RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talmanco, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg tadalafiili. Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 237,9 mg laktoosi (234,5 mg veevabana ja 3,4 mg monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge ümmargune kaksikkumer kaldservadega õhukese polümeerikattega tablett (läbimõõt ligikaudu 10,7 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „M” ja teisel küljel „TA20”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO II ja III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel täiskasvanutel koormustaluvuse parandamiseks (vt lõik 5.1). Efektiivsust on näidatud idiopaatilise pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ja sidekoehaigusele kaasuva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis.

Lapsed

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO II ja III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel lastel alates 2 aasta vanusest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) ravis kogenud arst. Annustamine

Täiskasvanud Soovitatav annus on 40 mg (kaks x 20 mg õhukese polümeerikattega tabletti) võetuna üks kord ööpäevas.

Lapsed (vanuses 2…17 aastat) Järgnevalt on toodud soovitatavad üks kord ööpäevas manustatavad annused lapse vanuse ja kehakaalu kategooriate põhjal.

Lapse vanus ja/või kehakaal Soovitatav ööpäevane annus ja manustamisskeem Vanus ≥ 2 aastat Kehakaal ≥ 40 kg 40 mg (kaks 20 mg tabletti) üks kord ööpäevas Kehakaal < 40 kg 20 mg (üks 20 mg tablett või 10 ml suukaudset * Suukaudne suspensioon on saadaval manustamiseks lastele, kes vajavad 20 mg ja ei ole võimelised tablette neelama. Alla 2-aastaste patsientide kohta ei ole kliinilistest uuringutest farmakokineetilisi ega efektiivsuse andmeid. Tadalafiili sobivaimat annust lastele vanuses 6 kuud kuni < 2 aastat ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole tadalafiili kasutamine selles vanuserühmas soovitatav.

Hilinenud annus, vahelejäänud annus või oksendamine Kui tadalafiili manustamine hilineb, kuid on veel sama päev, tuleb annus võtta ilma järgnevat annustamisskeemi muutmata. Annuse vahelejäämise korral ei tohi patsiendid lisaannust võtta. Oksendamise korral ei tohi patsiendid lisaannust võtta.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustus

Täiskasvanud ja lapsed (vanuses 2…17 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg) Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel on soovitatav algannus 20 mg üks kord ööpäevas. Annust võib sõltuvalt individuaalsest toimest ja taluvusest suurendada kuni 40 mg-ni üks kord ööpäevas. Raske neerukahjustusega patsientidel ei soovitata tadalafiili kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lapsed (vanuses 2…17 aastat kehakaaluga alla 40 kg) Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel kehakaaluga < 40 kg on soovitatav algannus 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib sõltuvalt individuaalsest toimest ja taluvusest suurendada kuni 20 mg-ni üks kord ööpäevas. Raske neerukahjustusega patsientidel ei soovitata tadalafiili kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Täiskasvanud ja lapsed (vanuses 2…17 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg) Vähese kliinilise kogemuse tõttu võib kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga (Childi-Pugh klass A ja B) patsientidel kaaluda algannust 20 mg üks kord ööpäevas.

Lapsed (vanuses 2…17 aastat kehakaaluga alla 40 kg) Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel kehakaaluga < 40 kg võib kaaluda algannust 10 mg üks kord ööpäevas.

Igas vanuses patsientide puhul, kui määratakse tadalafiili, tuleb raviarstil hoolikalt hinnata kasu/riski suhet. Raske maksatsirroosiga patsiente (Childi-Pugh klass C) ei ole uuritud ja seetõttu ei ole tadalafiili kasutamine nendel soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lapsed (vanuses < 2 aastat)

Tadalafiili annustamine ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1.

Manustamisviis

Talmanco on suukaudseks manustamiseks.

Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb neelata tervelt koos veega, võtta võib koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Äge müokardiinfarkt viimase 90 päeva jooksul. Raske hüpotensioon (< 90/50 mm Hg).

Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet. See tuleneb arvatavasti tadalafiili ja nitraatide ühisest toimest lämmastikoksiidi/cGMP rajale. Seega tadalafiili manustamine ükskõik millist orgaanilist nitraati kasutavatele patsientidele on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitorite, sh tadalafiili, ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite, nt riotsiguaat, koos kasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5).

Patsiendid, kellel esineb mittearteriitilise eesmise isheemilise nägemisnärvi neuropaatia (NAION) tõttu ühes silmas nägemise kaotus, hoolimata sellest, kas see episood oli seotud PDE5 inhibiitorite eelneva kasutamisega või mitte (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kardiovaskulaarsed haigused

PAH’i kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud järgmisi kardiovaskulaarsete haigustega patsiente:

• kliiniliselt olulise aordi- ja mitraalklapi haigusega patsiendid;
• perikardi konstriktsiooniga patsiendid;
• restriktiivse või kongestiivse kardiomüopaatiaga patsiendid;
• vasaku vatsakese olulise funktsioonilangusega patsiendid;
• eluohtlike rütmihäiretega patsiendid;
• sümptomaatilise koronaararteri haigusega patsiendid;
• ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid.

Kuna tadalafiili kasutamise ohutuse kliinilisi andmeid nendel patsientidel ei ole teada, ei ole tadalafiili kasutamine nendel soovitatav.

Pulmonaalsed vasodilataatorid võivad märkimisväärselt halvendada pulmonaalse venooklusiivse haigusega (PVOD) patsientide kardiovaskulaarset seisundit. Kuna puuduvad kliinilised andmed tadalafiili kasutamise kohta patsientidel, kellel on pulmonaalne venooklusiivne haigus, ei ole tadalafiili manustamine nendele patsientidele soovitatav. Kui tadalafiili manustamisel peaks ilmnema kopsuturse nähte, tuleb arvestada venooklusiivse haiguse esinemise võimalusega. Tadalafiilil on süsteemne vasodilateeriv toime, mille tulemusel võib tekkida mööduv vererõhulangus. Tadalafiili ordineerimisel peab arst hoolikalt arvestama teatud haigusseisunditega patsientide puhul tadalafiili ebasoodsa vasodilatoorse toimega, näiteks patsientidel, kellel on raske vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon, vedelikupeetus, autonoomne hüpotensioon või puhkeoleku hüpotensioon.

Mõnedel alfa -blokaatoreid ja tadalafiili koosmanustavatel patsientidel võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5). Seetõttu ei ole tadalafiili ja doksasosiini kombineerimine soovitatav.

Nägemine

Tadalafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite manustamisega seoses on teatatud nägemishäiretest, sealhulgas tsentraalsest seroossest korioretinopaatiast (Central Serous Chorioretinopathy, CSCR) ja NAION-i juhtudest. Enamik CSCR-i juhte taandus spontaanselt pärast ravi lõpetamist tadalafiiliga. NAION-i suhtes näitab vaatlusandmete analüüs erektsioonihäirega meeste puhul suurenenud NAION-i riski pärast tadalafiili või teiste PDE5-inhibiitorite imendumist. Kuna see võib puudutada kõiki tadalafiili võtnud patsiente, tuleb juhendada, et järsu nägemishäire, nägemisteravuse languse ja/või moonutatud nägemise puhul peab tadalafiili võtmise lõpetama ja viivitamatult konsulteerima arstiga (vt lõik 4.3). Patsiente, kellel esinesid teadaolevalt pärilikud degeneratiivsed võrkkesta haigused, sh retinitis pigmentosa, ei kaasatud kliinilistesse uuringutesse ja seetõttu ei ole ravimi kasutamine nendel patsientidel soovitatav. Kuulmise halvenemine või järsk kuulmislangus

Pärast tadalafiili kasutamist on teatatud järsku tekkinud kuulmislangusest. Kuigi mõnel juhul esinesid kaasuvad riskifaktorid (nt vanus, diabeet, hüpertensioon ja anamneesis varasem kuulmislangus) tuleb patsientidele järsu kuulmislanguse või kuulmise halvenemise tekkimisel soovitada tadalafiili kasutamine lõpetada ja pöörduda viivitamatult arsti poole.

Neeru- ja maksafunktsiooni häired Tadalafiili ei soovitata kasutada raske neerukahjustusega haigetel, kuna tadalafiili süsteemne ekspositsioon (AUC) on neil tõusnud, kliiniline kogemus on väike ning dialüüsil on vähene toime ravimi kliirensile.

Raske maksatsirroosiga (Childi-Pugh klass C) patsiente ei ole uuritud, seetõttu ei ole tadalafiili annustamine neile soovitatav.

Priapism ja peenise anatoomiline deformatsioon

PDE5 inhibiitoritega ravitud meestel on teatatud priapismi esinemisest. Patsiente tuleb hoiatada, et kui erektsioon kestab 4 tundi või kauem, tuleb kiiresti meditsiinilist abi otsida. Kui priapismi ei ravita koheselt, võib tagajärjeks olla peenise koe kahjustus ja potentsi püsiv kaotus. Tadalafiili tuleb ettevaatlikult ordineerida patsientidele, kellel esineb peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi), või kellel esinevad seisundid, mis võivad olla eelsoodumuseks priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Kasutamine koos CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega

Tugevatoimelisi CYP3A4 indutseerijaid, nt rifampitsiini, pikaajaliselt võtvatel patsientidel ei ole tadalafiili kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5). Patsientidel, kes samaaegselt kasutavad tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid, nt ketokonasooli või ritonaviiri, ei ole tadalafiili kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Erektsioonihäirete ravi

Tadalafiili ohutust ja efektiivsust koosmanustamisel teiste PDE5 inhibiitoritega ja muude erektsioonihäirete ravimitega ei ole uuritud. Patsiente tuleb informeerida, et nad ei võtaks tadalafiili koos nende ravimitega.

Prostatsükliin ja selle analoogid

Tadalafiili efektiivsust ja ohutust manustamisel koos prostatsükliini või selle analoogidega ei ole kontrolliga kliinilistes uuringutes uuritud. Seetõttu on koosmanustamisel soovitatav olla ettevaatlik.

Bosentaan

Juba bosentaani ravil olevatel patsientidel ei ole tadalafiili efektiivsust lõplikult näidatud (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Teadaolevat toimet omavad abiained

Talmanco tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime tadalafiilile Tsütokroom P450 inhibiitorid

Seentevastased asoolid (nt ketokonasool) Ketokonasool (200 mg ööpäevas) suurendab tadalafiili (10 mg) ühekordse annuse ekspositsiooni (AUC) 2-kordselt ja C 15% võrra, võrrelduna tadalafiili enda AUC ja C väärtustega. Ketokonasool (400 mg ööpäevas) suurendab tadalafiili (20 mg) üksikannuse ekspositsiooni (AUC) 4- kordselt ja C 22% võrra. max Proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir) Ritonaviir (200 mg kaks korda ööpäevas), mis on CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 inhibiitor, suurendab tadalafiili (20 mg) üksikannuse ekspositsiooni (AUC) 2-kordselt ilma C väärtusi muutmata. Ritonaviir (500 mg või 600 mg kaks korda ööpäevas) suurendab tadalafiili (20 mg) üksikannuse ekspositsiooni (AUC) 32% võrra ja langetab C 30% võrra. Tsütokroom P450 indutseerijad Endoteliin-1 retseptorite antagonistid (nt bosentaan) Bosentaan (125 mg kaks korda ööpäevas), mis on CYP2C9 ja CYP3A4 substraat ning mõõdukas CYP3A4, CYP2C9 ja võib olla ka CYP2C19 indutseerija, vähendas pärast tadalafiili (40 mg üks kord ööpäevas) korduvat koosmanustamist süsteemset ekspositsiooni 42% ja C 27% võrra. Juba bosentaani ravil olevatel patsientidel ei ole tadalafiili efektiivsust lõplikult näidatud (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Tadalafiil ei mõjuta bosentaani ega tema metaboliitide ekspositsiooni (AUC ja C ). Tadalafiili ja teiste endoteliin-1-retseptorite antagonistide koosmanustamise efektiivsust ja ohutust ei ole uuritud. Antimikroobsed ravimid (nt rifampitsiin) CYP3A4 indutseerija, rifampitsiin (600 mg ööpäevas), vähendas tadalafiili AUC 88% võrra ja C 46% võrra, võrreldes ainult tadalafiili (10 mg) AUC ja C väärtustega. Tadalafiili toime teistele ravimitele Nitraadid Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil (5, 10 ja 20 mg) võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet. See koostoime kestis kauem kui 24 tundi ja kui tadalafiili viimasest annusest oli möödas

48 tundi, ei olnud see toime enam määratav. Seetõttu on tadalafiili manustamine mistahes vormis orgaanilisi nitraate kasutavale patsiendile vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Antihüpertensiivsed ravimid (sh kaltsiumikanalite blokaatorid) Doksasosiini (4 ja 8 mg ööpäevas) ja tadalafiili (5 mg ööpäevas ja 20 mg ühekordse annusena) samaaegne manustamine suurendab märkimisväärselt selle alfablokaatori vererõhku langetavat toimet. See toime kestab vähemalt kaksteist tundi ning võib põhjustada sümptomeid, sh sünkoopi. Seetõttu ei ole selline kombinatsioon soovitatav (vt lõik 4.4). Koostoime uuringutes, mis viidi läbi piiratud arvu tervete vabatahtlikega, ei tuvastatud selliseid toimeid alfusosiini ega tamsulosiiniga.

Kliinilis-farmakoloogilistes uuringutes uuriti tadalafiili (10 mg ja 20 mg) võimet tugevdada antihüpertensiivsete ravimite hüpotensiivset toimet. Peamiste antihüpertensiivsete ravimrühmade ravimeid manustati uuringus kas monoteraapiana või osana kombineeritud ravist. Ravile hästi mittealluva hüpertensiooniga patsientidel, kes võtsid mitut vererõhuravimit, saavutati suurem vererõhu langus kui ravile hästialluva hüpertensiooniga patsientidel, kelle vererõhulanguse tulemused olid minimaalsed ja sarnased tervete isikutega. Kaasuvat antihüpertensiivset ravi saavatel patsientidel võib 20 mg tadalafiili tekitada vererõhu languse, mis on (v.a doksasosiini puhul, vt ülalpool) üldiselt kerge ega oma tõenäoliselt kliinilist tähtsust. Riotsiguaat Prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga, toimus süsteemse vererõhu lisalangus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh tadalafiili, ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

CYP1A2 substraadid (nt teofülliin) 10 mg tadalafiili manustamisel koos teofülliiniga (mitteselektiivne fosfodiesteraasi inhibiitor) ei täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid. Ainus täheldatud farmakodünaamiline toime oli vähene südamelöögisageduse tõus (3,5 lööki minutis). CYP2C9 substraat (nt R-varfariin) Tadalafiilil (10 mg ja 20 mg) ei ole kliiniliselt olulist toimet S-varfariini või R-varfariini (CYP2C9 substraat) ekspositsioonile (AUC) ning tadalafiil ei mõjutanud varfariini poolt põhjustatud protrombiini aja muutusi.

Atsetüülsalitsüülhape Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappe veritsusaega pikendavat toimet.

P-glükoproteiini substraadid (nt digoksiin) Tadalafiilil (40 mg üks kord ööpäevas) ei ole kliiniliselt olulist toimet digoksiini farmakokineetikale. Suukaudsed kontratseptiivid Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes suurendab tadalafiil (40 mg üks kord ööpäevas) etünüülöstradiooli ekspositsiooni (AUC) 26% võrra ja C 70% võrra, võrreldes suukaudsete kontratseptiivide manustamist platseeboga. Levonorgestreelile ei leitud tadalafiilil olevat statistiliselt olulist toimet, mistõttu võib arvata, et toime etünüülöstradioolile on seotud sulfateerimise inhibeerimisega sooles tadalafiili poolt. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Terbutaliin Samasugust AUC ja C tõusu, mida nähti etünüülöstradiooli puhul, võib oodata ka terbutaliini suukaudse manustamise järgselt, ilmselt sulfateerimise inhibeerimise tõttu sooles tadalafiili poolt. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada.

Alkohol Alkoholi ja tadalafiili (10 mg või 20 mg) koosmanustamisel alkoholi kontsentratsioonid ei muutunud. Lisaks ei leitud ka tadalafiili kontsentratsiooni muutusi pärast alkoholiga koosmanustamist. Tadalafiil (20 mg) ei süvendanud alkoholi (0,7 g/kg või ligikaudu 180 ml 40% alkoholi (viin) 80 kg kaaluvale mehele) poolt põhjustatud vererõhu langust, kuid mõnel isikul täheldati posturaalset pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni. Tadalafiil (10 mg) ei süvenda alkoholi toimet kognitiivsele funktsioonile.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal on näiva kliirensi (CL/F) ja bosentaani poolt CL/F-ile avaldatava toime näitajad lastel sarnased PAH-iga täiskasvanutel täheldatuga. Bosentaani kasutamisel ei ole vaja tadalafiili annust kohandada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tadalafiili kasutamise kohta rasedatel naistel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsetes ei täheldatud otsest ega kaudset kahjulikku toimet tiinusele ja embrüo/loote arengule, poegimisele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on soovitatav tadalafiili raseduse ajal mitte kasutada. Imetamine

Olemasolevate farmakodünaamiliste/toksikoloogiliste andmete järgi on loomadel täheldatud tadalafiili eritumist rinnapiima. Riski imetatavale lapsele ei saa välistada. Tadalafiili ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Koertel täheldati toimeid, mis võivad viidata fertiilsuse häiretele. Kahes järjestikuses kliinilises uuringus näidati, et see toime on inimesel ebatõenäoline, kuigi mõnedel meestel täheldati sperma kontsentratsiooni langust (vt lõigud 5.1 ja 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tadalafiil mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ehkki kliinilistes uuringutes registreeriti pearingluse juhte tadalafiili ja platseebo rühmas ühesuguse sagedusega, peavad patsiendid enne autojuhtimist ja masinate käsitsemist olema teadlikud sellest, kuidas nad tadalafiilile reageerivad.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis esinesid ≥ 10%-l 40 mg tadalafiili saanud ravigrupi patsientidest, olid peavalu, iiveldus, seljavalu, düspepsia, nahaõhetus, müalgia, nasofarüngiit ja valu jäsemetes. Teatatud kõrvaltoimed olid mööduvad ja iseloomult kerged kuni mõõdukad. Üle 75- aastastel patsientidel esinevate kõrvaltoimete kohta on vähe andmeid.

Tadalafiiliga läbiviidud olulise tähtsusega platseebokontrolliga PAH ravi uuringus said 323 patsienti tadalafiili annustevahemikus 2,5 mg 40 mg üks kord ööpäevas ja 82 patsienti platseebot. Ravi pikkus oli 16 nädalat. Üldine ravikatkestamise sagedus tekkinud kõrvaltoimete tõttu oli madal (tadalafiil 11%, platseebo 16%). Kolmsada viiskümmend seitse selle olulise uuringu lõpetanud isikut alustasid pikaajalist laiendatud uuringut. Uuritud annused olid 20 mg ja 40 mg üks kord ööpäevas.

Kõrvaltoimete tabelloetelu Alltoodud tabelis on loetletud platseebokontrolliga PAH kliinilises uuringus tadalafiiliga ravitud patsientidel tekkinud kõrvaltoimed. Samuti on tabelisse kaasatud mõned kõrvaltoimed, millest on teatatud tadalafiili puhul kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgselt meeste erektsioonihäirete ravimisel. Need kõrvaltoimed on märgitud kui esinemissagedusega „teadmata“, sest PAH’i haigetel ei saa olemasolevate andmete alusel sagedust määrata või esinemissagedus määrati olulise tähtsusega platseebokontrolliga tadalafiili kliinilise uuringu andmete põhjal.

Esinemissagedus: väga sage (‡ 1/10), sage (‡ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (‡ 1/1000 kuni < 1/100), harv (‡ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata1 Immuunsüsteemi Ülitundlikkus- Angioödeem häired reaktsioonid5 Närvisüsteemihäired Peavalu6 Sünkoop, Krambid5, Insult2, Silma kahjustused Hägune nägemine Mittearteriitilise Kõrva ja labürindi Tinnitus Äkiline kahjustused kuulmislangus Südame häired Palpitatsioonid2,5 Kardiaalne äkksurm2, Ebastabiilne Vaskulaarsed häired Õhetus Hüpotensioon Hüpertensioon Respiratoorsed, Nasofarüngiit Epistaksis rindkere ja (sh nina mediastiinumi limaskesta ja häired siinuste turse ja Seedetrakti häired Iiveldus, Oksendamine, Naha ja nahaaluskoe Nahalööve Urtikaaria5, Stevensi-Johnsoni kahjustused hüperhidroos sündroom, Lihaste, luustiku ja Müalgia, sidekoe kahjustused seljavalu, Neeru- ja kuseteede Hematuuria häired

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata1 Reproduktiivse Suurenenud Priapism5, peenise Pikenenud süsteemi ja emakaverejooks4 veritsus, erektsioon rinnanäärme häired hematospermia Üldised häired ja Näoturse, valu manustamiskoha rinnus2 reaktsioonid 1 Kõrvalnähud, mida registreeritud uuringutes täheldatud ei ole ja seetõttu nende esinemissagedust olemasolevate andmete alusel määrata ei saa. Kõrvaltoimed on lisatud siia tabelisse turuletulekujärgsete või kliiniliste uuringute andmete põhjal, kus tadalafiili on kasutatud erektsioonihäirete raviks. 2 Enamikul patsientidest, kellel neid nähte esines, olid eelnevalt olemas kardiovaskulaarse riski faktorid. 3 Täpse MedDRA termini sisse kuuluvad ka abdominaalne düskomfort, kõhuvalu, alakõhuvalu, ülakõhuvalu ja mao düskomfort. 4 Kliiniline mitte-MedDRA termin, et kaasata ebatavalise/liigse menstruatsiooni verejooksu seisundit kirjeldavad raportid, nt menorraagia, metrorraagia, menometrorraagia või vaginaalne verejooks. 5 Kõrvaltoimed on lisatud siia tabelisse turuletulekujärgsete või kliiniliste uuringute andmete põhjal, kus tadalafiili on kasutatud erektsioonihäirete raviks ning lisaks on esinemissageduse määramise aluseks vaid 1 või 2 patsiendi kogemused, kellel kõrvaltoimed tekkisid olulise tähtsusega platseebokontrolliga tadalafiili kliinilises uuringus. 6 Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli peavalu. Peavalu võib tekkida ravi alguses ning aja jooksul taanduda isegi ravi jätkudes. Lapsed Kliinilistes uuringutes (H6D-MC-LVHV, H6D-MC-LVIG) raviti tadalafiiliga kokku 51 PAH-iga last vanuses 2,5…17 aastat. Turuletulekujärgses vaatlusuuringus (H6D-JE-TD01) raviti tadalafiiliga kokku 391 PAH-iga last alates vastsündinueast kuni < 18 aastani. Pärast tadalafiili manustamist oli kõrvaltoimete tüüp ja raskus lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Uuringu ülesehituse, valimi suuruse, soo, vanusevahemiku ja annuste erinevuste tõttu on nendest uuringutest saadud ohutusandmeid kirjeldatud eraldi allpool. Platseebokontrolliga kliiniline uuring lastel (H6D-MC-LVHV) Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus, kus osales 35 PAH-iga patsienti vanuses 6,2…17,9 aastat (vanuse mediaan 14,2 aastat), said kokku 17 patsienti üks kord ööpäevas tadalafiili annuses 20 mg (keskmise kehakaalu kohort, ≥ 25 kg kuni < 40 kg) või 40 mg (suure kehakaalu kohort, ≥ 40 kg) ning 18 patsienti said platseebot 24 nädala jooksul. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis tekkisid ≥ 2-l tadalafiiliga ravitud patsiendil, olid peavalu (29,4%), ülemiste hingamisteede infektsioon ja gripp (kumbki 17,6%) ning liigesevalu ja ninaverejooks (kumbki 11,8%). Surmajuhtudest ega tõsistest kõrvaltoimetest ei teatatud. Lühiajalises platseebokontrolliga uuringus ravi saanud 35 lapsest 32 liitusid 24-kuulise pikaajalise avatud jätku-uuringuga ja 26 patsienti läbisid järelkontrolli. Uusi ohutusalaseid signaale ei täheldatud. Kontrollita farmakokineetiline uuring lastel (H6D-MC-LVIG) Suurenevate korduvannuste uuringus lastel said 19 patsienti, kelle vanuse mediaan oli 10,9 aastat (vahemik 2,5…17 aastat) üks kord ööpäevas tadalafiili 10-nädalase avatud ravi kestel (periood 1) ja kuni veel 24 kuud jätkuosas (periood 2). Tõsistest kõrvaltoimetest teatati 8 patsiendil (42,1%). Nendeks olid pulmonaalhüpertensioon (21,0%), viirusinfektsioon (10,5%) ja südamepuudulikkus, gastriit, püreksia, 1. tüüpi suhkurtõbi, febriilsed krambid, presünkoop, krambihood ja munasarjatsüst (igaüks 5,3%). Ükski patsient ei lõpetanud ravi kõrvaltoimete tõttu. Ravist tingitud kõrvaltoimetest teatati 18 patsiendil (94,7%) ja kõige sagedamad neist (esinedes ≥ 5 patsiendil) olid peavalu, püreksia, ülemiste hingamisteede viirusinfektsioon ja oksendamine. Teatati kahest surmajuhust. Turuletulekujärgne uuring lastel (H6D-JE-TD01) Ohutusandmed koguti turuletulekujärgses vaatlusuuringus, mis viidi läbi Jaapanis 391 PAH-iga lapsel (maksimaalne jälgimisperiood 2 aastat). Uuringus osalenud patsientide keskmine vanus oli 5,7 ± 5,3 aastat, sh 79 patsienti vanuses < 1 aasta, 41 vanuses 1…< 2 aastat, 122 vanuses 2…6 aastat, 110 vanuses 7…14 aastat ja 39 vanuses 15…17 aastat. Kõrvaltoimetest teatati 123 patsiendil (31,5%). Kõrvaltoimete esinemissagedused (≥ 5 patsienti) olid pulmonaalhüpertensioon (3,6%), peavalu (2,8%); südamepuudulikkus ja trombotsüütide arvu vähenemine (kumbki 2,0%); ninaverejooks ja ülemiste hingamisteede infektsioon (kumbki 1,8%), bronhiit, kõhulahtisus ja maksafunktsiooni häired (igaüks 1,5%) ning gastroenteriit, valgukaotusega gastroenteropaatia ja aspartaadi aminotransferaasi

aktiivsuse suurenemine (igaüks 1,3%). Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli 12,0% (≥ 3 patsienti), sh pulmonaalhüpertensioon (3,6%), südamepuudulikkus (1,5%) ja pneumoonia (0,8%). Teatati kuueteistkümnest surmajuhust (4,1%); ükski neist ei olnud seotud tadalafiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetele isikutele on antud kuni 500 mg ühekordseid annuseid ning erektsioonihäiretega patsientidele on antud kuni 100 mg ööpäevaseid korduvannuseid. Kõrvaltoimed olid samasugused kui väiksemate annuste korral.

Üleannustamise korral tuleb vajadusel rakendada tavapäraseid toetavaid abinõusid. Hemodialüüsist on tadalafiili elimineerimisel vähe abi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained, ATC-kood G04BE08.

Toimemehhanism Tadalafiil on tugevatoimeline ja selektiivne PDE5 inhibiitor. PDE5 on ensüüm, mis vastutab tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) lammutamise eest. Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon on seotud lämmastikoksiidi pidurdatud vabanemisega veresoonte endoteelist ja selle tagajärjel väheneb cGMP kontsentratsioon kopsu veresoonte silelihastes. PDE5 on kopsu veresoontes valdav fosfodiesteraas. PDE5 inhibeerimine tadalafiili poolt suurendab cGMP kontsentratsiooni, mis viib kopsu veresoonte silelihaste lõdvestumisele ja vasodilatsioonile kopsu veresoonkonnas. Farmakodünaamilised toimed In vitro uuringud on näidanud, et tadalafiil on selektiivne PDE5 inhibiitor. PDE5 on ensüüm, mida leidub kavernooskeha silelihastes, veresoonte ja vistseraalelundite silelihastes, skeletilihastes, trombotsüütides, neerudes, kopsudes ja väikeajus. Tadalafiil toimib PDE5-le tugevamini kui teistele fosfodiesteraasidele. Tadalafiil on PDE5 suhtes üle 10 000 korra tugevama toimega kui südames, peaajus, veresoontes, maksas ja teistes elundites leiduvatele ensüümidele PDE1, PDE2 ja PDE4. Tadalafiil on PDE5-le üle 10 000 korra tugevama toimega kui südames ja veresoontes leiduvale ensüümile PDE3. See PDE5 valikuline eelistus PDE3-ga võrreldes omab tähtsust seetõttu, et PDE3 on ensüüm, mis on seotud südamelihase kontraktiilsusega. Lisaks on tadalafiil ligikaudu 700 korda tugevama toimega PDE5 kui reetinas leiduva, fototransduktsiooni eest vastutava ensüümi PDE6 suhtes. Tadalafiil toimib samuti üle 10 000 korra tugevamini PDE5-le kui ensüümidele PDE7 kuni PDE10. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon täiskasvanutel. Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus osales 405 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsienti. Lubatud kaasuv ravi sisaldas bosentaani (stabiilne säilitusannus kuni 125 mg kaks korda ööpäevas) ja pikaajalist antikoaguleerivat ravi, digoksiini, diureetikume ja hapnikku. Enam kui pooled (53,3%) uuringus osalenud isikutest said kaasuvat ravi bosentaaniga.

Patsiendid randomiseeriti ühte viiest ravigruppidest (2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tadalafiili, või platseebo). Patsiendid olid vähemalt 12-aastased ja PAH diagnoosiga, mis oli idiopaatiline, seotud

kollageenhaiguse, anoreksigeensete ravimite kasutamise, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooni, kodade vaheseina defektiga või kaasnes vähemalt 1 aasta kestnud kaasasündinud süsteemse ja kopsuvereringe šundi kirurgilise korrektsiooniga (nt vatsakeste vaheseina defekt, avatud arterioosjuha). Uuringus osalenute keskmine vanus oli 54 aastat (vahemikus 14 kuni 90 aastat), enamik patsiente olid heledanahalised (80,5%) ja naissoost (78,3%). Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) etioloogia oli peamiselt idiopaatiline PAH (61,0%) või seotud vaskulaarse kollageenhaigusega (23,5%). Enamikul patsientidest oli Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) klassifikatsiooni järgi III (65,2%) või II (32,1%) funktsionaalne klass. Keskmine 6-minuti-käimistesti vahemaa (6MWD) algtasemel oli 343,6 meetrit. Esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli 16. nädalal 6-minuti-käimistesti vahemaa (6MWD) muutus algtasemelt. Protokollis sätestatud olulise taseme saavutas ainult tadalafiil 40 mg – platseeboga kohandatud mediaan suurenes 6MWD testis 26 meetrit (p = 0,0004; 95% CI: 9,5, 44,0; eel-sätestatud Hodgesi-Lehmani meetod) (keskmine 33 meetrit, 95% CI: 15,2, 50,3). Läbitud vahemaa pikenemine ilmnes alates 8. ravinädalast. 6MWD märkimisväärset paranemist (p < 0,01) demonstreeriti 12. nädalal, kui patsientidel paluti edasi lükata uuringuravimi võtmist, et määrata toimeaine madalaimat kontsentratsiooni. Tulemused olid üldjuhul alagruppides kooskõlas vanuse, soo, PAH etioloogia ja WHO funktsionaalse klassi algtaseme ja 6MWD’ga. Platseeboga kohandatud 6MWD tõusu mediaan oli neil patsientidel, kes said tadalafiili 40 mg lisaks bosentaanile (n = 39) 17 meetrit (p = 0,09; 95% CI: -7,1, 43,0; eel-sätestatud Hodgesi-Lehmani meetod) (keskmine 23 meetrit, 95% CI; -2,4, 47,8) ja neil patsientidel, kes said ainult tadalafiili 40 mg (n = 37) 39 meetrit (p < 0,01, 95% CI: 13,0, 66,0; eel-sätestatud Hodgesi-Lehmani meetod) (keskmine 44 meetrit, 95% CI: 19,7, 69,0). 16. nädalaks WHO funktsionaalse klassi paranemisega patsientide proportsioon oli sarnane tadalafiili 40 mg ja platseebogrupis (23% vs. 21%). Kliinilise seisundi halvenemise esinemissagedus 16. nädalal oli tadalafiili 40 mg saanud patsientide grupis väiksem (5%; 4 patsienti 79-st ) kui platseebogrupis (16%; 13 patsienti 82-st). Borgi düspnoe skoori muutused olid väikesed ja mitteolulised nii platseebo kui tadalafiil 40 mg grupis.

Lisaks täheldati tadalafiil 40 mg grupis paranemist võrreldes platseeboga SF-36 kehalise tegevuse, kehalise rolli, kehalise valu, üldise tervise, vitaalsuse ja sotsiaalse tegevuse valdkondades. Mingit paranemist ei täheldatud SF-36 emotsionaalse rolli ja vaimse tervise valdkondades. Võrreldes platseeboga täheldati tadalafiil 40 mg grupis paranemist EuroQol (EQ-5D) US ja UK indeksi skoorides, mis hõlmasid liikumist, enesega toimetulekut, tavalist aktiivsust, valu/ebamugavust, ärevuse/depressiooni komponente, ning visuaalse analoogi skaalal (VAS). Kardiopulmonaalset hemodünaamikat uuriti 93 patsiendil. Tadalafiil 40 mg suurendas südame väljutusmahtu (0,6 l/min), vähendas kopsuarteri rõhku (-4,3 mm Hg) ja kopsu vaskulaarset

resistentsust (-209 dyn.s/cm5) võrreldes algtasemega (p < 0,05). Siiski näitas post hoc analüüs, et kardiopulmonaalse hemodünaamika näitajate muutused algtasemega võrreldes ei ole tadalafiil 40 mg ravigrupis platseebogrupist märkimisväärselt erinevad.

Pikaajaline ravi Platseebokontrolliga uuringust jätkas 357 patsienti pika-ajalises jätku-uuringus. Nendest 311 patsienti olid saanud ravi tadalafiiliga vähemalt 6 kuud ja 293 patsienti 1 aasta jooksul (keskmine ekspositsioon 365 päeva, vahemik 2 päeva kuni 415 päeva). Nendel patsientidel, kelle kohta on andmeid, oli elulemuse määr esimesel aastal 96,4%. Lisaks jäi neil, keda raviti 1 aasta jooksul 6 minuti-kõndimise- vahemaa ja WHO funktsionaalse klassi tase stabiilseks. 20 mg tadalafiili manustamine tervetele ei põhjustanud võrreldes platseeboga märkimisväärseid erinevusi süstoolse ja diastoolse vererõhu osas lamavas asendis (keskmine maksimaalne langus vastavalt 1,6/0,8 mm Hg), süstoolse ja diastoolse vererõhu osas seistes (keskmine maksimaalne langus vastavalt 0,2/4,6 mm Hg) ega olulisi muutusi südame kontraktsioonisageduses.

Uuringus, milles Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testiga hinnati tadalafiili toimet nägemisele, ei avastatud värvuste (sinise/rohelise) eristamisvõime kahjustumist. See leid on kooskõlas tadalafiili

nõrga toimega PDE6-le, võrreldes PDE5-ga. Kliinilistes uuringutes on muutusi värvide nägemises registreeritud harva (< 0,1%) .

Tadalafiili 10 mg (6 kuud kestnud üks uuring) ja 20 mg (üks uuring kestusega 6 kuud ja teine uuring kestusega 9 kuud) annustega, mida manustati iga päev, viidi meestel läbi kolm uuringut, hindamaks ravimi võimalikku toimet spermatogeneesile. Kahes uuringus vaadeldi kliiniliselt mitteolulise tadalafiili raviga seotud sperma hulga ja konsentratsioonide vähenemist. Need toimed ei olnud seotud muutustega teistes parameetrites nagu liikuvus, morfoloogia ja FSH. Lapsed

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon lastel 2 perioodiga täiendava ravi (lisaks patsiendi poolt kasutatavale endoteliini retseptori antagonistile) uuringus (H6D-MC-LVHV) said ravi kokku 35 PAH-iga last vanuses 6…< 18 aastat, et hinnata tadalafiili efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat. 6-kuulise topeltpimeda perioodi (periood 1) jooksul said 17 patsienti tadalafiili ja 18 patsienti platseebot.

Tadalafiili annus manustati patsiendi kehakaalu alusel skriiningvisiidil. Enamik patsiente (25 (71,4%)) kaalusid ≥ 40 kg ja said 40 mg, ülejäänud (10 (28,6%)) kehakaaluga ≥ 25 kg kuni < 40 kg said 20 mg. Selles uuringus osales 16 poissi ja 19 tüdrukut; kogu uuringupopulatsiooni vanuse mediaan oli 14,2 aastat (vahemik 6,2…17,9 aastat). Uuringusse ei kaasatud ühtegi alla 6-aastast last. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni etioloogia oli valdavalt IPAH (74,3%) ja püsiva või korduva pulmonaalhüpertensiooniga seotud PAH pärast kaasasündinud süsteemse vereringe ja kopsuvereringe vahelise šundi korrektsiooni (25,7%). Enamikel patsientidel oli WHO funktsionaalne klass II (80%). Perioodi 1 esmane eesmärk oli hinnata tadalafiili efektiivsust võrreldes platseeboga 6 minuti kõnnidistantsi (6MWD) pikendamisel uuringu algusest kuni 24. nädalani, mida hinnati ≥ 6 kuni < 18 aasta vanustel patsientidel, kes olid arengutasemelt võimelised 6 minuti kõnnitesti (6MWT) sooritama. Esmase analüüsi (MMRM) põhjal oli 6MWD vähimruutude keskmine (standardviga: SE, standard error) muutus uuringu algusest kuni 24. nädalani 60 (SE: 20,4) meetrit tadalafiili ja 37 (SE: 20,8) meetrit platseebo puhul. Lisaks kasutati ≥ 2 kuni < 18 aasta vanustel PAH-iga lastel 6MWD prognoosimiseks ekspositsiooni- ravivastuse (ER) mudelit 20 mg või 40 mg ööpäevaste annuste järgse ekspositsiooni põhjal lastel, mis arvutati populatsiooni farmakokineetilise mudeli ja täiskasvanute ER mudeli abil (H6D-MC-LVGY). Mudel näitas ravivastuse sarnasust mudeli abil prognoositud ja tegeliku täheldatud 6MWD vahel lastel vanuses 6…< 18 aastat uuringus H6D-MC-LVHV.

Kummaski ravirühmas ei täheldatud perioodi 1 jooksul kliinilise seisundi halvenemise kinnitatud juhtusid. Patsientide osakaal, kellel paranes WHO funktsionaalne klass uuringu algusest kuni 24. nädalani, oli tadalafiili rühmas 40% ja platseeborühmas 20%. Lisaks täheldati tadalafiili puhul platseeborühmaga võrreldes positiivset võimaliku toime tendentsi ka järgmiste näitajate põhjal: NT-Pro-BNP (ravierinevus: –127,4, 95% CI, –247,05 kuni –7,80), ehhokardiograafilised näitajad (TAPSE: ravierinevus 0,43, 95% CI, 0,14 kuni 0,71; vasaku vatsakese EI-süstoolne: ravierinevus -0,40, 95% CI, –0,87 kuni 0,07; vasaku vatsakese EI-diastoolne: ravierinevus –0,17, 95% CI, –0,43 kuni 0,09; perikardiefusioonist teatati 2 patsiendil platseeborühmas ja mitte ühelgi tadalafiili rühmas) ja CGI-I (paranemine tadalafiili puhul 64,3%, platseebo puhul 46,7%). Pikaajalised jätkuandmed Kokku 32 platseebokontrolliga uuringus (H6D-MC-LVHV) osalenud patsienti liitus avatud 2-aastase jätkuperioodiga (periood 2), mille käigus said kõik patsiendid tadalafiili sobivas kehakaalu kohordil põhinevas annuses. Perioodi 2 esmane eesmärk oli hinnata tadalafiili pikaajalist ohutust.

Kokku 26 patsienti läbisid järelkontrolli, mille käigus uusi ohutusalaseid signaale ei täheldatud. Kliinilise seisundi halvenemine tekkis 5 patsiendil: ühel tekkis esmakordselt sünkoop, kahel suurendati endoteliini retseptori antagonisti annust, ühel lisati raviskeemi uus PAH-spetsiifiline

samaaegne ravi ja üks hospitaliseeriti PAH-i progressiooni tõttu. Perioodi 2 lõpus oli WHO funktsionaalne klass enamikel patsientidel jäänud samaks või paranenud.

Farmakodünaamilised toimed alla 6-aastastel lastel Piiratud olemasolevate farmakodünaamiliste näitajate ning sobivate ja heaks kiidetud kliinilise tulemusnäitaja puudumise tõttu alla 6-aastatsel lastel tuletatakse efektiivsus selles populatsioonis ekspositsiooni sobitamise teel täiskasvanute efektiivse annusevahemikuga.

Alla 2-aastastel lastel ei ole tadalafiili annustamine ja efektiivsus kindlaks tehtud. Duchenne’i lihasdüstroofia Duchenne’i lihasdüstroofiaga lastel on läbi viidud üks uuring, kus ei täheldatud efektiivsuse ilminguid. Tadalafiili randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga 3 paralleelse rühmaga uuringus osales 331 Duchenne’i lihasdüstroofiaga poissi vanuses 7...14 aastat, kes said samaaegselt kortikosteroidravi. Uuring sisaldas 48-nädalast topeltpimedat perioodi, kus patsiendid randomiseeriti saama iga päev tadalafiili 0,3 mg/kg, tadalafiili 0,6 mg/kg või platseebot. Tadalafiil ei olnud efektiivne kõndimisvõime vähenemise aeglustamisel, mida mõõdeti esmase 6 minuti kõnnidistantsi (6 minute walk distance, 6MWD) tulemusnäitaja abil: 6MWD vähimruutude (LS) keskmine muutus 48. nädalal oli -51,0 meetrit (m) platseeborühmas, võrreldes -64,7 m muutusega tadalafiili 0,3 mg/kg rühmas (p = 0,307) ja -59,1 m muutusega tadalafiili 0,6 mg/kg rühmas (p = 0,538). Lisaks puudusid efektiivsuse ilmingud kõigis selle uuringu käigus läbi viidud teisestes analüüsides. Sellest uuringust saadud üldised ohutustulemused olid üldiselt kooskõlas tadalafiili teadaoleva ohutusprofiiliga ning kortikosteroide saavate Duchenne’i lihasdüstroofiaga lastel oodatavate kõrvaltoimetega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et tadalafiili tabletid ja suukaudne suspensioon on tühja kõhu AUC (0…∞) väärtuste põhjal bioekvivalentsed. Suukaudse suspensiooni t max saabub ligikaudu 1 tund hiljem kui tablettidel, kuid erinevust ei loetud kliiniliselt oluliseks. Kui tablette võib võtta koos toiduga või ilma, siis suukaudset suspensiooni tuleb võtta tühja kõhuga vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki. Imendumine

Tadalafiil imendub pärast suukaudset manustamist kergesti ning keskmise maksimaalse kontsentratsiooni plasmas (C ) saavutamise aja mediaan on 4 tundi pärast annustamist. Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et tadalafiili tabletid ja suukaudne suspensioon on AUC (0…∞) väärtuste põhjal bioekvivalentsed. Tadalafiili absoluutset biosaadavust pärast suukaudset manustamist ei ole kindlaks määratud. Toit ei mõjuta tadalafiili õhukese polümeerikattega tablettide imendumise kiirust ja määra, mistõttu tadalafiili tablette võib manustada nii koos toiduga kui ilma. Toidu mõju imendumise kiirusele ja ulatusele tadalafiili suukaudse suspensiooni kasutamisel ei ole uuritud; seetõttu tuleb tadalafiili suukaudset suspensiooni manustada tühja kõhuga vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki. Manustamise aeg (hommikul versus õhtul pärast 10 mg üksikannuse manustamist) ei mõjuta oluliselt imendumise kiirust ja ulatust. Lastel annustati kliinilistes ja turuletulekujärgsetes uuringutes tadalafiili söögiaegadest sõltumatult ilma ohutusega seotud probleeme täheldamata. Jaotumine

Keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustel on ligikaudu 77 l, mis näitab, et tadalafiil jaotub kudedesse. Terapeutiliste kontsentratsioonide korral seondub 94% tadalafiilist plasmas valkudega. Neerufunktsiooni kahjustus ei mõjuta valguga seonduvust.

Alla 0,0005% manustatud annusest on avastatud tervete inimeste ejakulaadist.

Biotransformatsioon

Tadalafiil metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isoensüüm 3A4 abil. Peamiseks tsirkuleerivaks metaboliidiks on metüülkatehhoolglükuroniid. See metaboliit omab PDE5 suhtes vähemalt 13 000 korda nõrgemat toimet kui tadalafiil, mistõttu talle ei omistata kliinilist toimet täheldatud kontsentratsioonide korral.

Eritumine Tervetel inimestel on tadalafiili kliirens tasakaalukontsentratsiooni tingimustel pärast suukaudset manustamist keskmiselt 3,4 l/h ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg 16 tundi. Tadalafiil eritub peamiselt inaktiivsete metaboliitidena, valdavalt väljaheitega (ligikaudu 61% annusest) ning vähemal määral (ligikaudu 36% annusest) uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annuste vahemikus 2,5 kuni 20 mg suureneb tervetel isikutel tsirkuleeriva tadalafiili kogus (AUC) annusega proportsionaalselt. Annuste vahemikus 20…40 mg täheldatakse ekspositsiooni väiksemat kui proportsionaalset tõusu.

Manustades tadalafiili annuses 20 mg ja 40 mg üks kord ööpäevas, saabub tasakaalukontsentratsioon 5 päeva jooksul ning ekspositsioon on ligikaudu 1,5 korda sellest, mis saadakse pärast ühekordse annuse manustamist. Populatsiooni farmakokineetika

PAH haigetel, kes ei saa samaaegselt raviks bosentaani, on tadalafiili keskmine ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni korral pärast 40 mg annuse manustamist 26% kõrgem võrreldes tervete vabatahtlikega. Võrreldes tervete vabatahtlikega ei ole C väärtuses olulist kliinilist erinevust. Need tulemused kinnitavad PAH haigetel tadalafiili madalamat kliirensit võrreldes tervete isikutega. Erirühmad Eakad Tervetel eakatel inimestel (65-aastastel ja vanematel) tuvastati tadalafiili madalam kliirens pärast 10 mg annuse suukaudset manustamist, mille tulemuseks oli 25% suurem tadalafiili AUC kui tervetel 19...45-aastastel inimestel. See vanusest tulenev mõju ei oma kliinilist tähtsust ning ei nõua annuse kohandamist.

Neerukahjustus Kerge (kreatiniini kliirens 51...80 ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens 31...50 ml/min) või dialüüsravi saavate lõppstaadiumi neerupuudulikkusega patsientidega läbiviidud kliinilise farmakoloogia uuringutes oli pärast ühekordse tadalafiili annuse (5...20 mg) manustamist tadalafiili AUC ligikaudu kaks korda suurem kui tervetel inimestel. Hemodialüüsi patsientidel oli C 41% kõrgem kui tervetel. Tadalafiili eliminatsioonis on hemodialüüsil tühine osa. Kuna tadalafiili süsteemne ekspositsioon (AUC) suureneb, ei soovitata tadalafiili raske neerupuudulikkusega haigetele vähese kliinilise kogemuse tõttu kasutada, sest ei ole teada, kuidas dialüüs mõjutab ravimi kliirensit.

Maksakahjustus Pärast 10 mg tadalafiili manustamist kerge ja mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh klass A ja B) patsientidele on tadalafiili ekspositsioon (AUC) võrreldav tervetel uuritavatel täheldatud ekspositsiooniga. Tadalafiili määramisel peab raviarst hoolikalt kaaluma individuaalset kasu/ ja riski

suhet. Maksakahjustusega patsientidele üle 10 mg tadalafiili annuste manustamise kohta andmed puuduvad.

Raske maksatsirroosiga patsiente (Childi-Pugh klass C) ei ole uuritud, mistõttu nendel patsientidel ei ole tadalafiili manustamine soovitatav.

Diabeediga patsiendid Tadalafiili AUC oli suhkurdiabeeti põdevatel patsientidel pärast 10 mg annuse manustamist ligikaudu 19% madalam kui tervetel. Sellest erinevusest tulenevalt ei ole tarvis annust muuta. Rass Erinevatest etnilistest gruppidest inimesed olid kaasatud farmakokineetika uuringutesse ning tadalafiili puhul ei täheldatud tüüpilisi ekspositsiooni erinevusi. Annuste kohandamine ei ole vajalik.

Sugu Tadalafiili ühekordse kui korduva annuse manustamise järgselt tervetele naistele ja meestele kliiniliselt olulisi ekspositsiooni erinevusi ei täheldatud. Annuste kohandamine ei ole vajalik.

Lapsed Andmete põhjal, mis saadi 36-lt PAH-iga lapselt vanuses 2…< 18 aastat, ei mõjutanud kehakaal tadalafiili kliirensit; AUC väärtused olid kõigis laste kehakaalu rühmades sarnased sama annust saanud täiskasvanud patsientidel täheldatud väärtustega. Leiti, et kehakaal on maksimaalset ekspositsiooni prognoosiv tegur lastel; kehakaalu mõju tõttu on ööpäevane annus ≥ 2-aastastele ja < 40 kg kaaluvatele lastele 20 mg ning C on eeldatavasti sarnane ≥ 40 kg kaaluvate lastega, kes võtavad 40 mg ööpäevas. Tablettide ravimvormi T oli hinnanguliselt ligikaudu 4 tundi ega sõltunud kehakaalust. Tadalafiili poolväärtusaeg jäi hinnanguliselt vahemikku 13,6…24,2 tundi kehakaalu vahemiku 10…80 kg puhul ning kliiniliselt olulisi poolväärtusaja erinevusi ei täheldatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottidel ega hiirtel, kes said tadalafiili kuni 1000 mg/kg/ööpäev, ei ilmnenud teratogeensust ega embrüo- või fetotoksilisust. Roti prenataalse ja postnataalse arengu uuringus oli annuseks, mille korral toksilisi toimeid ei täheldatud, 30 mg/kg/ööpäevas. Selle annuse korral oli vaba ravimi arvestuslik AUC tiinel rotil ligikaudu 18-kordne võrreldes AUC-ga inimesel pärast 20 mg annust. Isastel ega emastel rottidel ei täheldatud fertiilsuse kahjustust. Koertel, kellele anti tadalafiili iga päev 6...12 kuu jooksul annustes 25 mg/kg/ööpäevas (mille tulemuseks on vähemalt 3 korda suurem plasmakontsentratsioon [vahemik 3,7...18,6] kui inimesel pärast 20 mg üksikannust) ja rohkem, esines seemnetorukeste epiteeli taandarengut, mille tagajärjeks oli spermatogeneesi vähenemine mõnel koeral. Vt ka lõik 5.1.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum: Povidoon (K-25) Naatriumlaurüülsulfaat Poloksameer 188 Veevaba laktoos Mikrokristalliline tselluloos (PH 101) Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate: Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (2910/15 mPa∙s) (E464) Titaandioksiid (E171) Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVdC-alumiiniumist blisterid karbis, mis sisaldavad 28 või 56 õhukese polümeerikattega tabletti.

PVC/PE/PVdC-alumiiniumist üksikannuselised perforeeritud blistrid karbis, mis sisaldavad 28 × 1 või 56 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1153/001 EU/1/16/1153/002 EU/1/16/1153/003 EU/1/16/1153/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09. jaanuar 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09. november 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii vabastamise eest vastutavate tootjate nimed ja aadressid

McDermott Laboratories Limited t/a Gerard Laboratories t/a Mylan Dublin 35/36 Baldoyle Industrial Estate Grange Road, Dublin 13 Iirimaa Mylan Hungary Kft Mylan utca 1 Komárom, 2900 Ungari

Viatris Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352 Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talmanco 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid tadalafilum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg tadalafiili.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täiendavat teavet lugege infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 28 õhukese polümeerikattega tabletti 28 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 56 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1153/001 EU/1/16/1153/002 EU/1/16/1153/003 EU/1/16/1153/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Talmanco 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Talmanco 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid tadalafilum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUBER

5. MUU