Näidustus: TALVEY on näidustatud monoteraapiana retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomi raviks täiskasvanutel, kes on saanud vähemalt kolme eelnevat ravi (sh immunomodulaator, proteasoomi inhibiitor ja CD38-vastased antikehad) ning kelle haigus on viimase ravi ajal progresseerunud.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Selleleravimilekohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik4. Enne ravimi teile manustamistlugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

 Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.  Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.  Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4. Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Talveyja milleks seda kasutatakse

Talveyon vähiravim, mis sisaldab toimeainet talkuetamabi.Talkuetamabon antikeha,teatud tüüpi valk, mis tunneb ära ja kinnitubkindlatele sihtmärkidele teie kehas.See on loodud kinnituma valgule GPRC5D (G-valguga seotud retseptorite C-perekonna5.rühma liige D), mida leidub hulgimüeloomi vähirakkudes, jadiferentseerumise klastrile3 (CD3), immuunsüsteemi T-rakkudel(teatud tüüpi vere valgelibled) leiduvalevalgule. T-rakud on osa keha loomulikust kaitsesüsteemist, mis aitavad kaitsta organismi infektsioonide eest. Samuti suudavad nad hävitada vähirakke. Kui see ravim kinnitubneile rakkudele, viib ta vähirakud ja T-rakud omavahel kokku, aidates T-rakkudelhävitada hulgimüeloomi vähirakud.

Talvey’d kasutatakse täiskasvanutel hulgimüeloomiehkluuüdi vähi raviks. Seda kasutatakse, kui patsient on saanud vähemalt kolme muud tüüpi ravi, mis kas ei toiminud või enam eimõju.

2. Mida on vaja teada enne Talveyteile manustamist

Talvey’dei tohiteile manustada  kui olete talkuetamabivõi selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline.

Ärge kasutageTalvey’d, kui midagi eelnevast kehtib teie kohta. Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne Talveyteilemanustamist nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Talveyteile manustamistpidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Tõsised kõrvaltoimed Sellel ravimil on tõsiseid kõrvaltoimeid, mis võivad teil tekkida pärast Talvey manustamise alustamist. Te peate kohe rääkima oma arstile või meditsiiniõele, kui need tekivad, sest te võite vajada viivitamatult arstiabi.

Teatage kohe oma arstile või meditsiiniõele, kui teil tekib mõni järgmistest probleemidest:  Tsütokiinide vabanemise sündroomi (cytokine release syndrome, CRS) nimelise seisundi nähud. CRS on tõsine immuunreaktsioon selliste sümptomitega, nagupalavik, madal vererõhk, külmavärinad, hingamisraskus, väsimus, peavalu, kiire südame löögisagedus ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres.  Toimed närvisüsteemile. Sümptomite hulka kuuluvad segasustunne, desorientatsioon, unisuse tunne, vähenenud tähelepanelikkus,aeglane või raskendatud mõtlemine, muutunud mõtlemine või alanenud teadvusetase, segasus, raskused rääkimisel ja kõne mõistmisel. Mõned neist võivad olla tõsise immuunreaktsiooni, mida nimetatakse immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroomiks (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), nähud.  Suuõõne probleemid, nagu maitsetundlikkuse muutus, suukuivus, neelamisraskus ja suu limaskesta põletik.  Nahaprobleemid, nagu lööve, punetus ja küünte kahjustus.  Kuumatunne, palavik, külmavärinad või vappumine, kurguvalu või suuhaavandid võivad olla infektsiooni nähud.

Talvey ja vaktsiinid Pidage enne Talvey manustamist nõu oma arsti või meditsiiniõega, kui teid on hiljuti vaktsineeritud või kui teil on tulemas vaktsineerimine. Teie immuunsüsteem (keha loomulik kaitsesüsteem) ei pruugi anda vaktsiinile head vastust ajal, kui kasutate seda ravimit.

Teile ei tohi manustada elusvaktsiine (teatud tüüpi vaktsiine) vähemalt 4nädala jooksul enne Talvey’ga ravi alustamist kuni vähemalt 4nädalat pärast viimase annuse saamist.

Uuringud ja läbivaatused EnneTalvey manustamist teeb arst teile vereanalüüsi, et hinnata erinevate vererakkude arvusid ja kontrollida infektsiooni nähtude suhtes. Infektsioonid ravitakse välja enne, kui te hakkate seda ravimit saama. PärastTalvey manustamist jälgib arst teid kõrvaltoimete suhtes. Samuti kontrollitakseregulaarselt vererakkude arvu, sest vererakkude ja teiste verekomponentide sisaldus võib selle ravimi kasutamise ajal väheneda.

Lapsed ja noorukid Talvey’dei tohi kasutada lastel ega alla 18-aastastel noortel inimestel, sest seda ravimit ei ole selles vanuserühmas uuritud ja ei ole teada, kuidas ravim neile mõjub.

Muud ravimid ja Talvey Teatage oma arstile või meditsiiniõele,kui te võtate,olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.Siia kuuluvad ka ilma retseptita ostetud ravimid ja taimsed ravimid.

Rasedus, raseduse vältimineja imetamine Rasedus ja raseduse vältimine Talvey võib kandudaemalt areneva loote organismi. Talvey toimed arenevale lootele on teadmata ja riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi teile manustamist nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kui te rasestute ravi ajal selle ravimiga, rääkige sellest koheoma arstile või meditsiiniõele.

Kui te võite rasestuda, siis peate kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 3kuujooksul pärast Talvey’ga ravi lõpetamist.Arst kontrollib teid raseduse suhtes enne ravi alustamist.

Rääkige kohe oma arstile, kui teie partner rasestub sel ajal, kui te saate seda ravimit.

Kui olete kasutanud seda ravimit raseduse ajal, ei tohi teie vastsündinud lapsele manustada ühtegi elusvaktsiini, kuni ta on saanud nelja nädala vanuseks.

Imetamine Ei ole teada, kasTalveyeritub rinnapiima. Võimalik on risk rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele. Enne selle ravimi kasutamise alustamist pidage nõu oma arstiga. Te otsustate koos arstiga, kas imetamisest saadav kasu on suurem kui risk teie lapsele.Kui te teetekoos arstiga otsuse lõpetada selle ravimi kasutamine, siis te ei tohi imetada 3kuujooksulpärast ravi lõpetamist.

Viljakus Puuduvad andmed talkuetamabi toimekohta viljakusele. Talkuetamabi toimetisas-ja emasloomade viljakusele ei ole loomkatsetes hinnatud.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Mõnedel inimestel võib Talveykasutamise ajal esineda väsimustunnet, pearinglust või segasust. Ärge juhtige autot ega käsitsege tööriistu või masinaid alates esimese annuse saamisest kuni vähemalt 48tundipärast Talvey esimese raviannuse manustamist või nii kaua, kui arst on teile selgitanud.

Talveysisaldab naatriumi Talveysisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Talvey sisaldab polüsorbaat20 Ravim sisaldab 0,4mg polüsorbaat20 ühes ml-s. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Teavitage oma arsti, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Talvey’dmanustatakse

Kui palju ravimit manustatakse Talvey’d manustatakse teile hulgimüeloomiga patsientideravis kogenud arsti järelevalve all. Arst otsustab, kui palju Talvey’d teile manustatakse. Talveyannus sõltub teie kehakaalust. Talvey’dmanustatakse kas üks kord nädalas või üks kord iga 2nädala järel, sõltuvalt annusest, järgmisel viisil:

0,4mg/kg üks kord nädalas:  Esimese annusenamanustatakse teile 0,01mg kilogrammi kehakaalu kohta.  Teise annusena, mis manustatakse 2…4päeva hiljem, saaate te0,06mg kilogrammi kehakaalu kohta.  Kolmanda annusenasaate te„raviannuse“0,4mg kilogrammi kehakaalu kohta2…4päeva pärast teist annust.  Seejärel, pärast kolmandat annust,saatete „raviannuse“ üks kord nädalas.  Ravi jätkatakse nii kaua, kuni Talvey’ston teilekasu.

Arst jälgib teid kõrvaltoimete suhtes iga kord pärast esimese kolmeannuse manustamist. Seda tehakse 2päeva pärast iga annuse manustamist. Iga kord pärast esimese kolmeannuse manustamist peate te püsima tervishoiuasutuse läheduses juhuks,kui teil tekivad kõrvaltoimed.

Kui teil tekivad kõrvaltoimed pärast ükskõik kumba esimesest kahest annusest, võib arst otsustada, et ootab 7päeva, enne kui manustab teile järgmise annuse.

0,8mg/kg üks kord iga 2nädala järel:  Esimese annusena manustatakse teile 0,01mg kilogrammi kehakaalu kohta.

 Teise annusena, mis manustatakse 2…4päeva hiljem, saaate te 0,06mg kilogrammi kehakaalu kohta.  Kolmanda annusena, mis manustatakse 2…4päeva hiljem, saaate te 0,4mg kilogrammi kehakaalu kohta.  Neljanda annusena saate te „raviannuse“ 0,8mg kilogrammi kehakaalu kohta 2…4päeva pärast kolmandatannust.  Seejärel, pärast neljandatannust, saate te „raviannuse“ üks kord iga 2nädala järel.  Ravi jätkatakse nii kaua, kuni Talvey’st on teile kasu.

Arst jälgib teid kõrvaltoimete suhtes iga kord pärast esimese nelja annuse manustamist. Seda tehakse 2päeva pärast iga annuse manustamist. Iga kord pärast esimese neljaannuse manustamist peate te püsima tervishoiuasutuse läheduses juhuks, kui teil tekivad kõrvaltoimed. Kui teil tekivad kõrvaltoimed pärast ükskõik millist esimesest kolmest annusest, võib arst otsustada, et ootab 7päeva, enne kui manustab teile järgmise annuse.

Otsuse, kasmanustada 0,4mg/kg üks kord nädalas või0,8mg/kg iga kahe nädala järel,peab tegema teie arstiga konsulteerides.

Kuidas ravimit manustatakse Talvey’dmanustab teile arst või meditsiiniõde nahaaluse süstena (subkutaanse süstena). Süste tehakse kõhupiirkonda või reide.

Ravimid, mida antakseravi ajalTalvey’ga Enne Talvey esimese kolme annuse manustamist(kui te saate 0,4mg/kg kehakaalu kohta) või enne esimese neljaannuse manustamist (kui te saate 0,8mg/kgkehakaalu kohta)antakse teile ravimeid, mis aitavad vähendada kõrvaltoimete tekkimise võimalust. Nende ravimite hulka võivad kuuluda:  allergilisireaktsioone vähendavadravimid(antihistamiinid);  põletikkuvähendavadravimid(kortikosteroidid);  palavikkualandavad ravimid(nt paratsetamool).

Neid ravimeid võidakse teile anda kasiis, kui te saateTalveyhilisemaid annuseid,sõltuvalt teil esinevatestsümptomitest.

Samuti võidakse teile anda täiendavaid ravimeid sõltuvalt sellest, milliseid sümptomeid teil esineb või milline on teie haigulugu.

Kui teile manustatakse Talvey’drohkem,kui ette nähtud Seda ravimit manustab teile arst või meditsiiniõde. Juhul kui te saate liiga palju ravimit (üleannustamine), kontrollibarst teid kõrvaltoimete suhtes.

Kui te unustate Talveymanustamise visiidi Äärmiselt tähtis on alati kokkulepitud ajal kohale minna, et tagada ravi toimimine. Kui teil jääb kokkulepitud visiidil käimata, leppige järgmine visiidi aeg kokku niipeakui võimalik.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed

Otsige kohe arstiabi, kui teil tekib mõnijärgmistesttõsistestkõrvaltoimetest, mis võib olla raske ja lõppeda surmaga.

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1inimesel10-st):  Immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom (ICANS), tõsine immuunreaktsioon, mis võib mõjutada teie närvisüsteemi. Mõned neist sümptomitest on: o segasustunne o vähenenud tähelepanelikkus või alanenud teadvusetase o desorientatsioon o unisuse tunne o energiapuudus o aeglane ja raskendatud mõtlemine.  Tsütokiinide vabanemise sündroom (CRS), tõsine immuunreaktsioon. CRS võib põhjustada näiteks järgmisi sümptomeid: o palavik o madal vererõhk o külmavärinad o vere väike hapnikusisaldus o peavalu o kiire südame löögisagedus o maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres.  neutrofiilide väike arv (neutropeenia); need on teatud tüüpi vere valgelibled, mis aitavad võidelda infektsioonidega  vereliistakute (aitavad verel hüübida) väike arv (trombotsütopeenia).

Rääkige kohe oma arstile, kui märkate mõndaülal loetletud tõsistestkõrvaltoimetest.

Teised kõrvaltoimed

Allpool on loetletud muud kõrvaltoimed. Rääkige oma arstile või meditsiiniõele, kui teil tekib mõni neist kõrvaltoimetest.

Väga sage(võivad esineda rohkem kui1inimesel10-st):  küünte probleemid  valu lihastes ja luudes (lihaste ja luustiku valu)  vere punaliblede väike arv(aneemia)  väsimustunne  külmavärinad  kehakaalulangus  ebanormaalselt kuiv nahkvõi limaskestad, nt suus ja silmades(kseroos)  lümfotsüütide (teatud tüüpi vere valgelibled) väike arv (lümfopeenia)  liikumisvõimetus või raskused liigutuste sooritamisel(motoorse funktsiooni häire)  pearinglustunne  närvikahjustus, mis võib põhjustada surinat, tuimust, valu või valutundlikkuse kadu(sensoorne neuropaatia)  ajufunktsiooni kahjustus või haigus(entsefalopaatia)  kõhulahtisus  iiveldus  kõhukinnisus  kõhuvalu  oksendamine  nina, ninakõrvalkoobaste või kurgu infektsioon (ülemiste hingamisteede infektsioon)  sügelus(kihelus)  vähenenud söögiisu

 valu  vere valgeliblede väike arv(leukopeenia)  vere väike kaaliumisisaldus(hüpokaleemia)  vere väike fosfaadisisaldus (hüpofosfateemia)  vere väike magneesiumisisaldus (hüpomagneseemia)  vere väike immunoglobuliinide (teatud tüüpi antikehad)sisaldus(hüpogammaglobulineemia), mis võib põhjustada suuremat vastuvõtlikkust infektsioonidele  paistetus, mida põhjustab vedelikupeetuskehas(turse)  ärritus või valu süstekohas  maksaensüümideaktiivsuse suurenemine veres  COVID-19 infektsioon  vereanalüüsidest võib ilmneda, et verihüübibaeglasemalt(fibrinogeenisisalduse vähenemine, INR-i suurenemine ja PTT pikenemine)  bakteriaalne infektsioon  suuvalu  seeninfektsioon  palavik (püreksia)  peavalu  hingeldus (düspnoe)  köha  suuõõne ja neelamise probleemid, nagu maitsetundlikkuse muutus (düsgeusia), suukuivus, neelamisraskus (düsfaagia) ja suu limaskesta põletik (stomatiit)  nahaprobleemid, sh nahalööve.

Sage(võivad esineda kuni1inimesel10-st)  juuste väljalangemine  veritsus, mis võib olla raske (hemorraagia)  kopsuinfektsioon (pneumoonia)  viirusinfektsioon  veremürgistus(sepsis)  teatud tüüpi vere valgeliblede (neutrofiilide) väike arv koos palavikuga  punetus, turse, torkimis-või põletustunne koos peopesade ja/või jalataldade nahalõhenemisega (käe-jala sündroom).

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1inimesel 100-st):  koordinatsioonihäiretahtelistelihasliigutuste sooritamisel.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vtV lisa)kaudu.Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Talvey’dsäilitada

Talvey’dsäilitab haiglas või kliinikus teie arst.Seega on järgmine teave mõeldud peamiselt tervishoiutöötajatele.

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaali sildilpärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2°C kuni 8°C). Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Enne ravimi kasutamist kontrollige lahust nähtavate osakestepuudumiseja värvuse muutuste suhtes. Lahus peab olema värvitu kuni helekollane.Ärge kasutage seda ravimit, kui see on hägune, selle värvus on muutunud või see sisaldab nähtavaid osakesi.

Ravimeid ei tohi visata kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Teie tervishoiutöötaja viskab ära kõik ravimid, mida enam ei kasutata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Talveysisaldab  Toimeaine ontalkuetamab. Talveyon saadaval kahes tugevuses: o 2mg/ml –üks 1,5ml viaal sisaldab 3mg talkuetamabi o 40mg/ml –üks 1ml viaal sisaldab 40mg talkuetamabi.

 Teised koostisosad on EDTA dinaatriumsoola dihüdraat, jää-äädikhape (E260), polüsorbaat20 (E432), naatriumatsetaattrihüdraat, sahharoos, süstevesi (vt „Talvey sisaldab naatriumi“, lõik2).

Kuidas Talveyvälja näeb ja pakendi sisu Talveyon süstelahus (süste), mis onvärvitu kuni helekollane vedelik. Talveytarnitakse kartongkarbis, milles on 1klaasviaal.

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Tootja Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Holland

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +32 14 64 94 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 Tel: +31 76 711 1111 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON"Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-CilagΦαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214 368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Ravim on saanud tingimusliku heakskiidu. See tähendab, et selle ravimi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid.

Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ajakohastatakse seda infolehte.

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

See infoleht on kõigis EL/EMPi keeltes Euroopa Ravimiameti kodulehel.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Talveyviaalides on kasutusvalmis süstelahus, mida ei ole vaja enne manustamist lahjendada.

Erineva kontsentratsiooniga Talveyviaale ei tohi raviannuse saavutamiseks kombineerida.

Talveyettevalmistamisel ja manustamisel tuleb järgida aseptika reegleid.

Talveyettevalmistamine

 Talveyettevalmistamiseks vt järgmisi näidistabeleid o Kasutage tabelit1, et määrata koguannus, süstemaht ja vajalik viaalide arv, mis põhineb patsiendi tegelikul kehakaalul, et saavutada annus 0,01mg/kg, kasutades Talvey2mg/ml viaale.

Tabel1. 1.tiitrimisannuse (0,01mg/kg) süstemahud TALVEY 3mg/1,5ml (2mg/ml) viaali kasutamisel Annus 0,01mg/kg a Koguannus (mg) on arvutatud ümardatud süstemahu (ml) alusel o Kasutage tabelit2, et määrata koguannus, süstemaht ja vajalik viaalide arv, mis põhineb patsiendi tegelikul kehakaalul, et saavutada annus 0,06mg/kg, kasutadesTalvey2mg/ml viaale. Tabel2. 2.tiitrimisannuse (0,06mg/kg) süstemahud TALVEY 3mg/1,5ml (2mg/ml) viaali kasutamisel Annus 0,06mg/kg a Koguannus (mg) on arvutatud ümardatud süstemahu (ml) alusel o Kasutage tabelit3, et määrata koguannus, süstemaht ja vajalik viaalide arv, mis põhineb patsiendi tegelikul kehakaalul, et saavutada annus 0,4mg/kg, kasutades Talvey40mg/ml viaale.

Tabel3. 3.tiitrimisannuse (0,4mg/kg) ja üks kord nädalas manustatava ravifaasi annuse (0,4mg/kg) süstemahud TALVEY 40mg/ml viaali kasutamisel Annus 0,4mg/kg a Koguannus (mg) on arvutatud ümardatud süstemahu (ml) alusel o Kasutage tabelit4, et määrata koguannus, süstemaht ja vajalik viaalide arv, mis põhineb patsiendi tegelikul kehakaalul, et saavutada annus 0,8mg/kg, kasutades Talvey40mg/ml viaale. Tabel4. Iga kahe nädala järel manustatava ravifaasi annuse (0,8mg/kg) süstemahud TALVEY 40mg/ml viaali kasutamisel Annus 0,8mg/kg a Koguannus (mg) on arvutatud ümardatud süstemahu (ml) alusel  Kontrollige, et Talveysüstelahus on värvitu kuni helekollane. Ärge kasutage, kui lahuse värv on muutunud, see on hägune või sisaldab võõrosakesi.  Võtke sobiva tugevusega Talveyviaal külmkapist (2°C kuni 8°C) välja ja jätke see toatemperatuurile (15°C kuni 30°C) soojenema vähemalt 15minutiks. Ärge soojendage Talvey viaali mingil muul viisil.  Pärast temperatuuride ühtlustumist keerutage viaali ettevaatlikult ligikaudu 10sekundi jooksul, et selle sisu seguneks. Ärge loksutage.  Tõmmake vajalik kogus Talvey’d viaali(de)st sobiva suurusega süstlasse, kasutades ülekandenõela. o Ühegi süste maht ei tohi ületada 2,0ml. Mahult 2,0ml ületavad annused tuleb jagada võrdselt mitmesse süstlasse.  Talveysobib kokku roostevabast terasest süstlanõelte ja polüpropüleenist või polükarbonaadist süstalde materjalidega.  Asendage ülekandenõel sobiva suurusega süstenõelaga.

Talveymanustamine

 Talvey’dpeab manustama subkutaanse süstena.  Talvey’dpeab manustama tervishoiutöötaja, kellel on käepärast sobiv meditsiiniline varustus ja meeskond raskete reaktsioonide, sh CRS-i raviks.  Vajalik Talveykogus süstida kõhu nahaalusesse koesse (eelistatud süstekoht). Teise võimalusena võib Talvey’d süstida teiste asukohtade (nt reied) nahaalusesse koesse. Kui vajatakse mitut süstet, tuleb Talveysüsted teha teineteisest vähemalt 2cm kaugusele.  Talvey’d ei tohi süstida tätoveeringute või armide kohale või kohtadesse, kus nahk on punetav, verevalumitega, hell,kõvastunud või katki.  Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Selleleravimilekohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TALVEY 2mg/ml süstelahus TALVEY 40mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

TALVEY 2mg/ml süstelahus Üks 1,5ml viaal sisaldab 3mg talkuetamabi(talquetamabum)(2mg/ml).

TALVEY 40mg/ml süstelahus Üks 1ml viaal sisaldab 40mg talkuetamabi(talquetamabum)(40mg/ml).

Talkuetamabon humaniseeritud immunoglobuliin g4-proliini, alaniini, alaniini(IgG4-PAA) bispetsiifiline antikeha, mis on suunatud G-valguga seotud retseptorite C-perekonna 5.rühma liikmeD (GPRC5D) ja diferentseerumise klaster3 (CD3)retseptorite vastu, ningon toodetud Hiina hamstri munarakkudes rekombinantse DNA-tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks annus sisaldab 0,4mg/ml polüsorbaat20.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süste).

Lahus on värvitu kuni helekollane;pH5,2 ja osmolaalsus 287…290mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

TALVEYon näidustatud monoteraapiana retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomi raviks täiskasvanutel, kes on saanud vähemalt kolme eelnevatravi (sh immunomodulaator, proteasoomi inhibiitor ja CD38-vastased antikehad) ning kelle haigus on viimase ravi ajal progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

RaviTALVEY’ga peab alustama selliste arstide juhendamisel ja järelevalve all, kellel on kogemus hulgimüeloomi ravis.

TALVEY’dpeab manustama tervishoiutöötaja koos vastava väljaõppe saanud meditsiinipersonaliga, kellel on vajalikud meditsiinilised vahendid raskete reaktsioonide, sh tsütokiinide vabanemise sündroom (cytokine release syndrome, CRS) ja neuroloogiline toksilisus, sh immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS),ravimiseks.

Annustamine

Tiitrimisfaasis tuleb enne iga TALVEY annust manustada premedikatsiooniravimeid (vt allpool). TALVEY’dtuleb manustada subkutaanselt vastavalt annustamisskeemile kas üks kord nädalas või igal teisel nädalal (iga 2nädala järel), nagu kirjeldatud tabelis1.Patsientidel, kes on saanud talkuetamabi vastavalt annustamisskeemile 0,4mg/kg kehakaalu kohta üks kord nädalas ja on saavutanud piisava kliinilise ravivastuse, mida on kinnitatud vähemalt kahel järjestikusel haiguse hindamisel, võib kaaluda üleminekut annustamisskeemile 0,8mg/kg kehakaalu kohta igal teisel nädalal.

Tabel1. SoovitatavTALVEY annus Annustamisskeem Faas Päev TALVEY annusa Annustamisskeem Tiitrimisfaas 3.päevb 0,06mg/kg üks kord nädalas 5.päevb 0,4mg/kg

Annustamisskeem 3.päevb 0,06mg/kg igal teisel nädalal 5.päevb 0,4mg/kg (iga 2nädala järel) 7.päevb 0,8mg/kg a Põhineb tegelikul kehakaalul ja manustatakse subkutaanselt. b Annuse võib manustada 2kuni 4päeva pärast eelmist annust ning seda võib manustada kuni 7päeva pärast eelmist annust, et lasta kõrvaltoimetel taanduda. c Üks kord nädalas manustades tuleb kinni pidada vähemalt 6-päevasest intervallist annuste vahel ning igal teisel nädalal (iga 2nädala järel) manustades vähemalt 12-päevasest intervallist annuste vahel. Patsiente tuleb juhendada, et nad jääksid tervishoiuasutuselähedusse ja jälgimisele CRS-i ja ICANS-i nähtude ja sümptomite suhtes 48tunniks iga kord pärast TALVEY kõigi annustemanustamist tiitrimisfaasis (vt lõik4.4). Ravi kestus Patsiendid peavad saama raviTALVEY’ga kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuseni. Premedikatsioon

CRS-i riski vähendamiseks tuleb tiitrimisfaasis 1kuni 3tundi enne iga TALVEY annuse manustamist manustada patsiendile järgmisi premedikatsiooniravimeid(vt lõik4.4).

 Kortikosteroid (suukaudne või intravenoosne deksametasoon 16mg või võrdväärne)  Antihistamiin (suukaudne või intravenoosne difenhüdramiin 50mg või võrdväärne)  Antipüreetikum(suukaudne või intravenoosneparatsetamool 650mgkuni1000mg või võrdväärne)

Enne järgmisi annuseid tuleb manustada premedikatsiooniravimeid patsientidele, kes kordavad TALVEY tiitrimisfaasis annuseid edasilükkamise tõttu(vt tabel2) või patsientidele, kellel tekkisCRS (vt tabel3).

Infektsiooniennetamine Enne TALVEY’ga ravi alustamist tuleb kaaluda profülaktikatinfektsioonidevältimiseks vastavalt kohalikele ametlikele ravijuhenditele.

Annuse edasilükkamised

KuiTALVEY annus on edasi lükatud, tuleb ravi taasalustada vastavalt tabelis2 esitatud soovitustele ja alustada taas vastavalt kas üks kord nädalas või igal teisel nädalal annustamist (vt eespool

„Annustamine“). Enne TALVEY taasmanustamist tuleb manustada premedikatsiooniravimeid ja patsiente tuleb vastavalt jälgida.

Tabel2. Soovitused TALVEY’ga ravi taasalustamiseks pärast annuse edasilükkamist Annustamisskeem manustatud annus manustamisest Annustamisskeem Üle28päeva Taasalustada annusega 0,01mg/kg üks kord nädalas 8kuni35päeva Korrata annust 0,4mg/kg Annustamisskeem 8kuni35päeva Korrata annust0,4mg/kg igal teiselnädalal 0,4mg/kg 36kuni56päeva Taasalustada annusega 0,06mg/kg (iga2nädalajärel) Üle56päeva Taasalustada annusega 0,01mg/kg * Enne TALVEY’ga taasalustamist manustada premedikatsiooniravimeid. PärastTALVEY’ga taasalustamist jätkata annustamist vastavalt üks kord nädalas või igal teisel nädalal (iga 2nädala järel)(vt lõik4.2). Annuse muutmine kõrvaltoimete korral TALVEY toksilisuse raviks võib olla vajalik annuse edasilükkamine (vt lõik4.4). Soovitusi TALVEY’ga taasalustamisekspärast annuse edasilükkamistvt tabel2. Soovitusi tegevuste kohta CRS-i ja ICANS-i raviksvt tabelid3 ja4. Soovitusi annuse muutmiseks teiste kõrvaltoimete korralvt tabel6.

Tsütokiinide vabanemise sündroom (CRS) CRS-i tuleb tuvastada kliinilise pildi alusel(vt lõik4.4). Tuleb hinnata palaviku, hüpoksia ja hüpotensiooni muude põhjuste suhtes ja neid ravida. CRS-i kahtlusel tuleb TALVEY manustamine peatada, kuniCRSlaheneb, ning tegutseda vastavalt tabelis3 antud soovitustele. Vajalik on CRS-i toetav ravi, mis võib hõlmata intensiivravi raske või eluohtliku CRS-i korral. Kaaluda laboriuuringuid, et jälgida patsienti dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (disseminated intravascular coagulation,DIC)suhtes, hematoloogilisi parameetreid, samuti kopsu-, südame-, neeru-ja maksafunktsiooni. Tabel3. SoovitusedCRS-i raviks CRS-i astea Totsilizumabb Kortikosteroididc 1.aste PeatadaTALVEY Võib kaaluda. Ei rakendata Kehatemperatuur on lahenenud. ≥38°Cd

2.aste Peatada TALVEY Manustada Kui 24tunni jooksul Kehatemperatuur on lahenenud. 8mg/kg intravenoosselt ravi alustamist ei ole ≥38°Cdja üks 1tunni jooksul(mitte mingit paranemist järgmistest: Enne järgmist TALVEY ületada annust800mg). ilmnenud, manustada  Hüpotensioon, mis premedikatsiooniravimeid. Korratatotsilizumabi annus 1mg/kg allub vedelikravile annust vastavalt intravenoosselt kaks ja ei vaja Jälgida patsienti 48tunni vajadusele iga8tunni korda ööpäevas või vasopressiivseid jooksul pärast TALVEY järel, kui ei allu deksametasooni annus aineid, või järgmist annust. intravenoossele 10mg intravenoosselt  Hapnikuvajadus nad viibiksid jälgimise hapnikravi väikese ajal tervishoiuasutuse suurendamisele. Jätkata kortikosteroidide voolukiirusega läheduses. kasutamist kuni ninakanüüli kaudue Piirduda maksimaalselt kõrvaltoime või vabavooluna 3annusega24-tunnise taandumiseni vähemalt (blow-by). perioodi kohta, kokku 1.astmeni, seejärel 3.aste Kestus<48tundi Manustada totsilizumabi Kui mingit paranemist ei Kehatemperatuur Vt 2.aste. intravenoosselt 1tunni metüülprednisolooni ≥38°Cdja üks jooksul (mitte ületada annus 1mg/kg järgmistest: Korduv või annust 800mg). intravenoosselt kaks  Hüpotensioon, mis Korrata totsilizumabi deksametasooni (nt vajab ühte Lõpetada jäädavalt annust vastavalt annus 10mg vasopressiivset TALVEY manustamine. vajadusele iga 8tunni intravenoosselt iga ainet, koos järel, kui ei allu 6tunni järel). vasopressiiniga või intravenoossele ilma, või vedelikravile ega Jätkata kortikosteroidide  Hapnikuvajadus suurendamisele. kõrvaltoime suure taandumiseni vähemalt voolukiirusega Piirduda maksimaalselt 1.astmeni, seejärel ninakanüüliste, 3annusega 24-tunnise lõpetada annust näomaskist, perioodi kohta, kokku astmeliselt vähendades reservuaarkotiga maksimaalselt4annust. 3päeva jooksul. maskist või Venturi maskist

4.aste Lõpetada jäädavalt Manustada totsilizumabi Nagu eespool või Kehatemperatuur intravenoosselt 1tunni metüülprednisolooni ≥38°Cdja üks jooksul (mitte ületada annus 1000mg järgmistest: annust 800mg). intravenoosselt üks kord  Hüpotensioon, mis Korrata totsilizumabi jooksul vastavalt arsti vajab mitut annust vastavalt otsusele. vasopressiivset ainet vajadusele iga 8tunni (välja arvatud järel, kui ei allu Kui mingit paranemist ei vasopressiin), või intravenoossele ilmne või kui seisund  positiivse rõhuga hapnikravi immunosupressante.c hapniku suurendamisele. manustamise vajadus(ntpidev Piirduda maksimaalselt positiivne 3annusega 24-tunnise respiratoorne rõhk perioodi kohta, kokku [CPAP], maksimaalselt4annust. kahetasandiline positiivne respiratoorne rõhk [BiPAP], intubatsioonja mehaaniline ventilatsioon) a Põhineb CRS-i ASTCT astmetel(Lee et al2019). b Vt täpsemalt totsilizumabi ravimiteabest. c Ravile allumatut CRS-i tuleb ravida ametliku ravijuhendi järgi. d TulenebCRS-ist. Palavik ei pruugi alati esineda koos hüpotensiooni või hüpoksiaga, sest seda võivad varjata sekkumised, nagu antipüreetikumide manustamine või antitsütokiinravi (nt totsilizumab või kortikosteroidid). e Väikese voolukiirusega ninakanüül: ≤6l/min, suure voolukiirusega ninakanüül: >6l/min. Neuroloogiline toksilisus, sh ICANS Neuroloogilise toksilisuse, sh ICANS-i esimeste nähtude ilmnemisel tuleb raviTALVEY’ga peatada ja kaaluda neuroloogilist hindamist.Välistada tuleb neuroloogiliste sümptomite muud põhjused. Alustada toetavat ravi, mis võib hõlmata intensiivravi raske või eluohtlikuICANS-i korral(vt lõik4.4). ICANS-i ravisoovitused on kokku võetud tabelis4. Tabel4. SoovitusedICANS-i raviks ICANS-i astea, b SamaaegneCRS Ilma samaaegseCRS-ita 1.aste CRS-i ravi vastavalt tabelile3. Jälgida neuroloogiliste ICEcskoor7…9 Jälgida neuroloogiliste sümptomite neuroloogi konsultatsiooni ja või teadvusetaseme konsultatsiooni ja hindamist vastavalt otsusele. alanemined:spontaanselt ärkav. arsti otsusele.

2.aste ManustadaCRS-i raviks totsilizumabi Manustada deksametasoonie ICEcskoor3…6 6tunni järel. Jätkata või teadvusetaseme ei ilmne paranemist, manustada seisund on lahenenud vähemalt alanemined: reageerib häälele. deksametasoonieannus 10mg 1.astmeni, seejärel järk-järgult 3.aste Manustada CRS-i raviks totsilizumabi Manustada deksametasoonie ICEcskoor0…2 6tunni järel. Jätkata (KuiICE skoor on0, kuid Manustada deksametasoonieannus deksametasooni kasutamist kuni patsient reageerib(nt 10mg intravenoosselt koos seisund on lahenenud vähemalt teadvusel, koos globaalse totsilizumabi esimese annusega ja 1.astmeni, seejärel järk-järgult afaasiaga) jaon võimeline korrata annust iga 6tunni järel. Jätkata lõpetada. hindamist läbi tegema) deksametasooni kasutamist kuni või teadvusetaseme 1.astmeni, seejärel järk-järgult alanemined: reageerib üksnes lõpetada. taktiilsele stiimulile, Krambihoogude profülaktikaks kaaluda mittesedatiivseid krambivastaseid või krambihoodd, kas: spetsialistide kaasamist edasiseks hindamiseks vastavalt vajadusele.  mis tahes kliiniline krambihoog, fokaalne või Esmakordne: generaliseerunud, mis Peatada ravi TALVEY’ga, kuni ICANS on lahenenud. laheneb kiiresti, või  mittekonvulsiivsed Jälgida patsienti 48tunni jooksul pärast TALVEY järgmist annust. krambihood Juhendada patsiente, et nad viibiksid jälgimise ajal tervishoiuasutuse elektroentsefalogrammil läheduses. (EEG), mis lahenevad sekkumisel, Korduv: või suurenenudintrakraniaalne rõhk: fokaalne/lokaalne turse neuroloogilisel piltuuringuld.

4.aste Manustada CRS-i raviks totsilizumabi Manustada deksametasoonie ICEcskoor0 korrata annustamistiga 6tunni (Patsient ei reageeri ega ole Manustada deksametasoonieannus järel. Jätkata deksametasooni võimeline läbima ICE 10mg intravenoosselt ja korrata kasutamist kuni seisund on hindamist) annust iga6tunni järel. Jätkata lahenenud vähemalt 1.astmeni, või teadvusetaseme seisund on lahenenud vähemalt alanemined, kas: 1.astmeni, seejärel järk-järgult Teise võimalusena kaaluda  patsientei reageeri või lõpetada. metüülprednisolooni vajab reageerimiseks manustamist annuses1000mg jõulist või korduvat Teise võimalusena kaaluda ööpäevas intravenoosselt 3päeva taktiilset stimulatsiooni metüülprednisolooni manustamist jooksul; kui seisund paraneb, siis või annuses 1000mg ööpäevas ravida nagu kirjeldatud eespool.  stuupor või kooma, intravenoosselt koos totsilizumabi või krambihoodd, kas: metüülprednisolooniga annuses  eluohtlik kauakestev 1000mg ööpäevas intravenoosselt krambihoog(>5minutit) 2või enamapäevajooksul. või Lõpetada TALVEY kasutaminejäädavalt.  korduvad kliinilised või elektrilised krambihood Krambihoogude profülaktikaks kaaluda mittesedatiivseid krambivastaseid ilma vahepeal algtasemele ravimeid (nt levetiratsetaam). Kaaluda neuroloogi konsultatsiooni ja teiste taastumata, spetsialistide kaasamist edasiseks hindamiseks vastavalt vajadusele. või motoorsed leiudd: Intrakraniaalse rõhu suurenemise / ajuturse korral uurige ravi kohta  sügav fokaalne motoorne nõrkus, nt hemiparees või paraparees, või suurenenud intrakraniaalne rõhk / ajutursed, koos nähtude/sümptomitega, nagu:  difuusne tserebraalne ödeem neuroloogilisel piltuuringul või  detserebraalne või dekortikaalne hoiak või  VIkraniaalnärvi halvatus või  papillödeemvõi  Cushingi triaad. a Ravi määrab kõige raskemkõrvaltoime, mis ei ole seostatav muu põhjusega. b ASTCT 2019 ICANS-i astmed. c Kui patsient reageerib ja on võimeline läbima immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud entsefalopaatia(ICE) hindamist, hinnake järgmist: Orienteeritus(teab aastat, kuud, linna, haiglat=4punkti); Nimetused(nimetage 3eset,nt osutage kellale, pliiatsile, nööbile=3punkti); Käskluste täitmine(nt„näidake mulle 2sõrme“ või „sulgege silmad ja näidake keelt“=1punkt); Kirjutamine (võimeline kirjutama standardlause=1punkt; ja Tähelepanelikkus(loendada 100-st allapoole kümneliste kaupa=1punkt). Kui patsient ei reageeri egaole võimeline läbima ICE hindamist(4.astmeICANS)=0punkti. d Ei ole seostatav muu põhjusega. e Kõik viited deksametasooni manustamisele tähistavad deksametasooni või sellega võrdväärset Tabel5. Soovitused neuroloogilise toksilisuse (välja arvatud ICANS) raviks Kõrvaltoime Raskusa Tegevused Neuroloogiline toksilisusa 1.aste  Peatada TALVEY manustamine kuni neuroloogilise (välja arvatud ICANS) toksilisuse sümptomidon lahenenudvõi

a Põhineb riikliku vähiinstituudi kõrvaltoimete terminoloogial (National Cancer Institute Common Terminology Criteriafor Adverse Events, NCICTCAE), versioon4.03. b Soovitused TALVEY’ga ravi taasalustamiseks pärast annuse edasilükkamistvt tabel2. Muud kõrvaltoimed Soovitatavad annuse muutmised teiste kõrvaltoimete korral on esitatud tabelis6.

Tabel6. Soovitatavad annuse muutmised teiste kõrvaltoimete korral Kõrvaltoime Raskus Annuse muutmine Tõsised infektsioonid Kõik astmed  Mitte manustada TALVEY annuseid (vt lõik4.4) tiitrimisskeemi aluselpatsientidele, kellel on Tsütopeeniad Neutrofiilide absoluutarv  Peatada TALVEY manustamine, kuni (vt lõik4.4) alla0,5×109/l neutrofiilide absoluutarv on vähemalt Suuõõne toksilisus, sh Toksilisus ei allu KatkestadaTALVEYmanustamine kuni kaalulangus toetavale ravile stabiliseerumise või paranemiseni ja kaaluda (vt lõik4.4) taasalustamist muudetud annustamisskeemi Nahareaktsioonid, sh küünte 3.kuni 4.aste  Peatada TALVEY manustamine, kuni kahjustus kõrvaltoime on paranenud 1.astmeni või (vt lõik4.4) ravieelseni. Muud mittehematoloogilised 3.kuni 4.aste  Peatada TALVEY manustamine, kuni kõrvaltoimeda kõrvaltoime on paranenud 1.astmeni või (vt lõik4.8) ravieelseni. a Põhineb riikliku vähiinstituudi kõrvaltoimete terminoloogial (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,NCI-CTCAE), versioon4.03. Patsientide erirühmad Lapsed Puudub TALVEY asjakohane kasutus lastel hulgimüeloomi ravis.

Eakad Annust ei ole vaja kohandada(vt lõik5.2).

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole soovitatav annust kohandada(vt lõik5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav annust kohandada (vt lõik5.2). Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad või on saadaval piiratud hulgal.

Manustamisviis

TALVEY on mõeldud subkutaanseksmanustamiseks.

Vajalik TALVEY kogus süstitakse kõhunahaalusesse koesse (eelistatud süstekoht). Teise võimalusena võibTALVEY’dsüstida teiste asukohtade (nt reied)nahaalusesse koesse. Kui vajatakse mitut süstet, tuleb TALVEY süsted teha teineteisest vähemalt 2cm kaugusele.

TALVEY’dei tohi süstida tätoveeringute või armide kohale või kohtadesse, kus nahkon punetav, verevalumitega, hell, kõvastunud või katki.

Ravimpreparaadi manustamiseelse käitlemisejuhised vt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Tsütokiinide vabanemise sündroom(CRS) TALVEY’dsaavatel patsientidel võib tekkidaCRS, sh eluotlikud või surmaga lõppevad reaktsioonid (vt lõik4.8). CRS-i kliiniliste nähtude ja sümptomite hulka võivad kuuluda näiteks, kuid mitte ainult püreksia, hüpotensioon, külmavärinad, hüpoksia, peavalu, tahhükardia ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine. Potentsiaalselt eluohtlike CRS-i komplikatsioonide hulka võivad kuuluda südamefunktsiooni häired, ägeda respiratoorse distressi sündroom, neuroloogiline toksilisus, neeru-ja/või maksapuudulikkus ja dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon(DIC).

CRS-i riski vähendamiseks tuleb ravi TALVEY’ga alustada annustsammhaavaltiitrides ja iga kord enne TALVEY annuse manustamist tiitrimisfaasi kestel tuleb manustada premedikatsiooniravimeid (kortikosteroidid, antihistamiinid ja antipüreetikumid).Patsiente tuleb pärast ravimi manustamist vastavalt jälgida. Patsientidele, kellel tekkis CRS pärast eelmist annust, tuleb enne TALVEY järgmise annuse manustamist manustada premedikatsiooniravimeid(vt lõik4.2).

Kliinilistest uuringutest jäeti välja isikud, kellel oli esinenud 3. või suurema astme CRS koos mis tahes eelneva T-rakke ümbersuunava raviga. Ei saa välistada, et varasem raske CRSvastusenakimäärsete antigeeniretseptorite(CAR) T-raku ravile või teistele T-rakuga seonduvatele preparaatidele võib mõjutada TALVEY ohutust. Ravi võimalikku kasu tuleb hoolikalt kaaluda neuroloogiliste kõrvaltoimete riskisuhtesning TALVEY manustamisel neile patsientidele tuleb rakendada suurendatud ettevaatust.

Patsiente tuleb nõustada, et nad otsiksidarstiabi, kui neil tekivad CRS-i nähud või sümptomid. CRS-i esimese nähu korral peab viivitamatult hindama patsientide haiglaravi vajadust ja alustama toetavat ravi, totsilizumabi ja/või kortikosteroidide manustamist vastavalt seisundi raskusele. CRS-i ajal tuleb vältida müeloidsete kasvufaktorite, eeskätt granulotsüütide makrofaagide kolooniat stimuleeriva faktori (granulocyte macrophage-colony stimulating factor,GM-CSF)kasutamist. TALVEY manustamine tuleb peatada, kuni CRS on lahenenud(vt lõik4.2).

Neuroloogiline toksilisus, sh ICANS

Pärast ravi TALVEY’ga on esinenud tõsist või eluohtlikku neuroloogilist toksilisust, sh ICANS (vt lõik4.8).

Pärast ravi TALVEY’ga on esinenud ICANS, sh surmaga lõppenud reaktsioonid. ICANSvõib alata samaaegseltCRS-iga, pärastCRS-i lahenemist või ka CRS-i puudumisel. ICANS-i kliiniliste nähtude ja sümptomite hulka võivad kuuluda näiteks, kuid mitte ainult,segasusseisund, teadvusetaseme alanemine, desorientatsioon, somnolentsus, letargia ja bradüfreenia.

Patsiente tuleb jälgida neuroloogilise toksilisuse nähtude ja sümptomite suhtes ja kohe ravida. Patsiente peab nõustama, et nad otsiksid arstiabi, kui neil tekivad neuroloogilise toksilisuse, sh ICANS-i nähud või sümptomid. Neuroloogilise toksilisuse, sh ICANS-i esimese nähu korral tuleb patsiendi seisundit viivitamatult hinnata ja rakenda toetavat ravi vastavalt seisundi raskusele. Patsiente, kelle esineb 2.või suurema astme ICANS, tuleb juhendada, et nad jääksid tervishoiuasutuse lähedusse nähtude ja sümptomite suhtes jälgimiseks 48tunniks pärast TALVEY järgmist annust.

ICANS-i ja teiste neuroloogiliste toksilisuste korral tuleb TALVEYmanustamine peatada või katkestada sõltuvalt seisundi raskusest ja järgida ravisoovitusi, mis on esitatud tabelis4(vt lõik4.2).

Puuduvad andmed talkuetamabi kasutamise kohta KNS-ihaaratusega müeloomiga või teiste kliiniliselt oluliste KNS-ipatoloogiatega patsientidel, sest nad välistati uuringust võimaliku ICANS-i riski tõttu.

ICANS-i võimaluse tõttu tuleb patsiente juhendada, et nad väldiksid autojuhtimist või masinatega töötamist tiitrimisfaasi ajal ja 48tunni jooksul pärast tiitrimisfaasi lõpetamist ning mis tahes uute neuroloogiliste sümptomite tekkimisel, kuni sümptomid on lahenenud(vt lõik4.7).

Neuroloogilise toksilisuse ravi Neuroloogilise toksilisuse, sh ICANS-i esimese nähu korral tuleb kaaluda neuroloogilist hindamist. Välistada tuleb muud neuroloogiliste sümptomite põhjused. TALVEY manustamine tuleb peatada kuni kõrvaltoimete lahenemiseni(vt tabel4). Raske või eluohtliku neuroloogilise toksilisuse korral tuleb pakkuda intensiivravi ja toetavat ravi. Suuõõne toksilisus

TALVEY ravi järel esineb väga sageli suuõõne kõrvaltoimeid, sh düsgeusia, suukuivus, düsfaagia ja stomatiit(vt lõik4.8).

Patsiente tuleb jälgida suuõõne kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes. Patsiente tuleb nõustada, et nad otsiksid arstiabi, kui neil tekivad suuõõne kõrvaltoimete nähud või sümptomid, ning nad peavad saama toetavat ravi. Toetav ravi võib hõlmata süljeeritust stimuleerivaid aineid, kortikosteroididega suuloputusvett või toitumisspetsialisti konsultatsiooni. TALVEY manustamine tuleb katkestada või kaaluda annustamissageduse vähendamist(vt lõik4.2).

Aja jooksul võib ilmneda oluline kaalukaotus(vt lõik4.8). Ravi ajal tuleb regulaarselt jälgida kehakaalumuutumist. Kliiniliselt olulise kehakaalulangusekorral tuleb seisundit täiendavalt hinnata. TALVEY manustamine tuleb katkestada või kaaluda annustamissageduse vähendamist(vt lõik4.2).

Tõsised infektsioonid

TALVEY’dsaavatel patsientidel on teatatud tõsistest infektsioonidest, sh eluohtlikud või surmaga lõppevad infektsioonid (vt lõik4.8). Patsiente tuleb jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes enne ravi ja ravi ajal TALVEY’ga ning vastavalt ravida. Vastavalt kohalikule ravijuhendile tuleb manustada profülaktilisi antimikroobseid ravimeid. TALVEY’dei tohi manustada tõsise aktiivse infektsiooniga patsientidele. TALVEY manustamine tuleb edasi lükata vastavalt näidustusele(vt lõik4.2).Patsiente tuleb juhendada, et nad otsiksid arstiabi, kui neil tekivad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid.

Hüpogammaglobulineemia

TALVEY’ga ravi saavatel patsientidel on teatatud hüpogammaglobulineemiast(vt lõik4.8). TALVEY’garavi ajal tuleb jälgida immunoglobuliinide taset. Hüpogammaglobulineemiaga patsientide ravis kasutati intravenoosset või subkutaanset immunoglobuliinravi. Patsiente tuleb ravida vastavalt kohalikule ametlikule ravijuhendile, sh infektsioonikontroll, antibiootikumid või viirusevastane profülaktika ning immunoglobuliinide asendusravi manustamine.

Tsütopeeniad

TALVEY’dsaanudpatsientidel on täheldatud ravist tingitud 3.või4.astmeneutropeeniat, febriilset neutropeeniatja trombotsütopeeniat. Enamik tsütopeeniaid ilmnes esimese 8kuni 10nädala jooksul. Enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal tuleb jälgida täisvereanalüüse. Patsient peab saama toetavat ravi vastavalt kohalikule ametlikule ravijuhendile. Neutropeeniaga patsiente tuleb jälgida infektsiooni nähtude suhtes. TALVEY manustamine tuleb vastavalt vajadusele edasi lükata(vt lõik4.2).

Nahareaktsioonid

TALVEY võib põhjustada nahareaktsioone, shnahalöövet, erüteemi, palmaar-plantaarset erütrodüsesteesia sündroomi, samutiküünekahjustusi(vt lõik4.8). Patsienti tuleb jälgida nahareaktsioonide, sh lööbe progressiooni suhtes, et varakult sekkuda ja neid kortikosteroididega ravida. 3.või suurema astme või halvenevate1.või 2.astme löövete korral tuleb manustada ka suukaudseid kortikosteroide. Mittelööbeliste nahareaktsioonide korral võib kaaluda annuse muutmist (vt tabel6). Nahareaktsioonide ja küünekahjustuste korral tuleb vastavalt raskusastmeleTALVEY manustamine edasi lükata ning tuleb järgida ametlikku ravijuhendit(vt lõik4.2). Vaktsiinid

TALVEY saamise ajal võib immuunvastus vaktsiinidele olla vähenenud. Elusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust TALVEY ravi ajal või selle järel ei ole uuritud.Vaktsineerimine elusvaktsiinidega ei olesoovitatav vähemalt 4nädalat enne ravi alustamist, ravi ajalja vähemalt 4nädalat pärast ravi. Ootamatu ekspositsiooni kohta raseduse ajal vt lõik4.6.

Fertiilses eas naised / kontratseptsioonnaistel

Enne TALVEY’ga ravi alustamist tuleb fertiilses eas naistel välistada rasedus. Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja 3kuu jooksul pärast TALVEY viimase annuse manustamist (vt lõik4.6).

Abiained

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Polüsorbaat20 Ravim sisaldab 0,4mg polüsorbaat20 ühes ml-s. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Talkuetamab põhjustab tsütokiinide vabanemist(vt lõik5.1), mis võib alla suruda tsütokroomP450 (CYP) ensüümide aktiivsust ja potentsiaalselt põhjustada CYP substraatide kontsentratsioonide suurenemist. Suurim risk ravimikoostoimete tekkeks on eeldavastialates talkuetamabi tiitrimisfaasist kuni 9päeva jooksul pärast esimest raviannust ning CRS-iajal ja pärast seda (vt lõik4.4). CYP substraatide (nt CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6) puhul tuleb patsienti jälgida toksilisuse või ravimikontsentratsioonide suhtes selliste ravimpreparaatidekorral, mille minimaalsed kontsentratsiooni muutused võivad põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. Samaaegselt manustatavate CYP (ntCYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6) substraadist ravimiteannust tuleb vastavalt vajadusele kohandada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised /kontratseptsioon naistel

Enne TALVEY’ga ravi alustamist tuleb fertiilses eas naistel välistada rasedus.

Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja 3kuujooksulpärast TALVEY viimase annuse manustamist.

Rasedus

Puuduvad andmedTALVEYkasutamise kohta rasedatel või andmed loomkatsete kohta, et hinnata TALVEY riski seoses rasedusega. Teadaolevalt läbib inimeseIgG pärast raseduse esimest trimestrit platsentaarbarjääri. Seetõttuvõib talkuetamab kanduda emalt üle areneva looteni. TALVEYtoimed arenevale lootele on teadmata. TALVEY’dei ole soovitatav kasutada rasedatel või fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

KuiTALVEY’don manustatud raseduse ajal, võib vastsündinul eeldada vähenenud immuunvastust vaktsiinidele. Seetõttu tuleb vastsündinute vaktsineerimine elusvaktsiinidega nagu BCG vaktsiin kuni 4nädalaks edasi lükata. Imetamine

Ei ole teada, kas talkuetamab eritub rinnapiima. Kuna TALVEY potentsiaal põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid rinnapiimaga toidetavalelapsele ei ole teada, ei tohi patsiendid TALVEY’garavi ajal ja vähemalt 3kuujooksulpärast viimase annuse saamistlast rinnapiimaga toita.

Fertiilsus

Puuduvad andmed talkuetamabitoime kohta fertiilsusele. Talkuetamabitoimeid isas-ja emasloomade fertiilsusele ei ole loomkatsetes hinnatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

TALVEYmõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

ICANS-i võimaluse tõttu on TALVEY’dsaavatel patsientidel risk teadvusetaseme alanemiseks(vt lõik4.4). Patsiente tuleb juhendada, et nad väldiksid autojuhtimist ja masinatega töötamist alates

tiitrimisfaasist kuni 48tundi pärast tiitrimisfaasi lõpetamist(vt lõik4.2)ning mis tahes uute neuroloogiliste sümptomite tekkimisel, kuni sümptomid on lahenenud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed olidCRS (77%), düsgeusia (72%), hüpogammaglobulineemia (67%), küünte kahjustus(56%), lihaste ja luustiku valu(48%), aneemia (47%), väsimus(43%), kehakaalu vähenemine(40%), lööve (39%),nahakahjustus (37%), suukuivus(36%), neutropeenia(35%), püreksia (33%), kseroos (32%), trombotsütopeenia (30%), ülemiste hingamisteede infektsioon (29%), lümfopeenia (27%), düsfaagia (24%), kõhulahtisus (25%), kihelus (23%), köha (23%), valu (22%), vähenenud söögiisu (22%) ja peavalu (20%).

Patsientidel teatatud tõsiste kõrvaltoimete hulka kuulusidCRS (13%), püreksia (5%), ICANS (3,8%), sepsis (3,8%), COVID-19 (3,2%), bakteriaalneinfektsioon(2,4%), pneumoonia (2,4%), viirusinfektsioon(2,4%), neutropeenia (2,1%) ja valu(2,1%).

Kõige sagedamad ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed olid ICANS (1,1%) ja kehakaalu langus (0,9%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

TALVEY ohutust hinnati 339-l retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga täiskasvanud patsiendil, sh patsiendid, kes said uuringus MonumenTAL-1 TALVEY’dsoovitatava annustamisskeemi alusel koos T-rakkusid ümbersuunava raviga või ilma. Ravi kestuse mediaan oli7,4 (vahemik: 0,0kuni32,9)kuud.

Tabelis7on kokku võetud kõrvaltoimed, millest teatati TALVEY’dsaanud patsientidel.TALVEY ohutusandmeid hinnati ka kõigi ravitud patsientidepopulatsioonis(N=501), kusjuures täiendavaid kõrvaltoimeid ei tuvastatud.

Allpool on loetletud kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed vastavalt esinemissageduse kategooriale. Esinemissageduste kategooriad on määretletud järgmiselt: väga sage(≥1/10); sage (≥1/100 kuni<1/10); aeg-ajalt(≥1/1000 kuni<1/100); harv(≥1/10000 kuni<1/1000); väga harv (<1/10000) ja teadmata(esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel7. Kõrvaltoimed hulgimüeloomiga patsientidel, kes said ravi TALVEY’ga uuringus MonumenTAL-1 (N=339) Organsüsteemi klass kategooria astmed (%) Kõrvaltoime (%) Infektsioonid ja infestatsioonid Bakteriaalneinfektsioon* Väga sage 40 (12%) 11 (3,2%) Seeninfektsioon* Väga sage 39 (12%) 1 (0,3%) COVID-19*# Väga sage 63 (19%) 10 (2,9%) Ülemiste hingamisteede infektsioon* Väga sage 98 (29%) 7 (2,1%) Sepsis*# Sage 15 (4,4%) 14 (4,1%) Pneumoonia* Sage 23 (7%) 11 (3,2%) Viirusinfektsioon* Sage 23 (7%) 6 (1,8%) Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia* Väga sage 119(35%) 103(30%) Aneemia* Väga sage 158 (47%) 99 (29%) Trombotsütopeenia Väga sage 101 (30%) 71 (21%) Lümfopeenia Väga sage 91 (27%) 83 (25%) Leukopeenia Väga sage 62 (18%) 38 (11%) Hemorraagia1 Sage 27 (8%) 5 (1,5%)

Febriilne neutropeenia Sage 7 (2,1%) 7 (2,1%) Immuunsüsteemi häired Tsütokiinide vabanemise sündroom Väga sage 260 (77%) 5 (1,5%) Hüpogammaglobulineemia2 Väga sage 227 (67%) 0 Ainevahetus-ja toitumishäired Vähenenud söögiisu Väga sage 76 (22%) 4 (1,2%) Hüpokaleemia Väga sage 55 (16%) 12 (3,5%) Hüpofosfateemia* Väga sage 49 (15%) 21 (6%) Hüpomagneseemia Väga sage 35 (11%) 0 Närvisüsteemi häired Immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom* Sage 26 (10%) 6 (2,3%) Entsefalopaatia3 Väga sage 36 (11%) 0 Peavalu* Väga sage 69 (20%) 2 (0,6%) Motoorse funktsiooni häire4 Väga sage 38 (11%) 2 (0,6%) Pearinglus* Väga sage 42 (12%) 8 (2,4%) Sensoorne neuropaatia5 Väga sage 34 (10%) 0 Ataksia Aeg-ajalt 1 (0,3%) 0 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Köha* Väga sage 78 (23%) 0 Düspnoe6# Väga sage 39 (12%) 5 (1,5%) Seedetrakti häired Düsgeusia‡7 Väga sage 245 (72%) 0 Suukuivus‡ Väga sage 122 (36%) 0 Düsfaagia Väga sage 82 (24%) 3 (0,9%) Kõhulahtisus Väga sage 84 (25%) 4 (1,2%) Stomatiit8 Väga sage 67 (20%) 4 (1,2%) Iiveldus Väga sage 64 (19%) 0 Kõhukinnisus Väga sage 61 (18%) 0 Suuõõne valu* Väga sage 42 (12%) 0 Kõhuvalu* Väga sage 35 (10%) 1 (0,3%) Oksendamine Väga sage 34 (10%) 2 (0,6%) Naha ja nahaaluskoe häired Lööve* Väga sage 132 (39%) 12 (3,5%) Nahakahjustus* Väga sage 124(37%) 0 Kseroos9 Väga sage 109 (32%) 0 Kihelus Väga sage 79 (23%) 1 (0,3%) Küünte kahjustus* Väga sage 191 (56%) 0 Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom Sage 31 (9%) 0 Alopeetsia Sage 30 (9%) 0 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihaste ja luustiku valu* Väga sage 164 (48%) 12 (3,5%) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus* Väga sage 147 (43%) 12 (3,5%) Kehakaalu vähenemine Väga sage 134 (40%) 11 (3,2%) Püreksia* Väga sage 113 (33%) 6 (1,8%) Valu* Väga sage 76 (22%) 7 (2,1%) Turse10 Väga sage 59 (17%) 0 Süstekoha reaktsioon11 Vägasage 45 (13%) 0 Külmavärinad Väga sage 39 (12%) 1 (0,3%) Uuringud Fibrinogeenisisalduse vähenemine Väga sage 52 (15%) 12 (3,5%) aPTT pikenemine Väga sage 49 (15%) 0 Transaminaaside aktiivsuse suurenemine12 Väga sage 48 (14%) 12 (3,5%) INR-i suurenemine Väga sage 47 (14%) 1 (0,3%) Gammaglutamüüli transferaasi aktiivsuse suurenemine Väga sage 36 (11%) 16 (4,7%)

Kõrvaltoimed on kodeeritud MedDRA versiooni24.0 järgi. ‡ Vastavalt CTCAE v4.03 on düsgeusia maksimaalne toksilisuse aste 2.aste ja suukuivuse maksimaalne toksilisuse aste on 3.aste. * Rühmatermin # Sisaldab surmaga lõppenud juhtu(sid) 1 Hemorraagia hõlmab: konjunktiivi hemorraagia, ninaverejooks, hematoom, hematuuria, seedetrakti alumise osa veritsus, periorbitaalne hemorraagia, petehhiad, rektaalne hemorraagia, subduraalne hematoom ja vaginaalne hemorraagia. 2 Hüpogammaglobulineemia hõlmab: hüpogammaglobulineemia ja/või isikud, kelle laboratoorne IgG tase pärast ravi talkuetamabiga on alla 500mg/dl. 3 Entsefalopaatia hõlmab: agiteeritus, amneesia, afaasia, bradüfreenia, segasusseisund, deliirium, desorientatsioon, entsefalopaatia, hallutsinatsioon, letargia, mälu halvenemine, rahutus, unehäired ja somnolentsus. 4 Motoorse funktsiooni häire hõlmab: düsgraafia, düsfoonia, kõndimishäired, lihasspasmid, lihaste nõrkus ja treemor. 5 Sensoorne neuropaatia hõlmab: düsesteesia, hüpoesteesia, suu hüpoesteesia, neuralgia, perifeerne sensoorne neuropaatia, ishias ja vestibulaarne neuroniit. 6 Düspnoe hõlmab: äge hingamispuudulikkus, düspnoe,pingutusdüspnoe, respiratoorne puudulikkus ja tahhüpnoe. 7 Düsgeusia hõlmab: ageusia, düsgeusia, hüpogeusia ja maitsetundlikkuse häire. 8 Stomatiit hõlmab: keiliit, glossiit, glossodüünia, suu haavandid, ebamugavustunne suus, suu limaskesta erüteem, suuõõne valu, stomatiit, keele turse, keele ebamugavustunne, keele erüteem, keele turse ja keele haavand. 9 Kseroos hõlmab: kuivad silmad, kuiv nahk ja kseroos. 10 Turse hõlmab: vedelikupeetus, igemete turse, hüpervoleemia, liigeste turse, huule turse, turse, perifeersed tursed, periorbitaalne turse, perifeerne paistetus ja paistetus. 11 Süstekoha reaktsioon hõlmab: ebamugavustunne süstekohal, süstekoha erüteem, süstekoha hemorraagia, süstekoha põletik, süstekoha ärritus, süstekoha naast, süstekoha kihelus, süstekoha lööve ja süstekoha reaktsioon. 12 Transaminaaside aktiivsuse suurenemine hõlmab: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine. Valitud kõrvaltoimetekirjeldus Tsütokiinide vabanemise sündroom UuringusMonumenTAL-1 (N=339)esinesCRS 77%-l patsientidest. Enamik juhtudest olid 1.või 2.astme juhud, 3.astme juhte esines1,5%-l patsientidest. Kolmekümne ühel protsendil(31%) patsientidest esines enamkui üksCRS-i juht. Enamik juhtudest ilmnes tiitrimisfaasis pärast 0,01mg/kg annust(29%), 0,06mg/kg annust(44%), 0,3mg/kgannust(patsientidel, kes said annuseid igal teisel nädalal(iga 2nädalajärel); 33%)või algset raviannust(0,4mg/kg [30%] või0,8mg/kg [12%]). Vähem kui 4% CRS-i juhtudest esines alates 5.nädalast; need kõik olid 1.astme juhud. Aja mediaan CRS-i alguseni oli 27tundi viimasest annusest, 91% juhtudest ilmnes 48tunni jooksul pärast viimast annust ja kestuse mediaan oli 17tundi. Totsilizumabi, kortikosteroide jatotsilizumabi kombinatsioonis kortikosteroididega kasutati CRS-i raviks vastavalt 39%-l, 5%-l ja3,5%-l CRS-i juhtudest. CRS-i kliinilised nähud ja sümptomid võivad olla näiteks, kuid mitte ainult püreksia(76%), hüpotensioon (15%), külmavärinad(12%), hüpoksia (7%), peavalu(4,7%), tahhükardia(5%) ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine(aspartaadiaminotransferaas [1,5%]ja alaniini aminotransferaas [0,9%]). Neuroloogiline toksilisus UuringusMonumenTAL-1 (N=339)teatati neuroloogilise toksilisuse juhtudest29%-l TALVEY’d saavatest patsientidest. Neuroloogilise toksilisuse juhud oli 1.(17%), 2.(11%), 3.(2,3%) või 4.(0,3%) raskusastmega. Kõige sagedamini teatatud neuroloogiline toksilisus oli peavalu(9%).

ICANS-i andmeid koguti üksnes IIfaasi kohta uuringusMonumenTAL-1. 265-st IIfaasi patsiendist tekkis ICANS9,8%-l(n=26) patsientidest. Enamik juhtudest olid 1.või 2.astme juhud, 3.ja 4.astme juhtusid esines2,3%-l patsientidest. Kõige sagedaminiteatatud ICANS-i kliinilised ilmingud olid segasusseisund(3,8%), desorientatsioon (1,9%), somnolentsus(1,9%) ja teadvusetaseme alanemine (1,9%). Kuuekümne kaheksal protsendil(68%) esines samaaegseltCRS (samal ajal või 7päeva jooksul pärast CRS-i lahenemist). Kolmel protsendil(3%) patsientidest esines üle üheICANS-i juhu. Lisaks teatati uuringus MonumenTAL-1 ühest surmaga lõppenudICANS-i juhust. Enamikul patsientidest tekkisICANS tiitrimisfaasispärast0,01mg/kg annust, 0,06mg/kg annust või algset raviannust(0,4mg/kg ja 0,8mg/kg) (igaüks3%). Aja mediaan ICANS-i alguseni oli28tundi pärast viimast annust, 68% juhtudest algas48tunni jooksul pärast viimast annust, 32% juhtudest esines pärast 48tunni möödumistja ICANS-i kestuse mediaan oli 9tundi.

Suuõõne toksilisus UuringusMonumenTAL-1 (N=339)esines 1.või 2.astme juhtusid 78%-lpatsientidest, 3.astme juhtusid esines2%-l patsientidest.Teatati suuõõne toksilisuse juhtudest, sh düsgeusia, suukuivus, düsfaagia ja stomatiit.

Tõsised infektsioonid UuringusMonumenTAL-1 (N=339)esines 3.astme või 4.astme infektsioone 19%-l patsientidest; surmaga lõppenud infektsioone esines 1,5%-l patsientidest –COVID19 pneumoonia, seensepsis, infektsioon ja septiline šokk. Kõige sagedamini teatatud(≥2%) 3.või4.astme infektsioon oli pneumoonia. Febriilsetneutropeeniat täheldati 1%-l patsientidest, 1,2%-l oli tõsine febriilne neutropeenia. Neutropeenia jälgimise ja ravi juhend vt lõik4.4.

Hüpogammaglobulineemia Hüpogammaglobulineemiale vastavatest algtasemejärgsetestIgG-väärtustest alla500mg/dlon teatatud 64%-l patsientidest, kes said ravi talkuetamabiga 0,4mg/kgnädalas annustamisskeemi järgi, 66%-l patsientidest, kes said ravi0,8mg/kg igal teisel nädalal annustamisskeemi järgi, ja71%-l patsientidest, kes olid varem saanud T-rakkusid ümbersuunavat ravi(vt lõik4.4).

Nahareaktsioonid UuringusMonumenTAL-1 (N=339)olid enamiklööbe juhtudest 1.või 2.raskusastmega, 3.astme juhtusid esines3,5%-lpatsientidest. Aja mediaan alates esimesest raviannusest kuni lööbe avaldumiseni oli22päeva. Enamik mittelööbelistest nahatoksilisuse juhtudest olid 1.või 2.raskusastmega, 3.astme kihelust esines0,3%-lpatsientidest. Küünte kahjustust esines56%-l patsientidest ja see oli 1.või 2.raskusastmega. Ravijuhend vt lõik4.4.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid ja nähud

Talkuetamabi maksimaalset talutavat annust ei ole kindlaks tehtud. Kliinilistes uuringutes on manustatud annuseid kuni 1,2mg/kg üks kord iga2nädala järel ja1,6mg/kg üks kord kuus. Ravi

Üleannustamise korral peab patsienti jälgima mis tahes kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ning alustama kohe vastavat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, ATC-kood:L01FX29

Toimemehhanism

Talkuetamab on immunoglobuliin G4proliini, alaniini, alaniini (IgG4-PAA) bispetsiifiline antikeha, mis on suunatud GPRC5D ja CD3 retseptorite vastu T-rakkudel.

Talkuetamab võimendab T-rakkude poolt vahendatud tsütotoksilisust, ühendades omavahel CD3 ekspresseerivad T-rakud ja GPRC5D-dekspresseerivad rakud. See põhjustab T-rakkude aktiveerumist ja indutseerib järgnevalt GPRC5D-d ekspresseerivate rakkude lüüsi, mida vahendavad eritunud perforiin ja mitmesugused gransüümid, mis on ladustatud tsütotoksiliste T-rakkude sekretoorsetesse vesiikulitesse.PõhinedesGPRC5D ekspressioonilplasmarakkudel, mis on minimaalne või puudub B-rakkudel ja B-rakkude eelkäijatel, on talkuetamab suunatud eelkõige hulgimüeloomi rakkude vastu.

Farmakodünaamilised toimed

Esimese talkuetamabi ravikuu jooksul täheldati T-rakkude aktiveerumist ja ümberjaotumist ning seerumi tsütokiinide indutseerimist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

TALVEYmonoteraapia efektiivsust hinnati retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel üheharulises avatud mitmekeskuselises uuringusMonumenTAL-1. Uuring hõlmas patsiente, kes olid saanud eelnevalt vähemalt kolme ravi, sh proteasoomi inhibiitor, immunomodulaator ja CD38-vastane monoklonaalne antikeha. Uuringust jäeti välja patsiendid, kes olid viimase 3kuu jooksul saanud T-rakkusid ümbersuunavat ravi, kellel oli varem esinenud vähemalt 3.astme CRS seoses mis tahes T-rakkusid ümbersuunava raviga, viimase 6kuu jooksul allogeense tüviraku transplantaadi saanud patsiendid, 3kuu jooksul autoloogse tüviraku transplantaadi saanud patsiendid, viimase 6kuu jooksul insulti või krambihoogu kogenud patsiendid, KNS-ihaaratusega või ajukelme haaratuse kliiniliste sümptomitega hulgimüeloomiga patsiendid,plasmarakulise leukeemiaga, POEMS sündroomiga, esmase kergeahela amüloidoosiga,aktiivse või dokumenteeritud autoimmuunhaiguse anamneesiga (välja arvatud vitiliigo), lahenenud lapseea atoopilise dermatiidiga ja varasemaGraves’i tõvega(mis olikliiniliste sümptomite ja laboriuuringute alusel eutüreoidne) patsiendid. Patsientidele manustati subkutaanseltTALVEY annus 0,4mg/kg üks kord nädalaspärast kahteannuse suurendamist(0,01 ja 0,06mg/kg) esimesel ravinädalal või TALVEY annus 0,8mg/kg subkutaanselt igal teisel nädalal (iga 2nädala järel)pärast kolmeannuse suurendamist(0,01;0,06 ja 0,3mg/kg) kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisusetekkeni. Tiitrimisfaasis hospitaliseeriti patsiendid jälgimiseks vähemalt48tunniks pärast igaTALVEY annust.

Kokku 143patsiendi, keda ravitiTALVEY annusega 0,4mg/kg nädalas, kes ei olnud varem saanud T-rakkusid ümbersuunavat ravi, vanuse mediaan oli 67 (vahemik: 46kuni86)aastat, 55% olid mehed, 90% valgest rassist ja8% mustanahalised või afroameeriklased. Patsiendid olid saanud mediaanselt 5(vahemik: 2kuni13) varasemat ravi ning78% patsientidest olid saanud varem autoloogset tüvirakkude transplantatsiooni(autologous stem cell transplantation,ASCT). Üheksakümmend neli protsenti(94%) patsientidest olid oma viimase ravi suhtes refraktaarsed ning74% olid refraktaarsed PI, immunomodulaatori ja CD38-vastaste antikehade suhtes. Kokku132patsiendist, kelle kohta olid olemas ravieelsed tsütogeneetilised andmed,esinestsütogeneetilisikõrgriskitegureid(t(4:14), t(14:16), ja/võidel(17p)olemasolu) 31%-l. Kahekümne kolmel protsendil(23%) patsientidest oli ekstramedullaarne plasmatsütoom. Kokku145patsiendi, keda raviti TALVEY annusega0,8mg/kg igal teisel nädalal(iga2nädalajärel), kes ei olnud varem saanud T-rakkusid ümbersuunavat ravi, vanuse mediaanoli 67 (vahemik:38kuni 84)aastat, 57% olid mehed, 86% valgest rassist ja6% mustanahalised või afroameeriklased. Patsiendid olidsaanud mediaanselt5 (vahemik: 2 kuni17) varasemat ravi ning79% patsientidest olid saanud varem autoloogset tüvirakkude transplantatsiooni(ASCT). Üheksakümmendneli protsenti (94%) patsientidest olid oma viimase ravi suhtes refraktaarsed ning 69% olid refraktaarsed proteasoomi inhibiitori, immunomodulaatori ja CD38-vastaste antikehade suhtes. Kokku 128patsiendist, kelle kohta olid olemas ravieelsed tsütogeneetilised andmed, esines tsütogeneetilisi kõrgriskitegureid (t(4:14), t(14:16), ja/võidel(17p)olemasolu) 29%-l. Kahekümne kuuel protsendil (26%) patsientidest oli ekstramedullaarne plasmatsütoom.

Efektiivsuse andmed põhinevad üldisel ravivastuse määral, mis on määratletud sõltumatu hindamiskomitee hinnangul IMWG kriteeriumite alusel. Jälgimisperioodi kestuse mediaan TALVEY

annust 0,4mg/kg nädalas saavate patsientide seas oli 18,8kuud; hinnanguliselt51,5% ravile allunutest säilitas ravivastuse vähemalt 9kuud.

Tabel8. Efektiivsustulemused uuringusMMY1001 (MonumenTAL-1) patsientidel, kes said TALVEY’dannuses0,4mg/kg nädalas Üldine ravivastuse määr(ORR=sCR+CR+VGPR+PR) 106 (74,1%) 95% CI (%) (66,1;81,1) Range täielik ravivastus(sCR) 23,8% Täielik ravivastus(CR) 9,8% Väga hea osaline ravivastus(VGPR) 25,9% Osaline ravivastus(PR) 14,7% Ravivastuse kestus(DOR) Ravile allunute arv 106 DOR-i mediaan(95% CI) (kuud) 9,5 (6,7;13,3) Aeg esmase ravivastuseni Ravile allunute arv 106 Mediaan (vahemik) (kuud) 1,2 (0,2;10,9) MRD-negatiivsuse määra MRD-negatiivsuse määr kõigi ravi saanud patsientide seas, n 44 (30,8%) (%) 95% CI (%) (23,3;39,0) MRD-negatiivsuse määrbCR-i või sCR-i saavutanud patsientide seas CR-iga või parema tulemusega patsientide arv N=48 MRD negatiivsuse määr, n (%) 26 (54,2%) 95% CI (%) (39,2;68,6) CI=usaldusintervall; MRD=minimaalne jääkhaigus; a MRD-negatiivsuse määr tähistab patsientide osakaalu, kes saavutasid MRD-negatiivse staatuse(10-5) mis tahes ajahetkel pärast algset annust ja enne haiguse progressiooni(PD) või järgnevat müeloomivastast ravi. b Arvesse on võetud vaid need MRD hindamised(10-5testimislävend), mis toimusid3kuu jooksul pärast CR/sCR saavutamist kuni surma /progressiooni /järgneva ravini(erandina). Jälgimisperioodi kestuse mediaan TALVEY annust 0,8mg/kg iga kahe nädala järel saavate patsientide seas oli 12,7kuud; hinnanguliselt 76,3% ravile allunutest säilitas ravivastuse vähemalt 9kuud. Tabel9. Efektiivsuse tulemused uuringusMMY1001 (MonumenTAL-1) patsientidel, kes said TALVEY’dannuses 0,8mg/kg igal teisel nädalal(iga 2nädalajärel) Üldine ravivastuse määr (ORR=sCR+CR+VGPR+PR) 104 (71,7%) 95% CI (%) (63,7;78,9) Range täielik ravivastus (sCR) 29,7% Täielik ravivastus (CR) 9,0% Väga hea osaline ravivastus (VGPR) 22,1% Osaline ravivastus (PR) 11,0% Ravivastuse kestus (DOR) Ravile allunute arv 104 DOR-i mediaan (95% CI) (kuud) NE(13,0; NE) Aeg esmase ravivastuseni Ravile allunute arv 104 Mediaan (vahemik) (kuud) 1,3 (0,2;9,2) MRD-negatiivsuse määra MRD-negatiivsuse määr kõigi ravi saanud patsientide seas, n 43 (29,7%) (%) 95% CI (%) (22,4;37,8) MRD-negatiivsuse määrbCR-i või sCR-i saavutanud patsientide seas

CR-iga või parema tulemusega patsientide arv N=56 MRD negatiivsuse määr, n (%) 24 (42,9%) 95% CI (%) (29,7;56,8) CI=usaldusintervall; MRD=minimaalne jääkhaigus; NE=ei ole hinnatav a MRD-negatiivsuse määr tähistab patsientide osakaalu, kes saavutasid MRD-negatiivse staatuse (10-5) mis tahes ajahetkel pärast algset annust ja enne haiguse progressiooni (PD) või järgnevat müeloomivastast ravi. b Arvesse on võetud vaid need MRD hindamised (10-5testimislävend), mis toimusid 3kuu jooksul pärast CR/sCR saavutamist kuni surma / progressiooni / järgneva ravini (erandina). ORR-i tulemused olid eelnevalt määratletud alamrühmade, sh eelnevate raviridade arvu,ravieelse refraktaarsuseja ravieelse tsütogeneetilise riski lõikes kooskõlas. Immunogeensus

Uuringus MonumenTAL-1 hinnati 363patsienti, kes said subkutaanse talkuetamabi monoteraapiat annuses 0,4mg/kg nädalas või 0,8mg/kg igal teisel nädalal (iga 2nädala järel), koos eelneva T-rakke ümbersuunava raviga või ilma, talkuetamabi antikehade suhtes. Pärast ravi annuses 0,4mg/kg nädalas või 0,8mg/kg igal teisel nädalal (iga 2nädala järel) tekkisid talkuetamabivastased antikehad 130patsiendil 363-st (35,8%). Ravitekkeste talkuetamabivastaste neutraliseerivate antikehade esinemissagedus oli 18,2% (66/363). Talkuetamabivastastel antikehadel puudus kliiniliselt oluline mõju talkuetamabi farmakokineetikale, ohutusele või efektiivsusele.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama TALVEY’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hulgimüeloomi ravis(teave lastel kasutamise kohta vt lõik4.2).

Ravimpreparaadilon tingimustegamüügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Annus 0,4mg/kg üks kord nädalas

Talkuetamabi farmakokineetika oli pärast subkutaanset manustamist annusevahemikus 0,005 kuni 0,8mg/kg üks kord nädalas(0,0125 kuni2korda suurem kui soovitatav annus0,4mg/kg üks kord nädalas)annusega ligikaudu proportsionaalne. Keskmine kumulatsioonisuhe talkuetamabi 1.ja 7.nädala 0,4mg/kg annuse vahel oli C ja AUC puhulvastavalt 3,9-ja 4,5-kordne. Talkuetamabi farmakokineetilised parameetrid pärast 1.ja 7.soovitatavat iganädalast annust 0,4mg/kg on esitatud tabelis10.

Tabel10. Talkuetamabi farmakokineetilised parameetrid pärast esimest ja seitsmendat soovitatavat iganädalast annust(0,4mg/kg) retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel uuringusMonumenTAL-1 Farmakokineetilised parameetrid 1.annus0,4mg/kg 7.annus0,4mg/kg T (päevad) max (n=21) (n=13) C (ng/ml) max (n=21) (n=13) C (ng/ml) trough (n=19) (n=13) AUC (ng·h/ml) tau (n=17) (n=10)

T = aegC -i saavutamiseni; C = maksimaalne täheldatud talkuetamabi kontsentratsioon seerumis; C = täheldatud talkuetamabi max max max trough kontsentratsioon seerumis enne järgmiseannuse manustamist; AUC = kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala üks kord nädalas annustamisintervalli kestel. Andmed on esitatud keskmisena±standardhälve, välja arvatudT , mis on esitatud mediaanina (minimaalne-maksimaalne). Annus 0,8mg/kg igal teisel nädalal Talkuetamabi farmakokineetika oli pärast subkutaanset manustamist annusevahemikus 0,8mg/kg kuni 1,2mg/kg iga kahe nädala järel(1,0 kuni1,5korda suurem kui soovitatav annus 0,8mg/kg iga kahe nädala järel). Keskmine kumulatsioonisuhe talkuetamabi 1.ja5.iga kahe nädala järel manustatava annuse0,8mg/kgvahel oli C ja AUC puhul vastavalt 2,3-ja 2,2-kordne. Talkuetamabi farmakokineetilised parameetrid pärast 1.ja 5.iga kahe nädala järel manustatavat säilitusannust0,8mg/kg on esitatud tabelis11. Tabel11. Talkuetamabi farmakokineetilised parameetrid pärast esimest ja viiendat soovitatavat igal teisel nädalal(iga 2nädalajärel) manustatavat annust (0,8mg/kg) retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel uuringusMonumenTAL-1 Farmakokineetilised parameetrid 1.annus 0,8mg/kg 5.annus0,8mg/kg T (päevad) max (n=33) (n=19) C (ng/ml) max (n=33) (n=19) C (ng/ml) trough (n=32) (n=17) AUC (ng·h/ml) tau (n=28) (n=17) T = aeg C -i saavutamiseni; C = maksimaalne täheldatud talkuetamabi kontsentratsioon seerumis; C = täheldatud talkuetamabi max max max trough kontsentratsioon seerumis enne järgmiseannuse manustamist; AUC = kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala iga kahe nädala järel annustamise intervalli kestel. Andmed on esitatud keskmisena±standardhälve, välja arvatud T , mis on esitatud mediaanina (minimaalne-maksimaalne). Imendumine Populatsiooni farmakokineetika mudeli alusel oli talkuetamabi tüüpiline biosaadavuse väärtus subkutaanse manustamise korral 62%võrreldes intravenoosse annustamisega. Annustamisskeemiga0,4mg/kg nädalas oli talkuetamabiT -i mediaan (vahemik) pärast 1.ja 7.raviannust vastavalt 3(1kuni8)päeva ja2(1kuni6)päeva. Annustamisskeemiga 0,8mg/kg igal teisel nädalal(iga 2nädalajärel)oli talkuetamabi T -i mediaan (vahemik) pärast 1.ja 5.raviannust vastavalt3(2kuni14)päeva ja3(1kuni8)päeva. Jaotumine Populatsiooni farmakokineetika mudeli alusel oli tüüpiline jaotusruumala väärtus tsentraalses ruumis 4,3l(22% CV [variatsioonikordaja]) japerifeerses ruumis 5,8l(83% CV). Eritumine Talkuetamabiloli nii lineaarne ajast sõltumatu kui ka ajast sõltuvkliirens. Populatsiooni farmakokineetika mudeli ja s.c.annuseid saanud osalejate (N=392) post hocparameetrite põhjal on kogukliirensi mediaan ravi alguses 1,64l/ööpäevas ja tasakaalukontsentratsioonitingimustes 0,80l/ööpäevas. Ajast sõltuv kliirens moodustas48,8% kogukliirensist ravi algusesja seejärel vähenes eksponentsiaalselt<5%-ni 16.nädala paiku. 16.nädalal saavutabkontsentratsiooni-aja profiil 90% tasakaalukontsentratsioonist nii annustamisskeemiga 0,4mg/kg nädalas kui ka annustamisskeemiga 0,8mgigal teisel nädalal. Terminaalse faasi poolväärtusaja mediaan oliravi alustamisel7,56päevaja tasakaalukontsentratsioonitingimustes 12,2päeva.

Patsientide erirühmad

Farmakokineetika analüüsisolevad patsiendid on86% ulatuses valgest rassist(n=424), 9% mustanahalised(n=43), 2,2% aasia päritolu(n=11)ja2,8% muud päritolu (n=14). Populatsiooni FK analüüsi põhjal ei mõjutanud rass ega etniline kuuluvus, sugu ega kehakaal(vahemikus40kuni 143kg) talkuetamabi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Lapsed

TALVEYfarmakokineetikat 17-aastastel ja noorematel lastel ei ole uuritud.

Eakad

Farmakokineetika analüüsi tulemused näitavad, et vanus(33kuni86aastat) eimõjutanud talkuetamabi farmakokineetikat. ≥85-aastaste patsientide kohta on olemas vaid piiratud andmed(vt tabel12).

Tabel12. Eakate osakaal talkuetamabi farmakokineetika (FK) uuringutes FK uuringud 181/492 73/492 1/492

Neerukahjustus

Talkuetamabiga ei ole tehtud ametlikke uuringuid neerukahjustusega patsientidel. Populatsiooni farmakokineetika analüüside tulemused näitavad, et kerge(60ml/min ≤absoluutne glomerulaarfiltratsiooni kiirus(GFR) <90ml/min) või mõõdukas(30ml/min≤absoluutne GFR<60ml/min) neerukahjustus ei mõjutanud oluliselt talkuetamabi farmakokineetikat. Raske neerukahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Maksakahjustus

Talkuetamabiga ei ole tehtud ametlikke uuringuid maksakahjustusega patsientidel. Kasutades NCI klassifikatsiooni, näitavad populatsiooni farmakokineetika analüüside tulemused, et kerge maksakahjustus(üldbilirubiin >1 kuni1,5korda üle normi ülemise piiri(ULN) ja mis tahes aspartaadi aminotransferaas(ASAT)või üldbilirubiin≤ULN jaASAT>ULN)ei mõjutanud oluliselt talkuetamabi farmakokineetikat. Mõõduka maksakahjustusega osalejatekohta on olemas piiratud andmed (n=2), kuidraske maksakahjustusega osalejate kohta andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ravimmolekul oli hästi talutav üldise toksilisuse uuringutes makaakidel, kuid nende tervetel ahvidel läbiviidud uuringute tulemuste ülekantavus hulgimüeloomiga patsientidele onpiiratud.

Kartsinogeneesja mutagenees

Talkuetamabi kartsinogeense ja genotoksilise potentsiaali hindamiseks ei ole loomkatseid läbi viidud.

Reproduktsioonitoksilisus ja fertiilsus

Talkuetamabiga ei ole tehtud loomkatseid, et hinnata selle mõju reproduktsioonile ja loote arengule. Talkuetamabi mõju fertiilsusele ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaatdihüdraat Jää-äädikhape(E260) Polüsorbaat20(E432) Naatriumatsetaattrihüdraat Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3aastat

Ettevalmistatud süstal

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 24tunni jooksul temperatuuril 2°Ckuni8°Cja seejärel24tunni jooksul temperatuuril15°C kuni30°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui ettevalmistamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Hävitada, kui säilitamisaeg on ületanud 24tundi külmkapis või 24tundi keskkonnatemperatuuril.

Ettevalmistatud süstalt tuleb hoida valguse eest kaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C kuni 8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

TALVEY 2mg/ml süstelahus 1,5ml süstelahust 1.tüüpi klaasviaalis, millel on elastomeerist punnkork ja helerohelise eemaldatava kattegaalumiiniumümbris, mis sisaldab 3mg talkuetamabi.

Pakendi suurus: 1viaal.

TALVEY 40mg/ml süstelahus 1ml süstelahust 1.tüüpi klaasviaalis, millel on elastomeerist punnkork ja violetse eemaldatavakattega alumiiniumümbris, mis sisaldab 40mg talkuetamabi.

Pakendi suurus: 1viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

TALVEY viaalides on kasutusvalmis süstelahus, mida ei ole vaja enne manustamist lahjendada.

Erineva kontsentratsiooniga TALVEY viaale ei tohi raviannuse saavutamiseks kombineerida.

TALVEYettevalmistamisel ja manustamisel tuleb järgida aseptika reegleid.

TALVEYettevalmistamine

 TALVEYettevalmistamiseks vt järgmisi näidistabeleid o Kasutage tabelit13, et määrata koguannus, süstemaht ja vajalik viaalide arv, mis põhineb patsiendi tegelikul kehakaalul, et saavutada annus 0,01mg/kg, kasutadesTALVEY 2mg/ml viaale.

Tabel13. 1.tiitrimisannuse (0,01mg/kg) süstemahud TALVEY 3mg/1,5ml (2mg/ml) viaali kasutamisel Annus 0,01mg/kg a Koguannus (mg) on arvutatud ümardatud süstemahu (ml) alusel o Kasutage tabelit14, et määrata koguannus, süstemaht ja vajalik viaalide arv, mis põhineb patsiendi tegelikul kehakaalul, et saavutada annus0,06mg/kg, kasutadesTALVEY 2mg/ml viaale. Tabel14. 2.tiitrimisannuse (0,06mg/kg) süstemahud TALVEY 3mg/1,5ml (2mg/ml) viaali kasutamisel Annus 0,06mg/kg a Koguannus (mg) on arvutatud ümardatud süstemahu (ml) alusel

o Kasutage tabelit15, et määrata koguannus, süstemaht ja vajalik viaalide arv, mis põhineb patsiendi tegelikul kehakaalul, et saavutada annus0,4mg/kg, kasutadesTALVEY 40mg/mlviaale. Tabel15. 3.tiitrimisannuse (0,4mg/kg) ja üks kord nädalas manustatava ravifaasi annuse (0,4mg/kg) süstemahud TALVEY 40mg/ml viaali kasutamisel Annus 0,4mg/kg a Koguannus (mg) on arvutatud ümardatud süstemahu (ml) alusel o Kasutage tabelit16, et määrata koguannus, süstemaht ja vajalik viaalide arv, mis põhineb patsiendi tegelikul kehakaalul, et saavutada annus0,8mg/kg, kasutadesTALVEY 40mg/ml viaale. Tabel16. Iga kahe nädala järel manustatava ravifaasi annuse (0,8mg/kg) süstemahud TALVEY 40mg/ml viaali kasutamisel Annus 0,8mg/kg a Koguannus (mg) on arvutatud ümardatud süstemahu (ml) alusel  Kontrollige, etTALVEY süstelahus onvärvitu kuni helekollane.Ärge kasutage, kui lahuse värv on muutunud, see on hägune või sisaldab võõrosakesi.  Võtke sobiva tugevusegaTALVEY viaalkülmkapist(2°C kuni8°C)välja ja jätke see toatemperatuurile(15°C kuni30°C) soojenema vähemalt15minutiks. Ärge soojendage TALVEY viaali mingil muul viisil.  Pärast temperatuuride ühtlustumist keerutage viaali ettevaatlikult ligikaudu 10sekundi jooksul, et selle sisu seguneks. Ärge loksutage.  Tõmmake vajalik kogusTALVEY’dviaali(de)st sobiva suurusega süstlasse, kasutades ülekandenõela. o Ühegi süstemaht ei tohi ületada2,0ml. Mahult 2,0ml ületavad annused tuleb jagada võrdselt mitmesse süstlasse.

 TALVEY sobib kokku roostevabast terasest süstlanõelte ja polüpropüleenist või polükarbonaadist süstalde materjalidega.  Asendage ülekandenõel sobiva suurusega süstenõelaga.  Kui ettevalmistatud süstalt hoitakse külmkapis, laske lahusel enne manustamist soojeneda ümbritseva keskkonna temperatuurini.  Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1748/001 (2mg/ml) EU/1/23/1748/002 (40mg/ml)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. august 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Janssen Sciences Ireland UC Barnahely Ringaskiddy, Co. Cork Iirimaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Holland

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastavaravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Riski minimeerimise lisameetmed Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus TALVEY’dturustatakse, saavadkõik patsiendid/hooldajad, kes eeldatavasti kasutavad talkuetamabi, patsiendikaardi(või ligipääsusellele), milles teavitatakse patsiente ja selgitatakse neile CRS-i ja neuroloogilise toksilisuse, sh ICANS-i riske. Patsiendikaart sisaldab ka hoiatussõnumit patsienti ravivatele tervishoiutöötajatele, et patsient saab talkuetamabi.

Patsiendikaart sisaldab järgmisi põhisõnumeid:  CRS-i ja neuroloogilise toksilisuse, sh ICANS-i peamiste nähtude ja sümptomite kirjeldus.  Kirjeldus, millal pöördudakiirestitervishoiuteenuse osutaja poole või otsidaerakorralist arstiabi juhul,kui ilmnevadCRS-i või neuroloogilise toksilisuse, sh ICANS-i nähud ja sümptomid.  Meeldetuletus, et iga kord pärastkõigitiitrimisskeemi annuste manustamist peavad patsiendid jääma 48tunniks tervishoiuasutuselähedusse.  Ravimit määrava arsti kontaktandmed.

Tervishoiutöötajate teavitusprogramm

Enne talkuetamabi turuletoomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja kooskõlastama riikliku pädeva asutusega teabematerjalide sisu ja vormi.

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus talkuetamabi turustatakse, saavad kõik tervishoiutöötajad, kes eeldatavasti talkuetamabi määravad või manusavad, meditsiinilised teabematerjalid, mille eesmärgiks on:  suurendada teadlikkustneuroloogilise toksilisuse, sh ICANS-i riskist ja anda soovitusiriski minimeerimiseks, sh andmed esinemissageduse, raskuse ja algusaja kohta, mida on täheldatud talkuetamabiga ravi saavatel patsientidel;  hõlbustada neuroloogilise toksilisuse, sh ICANS-i tuvastamist  hõlbustada neuroloogilise toksilisuse, sh ICANS-i ravi  hõlbustada neuroloogilise toksilisuse, sh ICANS-i jälgimist  tagada nõuete-ja asjakohane kõrvaltoimetest teatamine.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-arakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Et kinnitada talkuetamabi (mis on näidustatud retsidiveerunud ja refraktaarse Aprill 2027 hulgimüeloomi monoteraapiaks täiskasvanutel, kes on saanud vähemalt kolme eelnevatravi (sh immunomodulaator, proteasoomi inhibiitor ja CD38-vastased antikehad) ning kelle haigus on viimase ravi ajal või järel progresseerunud) efektiivsust ja ohutust, peab müügiloa hoidja esitama uuringu 64407564MMY3002 (IIIfaasi randomiseeritud uuring, milles võrreldakse subkutaanselt manustatavat talkuetamabi kombinatsioonis subkutaanse daratumumabi ja pomalidomiidiga (Tal-DP) või subkutaanset talkuetamabi kombinatsioonis subkutaanse daratumumabiga (Tal-D) võrreldes subkutaanse daratumumabi, pomalidomiidi ja deksametasooniga (DPd) retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga uuritavatel) tulemused.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (2mg/ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TALVEY 2mg/ml süstelahus talquetamabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 1,5ml viaal sisaldab 3mg talkuetamabi (2mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: dinaatriumedetaatdihüdraat, jää-äädikhape, polüsorbaat20, naatriumatsetaattrihüdraat, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 3mg/1,5ml 1viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EESTVARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1748/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL (2mg/ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

TALVEY 2mg/ml süste talquetamabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

3mg/1,5ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (40mg/ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TALVEY 40mg/ml süstelahus talquetamabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 1ml viaal sisaldab 40mg talkuetamabi (40mg/ml)

3. ABIAINED

Abiained: dinaatriumedetaatdihüdraat, jää-äädikhape, polüsorbaat20, naatriumatsetaattrihüdraat, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 40mg/1ml 1viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte loksutada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis,valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1748/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL (40mg/ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

TALVEY 40mg/ml süste talquetamabum talquetamabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

40mg/1ml

6. MUU