järel (TCis); dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tunnise infusioonina, kombineerituna karboplatiiniga (AUC 6 mg/ml.min) 30...60 minutise infusioonina iga 3 nädala järel või vinorelbiini (V) 25 mg/m2 6…10 minuti jooksul 1., 8., 15., 22. päeval, millele järgnes tsisplatiin 100 mg/m2 1. päeval, tsüklit korrati iga 4 nädala järel (VCis).

Uuringu kahe raviharu elulemuse, keskmise progressiooniaja ja ravivastuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis.

Üldine elulemus: (esmane tulemusnäitaja): Keskmine elulemus (kuud) 11,3 10,1 Riski suhe: 1,122 1 aasta elulemus (% ) 46 41 Ravi erinevus: 5,4% 2 aasta elulemus (% ) 21 14 Ravi erinevus: 6,2% Keskmine aeg progresseerumiseni 22,0 23,0 Riski suhe: 1,032 (nädalat): [95% CI: 0,876; 1,216] Üldine ravivastus (% ): 31,6 24,5 Ravi erinevus: 7,1% *: Hinnatavate patsientide populatsiooni on parandatud korduvate võrdluste jaoks ning kohandatud stratifikatsioonifaktorite jaoks (haiguse staadium, ravi piirkond).

Teisesed tulemusnäitajad olid valu intensiivsuse muutus, üldine elukvaliteedi hinnang EuroQoL–5D skaalal ja kopsuvähi sümptomite skaalal (Lung Cancer Symptom Scale) ning Karnofsky staatuse muutused. Need tulemusnäitajad toetasid esmaseid tulemusnäitajaid.

Uuringus ei suudetud tõestada dotsetakseeli ja karboplatiini kombinatsiooni efektiivsuse samasust ega vähemust võrreldes Vcis standardraviga.

Eesnäärmevähk

Metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk

III faasi uuringus (TAX327). Kokku 1006 patsienti KPS ≥ 60 juhuslikustati järgmistesse ravigruppidesse:

dotsetakseel 75 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit,
dotsetakseel 30 mg/m2 manustatuna üks kord nädalas esimesed 5 nädalat 6 nädalase tsükli jooksul, 5 tsüklit,
mitoksantroon 12 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit.

Kõiki 3 raviskeemi manustati pidevalt kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda päevas.

Patsientidel, kes said dotsetakseeli iga 3 nädala järel, oli märgatavalt pikem elulemus, võrreldes nendega, keda raviti mitoksantrooniga. Dotsetakseeli kasutamisel üks kord nädalas ei olnud elulemuse pikenemine statistiliselt oluline, võrreldes mitoksantrooni kontrollgrupiga. Efektiivsuse tulemusnäitajad dotsetakseeli ja kontrollgrupis on kokku võetud järgnevas tabelis. Tulemusnäitaja Dotsetakseel iga 3 Dotsetakseel iga Mitoksantroon Patsientide arv 335 334 337 Keskmine elulemus (kuud) 18,9 17,4 16,5 95% CI (17,0...21,2) (15,7...19,0) (14,4...18,6) Riskimäär 0,761 0,912 -- 95% CI (0,619...0,936) (0,747...1,113) -- p...väärtus†* 0,0094 0.3624 -- Patsientide arv 291 282 300 PSA** ravivastus (%) 45,4 47,9 31,7 95% CI (39,5...51,3) (41,9...53,9) (26,4...37,3) p...väärtus* 0,0005 < 0,0001 -- Patsientide arv 153 154 157 Valu ravivastus (%) 34,6 31,2 21,7 95% CI (27,1...42,7) (24,0...39,1) (15,5...28,9) p...väärtus* 0,0107 0,0798 -- Patsientide arv 141 134 137 Tuumori ravivastus (%) 12,1 8,2 6,6 95% CI (7,2...18,6) (4,2...14,2) (3,0...12,1) p...väärtus* 0,1112 0,5853 -- †Stratifitseeritud logaritmiline astaktest *Statistiliselt oluline väärtus algab p = 0,0175 **PSA: prostata-spetsiifiline antigeen

Toetudes faktile, et dotsetakseeli manustamisel üks kord nädalas on veidi paremad ohutusnäitajad, kui dotsetakseeli manustamisel iga 3 nädala järel, on võimalik, et mõned patsiendid saavad kasu dotsetakseeli manustamisest üks kord nädalas.

Global Quality of Life näitajate osas puudusid statistilised erinevused ravigruppide vahel.

Metastaatiline hormoontundlik eesnäärmevähk

STAMPEDE uuring

standardravi + dotsetakseel 75 mg/m2 manustatuna iga 3 nädala järel, kokku 6 ravitsüklit,
ainult standardravi.

Dotsetakseeliga koos manustati prednisooni või prednisolooni 5 mg kaks korda ööpäevas pidevalt.

1776 juhuslikustatud patsiendist oli 1086 (61%) metastaatilise haigusega, 362 juhuslikustati saama standardravi koos dotsetakseeliga, 724 said ainult standardravi. Nende metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide hulgas oli üldise elulemuse mediaan dotsetakseeli rühmas oluliselt pikem kui ainult standardravi rühmas. Üldise elulemuse mediaan oli dotsetakseeli lisamisel standardravile 19 kuud pikem (HR = 0,76; 95% CI = 0,62…0,92; p = 0,005).

Võrdlevad efektiivsustulemused metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel dotsetakseeli ja kontrollravi rühmades on kokku võetud järgnevas tabelis.

Dotsetakseeli efektiivsus kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga koos standardraviga metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel (STAMPEDE)

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + standardravi Ainult standardravi Metastaatilise eesnäärmevähiga 362 724 patsientide arv Üldise elulemuse mediaan (kuud) 62 43 95% CI 51…73 40…48 Riskitiheduste kohandatud suhe 0,76 95% CI (0,62…0,92) p-väärtusa 0,005 Ravivastusega elulemuskestuseb mediaan (kuud) 20,4 12 95% CI 16,8…25,2 9,6…12 Riskitiheduste kohandatud suhe 0,66 95% CI (0,57…0,76) p-väärtusa < 0,001 a p-väärtus on arvutatud tõenäosussuhte testis, kohandatud kõikide kihitustegurite suhtes (v.a keskus ja plaanitud hormoonravi) ning kihitatud uuringuperioodi suhtes. b ravivastusega elulemuskestus on aeg alates juhuslikustamisest kuni vähemalt ühe tõendatud leiuni järgnevalt loetletuist: biokeemiline progresseerumine (määratletud kui PSA tõus 50% üle 24 nädala madalaima väärtuse ning üle 4 ng/ml, kinnitatuna kordusuuringu või raviga), progresseerumine paikselt, lümfisõlmedes või kaugmetastaasides; skeletiga seotud juht või surm eesnäärmevähi tõttu.

CHAARTED uuring

androgeen-deprivatsioonravi + dotsetakseel 75 mg/m2, manustatuna androgeen-deprivatsioonravi alguses iga 3 nädala järel, kokku 6 ravitsüklit,
ainult androgeen-deprivatsioonravi.

Võrdlevad efektiivsustulemused dotsetakseeli ja kontrollravi rühmades on kokku võetud järgnevas tabelis.

Dotsetakseeli ja androgeen-deprivatsioonravi metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi korral (CHAARTED)

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + Ainult Patsientide arv 397 393 Üldise elulemuse mediaan (kuud) Kõik patsiendid 57,6 44,0 95% CI 49,1…72,8 34,4…49,1 Riskitiheduste kohandatud suhe 0,61 -- 95% CI (0,47…0,80) -- p-väärtusa 0,0003 -- Progressioonivaba elulemuskestuse mediaan (kuud) 19,8 11,6 95% CI 16,7…22,8 10,8…14,3 Riskitiheduste kohandatud suhe 0,60 -- 95% CI 0,51…0,72 -- p-väärtusa P<0,0001 -- PSA ravivastus** 6 kuu pärast – 127 (32,0) 77 (19,6) N(%) p-väärtusa* <0,0001 -- PSA ravivastus**12 kuu pärast – 110 (27,7) 66 (16,8) N(%) p-väärtusa* <0,0001 -- Aeg kastratsioonresistentse eesnäärmevähinib Mediaan (kuud) 20,2 11,7 95% CI (17,2…23,6) (10,8…14,7) Riskitiheduste kohandatud suhe 0,61 -- p-väärtusa* <0,0001 -- Aeg kliinilise progressiooninic Mediaan (kuud) 33,0 19,8 95% CI (27,3…41,2) (17,9…22,8) Riskitiheduste kohandatud suhe 0,61 -- 95% CI (0,50…0,75) -- p-väärtusa* <0,0001 -- a juhuni kulunud aja muutujad; kihitatud logaritmiline astaktest; ravivastuse määra muutujad: Fisheri täpsustest *p-väärtus kirjeldaval eesmärgil *** PSA ravivastus – prostata-spetsiifilise antigeeni ravivastus: PSA sisaldus <0,2 ng/ml kahe järjestikuse mõõtetulemusena vähemalt 4-nädalase vahega. b aeg kastratsioonresistentse eesnäärmevähini = aeg juhuslikustamisest kuni PSA-progressioonini või kliinilise progressioonini (st sümptomaatiliste luumetastaaside lisandumine, progressioon soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumite (RECIST) alusel või seisundi halvenemine kasvaja tõttu uurija hinnangul), ükskõik mis esimesena ilmnes. c aeg kliinilise progressioonini = aeg juhuslikustamisest kuni kliinilise progressioonini (st luumetastaaside sümptomite lisandumine, progressioon soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumite (RECIST) alusel või seisundi halvenemine kasvaja tõttu uurija hinnangul). Mao adenokartsinoom Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust metastaatilise mao adenokartsinoomi, sh gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi ravis patsientidel, kes ei olnud varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks, hinnati mitmekeskuselises avatud juhuslikustatud uuringus. 445 patsienti, kelle KPS > 70, said raviks kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1. päeval, kombinatsioonis tsisplatiiniga (C) 75 mg/m2 1. päeval ja 5–fluorouratsiiliga (F) 750 mg/m2 päevas 5 päeva, või tsisplatiini 100 mg/m2 1. päeval ja 5– fluorouratsiili 1000 mg/m2 päevas 5 päeva. Ravitsükli kestus TCF ravihaaras oli 3 nädalat ja CF

ravihaaras 4 nädalat. Manustatud ravitsüklite arvu mediaan patsiendi kohta oli TCF ravihaaras 6 (vahemik 1…16) ja CF ravihaaras 4 (vahemik 1…12). Aeg progressioonini (TTP, time to progression) oli esmane tulemusnäitaja. Progressiooni risk vähenes 32,1% seoses oluliselt (p = 0,0004) pikema TTP-ga TCF ravihaaras. Üldine elulemuskestus oli oluliselt (p = 0,0201) pikem TCF ravihaaras, millega seoses vähenes suremuse risk 22,7%. Kokkuvõte efektiivustulemustest on alljärgnevas tabelis. Dotsetakseeli efektiivsus mao adenokartsinoomi ravis

Tulemusnäitaja TCF CF TTP mediaan (kuud) 5,6 3,7 95% CI (4,86…5,91) (3,45…4,47) Riskide suhe 1,473 95% CI (1,189…1,825) *p–väärtus 0,0004 Elulemuse mediaan (kuud) 9,2 8,6 95% CI (8,38…10,58) (7,16…9,46) 2 aasta prognoos (%) 18,4 8,8 Riskide suhe 1,293 95% CI (1,041…1,606) *p–väärtus 0,0201 Üldine ravivastus (CR+PR) (%) 36,7 25,4 p–väärtus 0,0106 Progresseeruv haigus kui parim üldine ravivastus (%) *stratifitseerimata logaritmiline astaktest Alagruppide analüüsis vanuse, soo ja rassi põhjal püsis TCF paremus CF ees.

Elulemuse jätkuanalüüs pärast keskmiselt 41,6 kuulist jälgimist ei näidanud enam statistiliselt olulist erinevust, ehkki TCF paremus püsis ning näitas selgesti, et TCF oli parem kui CF ajavahemikus 18…30 kuud.

Üldiselt näitasid elukvaliteet (QoL) ja saadud kliiniline kasu püsivalt TCF ravihaara paremust. TCF ravihaara patsientidel kulus kauem aega üldise tervisliku seisundi määratletava 5% halvenemiseni võrra QLQ–C30 küsimustiku põhjal (p = 0,0121) ja Karnofski üldseisundi indeksi määratletava halvenemiseni (p = 0,0088), võrrelduna CF ravihaara patsientidega.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

tavapäraste fraktsioonidena (1,8 Gy…2,0 Gy üks kord päevas, 5 päeva nädalas, koguannuseni 66…70 Gy) või kiirendatud/hüperfraktsioneeritud skeemina (kaks korda päevas, fraktsioonidevahelise intervalliga maksimaalselt 6 tundi, 5 päeva nädalas). Kiirendatud skeemi korral oli soovitatav maksimaalne annus 70 Gy ja hüperfraktsioneeritud skeemi korral 74 Gy. Kirurgiline resektsioon oli lubatud pärast keemiaravi, enne või pärast kiiritusravi. TPF ravihaara patsiendid said antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg kaks korda päevas suu kaudu 10 päeva, alustades iga tsükli 5. või samaväärsest päevast. Uuringu esmane tulemusnäitaja – progressioonivaba elulemus (PFS) – oli oluliselt pikem TPF ravihaaras, võrreldes PF haaraga; p = 0,0042 (PFS mediaan vastavalt 11,4 vs 8,3 kuud), järelkontrolli aja mediaani olles 33,7 kuud. Üldise elulemuse (OS) mediaan oli samuti oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF haaraga (OS mediaan vastavalt 18,6 vs 14,5 kuud), suremuse riski vähenedes 28%, p = 0,0128. Efektiivsuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis. Dotsetakseeli efektiivsus inoperaabelse lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + Cis + 5–FU Cis + 5–FU Progressioonivaba elulemuse mediaan kuudes 11,4 8,3 (95% CI) (10,1…14,0) (7,4…9,1) Kohandatud riskide suhe 0,70 (95% CI) (0,55…0,89) *p–väärtus 0,0042 Elulemuse mediaan kuudes 18,6 14,5 (95% CI) (15,7…24,0) (11,6…18,7) Riskide suhe 0,72 (95% CI) (0,56…0,93) **p–väärtus 0,0128 Parim üldine ravivastus keemiaravile (%) 67,8 53,6 (95% CI) (60,4…74,6) (46,0…61,0) ***p–väärtus 0,006 Parim üldine ravivastus uuringuravile [keemiaravi± kiiritusravi] (%) 72,3 58,6 (95% CI) (65,1…78,8) (51,0…65,8) ***p–väärtus 0,006 Keemiaravi ±radioteraapiaga saavutatud ravivastuse kestuse mediaan kuudes n = 128 n = 106 (95% CI) 15,7 11,7 Riskide suhe 0,72 (95% CI) (0,52…0,99) **p–väärtus 0,0457 Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + 5–FU paremust *Cox'i mudel (kohandatud kasvaja esmaskoldele, T ja N kliinilistele staadiumitele ja PSWHO-le) ** logaritmiline astaktest **Chi-ruut test

Elukvaliteedi näitajad TPF haara patsiendid kogesid märksa väiksemat üldise terviseskoori halvenemist, võrreldes PF haara patsientidega (p = 0,01, kasutades EORTC QLQ–C30 skaalat).

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust lokaalselt levinud pea ja kaelapiirkonna lamerakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud juhuslikustatud uuringus (TAX324). Sellesse uuringusse juhuslikustati 501 patsienti, kellel oli lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravihaarast. Uuring hõlmas patsiente, kellel oli tehniliselt mitteresetseeritav haigus, patsiente, kellel kirurgilise ravi võimalikkus on väike ja patsiente kelle puhul eesmärgiks organsäästlikkus. Efektiivsust ja ohutust hinnati üksnes elulemuse tulemusnäitajate alusel ning organsäästlikkuse õnnestumist ametlikult ei hinnatud. Dotsetakseeli haara patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T) intravenoosse infusioonina ravi esimesel päeval, millele järgnes tsisplatiin (P) 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise intravenoosse infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 4. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (TPF/KRT) kemoradioteraapiat (KRT). Võrdlushaara patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 päevas 30-minutilise kuni 3 tunnise intravenoosse infusioonina esimesel päeval ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 5. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (PF/KRT) KRT-d. Minimaalselt 3 nädalat ja maksimaalselt 8 nädalat pärast induktsioon keemiaravi viimase tsükli algust (viimase tsükli 22. päev kuni 56. päev) said mõlema ravihaara patsiendid 7 nädalat KRT-d. Radioteraapia ajal manustati maksimaalselt 7 annust karboplatiini (AUC 1,5) iga nädal 1-tunnise intravenoosse infusioonina. Kiiritusravi teostati megavoltseadmega, kasutades üks kord päevas fraktsioneerimist (2 Gy päevas, 5 päeva nädalas kokku 7 nädalat, koguannusega 70…72 Gy). Haiguse algkolde ja/või kaela kirurgilist resektsiooni võis teha igal ajal pärast KRT-d. Kõik dotsetakseeli sisaldava haara patsiendid said profülaktiliselt antibiootikume. Uuringu esmane tulemusnäitaja – üldine elulemus (OS) – oli oluliselt pikem (logrank test, p = 0,0058) dotsetakseeli sisaldavas ravihaaras, võrreldes PF haaraga OS mediaan vastavalt 70,6 versus 30,1 kuud), suremuse riski langusega 30%võrreldes PF (riskide suhe (HR) = 0,70, usaldusmäär (CI) = 0,54-0,90) üldise keskmise 41,9 kuulise jälgimisperioodiga. Teisene tulemusnäitaja, PFS, näitas 29% võrra progressiooni või surma riski vähenemist ja keskmise PFS-i paranemist 22 kuu võrra (35,5 kuud TPF ja 13,1 kuud PF korral). See oli samuti statistiliselt oluline, HR 0,71; 95% CI 0,56-0,90; logrank test p = 0,004. Efektiivsuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis.

Dotsetakseeli efektiivsus lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + Cis + 5–FU Cis + 5–FU Parim üldine ravivastus (CR +PR) keemiaravile (%) 71,8 64,2 (95% CI) (65,8…77,2) (57,9…70,2) ***p–väärtus 0,070 Parim üldine ravivastus (CR + PR) uuringuravile [keemiaravi +/- kemoradioteraapia] (%) 76,5 71,5 (95% CI) (70,8…81,5) (65,5…77,1) ***p–väärtus 0,209 Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + fluorouratsiili paremust * kohandamata logaritmiline astaktest ** kohandamata logaritmiline astaktest, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks ***Chi-ruut test, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks NA – ei ole kohaldatav Lapsed ja noorukid

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada TAXOTERE’ga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, eesnäärmevähi, maovähi ning pea- ja kaelapiirkonna vähi näidustusel, välja arvatud II ja III tüüpi vähediferentseerunud nasofarüngeaalne kartsinoom (informatsiooni laste kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi on hinnatud I faasi uuringutes vähihaigetel 20…115 mg/m2 ravimi manustamise järgselt. Dotsetakseeli kineetiline profiil on annusest sõltumatu ja kooskõlas 3- osalise farmakokineetilise mudeliga α, β, ja γ (terminaalse) faasi poolväärtusajaga vastavalt 4 min, 36 min ja 11,1…17,5 tundi, kui proove võeti 24 tunni jooksul. Ühes lisauuringus, milles hinnati dotsetakseeli farmakokineetikat patsientidel, kellele manustati sarnaseid annuseid (75…100 mg/m2) pikema perioodi jooksul (üle 22 päeva), leiti, et terminaalne poolväärtusaeg oli pikem, jäädes vahemikku 91…120 tundi. Viimane faas tuleneb osaliselt dotsetakseeli suhteliselt aeglasest väljavoolust perifeersest osast.

Jaotumine

Eritumine

3 vähipatsiendil on läbi viidud uuring 14C–dotsetakseeliga. Dotsetakseel elimineeriti 7 päeva jooksul nii uriini kui väljaheitega tsütokroom P450 vahendatud tert-butüülestri rühma oksüdatiivse metabolismi järgselt. Uriini ja väljaheitega eritus vastavalt 6% ja 75% manustatud radioaktiivsest ainest. 80% radioaktiivsusest, mis leiti väljaheites, eritus esimese 48 tunniga ühe peamise inaktiivse metaboliidina ja 3 vähemtähtsa inaktiivse metaboliidina ning väga väike kogus ravimit muutumatul kujul.

Erirühmad

Vanus ja sugu

Rahvastiku farmakokineetiline analüüs dotsetakseeliga on läbi viidud 577 patsiendil. Mudeli alusel hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid väga lähedased neile, mis leiti I faasi uuringutes. Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi ei mõjutanud patsiendi vanus ega sugu. Maksakahjustus Väikesel arvul patsientidel (n = 23), kelle kliiniliste keemiliste analüüside tulemused viitasid kergele kuni mõõdukale maksafunktsiooni kahjustusele (ALAT, ASAT aktiivsus ≥ 1,5 korda kõrgem kui ULN ja alkaalse fosfataasi aktiivsus ≥ 2,5 korda kõrgem kui ULN), vähenes kogukliirens keskmiselt 27% (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus Dotsetakseeli kliirens ei muutunud patsientidel, kellel esines kerge kuni mõõdukas vedeliku peetus, raske vedeliku peetusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Kombinatsioonravi

Kapetsitabiin I faasi uuringus hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli farmakokineetikale ja vice versa leiti, et kapetsitabiin ei avaldanud mõju dotsetakseeli farmakokineetikale (C ja AUC), samuti ei mõjutanud dotsetakseel kapetsitabiini metaboliidi 5’–DFUR farmakokineetikale. Tsisplatiin Dotsetakseeli kliirens tsisplatiiniga kombinatsioonravis oli sarnane monoteraapia omale. Tsisplatiini farmakokineetiline profiil, kui ravimit manustada vahetult pärast dotsetakseeli infusiooni, on sarnane tema monoteraapia korral esinevale.

Tsisplatiin ja 5-fluorouratsiil 12 soliidtuumoriga patsiendi kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga ei mõjutanud ühegi individuaalse ravimi farmakokineetikat.

Prednisoon Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti 42 patsiendil, manustades premedikatsioonina deksametasooni standardannuseid. Prednisooni toime dotsetakseeli farmakokineetikale puudus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dotsetakseeli võimalikke kantserogeenseid omadusi ei ole uuritud.

Kahjulik toime testistele, mida täheldati näriliste toksilisuse uuringutes, viitab sellele, et dotsetakseel võib kahjustada fertiilsust meestel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

TAXOTERE kontsentraadi viaal: polüsorbaat 80 (E433) sidrunhape.

Lahusti viaal: 95% etanool süstevesi.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.
Eellahus sisaldab 10 mg/ml dotsetakseeli ja selle peab kohe pärast valmistamist ära kasutama. Eellahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul nii temperatuuril 2°C…8°C kui ka toatemperatuuril (kuni 25°C).
Infusioonilahus: infusioonilahus säilib toatemperatuuril (kuni 25°C) 4 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida temperatuuril üle 25°C või alla 2°C. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Iga blisterpakend sisaldab:

üks ühekordse annusega kontsentraadi viaal ja
üks ühekordse annusega lahusti viaal.

TAXOTERE 80 mg/2 ml infusioonilahuse kontsentraat viaalis:

15 ml läbipaistvast I tüüpi klaasist viaal punase eemaldatava (flip–off) korgiga.

Viaal sisaldab 2 ml dotsetakseeli lahust polüsorbaat 80-s kontsentratsiooniga 40 mg/ml (täitemaht: 94,4 mg/2,36 ml). Selline maht on kindlaks määratud TAXOTERE väljatöötamise käigus, et kompenseerida vedeliku kadu eellahuse valmistamisel vahu tekke ja adhesiooni tõttu viaali seintele ning “surnud mahtu”. Lisamaht tagab, et TAXOTERE viaali sisu lahustamisel kogu kaasasoleva lahustiga tekib minimaalne eraldatav eellahuse maht 8 ml, milles sisaldub 10 mg/ml dotsetakseeli, mis vastab sildil olevale kogusele 80 mg/2 ml viaalis.

Lahusti viaal:

15 ml läbipaistvast I tüüpi klaasist viaal läbipaistva värvitu eemaldatava (flip–off) korgiga. Lahusti viaal sisaldab 6 ml 13% w/w 95% etanooli lahust süstevees (täitemaht 7,33 ml). Kogu lahusti koguse lisamine TAXOTERE 80 mg/2 ml infusioonilahuse kontsentraadi viaali sisule tagab eellahuses dotsetakseeli kontsentratsiooni 10 mg/ml.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

TAXOTERE on kasvajatevastane aine, mille puhul sarnaselt teiste potentsiaalselt toksiliste ainetega peab olema ettevaatlik selle käsitlemisel ja TAXOTERE lahuste valmistamisel. Soovitatav on kasutada kindaid. Kui TAXOTERE infusioonilahuse kontsentraat, eellahus või infusioonilahus peaks sattuma nahale, tuleb see viivitamatult ja hoolikalt maha pesta seebi ja veega. Kui TAXOTERE infusioonilahuse kontsentraat, eellahus või infusioonilahus peaks sattuma limaskestadele, tuleb see viivitamatult ja hoolikalt veega maha pesta.

Ettevalmistus intravenoosseks manustamiseks

a) TAXOTERE eellahuse (dotsetakseeli 10 mg/ml) valmistamine:

Kui viaale hoitakse külmkapis, tuleb lasta vajalikul kogusel TAXOTERE karpidel seista toatemperatuuril (kuni 25°C) 5 minutit.

Kasutades nõelaga süstalt, tõmmata kogu TAXOTERE lahusti aseptiliselt süstlasse, viaali osaliselt ümber pöörates.

Süstida kogu süstla sisu vastavasse TAXOTERE viaali.

Eemaldada süstal ja nõel ja segada lahust käsitsi viaali korduvalt ümber pöörates vähemalt 45 sekundi jooksul. Mitte raputada.

b) Infusioonilahuse valmistamine:

Kui vajalik annus ületab 200 mg dotsetakseeli, tuleb kasutada suurema mahuga infusioonialust, et mitte ületada dotsetakseeli kontsentratsiooni 0,74 mg/ml.

Segada infusioonikotti või pudelit seda käsitsi raputades.

TAXOTERE infusioonilahus tuleb aseptiliselt manustada 4 tunni jooksul valmistamise järgselt ühetunnise infusioonina toatemperatuuril (kuni 25°C) ja normaalse valguse tingimustes.

Sarnaselt kõigi teiste parenteraalselt kasutatavate toodetega tuleb TAXOTERE eellahust ja infusioonilahust hinnata visuaalselt enne kasutamist ning setet sisaldavaid lahuseid mitte kasutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie, 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/95/002/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. november 1995 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. jaanuar 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TAXOTERE 20 mg/1 ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg dotsetakseeli (trihüdraadina).

Üks viaal 1 ml kontsentraadiga sisaldab 20 mg dotsetakseeli.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks kontsentraadi viaal sisaldab 0,5 ml veevaba etanooli (395 mg). 540 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes viaalis, mis vastab 0,54 g/ml (vt lõik 4.4). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat)

Kontsentraat on kahvatukollane või pruunikas-kollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rinnanäärmevähk

TAXOTERE kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud opereeritava lümfisõlm-siiretega ja lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

TAXOTERE on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks eelneva keemiaravi ebaõnnestumisel.

Mao adenokartsinoom

Pea ja kaelapiirkonna vähk

TAXOTERE kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi induktsioonraviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Dotsetakseeli tohib kasutada tsütotoksilisele keemiaravile spetsialiseerunud osakondades ning üksnes kasvajavastasele keemiaravile kvalifitseerunud arsti juhendamisel (vt lõik 6.6).

Annustamine

Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.

Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga kolme nädala järel. Trastuzumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati dotsetakseeli esimene infusioon järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist.

Järgnevad dotsetakseeli annused manustati vahetult pärast trastuzumabi infusiooni lõppu, kui patsient talus eelnevalt manustatud trastuzumabi annust hästi. Trastuzumabi annustamise ja manustamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 iga kolme nädala järel. Kapetsitabiini manustatakse 1250 mg/m2 kaks korda päevas (30 minuti jooksul pärast sööki) 2 nädala jooksul, millele järgneb 1–nädalane ravipaus. Kapetsitabiini annuse kalkuleerimist vastavalt kehapinna suurusele vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Pea ja kaelapiirkonna inoperaabelse lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi (SCCHN) induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2 1 tunni jooksul 1. päeval ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 750 mg/m2 päevas viis päeva. Raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 4 tsüklit. Pärast keemiaravi peavad patsiendid saama kiiritusravi.

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324) Pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud (tehniliselt mitteresetseeritav, kirurgilise ravi võimalikkus väike, eesmärgiks organsäästlikkus) lamerakk- kartsinoomiga (SCCHN) patsientide induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina 1. päeval, millele järgneb tsisplatiin 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3 tunnise infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 1000 mg/m2 päevas 1. päevast 4. päevani. Seda raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 3 tsüklit. Pärast keemiaravi peavad patsiendid saama kemoradioteraapiat.

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamist vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse korrigeerimine ravi käigus

Üldised juhised Dotsetakseeli võib manustada, kui neutrofiilide arv on ≥ 1500 rakku/mm3. Patsientidel, kellel dotsetakseelravi käigus on esinenud kas febriilne neutropeenia neutrofiilide arvuga < 500 mm3 rohkem kui nädala jooksul, rasked või kumulatiivsed nahareaktsioonid või raske perifeerne neuropaatia, tuleks dotsetakseeli annust vähendada 100 mg/m2-lt annusele 75 mg/m2, ja/või 75 mg/m2- lt annusele 60 mg/m2. Kui patsiendil eelpool mainitud reaktsioonid jätkuvad annusega 60 mg/m2, tuleb ravi katkestada. Rinnanäärmevähi adjuvantravi Patsientidel, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravi dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC), peab kaaluma esmast profülaktikat G-CSF-iga. Patsientidel, kellel tekib febriilne neutropeenia ja/või neutropeeniline infektsioon, peab kõikides järgnevates tsüklites vähendama dotsetakseeli annust tasemele 60 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsientidel, kellel tekib 3. või 4. raskusastme stomatiit, peab annust vähendama tasemele 60 mg/m2.

Kombinatsioon kapetsitabiiniga

Kapetsitabiini annuse muutmise kohta informatsiooni saamiseks vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.
Kui patsiendil tekib esimest korda 2. raskusastme kõrvaltoime, mis ei ole möödunud veel ka järgmise dotsetakseeli/kapetsitabiini manustamise ajaks, tuleb ravi edasi lükata, kuni kõrvaltoime raskusaste on 0…1 ning jätkata 100% algannustega.
Kui patsiendil tekib teist korda 2. raskusastme kõrvaltoime, või tekib esimest korda 3. raskusastme kõrvaltoime ükskõik mis ajal ravitsükli jooksul, tuleb ravi edasi lükata kuni kõrvaltoime raskusaste on 0…1 ning jätkata dotsetakseeliga annuses 55 mg/m2.
Kui kõrvaltoime tekib uuesti mõnes järgmises tsüklis, või tekib 4. raskusastme kõrvaltoime, tuleb ravi dotsetakseeliga lõpetada.

Trastuzumabi annuse kohandamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Annuse kohandamise soovitused patsientidele, kelle ravimisel dotsetakseeliga kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (5–FU) ilmneb gastrointestinaalne toksilisus: Toksilisus Annuse kohandamine 3. raskusastme diarröa Esimene episood: vähendage 5–FU annust 20% võrra. 4. raskusastme diarröa Esimene episood: vähendage dotsetakseeli ja 5–FU annust 20% võrra.

Patsientide erirühmad

Manustamisviis Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.

Patsiendid, kelle neutrofiilide arv on < 1500 rakku/mm3.

Raske maksakahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kehtivad ka teiste ravimite vastunäidustused, kui neid kasutatakse kombinatsioonravis dotsetakseeliga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seedetrakti reaktsioonid

Nahareaktsioonid

Vedelikupeetus

Patsiente, kellel esineb raskekujuline vedelikupeetus (pleura efusioon, perikardi efusioon ja astsiit), tuleb hoolikalt jälgida.

Respiratoorsed häired

Maksakahjustusega patsiendid

Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta raskekujulise neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Närvisüsteem

Raskekujulise perifeerse neurotoksilisuse tekkimisel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Kardiaalne toksilisus

Silma kahjustused

Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad

Kasvaja lahustussündroom

Täiendavad hoiatused seoses kasutamisega rinnanäärmevähi adjuvantraviks

Eakad

Hoiatused rinnanäärmevähi adjuvantravi korral Andmed dotsetakseeli kasutamisest kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga > 70-aastaste patsientide raviks on piiratud.

Ravim sisaldab mahuliselt 50% veevaba etanooli (alkoholi), st kuni 395 mg veevaba etanooli viaalis, mis vastab 10 ml õllele või 4 ml veinile. Kahjulik alkoholismi probleemidega isikutele. Sellega tuleb arvestada rasedate, rinnapiimaga toitvate naiste, laste ja kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nt maksahaigused või epilepsia.

Arvestada võimalike toimetega kesknärvisüsteemile.

Polüsorbaat 80 (E433)

Ravim sisaldab 540 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes viaalis, mis vastab 0,54 g/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Polüsorbaatidel võib olla kardiovaskulaarne toime (hüpotensioon või südametegevuse pärssumine). Kardiovaskulaarsete toimete riski minimeerimiseks tuleb kaaluda infusioonikiiruse vähendamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Selles ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Dotsetakseeliga ravi saavatele fertiilses eas naistele ja meestele tuleb soovitada vältida rasestumist ja lapse eostamist ning oma raviarsti viivitamatut informeerimist rasestumisest.

Imetamine

Dotsetakseel on lipofiilne aine, kuid ei ole teada, kas ta eritub inimestel rinnapiima. Seetõttu tuleb imetamine ravi ajaks dotsetakseeliga katkestada, sest imikul võivad tekkida kõrvaltoimed.

Fertiilsus

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte kõikidel näidustustel

termineid. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Dotsetakseeli monoteraapia sagedasemateks kõrvaltoimeteks on: neutropeenia (mis on pöörduv ja mittekumulatiivne, mediaan madalaima väärtuseni oli 7 päeva ja tõsise neutropeenia (< 500 rakku/mm3) kestuse mediaan 7 päeva), aneemia, alopeetsia, iiveldus, oksendamine, stomatiit, diarröa ja asteenia. Dotsetakseeli kõrvaltoimete raskusaste võib halveneda dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega.

Kombinatsioonravi kohta trastuzumabiga on esitatud kõrvalnähud (kõik raskusastmed), mis ilmnesid ≥ 10% patsientidest. Kombinatsioonravi trastuzumabiga põhjustas dotsetakseeli monoteraapiaga võrreldes enam tõsiste kõrvalnähtude teket (esinemissagedus vastavalt 40% vs 31%) ja 4. raskusastme kõrvalnähtude teket (vastavalt 34% vs 23%).

Dotsetakseelil on sageli täheldatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimeid.

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid on üldiselt tekkinud mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, olles tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Sagedasemateks sümptomiteks olid õhetus, lööve koos sügelusega või ilma, pitsistustunne rindkeres, seljavalu, düspnoe, palavik või külmavärinad. Tõsiseid reaktsioone iseloomustas hüpotensioon ja/või bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Süstekoha reaktsioonid olid enamasti kerged ning väljendusid hüperpigmentatsiooni, põletiku, nahapunetuse või -kuivuse, flebiidi või ekstravasatsiooni ja veenitursena. Esinesid vedelikupeetuse juhud, sh perifeerne turse ja harvem pleura efusioon, perikardi efusioon, astsiit ja kehakaalu suurenemine. Perifeerne turse algab enamasti alajäsemetelt ja võib generaliseeruda

kehakaalu tõusuga 3 kg võrra või rohkem. Vedelikupeetuse esinemissagedus ja raskusaste on kumuleeruvad (vt lõik 4.4). Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi monoteraapia korral TAXOTERE-ga annuses 100 mg/m2

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Infektsioonid ja Infektsioonid (3./4. aste: Infektsioonid koos 4. infestatsioonid 5,7%, k.a. sepsis ja astme neutropeeniaga Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia (4. aste: Trombotsütopeenia (4. häired 76,4%); aste: 0,2%) Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (3./4. Ainevahetus- ja Anoreksia toitumishäired Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Südame häired Arütmia (3./4. aste: Südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Respiratoorsed, Düspnoe (tõsine: 2,7%) rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Stomatiit (3./4. aste: Kõhukinnisus (tõsine: Ösofagiit (tõsine: 0,4%) Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; kahjustused Nahareaktsioon (3./4. Lihaste, luustiku ja Müalgia (tõsine: 1,4%) Artralgia sidekoe kahjustused Üldised häired ja Vedelikupeetus (tõsine: Süstekoha reaktsioon; manustamiskoha 6,5%); Mittekardiaalne valu reaktsioonid Asteenia (tõsine: rindkeres (tõsine: 0,4%)

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Uuringud 3./4. astme Rinnanäärmevähi kõrvaltoimete valikuline kirjeldus TAXOTERE 100 mg/m2 monoteraapia korral

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: veritsusepisoodid seoses 3./4. astme trombotsütopeeniaga.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv: üks pöördumatu alopeetsia juht uuringu lõppedes. 73% nahareaktsioonidest olid pöörduvad 21 päeva jooksul.

Kõrvaltoimete tabel mitteväikerakk-kopsuvähi monoteraapia korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; Küünte kahjustus (tõsine: 0,8%) kahjustused Nahareaktsioon (3./4. aste: Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia kahjustused Üldised häired ja Asteenia (tõsine: 12,4%); manustamiskoha reaktsioonid Vedelikupeetus (tõsine: 0,8%); Uuringud 3./4. astme bilirubiinisisalduse Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ja doksorubitsiiniga

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Üldised häired ja Asteenia (tõsine: 8,1%); Süstekoha reaktsioon manustamiskoha Vedelikupeetus (tõsine: reaktsioonid 1,2%); Uuringud 3./4. astme 3./4. astme ASAT tõus Kõrvaltoimete tabel mitteväikerakk-kopsuvähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ja tsisplatiiniga

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Infektsioonid ja Infektsioon (3./4. aste: infestatsioonid 5,7%) Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia (4. aste: Febriilne neutropeenia häired 51,5%); Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (3./4. Ainevahetus- ja Anoreksia toitumishäired Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Südame häired Arütmia (3./4. aste: Südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Hüpotensioon (3./4.

Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Kõhukinnisus Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; kahjustused Küünte kahjustus

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Lihaste, luustiku ja Müalgia (tõsine: 0,5%) sidekoe kahjustused Üldised häired ja Asteenia (tõsine: 9,9%); Süstekoha reaktsioon; manustamiskoha Vedelikupeetus (tõsine: Valu reaktsioonid 0,7%); Uuringud 3./4. astme 3./4. astme ASAT tõus Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 100 mg/m2 ja trastuzumabiga

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia (3./4. aste: 32%); Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia Psühhiaatrilised häired Insomnia Närvisüsteemi häired Paresteesia; peavalu; düsgeusia; Silma kahjustused Suurenenud pisaraeritus; Südame häired Südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Lümfiturse Respiratoorsed, rindkere ja Ninaverejooks; kõri- mediastiinumi häired neelupiirkonna valu; Seedetrakti häired Iiveldus; diarröa; oksendamine; Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; erüteem; lööve; kahjustused küünte kahjustus Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia; artralgia; valu kahjustused jäsemetes; luuvalu; seljavalu Üldised häired ja Asteenia; perifeerne turse; letargia manustamiskoha reaktsioonid püreksia; väsimus; limaskestade Uuringud Kehakaalu tõus

Rinnanäärmevähi kõrvaltoimete valikuline kirjeldus TAXOTERE-ga annuses 100 mg/m2 ja trastuzumabiga

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ja kapetsitabiiniga

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete tabel kastratsioonresistentse metastaatilise eesnäärmevähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ja prednisooni või prednisolooniga

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Seedetrakti häired Diarröa (3. aste: 3%) Oksendamine (3. aste: 1%) Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3. aste: 3%)a Lööve kahjustused Küünte muutused (3. aste: 1%) Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia kahjustused Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: 2%) Palavik (3. aste: 1%) manustamiskoha reaktsioonid Gripilaadsed sümptomid Suu kandidoos aGETUG AFU15 uuringus Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi adjuvantravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805) - ühendandmed

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Infektsioonid ja Infektsioon (3./4. aste: infestatsioonid 2,4%); Vere ja lümfisüsteemi Aneemia (3./4. aste: häired 3%); Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (3./4. Ainevahetus- ja Anoreksia (3./4. aste: toitumishäired 1,5%) Närvisüsteemi häired Düsgeusia (3./4. aste: Perifeerne motoorne Minestamine (3./4. aste: Silma kahjustused Konjunktiviit (3./4. Suurenenud pisaravool Südame häired Arütmia (3./4. aste: Südame Vaskulaarsed häired Õhetus (3./4. aste: Hüpotensioon (3./4. Lümfiturse (3./4. aste:

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Respiratoorsed, Köha (3./4. aste: 0%) rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Kõhuvalu (3./4. aste: Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (püsiv: kahjustused <3%); Lihaste, luustiku ja Müalgia (3./4. aste: sidekoe kahjustused 0,7%); Reproduktiivse Amenorröa (3./4. aste: süsteemi ja rinnanäärme NA) häired Üldised häired ja Asteenia (3./4. aste: manustamiskoha 10,0%); reaktsioonid Palavik (3./4. aste: NA); Uuringud Kehakaalu tõus (3./4. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus rinnanäärmevähi adjuvantravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805)

Närvisüsteemi häired Uuringus TAX316 algas perifeerne sensoorne neuropaatia raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil 84 patsiendil (11,3%) TAC ravihaaras ja 15 patsiendil (2%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 8 aastat), täheldati kestvat perifeerset sensoorset neuropaatiat 10 patsiendil (1,3%) TAC ravihaaras ja 2 patsiendil (0,3%) FAC ravihaaras. Uuringus GEICAM 9805 algas perifeerne sensoorne neuropaatia raviperioodil ja jätkus jälgimisperioodil, 10 patsiendil (1,9%) TAC ravihaaras ja 4 patsiendil (0,8%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) täheldati kestvat perifeerset sensoorset neuropaatiat 3 patsiendil (0,6%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras. Südame häired TAX316 uuringu TAC rühma 26 patsiendil (3,5%) ja FAC rühma 17 patsiendil (2,3%) tekkis südame paispuudulikkus. Kõikidel patsientidel, va üks patsient igast rühmast, diagnoositi südame paispuudulikkus enam kui 30 päeva pärast ravi lõppu. TAC rühma kaks patsienti ja FAC rühma 4 patsienti surid südamepuudulikkuse tõttu.

GEICAM 9805 uuringu järelkontrolliperioodil tekkis südame paispuudulikkus 3 patsiendil (0,6%) TAC rühmas ja 3 patsiendil (0,6%) FAC rühmas. Jälgimisperioodi lõpuks (tegelik mediaanne jälgimisperiood 10 aastat ja 5 kuud) ei olnud ühelgi TAC ravihaara patsiendil südame paispuudulikkust ning FAC ravihaaras suri 1 patsient dilateeruva kardiomüopaatia tõttu; kestvat südame paispuudulikkust täheldati 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras. Naha ja nahaaluskoe kahjustused Uuringus TAX316 teatati alopeetsia püsimisest jälgimisperioodil, pärast keemiaravi lõppu 687 patsiendil 744-st (92,3%) TAC ravihaaras ja 645 patsiendil 736-st (87,6%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat) täheldati jätkuvat alopeetsiat 29 patsiendil (3,9%) TAC ravihaaras ja 16 patsiendil (2,2%) FAC ravihaaras.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringus TAX316 teatati perifeersest tursest, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast raviperioodi lõppu 119 patsiendil 744-st (16,0%) TAC ravihaaras ja 23 patsiendil 736-st (3,1%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat), püsis perifeerne turse 19 patsiendil (2,6%) TAC ravihaaras ja 4 patsiendil (0,5%) FAC ravihaaras. Uuringus TAX316 teatati lümfitursest, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast raviperioodi lõppu 11 patsiendil 744-st (1,5%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil 736-st (0,1%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat) täheldati kestvat lümfiturset 6 patsiendil (0,8%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil (0,1%) FAC ravihaaras. Uuringus TAX316 teatati asteeniast, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast raviperioodi lõppu 236 patsiendil 744-st (31,7%) TAC ravihaaras ja 180 patsiendil 736-st (24,5%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat) täheldati kestvat asteeniat 29 patsiendil (3,9%) TAC ravihaaras ja 16 patsiendil (2,2%) FAC ravihaaras. Uuringus GEICAM 9805 püsis perifeerne turse, mis algas raviperioodil, jälgimisperioodil 4 patsiendil (0,8%) TAC ravihaaras ja 2 patsiendil (0,4%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) ei olnud perifeerset turset ühelgi patsiendil (0%) TAC ravihaaras ja selle püsimist täheldati 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras. Lümfiturse, mis algas raviperioodil, püsis jälgimisperioodil 5 patsiendil (0,9%) TAC ravihaaras ja 2 patsiendil (0,4%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus täheldati lümfiturse püsimist 4 patsiendil (0,8%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras. Raviperioodil alanud ja jälgimisperioodil kestva asteenia jätkumist täheldati 12 patsiendil (2,3%) TAC ravihaaras ja 4 patsiendil (0,8%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus täheldati asteenia püsimist 2 patsiendil (0,4%) TAC ravihaaras ja 2 patsiendil (0,4%) FAC ravihaaras.

müeloidse leukeemia tõttu suri jälgimisperioodil 1 patsient (0,1%) TAC ravihaaras ja 1 patsient (0,1%) FAC ravihaaras. Müelodüsplastilisest sündroomist teatati 2 patsiendil 744-st (0,3%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil 736-st (0,1%) FAC ravihaaras. GEICAM uuringu 10-aastase jälgimisperioodi lõpuks tekkis äge leukeemia 1 patsiendil 532-st (0,2%) TAC ravihaaras. FAC ravihaaras ei teatatud ühestki juhust. Kummagi ravirühma patsientidel ei diagnoositud ühtki müelodüsplastilise sündroomi juhtu. Neutropeenilised tüsistused Alljärgnevast tabelist nähtub, et 4. raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide tekkesagedus langes patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga pärast selle kohustuslikuks muutmist GEICAM uuringu TAC ravihaaras.

Neutropeenilised tüsistused TAC-ravi saanud patsientidel koos esmase G-CSF-profülaktikaga või ilma (GEICAM 9805)

Kõrvaltoimete tabel mao adenokartsinoomi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ning tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3./4. aste: 4,0%) Lööve, sügelus (3./4. aste: kahjustused 0,7%); Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: 19,0%); manustamiskoha reaktsioonid Palavik (3./4. aste: 2,3%); Kõrvaltoimete valikuline kirjeldus mao adenokartsinoomi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ning tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

Kõrvaltoimete tabel pea- ja kaelapiirkonna vähi kombinatsioonravi korral TAXOTERE-ga annuses 75 mg/m2 ning tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Silma kahjustused Suurenenud

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Kõrva ja labürindi Kuulmise kahjustus kahjustused Südame häired Müokardi isheemia Arütmia (3./4. aste: Vaskulaarsed häired Venoossed häired (3./4. Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Kõhukinnisus; Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3./4. aste: Sügelev lööve; kahjustused 10,9%) Naha kuivus; Lihaste, luustiku ja Müalgia (3./4. aste: sidekoe kahjustused 0,6%) Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: manustamiskoha 3,4%); reaktsioonid Püreksia (3./4. aste: Uuringud Kehakaalu tõus

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Silma kahjustused Suurenenud pisaraeritus Konjunktiviit Kõrva ja labürindi Kuulmise kahjustus kahjustused (3./4. aste: 1,2%) Südame häired Arütmia (3./4. aste: Müokardi isheemia Vaskulaarsed häired Venoossed häired Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Düspepsia (3./4. aste: Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3./4. aste: Naha kuivus; kahjustused 4,0%); Ketendus Lihaste, luustiku ja Müalgia (3./4. aste: sidekoe kahjustused 0,4%) Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: manustamiskoha 4,0%); reaktsioonid Püreksia (3./4. aste: Uuringud Kehakaalu langus Kehakaalu tõus Turuletulekujärgne kogemus

Närvisüsteemi häired Harva on dotsetakseeli manustamisel täheldatud krampe või transitoorset teadvusekadu. Need reaktsioonid esinevad vahel ravimi infusiooni ajal. Silma kahjustused Väga harva on teatatud mööduvatest nägemishäiretest (sähvatus, sähviv valgus, skotoom), mis enamasti esinevad ravimi infusiooni ajal ning on seotud ülitundlikkusreaktsioonidega. Nimetatud nähud möödusid infusiooni katkestamisel. Harva on teatatud suurenenud pisaraeritusest koos konjunktiviidiga või ilma nagu ka pisarajuha obstruktsiooni tagajärjel tekkinud ülemäärasest pisaratevoolust. Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstilisest maakula ödeemist.

Kõrva ja labürindi kahjustused Harva on teatatud ototoksilisusest, kuulmishäiretest ja/või kuulmise kadumisest.

Südame häired: Harva on teatatud müokardi infarktist. Patsientidel, keda on ravitud dotsetakseeliga osana kombinatsioonravist, mis sisaldab doksorubitsiini, 5-fluorouratsiili ja/või tsüklofosfamiidi, on teatatud ventrikulaarsest arütmiast, k.a ventrikulaarsest tahhükardiast (sagedus teadmata), mis mõnikord on lõppenud surmaga.

Vaskulaarsed häired Harva on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest.

Maksa ja sapiteede häired Väga harva on teatatud hepatiidi juhtudest, mis ennekõike eelneva maksakahjustusega patsientidel on mõnikord osutunud fataalseiks. Naha ja nahaaluskoe kahjustused Dotsetakseeliga seoses on teatatud naha erütematoosluupusest, bulloosse lööbe juhtudest nagu multiformne erüteem ning rasketest nahakõrvaltoimetest nagu Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos. Seoses dotsetakseeliga on teatatud sklerodermia-sarnastest muutustest, millele tavaliselt eelneb perifeerne lümfödeem. On teatatud püsiva alopeetsia ja psoriaasi juhtudest, sealhulgas varem esinenud psoriaasi taastekke või ägenemise juhud (sagedus teadmata).

Vedelikupeetusega ei kaasnenud ägeda oliguuria või hüpotensiooni episoode. Harva on teatatud dehüdratsioonist ja kopsutursest. Ainevahetuse ja toitumise häired Teatatud on elektrolüütide tasakaaluhäire juhtudest. Teatatud on hüponatreemia juhtudest, enamasti seoses dehüdratsiooni, oksendamise ja pneumooniaga. On täheldatud hüpokaleemiat, hüpomagneseemiat ja hüpokaltseemiat, tavaliselt seoses seedetrakti häiretega ja eriti kõhulahtisusega. Teatatud on kasvaja lahustussündroomist, mis võib lõppeda surmaga (sagedus ei ole teada).

Lihaste ja luustiku kahjustused Dotsetakseeliga seoses on teatatud müosiidist (sagedus ei ole teada).

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: taksaanid, ATC kood: L01CD02

Toimemehhanism

In vitro on näidatud, et dotsetakseel katkestab mikrotubulaarse võrgustiku rakkudes, mis on eluliselt vajalikud raku mitootiliste ja interfaasi funktsioonide jaoks. Farmakodünaamilised toimed

Kliiniline efektiivsus ja toimed

Rinnanäärme vähk TAXOTERE kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga: adjuvantravi

Opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsiendid (TAX 316)

Mitmekeskuselise avatud juhuslikustatud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi adjuvantseks raviks patsientidel, kelle KPS ≥ 80% ja vanus on 18…70 a. Pärast patsientide jaotust lümfisõlmede haaratuse alusel (1…3, 4+), jagati 1491 patsienti juhuvaliku käigus 2 ravihaara: TAC ravihaar, kellele manustati dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tund pärast doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 and tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2, või FAC ravihaar, kellele manustati doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ning järgnevalt fluorouratsiili annuses 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2. Mõlemas raviskeemis oli 6 ravitsüklit 3–nädalaste vahedega. Dotsetakseeli manustati 1–tunnise veeninfusioonina, kõik ülejäänud ravimid manustati intravenoosse boolussüstena tsükli esimesel päeval. Patsientidele, kellel tekkis komplitseeritud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või infektsioon), manustati sekundaarse profülaktikana G–CSF-i. TAC ravihaara patsientidele manustati antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg suu kaudu 2 korda päevas või samaväärset antibiootikumi 10 päeva alates iga ravitsükli 5. päevast. Mõlema ravihaara östrogeen- ja/või progesteroonretseptor-positiivsetele patsientidele manustati pärast viimast keemiaravi ravitsüklit tamoksifeeni 20 mg päevas aasta jooksul. Vastavalt osalenud ravikeskustes kehtivatele juhistele määrati adjuvantne kiiritusravi 69% patsientidest TAC ravihaaras ja 72% patsientidest FAC ravihaaras. Teostati kaks vaheanalüüsi ja üks lõppanalüüs. Esimene vaheanalüüs oli plaanitud 3 aastat pärast poolte uuritavate kaasamist uuringusse. Teine vaheanalüüs tehti pärast 400 haigusvaba elulemusjuhu registreerimist, mille tulemusena oli järelkontrolli kestuse mediaan 55 kuud. Lõppanalüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10. aasta järelkontrollivisiidini (välja arvatud DFS juhud või kui patsiendid langesid järelkontrollist varem välja). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus (DFS) ja teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS).

Üldiselt näitavad uuringutulemused TAC-i kasu/riski suhte positiivsust FAC suhtes. TAC ravihaara patsientide alarühmi analüüsiti prospektiivselt määratud olulisemate prognostiliste faktorite osas:

Opereeritava, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsiendid, kellel on näidustatud keemiaravi (GEICAM 9805) Mitmekeskuselise avatud juhuslikustatud uuringu andmed toetavad TAXOTERE kasutamist opereeritava, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kellele on näidustatud keemiaravi. 1060 patsienti, kellel oli opereeritav, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähk koos kõrge relapsiohuga 1998. a. St. Galleni kriteeriumite alusel (tuumori suurus >2 cm ja/või negatiivsed ER ja PR ja/või kõrge histoloogiline/nukleaarne aste (2...3. aste) ja/või vanus <35 aastat) juhuslikustati saama adjuvantravi TAXOTERE’ga annuses 75 mg/m2, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 (539 patsienti TAC raviharas) või doksorubitsiiniga annuses 50 mg/m2, koos järgneva fluorouratsiiliga 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidiga 500 mg/m2 (521 patsienti FAC ravihaaras). Kumbagi raviskeemi manustati 3-nädalase vahega 6 tsüklit. TAXOTERE’t manustati 1-tunnise infusioonina; kõiki muid ravimeid manustati intravenoosselt 3-nädalase ravitsükli 1. päeval. Esmane profülaktika G-CSF-iga muudeti kohustuslikuks TAC ravihaaras pärast 230 patsiendi juhuslikustamist. Patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga, langes 4. raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide esinemissagedus (vt lõik 4.8). Kummaski ravihaaras manustati ER+ ja/või PgR+ positiivse tuumoriga patsientidele pärast viimast keemiaravi tsüklit tamoksifeeni 20 mg päevas 5 aasta vältel. Adjuvantset kiiritusravi tehti vastavuses osalenud ravikeskustes kehtivate juhistega 57,3% patsientidest TAC ravihaaras ja 51,2% patsientidest FAC ravihaaras.

Kui jälgimisperioodi mediaanne kestus oli 77 kuud, leiti, et TAC ravihaara patsientide üldine elulemus (OS) oli oluliselt pikem; TAC-ravi saanud patsientide surma risk langes 24%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,76; 95% CI: 0,46...1,26; p=0,29). OS jaotumine 2 rühma vahel ei olnud siiski oluliselt erinev. Järelkontrolliperioodil mediaanse kestusega 10 aastat ja 5 kuud vähenes surma risk TAC-ravi saanud patsientidel 9%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,91; 95% CI: 0,63...1,32). Ajahetkel, kui järelkontrolliperiood oli kestnud 8 aastat, oli elulemuse määr TAC ravihaaras 93,7% ja FAC ravihaaras 91,4% ning ajahetkel 10 aastat oli see TAC ravihaaras 91,3% ja FAC ravihaaras 89%.

TAC positiivne kasu/riski suhe FAC suhtes ei muutunud.

TAC-ravi saanud patsientide alarühmi analüüsiti esmases analüüsis (järelkontrolliperioodi mediaanne kestus 77 kuud) eelnevalt määratletud prognostiliste faktorite alusel (vt allolev tabel).

Neutropeenilised tüsistused TAC-ravi saanud patsientidel koos esmase G-CSF-profülaktikaga või ilma (GEICAM 9805)

Patsientide alarühm Patsientide arv TAC Riskide suhe* 95% CI Üldine 539 0,68 0,49...0,93

1. vanusekategooria

<50 aastat 260 0,67 0,43...1,05 ≥50 aastat 279 0,67 0,43...1,05

2. vanusekategooria

1. aste (sh need, keda ei 64 0,79 0,24...2,6

hinnatud)

2. aste 216 0,77 0,46...1,3

3. aste 259 0,59 0,39...0,9

Riskide suhet hinnati Cox’i proportsionaalse riski mudeliga, kasutades faktorina ravirühma.

TAXOTERE monoteraapia

Dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2 iga 3 nädala järel on lõpetatud kaks juhuslikustatud III faasi võrdlevat uuringut, kus osales kokku 326 ebaõnnestunud alküüliva või 392 ebaõnnestunud antraktsükliinraviga metastaatilise rinnanäärme kartsinoomiga patsienti. Patsientidel, kelle ravi alküüliva ainega ebaõnnestus, võrreldi dotsetakseeli doksorubitsiiniga (75 mg/m2 iga 3 nädala järel). Üldist elulemust (dotsetakseel 15 kuud versus doksorubitsiin 14 kuud, p = 0,38) või ravitoime kestvust (dotsetakseel 27 nädalat versus doksorubitsiin 23 nädalat, p = 0,54) mõjutamata andis dotsetakseel suurema ravile allumise protsendi (52% versus 37%, p = 0,01) ning aeg ravitoime saabumiseni oli lühem (12 nädalat versus 23 nädalat, p = 0,007). Kolm dotsetakseeliga ravitud patsienti (2%) katkestasid ravi vedeliku retentsiooni tõttu samal ajal kui 15 doksorubitsiiniga ravitud patsienti (9%) katkestasid ravi kardiaalse toksilisuse tõttu (kolm surmaga lõppenud kongestiivset südamepuudulikkust).

Nende kahe III faasi uuringute dotsetakseeli ohutusnäitajad olid kooskõlas II faasi uuringute ohutusnäitajatega (vt lõik 4.8).

TAXOTERE kombinatsioonis doksorubitsiiniga

Progressioonivaba elulemus (TTP) oli oluliselt pikem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,0138. TTP oli AT harus keskmiselt 37,3 nädalat (95% CI: 33,4…42,1) ja AC harus 31,9 nädalat (95% CI: 27,4…36,0).
Ravile allumise koguprotsent (ORR) oli oluliselt kõrgem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,009. ORR oli AT harus 59,3% (95% CI: 52,8…65,9) ja AC harus 46,5% (95% CI: 39,8…53,2).

Mõlemas harus mõõdeti elukvaliteeti EORTC küsimustikuga ja see oli võrreldav ning stabiilne kogu ravi- ja jälgimisperioodi jooksul. TAXOTERE kombinatsioonis trastuzumabiga

TAXOTERE kombinatsioonis kapetsitabiiniga

Eelnevalt keemiaraviga ravitud patsiendid, kas radioteraapiaga kombineeritult või ilma

(p < 0,01), analgeetikume (p < 0,01), teiste haigustega seotud medikamente (p = 0,06) kasutavaid ja radioteraapiaga ravitavaid (p < 0,01) patsiente võrreldes BSC grupiga. Ravile allumise koguprotsent hinnatavate patsientide seas oli 6,8%, ravile allumise kestvuse mediaanaeg oli 26,1 nädalat. TAXOTERE ja plaatinapreparaatide kombinatsioon varem keemiaravi mittesaanud patsientidel

Uuringu kahe raviharu elulemuse, keskmise progressiooniaja ja ravivastuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis.

Üldine elulemus: (esmane tulemusnäitaja) Elulemuse mediaan 11,3 10,1 Riski suhe: 1,122 (kuudes) [97,2% CI: 0,937; 1,342]* 1 aasta elulemus (% ) 46 41 Ravi erinevus: 5,4% 2 aasta elulemus (% ) 21 14 Ravi erinevus: 6,2% Progresseerumiseni kulunud aja 22,0 23,0 Riski suhe: 1,032 mediaan (nädalates) [95% CI: 0,876; 1,216] Üldine ravivastus (% ) 31,6 24,5 Ravi erinevus: 7,1% *: Hinnatavate patsientide populatsiooni on parandatud korduvate võrdluste jaoks ning kohandatud stratifikatsioonifaktorite jaoks (haiguse staadium, ravi piirkond).

Uuringus ei suudetud tõestada dotsetakseeli ja karboplatiini kombinatsiooni efektiivsuse samasust ega vähemust võrreldes Vcis standardraviga.

Eesnäärmevähk

Metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk

dotsetakseel 75 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit,
dotsetakseel 30 mg/m2 manustatuna üks kord nädalas esimesed 5 nädalat 6 nädalase tsükli jooksul, 5 tsüklit,
mitoksantroon 12 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit.

Kõiki 3 raviskeemi manustati pidevalt kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda päevas.

Patsientidel, kes said dotsetakseeli iga kolme nädala järel, oli märgatavalt pikem elulemus, võrreldes nendega, keda raviti mitoksantrooniga. Dotsetakseeli kasutamisel üks kord nädalas ei olnud elulemuse pikenemine statistiliselt oluline, võrreldes mitoksantrooni kontrollgrupiga. Efektiivsuse tulemusnäitajad dotsetakseeli ja kontrollgrupis on kokku võetud järgnevas tabelis. Tulemusnäitaja Dotsetakseel iga 3 Dotsetakseel iga Mitoksantroon Patsientide arv 335 334 337 Keskmine elulemus (kuud) 18,9 17,4 16,5 95% CI (17,0...21,2) (15,7...19,0) (14,4...18,6) Riskimäär 0,761 0,912 -- 95% CI (0,619...0,936) (0,747...1,113) -- p-väärtus†* 0,0094 0,3624 -- Patsientide arv 291 282 300 PSA** ravivastus (%) 45,4 47,9 31,7 95% CI (39,5...51,3) (41,9...53,9) (26,4...37,3) p-väärtus* 0,0005 < 0,0001 -- Patsientide arv 153 154 157 Valu ravivastus (%) 34,6 31,2 21,7 95% CI (27,1...42,7) (24,0...39,1) (15,5...28,9) p-väärtus* 0,0107 0,0798 -- Patsientide arv 141 134 137 Tuumori ravivastus (%) 12,1 8,2 6,6 95% CI (7,2...18,6) (4,2...14,2) (3,0...12,1) p-väärtus* 0,1112 0,5853 -- †Stratifitseeritud logaritmiline astaktest *Statistiliselt oluline väärtus algab p = 0,0175 **PSA: prostata-spetsiifiline antigeen

Global Quality of Life näitajate osas puudusid statistilised erinevused ravigruppide vahel.

Metastaatiline hormoontundlik eesnäärmevähk

STAMPEDE uuring

standardravi + dotsetakseel 75 mg/m2 manustatuna iga 3 nädala järel, kokku 6 ravitsüklit,
ainult standardravi.

Dotsetakseeliga koos manustati prednisooni või prednisolooni 5 mg kaks korda ööpäevas pidevalt. 1776 juhuslikustatud patsiendist oli 1086 (61%) metastaatilise haigusega, 362 juhuslikustati saama standardravi koos dotsetakseeliga, 724 said ainult standardravi. Nende metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide hulgas oli üldise elulemuse mediaan dotsetakseeli rühmas oluliselt pikem kui ainult standardravi rühmas. Üldise elulemuse mediaan oli dotsetakseeli lisamisel standardravile 19 kuud pikem (HR = 0,76; 95% CI = 0,62…0,92; p = 0,005).

Võrdlevad efektiivsustulemused metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel dotsetakseeli ja kontrollravi rühmades on kokku võetud järgnevas tabelis.

Dotsetakseeli efektiivsus kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga koos standardraviga metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel (STAMPEDE)

androgeen-deprivatsioonravi + dotsetakseel 75 mg/m2, manustatuna androgeen-deprivatsioonravi alguses iga 3 nädala järel, kokku 6 ravitsüklit,
ainult androgeen-deprivatsioonravi.

Võrdlevad efektiivsustulemused dotsetakseeli ja kontrollravi rühmades on kokku võetud järgnevas tabelis.

Dotsetakseeli ja androgeen-deprivatsioonravi metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi korral (CHAARTED)

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + Ainult p-väärtusa P<0,0001 -- PSA ravivastus** 6 kuu pärast – 127 (32,0) 77 (19,6) N(%) p-väärtusa* <0,0001 -- PSA ravivastus**12 kuu pärast – 110 (27,7) 66 (16,8) N(%) p-väärtusa* <0,0001 -- Aeg kastratsioonresistentse eesnäärmevähinib Mediaan (kuud) 20,2 11,7 95% CI (17,2…23,6) (10,8…14,7) Riskitiheduste kohandatud suhe 0,61 -- p-väärtusa* <0,0001 -- Aeg kliinilise progressiooninic Mediaan (kuud) 33,0 19,8 95% CI (27,3…41,2) (17,9…22,8) Riskitiheduste kohandatud suhe 0,61 -- 95% CI (0,50…0,75) -- p-väärtusa* <0,0001 -- a juhuni kulunud aja muutujad; kihitatud logaritmiline astaktest; ravivastuse määra muutujad: Fisheri täpsustest *p-väärtus kirjeldaval eesmärgil *** PSA ravivastus – prostata-spetsiifilise antigeeni ravivastus: PSA sisaldus <0,2 ng/ml kahe järjestikuse mõõtetulemusena vähemalt 4-nädalase vahega. b aeg kastratsioonresistentse eesnäärmevähini = aeg juhuslikustamisest kuni PSA-progressioonini või kliinilise progressioonini (st sümptomaatiliste luumetastaaside lisandumine, progressioon soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumite (RECIST) alusel või seisundi halvenemine kasvaja tõttu uurija hinnangul), ükskõik mis esimesena ilmnes. c aeg kliinilise progressioonini = aeg juhuslikustamisest kuni kliinilise progressioonini (st luumetastaaside sümptomite lisandumine, progressioon soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumite (RECIST) alusel või seisundi halvenemine kasvaja tõttu uurija hinnangul). Mao adenokartsinoom

Tulemusnäitaja TCF CF TTP mediaan (kuud) 5,6 3,7 95% CI (4,86…5,91) (3,45…4,47) Riskide suhe 1,473 95% CI (1,189…1,825) *p–väärtus 0,0004

Tulemusnäitaja TCF CF Elulemuse mediaan (kuud) 9,2 8,6 95% CI (8,38…10,58) (7,16…9,46) 2 aasta prognoos (%) 18,4 8,8 Riskide suhe 1,293 95% CI (1,041…1,606) *p–väärtus 0,0201 Üldine ravivastus (CR+PR) (%) 36,7 25,4 p väärtus 0,0106 Progresseeruv haigus kui parim üldine ravivastus (%) *stratifitseerimata logaritmiline astaktest Alagruppide analüüsis vanuse, soo ja rassi põhjal püsis TCF paremus CF ees. Elulemuse jätkuanalüüs pärast keskmiselt 41,6-kuulist jälgimist ei näidanud enam statistiliselt olulist erinevust, ehkki TCF paremus püsis ning näitas selgesti, et TCF oli parem kui CF ajavahemikus 18…30 kuud.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + Cis + 5–FU Cis + 5–FU Progressioonivaba elulemuse mediaan kuudes 11,4 8,3 (95% CI) (10,1…14,0) (7,4…9,1) Kohandatud riskide suhe 0,70 (95% CI) (0,55…0,89) *p–väärtus 0,0042 Elulemuse mediaan kuudes 18,6 14,5 (95% CI) (15,7…24,0) (11,6…18,7) Riskide suhe 0,72 (95% CI) (0,56…0,93) **p–väärtus 0,0128 Parim üldine ravivastus keemiaravile (%) 67,8 53,6 (95% CI) (60,4…74,6) (46,0…61,0) ***p–väärtus 0,006 Parim üldine ravivastus uuringuravile [keemiaravi ± kiiritusravi] (%) 72,3 58,6 (95% CI) (65,1…78,8) (51,0…65,8) ***p–väärtus 0,006 Keemiaravi ± radioteraapiaga saavutatud ravivastuse kestuse mediaan kuudes n = 128 n = 106 (95% CI) 15,7 11,7 Riskide suhe 0,72 (95% CI) (0,52…0,99) **p–väärtus 0,0457 Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + 5–FU paremust *Cox'i mudel (kohandatud kasvaja esmaskoldele, T ja N kliinilistele staadiumitele ja PSWHO-le) ** logaritmiline astaktest ***Chi-ruut test Elukvaliteedi näitajad TPF haara patsiendid kogesid märksa väiksemat üldise terviseskoori halvenemist, võrreldes PF haara patsientidega (p = 0,01, kasutades EORTC QLQ–C30 skaalat).

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

järgnes tsisplatiin (P) 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise intravenoosse infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 4. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (TPF/KRT) kemoradioteraapiat (KRT). Võrdlushaara patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 päevas 30-minutilise kuni 3 tunnise intravenoosse infusioonina esimesel päeval ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 5. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (PF/KRT) KRT-d. Minimaalselt 3 nädalat ja maksimaalselt 8 nädalat pärast induktsioon keemiaravi viimase tsükli algust (viimase tsükli 22. päev kuni 56. päev) said mõlema ravihaara patsiendid 7 nädalat KRT-d. Radioteraapia ajal manustati maksimaalselt 7 annust karboplatiini (AUC 1,5) iga nädal 1-tunnise intravenoosse infusioonina. Kiiritusravi teostati megavoltseadmega, kasutades üks kord päevas fraktsioneerimist (2 Gy päevas, 5 päeva nädalas kokku 7 nädalat, koguannusega 70…72 Gy). Haiguse algkolde ja/või kaela kirurgilist resektsiooni võis teha igal ajal pärast KRT-d. Kõik dotsetakseeli sisaldava haara patsiendid said profülaktiliselt antibiootikume. Uuringu esmane tulemusnäitaja – üldine elulemus (OS) – oli oluliselt pikem (logrank test, p = 0,0058) dotsetakseeli sisaldavas ravihaaras, võrreldes PF haaraga OS mediaan vastavalt 70,6 versus 30,1 kuud), suremuse riski langusega 30%võrreldes PF (riskide suhe (HR) = 0,70, usaldusmäär (CI) = 0,54-0,90) üldise keskmise 41,9 kuulise jälgimisperioodiga. Teisene tulemusnäitaja, PFS, näitas 29% võrra progressiooni või surma riski vähenemist ja keskmise PFS-i paranemist 22 kuu võrra (35,5 kuud TPF ja 13,1 kuud PF korral). See oli samuti statistiliselt oluline, HR 0,71; 95% CI 0,56-0,90; logrank test p = 0,004. Efektiivsuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis. Dotsetakseeli efektiivsus lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi on hinnatud I faasi uuringutes vähihaigetel 20…115 mg/m2 ravimi manustamise järgselt. Dotsetakseeli kineetiline profiil on annusest sõltumatu ja kooskõlas kolmeosalise farmakokineetilise mudeliga α, β, ja γ (terminaalse) faasi poolväärtusajaga vastavalt 4 min, 36 min ja 11,1…17,5 tundi, kui proove võeti 24 tunni jooksul. Ühes lisauuringus, milles hinnati dotsetakseeli farmakokineetikat patsientidel, kellele manustati sarnaseid annuseid (75…100 mg/m2) pikema perioodi jooksul (üle 22 päeva), leiti, et terminaalne poolväärtusaeg oli pikem, jäädes vahemikku 91…120 tundi. Viimane faas tuleneb osaliselt dotsetakseeli suhteliselt aeglasest väljavoolust perifeersest osast.

Jaotumine

Eritumine

Erirühmad

Maksakahjustus Väikesel arvul patsientidel (n = 23), kelle kliiniliste keemiliste analüüside tulemused viitasid kergele kuni mõõdukale maksafunktsiooni kahjustusele (ALAT, ASAT aktiivsus ≥ 1,5 korda kõrgem kui ULN ja alkaalse fosfataasi aktiivsus ≥ 2,5 korda kõrgem kui ULN), vähenes kogukliirens keskmiselt 27% (vt lõik 4.2). Vedelikupeetus Dotsetakseeli kliirens ei muutunud patsientidel, kellel esines kerge kuni mõõdukas vedeliku peetus, raske vedeliku peetusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Kombinatsioonravi

Prednisoon ja deksametasoon Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti 42 patsiendil, manustades premedikatsioonina deksametasooni standardannuseid.

Prednisoon Prednisooni toime dotsetakseeli farmakokineetikale puudus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dotsetakseeli võimalikke kantserogeenseid omadusi ei ole uuritud.

Kahjulik toime testistele, mida täheldati näriliste toksilisuse uuringutes, viitab sellele, et dotsetakseel võib kahjustada fertiilsust meestel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 80 (E433) Veevaba etanool Sidrunhape

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 2 aastat.

Pärast viaali avamist Iga viaal on ühekordseks kasutamiseks ja avamise järgselt tuleb koheselt kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Infusioonikotti lisatuna Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb lahustamine/lahjendamine teostada kontrollitud ja aseptilistes tingimustes ning ravimpreparaat tuleb koheselt ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Nõuetekohaselt infusioonikotti lisatuna on dotsetakseeli infusioonilahus stabiilne kuni 6 tundi, säilitatuna temperatuuril kuni 25°C. See tuleb ära kasutada 6 tunni jooksul (sealhulgas i.v. infusiooniks kuluv üks tund).

Nõuetekohaselt valmistatud infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus mitte-PVC kotis on tõestatud kuni 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C.

Dotsetakseeli infusioonilahus on üleküllastunud, mistõttu võib see aja jooksul kristalliseeruda. Kristallide tekke korral ei tohi lahust kasutada ja see tuleb hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

7 ml läbipaistvast klaasist (I tüüp) viaal rohelise alumiiniumist sulguriga ja rohelise plastikust rebitava kattega sisaldab 1 ml kontsentraati.

Üks viaal karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kui TAXOTERE kontsentraat või infusioonilahus peaks sattuma nahale, tuleb see viivitamatult ja hoolikalt maha pesta seebi ja veega. Kui TAXOTERE kontsentraat või infusioonilahus peaks sattuma limaskestadele, tuleb see viivitamatult ja hoolikalt veega maha pesta. Ettevalmistus intravenoosseks manustamiseks

Infusioonilahuse valmistamine ÄRGE kasutage teisi dotsetakseeli sisaldavaid ravimeid, mis koosnevad 2 viaalist (kontsentraat ja lahusti), koos antud ravimiga (TAXOTERE 20 mg/1 ml infusioonilahuse kontsentraat, mis sisaldub ainult 1 viaalis).

TAXOTERE 20 mg/1 ml infusioonilahuse kontsentraat ei vaja lahustiga lahjendamist ja on valmislahus infusioonilahusele lisamiseks.

Iga viaal on ühekordseks kasutamiseks ja tuleb koheselt kasutada.

Kui viaale hoitakse külmkapis, tuleb lasta vajalikul kogusel TAXOTERE karpidel seista toatemperatuuril kuni 25°C 5 minutit. Patsiendi jaoks vajaliku annuse saamiseks võib tarvis minna rohkem kui ühte TAXOTERE infusioonilahuse kontsentraadi viaali. Tõmmake aseptiliselt vajalik kogus TAXOTERE infusioonilahuse kontsentraati kalibreeritud süstlasse.

TAXOTERE 20 mg/1 ml viaali dotsetakseeli kontsentratsioon on 20 mg/ml Vajalik kogus TAXOTERE infusioonilahuse kontsentraati tuleb süstida ühe süstena (ühekorraga) 250 ml infusioonikotti või pudelisse, mis sisaldab kas 5% glükoosilahust või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust. Kui vajalik annus ületab 190 mg dotsetakseeli, tuleb kasutada suurema mahuga infusioonialust, et mitte ületada dotsetakseeli kontsentratsiooni 0,74 mg/ml.

Segada infusioonikotti või pudelit seda käsitsi raputades.

Infusioonikotis olev lahus tuleb kasutada 6 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C, sealhulgas patsiendile infusiooniks kuluv üks tund.

Sarnaselt kõigi teiste parenteraalselt kasutatavate toodetega tuleb TAXOTERE infusioonilahust hinnata visuaalselt enne kasutamist ning setet sisaldavaid lahuseid mitte kasutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie, 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/95/002/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. november 1995 Müügiloa uuendamise kuupäev: 24. jaanuar 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TAXOTERE 80 mg/4 ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg dotsetakseeli (trihüdraadina).

Üks viaal 1 ml kontsentraadiga sisaldab 80 mg dotsetakseeli.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks kontsentraadi viaal sisaldab 2 ml veevaba etanooli (1,58 g). 2160 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes viaalis, mis vastab 0,54 g/ml (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat)

Kontsentraat on kahvatukollane või pruunikas-kollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rinnanäärmevähk

TAXOTERE kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud opereeritava lümfisõlm-siiretega ja lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

TAXOTERE on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks eelneva keemiaravi ebaõnnestumisel.

Mao adenokartsinoom

Pea ja kaelapiirkonna vähk

TAXOTERE kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi induktsioonraviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Dotsetakseeli tohib kasutada tsütotoksilisele keemiaravile spetsialiseerunud osakondades ning üksnes kasvajavastasele keemiaravile kvalifitseerunud arsti juhendamisel (vt lõik 6.6).

Annustamine

Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.

Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga kolme nädala järel. Trastuzumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati

Mitteväikerakk-kopsuvähk Varem keemiaravi mittesaanud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele soovitatakse järgmist raviskeemi: dotsetakseeli annuses 75 mg/m2, millele koheselt järgneb tsisplatiini infusioon 75 mg/m2 kestvusega 30…60 minutit. Eelneva plaatinat sisaldanud keemiaravi ebaõnnestumisel on soovitatav annus 75 mg/m2 monoteraapiana.

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324) Pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud (tehniliselt mitteresetseeritav, kirurgilise ravi võimalikkus väike, eesmärgiks organsäästlikkus) lamerakk-kartsinoomiga (SCCHN) patsientide induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina 1. päeval, millele järgneb tsisplatiin 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3 tunnise infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 1000 mg/m2 päevas 1. päevast 4. päevani. Seda raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 3 tsüklit. Pärast keemiaravi peavad patsiendid saama kemoradioteraapiat.

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamist vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kombinatsioon kapetsitabiiniga

Kapetsitabiini annuse muutmise kohta informatsiooni saamiseks vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.
Kui patsiendil tekib esimest korda 2. raskusastme kõrvaltoime, mis ei ole möödunud veel ka järgmise dotsetakseeli/kapetsitabiini manustamise ajaks, tuleb ravi edasi lükata, kuni kõrvaltoime raskusaste on 0…1 ning jätkata 100% algannustega.
Kui patsiendil tekib teist korda 2. raskusastme kõrvaltoime, või tekib esimest korda 3. raskusastme kõrvaltoime ükskõik mis ajal ravitsükli jooksul, tuleb ravi edasi lükata kuni kõrvaltoime raskusaste on 0…1 ning jätkata dotsetakseeliga annuses 55 mg/m2.
Kui kõrvaltoime tekib uuesti mõnes järgmises tsüklis, või tekib 4. raskusastme kõrvaltoime, tuleb ravi dotsetakseeliga lõpetada.

Trastuzumabi annuse kohandamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustusega patsiendid Farmakokineetilistele andmetele tuginedes soovitatakse dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatele patsientidele, kellel on suurenenud nii transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) enam kui 1,5 korda üle normaalse vahemiku ülemise piiri (ULN) kui ka alkaalne fosfataas enam kui 2,5-kordne ULN, dotsetakseeli annust 75 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Patsientidele seerumi bilirubiinisisaldusega > ULN ja/või ALAT ja ASAT > 3,5 korra suurem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohiks neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud. Kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN, mistõttu ei ole nimetatud patsientide kohta soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed.

Manustamisviis Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.

Patsiendid, kelle neutrofiilide arv on < 1500 rakku/mm3.

Raske maksakahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kehtivad ka teiste ravimite vastunäidustused, kui neid kasutatakse kombinatsioonravis dotsetakseeliga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rinnanäärme-ja mitteväikerakk-kopsuvähi korral vedeliku retentsiooni esinemist ja raskust ning ülitundlikkusreaktsioonide raskust võib vähendada premedikatsioon suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni päevas (8 mg 2 korda ööpäevas) kolme päeva jooksul, alustades üks päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud. Eesnäärmevähi korral kasutada premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.2). Hematoloogia

Seedetrakti reaktsioonid

Nahareaktsioonid

Vedelikupeetus

Patsiente, kellel esineb raskekujuline vedelikupeetus (pleura efusioon, perikardi efusioon ja astsiit), tuleb hoolikalt jälgida.

Respiratoorsed häired

Maksakahjustusega patsiendid

Dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatel patsientidel, kelle seerumi transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) on 1,5 korda kõrgem kui ULN ja kelle seerumi alkaalse fosfataasi aktiivsus on 2,5 korda kõrgem kui ULN, on suurem risk selliste raskete kõrvaltoimete tekkeks nagu toksiline šokk, sh sepsis, mao-seedetrakti verejooks, mis võib viia surmani, febriilne neutropeenia, infektsioonid, trombotsütopeenia, stomatiit, asteenia. Seetõttu soovitatakse maksafunktsiooni kõrgenenud näitajatega patsientidele dotsetakseeli annust 75 mg/m2 ja maksafunktsiooni näitajaid tuleb määrata ravi alguses ning iga tsükli eel (vt lõik 4.2). Patsientidele, kelle seerumi bilirubiinisisaldus on > ULN ja/või ALAT ja ASAT aktiivsus on > 3,5 korra kõrgem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus on > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohi neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud. Olulise tähtsusega kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN, koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN; nimetatud patsientide kohta ei saa anda soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed. Neerukahjustusega patsiendid

Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta raskekujulise neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Närvisüsteem

Raskekujulise perifeerse neurotoksilisuse tekkimisel tuleb annust vähendada(vt lõik 4.2).

Kardiaalne toksilisus

Silma kahjustused

Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad

Kasvaja lahustussündroom

Täiendavad hoiatused seoses kasutamisega rinnanäärmevähi adjuvantraviks

Eakad

Hoiatused rinnanäärmevähi adjuvantravi korral Andmed dotsetakseeli kasutamisest kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga > 70-aastaste patsientide raviks on piiratud.

Ravim sisaldab mahuliselt 50% veevaba etanooli (alkoholi), st kuni 1,58 g veevaba etanooli viaalis, mis vastab 40 ml õllele või 17 ml veinile. Kahjulik alkoholismiprobleemiga isikutele. Sellega tuleb arvestada rasedate, rinnapiimaga toitvate naiste, laste ja kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nt maksahaigused või epilepsia.

Arvestada võimalike toimetega kesknärvisüsteemile.

Polüsorbaat 80 (E433) Ravim sisaldab 2160 mg polüsorbaat 80 (E433) ühes viaalis, mis vastab 0,54 g/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Polüsorbaatidel võib olla kardiovaskulaarne toime (hüpotensioon või südametegevuse pärssumine). Kardiovaskulaarsete toimete riski minimeerimiseks tuleb kaaluda infusioonikiiruse vähendamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Selles ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasedus

Imetamine

Dotsetakseel on lipofiilne aine, kuid ei ole teada, kas ta eritub inimestel rinnapiima. Seetõttu tuleb imetamine ravi ajaks dotsetakseeliga katkestada, sest imikul võivad tekkida kõrvaltoimed.

Fertiilsus

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte kõikidel näidustustel

Kombinatsioonravi kohta trastuzumabiga on esitatud kõrvalnähud (kõik raskusastmed), mis ilmnesid ≥ 10% patsientidest. Kombinatsioonravi trastuzumabiga põhjustas dotsetakseeli monoteraapiaga võrreldes enam tõsiste kõrvalnähtude teket (esinemissagedus vastavalt 40% vs 31%) ja 4. raskusastme kõrvalnähtude teket (vastavalt 34% vs 23%).

Dotsetakseelil on sageli täheldatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimeid.

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid on üldiselt tekkinud mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, olles tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Sagedasemateks sümptomiteks olid õhetus, lööve koos sügelusega või ilma, pitsitustunne rindkeres, seljavalu, düspnoe, palavik või külmavärinad. Tõsiseid reaktsioone iseloomustas hüpotensioon ja/või bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired

Naha ja nahaaluskoe kahjustused On täheldatud pöörduvaid nahareaktsioone, mis olid kerged kuni mõõdukad. Nahareaktsioone iseloomustas lööve, mis ilmnes peamiselt käe- ja jalalabadel (k.a raskekujuline palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom), samuti käsivartel, näol ja rindkerel. Sageli kaasnes lööbega sügelus. Lööve esines enamasti ühe nädala jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni. Harvem tekkisid rasked sümptomid nagu lööve sellele järgneva deskvamatsiooniga, mis harva põhjustasid dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raskeid küünte kahjustusi iseloomustas hüpo- või hüperpigmentatsioon ning mõnikord valu ja onühholüüs.