Sycrest – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sycrest 5 mg keelealused tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga keelealune tablett sisaldab 5 mg asenapiini (maleaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Keelealune tablett Ümmargused, valged kuni valkjad keelealused tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „5“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sycrest on näidustatud I tüüpi bipolaarse häirega kaasnevate mõõdukate kuni raskete maniakaalsete episoodide raviks täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Sycresti soovituslik algannus monoteraapiana on 5 mg kaks korda ööpäevas. Üks annus tuleb võtta hommikul ja üks annus õhtul. Individuaalsest kliinilisest ravivastusest ja ravimi taluvusest lähtuvalt võib annust suurendada 10 mg-ni kaks korda ööpäevas. Vt lõik 5.1. Kombinatsioonravis on soovituslik algannus 5 mg kaks korda ööpäevas. Sõltuvalt individuaalse patsiendi kliinilisest vastusest ja taluvusest võib annust suurendada 10 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Patsientide erirühmad Eakad Sycresti tuleb eakatel kasutada ettevaatusega. Leidub piiratud andmeid tõhususe kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel. Teadaolevad farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Puudub asenapiini kasutamise kogemus raske neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniinikliirens on alla 15 ml/min.

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõnedel mõõduka raskusega maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) ei saa välistada asenapiini plasmakontsentratsiooni suurenemise võimalust, mistõttu on vajalik ettevaatus. Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh C) täheldati asenapiini kontsentratsiooni 7-kordset kasvu. Seega ei soovitata Sycresti kasutada raske maksakahjustusega patsientidel.

Lapsed I tüüpi bipolaarse häirega seostatud maniakaalsete või segatüüpi episoodidega lastel (vanuses 10…17 aastat) tehti farmakokineetiline uuring ja lühiajaline efektiivsuse ning ohutuse uuring. Pikaajalist ohutust selles rühmas uuriti 50-nädalases avatud kontrollrühmata jätku-uuringus. Antud

hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Ärge võtke tabletti blistrist välja enne, kui olete manustamiseks valmis. Tabletti tuleb puudutada kuivade kätega. Tabletti ei tohi suruda läbi pakendi. Tabletipakendit ei tohi lõigata ega rebida. Värviline lipik tuleb ära tõmmata ja tablett õrnalt välja võtta. Tabletti ei tohi purustada.

Parima imendumise tagamiseks tuleb Sycresti keelealune tablett asetada keele alla ja lasta sellel täielikult lahustuda. Tablett lahustub süljes sekundite jooksul. Sycresti keelealuseid tablette ei tohi mäluda ega alla neelata. Manustamisele järgneva 10 minuti jooksul ei tohi süüa ega juua.

Kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega tuleb Sycresti võtta viimasena.

Sycresti ravi ei soovitata patsientidele, kes ei ole võimelised järgima ravimi manustamisviisi, sest asenapiini biosaadavus allaneelamisel on väike (suukaudse tableti biosaadavus < 2%).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dementsusega seotud psühhoosiga eakad patsiendid Dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel, keda ravitakse antipsühhootikumidega, on suurenenud surmarisk.

Sycresti ei ole heaks kiidetud dementsusega seotud psühhoosiga patsientide raviks ja seda ei soovitata kasutada selles konkreetses patsientide rühmas.

Maliigne neuroleptiline sündroom On teateid juhtudest, kus antipsühhootikumide, teiste seas asenapiini kasutamisel tekib maliigne neuroleptiline sündroom (MNS), mida iseloomustab hüpertermia, lihaste jäikus, autonoomne ebastabiilsus, teadvuse häirumine ja seerumi kreatiini fosfokinaasi sisalduse suurenemine. Täiendavate kliiniliste nähtude seas võivad olla müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Kui patsiendil tekivad MNS-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi Sycrestiga lõpetada.

Krambid Kliinilistes uuringutes on mõnikord ravi ajal asenapiiniga teatatud krambijuhtudest. Seetõttu tuleb Sycresti kasutada ettevaatlikult neil patsientidel, kellel on anamneesis krambihäire või kellel on krampidega seonduv haigus.

Enesetapp Suitsiidikatse võimalus on psühhootilistele haigustele ja bipolaarsele häirele iseloomulik ja suure riskiga patsientide ravimisega peab kaasnema tähelepanelik jälgimine.

Ortostaatiline hüpotensioon Asenapiin võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni ja minestust, eriti ravi alguses, mis peegeldab arvatavasti selle α1-adrenergilist antagonismi. Eriti suur risk ortostaatilise hüpotensiooni tekkeks on eakatel patsientidel (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes on ravi ajal Sycrestiga mõnikord teatatud minestamisjuhtudest. Sycresti tuleb kasutada ettevaatlikult eakatel patsientidel ning patsientidel, kellel on teadaolev kardiovaskulaarne haigus (nt südamepuudulikkus, müokardiinfarkt või isheemia, erutusjuhte häired), tserebrovaskulaarne haigus või seisundid, mis on eelsoodumuseks hüpotensiooni tekkeks (nt dehüdratsioon ja hüpovoleemia).

Tardiivne düskineesia Dopamiiniretseptori suhtes antagonistlike omadustega ravimeid on seostatud tardiivse düskineesia tekkimisega, mida iseloomustavad eeskätt keele ja/või näo rütmilised tahtmatud liigutused. Kliinilistes uuringutes on mõnikord teatatud tardiivse düskineesia juhtudest asenapiiniga ravimise ajal. Ekstrapüramidaalsümptomite tekkimine on tardiivse düskineesia riskitegur. Kui Sycresti tarvitaval patsiendil ilmnevad tardiivse düskineesia nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Hüperprolaktineemia Mõnedel Sycrestiga ravitud patsientidel on esinenud prolaktiinisisalduse suurenemist. Kliinilistes uuringutes on teatatud üksikutest ebanormaalse prolaktiinisisaldusega seotud kõrvalnähtudest.

QT-intervall Kliiniliselt oluline QT-intervalli pikenemine ei ole ilmselt asenapiiniga seotud. Tuleb olla ettevaatlik Sycresti väljakirjutamisel teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega või perekonnaanamneesis oleva QT pikenemisega patsientidele ja samuti samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis arvatavasti pikendavad QT-intervalli.

Hüperglükeemia ja suhkurtõbi Ravi ajal asenapiiniga on mõnikord teatatud hüperglükeemia juhtudest või olemasoleva suhkurtõve süvenemisest. Atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamise ja glükoosisisalduse kõrvalekallete vahelise seose hindamise muudab keeruliseks võimalus, et skisofreenia või bipolaarse häirega patsientidel on üldiselt suurem oht diabeeti haigestuda ja diabeedi kasvav esinemus üldpopulatsioonis. Diabeediga patsientide ja diabeedi tekkimise riskiteguritega patsientide puhul on soovitatav kohane kliiniline jälgimine.

Düsfaagia Antipsühhootilise raviga on seostatud söögitoru motoorikahäireid ja aspiratsiooni. Mõnikord on teatatud düsfaagia juhtudest Sycrestiga ravitud patsientidel.

Kehatemperatuuri regulatsioon Antipsühhootilised ravimpreparaadid võivad arvatavasti häirida võimet langetada kehatüve temperatuuri. Kliiniliste uuringute põhjal on järeldatud, et kliiniliselt oluline kehatemperatuuri regulatsiooni häirumine ei ole tõenäoliselt seotud asenapiiniga. Ettevaatlik tuleb olla Sycresti väljakirjutamisel patsientidele, kellel võivad esineda seisundid, mis soodustavad organismi baastemperatuuri tõusu, nt suur füüsiline koormus, kokkupuude äärmusliku palavusega, samaaegne antikolinergiliste ravimite tarvitamine või dehüdratsioon. Raske maksakahjustusega patsiendid Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh C) kasvab asenapiini kontsentratsioon 7-kordseks. Seetõttu ei ole soovitatav Sycresti kasutamine sellistel patsientidel.

Parkinsoni tõbi ja dementsus Lewy kehadega Arstid peavad kaaluma riskide ja kasulikkuse suhet, kui määravad Sycresti Parkinsoni tõve või Lewy kehadega dementsusega patsientidele, sest mõlemas rühmas võib esineda suurenenud maliigse neuroleptilise sündroomi risk ning suurenenud tundlikkus antipsühhootikumide suhtes. Selle suurenenud tundlikkuse ilmingute hulka võivad kuuluda lisaks ekstrapüramidaalsümptomitele segasus, vaimne nüristumine, posturaalne ebastabiilsus sagedaste kukkumistega.

Kukkumised Asenapiin võib põhjustada selliseid kõrvaltoimeid nagu unisus, ortostaatiline hüpotensioon, pearinglus ja ekstrapüramidaalsümptomid, mis võivad põhjustada kukkumisi koos nende tagajärjel saadud luumurdude või teiste vigastustega. Kukkumise riskiga patsientide seisundit tuleb enne asenapiini määramist hinnata.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Arvestades asenapiini põhiliselt kesknärvisüsteemile avaldatavat toimet (vt lõik 4.8), tuleb olla ettevaatlik selle kasutamisel koos teiste tsentraalse toimega ravimitega. Patsientidel tuleb soovitada Sycresti võtmise ajal hoiduda alkoholi tarvitamisest.

Teiste ravimpreparaatide võimalik mõju Sycrestile Asenapiin elimineeritakse peamiselt läbi otsese glükuroniseerimise UGT1A4 abil ja oksüdatiivse metabolismi tsütokroom P450 isoensüümide (eeskätt CYP1A2) abil. On uuritud mitmete selliste ensümaatiliste radade inhibeerijate ja indutseerijate, eriti fluvoksamiini (CYP1A2 inhibiitor), paroksetiini (CYP2D6 inhibiitor), imipramiini (CYP1A2/2C19/3A4 inhibiitor), tsimetidiini (CYP3A4/2D6/1A2 inhibiitor), karbamasepiini (CYP3A4/1A2 indutseerija) ja valproaadi (UGT inhibiitor) võimalikku mõju asenapiini farmakokineetikale. Välja arvatud fluvoksamiiniga, ei tekkinud koostoimes ühegi teise ravimiga kliiniliselt olulisi muutusi asenapiini farmakokineetikas.

25 mg fluvoksamiini manustamisel kaks korda ööpäevas koos asenapiini 5 mg üksikannusega kasvas asenapiini AUC 29%. Fluvoksamiini täieliku raviannuse manustamisel võib oodata asenapiini plasmakontsentratsiooni suuremat kasvu. Seetõttu tuleb asenapiini ja fluvoksamiini koosmanustamisel olla ettevaatlik.

Sycresti võimalik mõju teistele ravimpreparaatidele Tingituna α1-adrenergilisest antagonismist koos ohuga ortostaatilise hüpotensiooni tekkeks (vt lõik 4.4) võib Sycrest suurendada teatud hüpertensioonivastaste ravimite toimet.

Asenapiin võib toimida antagonistlikult levodopa ja dopamiini agonistide toimele. Kui sellist kombinatsiooni peetakse vajalikuks, tuleb määrata iga ravimi madalaim efektiivne annus.

In vitro uuringutest ilmneb, et asenapiin inhibeerib nõrgalt ensüümi CYP2D6. Kliinilised ravimite koostoime uuringud, kus hinnati CYP2D6 inhibeerimist asenapiini poolt, andsid järgmised tulemused:

− Pärast dekstrometorfaani ja asenapiini koosmanustamist tervetele katseisikutele mõõdeti dekstrorfaani/dekstrometorfaani (DX/DM) suhet kui CYP2D6 aktiivsuse markerit. Ravi 5 mg asenapiiniga kaks korda ööpäevas põhjustas DX/DM-i suhte väikese languse 0,43-ni, mis viitab CYP2D6 pärssimisele. Samas uuringus vähendas ravi 20 mg paroksetiiniga ööpäevas DX/DM-i suhet 0,032-ni.

− Eraldiseisvas uuringus ei mõjutanud 75 mg imipramiini üksikannuse koosmanustamine 5 mg asenapiini üksikannusega imipramiini metaboliidi desipramiini (CYP2D6 substraat) plasmakontsentratsiooni.

− 20 mg paroksetiini (CYP2D6 substraat ja inhibiitor) üksikannuse manustamine 15 tervele mehele, keda raviti 5 mg asenapiiniga kaks korda ööpäevas, põhjustas neil paroksetiini kontsentratsiooni peaaegu kahekordse suurenemise. In vivo on asenapiin äärmisel juhul nõrk CYP2D6 inhibiitor. Siiski võib asenapiin võimendada paroksetiini inhibeerivat mõju oma metabolismile. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik Sycresti manustamisel koos ravimitega, mis on nii CYP2D6 substraadiks kui ka inhibiitoriks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Sycresti kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Asenapiin ei olnud loomkatsetes teratogeenne. Loomkatsetes leiti toksiline mõju emasloomale ja embrüole (vt lõik 5.3).

sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest vastsündinutel. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Sycresti tohib raseduse ajal kasutada üksnes siis, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi asenapiiniga ja ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimalikud ohud lootele.

Imetamine Imetavatel rottidel eritus asenapiin rinnapiima. Ei ole teada, kas asenapiin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Sycresti ravi ajal.

Fertiilsus Mittekliinilistes uuringutes ei ole täheldatud fertiilsuse vähenemist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Asenapiin võib põhjustada unisust ja sedatsiooni. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinaid, kuni nad on põhjendatult kindlad, et ravi Sycrestiga ei mõju neile ebasoovitavalt.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõige sagedasemad kliinilistes uuringutes teatatud asenapiini kasutamisega seotud kõrvaltoimed olid unisus ja ärevus. Teatatud on tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest. Teisi tõsiseid kõrvaltoimeid on üksikasjalikumalt kirjeldatud lõigus 4.4.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Asenapiinraviga seostuvad kõrvaltoimed on ära toodud alljärgnevas tabelis. Tabel põhineb kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimetel.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Vere ja lümfi- neutropeenia süsteemi häired Immuun- allergilised süsteemi reaktsioonid häired Ainevahetus- kehakaalu hüper- ja toitumis- suurenemine, glükeemia häired suurenenud Psühhiaat- ärevus rilised häired

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Närvisüsteemi somnolentsus düstoonia, sünkoop, maliigne häired akatiisia, krambid, neuroleptiline Silma akommo- kahjustused datsioonihäire Südame häired siinus- Vaskulaarsed ortostaatiline häired hüpotensioon, Respira- kopsu- toorsed, emboolia rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti suu keele turse, häired hüpesteesia, düsfaagia, Maksa ja alaniini sapiteede amino- häired transferaasi Vigastus, Kukkumised* mürgistus ja protseduuri tüsistused Lihaste, lihasrigiidsus rabdomüolüüs luustiku ja sidekoe kahjustused Rasedus, ravimi ärajätu- sünnitus- sündroom järgsed ja vastsündinul perinataalsed (vt lõik 4.6) seisundid

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Reproduk- seksuaal- günekomastia, tiivse süsteemi funktsiooni galaktorröa ja rinnanäärme häired, häired amenorröa Üldised häired väsimus ja manus- tamiskoha reaktsioonid * Vt allpool lõik „Kukkumised“ Teatud kõrvaltoimete kirjeldus

Ekstrapüramidaalsümptomid Kliinilistes uuringutes oli ekstrapüramidaalsümptomite esinemissagedus asenapiiniga ravitud patsientidel suurem kui platseebot saanutel (15,4% vs. 11,0%).

Lühiajalistes (6-nädalastes) skisofreenia uuringutes on asenapiiniga ravitud patsientidel ilmnenud akatiisia seos annusega. Parkinsonismiga on kasvav seos suuremate annuste korral.

Väikese farmakokineetilise uuringu põhjal tundusid lapsed olevat asenapiini annustamise alustamisel enam altid düstoonia tekkeks, kui ei järgitud järk-järgulist annuse suurendamise skeemi (vt lõik 5.2). Düstoonia esinemissagedus laste kliinilistes uuringutes, kus kasutati järk-järgulist annuse suurendamist, oli sarnane täiskasvanute uuringutes täheldatule.

Kehakaalu suurenemine Skisofreenia ja bipolaarse maania kombineeritud lühi- ja pikaajalistes uuringutes täiskasvanutel on asenapiini puhul keskmine kehakaalu muutus 0,8 kilogrammi. Kliiniliselt olulise kehakaalu suurenemisega (≥ 7% kehakaalu suurenemine uuringu lõpuks võrreldes esialgsega) osalejate suhtarv lühiajalistes skisofreenia uuringutes oli 5,3% asenapiini puhul võrreldes 2,3%-ga platseebo puhul. Kliiniliselt olulise kehakaalu suurenemisega (≥ 7% kehakaalu suurenemine uuringu lõpuks võrreldes esialgsega) osalejate suhtarv lühiajalistes paindlike annustega bipolaarse maania uuringutes oli 6,5% asenapiini puhul võrreldes 0,6%-ga platseebo puhul.

3-nädalases platseebokontrolliga randomiseeritud fikseeritud annusega efektiivsuse ja ohutuse uuringus I tüüpi bipolaarse häirega lastel vanuses 10…17 aastat oli keskmine kehakaalu muutus uuringu lõpuks võrreldes esialgsega platseebot või kaks korda ööpäevas 2,5 mg, 5 mg või 10 mg asenapiini võtnutel vastavalt 0,48 kg, 1,72 kg, 1,62 kg ja 1,44 kg. Kliiniliselt olulise kehakaalu suurenemisega (≥ 7% kehakaalu suurenemine 21. ravipäevaks võrreldes esialgsega) uuritavaid oli 14,1% 2,5 mg asenapiini kaks korda ööpäevas võtnutel, 8,9% 5 mg asenapiini kaks korda ööpäevas võtnutel ja 9,2% 10 mg asenapiini kaks korda ööpäevas võtnutel võrreldes 1,1%-ga platseebot võtnutel. Pikaajalises jätku-uuringus (50 nädalat) oli 34,8% isikutest kehakaalu suurenemine kliiniliselt oluline (st ≥ 7% kehakaalu tõus uuringu lõpuks). Üldine keskmine (standardhälve) kehakaalu suurenemine uuringu lõpuks oli 3,5 (5,76) kg. Ortostaatiline hüpotensioon Ortostaatilise hüpotensiooni esinemissagedus eakatel patsientidel oli 4,1% võrrelduna 0,3%-ga II ja III faasi uuringute kombineeritud populatsioonis.

Kukkumised Kukkumine on võimalik ühe või mitme kõrvaltoime tõttu järgnevatest: unisus, ortostaatiline hüpotensioon, pearinglus, ekstrapüramidaalsümptomid.

Maksaensüümid Maksa transaminaaside, alaniini aminotransferaasi, aspartaadi aminotransferaasi lühiajalist asümptomaatilist tõusu on täheldatud sageli, eriti ravi varases staadiumis.

Muud leiud Tserebrovaskulaarsetest sündmustest on teatatud asenapiiniga ravitud patsientidel, kuid puuduvad tõendid sagedamast esinemisest kui on oodatav 18...65-aastastel täiskasvanutel.

Asenapiinil on anesteetilised omadused. Suu hüpesteesia ja suu paresteesia võivad esineda kohe pärast manustamist ja tavaliselt kaovad need 1 tunni jooksul.

Alates turustamise alustamisest on olnud teateid asenapiiniga ravitud patsientidel esinenud tõsistest ülitundlikkuse reaktsioonidest, sh anafülaktilistest/anafülaktoidsetest reaktsioonidest, angioödeem, tursunud keel ja kõri (farüngeaalturse).

Lapsed Asenapiin ei ole näidustatud alla 18-aastaste laste ja noorukite raviks (vt lõik 4.2).

Laste bipolaarse häire ja skisofreenia uuringutes ilmnenud kliiniliselt olulised kõrvaltoimed sarnanesid täiskasvanute bipolaarse häire ja skisofreenia uuringutes täheldatule.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (≥ 5% ja vähemalt kaks korda sagedamad kui platseeboga) I tüüpi bipolaarse häirega lastel olid unisus, sedatsioon, pearinglus, düsgeusia, suu hüpesteesia, suu paresteesia, iiveldus, söögiisu suurenemine, väsimus ja kehakaalu suurenemine (vt „Kehakaalu suurenemine“ eespool).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (≥ 5% ja vähemalt kaks korda sagedamad kui platseeboga) skisofreeniaga lastel olid unisus, sedatsioon, akatiisia, pearinglus, ja suu hüpesteesia. Võrreldes platseeboga (3,1%) oli statistiliselt olulisel määral rohkem patsiente ≥ 7% kehakaalu tõusuga (uuringu algusest lõpuni) 2,5 mg Sycresti kaks korda ööpäevas võtnute seas (9,5%) ja 5 mg Sycresti kaks korda ööpäevas võtnute seas (13,1%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Asenapiiniprogrammi raames on teatatud üksikutest üleannustamise juhtudest. Annused on olnud hinnanguliselt 15 mg ja 400 mg vahel. Enamikul juhtudel ei olnud selge, kas asenapiini oli manustatud keelealuselt. Raviga seotud kõrvaltoimete hulgas olid erutus, segasus, akatiisia, orofatsiaalne düstoonia, sedatsioon ja asümptomaatilised EKG leiud (bradükardia, supraventrikulaarsed kompleksid, intraventrikulaarne erutusjuhte häire). Sycresti üleannustamise ravi kohta puudub konkreetne teave. Sycrestil ei ole spetsiifilist antidooti. Tuleb arvestada võimalusega, et manustatud on mitut ravimit. Vajalik on kardiovaskulaarne jälgimine, et avastada võimalikku arütmiat. Üleannustamise korral tuleb keskenduda sümptomaatilisele ja toetavale ravile, tagada tuleb hingamisteede piisav oksügenisatsioon ja ventilatsioon. Hüpotensiooni ja tsirkulatoorset kollapsi peab ravima kohaste vahenditega, nt manustada veeni vedelikku ja/või sümpatomimeetikume (epinefriini ja dopamiini ei tohi kasutada, sest beetastimulatsioon võib Sycresti esilekutsutud alfablokaadi korral hüpotensiooni raskendada). Tugevate ekstrapüramidaalhäirete korral tuleb manustada antikolinergilisi ravimpreparaate. Hoolikas meditsiiniline jälgimine peab jätkuma patsiendi paranemiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AH05

Toimemehhanism Asenapiini toimemehhanism ei ole lõplikult teada. Siiski on retseptorite farmakoloogia alusel oletatud, et asenapiini tõhusust vahendab kombinatsioon D2 ja 5-HT2A retseptorite antagonistlikust aktiivsusest. Mõju teistele retseptoritele, nagu 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 ja α2-adrenergilised retseptorid, võib samuti aidata kaasa asenapiini kliinilisele toimele.

Farmakodünaamilised toimed Asenapiin seondub tugevalt serotoniini 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7, dopamiini D2, D3, D4, D1 ja α1- ning α2-adrenergiliste ja histamiini H1 retseptoritega ning mõõdukalt H2 retseptoritega. In vitro katsetes käitub asenapiin nende retseptorite suhtes antagonistina. Asenapiin ei seondu märkimisväärselt muskariini koliinergiliste retseptoritega.

Kliiniline efektiivsus

Kliiniline efektiivsus I tüüpi bipolaarse häire korral Asenapiini efektiivsust DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition) kriteeriumitele vastava I tüüpi bipolaarse häire maniakaalsete või segatüüpi episoodide (koos psühhootiliste sümptomitega ja ilma) ravis hinnati kahes ühesuguse ülesehitusega 3-nädalases randomiseeritud topeltpimedas paindlike annustega platseebo ja aktiivse võrdlusravimiga (olansapiin) kontrollitud monoteraapia uuringus, milles osales vastavalt 488 ja 499 patsienti. Kõik patsiendid vastasid I tüüpi bipolaarse häire maniakaalse (DSM-IV 296.4x) või segatüüpi episoodi (DSM-IV 296.6x) diagnostilistele kriteeriumitele ja neil oli skriiningu ajal ja esialgselt YMRS-i (Young Mania Rating Scale) näitaja > 20. Kiire tsüklilisusega patsiendid jäeti nendest uuringutest välja. Asenapiin oli maniakaalsete sümptomite leevendamisel 3-nädalase uuringuperioodi vältel tõhusam kui platseebo. YMRS-i muutuse punkthinnangud esialgsest kuni uuringu lõpuni [95% usaldusintevall], kasutades LOCF-analüüsi (Last Observation Carried Forward), olid kahes uuringus järgmised: –11,5 [–13,0, –10,0] asenapiini puhul vs. –7,8 [–10,0, –5,6] platseebo puhul ning –10,8 [–12,3, –9,3] asenapiini puhul vs. –5,5 [–7,5, –3,5] platseebo puhul). Statistiliselt olulist erinevust asenapiini ja platseebo vahel täheldati juba alates 2. ravipäevast.

Kahe 3-nädalase keskse uuringu patsiente uuriti järgneva 9 nädala jooksul jätku-uuringus. Selles uuringus näidati episoodivastase ravitoime püsimist peale 12-nädalast randomiseeritud ravi. Esmane efektiivsuse hüpotees leidis kinnitust ühes topeltpimedas fikseeritud annustega paralleelsete rühmadega 3-nädalases platseebokontrolliga uuringus I tüüpi bipolaarse häirega isikutel, kellel esines äge maniakaalne või segatüüpi episood. Uuringus osales 367 patsienti, kellest 126 said platseebot, 122 asenapiini 5 mg kaks korda ööpäevas ja 119 asenapiini 10 mg kaks korda ööpäevas. Mõlemad asenapiini annused (5 mg kaks korda ööpäevas ja 10 mg kaks korda ööpäevas) olid platseebost tõhusamad ning nende puhul esines 21. ravipäeval YMRS-i üldnäitaja ravieelsega võrreldud muutuse statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga. Kõiki ravi saanud patsiente hõlmava LOCF-analüüsi põhjal oli YMRS-i üldnäitaja vähimruutude keskmise ravieelsest kuni 21. ravipäevani ilmnenud muutuse erinevus asenapiini 5 mg kaks korda ööpäevas ja platseebo vahel -3,1 punkti (95% usaldusintervall (-5,7; -0,5); p-väärtus = 0,0183). YMRS-i üldnäitaja vähimruutude keskmise ravieelsest kuni 21. ravipäevani ilmnenud muutuse erinevus asenapiini 10 mg kaks korda ööpäevas ja platseebo vahel oli -3,0 punkti (95% usaldusintervall (-5,6; -0,4); p-väärtus = 0,0244). Statistiliselt olulist erinevust asenapiini ja platseebo vahel täheldati juba alates 2. ravipäevast. Selles lühiajalises fikseeritud annustega kontrolliga uuringus ei leidnud tõestust 10 mg kaks korda ööpäevas täiendav kasu võrreldes annusega 5 mg kaks korda ööpäevas.

12-nädalases platseebokontrolliga uuringus, kus osales 326 patsienti, kellel oli I tüüpi bipolaarse häire maniakaalne või segatüüpi episood (psühhootiliste sümptomitega või ilma) ja kellel pärast kahte

nädalat osaliselt puudus ravivastus monoteraapiale liitiumi või valproaadiga terapeutilise seerumikontsentratsiooni juures, oli 3. nädala seisuga asenapiini lisamine täiendava ravina tõhusam kui liitiumi või valproaadi monoteraapiad (YMRS-i muutuse punkthinnangud esialgsest kuni uuringu lõpuni [95% usaldusintervall] olid kasutades LOCF-analüüsi –10,3 [–11,9, –8,8] asenapiini puhul ja – 7,9 [–9,4, –6,4] platseebo puhul) ja 12. nädalal (–12,7 [–14,5, –10,9] asenapiini puhul ja –9,3 [–11,8, – 7,6] platseebo puhul) maniakaalsete sümptomite vähendamisel.

Lapsed Asenapiin ei ole näidustatud alla 18-aastaste laste ja noorukite raviks (vt lõik 4.2).

Sycresti ohutust ja efektiivsust hinnati 403-l I tüüpi bipolaarse häirega lapsel, kes osalesid ühes 3-nädalases platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus, kus 302 patsienti said Sycresti fikseeritud annuses vahemikus 2,5…10 mg kaks korda ööpäevas. Võrreldes platseeboga näitasid uuringu tulemused kõigi kolme Sycresti annuse statistiliselt olulist paremust parandades YMRS-i üldnäitajat mõõdetuna algväärtusest 21. ravipäevani. Pikaajalist efektiivsust ei olnud võimalik 50-nädalases kontrollrühmata avatud jätku-uuringus tõestada. Lastel läbiviidud uuringutes ilmnenud kliiniliselt olulised kõrvaltoimed sarnanesid üldiselt täiskasvanutel läbiviidud uuringutes täheldatule. Siiski näisid ravi kõrvaltoimed kehakaalu tõusule ja plasma lipiidiprofiilile olevat suuremad, kui täiskasvanutel läbiviidud uuringutes täheldatud toimed.

Sycresti efektiivsust ei näidatud 8-nädalases platseebokontrolliga topeltpimedas randomiseeritud fikseeritud annuse uuringus 306-l 12…17-aastasel skisofreeniaga noorukil annustega 2,5 mg ja 5 mg kaks korda ööpäevas.

Sycresti uuringud lastel tehti kasutades maitsestatud keelealuseid tablette. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Sycrestiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta I tüüpi bipolaarse häirega lastel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Keelealuse manustamise järgselt imendub asenapiin kiiresti ja selle maksimaalne plasmakontsentratsioon tekib 0,5...1,5 tunni pärast. 5 mg asenapiini absoluutne biosaadavus keelealusel manustamisel on 35%. Allaneelamisel on asenapiini absoluutne biosaadavus madal (< 2% suukaudse tableti vormis). Vee joomine mõned (2 või 5) minutit pärast asenapiini manustamist vähendab asenapiini biosaadavust (vastavalt 19% ja 10%). Seetõttu tuleb manustamisele järgneva 10 minuti jooksul vältida söömist ja joomist (vt lõik 4.2). Jaotumine Asenapiini jaotumine on kiire ja jaotusruumala on suur (ligikaudu 20…25 l/kg), mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Asenapiin seondub suurel määral (95%) plasmavalkudega, sealhulgas albumiini ja α1 happelise glükoproteiiniga.

Biotransformatsioon Asenapiin metaboliseerub ulatuslikult. Asenapiini peamised metaboolsed rajad on otsene glükuroniseerimine (UGT1A4 vahendusel) ning tsütokroom P450 (peamiselt CYP1A2, kuid ka 2D6 ja 3A4) vahendusel toimuv oksüdeerimine ja demetüülimine. Inimestel läbi viidud in vivo uuringus radioaktiivse märgistusega asenapiiniga oli levinuim ravimiga seotud ühend plasmas asenapiini N+-glükuroniid; teiste ühendite hulgas oli N-desmetüülasenapiin, N-desmetüülasenapiin N-karbamoüülglükuroniid ja väikestes kogustes asenapiini muutumatul kujul. Sycresti aktiivsus tuleneb peamiselt lähteühendist.

Asenapiin on CYP2D6 nõrk inhibiitor. Asenapiin ei põhjusta CYP1A2 ja CYP3A4 aktiivsuse induktsiooni inimese hepatotsüütide kultuuris. Asenapiini koosmanustamist nende metaboolsete radade teadaolevate inhibiitorite, indutseerijate ja substraatidega on uuritud mitmes ravimite koostoime uuringus (vt lõik 4.5).

Eritumine Asenapiin on suure kliirensiga ühend, intravenoosse manustamise järel on kliirens 52 l/h. Massi tasakaalu uuringus eritus suurem osa radioaktiivsest annusest uriini (ligikaudu 50%) ja väljaheitega (ligikaudu 40%) ning ainult väike osa (5...16%) eritus muutumatul kujul väljaheitega. Pärast esialgset kiirema jaotumise faasi on asenapiini terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 24 h.

Lineaarsus/mittelineaarsus Annuse suurendamine 5 mg-st 10 mg-ni kaks korda ööpäevas (kahekordne suurendamine) tingib väiksema kui lineaarse (1,7 korda) maksimaalse kontsentratsiooni ja eksponeerituse ulatuse suurenemise. C ja AUC annusega vähem kui võrdelise suurenemise võib omistada suu limaskesta max imendumisvõime piirangule keelealuse manustamise järel. Kaks korda ööpäevas annustamisel saavutatakse püsikontsentratsioon 3 päeva jooksul. Üldiselt on püsikontsentratsiooniga asenapiini farmakokineetika sarnane üksikannuse farmakokineetikaga.

Farmakokineetika erinevatel patsientide rühmadel

Maksakahjustus Kerge (Child-Pugh A) ja mõõduka (Child-Pugh B) maksakahjustusega patsientidel oli asenapiini farmakokineetika sarnane normaalse maksatalitlusega patsientide farmakokineetikaga. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsientidel täheldati asenapiini kontsentratsiooni 7-kordset tõusu (vt lõik 4.2).

Puuduvad kogemused asenapiiniga raske neerupuudulikkusega patsientide puhul, kelle kreatiniini kliirens on alla 15 ml/min.

Eakad Eakatel patsientidel (vanuses 65...85 aastat) on asenapiini kontsentratsioon ligikaudu 30% suurem kui noorematel täiskasvanutel.

Lapsed (lapsed ja noorukid) Farmakokineetilises uuringus kasutades maitsestamata keelealuseid tablette 5 mg asenapiini annustamisel kaks korda ööpäevas on farmakokineetika noorukitel (vanuses 12...17 aastat, kaasa arvatud) sarnane täiskasvanutel täheldatava farmakokineetikaga. Kaks korda ööpäevas 10 mg annustamisega ei kaasnenud noorukitel suuremaid kontsentratsioone kui kaks korda ööpäevas 5 mg annustamisega. Teises farmakokineetika uuringus kasutades maitsestatud keelealuseid tablette, põhjustas annus 10 mg kaks korda ööpäevas lastel (vanuses 10...17 aastat, kaasa arvatud) ligikaudu annusega proportsionaalse asenapiini ekspositsiooni suurenemise võrreldes annusega 5 mg kaks korda ööpäevas.

Sugu Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei ilmnenud asenapiini farmakokineetikas sooga seotud erinevusi.

Rass Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei leitud asenapiini farmakokineetikas rasside vahel kliiniliselt olulisi erinevusi.

Suitsetamine Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et suitsetamine (mis indutseerib CYP1A2) ei mõjuta asenapiini kliirensit. Vastavas uuringus ei mõjutanud 5 mg keelealuse üksikannuse puhul manustamisega samaaegne suitsetamine asenapiini farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Konventsionaalsete ohutusfarmakoloogia uuringute põhjal ei näidanud mittekliinilised andmed erilist ohtu inimesele. Korduvannuse toksilisuse uuringud rottide ja koertega näitasid peamiselt annust piiravaid farmakoloogilisi mõjusid, näiteks sedatsiooni. Täheldati ka prolaktiini vahendatavaid mõjusid piimanäärmetele ja innatsükli häirumist. Koertel esines suurte suukaudsete annuste juures hepatotoksilisus, mida ei täheldatud pikaajalise intravenoosse manustamise korral. Asenapiinil on teatud afiinsus melaniini sisaldavate kudede suhtes. Siiski ei ilmnenud in vitro testides mingit fototoksilisust. Lisaks ei ilmnenud okulaarse toksilisuse märke pikaaegselt asenapiini saanud koerte silmade histopatoloogilisel uurimisel, mis näitab fototoksilise ohu puudumist. Testid ei näidanud asenapiini genotoksilisust. Rottidel ja hiirtel läbi viidud subkutaanse kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud tuumorite esinemissageduse suurenemist. Mittekliinilistes uuringutes ilmnesid mõjud ainult annuste juures, mida peetakse maksimaalselt inimestel kasutatavatest annustest piisavalt palju suuremaks, seega on need kliinilise kasutamise seisukohalt ebaolulised.

Asenapiin ei mõjutanud rottide viljakust ega polnud teratogeenne rottidele ja küülikutele. Rottide ja küülikutega tehtud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes on leitud embrüotoksilisust. Asenapiin põhjustas kerget toksilisust emasloomal ja kerget luustiku arenemise hilinemist lootel. Asenapiini suurte annuste (15 mg/kg kaks korda ööpäevas) suukaudne manustamine tiinetele küülikutele organogeneesi faasis mõjus halvasti kehakaalule. Sellise annuse korral loote kehakaal vähenes. Asenapiini intravenoossel manustamisel tiinetele küülikutele ei täheldatud embrüotoksilisuse ilminguid. Rottidel täheldati pärast suukaudset või intravenoosset manustamist organogeneesi ajal ja kogu tiinuse vältel embrüo-/lootetoksilisust (suurenenud implantatsioonijärgne katkemine, loote kaalu vähenemine ja hilinenud ossifikatsioon). Emastele rottidele tiinuse ja imetamise ajal asenapiini manustamise korral ilmnes järglaste seas suurem vastsündinute suremus. Lapsendamisuuringust järeldus, et asenapiinist tingitud peri- ja postnataalsed surmad tulenevad poegade kahjustustest, mitte emasloomade muutunud imetamiskäitumisest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Želatiin Mannitool (E421)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lahtitõmmatavad alumiinium/alumiinium blistrid pappkarpides, ühes pappkarbis 20, 60 või 100 keelealust tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, NL-5349 AB Oss, Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/640/001 EU/1/10/640/002 EU/1/10/640/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01/09/2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05/05/2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sycrest 10 mg keelealused tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga keelealune tablett sisaldab 10 mg asenapiini (maleaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Keelealune tablett Ümmargused, valged kuni valkjad keelealused tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „10“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sycrest on näidustatud I tüüpi bipolaarse häirega kaasnevate mõõdukate kuni raskete maniakaalsete episoodide raviks täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Sycresti ravi ei soovitata patsientidele, kes ei ole võimelised järgima ravimi manustamisviisi, sest asenapiini biosaadavus allaneelamisel on väike (suukaudse tableti biosaadavus < 2%).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dementsusega seotud psühhoosiga eakad patsiendid Dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel, keda ravitakse antipsühhootikumidega, on suurenenud surmarisk.

Sycresti ei ole heaks kiidetud dementsusega seotud psühhoosiga patsientide raviks ja seda ei soovitata kasutada selles konkreetses patsientide rühmas.

Kui patsiendil tekivad MNS-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi Sycrestiga lõpetada. Krambid Kliinilistes uuringutes on mõnikord ravi ajal asenapiiniga teatatud krambijuhtudest. Seetõttu tuleb Sycresti kasutada ettevaatlikult neil patsientidel, kellel on anamneesis krambihäire või kellel on krampidega seonduv haigus.

Enesetapp Suitsiidikatse võimalus on psühhootilistele haigustele ja bipolaarsele häirele iseloomulik ja suure riskiga patsientide ravimisega peab kaasnema tähelepanelik jälgimine.

Düsfaagia Antipsühhootilise raviga on seostatud söögitoru motoorikahäireid ja aspiratsiooni. Mõnikord on teatatud düsfaagia juhtudest Sycrestiga ravitud patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Asenapiin võib toimida antagonistlikult levodopa ja dopamiini agonistide toimele. Kui sellist kombinatsiooni peetakse vajalikuks, tuleb määrata iga ravimi madalaim efektiivne annus.

− Eraldiseisvas uuringus ei mõjutanud 75 mg imipramiini üksikannuse koosmanustamine 5 mg asenapiini üksikannusega imipramiini metaboliidi desipramiini (CYP2D6 substraat) plasmakontsentratsiooni.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik Sycresti manustamisel koos ravimitega, mis on nii CYP2D6 substraadiks kui ka inhibiitoriks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Sycresti kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Asenapiin ei olnud loomkatsetes teratogeenne. Loomkatsetes leiti toksiline mõju emasloomale ja embrüole (vt lõik 5.3).

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh Sycrest) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest vastsündinutel. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Sycresti tohib raseduse ajal kasutada üksnes siis, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi asenapiiniga ja ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimalikud ohud lootele.

Imetamine Imetavatel rottidel eritus asenapiin rinnapiima. Ei ole teada, kas asenapiin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Sycresti ravi ajal.

Fertiilsus Mittekliinilistes uuringutes ei ole täheldatud fertiilsuse vähenemist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Kõik kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa; väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100…< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000…< 1/100), harv (≥ 1/10 000…< 1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Vere ja lümfi- neutropeenia süsteemi häired Immuun- allergilised süsteemi reaktsioonid häired Ainevahetus- kehakaalu hüper- ja toitumis- suurenemine, glükeemia häired suurenenud Psühhiaat- ärevus rilised häired