Skudexa – Ravimi omaduste kokkuvõte (suukaudse lahuse graanulid kotikeses 75 mg + 25 mg, Menarini International Operations Luxembourg S.A.)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Skudexa, 75 mg/25 mg suukaudse lahuse graanulid kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kotike sisaldab 75 mg tramadoolvesinikkloriidi ja 25 mg deksketoprofeeni (deksketoprofeentrometamoolina).

INN. Tramadolum, dexketoprofenum.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 2,7 g sahharoosi ühes kotikeses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudse lahuse graanulid kotikeses. Graanulid on valged kuni peaaegu valged.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

Mõõduka kuni tugeva ägeda valu lühiajaline sümptomaatiline ravi täiskasvanutel, kui valu raviks peetakse vajalikuks tramadooli ja deksketoprofeeni kombinatsiooni.

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on üks kotike (vastab 75 mg tramadoolvesinikkloriidile ja 25 mg deksketoprofeenile). Lisaannuseid võib võtta vajaduse järgi minimaalse annustamisintervalliga 8 tundi. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada kolme kotikest (vastab 225 mg tramadoolvesinikkloriidile ja 75 mg deksketoprofeenile). Skudexa on ette nähtud ainult lühiajaliseks kasutamiseks ja ravi peab olema rangelt piiratud sümptomaatilise perioodiga ega tohi mingil juhul ületada 5 päeva. Üleminekut ühe toimeainega analgeesiale tuleb kaaluda patsiendi valu tugevuse ja ravivastuse alusel. Kõrvaltoimete minimeerimiseks võib kasutada väikseimat annust lühima aja vältel, mis on vajalik sümptomite kontrolli alla saamiseks (vt lõik 4.4).

Eakad Eakatel patsientidel on soovitatav algannus üks kotike; lisaannuseid võib võtta vajaduse järgi minimaalse annustamisintervalliga 8 tundi. Ööpäevast koguannust, kaks kotikest (vastab 150 mg tramadoolvesinikkloriidile ja 50 mg deksketoprofeenile), ei tohi ületada. Annust võib suurendada maksimaalselt kolme kotikeseni ööpäevas (nagu on soovitatav üldpopulatsioonile) ainult pärast seda, kui on kindlaks tehtud hea taluvus. Üle 75-aastaste patsientide kohta on vähe andmeid, seetõttu tuleb Skudexat neil patsientidel kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb alustada ravi vähendatud annustega (Skudexa kogu ööpäevane annus kaks kotikest) ja neid tähelepanelikult jälgida.

Skudexat ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Kerge neerutalitluse kahjustusega (kreatiniini kliirens 60…89 ml/min) patsientidel tuleb Skudexa ööpäevast algannust vähendada kahe kotikeseni (vt lõik 4.4).

Skudexat ei tohi kasutada mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≤ 59 ml/min) (vt lõik 4.3).

Lapsed Skudexa ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei tohi Skudexat lastele ja noorukitele anda.

Manustamisviis Suukaudne. Lahustada kogu kotikese sisu klaasis vees, hoolikalt loksutada/segada, et see lahustuks. Valmistatud lahus on värvitu, opalestseeruv. Saadud lahus tuleb kasutada kohe pärast valmistamist. Samaaegne manustamine koos toiduga aeglustab ravimi imendumiskiirust (vt lõik 5.2), kiiremaks toimeks võib Skudexat võtta vähemalt 30 minutit enne sööki.

Ravi eesmärgid ja ravi katkestamine Enne ravi alustamist Skudexaga tuleb koos patsiendiga kokku leppida ravistrateegia, sealhulgas ravi kestus ja eesmärgid ning ravi lõpetamise plaan, kooskõlas valuravi juhistega. Ravi ajal peavad arst ja patsient sageli suhtlema, et hinnata ravi jätkamise vajadust, kaaluda ravi katkestamist ja vajadusel annuseid kohandada. Kui patsient ei vaja enam ravi Skudexaga, võib ärajätusümptomite vältimiseks olla soovitatav annust järk-järgult vähendada. Piisava valu kontrolli puudumisel tuleb arvestada hüperalgeesia, tolerantsuse ja põhihaiguse progresseerumisega (vt lõik 4.4).

4.3. Vastunäidustused

Tuleb arvestada vastunäidustusi, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Deksketoprofeeni ei tohi manustada järgmistel juhtudel:

• ülitundlikkus deksketoprofeeni, mõne teise MSPVA või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
• patsiendid, kellel sarnase toimega ained (nt atsetüülsalitsüülhape või teised MSPVA-d) põhjustavad astmahooge, bronhospasmi, ägedat riniiti või ninapolüüpe, urtikaariat või angioneurootilist turset;
• teadaolevad fotoallergilised või fototoksilised reaktsioonid ketoprofeeni või fibraatide kasutamisel;
• patsiendid olemasoleva peptilise haavandi või seedetrakti verejooksuga või seedetrakti verejooksu, haavandi või perforatsiooni anamneesiga;
• patsiendid, kellel on anamneesis varasema MSPVA-de kasutamisega seotud seedetrakti verejooks või perforatsioon;
• kroonilise düspepsiaga patsiendid;
• patsiendid, kellel on hetkel teised verejooksud või veritsushäired;
• Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsiendid;
• raske südamepuudulikkusega patsiendid;
• mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens ≤ 59 ml/min);
• raske maksatalitluse kahjustusega patsiendid (Child-Pugh’ klass C);
• hemorraagilise diateesi ja muude koagulatsioonihäiretega patsiendid;
• raske dehüdratsiooniga patsiendid (põhjuseks oksendamine, kõhulahtisus või puudulik vedelikutarbimine).

Tramadooli ei tohi manustada järgmistel juhtudel:

• ülitundlikkus tramadooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• ägeda mürgistuse korral alkoholi, uinutite, valuvaigistite, opioidide või psühhotroopsete ravimitega;
• patsiendid, kes saavad MAO inhibiitoreid või kes on neid tarvitanud viimase 14 päeva jooksul (vt lõik 4.5);
• epilepsiaga patsiendid, kelle haigus ei ole raviga piisavalt kontrolli all (vt lõik 4.4);
• raske hingamisdepressioon.

Skudexa on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal (vt lõik 4.6).

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Kasutamisel tuleb arvestada erihoiatusi ja ettevaatusabinõusid, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Deksketoprofeen Manustada ettevaatlikult allergiliste seisundite anamneesiga patsientidele. Vältida tuleb deksketoprofeeni kasutamist koos teiste MSPVA-dega, sealhulgas tsüklooksügenaas-2 selektiivsete inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Kõrvaltoimete vähendamiseks võib kasutada väikseimat efektiivset annust lühima aja kestel, mis on vajalik sümptomite kontrolli alla saamiseks (vt lõik 4.2 ja allpool toodud seedetrakti ja kardiovaskulaarsed riskid).

Seedetrakti ohutus Surmaga lõppeda võivatest seedetrakti verejooksudest, haavandumistest või perforatsioonidest on teatatud MSPVA-de kasutamisel ükskõik millal ravi ajal koos hoiatavate sümptomite või eelneva raskete seedetrakti haiguste anamneesiga või ilma nendeta. Kui deksketoprofeeni kasutamisel tekib seedetrakti verejooks või haavandumine, tuleb ravi katkestada. Seedetrakti verejooksu, haavandumise või perforatsiooni risk on suurem MSPVA-de suuremate annuste manustamisel, haavandi anamneesiga patsientidel, eriti kui haavand on tüsistunud verejooksu või perforatsiooniga (vt lõik 4.3), samuti eakatel patsientidel.

Nagu kõigi MSPVA-de puhul, tuleb ka antud juhul selgitada, kas anamneesis leidub ösofagiiti, gastriiti ja/või peptilist haavandit, et tagada nende täielik väljaravimine enne ravi alustamist deksketoprofeeniga. Seedetrakti sümptomite või seedetrakti haiguse anamneesiga patsiente tuleb jälgida seedehäirete, eriti seedetrakti verejooksu suhtes. MSPVA-sid tuleb kasutada ettevaatlikult seedetrakti haiguse (haavandiline koliit, Crohni tõbi) anamneesiga patsientidel, sest nende seisund võib muutuda halvemaks (vt lõik 4.8). Neil patsientidel tuleb mõelda kombinatsioonravile protektiivsete ravimitega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid), samuti nende patsientide puhul, kes vajavad samal ajal väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet või teisi ravimeid, mis tõenäoliselt suurendavad gastrointestinaalset riski (vt allpool ja lõik 4.5). Patsiendid, kellel on anamneesis ravimite toksiline toime seedetraktile, eriti eakad, peavad teatama kõigist ebatavalistest abdominaalsetest sümptomitest (eriti seedetrakti verejooksust). Väga oluline on see just ravi alguses. Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes saavad samal ajal haavandumise või verejooksu riski suurendavaid ravimeid, näiteks suukaudseid kortikosteroide, antikoagulante (nt varfariin), selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid või trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, nagu atsetüülsalitsüülhape (vt lõik 4.5). Neerude ohutus Neerutalitluse häirega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Neil patsientidel võib MSPVA-de kasutamine põhjustada neerutalitluse halvenemist, vedelikupeetust ja turseid. Ettevaatus on samuti vajalik patsientide puhul, kes saavad diureetilist ravi, või neil, kellel võib tekkida hüpovoleemia, sest nefrotoksilisuse risk on suurenenud. Tagada tuleb adekvaatne vedelikutarbimine, et vältida dehüdratsiooni ja võimalikku suurenenud renaalset toksilisust.

Nagu kõik MSPVA-d, võib ka see ravim suurendada plasma jääklämmastiku- ja kreatiniinisisaldust. Nagu kõiki teisi prostaglandiini sünteesi inhibiitoreid, saab seda seostada renaalse süsteemi kõrvaltoimetega, mis võivad viia glomerulaarnefriidi, interstitsiaalse nefriidi, neerude papillaarse nekroosi, nefrootilise sündroomi ja ägeda neerupuudulikkuseni.

Maksa ohutus Maksatalitluse häirega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Nagu teised MSPVA-d, võib ka see ravim põhjustada mööduvat vähest teatud maksaparameetrite kõrvalekallet, samuti olulist aspartaadi transaminaasi (ASAT) (nimetatakse ka seerumi glutamaat-oksaloatsetaadi transaminaasiks (SGOT)) ja alaniini transaminaasi (ALAT) (nimetatakse ka seerumi glutamaat-püruvaadi transaminaasiks (SGPT)) aktiivsuse suurenemist. Nende näitajate olulise tõusu puhul tuleb ravi katkestada.

Kardiovaskulaarne ja tserebrovaskulaarne ohutus Hüpertensiooni ja/või kerge kuni mõõduka südame paispuudulikkuse anamneesiga patsiente peab jälgima ja nõustama, sest seoses MSPVA-raviga on kirjeldatud vedelikupeetust ja turseid. Eriti ettevaatlik tuleb olla patsientidel, kellel on anamneesis südamehaigus, eriti eelnevad südamepuudulikkuse episoodid, sest esineb suurem risk südamepuudulikkuse tekkeks.

Kliiniliste uuringute ja epidemioloogilised andmed viitavad sellele, et mõningate MSPVA-de kasutamist (eriti suurtes annustes ja pikka aega) võib seostada arteriaalsete trombootiliste juhtude (nt müokardiinfarkt või insult) veidi suurenenud riskiga. Ei ole piisavalt andmeid, et välistada sellist riski deksketoprofeeni puhul.

Kontrollimatu hüpertensiooni, südame paispuudulikkuse, kindlakstehtud südame isheemiatõve, perifeersete arterite haiguse ja/või tserebrovaskulaarse haigusega patsiente tohib deksketoprofeeniga ravida ainult pärast hoolikat kaalumist. Samuti tuleb mõelda, kas alustada pikaajalist ravi patsientidel, kellel esinevad kardiovaskulaarse haiguse riskitegurid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine).

Deksketoprofeeniga ravitud patsientidel on teatatud Kounise sündroomi juhtudest. Kounise sündroom on määratletud kui allergilise või ülitundlikkusreaktsiooni põhjustatud kardiovaskulaarsed sümptomid, mis on seotud pärgarterite ahenemisega ja võivad viia müokardiinfarkti tekkeni.

Kõik mitteselektiivsed MSPVA-d võivad inhibeerida trombotsüütide agregatsiooni ja pikendada veritsusaega prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei soovitata deksketoprofeeni kasutada patsientidel, kes saavad muud ravi, mis häirib hemostaasi, nagu varfariin või teised kumariinid või hepariinid (vt lõik 4.5). Nahareaktsioonid Väga harva on seoses MSPVA-de kasutamisega teatatud raskest, mõnel juhul surmaga lõppenud nahareaktsioonidest, sealhulgas eksfoliatiivsest dermatiidist, Stevensi-Johnsoni sündroomist ja toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (vt lõik 4.8). Patsientide jaoks esineb nende reaktsioonide suurim risk tõenäoliselt ravi alguses, reaktsioon algab enamikul juhtudest esimesel ravikuul. Nahalööbe, limaskesta kahjustuste või muude ülitundlikkuse esimeste nähtude ilmnemisel tuleb deksketoprofeeni manustamine katkestada.

Eakad Eakatel esineb MSPVA-de kõrvaltoimeid, eriti seedetrakti verejooksu ja perforatsiooni, suurema sagedusega. Mainitud kõrvaltoimed võivad olla fataalsed (vt lõik 4.2). Need patsiendid peavad alustama ravi väikseima olemasoleva annusega. Eakatel esineb suurema tõenäosusega neerude, kardiovaskulaarseid või maksatalitluse häireid (vt lõik 4.2).

Infektsiooni sümptomite varjamine Deksketoprofeen võib varjata infektsiooni sümptomeid, mistõttu võib hilineda asjakohane ravi ja seeläbi halveneda infektsiooni kulg. Seda on täheldatud bakteriaalse keskkonnatekkese kopsupõletiku ja

tuulerõugete bakteriaalsete tüsistuste korral. Kui seda ravimit manustatakse infektsiooniga seotud valu leevendamiseks, on soovitatav jälgida infektsiooni kulgu. Sümptomite püsimisel või süvenemisel haiglaväliselt peab patsient pidama nõu arstiga. Erandjuhul võib Varicella viirus olla raskete naha ja pehmete kudede nakkuslike tüsistuste allikas. Seni ei saa välistada, et MSPVA-d võivad raskendada nende infektsioonide kulgu. Seetõttu on Varicella infektsiooni korral soovitatav hoiduda deksketoprofeeni kasutamisest.

Muu teave Eriline ettevaatus on vajalik patsientidel, kellel

• esineb kaasasündinud porfüriini metabolismi häire (nt äge vahelduv porfüüria);
• esineb dehüdratsioon;
• on äsja olnud ulatuslik operatsioon.

Väga harvadel juhtudel on täheldatud raskeid ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (näiteks anafülaktiline šokk). Raske ülitundlikkusreaktsiooni esimeste nähtude ilmnemisel pärast deksketoprofeeni manustamist tuleb ravi katkestada. Sõltuvalt sümptomitest peavad kõiki meditsiiniliselt vajalikke protseduure sooritama spetsialistid.

Patsientidel, kellel on astma koos kroonilise riniidi, kroonilise sinusiidi ja/või ninapolüpoosiga, on võrreldes ülejäänud populatsiooniga suurem risk atsetüülsalitsüülhappe ja/või MSPVA-de vastase allergia tekkeks. Selle ravimi manustamine võib põhjustada astmahooge või bronhospasmi, eriti patsientidel, kes on allergilised atsetüülsalitsüülhappe või MSPVA-de suhtes (vt lõik 4.3).

Deksketoprofeeni tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel esinevad hematopoeesi häired, süsteemne erütematoosne luupus või segatüüpi sidekoehaigus.

Ravim sisaldab 2,7 g sahharoosi ühes annuses, millega tuleb arvestada diabeediga patsientide puhul. Päriliku fruktoositalumatuse, glükoos-galaktoos malabsorptsiooni või sahharaas-isomaltaas puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Lapsed Skudexa ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Seetõttu ei tohi Skudexat lastel ja noorukitel kasutada.

Tramadool Erilise ettevaatusega tuleb tramadooli kasutada sõltuvushäiretega patsientidel, peavigastuse, šoki, samuti ebaselge etioloogiaga teadvusehäire, hingamiskeskuse või -funktsiooni häirete või tõusnud koljusisese rõhuga patsientidel. Opioidide suhtes tundlikel patsientidel tuleb seda ravimit kasutada ettevaatusega. Tuleb olla ettevaatlik, kui ravitakse hingamisdepressiooniga patsiente või kui samal ajal manustatakse KNS-i depressiooni põhjustavaid ravimeid (vt lõik 4.5) või kui soovitatavat annust oluliselt ületatakse (vt lõik 4.9), sest hingamisdepressiooni võimalust ei saa neis olukordades välistada. Soovitatavas annuses tramadooli saavatel patsientidel on teatatud krampidest. Risk võib olla suurenenud, kui tramadooli annused ületavad soovitatava ööpäevase annuse (400 mg). Lisaks võib tramadool suurendada krambiohtu patsientidel, kes võtavad teisi ravimeid, mis alandavad krambiläve (vt lõik 4.5). Epilepsiaga patsiente või neid, kellel esineb soodumus krampide tekkeks, võib tramadooliga ravida ainult vältimatutel asjaoludel. Tolerantsus ja opioidide kasutamise häire (kuritarvitamine ja sõltuvus) Opioidide (nt Skudexa) korduval manustamisel võivad tekkida tolerantsus, füüsiline ja psühholoogiline sõltuvus ning opioidide kasutamise häire (opioid use disorder, OUD). Suurem annus ja pikem opioidravi kestus võivad suurendada opioidide kasutamise häire tekkeriski. Skudexa kuritarvitamine või tahtlik väärkasutamine võib põhjustada üleannustamist ja/või surma. Opioidide kasutamise häire tekkerisk suureneb patsientidel, kellel on endal või perekonnas (vanemad või õed-vennad) esinenud ainete tarvitamise häireid (sealhulgas alkoholitarbimise häireid), tubakatarbijatel või patsientidel, kellel on esinenud muid vaimse tervise häireid (nt raske depressioon, ärevus ja isiksusehäired).

Enne ravi alustamist Skudexa-ga ja ravi ajal tuleb patsiendiga kokku leppida ravi eesmärgid ja ravi katkestamise plaan (vt lõik 4.2). Enne ravi ja ravi ajal tuleb patsienti teavitada ka opioidide kasutamise häire riskidest ja nähtudest. Nende nähtude ilmnemisel tuleb patsientidele soovitada pöörduda oma arsti poole. Patsiente peab jälgima uimasteid otsiva käitumise tunnuste suhtes (nt liiga varajased retseptiuuenduse taotlused). See hõlmab ülevaadet samaaegselt kasutatavatest opioididest ja psühhoaktiivsetest ravimitest (nt bensodiasepiinid). Opioidide kasutamise häire nähtude ja sümptomitega patsientide puhul tuleks kaaluda sõltuvusspetsialisti konsultatsiooni.

Sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinide või sarnaste ravimite, samaaegse kasutamise risk Skudexa ja sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, samaaegne kasutamine võib põhjustada sedatsiooni, respiratoorset depressioni, koomat või surma. Nende riskide tõttu tohib sedatiivseid ravimeid samaaegselt määrata ainult patsientidele, kellel puuduvad alternatiivsed ravivõimalused. Kui otsustatakse kasutada Skudexat koos sedatiivsete ravimitega, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese ajaperioodi vältel. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida respiratoorse depressiooni ja sedatsiooni sümptomite suhtes. Seetõttu on väga oluline informeerida patsiente ja nende hooldajaid, et nad oleksid nendest sümptomitest teadlikud (vt lõik 4.5).

Serotoniinisündroom Serotoniinisündroom on potentsiaalselt eluohtlik seisund, mille esinemisest on teatatud patsientidel, kes kasutavad tramadooli koos muude serotonergiliste toimeainetega või ainuravimina (vt lõigud 4.5, 4.8 ja 4.9). Kui ravi muude serotonergiliste ainetega on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eelkõige ravi alguses ja annuse suurendamisel. Serotoniinisündroomi sümptomid võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed häired ja/või gastrointestinaalsed sümptomid. Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb olenevalt sümptomite raskusest kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Serotonergiliste ravimite kasutamise lõpetamisel paraneb seisund tavaliselt kiiresti.

Uneaegsed hingamishäired Opioidid võivad põhjustada uneaegseid hingamishäireid, sh tsentraalset uneapnoed ja uneaegset hüpokseemiat. Opioidide kasutamine suurendab tsentraalse uneapnoe tekkeriski annusest sõltuvalt. Tsentraalse uneapnoega patsientidel peab kaaluma opioidide koguannuse vähendamist.

Neerupealiste puudulikkus Opioidsed valuvaigistid võivad aeg-ajalt põhjustada pöörduvat neerupealiste puudulikkust, mis nõuab jälgimist ja glükokortikoidide asendusravi. Ägeda või kroonilise neerupealiste puudulikkuse sümptomid võivad olla näiteks tugev kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine, madal vererõhk, äärmuslik väsimus, vähenenud söögiisu ning kehakaalu langus. CYP2D6 metabolism Tramadool metaboliseerub maksas ensüümi CYP2D6 vahendusel. Kui patsiendil on selle ensüümi vaegus või täielik puudulikkus, ei pruugi tekkida piisavat valuvaigistavat toimet. CYP2D6 vaegust võib hinnanguliselt esineda kuni 7%-l europiidset päritolu rahvastikust. Samas, kui patsient on ülikiire metaboliseerija, on isegi tavapäraste määratavate annuste kasutamisel risk opioidi mürgistusest tingitud kõrvaltoimete tekkeks. Opioidi mürgistuse üldised sümptomid on segasus, unisus, pindmine hingamine, ahenenud pupillid, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus ja isutus. Rasketel juhtudel võib esineda vereringehäireid ja respiratoorset depressiooni, mis võivad olla eluohtlikud ja väga harva letaalse lõppega. Ülikiirete metaboliseerijate hinnanguline levimus eri rahvastikurühmades:

Rahvastikurühm Levimus (%) Aafrika/Etioopia 29% Afroameeriklased 3,4%…6,5% Aasia 1,2%…2% Europiidid 3,6%…6,5% Kreeklased 6,0%

Ungarlased 1,9% Põhja-Euroopa 1%…2%

Postoperatiivne kasutamine lastel Kirjanduses on avaldatud juhtusid, kus pärast obstruktiivse uneapnoe raviks tehtud tonsillektoomiat ja/või adenoidektoomiat manustatud tramadool on lastel põhjustanud harva esinevaid, kuid eluohtlikke kõrvaltoimeid. Äärmiselt ettevaatlik tuleb olla tramadooli manustamisel lastele operatsioonijärgse valu vaigistamiseks ning jälgida patsiente hoolikalt opioidi mürgistuse sümptomite, sealhulgas respiratoorse depressiooni suhtes.

Kahjustatud hingamisfunktsiooniga lapsed Tramadooli ei soovitata kasutada lastel, kelle hingamisfunktsioon võib olla häirunud, sh neuromuskulaarsete häirete, raskete südamehaiguste või hingamisteede haiguste, ülemiste hingamisteede või kopsuinfektsioonide, hulgitraumade või ulatuslike kirurgiliste protseduuride korral. Need tegurid võivad halvendada opioidi mürgistuse sümptomeid.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimite koostoimete võimaliku mõju hindamiseks Skudexa ohutusprofiilile ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud. Siiski tuleb arvestada koostoimeid, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Deksketoprofeen

Järgmised koostoimed kehtivad mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-de) puhul üldiselt.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

• Teised MSPVA-d (sealhulgas tsüklooksügenaas-2 selektiivsed inhibiitorid), sealhulgas salitsülaatide suured annused (≥ 3 g ööpäevas): mitme MSPVA koosmanustamine võib suurendada seedetrakti haavandite ja verejooksu riski sünergilise toime tõttu.
• Antikoagulandid: MSPVA-d võivad tugevdada antikoagulantide, näiteks varfariini toimeid deksketoprofeeni ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ning trombotsüütide funktsiooni inhibeerimise ja mao ning kaksteistsõrmiksoole limaskesta kahjustuse tõttu. Kui kombinatsiooni ei saa vältida, tuleb hoolikalt jälgida kliiniliselt ja laboratoorseid väärtusi.
• Hepariinid: verejooksu suurenenud risk (trombotsüütide funktsiooni inhibeerimise ning mao ja kaksteistsõrmiksoole limaskesta kahjustuste tõttu). Kui kombinatsiooni ei saa vältida, tuleb jälgida hoolikalt kliiniliselt ja laboratoorseid väärtusi.
• Kortikosteroidid: esineb seedetrakti haavandumise või verejooksu suurenenud risk.
• Liitium (kirjeldatud mitme MSPVA-ga): MSPVA-d suurendavad vere liitiumisisaldust, mis võib jõuda toksiliste väärtusteni (liitiumi vähenenud eritumine neerude kaudu). Seetõttu vajab see parameeter jälgimist deksketoprofeeniga ravi alustamisel, kohandamisel ja lõpetamisel.
• Metotreksaat, kasutatuna suurtes annustes, 15 mg nädalas või rohkem: metotreksaadi suurenenud hematoloogiline toksilisus selle renaalse kliirensi vähenemise tõttu põletikuvastaste ainete toimel üldiselt.
• Hüdantoiinid (sealhulgas fenütoiin) ja sulfoonamiidid: nende ainete toksilised toimed võivad tugevneda.

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

• Diureetikumid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, antibakteriaalsed aminoglükosiidid ja angiotensiin II retseptori antagonistid: deksketoprofeen võib nõrgendada diureetikumide ja antihüpertensiivsete ravimite toimet. Mõnedel nõrgenenud neerutalitlusega patsientidel (nt dehüdreeritud patsiendid või nõrgenenud neerutalitlusega eakad patsiendid) võib samaaegne tsüklooksügenaasi inhibeerivate ainete ja AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või antibakteriaalsete aminoglükosiidide manustamine põhjustada neerutalitluse edasist halvenemist, mis on tavaliselt pöörduv. Deksketoprofeeni ja diureetikumi kombineeritud ordineerimise puhul peab tagama, et patsient on piisavalt hüdreeritud ning ravi alguses ja perioodiliselt ravi ajal tuleb jälgida neerutalitlust. Deksketoprofeeni koosmanustamine kaaliumi

säästvate diureetikumidega võib viia hüperkaleemia tekkele. Vajalik on jälgida vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

• Metotreksaat, kasutatuna väikestes annustes, alla 15 mg nädalas: metotreksaadi suurenenud hematoloogiline toksilisus selle renaalse kliirensi vähenemise tõttu põletikuvastaste ainete toimel üldiselt. Oluline on iganädalane verepildi jälgimine kombinatsiooni kasutamise esimestel nädalatel. Tõhustatud jälgimine on vajalik isegi kerge neerutalitluse häire olemasolul, samuti eakatel patsientidel.
• Pentoksüfülliin: verejooksu suurenenud risk. Vajalik on tõhustatud kliiniline jälgimine ja sage veritsusaja kontroll.
• Zidovudiin: toksilisuse suurenenud risk erütrotsüütide rakuliinile toime kaudu retikulotsüütidele raske aneemia tekkimisega nädal pärast ravi alustamist MSPVA-ga. Kontrollida täisverepilti ja retikulotsüütide arvu üks kuni kaks nädalat pärast ravi alustamist MSPVA-ga.
• Sulfonüüluuread: MSPVA-d võivad tugevdada sulfonüüluureate hüpoglükeemilist toimet nende väljatõrjumisega plasmavalkude sidumiskohtadest.

Kombinatsioonid, mida tuleb arvesse võtta

• Beetablokaatorid: ravi MSPVA-ga võib nõrgendada nende antihüpertensiivset toimet prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise kaudu.
• Tsüklosporiin ja takroliimus: MSPVA-d võivad suurendada nefrotoksilisust neeru prostaglandiinide poolt vahendatud toime kaudu. Kombinatsioonravi puhul tuleb hinnata neerutalitlust.
• Tromboosivastased ained: verejooksu suurenenud risk.
• Antitrombotsütaarsed ravimid ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d): suurenenud oht seedetrakti verejooksu tekkeks (vt lõik 4.4).
• Probenetsiid: deksketoprofeeni plasmakontsentratsioonid võivad olla suurenenud; selle koostoime põhjuseks võib olla inhibeeriv mehhanism renaalse tubulaarse sekretsiooni kohas ja glükuronokonjugatsioon ning see nõuab deksketoprofeeni annuse kohandamist.
• Südameglükosiidid: MSPVA-d võivad suurendada plasma glükosiidide kontsentratsiooni.
• Mifepristoon: teoreetilise riski tõttu, et prostaglandiini süntetaasi inhibiitorid võivad mõjutada mifepristooni efektiivsust, ei tohi MSPVA-sid kasutada 8…12 päeva pärast mifepristooni manustamist. Piiratud andmed näitavad, et MSPVA manustamine samal päeval prostaglandiiniga ei mõjuta mifepristooni ega prostaglandiini toimet emakakaela küpsemisele ega emaka kontraktiilsusele ja ei vähenda meditsiinilise raseduse katkestamise tõhusust.
• Kinoloonantibiootikumid: loomkatsete andmed viitavad sellele, et kinoloonide suured annused kombinatsioonis MSPVA-dega võivad suurendada krampide tekkimise riski.
• Tenofoviir: samaaegne kasutamine koos MSPVA-ga võib suurendada plasma jääklämmastiku- ja kreatiniinisisaldust; neerutalitlust tuleb jälgida, et kontrollida võimalikku sünergilist toimet neerutalitlusele.
• Deferasiroks: samaaegne kasutamine koos MSPVA-dega võib suurendada seedetrakti toksilisuse riski. Deferasiroksi kombineerimisel nende ravimitega on vajalik tähelepanelik kliiniline jälgimine.
• Pemetrekseed: samaaegne kasutamine koos MSPVA-dega võib vähendada pemetrekseedi eritumist, seetõttu tuleb MSPVA-de suuremate koguste manustamisel olla ettevaatlik. Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 45…79 ml/min) tuleb vältida MSPVA-de annuste samaaegset manustamist pemetrekseediga kaks päeva enne ja kaks päeva pärast pemetrekseedi manustamist.

Tramadool

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

• Tramadooli ei tohi kombineerida monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (vt lõik 4.3). Patsientidel, keda on 14 päeva jooksul enne ravi opioid petidiiniga ravitud MAO inhibiitoritega, on täheldatud eluohtlikke koostoimeid kesknärvisüsteemi, hingamis- ja kardiovaskulaarsüsteemi talitlusele. Ravi ajal tramadooliga ei saa välistada samu koostoimeid MAO inhibiitoritega.
• Ettevaatlik tuleb olla samaaegse ravi korral tramadooli ja kumariini derivaatidega (nt varfariin), sest mõnel patsiendil on esinenud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (International Normalized

Ratio, INR) suurenemist koos tugeva verejooksu ja ekhümoosidega.

• Tramadooli kombinatsioon opioidretseptorite segatüüpi agonistidega või antagonistidega (nt buprenorfiin, nalbufiin, pentasotsiin) ei ole soovitatav, sest teoreetiliselt võib puhta agonisti valuvaigistav toime sellistel juhtudel nõrgeneda.

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

• Tramadool võib põhjustada krampe ja suurendada selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-de), serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-de), tritsükliliste antidepressantide, antipsühhootikumide ja teiste krambiläve langetavate ravimite (nagu bupropioon, mirtasapiin, tetrahüdrokannabinool) krampe tekitavat potentsiaali.
• Tramadooli ja serotonergiliste ravimite, näiteks selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-de), serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d), MAO inhibiitorite (vt lõik 4.3), tritsükliliste antidepressantide ja mirtasapiini samaaegne terapeutiline kasutamine võib põhjustada serotoniinisündroomi, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
• Täiendava kesknärvissüsteemi pärssiva toime tõttu võib opioidide ja rahustite, nagu gabapentinoidid (gabapentiin ja pregabaliin), bensodiasepiinid või sarnased ravimid, samaaegsel kasutamisel põhjustada, hingamisdepressiooni, hüpotensiooni, sügavat sedatsiooni, koomat või surma. Samaaegsel kasutamisel tuleb piirata annust ja ravi kestust (vt lõik 4.4).

Kombinatsioonid, mida tuleb arvesse võtta

• Tramadooli koosmanustamine teiste kesknärvisüsteemi pärssivate ainetega või alkoholiga võib tugevdada toimeid kesknärvisüsteemile (vt lõik 4.8).
• Seni on farmakokineetiliste uuringute tulemused näidanud, et tsimetidiini (ensüümi inhibiitor) koos- või eelnev manustamine ei põhjusta kliiniliselt olulisi koostoimeid.
• Samaaegne või eelnev karbamasepiini manustamine (ensüümi indutseerija) võib vähendada valuvaigistavat toimet ja lühendada toime kestust.
• Piiratud hulgas uuringutes suurendas pre- või postoperatiivne oksendamisvastase 5-HT3 antagonisti ondansetrooni manustamine tramadooli vajadust postoperatiivse valuga patsientidel.
• Teised toimeained, mis teadaolevalt inhibeerivad CYP3A4, nagu ketokonasool ja erütromütsiin, võivad pärssida tramadooli metabolismi (N-demetüülimine) ning võimalik, et ka aktiivse O- demetüülitud metaboliidi metabolismi. Selle koostoime kliinilist tähendust ei ole uuritud.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Skudexa kliinilise arendamise jooksul ei esinenud ühtki raseduse juhtu. Skudexa ohutusprofiili raseduse ajal ei ole selles lõigus sisalduvates kliinilistes uuringutes kindlaks tehtud. Tuleb arvestada andmeid, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Deksketoprofeen Prostaglandiini sünteesi inhibeerimine võib kahjustada rasedust ja/või embrüo või loote arengut. Epidemioloogiliste uuringute andmed näitavad, et varajases raseduse staadiumis kasutatud prostaglandiini sünteesi inhibiitorid võivad põhjustada raseduse katkemise ning südame väärarendite ja gastroskiisi suurenenud riski. Kardiovaskulaarsete väärarendite absoluutne risk suurenes vähem kui 1%- lt ligikaudu 1,5%-ni. Arvatakse, et risk suureneb annuse suurenedes ja ravi pikenedes. Loomadel on prostaglandiini sünteesi inhibiitorite manustamine põhjustanud tiinuse katkemise suurenenud riski implantatsiooni eel ja selle järel, samuti loote või embrüo hukkumist. Lisaks on teatatud erinevate väärarendite, sealhulgas kardiovaskulaarsete väärarendite suurenenud esinemissagedusest loomadel, kellele manustati organogeneesi perioodil prostaglandiini sünteesi inhibiitorit. Sellest hoolimata ei ole loomkatsed deksketoprofeeniga näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Alates 20. rasedusnädalast võib deksketoprofeeni kasutamine põhjustada loote neerufunktsiooni häiretest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduv. Lisaks on teatatud arterioosjuha ahenemisest pärast ravimi kasutamist raseduse teisel trimestril; enamik neist juhtumeist lahenes pärast ravi katkestamist.

Raseduse kolmandal trimestril võivad kõik prostaglandiini sünteesi inhibiitorid põhjustada lootel:

• kardiopulmonaalset toksilisust (arterioosjuha enneaegne ahenemine/sulgumine ja pulmonaalne hüpertensioon);
• neerufunktsiooni häireid (vt eespool).

Raseduse lõpus võib emal ja vastsündinul esineda:

• võimalik veritsusaja pikenemine, antitrombotsütaarne toime, mis võib ilmneda ka väga väikeste annuste puhul;
• emakakontraktsioonide pärssimine, mis võib põhjustada sünnituse edasilükkumist või pikenemist.

Tramadool Loomkatsed tramadooliga näitasid väga suurtes annustes toimet organite arengule, luustumisele ja vastsündinute suremusele. Teratogeenseid toimeid ei täheldatud. Tramadool läbib platsentat. Olemasolevad tõendid on ebapiisavad tramadooli ohutuse kohta raseduse korral. Tramadooli manustamine enne sünnitust või sünnituse ajal ei mõjuta emaka kontraktiilsust. Vastsündinutel võib see põhjustada muutusi hingamissageduses, kuid tavaliselt ei ole see kliiniliselt oluline. Krooniline kasutamine raseduse ajal võib vastsündinul põhjustada ärajätusümptomeid.

Arvestades eeltoodut, on Skudexa raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine Skudexa rinnapiima eritumise kohta ei ole kontrollitud uuringuid läbi viidud. Tuleb arvestada andmeid, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Deksketoprofeen Ei ole teada, kas deksketoprofeen eritub inimese rinnapiima.

Tramadool Tramadooli ja selle metaboliite leitakse väikestes kogustes inimese rinnapiimast. Ligikaudu 0,1% emale manustatud tramadooli annusest eritub rinnapiima. Kui imetav ema kasutab tramadooli suukaudselt annuses kuni 400 mg ööpäevas, satub vahetul sünnitusjärgsel perioodil rinnapiima kaudu imiku organismi tramadooli keskmiselt 3% emale vastavalt tema kehakaalule määratud ja manustatud annusest. Sel põhjusel ei tohi tramadooli kasutada imetamise ajal või tuleb imetamine ravi ajaks tramadooliga katkestada. Pärast ühekordse tramadooli annuse manustamist ei ole imetamist üldiselt vaja katkestada.

Arvestades eeltoodut, on Skudexa imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Nagu teiste MSPVA-de puhul, võib ka deksketoprofeeni kasutamine põhjustada naiste fertiilsuse häireid ja see ei ole soovitatav naistele, kes püüavad rasestuda. Naistel, kellel esinevad raskused rasestumisel või keda uuritakse viljatuse tõttu, tuleb kaaluda deksketoprofeeni kasutamise lõpetamist.

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Fikseeritud kombinatsiooni jaoks kehtivad Skudexa üksikkomponentide teadaolevad toimed. Deksketoprofeen Deksketoprofeen mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, tingituna võimalikust pearingluse või unisuse esinemisest.

Tramadool Isegi juhiste kohaselt võetuna võib tramadool põhjustada selliseid toimeid, nagu unisus ja pearinglus ning halvendada seetõttu autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See kehtib eriti kasutamisel koos teiste psühhotroopsete ainete ja alkoholiga.

4.8. Kõrvaltoimed

Allolevas tabelis on organsüsteemide alusel klassifitseeritud vähemalt võimalikult ravimiga seotud kõrvaltoimed, millest on teatatud Skudexa kliinilistes uuringutes, ning kõrvaltoimed, millest on teatatud deksketoprofeeni ja tramadooli suukaudsete ravimvormide ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt. Väga sage (≥ 1/10). Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10). Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000). Väga harv (< 1/10 000). Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA Kõrvaltoime Esinemissagedus organsüsteemi klass Skudexa Deksketoprofeen Tramadool Vere ja Trombotsütoos Aeg-ajalt lümfisüsteemi Neutropeenia - Väga harv - häired Trombotsütopeenia - Väga harv - Immuunsüsteemi Ülitundlikkus (nt düspnoe, - Väga harv Harv häired bronhospasm, vilistav Ainevahetus- ja Söögiisuhäire Harv toitumishäired Söögiisu vähenemine - Harv - Psühhiaatrilised Ärevus Aeg-ajalt Harv häired Kognitiivne häire Harv Närvisüsteemi Koordinatsioonihäire Harv häired Amneesia Aeg-ajalt

Silma kahjustused Hägustunud nägemine Väga harv Harv Kõrva ja labürindi Tinnitus Väga harv

kahjustused Vertiigo Aeg-ajalt Aeg-ajalt Südame häired Bradükardia Harv Vaskulaarsed Vereringe kollaps Aeg-ajalt häired Õhetus Aeg-ajalt Respiratoorsed, Bradüpnoe Harv rindkere ja Bronhospasm Väga harv mediastiinumi Düspnoe Väga harv Harv häired Hingamisdepressioon Aeg-ajalt Seedetrakti häired Ebamugavustunne kõhus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Maksa ja sapiteede Hepatiit Harv häired Maksarakkude kahjustus Harv Naha ja Akne Harv nahaaluskoe Näo turse Aeg-ajalt Väga harv kahjustused Hüperhidroos Aeg-ajalt Harv Sage Lihaste, luustiku ja Seljavalu Harv sidekoe kahjustused Nõrkus Harv Neerude ja Düsuuria Harv kuseteede häired Hematuuria Aeg-ajalt

Reproduktiivse Menstruatsioonihäire Harv süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia Aeg-ajalt Aeg-ajalt manustamiskoha Külmavärinad Aeg-ajalt Aeg-ajalt reaktsioonid Ebamugavus Aeg-ajalt Uuringud Vererõhu tõus Aeg-ajalt Harv Harv Deksketoprofeen-tramadool Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid iiveldus, unisus, oksendamine ja pearinglus (vastavalt 3,8%, 3,6%, 3,0% ja 2,8% patsientidest). Ravimisõltuvus Skudexa korduv kasutamine võib põhjustada ravimisõltuvust isegi terapeutiliste annuste kasutamisel. Ravimisõltuvuse risk võib varieeruda sõltuvalt patsiendi individuaalsetest riskiteguritest, annusest ja opioidravi kestusest (vt lõik 4.4).

Deksketoprofeen Seedetrakt: kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed on iseloomult seotud seedetraktiga. Võivad esineda peptilised haavandid, perforatsioonid või seedetrakti verejooks, mis võivad lõppeda surmaga, eeskätt eakatel patsientidel (vt lõik 4.4). Pärast manustamist on teatatud iiveldusest, oksendamisest, kõhulahtisusest, kõhupuhitusest, kõhukinnisusest, düspepsiast, kõhuvalust, veriroojast, verioksest, haavandilisest stomatiidist ja koliidi ning Crohni tõve ägenemisest (vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“). Harvem on täheldatud gastriiti. Seoses MSPVA-dega on teatatud tursetest, hüpertensioonist ja südamepuudulikkusest. Nagu teiste MSPVA-de puhul, võivad ka antud juhul tekkida järgmised kõrvaltoimed: aseptiline meningiit, mis võib esineda peamiselt süsteemse erütematoosse luupuse või segatüüpi sidekoehaigusega patsientidel, hematoloogilised reaktsioonid (purpur, aplastiline ja hemolüütiline aneemia ning harva agranulotsütoos ja medullaarne hüpoplaasia). Bulloossed reaktsioonid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (väga harv). Kliiniliste uuringute ja epidemioloogilised andmed viitavad sellele, et mõningate MSPVA-de kasutamist

(eriti suurtes annustes ja pikka aega) võib seostada arteriaalsete trombootiliste juhtude (nt müokardiinfarkt või insult) veidi suurenenud riskiga (vt lõik 4.4).

Tramadool Kõige sagedamini teatatud tramadooli tõttu tekkinud kõrvaltoimed on iiveldus ja pearinglus, mis mõlemad tekivad rohkem kui 10%-l patsientidest. Kui soovitatavaid annuseid tunduvalt ületatakse ja manustatakse samal ajal teisi kesknärvisüsteemi pärssivaid aineid (vt lõik 4.5), võib tekkida hingamisdepressioon. On teatatud astma süvenemisest, kuigi põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud.

Epileptilised krambid tekkisid peamiselt pärast suurte tramadooli annuste manustamist või pärast samaaegset ravi ravimitega, mis võivad langetada krambiläve või ise indutseerida tserebraalseid krampe (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Võivad esineda järgmised võõrutusreaktsiooni sümptomid, mis sarnanevad opioidide võõrutusreaktsiooniga: agiteeritus, ärevus, närvilisus, unetus, hüperkineesia, treemor ja seedetrakti sümptomid.

Teised sümptomid, mida on väga harva täheldatud ravi katkestamisel tramadooliga, on paanikahood, tugev ärevus, hallutsinatsioonid, paresteesiad, tinnitus ja ebatavalised KNS-i sümptomid (st segasus, luulud, depersonalisatsioon, derealisatsioon, paranoia).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamise juhtudest teatatud. Tuleb arvestada andmeid, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Sümptomid

Deksketoprofeen Deksketoprofeeni üleannustamise sümptomaatika ei ole teada. Deksketoprofeeni sisaldavad ravimid on põhjustanud seedetrakti (oksendamine, anoreksia, kõhuvalu) ja neuroloogilisi (unisus, vertiigo, desorientatsioon, peavalu) häireid. Tramadool Tramadooli üleannustamise korral esinevad põhimõtteliselt samad sümptomid kui kõigi teiste tsentraalselt toimivate analgeetikumide (opioidid) puhul. Eriti hõlmavad need mioosi, oksendamist, kardiovaskulaarset kollapsit, teadvuse häireid kuni koomani, krampe ja hingamisdepressiooni kuni hingamise seiskumiseni. Teatatud on ka serotoniinisündroomist.

Deksketoprofeen Kogemata või liigsel manustamisel alustada kohe patsiendi kliinilise seisundi alusel sümptomaatilist ravi. Kui täiskasvanu või laps on sisse võtnud rohkem kui 5 mg/kg, tuleb esimese tunni jooksul pärast seda manustada aktiivsütt. Deksketoprofeeni saab eemaldada dialüüsiga.

Tramadool Hingamisteed tuleb hoida avatuna (ja vältida aspiratsiooni) ning säilitada hingamine ja vereringe, sõltuvalt sümptomitest. Respiratoorse depressiooni antidoot on naloksoon. Loomkatsetes ei toiminud naloksoon krampidele. Sellisel juhul tuleb manustada veenisiseselt diasepaami.

Suukaudse intoksikatsiooni puhul soovitatakse kahe tunni jooksul pärast tramadooli manustamist läbi viia seedetrakti saastest vabastamine aktiivsöega.

Tramadooli saab dialüüsi abil eemaldada, kuid seda saab hemodialüüsi või hemofiltratsiooni abil seerumist eemaldada minimaalselt. Seega ei ole ägeda tramadoolimürgistuse ravis ainult hemodialüüs või hemofiltratsioon mürgitustamiseks sobivad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: opioidide kombinatsioonid mitteopioidsete analgeetikumidega, ATC-kood: N02AJ14

Toimemehhanism Deksketoprofeen on S-(+)-2-(3-bensoüülfenüül)propioonhappe trometamiinsool, valuvaigistav, põletikuvastane ja palavikuvastane ravim, mis kuulub mittesteroidsete põletikuvastaste ainete hulka (M01AE). Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete toimemehhanism on seotud prostaglandiini sünteesi vähenemisega tsüklooksügenaasi raja inhibeerimise tõttu. Spetsiifiliselt inhibeeritakse arahhidoonhappe transformeerumist tsüklilisteks endoperoksiidideks PGG ja PGH , mis toodavad prostaglandiine PGE , PGE , PGF ja PGD , samuti prostatsükliini PGI ja tromboksaane (TxA ja TxB ). Lisaks võib 2 2α 2 2 2 2 prostaglandiinide sünteesi inhibeerimine mõjutada teisi põletikumediaatoreid, nagu kiniinid, põhjustades kaudset toimet, mis lisandub otsesele toimele. On näidatud, et deksketoprofeen on katseloomadel ja inimestel COX-1 ning COX-2 inhibiitor. Tramadoolvesinikkloriid on tsentraalselt toimiv opioidne valuvaigisti. See on mitteselektiivne μ-, δ- ja κ-opioidretseptorite osaline agonist, millel on suurem afiinsus μ-retseptorite suhtes. Opioidide aktiivsuse põhjuseks on nii lähteühendi väikese afiinsusega seondumine kui ka O-demetüülitud metaboliidi M1 suurema afiinsusega seondumine µ-opioidretseptoritega. Loommudelites on M1 kuus korda tramadoolist tugevam analgeesia põhjustamisel ja 200 korda tugevam µ-opioidretseptoritega seondumisel. Mitmes loomkatses antagoniseerib opiaadi antagonist naloksoon tramadooli poolt indutseeritud analgeesiat ainult osaliselt. Inimestel sõltub tramadooli ja M1 suhteline osa analgeesias mõlema ühendi plasmasisaldusest. On näidatud, et tramadool nagu ka mõned muud opioidsed analgeetikumid inhibeerib noradrenaliini ja serotoniini tagasihaaret in vitro. Need mehhanismid võivad sõltumatult anda oma osa tramadooli üldises analgeetilises profiilis. Tramadoolil on köhavastane toime. Erinevalt morfiinist ei ole tramadooli laias vahemikus valuvaigistavatel annustel respiratoorset depressiooni esilekutsuvat toimet. Samuti on vähem mõjutatud seedetrakti motoorika. Toimed kardiovaskulaarsüsteemile on tavaliselt vähesed. On teatatud, et tramadooli tugevus on 1/10 (üks kümnendik) kuni 1/6 (üks kuuendik) morfiini omast. Farmakodünaamilised toimed Prekliinilised uuringud on näidanud toimeainete sünergistlikku toimet, mida on täheldatud nii ägeda kui ka kroonilise põletiku mudelites ja mis viitab sellele, et mõlema toimeaine väiksemad annused võimaldavad saavutada efektiivse analgeesia. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Mõõduka kuni raske notsitseptiivse valu (sealhulgas hambavalu, somaatilise valu ja vistseraalse valu) mitmel mudelil läbi viidud kliinilised uuringud näitasid Skudexa efektiivset analgeetilist toimet. Hulgiannustega topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmadega uuringus 606 patsiendil, kellel esines mõõdukas kuni raske valu pärast abdominaalset hüsterektoomiat ja kelle keskmine vanus oli 47,6 aastat (vahemik 25…73 aastat), hinnati kombinatsiooni analgeetilist efektiivsust, võrreldes individuaalsete komponentidega valu intensiivsuse erinevuse väärtuste summa abil 8-tunnise intervalli jooksul (SPID8) pärast esimest uuringuravimi annust. Valu intensiivsust hinnati 100 mm visuaalse analoogia skaalal (VAS). Suurem SPID-i väärtus näitab suuremat valu leevenemist. Ravi Skudexaga

põhjustas oluliselt tugevamat analgeetilist toimet kui individuaalsed komponendid, mida manustati samas annuses (deksetoprofeen 25 mg) või suuremas annuses (tramadool 100 mg). Tulemused olid järgmised: Skudexa (241,8), deksketoprofeen 25 mg (184,5), tramadool 100 mg (157,3). Esimese 8 tunni jooksul pärast Skudexa manustamist teatasid patsiendid oluliselt väiksemast valu intensiivsusest (keskmine valu intensiivsuse visuaalse analoogia skaala [PI-VAS] skoor = 33,6), mis erines statistiliselt oluliselt (p < 0,0001) 25 mg deksketoprofeenist (keskmine PI-VAS = 42,6) ja 100 mg tramadoolist (keskmine PI-VAS = 42,9). Paremat analgeesiat näidati samuti 56 tunni jooksul pärast korduvate annuste manustamist annustamisskeemi kohaselt ITT populatsioonis, kust olid välja arvatud patsiendid, kes ei saanud aktiivset ravi esimese üksikannusena. Erinevus oli statistiliselt oluline (p < 0,0001) Skudexa ja 25 mg deksketoprofeeni (–8,4) ja 100 mg tramadooli (–5,5) vahel. Skudexaga ravitud patsiendid vajasid vähem päästeravi valu kontrolli alla saamiseks (11,8% patsientidest võrreldes 21,3%-ga (p = 0,0104) ja 21,4%-ga (p = 0,0097) patsientidest, kes said vastavalt 25 mg deksketoprofeeni ja 100 mg tramadooli). Kui arvestatakse päästeravimi mõju, on Skudexa parem analgeetiline toime korduval kasutamisel 56 tunni jooksul ilmsem, saavutades PI-VAS-i erinevuse Skudexa kasuks võrreldes deksketoprofeeni (–11,0) ja tramadooliga (–9,1), statistiline olulisus p < 0,0001.

Hulgiannustega topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmadega uuringus 641 patsiendil, kellel esines mõõdukas kuni raske valu pärast täielikku puusa artroplastikat ja kelle keskmine vanus oli 61,9 aastat (vahemik 29…80 aastat), hinnati kombinatsiooni analgeetilist efektiivsust võrreldes individuaalsete komponentidega 8-tunnise intervalli jooksul pärast esimest uuringuravimi annust (SPID8). Ravi Skudexaga põhjustas oluliselt tugevamat analgeetilist toimet kui individuaalsed komponendid, mida manustati samas annuses (deksketoprofeen 25 mg) või suuremas annuses (tramadool 100 mg). Tulemused olid järgmised: Skudexa (246,9), deksketoprofeen 25 mg (208,8), tramadool 100 mg (204,6). Esimese 8 tunni jooksul pärast Skudexa manustamist teatasid patsiendid oluliselt väiksemast valu intensiivsusest (keskmine PI-VAS = 26,3), mis erines statistiliselt oluliselt (p < 0,0001) 25 mg deksketoprofeenist (keskmine PI-VAS = 33,6) ja 100 mg tramadoolist (keskmine PI-VAS = 33,7). Paremat analgeesiat näidati samuti 56 tunni jooksul pärast korduvate annuste manustamist annustamisskeemi kohaselt ITT populatsioonis, kust olid välja arvatud patsiendid, kes ei saanud aktiivset ravi esimese üksikannusena. Erinevus oli Skudexa ja 25 mg deksketoprofeeni (–8,1) ning 100 mg tramadooli (−6,3) vahel statistiliselt oluline (p < 0,0001).

Päästeravi valu kontrollimiseks vajas 15,5 % Skudexat saanud patsientidest võrreldes 28,0%-ga (p = 0,0017) ja 25,2%-ga (p = 0,0125) patsientidest, kes said vastavalt 25 mg deksketoprofeeni ja 100 mg tramadooli. Kui arvestatakse päästeravimi mõju, on Skudexa parem analgeetiline toime korduval kasutamisel 56 tunni jooksul ilmsem, saavutades statistiliselt olulise (p = 0,0001) PI-VAS erinevuse Skudexa kasuks võrreldes deksketoprofeeni (–10,4) ja tramadooliga (–8,3). Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Skudexaga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta mõõduka kuni raske ägeda valu ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2. Farmakokineetilised omadused

Deksketoprofeeni ja tramadooli samaaegsel manustamisel ei täheldatud tervetel vabatahtlikel mõju kummagi komponendi farmakokineetilistele parameetritele. Tervetel vabatahtlikel viidi läbi üks bioekvivalentsuse uuring, et võrrelda Skudexa 75 mg/25 mg suukaudse lahuse graanuleid kotikeses, õhukese polümeerikattega tablettidega. Deksketoprofeeni puhul olid kaks ravimvormi bioekvivalentsed oma biosaadavuse ulatuselt (AUC), kontsentratsiooni maksimum C oli suukaudse lahuse graanulite puhul ligikaudu 15% suurem kui õhukese max polümeerikattega tablettide puhul. Tramadooli puhul olid kaks ravimvormi bioekvivalentsed nii imendumise määra kui ulatuse osas. Deksketoprofeen

Imendumine

Deksketoprofeen imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti. Võttes seda Skudexa 75 mg/25 mg suukaudse lahuse graanulitena kotikeses on võimalik määrata plasmakontsentratsiooni 5 minuti pärast (848,5 ng/ml, SD = 459,51 ng/ml) ja C (3192,0 ng/ml) saavutatakse pärast 17 minutit (vahemikus 15...50 minutit). Toiduga koos manustamisel AUC ei muutu, samas deksketoprofeeni C väheneb ja tema imendumiskiirus aeglustub (suurenenud t ). Jaotumine Deksketoprofeeni jaotumise poolväärtusaeg ning eritumise poolväärtusaeg on vastavalt 0,35 ja 1,65 tundi. Nagu teiste tugevalt plasmavalkudega seonduvate ravimite (99%) puhul, on selle jaotusruumala keskmine väärtus alla 0,25 l/kg. Hulgiannustega farmakokineetika uuringutes leiti, et AUC pärast viimast manustamist ei erine AUC-st pärast ühekordse annuse manustamist, mis viitab sellele, et ravimi akumuleerumist ei toimu. Biotransformatsioon ja eritumine Pärast deksketoprofeeni manustamist leitakse uriinist ainult S–(+) enantiomeeri, mis näitab, et inimestel konversiooni R–(–) enantiomeeriks ei toimu. Deksketoprofeeni peamine eritumistee on glükuroniidkonjugatsioon, millele järgneb renaalne ekskretsioon. Tramadool

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub üle 90% tramadoolist. Keskmine absoluutne biosaadavus on ligikaudu 70%, sõltumata manustamisest toiduga või ilma. Erinevus imendunud ja mittemetaboliseerunud ringleva tramadooli vahel on tõenäoliselt tingitud esmasest maksapassaažist. Esmase maksapassaaži toime suukaudse manustamise järel on maksimaalselt 30%. Tramadoolil on suur afiinsus kudede suhtes (V = 203 ± 40 l). Valkudega seondub ligikaudu 20%. Tramadooli manustatakse ratsemaadina ja mõlemad, nii [+] kui [-] enantiomeerid on vereringes määratavad. Kui manustada Skudexa 75 mg/25 mg suukaudse lahuse graanuleid kotikeses on maksimaalne plasmakontsentratsioon [+] ja [-] tramadooli enantiomeeridel vastavalt 158,9 ja 142,0 ng/ml saavutatud 38 minuti jooksul (ajavahemik 15 minutit...2 tundi).

Jaotumine Tramadool läbib hematoentsefaal- ja platsentaarbarjääri. Rinnapiimast on leitud väga väikeseid tramadooli ja selle O-desmetüülderivaadi koguseid (vastavalt 0,1% ja 0,02% manustatud annusest). Biotransformatsioon Inimestel metaboliseerub tramadool peamiselt N- ja O-demetüülimise ning O-demetüülitud ühendite konjugeerimise teel glükuroonhappega. Ainult O-desmetüültramadool on farmakoloogiliselt aktiivne. Teiste metaboliitide osas esinevad märkimisväärsed isikutevahelised kvantitatiivsed erinevused. Seni on uriinis leitud üksteist metaboliiti. Loomkatsed on näidanud, et O-desmetüültramadool on 2…4 korda tugevam kui lähteühend. Selle poolväärtusaeg t (6 tervet vabatahtlikku) on 7,9 tundi (vahemik 5,4…9,6 tundi) ja see on ligikaudu sama kui tramadoolil. Tramadooli metabolismis osaleva ühe või mõlema tsütokroom P450 isoensüümi, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibeerimine võib mõjutada tramadooli või selle aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsiooni. Eritumine Eritumise poolväärtusaeg t on ligikaudu 6 tundi, sõltumata manustamisviisist. Üle 75-aastastel patsientidel võib see olla ligikaudu 1,4 korda pikem. Tramadool ja selle metaboliidid erituvad peaaegu täielikult neerude kaudu. Kumulatiivne eritumine uriiniga on 90% manustatud annuse koguradioaktiivsusest. Maksa- või neerutalitluse häire korral võib poolväärtusaeg olla veidi pikenenud. Maksatsirroosiga patsientidel määrati eritumise poolväärtusajad 13,3 ± 4,9 tundi (tramadool) ja 18,5 ± 9,4 tundi (O-desmetüültramadool), äärmuslikul juhul vastavalt 22,3 ja 36 tundi. Neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 5 ml/min) olid väärtused vastavalt 11 ± 3,2 tundi ja 16,9 ± 3 tundi, äärmuslikul juhul vastavalt 19,5 tundi ja 43,2 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus Terapeutilises annustamisvahemikus on tramadoolil lineaarne farmakokineetiline profiil. Seerumikontsentratsiooni ja valuvaigistava toime seos on annusest sõltuv, kuid üksikutel juhtudel erineb märgatavalt. Tavaliselt on efektiivne seerumkontsentratsioon 100…300 ng/ml.

5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Tramadoolvesinikkloriidi-deksketoprofeeni kombinatsioon Farmakoloogilise ohutuse ja korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud kombinatsiooniga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Deksketoprofeeni ja tramadooli kombinatsioonil puudus oluline toime kardiovaskulaarsüsteemile hinnatuna in vitro ja in vivo testidega. Kombinatsiooniga täheldati nõrgemat toimet seedetrakti läbimise ajale võrreldes ainult tramadooliga. 13-nädalases kroonilise toksilisuse uuringus rottidel saadi täheldatavaid kõrvaltoimeid mittepõhjustavad tasemed (No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL-id) 6 mg/kg ööpäevas deksketoprofeeni ja 36 mg/kg ööpäevas tramadooli jaoks (suurimad testitud annused) manustatuna nii üksinda kui ka kombinatsioonis (vastab AUC-põhisele ekspositsioonile NOAEL-i juures pärast üksikannuseid, mis vastavalt 25,1 korda ja 1,38 korda ületavad deksketoprofeeni ning tramadooli ekspositsiooni inimesel 25 mg deksketoprofeeni ja 75 mg tramadooli kliinilise üksikannuse korral). Ei täheldatud muud toksilisust, mis erineks varem deksketoprofeeni või tramadooli puhul kirjeldatust.

Deksketoprofeen Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja immunofarmakoloogilised mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Hiirtel ja ahvidel läbi viidud kroonilise toksilisuse uuringud andsid täheldatavaid kõrvaltoimeid mittepõhjustava taseme (NOAEL) 3 mg/kg ööpäevas. Peamised suurte annuste puhul täheldatud kõrvaltoimed olid seedetrakti erosioonid ja haavandid, mis tekkisid annusest sõltuvalt.

Tramadool Tramadooli korduval suukaudsel ja parenteraalsel manustamisel 6…26 nädala jooksul rottidele ja koertele ning suukaudsel manustamisel 12 kuu jooksul koertele ei näidanud hematoloogilised, kliinilis- keemilised ja histoloogilised uuringud mingeid ravimiga seotud muutusi. Kesknärvisüsteemi nähud ilmnesid ainult terapeutilisest vahemikust oluliselt suuremate annuste puhul: rahutus, süljevool, krambid ja vähenenud kaaluiive. Rotid ja koerad talusid ilma mingite reaktsioonideta vastavalt suukaudseid annuseid 20 mg/kg ja 10 mg/kg kehamassi kohta ning koerad rektaalseid annuseid 20 mg/kg kehamassi kohta. Tramadooli annused 50 mg/kg ööpäevas ja enam põhjustasid emastel rottidel toksilisi toimeid ning suurendasid vastsündinute suremust. Järglaste arengupeetus esines luustumishäiretena ning hilinenud tupe ja silmade avanemisena. Isaste loomade fertiilsust tramadool ei mõjutanud. Suuremate annuste (üle 50 mg/kg ööpäevas ja rohkem) manustamise järel vähenes emaste loomade tiinuse sagedus. Suuremas annuses kui 125 mg/kg ilmnesid emastel küülikutel toksilised toimed ja järglastel skeleti anomaaliad. Mõnes in vitro testsüsteemis täheldati mutageenseid toimeid. In vivo uuringud selliseid toimeid ei näidanud. Seni kogutud teadmiste põhjal võib tramadooli klassifitseerida mittemutageensena. Tramadoolvesinikkloriidi kantserogeense potentsiaali uuringuid on tehtud rottidel ja hiirtel. Uuringus rottidel ei ilmnenud mingit ravimiga seotud kasvajate esinemissageduse suurenemist. Hiirtel tehtud uuringus oli isastel loomadel suurenenud maksarakkude adenoomide esinemissagedus (annusest sõltuv, väheoluline suurenemine, annuses 15 mg/kg ja enam) ja emastel loomadel oli suurenenud kopsukasvajate esinemissagedus kõigis annuserühmades (oluline, kuid annusest sõltumatu).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Sahharoos

Sidruni lõhna- ja maitseaine Kaaliumatsesulfaam (E 950)

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4. Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Suukaudse lahuse graanulid on saadaval kotikeses, mis koosneb termosuletav paber/alumiinium/mitmekihiline polüetüleen foolium (vinüülatsetaadi kopolümeerina), pappkarbis.

Pakend sisaldab 2, 3, 10, 15, 20, 50,100 või 500 kotikest.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburg

8. MÜÜGILOA NUMBER

963618

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.04.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.10.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2025