Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Selincro 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 18,06 mg nalmefeeni (vesinikkloriiddihüdraadina).
Teadaolevat toimet omav abiaine
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60,68 mg laktoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Valge ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett 6,0 x 8,75 mm, mille ühel küljel on graveering „S“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Selincro on näidustatud alkoholitarvitamise vähendamiseks alkoholisõltuvusega täiskasvanud patsientidel, kellel on kõrge alkoholitarvitamise riskitase WHO järgi (vt lõik 5.1) ilma füüsiliste võõrutusnähtudeta ning kes ei vaja kohest detoksikatsiooni.
Selincro tohib määrata ainult koos pideva psühhosotsiaalse toetusega, mille eesmärk on kindlustada ravijärgimus ja vähendada alkoholitarvitamist.
Selincro kasutamist tohib alustada ainult patsientidel, kellel on jätkuvalt kõrge alkoholitarvitamise riskitase kaks nädalat pärast esialgset hindamist.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Esimesel visiidil tuleb hinnata patsiendi kliinilist seisundit, alkoholisõltuvust ja alkoholitarvitamise taset (patsiendi küsitluse põhjal). Seejärel tuleb paluda patsiendil kirja panna alkoholitarvitaminemine ligikaudu kahe nädala jooksul.
Järgmisel visiidil võib Selincro kasutamist alustada patsientidel, kellel püsis kahenädalase perioodi jooksul kõrge alkoholitarvitamise riskitase (vt lõik 5.1), koos psühhosotsiaalse toetusega, mille eesmärk on kindlustada ravijärgimus ja vähendada alkoholitarvitamist.
Selincro võetakse vajaduse korral: iga päev, kui patsient tajub alkoholitarvitamise ohtu, tuleb võtta üks tablett, eelistatavalt 1...2 tundi enne eeldatavat alkoholitarbimise aega. Kui patsient on alustanud alkoholi tarvitamist ilma Selincro võtmata, peab ta võtma ühe tableti niipea kui võimalik.
Selincro maksimaalne annus on üks tablett päevas. Selincro võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).
Kesksetes uuringutes täheldati suurimaid edusamme esimese 4 nädala jooksul. Patsiendi ravivastust ja farmakoteraapia jätkamise vajadust tuleb hinnata regulaarselt (näiteks kord kuus) (vt lõik 5.1). Arst peab jätkuvalt hindama patsiendi edusamme alkoholitarvitamise vähendamisel, samuti üldist toimetulekut, ravijärgimust ja võimalike kõrvaltoimete esinemist. Kliinilised andmed Selincro kasutamise kohta randomiseeritud kontrolliga tingimustes on saadud 6...12 kuu jooksul. Ettevaatlik peab olema Selincro määramisel rohkem kui üheks aastaks. Patsientide erirühmad
Eakad (65-aastased ja vanemad) Nendel patsientidel ei soovitata annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei soovitata annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei soovitata annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Lapsed Selincro ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõik 5.1).
Manustamisviis
Selincro on ette nähtud suukaudseks manustamiseks. Õhukese polümeerikattega tablett tuleb neelata tervelt. Õhukese polümeerikattega tabletti ei tohi poolitada ega purustada, sest otsesel kokkupuutel nahaga võib nalmefeen põhjustada naha sensibiliseerumist (vt lõik 5.3).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Patsiendid, kes kasutavad opioidagoniste (nagu opioidanalgeetikumid, opioidid asendusravi puhul opioidagonistidega (nt metadoon) või osalisi agoniste (nt buprenorfiini)) (vt lõik 4.4).
Praegu esineva või hiljuti esinenud opioidsõltuvusega patsiendid.
Patsiendid, kellel esinevad ägedad opioidi võõrutusnähud. Patsiendid, kellel kahtlustatakse hiljutist opioidide kasutamist.
Raske maksakahjustusega (Child-Pugh klassifikatsiooni järgi) patsiendid.
Raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus <30 ml/min/1,73 m2) patsiendid.
Patsiendid, kellel on hiljuti olnud äge alkoholi võõrutussündroom (sh hallutsinatsioonid, krambid ja delirium tremens).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Selincro ei ole mõeldud kasutamiseks patsientidele, kelle ravieesmärk on kohene abstinents. Abstinentsi saavutamisele eelnev vahepealne eesmärk on alkoholitarvitamise vähendamine.
Opioidide manustamine
Erakorralises olukorras, kui Selincro võtvale patsiendile peab manustama opioide, võib soovitud toime saavutamiseks vajalik opioidi kogus olla tavalisest suurem. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida opioidi manustamise tagajärjel tekkida võiva hingamisdepressiooni sümptomite ning teiste kõrvaltoimete suhtes. Kui on vajalik opioidide erakorraline manustamine, tuleb annust alati individuaalselt tiitrida. Kui vajalikud on ebaharilikult suured annused, peab patsienti hoolikalt jälgima.
Selincro manustamine tuleb ajutiselt katkestada üheks nädalaks enne eeldatavat opioidide kasutamist, näiteks kui opioidanalgeetikume võidakse kasutada plaanilise operatsiooni ajal. Kui tekib vajadus kasutada opioide, peab patsient olema teadlik, et tähtis on arsti teavitada sellest, millal ta viimati manustas Selincro.
Ettevaatlik peab olema opioide sisaldavate ravimite (näiteks köharavimid, valuvaigistid (vt lõik 4.5)) kasutamisel.
Kaasuvad haigused
Psühhiaatrilised häired Kliinilistes uuringutes on teatatud psühhiaatrilistest toimetest (vt lõik 4.8). Kui patsiendil tekivad psühhiaatrilised sümptomid, mis ei ole seotud Selincroga ravi alustamisega ja/või mis ei ole mööduvad, peab raviarst kaaluma sümptomite muid võimalikke põhjuseid ning hindama Selincro’ga ravi jätkamise vajadust. Selincro kasutamist ei ole uuritud ebastabiilse psühhiaatrilise haigusega patsientidel. Ettevaatlik peab olema Selincro määramisel patsientidele, kellel esineb kaasuv psühhiaatriline haigus, näiteks depressioon.
Nalmefeeni kasutamine ei vähenda suurenenud suitsiidiriski alkoholi ja narkootiliste ainete kuritarvitajatel, sõltumata kas patsiendil esineb või ei esine samaaegselt depressiooni.
Krambiseisundid Krambiseisundite (sh alkoholi võõrutusega seotud krambihoogude) anamneesiga patsientidel on ravimi kasutamise kogemus vähene. Nendel patsientidel peab alkoholitarvitamise vähendamisele suunatud ravi alustamisel olema ettevaatlik.
Neeru- või maksakahjustus Selincro metaboliseerub ulatuslikult maksas ja eritub peamiselt uriiniga. Seetõttu peab olema ettevaatlik Selincro määramisel kerge või mõõduka maksa- või neerukahjustusega patsientidele, näiteks vajalik on sagedasem jälgimine. Ettevaatlik peab olema Selincro määramisel patsientidele, kellel on suurenenud ALAT või ASAT aktiivsus (>3x üle normivahemiku ülempiiri), sest need patsiendid ei saanud osaleda kliinilistes uuringutes.
Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad)
Alkoholisõltuvusega 65-aastastelt ja vanematelt patsientidelt Selincro kasutamise kohta saadud kliinilisi andmeid on piiratud hulgal.
Selincro määramisel 65-aastastele või vanematele patsientidele peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Ettevaatlik peab olema Selincro manustamisel koos tugeva UGT2B7 inhibiitoriga (vt lõik 4.5). Laktoos
Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vivo ravimite koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.
In vitro uuringute põhjal ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid nalmefeeni või selle metaboliitide ja samaaegselt manustatavate ravimite vahel, mis metaboliseeruvad kõige sagedasemate CYP450 ja UGT ensüümide või rakumembraani transporterite vahendusel. Manustamisel koos ravimitega, mis on tugevad ensüümi UGT2B7 inhibiitorid (näiteks diklofenak, flukonasool, medroksüprogesteroonatsetaat, meklofenaamhape), võib oluliselt suureneda nalmefeeni kontsentratsioon vereplasmas. Ravimi kasutamisel aeg-ajalt ei ole probleeme oodata, ent kui alustatakse pikaajalist samaaegset ravi tugeva UGT2B7 inhibiitoriga, ei saa välistada ravimi ekspositsiooni võimalikku suurenemist (vt lõik 4.4). Vastupidiselt võib UGT indutseerija (näiteks deksametasoon, fenobarbitaal, rifampitsiin, omeprasool) samaaegne manustamine viia nalmefeeni subterapeutiliste kontsentratsioonide tekkeni.
Kui Selincro võetakse koos opioidretseptorite agonistidega (näiteks teatud tüüpi köharohud ja külmetuse ravimid, teatud kõhulahtisuse vastased ravimid ja opioidanalgeetikumid), ei pruugi ravi opioidretseptorite agonistiga olla tõhus.
Puuduvad kliiniliselt olulised farmakokineetilised koostoimed nalmefeeni ja alkoholi vahel. Pärast nalmefeeni manustamist näib tekkivat vähene kognitiivse ja psühhomotoorse funktsiooni häire. Kuid koosmanustatud nalmefeeni ja alkoholi toime ei ületanud nimetatud ainete üksinda manustamisel tekkivate toimete summat.
Alkoholi ja Selincro samaaegne manustamine ei hoia ära alkoholi joovastavat toimet.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Nalmefeeni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).
Selincro ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.
Imetamine
Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et nalmefeen või tema metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas nalmefeen eritub inimese rinnapiima.
Riski vastsündinutele ja imikutele ei saa välistada.
Rinnaga toitmise katkestamine või Selincroga ravi katkestamine ja lõpetamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus
Fertiilsusuuringutes rottidel ei täheldatud nalmefeeni toimet fertiilsusele, paaritumisele, tiinusele või sperma omadustele.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Nalmefeeni manustamise järel võivad esineda kõrvaltoimetena tähelepanuhäire, nägemise halvenemine, ebanormaalne enesetunne, iiveldus, pearinglus, unisus, unetus ja peavalu (vt lõik 4.8). Enamik nendest kõrvaltoimetest olid kerged või keskmise raskusega, ilmnesid ravi alguses ning kestsid lühikest aega.
Järelikult võib Selincro mõjutada kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet ning patsiendid peavad olema eriti ettevaatlikud Selincro’ga ravi alustades.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte
Tabelis 1 toodud kõrvaltoimete esinemissagedused arvutati kolme randomiseeritud, topeltpimeda, platseebokontrolliga uuringu põhjal, kus osalesid alkoholisõltuvusega patsiendid.
Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid iiveldus, pearinglus, unetus ja peavalu. Enamik nendest kõrvaltoimetest olid kerged või keskmise raskusega, ilmnesid ravi alguses ning kestsid lühikest aega.
Kliinilistes uuringutes kirjeldati segasusseisundit ning harva hallutsinatsioone ja dissotsiatsiooni. Enamik nendest kõrvaltoimetest olid kerged või keskmise raskusega, ilmnesid ravi alguses ja kestsid lühikest aega (mõnest tunnist mõne päevani). Enamik nendest kõrvaltoimetest taandusid ravi jätkamisel ning need ei tekkinud uuesti ravimi korduval manustamisel. Kuigi need kõrvaltoimed olid üldjuhul lühiajalised, võivad need olla alkohoolse psühhoosi, alkoholi võõrutussündroomi või kaasuva psühhiaatrilise haiguse ilmingud.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 1. Kõrvaltoimete esinemissagedused
Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Söögiisu vähenemine Psühhiaatrilised häired Libiido langus (sh libiido kadu) Närvisüsteemi häired Treemor Silma kahjustused Südame häired Seedetrakti häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihas-skeleti ja sidekoe Sage Lihasspasmid kahjustused Teadmata Müalgia Reproduktiivse süsteemi ja Teadmata Priapism rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia manustamiskoha reaktsioonid Halb enesetunne Uuringud Sage Kehakaalu langus Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9 Üleannustamine
Uuringus, kus osalesid patoloogilise hasartmängurluse diagnoosiga patsiendid, uuriti nalmefeeni kuni 90 mg päevaannuste kasutamist 16 nädala jooksul. Uuringus, kus osalesid interstitsiaalse tsüstiidiga patsiendid, said 20 patsienti rohkem kui 2 aasta jooksul 108 mg nalmefeeni päevas. Nalmefeeni
ühekordse 450 mg annuse manustamise järgselt ei ole kirjeldatud vererõhu, südame löögisageduse, hingamissageduse ega kehatemperatuuri muutusi. Nimetatud olukordades ei täheldatud ebaharilikku kõrvaltoimete profiili, kuid kogemus on piiratud.
Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja rakendada sümptomaatilist ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, alkoholisõltuvuse raviks kasutatavad ained; ATC-kood: N07BB05.
Toimemehhanism
Nalmefeen on opioidsüsteemi modulaator, millel on ilmne toime μ-, δ- ja κ-retseptoritele.
- In vitro uuringud on näidanud, et nalmefeen on selektiivne opioidretseptorite ligand, millel on antagonistlik toime μ- ja δ-retseptoritele ning osaline agonistlik toime κ-retseptoritele.
- In vivo uuringud on näidanud, et nalmefeen vähendab alkoholitarvitamist, tõenäoliselt kortiko-mesolimbiliste funktsioonide moduleerimise teel.
Mittekliinilistest uuringutest, kliinilistest uuringutest ja kirjandusest saadud andmed ei kinnita Selincro sõltuvust või kuritarvitamist põhjustavat potentsiaali.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Selincro efektiivsust alkoholitarvitamise vähendamisel alkoholisõltuvusega patsientidel (DSM-IV) hinnati kahes efektiivsusuuringus. Uuringutest arvati välja patsiendid, kellel olid anamneesis delirium tremens, hallutsinatsioonid, krambid, oluline kaasuv psühhiaatriline haigus või märkimisväärsed maksafunktsiooni häired, samuti kellel esinesid skriiningu või randomiseerimise ajal väljendunud füüsilised võõrutusnähud. Enamusel (80%) uuringutesse kaasatud patsientidest oli kõrge või väga kõrge alkoholitarvitamise riskitase (>60 g alkoholi tarvitamine päevas meeste ja >40 g päevas naiste puhul vastavalt WHO alkoholitarvitamise riskitasemetele) skriiningu ajal, nendest 65%-l püsis kõrge või väga kõrge alkoholitarvitamise riskitase skriiningu ja randomiseerimise vahelisel perioodil.
Mõlemad olid randomiseeritud, topeltpimedad, paralleelsete rühmadega ja platseebokontrolliga uuringud ning pärast 6 kuud kestnud ravi randomiseeriti Selincro saanud patsiendid uuesti saama kas platseebot või Selincro täiendavalt 1-kuulise perioodi jooksul. Selincro efektiivsust hinnati ka randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelsete rühmadega platseebokontrolliga 1-aastases uuringus. Kokku osales uuringutes 1941 patsienti, kellest 1144 said raviks vastavalt vajadusele 18 mg Selincro. Esimesel visiidil hinnati patsientide kliinilist seisundit, sotsiaalset olukorda ja alkoholitarvitamise mustrit (patsiendi küsitluse põhjal). 1...2 nädala pärast toimunud randomiseerimise visiidil hinnati uuesti alkoholitarvitamise riskitaset ning Selincroga ravi alustati koos psühhosotsiaalse toetusega (BRENDA), mille eesmärk oli kindlustada ravijärgimus ja vähendada alkoholitarvitamist. Selincro määrati kasutamiseks vastavalt vajadusele, mille tulemusena võtsid patsiendid Selincro keskmiselt ligikaudu pooltel päevadel.
Selincro efektiivsuse mõõtmiseks kasutati esmast kaastulemusnäitajat: rohke alkoholitarvitamise päevade (heavy drinking days, HDDs) arvu muutus kuus (uuringu algusest 6. kuuni) ja igapäevase kogu alkoholitarvitamise (total alcohol consumption, TAC) muutus (uuringu algusest 6. kuuni). Rohke alkoholitarvitamise päeva defineeriti kui päeva, mil tarbimine oli ≥60 g puhast alkoholi meestel ja ≥40 g naistel.
Mõnedel patsientidel ilmnes rohke alkoholitarvitamise päevade arvu ja kogu alkoholitarvitamise oluline vähenemine esimese visiidi (skriiningu) ja randomiseerimise vahelisel perioodil mittefarmakoloogiliste toimete tõttu. Uuringutes 1 (n=579) ja 2 (n=655) vähendasid skriiningu ja randomiseerimise vahelisel perioodil märgatavalt alkoholitarvitamist vastavalt 18% ja 33% kõikidest patsientidest. Uuringu alguses kõrge või väga kõrge alkoholitarvitamise riskitasemega patsientidest 35%-l ilmnes paranemine mittefarmakoloogiliste toimete tõttu esimese visiidi (skriiningu) ja randomiseerimise vahelisel perioodil. Randomiseerimise ajal tarvitasid need patsiendid sedavõrd väikeses koguses alkoholi, et edasisteks edusammudeks oli vähe ruumi (laeefekt). Seetõttu määratleti post hoc sihtpopulatsioonina patsiente, kellel püsis randomiseerimise ajal kõrge või väga kõrge alkoholitarvitamise riskitase. Selles post hoc populatsioonis oli ravitoime suurem kui uuritavate populatsioonis tervikuna.
Selincro kliinilist efektiivsust ja kliinilist tähtsust analüüsiti patsientidel, kellel oli skriiningu ja randomiseerimise ajal kõrge või väga kõrge alkoholitarvitamise riskitase. Enne uuringut oli patsientidel keskmiselt 23 rohke alkoholitarvitamise päeva kuus (11%-l patsientidest oli vähem kui 14 rohke alkoholitarvitamise päeva kuus) ja nad tarvitasid keskmiselt 106 g alkoholi päevas. Enamusel patsientidest oli alkoholisõltuvuse skaala alusel madal (55%-l oli skoor 0...13) või keskmine (36%-l oli skoor 14...21) alkoholisõltuvuse tase.
Post-hoc efektiivsuse analüüs patsientidel, kellel püsis randomiseerimise ajal kõrge või väga kõrge alkoholitarvitamise riskitase Esimeses uuringus oli uuringu katkestanud patsientide osakaal suurem Selincro grupis platseebogrupiga võrreldes (vastavalt 50% versus 32%). Ravieelselt oli rohke alkoholitarvitamise päevi Selincro grupis (n=171) 23 päeva/kuus ja platseebogrupis (n=167) 23 päeva/kuus. Patsientide seas, kes jätkasid uuringus osalemist ja kelle kohta saadi 6. kuul efektiivsusandmed, oli rohke alkoholitarvitamise päevade arv Selincro grupis (n=85) 9 päeva/kuus ja platseebogrupis (n=114) 14 päeva/kuus. Ravieelselt oli kogu alkoholitarvitamine Selincro grupis (n=171) 102 g/päevas ja platseebogrupis (n=167) 99 g/päevas. Patsientide seas, kes jätkasid uuringus osalemist ja kelle kohta saadi 6. kuul efektiivsusandmed, oli kogu alkoholitarvitamine Selincro grupis (n=85) 40 g/päevas ja platseebogrupis (n=114) 57 g/päevas.
Teises uuringus oli uuringu katkestanud patsientide osakaal suurem Selincro grupis platseebogrupiga võrreldes (vastavalt 30% versus 28%). Ravieelselt oli rohke alkoholitarvitamise päevi Selincro grupis (n=148) 23 päeva/kuus ja platseebogrupis (n=155) 22 päeva/kuus. Patsientide seas, kes jätkasid uuringus osalemist ja kelle kohta saadi 6. kuul efektiivsusandmed, oli rohke alkoholitarvitamise päevade arv Selincro grupis (n=103) 10 päeva/kuus ja platseebogrupis (n=111) 12 päeva/kuus. Ravieelselt oli kogu alkoholitarvitamine Selincro grupis (n=148) 113 g/päevas ja platseebogrupis (n=155) 108 g/päevas. Patsientide seas, kes jätkasid uuringus osalemist ja kelle kohta saadi 6. kuul efektiivsusandmed, oli kogu alkoholitarvitamine Selincro grupis (n=103) 44 g/päevas ja platseebogrupis (n=111) 52 g/päevas. Kahe uuringu andmete koondanalüüsi tulemused on toodud tabelis 2.
Tabel 2. Ravile reageerimise koondanalüüsi tulemused patsientidel, kellel oli skriiningu ja randomiseerimise ajal kõrge või väga kõrge alkoholitarvitamise riskitase Ravile Platseebo Nalmefeen Šansside suhe (Odds p-väärtus reageeriminea Ratio, OR) (95% CI)
TAC R70b 19,9% 25,4% 1,44 (0,97; 2,13) 0,067 0-4 HDDc 16,8% 22,3% 1,54 (1,02; 2,35) 0,040 a Analüüs käsitleb uuringu katkestamist kui ravivastuse puudumist b Kogu alkoholitarvitamise (total alcohol consumption TAC) ≥70% vähenemine 6. kuul ravieelsega võrreldes (28-päevane periood) c 0...4 rohke alkoholitarvitamise päeva/kuus (heavy drinking days, HDD) 6. kuul (28-päevane periood) Piiratud hulgal andmeid on Selincro kohta saadud 1-kuulise perioodi jooksul pärast 6-kuulise ravi katkestamist.
1-aastane uuring Selles uuringus osales kokku 665 patsienti, kellest 52%-l oli ravieelselt kõrge või väga kõrge alkoholitarvitamise riskitase; nendest 52%-l (moodustades 27% kõikidest uuringus osalejatest) püsis kõrge või väga kõrge alkoholitarvitamise riskitase randomiseerimisel. Selles post-hoc sihtpopulatsioonis katkestas uuringus osalemise rohkem nalmefeeni saanud patsiente (45%) platseebot saanud patsientidega võrreldes (31%). Ravieelselt oli rohke alkoholitarvitamise päevi Selincro grupis (n=141) 19 päeva/kuus ja platseebogrupis (n=42) 19 päeva/kuus. Patsientide seas, kes jätkasid uuringus osalemist ja kelle kohta saadi efektiivsusandmed ühe aasta möödudes, oli rohke alkoholitarvitamise päevade arv Selincro grupis (n=78) 5 päeva/kuus ja platseebogrupis (n=29) 10 päeva/kuus. Ravieelselt oli kogu alkoholitarvitamine Selincro grupis (n=141) 100 g/päevas ja platseebogrupis (n=42) 101 g/päevas. Patsientide seas, kes jätkasid uuringus osalemist ja kelle kohta saadi efektiivsusandmed ühe aasta möödudes, oli kogu alkoholitarvitamine Selincro grupis (n=78) 24 g/päevas ja platseebogrupis (n=29) 47 g/päevas. Lapsed
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Selincro’ga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta alkoholisõltuvuse ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Pärast 18,06 mg nalmefeeni ühekordset suukaudset manustamist imendub ravim kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon (C ) 16,5 ng/ml saabub umbes 1,5 tunni möödudes ning kõveraalune pindala (area max under the concentration time curve, AUC) on 131 ng*h/ml. Nalmefeeni absoluutne suukaudne biosaadavus on 41%. Suure rasvasisaldusega toidu söömisel suureneb AUC 30% ja maksimaalne kontsentratsioon (C ) 50% võrra; maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (t ) pikeneb max max 30 minuti võrra (t on 1,5 tundi). Sellel muutusel ei ole tõenäoliselt kliinilist tähtsust. max Jaotumine Nalmefeeni keskmine valkudega seondunud fraktsioon plasmas on ligikaudu 30%. Eeldatav jaotusruumala (V /F) on ligikaudu 3200 l. d PET-uuringus saadud seonduvuse andmed pärast 18,06 mg nalmefeeni ühekordset ja korduvat igapäevast manustamist näitavad 94...100% seonduvust retseptoritega 3 tunni jooksul pärast manustamist, mis lubab arvata, et nalmefeen läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri. Biotransformatsioon Suukaudse manustamise järgselt metaboliseerub nalmefeen ulatuslikult ja kiiresti peamiseks metaboliidiks nalmefeen 3-O-glükuroniidiks; konversiooni eest on põhiliselt vastutav ensüüm UGT2B7, väiksem roll on ensüümidel UGT1A3 ja UGT1A8. Väike osa nalmefeenist muudetakse sulfaatimise teel nalmefeen 3-O-sulfaadiks ning CYP3A4/5 poolt nornalmefeeniks. Nornalmefeen muudetakse edasi nornalmefeen 3-O-glükuroniidiks ja nornalmefeen 3-O-sulfaadiks. Metaboliitidel ei ole tõenäoliselt olulist rolli farmakoloogilises toimes opioidretseptoritele inimesel, välja arvatud nalmefeen 3-O-sulfaadil, millel on nalmefeeniga võrreldav toime. Kuid nalmefeen 3-O-sulfaadi kontsentratsioon moodustab alla 10% nalmefeeni kontsentratsioonist, mistõttu on selle oluline roll nalmefeeni farmakoloogilises toimes väga ebatõenäoline. Eritumine
Metabolism glükuroniidkonjugatsiooni teel on nalmefeeni peamine kliirensi mehhanism ning eritumine neerude kaudu on nalmefeeni ja selle metaboliitide põhiline eliminatsioonitee. 54% kogu annusest eritub uriiniga nalmefeen 3-O-glükuroniidina, nalmefeeni ja teiste metaboliitide sisaldus uriinis on kõigil alla 3%.
Nalmefeeni oraalne kliirens (CL/F) oli hinnanguliselt 169 l/h ja terminaalne poolväärtusaeg 12,5 tundi. Jaotumise, metabolismi ja eritumise andmete põhjal näib nalmefeenil olevat kõrge hepaatilise ekstraktsiooni suhe. Lineaarsus/mittelineaarsus
Annusevahemikus 18,06 mg kuni 72,24 mg on nalmefeenil annusest sõltumatu lineaarne farmakokineetika, vastavalt suurenes C 4,4 ja AUC 4,3 korda (tasakaalukontsentratsioonis või selle lähedal). Nalmefeeni farmakokineetika ei erine oluliselt sooti, noorte ja eakate või etniliste gruppide vahel. Kuid keha suurus tundub vähesel määral mõjutavat nalmefeeni kliirensit (keha suuruse kasvades kliirens suureneb), kuid sellel ei ole tõenäoliselt kliinilist tähtsust. Neerukahjustus
Nalmefeeni ühekordse 18,06 mg annuse suukaudne manustamine hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse järgi liigitatud kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidele viis nalmefeeni ekspositsiooni suurenemiseni võrreldes tervetel isikutel täheldatud väärtustega. Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel oli nalmefeeni AUC vastavalt 1,1, 1,4 ja 2,4 korda suurem. Lisaks olid raske neerukahjustusega patsientidel nalmefeeni C ja eliminatsiooni poolväärtusaja väärtused kuni 1,6 korda suuremad. T väärtuste osas üheski rühmas kliiniliselt olulisi muutusi ei täheldatud. Raske neerukahjustusega patsientidel olid inaktiivse peamise metaboliidi nalmefeen 3-O-glükuroniidi AUC ja C väärtused vastavalt kuni 5,1 ja 1,8 korda suuremad (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Maksakahjustus Nalmefeeni ühekordse 18,06 mg annuse manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele suurenes ravimi AUC tervete isikutega võrreldes. Kerge maksakahjustusega patsientidel suurenes AUC 1,5 korda ja oraalne kliirens vähenes umbes 35%. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes AUC 2,9 korda ja C 1,7 korda, samal ajal kui oraalne kliirens vähenes umbes 60%. t -i või eliminatsiooni poolväärtusaja osas ei täheldatud kliiniliselt olulisi muutusi max üheski grupis. Puuduvad nalmefeeni suukaudse manustamise järgsed farmakokineetilised andmed raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Eakad 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole spetsiifilist ravimi suukaudse manustamise uuringut läbi viidud. Ravimi veenisisese manustamise uuring lubab arvata, et eakatel ei esine ravimi farmakokineetika olulisi muutusi mitte-eakate täiskasvanutega võrreldes (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Nalmefeeni paikse manustamise järgselt hiirtel lokaalse lümfisõlme uuringus (ingl Local Lymph Node Assay) ilmnes ravimi võimalik naha sensibiliseerumist põhjustav toime.
Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet fertiilsusele, rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule.
Küülikute embrüo-loote arengutoksilisuse uuringus täheldati toimet lootele, mis avaldus väiksema loote kaalu ja hilinenud luustumisena, kuid suuri väärarenguid ei täheldatud. Kõrvaltoimeid mittepõhjustanud annuse tasemel (no observed adverse effect level, NOAEL) oli AUC väiksem kliinilisel kasutamisel inimestel saavutatavatest plasmataseme väärtustest.
Surnultsündide arvu suurenemist ja poegade postnataalse elulemuse vähenemist täheldati pre-postnataalse toksilisuse uuringutes rottidel. See toime loeti kaudseks toimeks seoses toksilise toimega emasloomadele. Uuringud rottidega on näidanud nalmefeeni või selle metaboliitide eritumist piima.
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse või kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu
Mikrokristalliline tselluloos Veevaba laktoos Krospovidoon, tüüp A Magneesiumstearaat
Tableti kate
Hüpromelloos Makrogool 400 Titaandioksiid (E171)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Blisterpakend: läbipaistvad PVC/PVdC-alumiinium blisterpakendid pappkarpides. Pakendi suurused: 7, 14, 28, 42, 49 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Taani
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/815/001 7 tabletti EU/1/12/815/002 14 tabletti EU/1/12/815/003 28 tabletti EU/1/12/815/004 42 tabletti EU/1/12/815/005 98 tabletti EU/1/12/815/006 49 tabletti
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25 veebruar 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10 november 2017
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Taani
Elaiapharm 2881, Route des Crêtes Z.I. Les Bouillides Sophia Antipolis 06560 Valbonne Prantsusmaa
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
BLISTERPAKENDITE PAPPKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Selincro 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid nalmefenum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 18,06 mg nalmefeeni (vesinikkloriiddihüdraadina).
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi. Lisateave vt pakendi infoleht.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
7 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 42 õhukese polümeerikattega tabletti 49 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Taani
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/815/001 7 tabletti EU/1/12/815/002 14 tabletti EU/1/12/815/003 28 tabletti EU/1/12/815/004 42 tabletti EU/1/12/815/005 98 tabletti EU/1/12/815/006 49 tabletti
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Selincro
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC: SN: NN:
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL
BLISTERPAKENDID
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Selincro 18 mg tablett nalmefenum
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
H. Lundbeck A/S