RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sevoflurane Baxter 100%, inhalatsiooniaur, vedelik

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Sevofluraan 100% INN. Sevofluranum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Puudub

Ravimpreparaat koosneb ainult toimeainest, vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsiooniaur, vedelik. Selge, värvitu vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Üldanesteesia sissejuhatamine ja säilitamine täiskasvanutel ja lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Premedikatsioon määratakse vastavalt patsiendi individuaalsetele vajadustele ja anestesioloogi otsusele. Kirurgiline anesteesia Anesteesia ajal aurustist väljutatav sevofluraani kontsentratsioon peab olema teada. Selle tagamiseks võib kasutada aurustit, mis on spetsiaalselt kalibreeritud sevofluraani kasutamiseks.

Anesteesia sissejuhatus Annus määratakse ja tiitritakse individuaalselt, sõltuvalt soovitud toimest, patsiendi vanusest ja kliinilisest seisundist.

Enne sevofluraani inhalatsiooni võib manustada lühitoimelist barbituraati või muud intravenoosset anesteesia induktsiooniks kasutatavat ravimit.

Anesteesia võib sisse juhatada ka inhaleerides 0,5...1,0% sevofluraani segus hapnikuga (O ) koos dilämmastikoksiidiga (N O) või ilma selleta, suurendades 0,5...1,0% sevofluraani kontsentratsiooni kuni maksimaalse kontsentratsioonini 8% täiskasvanutel ja lastel, kuni narkoosi soovitud sügavus on saavutatud. Tavaliselt tekib sevofluraani kuni 5% kontsentratsiooni juures kirurgiline anesteesia täiskasvanutel vähem kui kahe minutiga. Lastel tekib sevofluraani kuni 7% kontsentratsiooni juures kirurgiline anesteesia tavaliselt vähem kui kahe minutiga. Anesteesia säilitamine

Kirurgilise anesteesia sügavust on võimalik hoida, kui inhaleerida 0,5...3% sevofluraani segus O -ga, koos samaaegse N O kasutamisega või ilma selleta. Sevofluraani minimaalse alveolaarse kontsentratsiooni (MAC) väärtused täiskasvanutel ja lastel Patsiendi vanus Sevofluraani protsent Sevofluraani protsent (aastates) segus hapnikuga 65% N O ja 35% O segus 0...1 kuud* 3,3 1...< 6 kuud 3,0 6 kuud...< 3 aastat 2,8 2,0@ 3…12 aastat 2,5 * Vastsündinute all on mõeldud ajalisi vastsündinuid. MAC enneaegsetel vastsündinutel ei ole määratud. @ 1…< 3-aastastel lastel kasutati 60% N O ja 40% O segu. Anesteesiast ärkamine Anesteesiast ärkamise aeg on pärast sevofluraaniga anesteesiat tavaliselt lühike. Seetõttu võivad patsiendid vajada varem ka postoperatiivse valu vaigistamist. Eakad MAC väheneb koos vanuse suurenemisega. Sevofluraani keskmine kontsentratsioon, mida on vaja MAC’i saavutamiseks 80-aastastel patsientidel on ligikaudu 50% kontsentratsioonist, mis on vajalik 20-aastastel.

Lapsed MAC väärtused erinevas vanuses lastel on toodud tabelis 1, kus sevofluraani kasutatakse segus hapnikuga, kas siis ilma või koos samaaegselt lämmastikoksiidiga.

4.3 Vastunäidustused

Sevofluraani ei tohi kasutada patsientidel, kellel on teadaolev või kahtlustatav ülitundlikkus sevofluraani või teiste halogeenitud anesteetikumide suhtes (näiteks anamneesis on maksafunktsiooni häire, teadmata põhjusega palavik või leukotsütoos pärast anesteesiat mõne eelpool nimetatud ravimiga).

Sevofluraani ei tohi kasutada patsientidel, kellel on halogeenitud inhalatsioonianesteetikumide tõttu esinenud teadaolevat hepatiiti või on anamneesis pärast anesteesiat sevofluraaniga teadmata päritolu mõõdukas kuni raske maksafunktsiooni häire koos ikteruse, palaviku ja eosinofiiliaga.

Sevofluraani ei tohi kasutada patsientidel, kellel on teadaolev või kahtlustatav geneetiline eelsoodumus maliigse hüpertermia tekkele.

Sevofluraan on vastunäidustatud patsientidel, kellel üldanesteesia kasutamine on vastunäidustatud.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sevofluraani tohivad manustada ainult isikud, kes on saanud üldanesteesia teostamiseks väljaõppe. Vahendid patsiendi hingamisteede vabana hoidmiseks, kunstlikuks ventilatsiooniks, hapnikuga rikastamiseks ja elustamiseks vereringe seiskumise korral, peavad olema koheselt kättesaadavad. Kõiki sevofluraaniga esile kutsutud anesteesias patsiente tuleb pidevalt jälgida, sealhulgas elektrokardiogramm (EKG), vererõhk, hapnikuga küllastatus ja süsinikdioksiidi (CO ) sisaldus väljahingatavas õhus.

Aurustist väljutatav sevofluraani kontsentratsioon peab olema täpselt teada. Et lenduvate anesteetikumide füüsikalised omadused on erinevad, siis võib kasutada üksnes spetsiaalselt sevofluraani jaoks kalibreeritud aurusteid. Üldanesteesia läbiviimine peab olema individualiseeritud, põhinedes patsiendi ravivastusel. Anesteesia sügavamaks muutumisel suurenevad hüpotensioon ja respiratoorne depressioon.

Anesteesia säilitamise ajal sevofluraani kontsentratsiooni suurenemine põhjustab annusest sõltuvalt vererõhu alanemist. Vererõhu ülemäärane langus võib olla seotud anesteesia sügavusega ja seda saab korrigeerida sissehingatava sevofluraani kontsentratsiooni vähendamisega. Sevofluraan on veres lahustumatu, seetõttu võivad muutused hemodünaamikas toimuda kiiremini kui mõnede teiste lenduvate anesteetikumidega. Üldanesteesiast ärkamist tuleb enne patsientide anesteesiajärgse jälgimise ruumist ära saatmist hoolikalt hinnata.

Ärkamise aeg on sevofluraaniga anesteesia järgselt üldiselt kiire; seetõttu võivad patsiendid vajada varem postoperatiivse valu vaigistamist.

Kuigi teadvus taastub pärast sevofluraani manustamise lõpetamist tavaliselt minutite jooksul, ei ole uuritud selle toimet intellektuaalsele võimekusele 2…3 päeva jooksul pärast anesteesiat. Nagu kõigi anesteetikumide puhul, võivad ka sevofluraani manustamise järel püsida mõne päeva vältel kerged meeleolumuutused (vt lõik 4.7).

Koronaararterite haigusega patsiendid Nagu kõikide anesteetikumide puhul, on oluline säilitada hemodünaamilist stabiilsust, et vältida müokardi isheemiat südame koronaartõvega patsientidel.

Sünnitusabi vajavad patsiendid Ettevaatlik tuleb olla sünnitusabis kasutatava anesteesia korral, kuna sevofluraan avaldab emakale lõõgastavat toimet ja suurendab emakaverejooksu (vt lõik 4.6).

Neurokirurgiliste haigustega patsiendid Intrakraniaalse rõhu (IKR) tõusu riskiga patsientidele tuleb sevofluraani manustada ettevaatusega koos IKR-i langetamise protseduuridega, nagu hüperventilatsioon.

Krambid Sevofluraani kasutamisega seoses on harva teatatud krampidest.

Sevofluraani kasutamisel on krampe täheldatud nii vastava eelsoodumusega kui ka eelsoodumuseta lastel ning noorematel kui ka vanematel täiskasvanutel. Sevofluraani kasutamisel patsientidel, kellel on krambirisk tuleb lähtuda kliinilisest hinnangust. Lastel ei tohi anesteesia olla väga sügav. EEG kasutamine võib aidata sevofluraani annust optimeerida ning ära hoida krambiaktiivsuse tekke vastava eelsoodumusega patsientidel (vt lõik 4.4 „Lapsed“). Neerupuudulikkusega patsiendid Kuigi andmed kontrollitud kliinilistest uuringutest aeglase vooluga anesteesia kohta on piiratud, järeldatakse inimestel teostatud uuringutest ja loomkatsetest, et on oht ühendist A tingitud neerupuudulikkuse tekkeks. Inimestel teostatud uuringud ja loomkatsed näitavad, et sevofluraani manustamist võib seostada proteinuuria ja glükosuuriaga, kui seda manustada suuremas koguses kui 2 MAC’i tunnis ja värske gaasi voolukiirus on < 2 l/min. Vaata ka lõik 5.1.

Ühendi A ekspositsioonitaset, kus võiks oodata kliinilise nefrotoksilisuse ilmnemist, ei ole kindlaks tehtud. Arvestada tuleb kõiki tegureid, mis võiksid põhjustada ühendi A ekspositsiooni inimestel, eriti ekspositsiooni kestust, värske gaasi voolukiirust ja sevofluraani kontsentratsiooni.

Sevofluraani kontsentratsiooni ja värske gaasi voolukiirust tuleb kohandada nii, et vähendada ekspositsiooni ühendiga A. Sevofluraani ekspositsioon ei tohi ületada 2 MAC’i tunnis voolukiirusel 1 kuni < 2 l/min. Värske gaasi voolukiirus < 1 l/min ei ole soovitatav.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Sevofluraani tuleb manustada ettevaatusega kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidele (GFR ≤ 60 ml/min); operatsioonijärgselt tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Maksahaigusega patsiendid Väga harvadel juhtudel on turuletulekujärgselt teatatud operatsioonijärgsest kergest, mõõdukast või tõsisest maksafunktsiooni häirest või hepatiidist (koos ikterusega või ilma). Sevofluraani kasutamisel patsientidel, kellel on maksaprobleemid või kes saavad ravimeid, mis teadaolevalt põhjustavad maksafunktsiooni häireid, tuleb lähtuda kliinilisest hinnangust. Sevofluraani manustamist on soovitatav vältida patsientidel, kellel on pärast teiste inhaleeritavate anesteetikumide manustamist esinenud maksakahjustust, kollatõbe, seletamatut palavikku või eosinofiiliat ja soovitatakse võimalusel kasutada intravenoosseid ravimeid või lokaalanesteesiat (vt lõik 4.8).

Mitokondriaalsete haigustega patsiendid Üldanesteesia, sealhulgas sevofluraan kasutamisel mitokondriaalsete haigustega patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

Patsientide tervise seisundid, kus kasutamine on õigustatud Eriti ettevaatlik tuleb olla annuse valimisel patsientide puhul, kes on hüpovoleemiaga, hüpotensiooniga, nõrkusega või muul põhjusel hemodünaamiliselt ebastabiilsed, nt samaaegselt kasutatavate ravimite tõttu.

Patsientidel, kellel kasutatakse suhteliselt lühikese ajavahemiku vältel korduvalt halogeenitud süsivesinikke, sealhulgas sevofluraan, võib olla suurem risk maksakahjustuse tekkeks.

Üksikjuhtudel on teatatud QT-intervalli pikenemisest, mis väga harva on olnud seotud torsade de pointes’iga (mis erandjuhtudel on lõppenud surmaga). Sevofluraani manustamisel tundlikele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Maliigne hüpertermia Tundlikel inimestel võivad tugevatoimelised inhaleeritavad anesteetikumid esile kutsuda skeletilihaste hüpermetaboolse seisundi, millega kaasneb suur hapnikuvajadus ja kliinilise sündroomi, mida tuntakse maliigse hüpertermiana. Sevofluraani kasutamisega seoses on maliigse hüpertermia juhtudest teatatud harva (vt ka lõik 4.8). Sellele kliinilisele sündroomile viitab hüperkapnia ning võivad kaasneda lihasjäikus, tahhükardia, tahhüpnoe, tsüanoos, arütmiad ja/või ebastabiilne vererõhk. Mõned neist mittespetsiifilistest nähtudest võivad ilmneda ka pindmise anesteesia, ägeda hüpoksia, hüperkapnia ja hüpovoleemia korral. Sevofluraani kasutamisel on teatatud maliigse hüpertermia fataalse lõpuga juhtudest. Ravi sisaldab selle seisundi vallandanud ravimi (näiteks sevofluraan) manustamise katkestamist, intravenoosse dantroleennaatriumi manustamist ja toetava ravi rakendamist. Hiljem võib tekkida neerupuudulikkus, seega tuleb jälgida diureesi ja võimalusel seda alal hoida. Harva on inhaleeritavate anesteetikumide kasutamisel täheldatud seerumi kaaliumisisalduse tõusu, mis on postoperatiivses perioodis lastel põhjustanud südame rütmihäireid ning lõppenud ka surmaga. Kõige enam on ohustatud nii latentse kui manifesteerunud neuromuskulaarse haigusega patsiendid, eriti Duchenne’i lihasdüstroofiaga patsiendid. Enamikul, aga mitte kõigil neist juhtudest, on seda seostatud samaaegse suktsinüülkoliini kasutamisega. Nendel patsientidel täheldati veel seerumi kreatiinkinaasi sisalduse olulist tõusu ning mõnel juhtul muutusi uriini koostises, mis on iseloomulikud müoglobinuuriale. Vaatamata sarnasusele maliigse hüpertermia osas, ei esinenud mitte ühelgi neist patsientidest lihasjäikuse ega hüpermetaboolse seisundi nähte ega sümptomeid. Soovitatav on varane ning agressiivne hüperkaleemia ja püsiva iseloomuga arütmiate ravi ning seejärel uurimine latentse neuromuskulaarse haiguse suhtes.

Kuivanud CO absorbendi asendamine Sevofluraani ja CO absorbendi vaheline eksotermiline reaktsioon on tugevam, kui CO absorbent on 2 2 kuivanud, näiteks juhul, kui kuiv gaas voolab pikema aja jooksul läbi CO absorbendi pudeli. Harva on teatatud anesteesia aurusti äärmusliku kuumenemise, suitsemise ja/või isesüttimise juhtudest, kui kasutatud on sevofluraani koos kuivanud absorbendiga (eriti kaaliumhüdroksiidi sisaldava

absorbendiga). CO absorbendi pudeli ülekuumenemise märgiks võib olla ootamatu viivitus sissehingatava sevofluraani kontsentratsiooni suurenemise või vähenemise osas võrreldes aurusti seadistusega. Kui CO absorbent on kuivanud, näiteks juhul, kui kuiv gaas voolab pikema aja jooksul läbi CO 2 2 absorbendi pudeli, siis võib tekkida eksotermiline reaktsioon, mis kiirendab sevofluraani lagunemist ning laguproduktide teket. Kuivanud CO absorbendi kasutamisel koos maksimaalse kontsentratsiooniga (8%) sevofluraaniga pikema aja jooksul (≥ 2 tundi) täheldati eksperimentaalse narkoosiaparaadi respiratoorses ringes sevofluraani laguprodukte (metanool, formaldehüüd, süsinikoksiid ning ühendid A, B, C ja D). Respiratoorses ringes (kasutades naatriumhüdroksiidi sisaldavaid absorbente) leitud formaldehüüdi kontsentratsioonid olid ühesugused nendega, mis põhjustavad hingamisteede kerget ärritust. Selles äärmuslikus eksperimentaalse mudeli tingimustes täheldatud laguproduktide tekke kliiniline tähendus ei ole teada. Kui raviarst kahtlustab, et CO absorbent võib olla kuivanud, tuleb see enne sevofluraani manustamist asendada. Enamiku CO absorbentide värvusindikaator ei pruugi tingimata kuivamisel muutuda. Seetõttu ei saa värvuse märkimisväärse muutuse puudumist võtta kindla märgina absorbendi niisutatusest. CO absorbente tuleb välja vahetada regulaarselt värvusindikaatorist sõltumatult (vt lõik 6.6). Lapsed Sevofluraani kasutamist on seostatud krampidega. Paljudel juhtudel on need esinenud lastel ja noorukitel alates 2-kuu vanusest, kellest enamikul ei olnud soodustavaid riskitegureid. Sevofluraani kasutamisel patsientidel, kellel on krambirisk, tuleb lähtuda kliinilisest hinnangust (vt lõik 4.4 „Krambid“). Laste kiire ärkamine narkoosist võib lühiajaliselt esile kutsuda ärritusseisundi ja takistada koostööd (ligikaudu 25%-l narkoosis olnud lastel). Pompe tõvega lastel on üksikjuhtudel täheldatud ventrikulaarset arütmiat. Lastel, kes on saanud anesteesia induktsiooniks sevofluraani, on täheldatud düstoonilisi liigutusi, mis mööduvad ilma ravita. Seos sevofluraaniga ei ole kindel. Downi sündroom Sevofluraaniga anesteesia induktsiooni ajal ja pärast seda on Downi sündroomiga lastel täheldatud märkimisväärselt suuremat bradükardia esinemissagedust ja ulatust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sevofluraan on ohutu ja tõhus manustamisel koos paljude kirurgilises praktikas tavaliselt kasutatavate ainetega, nagu kesknärvisüsteemi toimivad ained, autonoomsesse närvisüsteemi toimivad ravimid, skeletilihaseid lõõgastavad ravimid, infektsioonivastased ained, sealhulgas aminoglükosiidid, hormoonid ja nende sünteetilised analoogid, verepreparaadid ja kardiovaskulaarsüsteemi toimivad ravimid, sealhulgas epinefriin.

Dilämmastikoksiid Nagu teiste halogeenitud lenduvate anesteetikumide puhul, väheneb ka sevofluraani MAC samaaegsel manustamisel koos dilämmastikoksiidiga. Täiskasvanud patsientidel väheneb MAC ekvivalent ligikaudu 50% ja lastel ligikaudu 25% võrra (vt lõik 4.2 „Anesteesia säilitamine“).

Neuromuskulaarset ülekannet blokeerivad ained Nagu teiste inhaleeritavate anesteetikumide puhul, mõjutab sevofluraan mittedepolariseerivate lihasrelaksantide poolt esile kutsutud neuromuskulaarse blokaadi intensiivsust ja kestust. Kui sevofluraani kasutatakse alfentaniil-N O anesteesia täienduseks, siis sevofluraan võimendab pankurooniumi, vekurooniumi või atrakuuriumi poolt esile kutsutud neuromuskulaarset blokaadi. Nimetatud lihasrelaksantide annuse kohandamisel samaaegsel kasutamisel koos sevofluraaniga tuleb lähtuda samadest juhistest nagu isofluraani korral. Sevofluraani toimet suktsinüülkoliinile ning depolariseeriva neuromuskulaarse blokaadi kestusele ei ole uuritud.

Neuromuskulaarset ülekannet blokeerivate ainete annuste vähendamine anesteesia sissejuhatavas perioodis võib edasi lükata endotrahheaalseks intubeerimiseks sobiva aja saabumist või põhjustada ebapiisava lihasrelaksatsiooni, sest neuromuskulaarset ülekannet blokeerivate ainete toime tugevnemine algab mõni minut pärast sevofluraani manustamist.

Mittedepolariseerivatest lihasrelaksantidest on uuritud koostoimeid vekurooniumi, pankurooniumi ja atrakuuriumiga. Spetsiifiliste juhiste puudumisel võib juhinduda järgmistest põhimõtetest: (1) ärge vähendage enne endotrahheaalset intubeerimist mittedepolariseerivate lihasrelaksantide annust ja (2) anesteesia säilitamise perioodis tuleb mittedepolariseerivate lihasrelaksantide annust võrreldes N O/opioid-anesteesia korral kasutatavate annustega tõenäoliselt vähendada. Lihasrelaksantide täiendavate annuste manustamisel tuleb lähtuda vastusest närvistimulatsioonile. Bensodiasepiinid ja opioidid Arvatakse, et bensodiasepiinid ja opioidid vähendavad sevofluraani MAC väärtusi samal määral kui teiste inhaleeritavate anesteetikumide korral. Sevofluraani võib manustada koos bensodiasepiinide ja opioididega vastavalt tavakasutusele kirurgilises praktikas..

Samaaegsel kasutamisel koos sevofluraaniga võivad opioidid, nagu fentanüül, alfentaniil ja sufentaiil, sünergistliku toime tõttu aeglustada südame löögisagedust, langetada vererõhku ja hingamissagedust.

Beetablokaatorid Sevofluraan võib kardiovaskulaarsete kompensatsiooni mehhanismide blokeerimisega suurendada beetablokaatorite negatiivset inotroopset, kronotroopset ja dromotroopset toimet.

Epinefriin/adrenaliin Sevofluraan sarnaneb isofluraanile, põhjustades müokardi sensitisatsiooni eksogeenselt manustatud adrenaliini arütmogeensele toimele, mitmekordset ventrikulaarset arütmiat esilekutsuv adrenaliini piirannus on saavutatud 5 mikrogrammiga kilogrammi kohta.

CYP2E1 indutseerijad Ravimid ja ühendid, mis suurendavad tsütokroom P450 isoensüümi CYP2E1 aktiivsust, nagu näiteks isoniasiid ja alkohol, võivad kiirendada sevofluraani metabolismi ja viia fluoriidi kontsentratsiooni märkimisväärse tõusuni plasmas. Sevofluraani ja isoniasiidi samaaegsel kasutamisel võivad tugevneda isoniasiidi hepatotoksilised toimed.

Kaudse toimega sümpatomimeetikumid Sevofluraani ja kaudse toimega adrenomimeetikumide (amfetamiin, efedriin) samaaegse kasutamisega kaasneb ägeda hüpertensiivse episoodi oht. Verapamiil Verapamiili ja sevofluraani üheaegsel manustamisel täheldati atrioventrikulaarse juhtivuse halvenemist.

Naistepuna Patsientidel, keda on pikema aja vältel ravitud naistepuna preparaatidega, on halogeenitud inhaleeritavate anesteetikumide kasutamisel täheldatud rasket hüpotensiooni ja aeglasemat ärkamist anesteesiast.

Barbituraadid Sevofluraani võib manustada koos barbituraatidega, propofooli ja teiste tavapraktikas kasutatavate intravenoossete anesteetikumidega. Intravenoossete anesteetikumide manustamise järgselt võib olla vajalik sevofluraani väiksemate kontsentratsioonide kasutamine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Sevofluraani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3); seetõttu tohib sevofluraani raseduse ajal ja fertiilses eas kontratseptiivseid vahendeid mittekasutavatel naistel kasutada üksnes selge vajaduse korral.

Tuhud ja sünnitus Kliinilistes uuringutes on tõestatud sevofluraani ohutus emale ja imikule, kui seda kasutati anesteesiaks keisrilõike korral. Sevofluraani ohutus tuhude ja vaginaalse sünnituse korral ei ole tõestatud.

Ettevaatlik tuleb olla sünnitusabis kasutatava anesteesia korral, kuna sevofluraan avaldab emakale lõõgastavat toimet ja suurendab emakaverejooksu.

Imetamine Ei ole teada, kas sevofluraan eritub inimese rinnapiima. Sevofluraani manustamisel imetavale naisele tuleb olla ettevaatlik.

Fertiilsus Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Puuduvad andmed toimete kohta inimeste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsientidele tuleb öelda, et tegevused, mis nõuavad vaimset erksust, nagu mootorsõiduki juhtimine või ohtlike masinatega töötamine, võivad mõne aja vältel pärast üldanesteesiat olla häiritud (vt lõik 4.4). Patsiendid ei tohi sevofluraan-anesteesia järgselt autot juhtida anestesioloogi poolt määratud ajaperioodi vältel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Nagu teised tugevatoimelised inhaleeritavad anesteetikumid, võib ka sevofluraan põhjustada annusest sõltuvat kardiorespiratoorset depressiooni. Enamik kõrvaltoimeid on raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ning on kestvuselt mööduvad. Operatsioonijärgsel perioodil on teatatud iiveldusest ja oksendamisest, mis on operatsiooni ja üldanesteesia järel sageli esinevad sümptomid ning mida võib põhjustada inhaleeritav anesteetikum, muud operatsiooni ajal või postoperatiivselt manustatud ravimid või patsiendi reaktsioon kirurgilisele protseduurile. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid järgmised. Täikskasvanud patsientidel: hüpotensioon, iiveldus ja oksendamine. Eakatel patsientidel: bradükardia, hüpotensioon ja iiveldus. Lastel: agiteeritus, köha, oksendamine ja iiveldus.

Kõrvaltoimeid kokkuvõttev tabel Allolevas tabelis on vastavalt MedDRA organsüsteemi klasside, eelistatud termini ja esinemissageduste kaupa esitatud kõik kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed, mille puhul seos sevofluraaniga on vähemalt võimalik. Kasutatud on järgmisi esinemissageduse kriteeriume: väga sage ((≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (< 1/10 000), sealhulgas üksikjuhud. Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed on teatatud vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonist. Seetõttu ei ole nende puhul võimalik hinnata kõrvaltoime tõelist esinemissagedust ja need on esitatud esinemissageduse rühmas „teadmata“. Kõrvaltoimete profiil, raskusaste ja esinemissagedus sevofluraani saanud patsientidel kliinilistes uuringutes oli sarnane võrdlusravimit saanud patsientide rühmas täheldatud kõrvaltoimetega.

Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse kogemuse andmed kõrvaltoimete kohta

Kokkuvõte kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud sevofluraani kõige sagedamatest kõrvaltoimetest

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired Teadmata Anafülaktiline reaktsioon1

Psühhiaatrilised häired Väga sage Agiteeritus

Närvisüsteemi häired Sage Somnolentsus

Südame häired Väga sage Bradükardia

Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus

Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata Hüperkaleemia Lihaste, luustiku ja sidekoe Teadmata Lihasrigiidsus kahjustused Maksa ja sapiteede häired Teadmata Hepatiit1, 2

Neerude ja kuseteede häired Teadmata Tubulointerstitsiaalne nefriit

Naha ja nahaaluskoe Teadmata Kontaktdermatiit1 kahjustused Kihelus

Üldised häired ja Sage Külmavärinad manustamiskoha reaktsioonid Püreksia

Uuringud Sage Vere glükoosisisalduse ebanormaalne tase

Vigastus, mürgistus ja Sage Hüpotermia protseduuri tüsistused

1 Vt lõik 4.8 – „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. 2 Vt lõik 4.4. 3 Vt lõik 4.8 – „Lapsed“. 4 Sevofluraani kasutamisel on turuletulekujärgselt väga harva teavitatud südameseiskuse juhtudest. 5 Sevofluraani ja võrdlusravimite kasutamisel on täheldatud maksafunktsiooni testide tulemustes mööduva iseloomuga muutusi.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Anesteesia ajal sevofluraaniga ja pärast anesteesiat võib esineda seerumis anorgaanilise fluoriidi sisalduse mööduv tõus. Anorgaanilise fluoriidi kontsentratsioon on tavaliselt suurim kaks tundi pärast anesteesia lõppu sevofluraaniga ning langeb 48 tunni jooksul operatsioonieelsele tasemele. Kliinilistes uuringutes ei olnud fluoriidi seerumikontsentratsiooni tõus seotud kahjustunud neerufunktsiooniga. Harva on teatatud postoperatiivse hepatiidi juhtudest. Lisaks sellele on turuletulekujärgselt tugevatoimeliste lenduvate anesteetikumide, sealhulgas ka sevofluraan, kasutamisega seoses harva

teatatud maksapuudulikkusest ja maksanekroosist. Siiski ei ole nende juhtude tegelik esinemissagedus ja seos sevofluraaniga selge (vt lõik 4.4).

Harva on teatatud ülitundlikkusest, sealhulgas kontaktdermatiit, lööve, düspnoe, vilistav hingamine, rindkere ebamugavustunne, näoturse, silmalaugude turse, erüteem, urtikaaria, sügelus, bronhospasm ja anafülaktiliste või anafülaktoidsete reaktsioonide juhtudest, eriti pikaajalise töö iseloomust tuleneva ekspositsiooni tõttu inhaleeritavatele anesteetikumidele, sealhulgas sevofluraan.

Tundlikel indiviididel võivad tugevatoimelised inhaleeritavad anesteetikumid esile kutsuda skeletilihaste hüpermetaboolse seisundi, millega kaasneb suur hapnikuvajadus ja seda kliinilist sündroomi tuntakse maliigse hüpertermiana (vt lõik 4.4).

Lapsed Sevofluraani kasutamist on seostatud krampidega. Paljud neist juhtudest esinesid lastel (alates 2-kuu vanusest) ja noortel täiskasvanutel, kellest enamikul puudusid soodustavad riskitegurid. Mitmel juhul ei teatatud ühestki samaaegselt manustatavast ravimist ja vähemalt ühte juhtu kinnitas elektroentsefalograafia (EEG). Kuigi paljudel juhtudel oli tegemist ühekordsete krampidega, mis taandusid iseeneslikult või pärast ravi, on teatatud ka korduvatest krambihoogudest. Krambihood on esinenud sevofluraan-induktsiooni ajal või vahetult pärast seda, narkoosist ärkamise ajal ja operatsioonijärgse ärkamise ajal kuni ühe päeva möödumisel anesteesiast. Sevofluraani kasutamisel patsientidel, kellel on krambirisk, tuleb lähtuda kliinilisest hinnangust (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise sümptomite hulka kuuluvad respiratoorne depressioon ja tsirkulatoorne puudulikkus.

Selge üleannustamise korral tuleb teha järgmist: sevofluraani manustamine tuleb katkestada ja võtta kasutusele toetavad meetmed – säilitada patsiendi hingamisteede avatus, tuleb alustada puhta hapnikuga kunstlikku või juhitavat ventilatsiooni koos stabiilset kardiovaskulaarset tegevust säilitavate meetmetega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: üldanesteetikumid, halogeenitud süsivesinikud. ATC-kood: N01AB08

Sevofluraan on halogeenitud metüülisopropüüleetri inhaleeritav anesteetikum, mis annab kiire induktsiooni ja ärkamisfaasi. MAC (minimaalne alveolaarne kontsentratsioon) on vanusest sõltuv (vt lõik 4.2).

Sevofluraan põhjustab teadvusekaotuse, valu ja motoorse aktiivsuse pöörduva kadumise, autonoomsete reflekside vähenemise, respiratoorse ja kardiovaskulaarse depressiooni. Need toimed on annusest sõltuvad.

Sevofluraanil on madal vere/gaasi jaotustegur (0,65), mis tingib kiire narkoosist ärkamise.

Kardiovaskulaarsed toimed: sevofluraan võib põhjustada kontsentratsioonipõhist vererõhu alanemist. Sevofluraan põhjustab müokardi sensitisatsiooni eksogeenselt manustatud adrenaliini arütmogeensele toimele. See sensitisatsioon sarnaneb sellele, mida põhjustab isofluraan.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sevofluraan on veres ja koes vähelahustuv, millega kaasneb anesteesiaks vajaliku alveolaarse kontsentratsiooni kiire saavutamine ja järgnev kiire eliminatsioon kuni anesteesia lõppemiseni.

Inimestel metaboliseeritakse imendunud sevofluraanist < 5% maksas heksafluoroisopropanooliks (HFIP) koos anorgaanilise fluoriidi ja süsinikdioksiidi (või ühe süsinikfragmendi) vabanemisega. Moodustunud HFIP konjugeerub kiiresti glükuroonhappega ning elimineerub uriiniga.

Sevofluraani kiire ja ulatuslik pulmonaarne eliminatsioon minimeerib metabolismiks saadaoleva koguse. Barbituraadid ei kutsu esile sevofluraani metabolismi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sevofluraani üksikannuse ja korduvannuse toksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud spetsiifilist organtoksilisust.

Reproduktiivuuringud: Rottidel läbiviidud viljakusuuringud osutasid tiinestumise ja tiinuse määrade vähenemisele pärast anesteetiliste annuste korduvat ekspositsiooni. Rottidel ja küülikutel läbiviidud arengutoksilisuse uuringud ei ole näidanud mingit teratogeenset toimet. Subanesteetilistes kontsentratsioonides perinataalperioodi ajal ilmnes rottidel tiinuse pikenemine. Uuringud isaste rottidega on näidanud spermatosoidide liikuvuse ja kontsentratsiooni langust võrreldes kontrollgrupiga; samuti on suurenenud testikulaarne degeneratsioon sevofluraani pikaaegsel manustamisel (1 MAC sevofluraani inhalatsioon 7 või 14 päeva). Avaldatud uuringud loomadel (sh primaadid) annustega, mille tulemuseks oli kerge kuni keskmine anesteesia, näitavad, et anesteetikumide manustamine aju kiire kasvu või sünaptogeneesi ajal põhjustab rakkude hävimist arenevas ajus, mida võib seostada pikaajalise kognitiivse defitsiidiga. Nende mittekliiniliste leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. Sevofluraaniga läbiviidud ulatuslikud in vitro ja in vivo mutageenususe uuringud andsid negatiivseid tulemusi. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole teostatud. Toime tsirkulatoorsele funktsioonile ja hapnikutarbimisele: koertega läbiviidud uuringud näitavad, et sevofluraan ei põhjusta mingit koronaarset hiilivat sündroomi ega halvenda olemasolevat müokardiisheemiat. Loomkatsed on näidanud, et maksa ja neeru vereringe säilib sevofluraaniga hästi.

Sevofluraan vähendab aju hapnikutarbimismäära (cerebral metabolic rate for oxygen, CMRO ) isofluraani puhul täheldatule analoogsel viisil. Kontsentratsioonide juures ligikaudu 2,0 MAC on täheldatud CMRO vähenemist ligikaudu 50% võrra. Loomkatsed on näidanud, et sevofluraan ei oma märkimisväärset toimet ajuvereringele. Sevofluraani toime kesknärvisüsteemile: loomadel pärsib sevofluraan märkimisväärselt elektroentsefalograafilist (EEG) aktiivsust, võrreldes isofluraani võrdväärsete annustega. Puuduvad tõendid, et sevofluraan oleks normokapnia või hüpokapnia ajal seotud epilepsiataolise aktiivsusega. Vastupidiselt enfluraanile on katsed kutsuda hüpokapnia ajal rütmilise helistimulatsiooniga esile krambitaolist EEG aktiivsust olnud negatiivsed. Ühend A. Ühend A on sevofluraani laguprodukt, mis tekib CO absorbentides. Selle kontsentratsioon suureneb üldjuhul koos absorbendi temperatuuri tõusuga, sevofluraani kontsentratsiooniga ja värske gaasi voolukiiruse vähenemisega. Rottidega läbiviidud uuringud on näidanud annusest ja ekspositsiooni kestusest sõltuvat pöörduvat nefrotoksilisust (proksimaalsete tubulaarrakkude üksiku raku nekroos). Rottide puhul oli nefrotoksilisuse tõend leitav 25...50 ppm juures pärast 6- ja 12-tunnist ekspositsiooni. Tähtsus inimesele ei ole teada.

Kliinilistes uuringutes oli ühendi A kõrgeim kontsentratsioon (kasutades ahelas CO absorbentidena naatronlupja) 15 ppm lastel ja 32 ppm täiskasvanutel. CO absorbentidena baariumlupja kasutavates süsteemides leiti kontsentratsioone kuni 61 ppm. Kuigi kogemused aeglase vooluga anesteesiaga on piiratud, ei ole käesoleval hetkel tõendeid ühendist A tingitud neerukahjustuse kohta.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puudub.

6.2 Sobimatus

Kliinilises keskkonnas võib sevofluraan vahetus kokkupuutes CO absorbentidega (naatronlubi ja baariumhüdroksiidlubi) laguneda, andes ühendi A (pentafluoroisopropenüülfluorometüüleeter (PIFE)) väikseid koguseid ja ühendi B (pentafluorometoksüisopropüülfluorometüüleeter (PMFE)) mikrokoguseid. Koostoime CO absorbentidega ei ole sevofluraanile ainuomane. Laguainete teke anesteesia ahelas tuleneb happelise prootoni eraldumisest tugeva aluse (kaaliumhüdroksiid (KOH) ja/või naatriumhüdroksiidi (NaOH)) juuresolekul, moodustades sevofluraanist alkeeni (ühend A). Kliinilises praktikas ei ole vajalik annuse kohandamine ega muutmine, kui kasutatakse retsirkulatsioonisüsteeme. Baariumhüdroksiidlubja kasutamisel saadakse ühendi A suuremad kogused kui naatronlubjaga.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

250 ml alumiiniumpudelid epoksüfenoolvaigust kaitselakiga sisevoodriga. Pudelid on suletud:

• plastikust keeratava korgiga, millel on polütetrafluoroetüleeni (PTFE) kihiga kaetud sisevooder või
• integreeritud sulgklapiga, millel on roostevabast terasest, nailonist, etüleen-propüleen kopolümeerist

(EPDM) ja polüetüleenist kontaktpinnad. Pakendite suurused 1 ja 6 pudelit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi käsitlemiseks

Sevofluraani tuleb manustada spetsiaalselt sevofluraani jaoks kalibreeritud aurustiga. Täitmist tuleb teha läbi pudeli integreeritud sulgklapi või juhul, kui pudel on ilma integreeritud sulgklapita, siis kasutada vastavat adapterit, mis spetsiaalselt sobitub sevofluraani aurustiga. Manustamiseks tohib kasutada ainult neid aurusteid, mille sobivus selle ravimiga kasutamiseks on tõestatud. On leitud, et sevofluraan laguneb tugevate Lewisi hapete juuresolekul, mis võivad tekkida metallist või klaasist pindadel karmides tingimustes ning vältida tuleb selliste aurustite kasutamist, mis sisaldavad selliseid tugevaid Lewisi happeid või mis võivad neid moodustada tavakasutuse tingimustes. Inhaleeritavate anesteetikumide manustamise ajal ei tohi lasta süsinikdioksiidi absorbentidel kuivada. CO absorbendi kuivamise kahtlusel tuleb see asendada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Baxter S.A. Boulevard Rene Branquart 80, B-7860 Lessines, Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

680610

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21.04.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2023