Sagilia – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SAGILIA 1 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 1 mg rasagiliini (rasagiliintartraadina).

INN: Rasagilinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valged kuni peaaegu valged, ümmargused, lamedad, kaldservadega tabletid (6,5 mm).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Idiopaatilise Parkinsoni tõve ravi monoteraapiana (ilma levodopata) või lisaravimina (koos levodopaga) täiskasvanutel, kellel esinevad toimelõpu tajuga fluktuatsioonid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Rasagiliini soovitatav annus on 1 mg (üks SAGILIA tablett) üks kord ööpäevas, mida võetakse koos levodopaga või ilma.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2). Lapsed Rasagiliini ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Puudub rasagiliini asjakohane kasutus lastel parkinsonismi korral.

Maksakahjustus Rasagiliin on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb rasagiliini kasutamist vältida. Kerge maksakahjustusega patsientide ravis rasagiliiniga tuleb olla ettevaatlik. Juhul, kui patsientidel kerge maksakahjustus progresseerub mõõdukaks, tuleb rasagiliini manustamine lõpetada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja kasutada erilisi ettevaatusabinõusid.

Manustamisviis Suukaudne. SAGILIA’t võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne ravi teiste monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (sh käsimüügiravimid ja loodustooted, nt naistepuna) või petidiiniga (vt lõik 4.5). Vähemalt 14 päeva peab mööduma ravi lõpetamisest rasagiliiniga, enne kui võib alustada ravi MAO inhibiitorite või petidiiniga.

Raske maksakahjustus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasagiliini samaaegne kasutamine koos muude ravimpreparaatidega Rasagiliini samaaegset kasutamist koos fluoksetiini või fluvoksamiiniga tuleb vältida (vt lõik 4.5). Vähemalt viis nädalat peab mööduma ravi lõpetamisest fluoksetiiniga, enne kui võib alustada ravi rasagiliiniga. Vähemalt 14 päeva peab mööduma ravi lõpetamisest rasagiliiniga, enne kui võib alustada ravi fluoksetiini või fluvoksamiiniga. Rasagiliini ei soovitata kasutada samaaegselt koos dekstrometorfaani või sümpatomimeetikumidega, mida sisaldavad näiteks nasaalsed ja suukaudsed dekongestandid, samuti koos külmetushaiguste korral kasutatavate ravimitega, mis sisaldavad efedriini või pseudoefedriini (vt lõik 4.5).

Rasagiliini samaaegne kasutamine koos levodopaga Kuna rasagiliin võimendab levodopa toimet, võivad levodopa kõrvaltoimed ägeneda ja olemasolev düskineesia süveneda. Levodopa annuse vähendamine võib seda kõrvaltoimet leevendada. Rasagiliini samaaegsel kasutamisel koos levodopaga on teatatud hüpotensiivsetest toimetest. Parkinsoni tõvega patsiendid on hüpotensiooni toime suhtes eriti tundlikud olemasolevate kõndimisraskuste tõttu.

Dopaminergilised toimed Päevane liigunisus ja ootamatu uinumise episoodid Rasagiliin võib põhjustada päevast uimasust, unisust ja aeg-ajalt, eriti kui seda kasutatakse koos muude dopaminergiliste ravimpreparaatidega, uinumist igapäevategevuste ajal. Patsiente tuleb sellest teavitada ja neile tuleb soovitada olla ravi ajal rasagiliiniga autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlik. Patsiendid, kellel on esinenud unisust ja/või ootamatu uinumise episoode, peavad vältima autojuhtimist või masinate käsitsemist (vt lõik 4.7). Impulsikontrolli häired Dopamiini agoniste ja/või dopamiinergilisi ravimeid saavatel patsientidel võivad tekkida impulsikontrolli häired. Sarnaseid teateid impulsikontrolli häirete kohta on saadud ka rasagiliini turuletulekujärgsel kasutamisel. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsikontrolli häirete tekke suhtes. Patsiendid ja hooldajad peavad olema teadlikud rasagiliiniga ravitud patsientidel täheldatud impulsikontrolli häirete käitumuslikest sümptomitest, sh kompulsioonid, obsessiivsed mõtted, patoloogiline hasartmängurlus, libiido suurenemine, hüperseksuaalsus, impulsiivne käitumine ning kompulsiivne kulutamine või ostlemine.

Melanoom Retrospektiivse kohortuuringu tulemused viitasid melanoomi tekkeriski tõenäolisele suurenemisele rasagiliini kasutamisel, eriti pikema ekspositsiooniajaga patsientidel ja/või suurema kumulatiivse annuse rasagiliini saanud patsientidel. Kõiki kahtlasi nahakahjustusi peab hindama spetsialist. Seetõttu tuleb soovitada patsientidel uue nahakahjustuse või selle muutumise tuvastamise korral minna arstlikule läbivaatusele.

Maksakahjustus Tuleb olla ettevaatlik, kui alustada ravi rasagiliiniga kerge maksakahjustusega patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb rasagiliini kasutamist vältida. Juhul, kui patsientidel kerge maksakahjustus progresseerub mõõdukaks, tuleb rasagiliini manustamine lõpetada (vt lõik 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

MAO inhibiitorid Rasagiliin on vastunäidustatud koos teiste MAO inhibiitoritega (sh käsimüügiravimid ja loodustooted, nt naistepuna), sest esineb mitteselektiivse MAO inhibeerimise risk, mis võib viia hüpertensiivse kriisini (vt lõik 4.3).

Petidiin On teatatud tõsistest kõrvaltoimetest petidiini samaaegsel kasutamisel koos MAO inhibiitoritega, kaasa arvatud teise selektiivse MAO-B inhibiitoriga. Rasagiliini ja petidiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sümpatomimeetikumid MAO inhibiitorite puhul on olnud teateid koostoimetest samaaegsel kasutamisel koos sümpatomimeetiliste ravimitega. Seepärast, arvestades rasagiliini MAO inhibeerivat aktiivsust, ei soovitata samaaegselt kasutada rasagiliini koos sümpatomimeetikumidega, mida sisaldavad nasaalsed ja suukaudsed dekongestandid, samuti külmetushaiguste korral kasutatavate ravimitega, mis sisaldavad efedriini või pseudoefedriini (vt lõik 4.4).

Dekstrometorfaan On olnud teateid koostoimetest dekstrometorfaani ja mitteselektiivsete MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel. Seepärast, arvestades rasagiliini MAO inhibeerivat aktiivsust, ei soovitata samaaegselt kasutada rasagiliini ja dekstrometorfaani (vt lõik 4.4).

SSRI-d/SNRI-d/tri- ja tetratsüklilised antidepressandid Samaaegset rasagiliini ja fluoksetiini või fluvoksamiini kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.4). Samaaegset rasagiliini ja selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-de)/selektiivsete serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-de) kasutamise kohta kliinilistes uuringutes vt lõigust 4.8. SSRI-de, SNRI-de, tritsükliliste/tetratsükliliste antidepressantide samaaegsel kasutamisel MAO inhibiitoritega on esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid. Seetõttu tuleb rasagiliini MAO inhibeerivat toimet arvestades kasutada antidepressante ettevaatlikult.

CYP1A2 aktiivsusele toimet avaldavad ained In vitro metabolismi uuringud on näidanud, et tsütokroom P450 1A2 (CYP1A2) on peamine rasagiliini metabolismi eest vastutav ensüüm. CYP1A2 inhibiitorid Rasagiliini ja tsiprofloksatsiini (CYP1A2 inhibiitor) samaaegne kasutamine suurendas rasagiliini AUC-d 83% võrra. Rasagiliini ja teofülliini (CYP1A2 substraat) samaaegne kasutamine ei mõjutanud kummagi ravimi farmakokineetikat. Seega võivad tugevad CYP1A2 inhibiitorid muuta rasagiliini plasmakontsentratsiooni ja neid tuleb manustada ettevaatlikult.

CYP1A2 indutseerijad Suitsetavatel patsientidel on risk rasagiliini plasmakontsentratsiooni langemiseks, sest seda indutseerib metaboliseeriv ensüüm CYP1A2.

Muud tsütokroom P450 isoensüümid In vitro uuringud näitasid, et rasagiliin kontsentratsioonis 1 μg/ml (võrdne kontsentratsiooniga, mis on 160 korda suurem kui keskmine Cmax ~ 5,9…8,5 ng/ml Parkinsoni tõve patsientidel pärast 1 mg rasagiliini korduvat annustamist) ei inhibeerinud tsütokroom P450 isoensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ja CYP4A. Need tulemused viitavad sellele, et rasagiliini terapeutilised kontsentratsioonid ei sekku tõenäoliselt kliiniliselt oluliselt nende ensüümide substraatidesse (vt lõik 5.3).

Levodopa ja muud Parkinsoni tõve ravimpreparaadid

Parkinsoni tõvega patsientidel, kes said rasagiliini lisaravina kroonilisele levodopa ravile, ei esinenud levodopa ravi kliiniliselt olulist toimet rasagiliini kliirensile. Rasagiliini ja entakapooni samaaegne kasutamine suurendas rasagiliini suukaudset kliirensit 28% võrra.

Türamiini/rasagiliini koostoime Viie türamiiniuuringu andmed (vabatahtlikel ja Parkinsoni tõvega patsientidel) koos koduse söögijärgse vererõhu jälgimise andmetega (464 patsienti, kes said lisaks levodopale rasagiliini annuses 0,5 või 1 mg ööpäevas või platseebot 6 kuu vältel ilma türamiini piiranguteta) ning fakt, et kliinilistes uuringutes, mis viidi läbi ilma türamiini piiramiseta, puudusid teated türamiini/rasagiliini koostoimete kohta, viitavad sellele, et rasagiliini võib kasutada ohutult ilma toidus türamiini piiramata.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rasagiliini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida rasagiliini kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Mittekliinilised uuringud näitavad, et rasagiliin inhibeerib prolaktiini sekretsiooni ja võib seega inhibeerida laktatsiooni. Ei ole teada, kas rasagiliin eritub rinnapiima. Rasagiliini manustamisel rinnaga toitvale emale tuleb olla ettevaatlik.

Fertiilsus Puuduvad andmed rasagiliini toime kohta inimeste fertiilsusele. Mittekliinilised uuringud näitavad, et rasagiliin ei avalda toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsientidel, kellel esineb unisust/ootamatu uinumise episoode, võib rasagiliin mõjutada tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada, et nad oleksid ettevaatlikud ohtlike masinatega töötamisel, sh mootorsõiduki juhtimisel, kuni nad on kindlad, et rasagiliinil ei ole ebasoodsat mõju nendele tegevustele.

Rasagiliiniga ravi saavaid patsiente, kellel esinevad unisus ja/või ootamatu uinumise episoodid, tuleb teavitada, et nad peavad vältima autojuhtimist või tegevusi, mille puhul tähelepanu vähenemine võib seada neid ennast või teisi tõsise vigastuse või surma ohtu (nt masinate käsitsemine), kuni nad on saanud piisava kogemuse rasagiliini ja teiste dopaminergiliste ravimitega hindamaks, kas see avaldab negatiivset toimet nende vaimsele ja/või motoorsele tegevusele. Juhul kui mis tahes ajal ravi jooksul esineb igapäevategevuste juures (nt teleri vaatamine, autos sõitmine kaassõitjana jne) suurenenud unisust või uusi uinumisepisoode, ei tohi patsiendid autot juhtida ega osaleda potentsiaalselt ohtlikes tegevustes. Kui patsientidel on enne rasagiliini kasutamist varem esinenud unisust ja/või nad on uinunud ette hoiatamata, ei tohi nad ravi ajal juhtida autot, käsitseda masinaid ega töötada kõrgustes.

Patsiente tuleb hoiatada võimalikest aditiivsetest toimetest rahustavate ravimpreparaatide, alkoholi või muude kesknärvisüsteemi depressantide (nt bensodiasepiinid, antipsühhootikumid, antidepressandid) võtmisel kombinatsioonis rasagiliiniga või rasagiliini plasmakontsentratsiooni suurendavate ravimite (nt tsiprofloksatsiin) samaaegsel võtmisel (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes Parkinsoni tõvega patsientidel olid monoteraapia korral kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed peavalu, depressioon, vertiigo ja gripp (külmetus ja riniit); lisaravi korral levodopaga düskineesia, ortostaatiline hüpotensioon, kukkumine, kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine ning suukuivus; mõlema raviskeemi korral lihas-skeletivalu, nagu selja- ja kaelavalu ning artralgia. Neid kõrvaltoimeid ei seostatud ravimi kasutamise lõpetamise sagenemisega.

Kõrvaltoimete loend tabelina Kõrvaltoimed on loetletud allpool tabelites 1 ja 2 organsüsteemi klassi ja esinemissageduse konventsiooni kohaselt järgmiselt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Monoteraapia Allpool toodud loend tabelina sisaldab kõrvaltoimeid, mis esinesid suurema esinemissagedusega platseebokontrollitud uuringutes patsientidel, kes said rasagiliini 1 mg ööpäevas.

Organsüsteemi klass Väga Sage Aeg-ajalt Teadmata Infektsioonid ja gripp infestatsioonid Hea-, pahaloomulised nahakartsinoom ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi leukopeenia häired Immuunsüsteemi allergia häired Ainevahetus- ja söögiisu toitumishäired vähenemine Psühhiaatrilised depression, impulsikontrolli häired hallutsinatsioonid* häired* Närvisüsteemi häired peavalu tserebrovaskulaarne serotoniinisündroom*, Silma kahjustused konjunktiviit Kõrva ja labürindi vertiigo kahjustused Südame häired stenokardia müokardiinfarkt Vaskulaarsed häired hüpertensioon* Respiratoorsed, riniit rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired kõhupuhitus Naha ja nahaaluskoe dermatiit vesikobulloosne kahjustused lööve Lihaste, luustiku ja lihas-skeleti valu, sidekoe kahjustused kaelavalu, artriit Neerude ja kuseteede uriinipakitsus häired Üldised häired ja palavik, halb manustamiskoha enesetunne reaktsioonid * Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“

Lisaravi Allpool toodud loend tabelina sisaldab kõrvaltoimeid, mis esinesid suurema esinemissagedusega platseebokontrollitud uuringutes patsientidel, kes said rasagiliini 1 mg ööpäevas.

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Hea-, pahaloomulised naha ja täpsustamata melanoom* kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Ainevahetus- ja söögiisu toitumishäired vähenemine Psühhiaatrilised hallutsinatsioonid*, segasus impulsikontrolli häired ebatavalised häired* Närvisüsteemi häired düskineesia düstoonia, tserebro- serotoniinisündroom*, Südame häired stenokardia Vaskulaarsed häired ortostaatiline hüpertensioon* Seedetrakti häired kõhuvalu, Naha ja nahaaluskoe lööve kahjustused Lihaste, luustiku ja artralgia, kaelavalu sidekoe kahjustused* Uuringud kehakaalu langus Vigastus, mürgistus ja kukkumine protseduuri tüsistused * Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ortostaatiline hüpotensioon Pimendatud platseebokontrollitud uuringutes teatati raskest ortostaatilisest hüpotensioonist ühel rasagiliini rühma (uuringud kasutamise kohta lisaravimina) patsiendil (0,3%), platseeborühmas ei teatatud ühestki juhust. Lisaks viitavad kliiniliste uuringute andmed, et ortostaatiline hüpotensioon esineb kõige sagedamini rasagiliini ravi kahe esimese kuu jooksul ja kaldub aja jooksul vähenema.

Hüpertensioon Rasagiliin inhibeerib selektiivselt MAO-B-d ja seda ei seostata türamiini suurenenud selektiivsusega näidustatud annuse (1 mg ööpäevas) korral. Pimendatud platseebokontrollitud uuringutes (monoteraapia ja lisaravi) ei teatatud raskest hüpertensioonist ühelgi rasagiliini rühma patsiendil. Turuletulekujärgsel perioodil on rasagiliini võtvatel patsientidel teatatud vererõhu tõusust, sh harvaesineva tõsise hüpertensiivse kriisi juhtudest, mis olid seotud teadmata koguste rohkesti türamiini sisaldavate toiduainete tarbimisega. Turustamisjärgsel perioodil täheldati ühte vererõhu tõusu juhtu patsiendil, kes kasutas silmaveresoonte ahendajat tetrahüdrosoliinvesinikkloriidi samal ajal rasagiliini võtmisega.

Impulsikontrolli häired Monoteraapia platseebokontrollitud uuringus teatati ühest hüperseksuaalsuse juhust. Turuletulekujärgselt teatati järgmistest, teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimetest: sundkäitumine, sundostlemine, dermatillomaania, dopamiini regulatsioonihäirete sündroom, impulsikontrolli häire,

impulsiivne käitumine, kleptomaania, vargus, obsessiivsed mõtted, obsessiiv-kompulsiivne häire, stereotüüpia, hasartmängurlus, patoloogiline hasartmängurlus, libiido suurenemine, hüperseksuaalsus, psühhoseksuaalne häire, kohatu seksuaalne käitumine. Pooled teatatud impulsikontrolli häiretest hinnati tõsisteks. Ainult üksikud teatatud juhud ei olnud teatamise ajaks leevenenud.

Päevane liigunisus ja ootamatu uinumise episoodid Päevane liigunisus (hüpersomnia, letargia, sedatsioon, unehood, unisus, ootamatu uinumine) võib esineda dopamiini agonistidega ravitavatel ja/või muud dopaminergilist ravi saavatel patsientidel. Sarnastest päevase liigunisuse juhtudest on teatatud rasagiliini turuletulekujärgsel kasutamisel. Teatatud on juhtudest, kus rasagiliini ja muude dopaminergiliste ravimpreparaatidega ravitud patsiendid uinuvad igapäevaste tegevuste käigus. Kuigi paljud neist patsientidest teatasid unisusest rasagiliini ja muude dopaminergiliste ravimpreparaatide kooskasutamise ajal, täheldasid mõned, et neil ei esinenud mingeid hoiatusmärke, nt äärmuslikku uimasust, ja arvasid, et nad olid ärkvel vahetult enne haigusjuhtu. Mõnest neist juhtudest on teatatud rohkem kui 1 aasta pärast ravi alustamist.

Hallutsinatsioonid Parkinsoni tõvega seostatakse hallutsinatsioonide ja segasuse sümptomeid. Neid sümptomeid on turuletulekujärgsel perioodil täheldatud ka rasagiliiniga ravitud Parkinsoni tõvega patsientidel.

Serotoniinisündroom Rasagiliini kliinilistes uuringutes ei olnud lubatud fluoksetiini või fluvoksamiini ja rasagiliini samaaegne kasutamine, kuid rasagiliini uuringutes olid lubatud järgmised antidepressandid ja annused: amitriptüliin ≤ 50 mg ööpäevas, trasodoon ≤ 100 mg ööpäevas, tsitalopraam ≤ 20 mg ööpäevas, sertraliin ≤ 100 mg ööpäevas ja paroksetiin ≤ 30 mg ööpäevas (vt lõik 4.5). Turuletulekujärgsel perioodil on samaaegselt rasagiliiniga antidepressante, meperidiini, tramadooli, metadooni või propoksüfeeni saanud patsiendid teatanud potentsiaalselt eluohtlikust serotoniinisündroomist, mida seostati agiteerituse, segasuse, rigiidsuse, püreksia ja müokloonusega.

Maliigne melanoom Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes oli ravirühmas, kus osalejad said lisaravina levodopale 1 mg rasagiliini, nahamelanoomi esinemissagedus 2/380 (0,5) vs. 1/388 (0,3%) juhtu platseeborühmas. Turuletulekujärgselt teatati täiendavalt maliigsete melanoomide esinemisjuhtudest. Kõigis teadetes peeti neid juhte tõsisteks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Sümptomid, mida on kirjeldatud pärast rasagiliini üleannustamist vahemikus 3 mg...100 mg, on hüpomania, hüpertensiivne kriis ja serotoniinisündroom. Üleannustamist võib seostada nii MAO-A kui ka MAO-B olulise inhibeerimisega. Ühekordse annuse uuringus said terved vabatahtlikud 20 mg ööpäevas ja kümnepäevases uuringus said terved vabatahtlikud 10 mg ööpäevas. Kõrvaltoimed olid kerged või mõõdukad ja mitte seotud rasagiliini raviga. Kestval levodopa ravil patsientide annuse suurendamise uuringus, keda raviti rasagiliiniga annuses 10 mg ööpäevas, teatati kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (kaasa arvatud hüpertensioon ja posturaalne hüpotensioon), mis lahenesid pärast ravi katkestamist. Need sümptomid meenutasid neid, mis esinevad mitteselektiivsete MAO inhibiitorite korral.

Ravi Spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise korral tuleb patsiente jälgida ja alustada sobiva sümptomaatilise ning toetava raviga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Parkinsonismivastased ained, monoamiini oksüdaasi B (MAO-B) inhibiitorid, ATC-kood: N04BD02

Toimemehhanism On näidatud, et rasagiliin on tugeva, pöördumatu toimega selektiivne MAO-B inhibiitor, mis võib suurendada dopamiini ekstratsellulaarset taset striaatumis. Tõusnud dopamiini tase ja sellest tulenev suurenenud dopamiinergiline aktiivsus vahendavad tõenäoliselt rasagiliini soodsaid toimeid, mida on näha dopamiinergilise motoorse häire mudelites.

Põhiline aktiivne metaboliit on l-aminoindaan ning see ei ole MAO-B inhibiitor.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Rasagiliini efektiivsus tõestati kolmes uuringus: monoteraapiana I uuringus ja lisaravina levodopale II ja III uuringus.

Monoteraapia: I uuringus randomiseeriti 404 patsienti saama platseebot (138 patsienti), rasagiliini 1 mg ööpäevas (134 patsienti) või rasagiliini 2 mg ööpäevas (132 patsienti) ja neid raviti 26 nädala vältel, aktiivne võrdlusravim puudus. Selles uuringus oli primaarseks efektiivsuse näitajaks muutus võrreldes esialgsega unifitseeritud Parkinsoni tõve hindamisskaala (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS, osad I...III) tulemustes. Erinevus keskmises muutuses algsest kuni 26. nädalani/lõpetamiseni (Last Observation Carried Forward, LOCF - viimane ülekantud vaatlus) oli statistiliselt oluline (UPDRS, osad I...III: 1 mg rasagiliini võrreldes platseeboga -4,2, 95% CI [-5,7, - 2,7]; p<0,0001; 2 mg rasagiliini võrreldes platseeboga -3,6, 95% CI [-5,0, -2,1]; p<0,0001, UPDRS Motor, osa II: 1 mg rasagiliini võrreldes platseeboga -2,7, 95% CI [-3,87, -1,55], p<0,0001; 2 mg rasagiliini võrreldes platseeboga -1,68, 95% CI [-2,85, -0,51], p=0,0050). Toime sellel kerge haigusvormiga patsientide grupil oli ilmne, ent tagasihoidlik. Oluline ning soodne toime avaldus elukvaliteedi osas (vastavalt PD-QUALIF skaala hinnangule).

Lisaravi: II uuringus randomiseeriti patsiendid saama platseebot (229 patsienti) või rasagiliini 1 mg ööpäevas (231 patsienti) või katehool-O-metüültransferaasi (COMT) inhibiitorit entakapooni 200 mg, mida võeti koos ettenähtud levodopa (LD)/dekarboksülaasi inhibiitori annustega (227 patsienti) ja neid raviti 18 nädala vältel. III uuringus randomiseeriti patsiendid saama platseebot (159 patsienti), rasagiliini 0,5 mg ööpäevas (164 patsienti) või rasagiliini 1 mg ööpäevas (149 patsienti) ja neid raviti 26 nädala vältel. Mõlemas uuringus oli efektiivsuse primaarseks näitajaks keskmise „OFF” tundide arvu muutus raviperioodil päevas, võrreldes esialgsega („OFF” seisund päevas määrati 24-tunni päevikutest, mida täideti 3 päeva jooksul enne igat hindamisvisiiti). II uuringus oli keskmine erinevus „OFF” seisundis veedetud tundide arvus võrreldes platseeboga -0,78 h, 95% CI [-1,18, -0,39], p=0,0001. Keskmine päevane „OFF” aja vähenemine oli entakapooni rühmas (-0,80 h, 95% CI [-1,20, -0,41], p<0,0001) sarnane sellega, mis esines 1 mg rasagiliini rühmas. III uuringus oli keskmine erinevus võrreldes platseeboga -0,94 h, 95% CI [-1,36, -0,51], p<0,0001. Samuti esines statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga 0,5 mg rasagiliini rühmas, kuid selle ulatus oli väiksem. Nende tulemuste paikapidavust esmase tulemusnäitaja osas on kinnitatud statistiliste lisamudelite seeriaga ja näidatud kolmes kohordis (ITT, protokolli kohta ja lõpetajad). Efektiivsuse sekundaarseteks näitajateks olid uuringu läbiviija poolne üldise paranemise hinnang, igapäevategevuste (Activities of Daily Living, ADL) allskaala tulemused „OFF” seisundis ja UPDRS motoorse skaala tulemused „ON” seisundis. Rasagiliin tekitas statistiliselt olulist kasu võrreldes platseeboga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rasagiliin imendub kiiresti, plasma maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) saavutatakse ligikaudu 0,5 tunniga. Rasagiliini ühekordse annuse absoluutne biosaadavus on ligikaudu 36%. Toit ei mõjuta rasagiliini Tmax-i, kuigi Cmax ja ekspositsioon (AUC) vähenevad vastavalt ligikaudu 60% ja 20%, kui ravimit võetakse koos suure rasvasisaldusega toiduga. Kuna AUC-d ei mõjutata oluliselt, võib rasagiliini võtta koos toiduga või ilma.

Jaotumine Pärast ühekordset intravenoosset rasagiliini annust on keskmine jaotusruumala 243 l. Pärast ühekordset suukaudset 14C-ga märgistatud rasagiliini manustamist on plasmavalkude seonduvus ligikaudu 60...70%.

Biotransformatsioon Enne eritumist läbib rasagiliin maksas peaaegu täieliku biotransformatsiooni. Rasagiliini metabolism kulgeb kahel peamisel teel: N-dealküleerimine ja/või hüdroksüleerimine, mille tulemuseks on 1- aminoindaan, 3-hüdroksü-N-propargüül-1-aminoindaan ja 3-hüdroksü-1-aminoindaan. In vitro eksperimendid viitavad sellele, et mõlemad rasagiliini metabolismi teed sõltuvad tsütokroom P450 süsteemist, CYP1A2 on peamine isoensüüm, mis osaleb rasagiliini metabolismis. Samuti leiti, et rasagiliini ja tema metaboliitide konjugatsioon on peamiseks eliminatsiooni teeks, mille tulemuseks on glükuroniidid. Ex vivo ja in vitro uuringud näitavad, et rasagiliin ei ole peamiste CYP450 ensüümide inhibiitor ega indutseerija (vt lõik 4.5).

Eritumine Pärast 14C-ga märgistatud rasagiliini suukaudset manustamist esines eliminatsioon peamiselt uriiniga (62,6%) ja sekundaarselt roojaga (21,8%), 38 päeva jooksul elimineeriti kokku 84,4% annusest. Alla 1% rasagiliinist eritub uriiniga muutumatul kujul.

Lineaarsus/mittelineaarsus Parkinsoni tõvega patsientidel on rasagiliini farmakokineetika lineaarne annuses 0,5...2 mg. Tema terminaalne poolväärtusaeg on 0,6...2 tundi.

Patsientide omadused Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega isikutel tõusid AUC ja Cmax vastavalt 80% ja 38%. Mõõduka maksakahjustusega isikutel tõusid AUC ja Cmax vastavalt 56,8% ja 83% (vt lõik 4.4). Neerukahjustus Rasagiliini farmakokineetilised omadused kerge (CLcr 50...80 ml/min) ja mõõduka (CLcr 30...49 ml/min) neerukahjustusega isikutel olid samasugused kui tervetel isikutel.

Eakad Vanus avaldab väikest mõju rasagiliini farmakokineetikale eakatel (> 65 aastased) (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rasagiliin ei omanud genotoksilisi toimeid in vivo ja mitmetes in vitro uuringutes bakteritel ega hepatotsüütidel. Metaboliidi aktivatsioonil indutseeris rasagiliin kromosoomaberratsioonide sagenemise ülepiirilise toksilisusega kontsentratsioonides, mis ei ole kliinilises situatsioonis kasutatavad.

Rasagiliinil ei ilmnenud kartsinogeenset toimet rottidel läbi viidud süsteemse ekspositsiooni uuringutes, kus kasutati 84...339 korda suuremaid plasmakontsentratsioone võrreldes inimesel

kasutatava annusega 1 mg ööpäevas. Hiirtel sedastati kombineeritud bronhiolaarse/alveolaarse adenoomi ja/või kartsinoomi sageduse suurenemist süsteemse ekspositsiooni kasutamisel kontsentratsioonides, mis ületasid inimesel kasutatava annuse (1 mg ööpäevas) puhul saavutatava plasmakontsentratsiooni 144...213 korda.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos Maisitärklis Eelželatiniseeritud (maisi) tärklis Talk Naatriumstearüülfumaraat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-alumiinium blistrid, läbipaistvad PVC/PE/PVdC-alumiinium blistrid Pakendi suurused: 7, 10, 28, 30, 60, 100 tabletti.

HDPE tabletipurk lastekindla keeratava PP korgiga, mis sisaldab niiskust imavat ainet (silikageel). Pakendi suurused: 30 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd 1-10 Constantinoupoleos Street 3011 Limassol Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBER

898215

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.12.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23.04.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2021