Stribild – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg elvitegraviiri, 150 mg kobitsistaati, 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (mis vastab 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraadile või 136 mg tenofoviirile).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Tablett sisaldab 10,4 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Rohelised kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 20 mm x 10 mm, mille ühele küljele on märgitud „GSI“ ja teisele ruuduga ümbritsetud number „1“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Stribild on näidustatud inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel vanuses 18 aastat ja vanemad, kes pole varem saanud retroviiruste vastast ravi või kes on nakatunud HIV-1-ga ja puuduvad teadaolevad ükskõik millise Stribild’is sisalduva kolme retroviiruste vastase aine resistentsusega seotud mutatsioonid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Stribild on samuti näidustatud HIV-1 infektsiooni raviks noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat kehakaaluga ≥ 35 kg, kellel puuduvad teadaolevad ükskõik millise Stribild’is sisalduva kolme retroviiruste vastase aine resistentsusega seotud mutatsioonid ning kellel on esinenud toksilisusi, mille tõttu pole võimalik muude, tenofoviirdisoproksiili mittesisaldavate raviskeemide kohaldamine (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

Annustamine

Täiskasvanud ja noorukid vanuses 12 aastat ja vanemad kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett üks kord ööpäevas koos toiduga.

Juhul kui patsient jätab ühe Stribild’i annuse vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 18 tundi, peab ta võimalikult ruttu võtma Stribild’i koos toiduga ja seejärel jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui Stribild’i võtmise tavapärasest ajast on möödunud rohkem kui 18 tundi ja järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu kätte jõudnud, ei tohi patsient vahele jäänud annust manustada, vaid peab lihtsalt jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui patsient oksendab kuni 1 tund pärast Stribild’i võtmist, tuleb võtta veel üks tablett.

Eripopulatsioonid Eakad Puuduvad andmed, mille põhjal anda annustamissoovitusi üle 65-aastastele patsientidele (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Eakatele patsientidele tuleb Stribild’i manustada ettevaatlikult (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud Stribild’i ravi ei tohi alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on vähem kui 70 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Stribild’i ravi alustamine patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on vähem kui 90 ml/min, vt lõik 4.4.

Stribild’i manustamine tuleb katkestada, kui kreatiniini kliirens langeb Stribild’i ravi ajal alla 50 ml/min, kuna emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalle tuleb sel juhul kohandada ning fikseeritud annusega kombineeritud tablettide puhul ei ole see teostatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens langeb Stribild’i ravi ajal alla 70 ml/min, vt lõik 4.4.

Neerufunktsiooni kahjustusega lapsed Stribild’i ei soovitata kasutada alla 18-aastastel neerufunktsiooni kahjustusega lastel (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge (Child-Pugh klass A) või mõõduka (Child-Pugh klass B) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja Stribild’i annust korrigeerida. Stribild’i ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klass C) patsientidel. Seetõttu ei soovitata Stribild’i kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Stribild’i ravi katkestamisel samaaegse HIV- ja B-viirushepatiidi (HBV) nakkusega patsientidel tuleb neid hoolega jälgida hepatiidi ägenemise ilmingute suhtes (vt lõik 4.4).

Lapsed Stribild’i ohutus ja efektiivsus alla 12 aasta vanustel või < 35 kg kaaluvatel lastel ei ole veel tõestatud (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Stribild’i tuleb manustada suukaudselt üks tablett üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik 5.2). Õhukese polümeerikattega tabletti ei tohi närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Patsiendid, kes on varem neerutoksilisuse tõttu tenofoviirdisoproksiil-ravi katkestanud, katkestamise järgselt toksilisusnähtude möödumisega või ilma.

Koosmanustamine on vastunäidustatud koos ravimitega, mis on kliirensi osas CYP3A metabolismist oluliselt sõltuvad ja mille puhul suurenenud plasmakontsentratsioonid on seotud raskete ja/või eluohtlike seisunditega. Seetõttu ei tohi Stribild’i manustada muu hulgas koos järgmiste ravimitega (vt lõik 4.5):

• alpha-1-adrenoretseptorite antagonistid: alfusosiin
• antiarütmikumid: amiodaroon, kinidiin
• tungaltera derivaadid: dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin
• seedetrakti motoorikat parandavad ained: tsisapriid
• HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid: lovastatiin, simvastatiin
• neuroleptikumid/antipsühhootikumid: pimosiid, lurasidoon

• PDE-5 inhibiitorid: pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks määratud sildenafiil
• sedatiivid/hüpnootikumid: triasolaam ning suukaudne midasolaam

Koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis on tugevad CYP3A indutseerijad, kuna neil on potentsiaal põhjustada viroloogilise vastuse kadumist ning võimalikku resistentsust Stribild’ile. Seetõttu ei tohi Stribild’i koosmanustada muu hulgas koos järgmiste ravimitega (vt lõik 4.5):

• krambivastased ained: karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin

• mükobakterite vastased ravimid: rifampitsiin
• taimsed preparaadid: naistepuna (Hypericum perforatum)

Koosmanustamine on vastunäidustatud dabigatraan-eteksilaadiga, mis on üks P-glükoproteiini (P-gp) substraate (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toime neerudele ja luudele täiskasvanutel

Toime neerudele Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad põhiliselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kombinatsiooni teel. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisel on täheldatud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustusi, kreatiniini kontsentratsiooni tõusu, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (s.h Fanconi sündroomi) (vt lõik 4.8).

Hetkel puuduvad andmed, kas tenofoviirdisoproksiili ja kobitsistaadi koosmanustamisel on neerudega seotud kõrvaltoimete tekkerisk suurem kui raviskeemide puhul, kus tenofoviirdisoproksiili manustatakse ilma kobitsistaadita.

Patsiente, kes on varem neerutoksilisuse tõttu tenofoviirdisoproksiil-ravi katkestanud, katkestamise järgselt toksilisusnähtude möödumisega või ilma, ei tohi Stribild’iga ravida (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni jälgimine Enne ravi alustamist Stribild’iga Kõikidel patsientidel tuleb arvutada kreatiniini kliirens ning määrata glükoosi- ja valgusisaldus uriinis. Stribild’i ravi ei tohi alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 70 ml/min. Stribild’i ravi ei soovitata alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 90 ml/min, v.a juhud, mil võimalike ravivõimaluste hindamisel osutub Stribild konkreetse patsiendi puhul eelistatud ravimiks.

Stribild’i ravi ajal Esimesel aastal tuleb jälgida kreatiniini kliirensit, seerumi fosfaadisisaldust, glükoosi- ja valgusisaldust uriinis iga nelja nädala järel ning edaspidi iga kolme kuu järel kogu Stribild’i ravi vältel. Neerufunktsiooni kahjustuse tekkimisriskiga patsientidel tuleb neerufunktsiooni sagedamini jälgida.

Kobitsistaat inhibeerib kreatiniini tubulaarsekretsiooni ja võib seerumi kreatiniinitaset mõnevõrra tõsta ning kreatiniini kliirensit mõnevõrra aeglustada (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel kinnitatud andmetel on seerumi kreatiniinitase tõusnud üle 26,5 mikromol/l (0,3 ml/dl) võrreldes ravi algusega, peab neerude ohutuse suhtes hoolikalt jälgima.

Vt ka „Koosmanustamine teiste ravimitega“ allpool. Neerufunktsiooni käsitlus Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) või kreatiniini kliirens langeb < 70 ml/min, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8). Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens ravi ajal langeb < 70 ml/min, on soovitatav Stribild’i ravi katkestada, v.a juhud, mil sellisest retroviiruste vastaste ravimite kombinatsioonist saadav võimalik kasu võib konkreetse

patsiendi puhul ületada ravi jätkamisega kaasneda võivad riskid. Stribild-ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Stribild’i ravi tuleb katkestada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens langeb < 50 ml/min (kuna fikseeritud annusega kombineeritud tablettide puhul ei ole nõutav manustamisintervallide kohandamine võimalik) või seerumi fosfaadisisaldus langeb < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Toime luudele Luukahjustused, nagu osteomalaatsia, mis võivad väljenduda püsiva või tugevneva luuvaluna ning mille tõttu võivad aeg-ajalt tekkida ka luumurrud, võivad olla seotud tenofoviirdisoproksiilist põhjustatud neerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik 4.8).

III faasi uuringus GS-US-236-0103 hinnati mitterandomiseeritud alarühmas, kuhu kuulus 120 uuringus osalejat, LMT-d (Stribild’i rühm – n = 54; ritonaviiri abil võimendatud atasanaviiri (ATV/r) pluss emtritsitabiini (FTC)/tenofoviirdisoproksiili rühm – n = 66). LMT keskmine protsentuaalne vähenemine ravi algusest kuni 144. nädalani Stribild’i rühmas oli võrreldav ATV/r+FTC/tenofoviirdisoproksiili rühmas täheldatuga nii nimmepiirkonnas (vastavalt –1,43% vs – 3,68%) kui puusapiirkonnas (vastavalt -2,83% vs -3,77%). III faasi uuringutes GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 esines luumurde Stribild’i rühmas 27-l uuringus osalejal (3,9%), EFV/FTC/tenofoviirdisoproksiili rühmas 8-l uuringus osalejal (2,3%) ja ATV/r+FTC/tenofoviirdisoproksiili rühmas 19-l uuringus osalejal (5,4%).

Kuni 144 nädalat kestnud, kontrollrühmaga läbi viidud randomeeritud kliinilistes uuringutes HIV- või HBV-infektsiooniga patsientidel on tenofoviirdisoproksiili kasutamisel täheldatud luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemist. Pärast ravi lõpetamist need LMT vähenemised üldjuhul paranesid.

Muudes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit. Arvestades tenofoviirdisoproksiiliga seotud luukahjustusi ja pikaajaliste andmete piiratust tenofoviirdisoproksiili mõju kohta luu tervisele ja luumurdude riskile, osteoporoosiga patsientidel või patsientidel, kellel on esinenud luumurde, kaaluda alternatiivseid raviskeeme.

Luukahjustuse kahtluse või esinemise korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

Toime neerudele ja luudele lastel

Tenofoviirdisoproksiili pikaajalise kasutamise toksiline mõju luudele ja neerudele on ebaselge. Veelgi enam, neerutoksilisuse pöörduvust pole võimalik täielikult tõestada. Seetõttu on soovitatav multidistsiplinaarne lähenemine, et kaaluda õigesti iga juhtumi puhul eraldi ravist tulenevat kasu/riske, teha otsused asjakohase raviaegse jälgimise (sealhulgas ravist loobumise) suhtes ja kaaluda täiendravi vajadust. Toime neerudele Ühes tenofoviirdisoproksiili (GS-US-104-0352) kliinilises uuringus, milles osalesid HIV-1 infektsiooniga 2 kuni < 12-aastased lapsed, täheldati neerudega seotud kõrvaltoimeid, mis viitasid proksimaalsele tubulopaatiale (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ning glükoosi- ja valgusisaldust uriinis) tuleb hinnata enne ravi alustamist ning kreatiniini kliirensit, seerumi fosfaadisisaldust, glükoosi- ja valgusisaldust uriinis tuleb jälgida ravi ajal samamoodi nagu HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute puhul (vt eespool).

Neerufunktsiooni käsitlus Kui mõne Stribild’i ravi saava lapse seerumi fosfaadisisaldus on < 0,96 mmol/l (3,0 mg/dl), tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere

kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Juhul kui kahtlustatakse või tuvastatakse kõrvalekalded neerufunktsioonis, tuleb konsulteerida nefroloogiga, et kaaluda ravi katkestamise vajadust. Stribild-ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Nii nagu täiskasvanuid, tuleb ka noorukeid, kellel on kinnitatud andmetel seerumi kreatiniinisisaldus võrreldes ravieelsega tõusnud rohkem kui 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl), neerude ohutuse suhtes hoolikalt jälgida (vt ülalpool). Kooskasutamine ja neerutoksilisuse risk Kehtivad samad soovitused nagu täiskasvanute puhul (vt „Koosmanustamine teiste ravimitega“ allpool).

Neerufunktsiooni kahjustus Stribild-ravi ei soovitata neerukahjustusega lastel (vt lõik 4.2). Stribild-ravi ei tohiks alustada neerukahjustusega lastel ning see tuleb katkestada laste puhul, kellel tekivad neerukahjustused Stribild-ravi ajal.

Toime luudele Tenofoviirdisoproksiil võib põhjustada LMT vähenemist. Tenofoviirdisoproksiilist tulenevate LMT muudatuste mõju luude tervisele pikemas perspektiivis ja luumurruohule tulevikus on ebaselge (vt lõik 5.1).

Ühes kliinilises uuringus, milles osalesid varem ravi mittesaanud HIV-1 patsiendid vanuses 12 kuni <18 aastat (N=50), täheldati Stribild-ravi järel väikeseid LMT Z-skoori langusi (vt lõik 4.8).

Juhul kui lastel täheldatakse või tuvastatakse kõrvalekaldeid luudes, tuleb konsulteerida endokrinoloogi ja/või nefroloogiga.

Kaasuva B- või C-viirushepatiidiga HIV patsiendid

Retroviiruste vastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.

Kaasuva B-hepatiidi viirusinfektsiooniga (HBV) patsientide puhul peavad arstid HIV-infektsiooni optimaalseks kontrollimiseks jälgima ajakohaseid HIV-ravi juhiseid.

Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega. Stribild’i ei tohi manustada samaaegselt teiste tenofoviirdisoproksiili, lamivudiini või adefoviirdipivoksiili sisaldavate ravimitega, mida kasutatakse B-viirushepatiidi raviks. Stribild’i ravi katkestamine võib samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. Samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel tuleb Stribild’i ravi katkestamisel hoolikalt jälgida nii kliinilisi kui ka laboratoorseid näitajaid vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist. Vajadusel võib olla õigustatud B-hepatiidi ravi alustamine. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest ravijärgne hepatiidi ägenemine võib viia maksa dekompensatsiooni.

Maksahaigused

Stribild’i ohutust ja efektiivsust maksafunktsiooni olulise kahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud emtritsitabiini farmakokineetikat. Elvitegraviiri, kobitsistaadi ja tenofoviiri farmakokineetikat on uuritud mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Stribild’i ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass C). Kerge (Child-Pugh klass A) või mõõduka (Child-Pugh klass B) maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid ei vaja Stribild’i annuse korrigeerimist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga, patsientidel esineb retroviiruste vastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist. Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambihood, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviiruste vastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviiruste vastase ravi alustamist. Vastavate näidete hulka kuuluvad tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni tingimustes on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist.

Oportunistlikud infektsioonid

Stribild’i või ükskõik millist teist retroviiruste vastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad nad jääma HIV-ga seotud haigusi põdevate patsientide ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast

ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused. Kooskasutamine teiste ravimitega

Stribild on näidustatud kasutamiseks kui HIV-1 infektsiooni terviklik ravi ja seda ei tohi manustada koos teiste retroviiruste vastaste ravimitega (vt lõik 4.5).

Stribild’i ei tohi manustada samaaegselt teiste tenofoviirdisoproksiili, lamivudiini ega adefoviirdipivoksiili sisaldavate ravimitega, mida kasutatakse B-viirushepatiidi raviks, ega teiste tenofoviiri või alafenamiidi sisaldavate ravimitega.

Nefrotoksiliste ravimitega kooskasutamine Stribild’i kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid, nt aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsikloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (nimetatakse ka aldesleukiiniks) (vt lõik 4.5). Kui Stribild’i ja nefrotoksiliste toimeainete samaaegne kasutamine ei ole välditav, siis tuleb iga nädal jälgida neerufunktsiooni.

Tenofoviirdisoproksiil-ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustuse riskifaktoritega patsientidel on suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVRid) kasutamise alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui Stribild’i manustatakse koos MSPVRidega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.

Rasestumisest hoidumine Rasestuda võivas eas naispatsiendid peavad kasutama kas hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid, mis sisaldavad vähemalt 30 mikrogrammi etünüülöstradiooli ja sisaldavad drospirenooni või norgestimaati (progestogeenina) või alternatiivset usaldusväärset rasestumisvastast meetodit (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Stribild’i kasutamist koos muid progestogeene sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega tuleb vältida (vt lõik 4.5). Koosmanustamisel Stribild’iga on eeldatav drospirenooni plasmakontsentratsioonide suurenemine ja võimaliku hüperkaleemia tõttu on soovitatav kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Kasutamine samaaegselt teatud C-hepatiidi viiruse vastaste ravimitega On ilmnenud, et tenofoviirdisoproksiili manustamine koos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga suurendab tenofoviiri plasmakontsentratsiooni, eriti kombinatsioonis tenofoviirdisoproksiili ja farmakokineetilise toime tugevdajat (ritonaviiri või kobitsistaati) sisaldava HIV-raviskeemiga. Tenofoviirdisoproksiili ohutust manustamisel koos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri ja farmakokineetilise toime tugevdajaga ei ole kindlaks tehtud. Stribild’i ja ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri samaaegsel manustamisel tuleb arvestada võimaliku riski ja kasu suhet, eriti neerufunktsiooni kahjustuse kõrgenenud riskiga patsientidel. Patsiente, kes saavad Stribild’i samaaegselt ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga tuleb jälgida tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete suhtes. Eakad

Andmed Stribild’i kasutamise kohta üle 65 aasta vanustel patsientidel on piiratud. Eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik ravides eakaid patsiente Stribild’iga.

Rasedus

On selgunud, et ravi kobitsistaadi ja elvitegraviiriga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab madalamaid elvitegraviiri ekspositsioone (vt lõik 5.2). Kobitsistaadi tase alaneb ja selle võimendav

mõju ei tarvitse olla piisav. Elvitegraviiri ekspositsiooni oluline vähenemine võib kaasa tuua viroloogilist ebaõnnestumist ja HIV-infektsiooni emalt lapsele ülekandumise riski suurenemist. Seetõttu ei tohi ravi Stribild’iga raseduse ajal alustada ning naiste puhul, kes rasestuvad Stribild’iga ravimise ajal, tuleb kasutada alternatiivset raviskeemi (vt lõik 4.6). Abiained

Stribild sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Stribild sisaldab elvitegraviiri, kobitsistaati, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili, võivad Stribild’i kasutamisel ilmneda koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi manustamisel. Stribild on näidustatud kasutamiseks kui HIV-1 infektsiooni terviklik ravi ja seda ei tohi manustada koos teiste retroviiruste vastaste ravimitega. Seetõttu ei ole esitatud andmeid ravimite koostoimetest teiste retroviiruste vastaste ravimitega (sh proteaasi inhibiitorid ja mitte-nukleosiid pöördtranskriptaasi inhibiitorid) (vt lõik 4.4). Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kobitsistaat on tugev mehhanismipõhine CYP3A inhibiitor ja CYP3A substraat. Lisaks sellele on kobitsistaat nõrk CYP2D6 inhibiitor ja metaboliseerub vähesel määral CYP2D6 vahendusel. Kobitsistaadi poolt inhibeeritavate transporterite hulka kuuluvad P-gp, BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3.

Stribild’i koosmanustamine ravimitega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP3A või CYP2D6 vahendusel või on P-gp, BCRP, OATP1B1 või OATP1B3 substraadid, võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide suurenemist, mis võib suurendada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid (vt „Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud“ ja lõik 4.3). Stribild’i koosmanustamine ravimitega, millel on CYP3A vahendatud aktiivne metaboliit (aktiivsed metaboliidid), võib viia selle aktiivse metaboliidi (nende aktiivsete metaboliitide) plasmakontsentratsiooni(de) vähenemiseni.

Stribild’i koosmanustamine ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib aeglustada kobitsistaadi kliirensit ning seega põhjustada kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni tõusu. Elvitegraviir on mõõdukas indutseerija ja võib potentsiaalselt indutseerida CYP2C9-d ja/või indutseeritavaid UGT ensüüme ning võib seega vähendada nende ensüümide substraatide plasmakontsentratsioone. Elvitegraviir metaboliseerub CYP3A ja vähesel määral ka UGT1A1 vahendusel. CYP3A aktiivsust indutseerivad ravimid kiirendavad eelduste kohaselt elvitegraviiri kliirensit, mille tulemusel langeb elvitegraviiri plasmakontsentratsioon. See võib viia Stribild’i ravitoime kadumise ja resistentsuse väljakujunemiseni (vt „Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud“ ja lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

Stribild’i ja mõnede, peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeritavate ravimite koosmanustamine võib viia nende ravimite plasmakontsentratsioonide suurenemiseni, mida seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonidega, nagu perifeerne vasospasm või isheemia (nt dihüdroergotamiin, ergotamiin, ergometriin) või müopaatia, sh rabdomüolüüs (nt simvastatiin, lovastatiin) või sedatsiooni pikenemine või süvenemine, või respiratoorne depressioon (triasolaam või suukaudne midasolaam). Stribild’i ja muude ravimite, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP3A vahendusel, nagu amiodaroon,

kinidiin, tsisapriid, pimosiid, lurasidoon, alfusosiin ja sildenafiil pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Stribild’i ja mõnede CYP3A-d indutseerivate ravimite, nt naistepuna (Hypericum perforatum), rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin, koosmanustamine võib viia kobitsistaadi ja elvitegraviiri plasmakontsentratsioonide märkimisväärse vähenemiseni, mille tulemusel võib ravitoime kaduda ja välja kujuneda resistentsus (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Neerudega erituvad ravimid Kuna emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad eelkõige neerude kaudu, võib Stribild’i samaaegne kasutamine neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni teel eritatavate konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis.

Stribild’i kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksiliste ravimite samaaegse või hiljutise kasutamise korral. Sellised ravimid on näiteks aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsikloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (nimetatakse ka aldesleukiiniks) (vt lõik 4.4).

Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis 1 on toodud Stribild’i komponentide koostoimed võimalike samaaegselt manustatavate ravimitega (tõus on näidatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutusteta kui „↔“). Kirjeldatud koostoimed põhinevad Stribild’i üksikkomponentide ja/või nende kombinatsioonidega läbiviidud uuringutel või on Stribild’i kasutamisel tekkida võivad ravimite koostoimed.

Tabel 1: Koostoimed Stribild’i üksikute toimeainete ja teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele Soovitus Stribild’iga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Seenevastased ained Ketokonasool (200 mg kaks korda Elvitegraviir: Stribild’iga manustamisel ei tohi ööpeävas)/elvitegraviir (150 mg AUC: ↑ 48% ketokonasooli maksimaalne üks kord ööpäevas)2 C : ↑ 67% ööpäevane annus ületada 200 mg. Itrakonasool3 Koostoimeid ühegi Stribild’i Stribild’iga koosmanustamisel on Vorikonasool3 komponendigaei ole uuritud. nõutav kliiniline jälgimine. Posakonasool3 Stribild’iga koosmanustamisel ei Flukonasool Itrakonasooli, flukonasooli ja tohi itrakonasooli maksimaalne

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele Soovitus Stribild’iga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta Mükobakterite vastased ained Rifabutiin (150 mg Rifabutiini, tugeva CYP3A Stribild’i ja rifabutiini ülepäeviti)/elvitegraviir (150 mg indutseerija koosmanustamine võib koosmanustamine ei ole üks kord ööpäevas)/kobitsistaat viia kobististaadi ja elvitegraviiri soovitatav. Kui nende (150 mg üks kord ööpäevas) plasmakontsentratsioonide kombineerimine on vajalik, on C-hepatiidi viiruse (HCV) vastased ravimid Ledipasviir/sofosbuviir Koostoimeid Stribild’iga ei ole Stribild’i ja Ledipasviir/sofosbuviir Täheldatud: tenofoviirdisoproksiiliga seotud (90 mg/400 mg üks kord ööpäevas) kõrvaltoimeid, sealhulgas + elvitegraviir/kobitsistaat Ledipasviir: neeruhaigusi. (150 mg/150 mg üks kord AUC: ↑ 78% Tenofoviirdisoproksiili ohutust ööpäevas) C min : ↑ 91% koos manustamisel

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele Soovitus Stribild’iga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Stribild’i ja (400 mg/100 mg üks kord AUC: ↔ sofosbuviiri/velpatasviiri ööpäevas) + C : ↔ koosmanustamisest põhjustatud elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitab tenofoviiri suurenenud iin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310075: plasmakontsentratsioon võib (150 mg/150 mg/200 mg/245 mg AUC: ↔ süvendada üks kord ööpäevas) C : ↔ tenofoviirdisoproksiiliga seotud

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele Soovitus Stribild’iga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta Sofosbuviir/velpatasviir/ Koos manustamisel Stribild’iga Stribild’i ja voksilapreviir (400 mg/100 mg/ võib tenofoviiri kontsentratsioon sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapr 100 mg+100 mg üks kord suureneda. eviiri koosmanustamisest ööpäevas)6 + põhjustatud tenofoviiri suurenenud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil Emtritsitabiin: plasmakontsentratsioon võib (200 mg/245 mg üks kord AUC: ↔ süvendada ööpäevas)7 C : ↔ tenofoviirdisoproksiiliga seotud Sofosbuviir/velpatasviir/ Sofosbuviir: tugevdajaga (nt kobitsistaadiga) ei voksilapreviir (400 mg/100 mg/ AUC: ↔ ole kindlaks tehtud. 100 mg+100 mg üks kord C : ↑ 27% ööpäevas)6 + C : N/A Seda kombinatsiooni tuleb elvitegraviir/kobitsistaat kasutada ettevaatlikult, jälgides (150 mg/150 mg üks kord GS-3310075: pidevalt neerufunktsiooni (vt lõik ööpäevas)8 AUC: ↑ 43% 4.4).

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele Soovitus Stribild’iga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta Nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d) Didanosiin Tenofoviirdisoproksiili Stribild’i ja didanosiini Makroliidantibiootikumid Klaritromütsiin Koostoimeid ühegi Stribild’i Klaritromütsiini annuse Telitromütsiin Koostoimeid ühegi Stribild’i Stribild’iga koosmanustamisel on

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele Soovitus Stribild’iga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta GLÜKOKORTIKOIDID Kortikosteroidid Peamiselt CYP3A poolt Koostoimeid ühegi Stribild’i Stribild’i ja CYP3A poolt metaboliseeritavad kortikosteroidid komponendiga ei ole uuritud. metaboliseeritavate (sh beetametasoon, budesoniid, kortikosteroidide (sh flutikasoon, mometasoon, Samaaegsel manustamisel koos flutikasoonpropionaat või teised prednisoon, triamtsinoloon). Stribild’iga võib nende ravimite inhaleeritavad kortikosteroidid)

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele Soovitus Stribild’iga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta POLÜVALENTSEID KATIOONE SISALDAVAD RAVIMID või SUUKAUDSED TOIDULISANDID (nt Mg, Al, Ca, Fe, Zn) Magneesiumi/alumiiniumi sisaldav Elvitegraviir (antatsiidi suspensioon Stribild’i ja antatsiide ning antatsiidi suspensioon (20 ml ± 2 tunni möödumisel): polüvalentseid katioone üksikannus)/elvitegraviir (50 mg AUC: ↔ sisaldavaid ravimeid või üksikannus)/ritonaviir (100 mg C : ↔ suukaudseid toidulisandeid tuleb üksikannus) C : ↔ manustada vähemalt 4-tunnise Kaltsiumi või raua toidulisandid Koostoimeid ühegi Stribild’i (sh multivitamiinid) komponendiga ei ole uuritud. Muud katioone sisaldavad antatsiidid Elvitegraviiri Katioone sisaldavad lahtistid plasmakontsentratsioonid koos Sukralfaat antatsiididega ning polüvalentseid Puhverravimid katioone sisaldavate ravimitega või SUUKAUDSED ANTIDIABEETIKUMID Metformiin Koostoimeid ühegi Stribild’i Stribild’i kasutavate patsientide

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele Soovitus Stribild’iga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID Metadoon/elvitegraviir/kobitsistaat Metadoon: Metadooni annuse kohandamine ei Metadoon/tenofoviirdisoproksiil Metadoon: Buprenorfiin/naloksoon/ Buprenorfiin: Buprenorfiini/naloksooni annuse elvitegraviir/kobitsistaat AUC: ↑ 35% kohandamine ei ole vajalik.

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele Soovitus Stribild’iga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Drospirenoon/etünüülöstradiool Koostoimet Stribild’iga ei ole Koosmanustamisel kobitsistaati (3 mg/0,02 mg üksikannus)/ uuritud. sisaldavate ravimitega võivad Kobitsistaat (150 mg üks kord drospirenooni ööpäevas) Eeldatav plasmakontsentratsioonid Norgestimaat (0,180/0,215 mg üks Norgestimaat: Stribild’i ja hormonaalsete kord ööpäevas)/etinüülöstradiool AUC: ↑ 126% kontratseptiivide (0,025 mg üks kord ööpäevas)/ C : ↑ 167% koosmanustamisel tuleb olla elvitegraviir (150 mg üks kord C : ↑ 108% ettevaatlik. Hormonaalne ööpäevas)/kobitsistaat (150 mg üks kontratseptiiv peab sisaldama kord ööpäevas)4 Etinüülöstradiool: vähemalt 30 mikrogrammi ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin (0,5 mg üksikannus)/ Digoksiin: Digoksiini ja Stribild’i kobitsistat (150 mg mitmed AUC: ↔ kombineerimisel on soovitatav annused) C : ↑ 41% jälgida digoksiinisisaldust. Disopüramiid Koostoimeid ühegi Stribild’i Stribild’i koosmanustamisel tuleb Flekainiid komponendiga ei ole uuritud. olla ettevaatlik, soovitatav on Lidokaiin (süsteemne) patsiendi kliiniline jälgimine. Meksiletiin Nende antiarütmikumide Propafenoon kontsentratsioon võib ANTIHÜPERTENSIIVSED RAVIMID Metoprolool Koostoimeid ühegi Stribild’i Nende ainete ja Stribild’i Timolool komponendigaei ole uuritud. koosmanustamisel on soovitatav Amlodipiin Koostoimeid ühegi Stribild’i Nende ainete ja Stribild’i Diltiaseem komponendiga ei ole uuritud. koosmanustamisel on soovitatav Felodipiin ravi- ja kõrvaltoimete kliiniline Nikardipiin Kaltsiumikanali blokaatorite jälgimine. Nifedipiin kontsentratsioon võib Verapamiil kobitsistaadiga koosmanustamisel

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele Soovitus Stribild’iga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta ENDOTELIINI RETSEPTORITE ANTAGONISTID Bosentaan Koostoimeid ühegi Stribild’i Kaaluda võib alternatiivseid ANTIKOAGULANDID Dabigatraan Koostoimeid ühegi Stribild’i Stribild’i ja dabigatraani Apiksabaan Koostoimeid ühegi Stribild’i Apiksabaani, rivaroksabaani või Rivaroksabaan komponendiga ei ole uuritud. edoksabaani koosmanustamine Edoksabaan Stribild’iga ei ole soovitatav. Varfariin Koostoimeid ühegi Stribild’i Stribild’iga koosmanustamisel on TROMBOTSÜÜTIDEVASTASED AINED Klopidogreel Koostoimeid ühegi Stribild’i Klopidogreeli ja Stribild’i Prasugreel Koostoimeid ühegi Stribild’i Prasugreeli annuse kohandamine ei

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele Soovitus Stribild’iga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta EPILEPSIAVASTASED AINED Karbamasepiin (200 mg kaks korda Karbamasepiini, tugeva CYP3A Stribild’i koosmanustamine ööpäevas)/ elvitegraviir (150 mg indutseerija koosmanustamine võib karbamasepiini, fenobarbitaali või üks kord ööpäevas)/ kobitsistaat viia kobitistaadi ja elvitegraviiri fenütoiiniga on vastunäidustatud (150 mg üks kord ööpäevas) plasmakontsentratsioonide (vt lõik 4.3). INHALEERITAVAD BEETAAGONISTID Salmeterool Koostoimeid ühegi Stribild’i Salmeterooli and Stribild’i HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID Rosuvastatiin (10 mg Elvitegraviir: Koosmanustamisel elvitegraviiri ja üksikannus)/elvitegraviir (150 mg AUC: ↔ kobitsistaadiga tõuseb üksikannus)/kobitsistaat (150 mg C : ↔ rosuvastatiini kontsentratsioon üksikannus) C : ↔ ajutiselt. Stribild’iga Atorvastatiin (10 mg Atorvastatiin: Koosmanustamisel elvitegraviiri ja üksikannus)/elvitegraviir (150 mg AUC: ↑160% kobitsistaadiga atorvastatiini üks kord ööpäevas)/kobitistaat C : NC kontsentratsioonid suurenevad. (150 mg üks kord C : ↑132% Alustage atorvastatiini väikseima ööpäevas)/emtritsitabiin (200 mg annusega ja Stribild’iga üks kord Elvitegraviir: koosmanustamisel tuleb hoolikalt ööpäevas)/tenofoviiralafenamiid AUC: ↔ jälgida patsiendi ohutust. (10 mg üks kord ööpäevas) C : ↔

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele Soovitus Stribild’iga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta Pitavastatiin Koostoimeid ühegi Stribild’i Stribild’i koosmanustamisel Pravastatiin Koostoimeid ühegi Stribild’i Stribild’iga koosmanustamisel ei Fluvastatiin komponendiga ei ole uuritud. ole annuse kohandamine vajalik. Lovastatiin Koostoimeid ühegi Stribild’i Stibild’i koosmanustamine Simvastatiin komponendiga ei ole uuritud. lovastatiini ja simvastatiiniga on FOSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Sildenafiil Koostoimeid ühegi Stribild’i Stribild’i ja sildenafiili Tadalafiil komponendiga ei ole uuritud. koosmanustamine pulmonaalse Vardenafiil arteriaalse hüpertensiooni ravis on ANTIDEPRESSANDID Estsitalopraam Koostoimeid ühegi Stribild’i Soovitatav on antidepressandi Trasodoon komponendiga ei ole uuritud. annuse hoolikas tiitrimine ja IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Koostoimeid ühegi Stribild’i Stribild’iga koosmanustamisel on Siroliimus komponendiga ei ole uuritud. soovitatav patsiendi terapeutiline Takroliimus jälgimine.

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele Soovitus Stribild’iga järgi AUC, Cmax, Cmin 1 keskmine koosmanustamise kohta SEDATIIVID/HÜPNOOTIKUMID Buspiroon Koostoimeid ühegi Stribild’i Stribild’i ja triasolaami ning Klorasepaat komponendiga ei ole uuritud. suukaudselt manustatava Diasepaam midasolaami koosmanustamine on Estasolaam Midasolaam ja triasolaam vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Flurasepaam metaboliseeruvad peamiselt CYP3A Teiste sedatiivide/hüpnootikumide Midasolaan (suukaudne) vahendusel. Stribild’iga puhul võib vajalikuks osutuda Triasolaam koosmanustamine võib viia nende annuse vähendamine ja soovitatav Zolpideem ravimite plasmakontsentratsiooni on konsentratsiooni jälgimine. PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin Koostoimeid ühegi Stribild’i Vajalikuks võib osutuda annuse N/A = ei ole kohaldatav NC = ei ole arvutatud DOAC = otsene suukaudne antikoagulant 1 Kui ravimi koostoimeuuringute andmed on saadaval. 2 Uuringud viidi läbi ritonaviiri abil võimendatud elvitegraviiriga. 3 Need ravimid kuuluvad klassi, mille kohta sarnased koostoimed on prognoositavad. 4 Uuring viidi läbi Stribild’iga. 5 Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit. 6 Uuring viidi läbi täiendava voksilapreviiriga 100 mg, et saavutada voksilapreviiri ekspositsioon, mida eeldatakse HIV- infektsiooniga patsientidelt. 7 Uuring viidi läbi emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili + darunaviiri (800 mg) + ritonaviiriga (100 mg). 8 Uuring viidi läbi elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi fikseeritud annustes kombineeritud tabletiga. Teiste ravimitega läbi viidud uuringud Stribild’i üksikkomponentidega läbi viidud uuringute põhjal ei täheldatud või ei eeldata kliiniliselt olulisi koostoimeid Stribild’i üksikkomponentide ja järgnevate ravimite vahel: entekaviir, famtsikloviir, famotidiin, omeprasool, ribaviriin ja sertraliin.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Stribild’i kasutamisel tuleb kasutada ka efektiivset kontratseptsiooni (vt lõik 4.5). Rasedus

Stribild’i kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab siiski, et emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ei esine väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

On selgunud, et ravi kobitsistaadi ja elvitegraviiriga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab madalamaid elvitegraviiri ekspositsioone (vt lõik 5.2). Kobitsistaadi tase alaneb ja selle võimendav mõju ei tarvitse olla piisav. Elvitegraviiri ekspositsiooni oluline vähenemine võib kaasa tuua

viroloogilist ebaõnnestumist ja HIV-infektsiooni emalt lapsele ülekandumise riski suurenemist. Seetõttu ei tohi ravi Stribild’iga raseduse ajal alustada ning naiste puhul, kes rasestuvad Stribild’iga ravimise ajal, tuleb kasutada alternatiivset raviskeemi (vt lõik 4.4). Imetamine

Ei ole teada, kas elvitegraviir või kobitsistaat erituvad rinnapiima. On ilmnenud, et emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et elvitegraviir, kobitsistaat ja tenofoviir erituvad piima. Andmed elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Stribild’i kasutada rinnaga toitmise ajal.

Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus

Stribild’i toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Stribild ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal Stribild’iga võib tekkida pearinglus, väsimus ja unetus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes varem ravi mittesaanud täiskasvanud patsientidel olid 144 nädala jooksul kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks, mis võivad olla või on tõenäoliselt seotud Stribild’iga, iiveldus (16%) ja kõhulahtisus (12%).

Kliinilistes uuringutes viroloogilise supressiooniga täiskasvanud patsientidel olid 48 nädala jooksul Stribild’i kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed iiveldus (3 kuni 5%) ja väsimus (6%).

Tenofoviirdisoproksiili saavatel patsientidel on harvadel juhtudel esinenud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustust ja aeg-ajalt neerude proksimaalse tubulopaatia juhte (sh Fanconi sündroomi), mis on mõnikord põhjustanud luukahjustusi (vahel põhjustavad ka luumurde). Stribild’i saavatel patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).

Stribild’i ravi katkestamine samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi raske ägenemisega (vt lõik 4.4). Kõrvaltoimete koondtabel

Alljärgnevalt on tabelis 2 organsüsteemi klasside ja suurima täheldatud esinemissageduse järgi toodud III faasi kliinilistes uuringutes GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 täheldatud Stribild’i kõrvaltoimed ja kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ravi (kasutatuna koos teiste retroviiruste vastaste ravimitega) kõrvaltoimed. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) või harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Tabel 2. III faasi kliiniliste uuringute GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 kogemustel põhinevate Stribild’iga seostatavate kõrvaltoimete ja kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ravi (kasutatuna koos teiste retroviiruste vastaste ravimitega) kõrvaltoimete koondtabel Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired: Sage: neutropeenia1 Aeg-ajalt: aneemia1,2 Immuunsüsteemi häired: Sage: allergiline reaktsioon1 Ainevahetus- ja toitumishäired: Väga sage: hüpofosfateemia1,3 Sage: hüperglükeemia1, hüpertriglütserideemia1, söögiisu langus Aeg-ajalt: hüpokaleemia1,3 Harv: laktatsidoos1 Psühhiaatrilised häired: Sage: unetus, ebaharilikud unenäod Aeg-ajalt: Närvisüsteemi häired: Väga sage: peavalu, pearinglus Seedetrakti häired: Väga sage: diarröa, oksendamine, iiveldus Sage: lipaasisisalduse tõus1, kõhuvalu, düspepsia, kõhukinnisus, kõhu puhitus1, Aeg-ajalt: pankreatiit1 Maksa ja sapiteede häired: Sage: transaminaaside sisalduse suurenemine1, hüperbilirubineemia1 Harv: maksasteatoos1, hepatiit1 Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Väga sage: lööve Sage: Aeg-ajalt: angioödeem1 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: Väga sage: kreatiinkinaasi tõus1 Sage: luu mineraalse tiheduse vähenemine Aeg-ajalt: rabdomüolüüs1,3, lihasnõrkus1,3 Harv: Neerude ja kuseteede häired: Sage: vere kreatiniinisisalduse tõus4 Aeg-ajalt: Harv: Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: Väga sage: asteenia1 Sage: valu1, väsimus 1 Seda kõrvaltoimet ei täheldatud Stribild’i III faasi kliinilistes uuringutes; see esines kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsetes kogemustes emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiiliga, kasutatuna koos teiste retroviiruste vastaste ravimitega. 2 Emtritsitabiini manustamisel lastele oli sage aneemia ja väga sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon). 3 See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Sellel ei arvata olevat selle haiguse puudumisel põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga. 4 Enama teabe saamiseks vt lõiku 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. 5 See kõrvaltoime esines emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes täiskasvanutel või HIV-ga lastel ega tenofoviirdisoproksiili randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega tenofoviirdisoproksiili laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid emtritsitabiini saavate

patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n = 1563) või tenofoviirdisoproksiili saavate patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis (n = 7319). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neerufunktsiooni kahjustus Tavaliselt laheneb või paraneb neerude proksimaalne tubulopaatia pärast tenofoviirdisoproksiiliravi katkestamist. Mõnedel patsientidel ei lahenenud kreatiniini kliirensi vähenemine siiski täielikult vaatamata tenofoviirdisoproksiiliravi katkestamisele. Neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel (patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) on suurem risk neerufunktsiooni mittetäieliku taastumise kogemiseks vaatamata tenofoviirdisoproksiiliravi katkestamisele (vt lõik 4.4).

Stribild’iga läbi viidud 144-nädalases kliinilises uuringus katkestas uuringus osalemise neerudega seotud kõrvaltoime tõttu 13 (1,9%) uuringus osalejat Stribild’i rühmast (n = 701) ja 8 (2,3%) uuringus osaleja ATV/r+FTC/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annuse rühmast (n = 355). Nimetatud katkestamisest 7 Stribild’i rühmas ja 1 ATV/r+FTC/tenofoviirdisoproksiili rühmas leidis aset esimese 48 nädala jooksul Stribild’iga täheldatud neerudega seotud kõrvaltoimete tüübid olid samalaadsed eelnevate tenofoviirdisoproksiili kogemustega. Nelja (0,6%) Stribild’i saanud uuringus osaleja laboratoorsed leiud viitasid proksimaalsele tubulopaatiale, mistõttu Stribild’i kasutamine katkestati esimese 48 nädala jooksul. Vahemikus 48...144 nädalat neerude proksimaalse tubulopaatia lisajuhtudest ei teatatud. Kahel neljast uuringus osalejast oli neerufunktsiooni kahjustus (st hinnanguline kreatiniini kliirens alla 70 ml/min) enne ravi algust. Nende nelja, proksimaalse tubulopaatia nähtudega uuringus osaleja laboratoorsed leiud paranesid pärast Stribild’i katkestamist ilma kliiniliste tagajärgedeta, kuid ei lahenenud täielikult kõigil uuringus osalejatel. Kolme (0,8%) ATV/r+FTC/tenofoviirdisoproksiili saanud uuringus osaleja laboratoorsed leiud viitasid neerude proksimaalsele tubulopaatiale, mistõttu ATV/r+FTC/tenofoviirdisoproksiili kasutamine katkestati pärast 96. nädalat (vt lõik 4.4). Stribild’i ühe komponendi, kobitsistaadi, toimel on täheldatud hinnangulise kreatiniini kliirensi vähenemist kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu, mis ei mõjuta neerude glomerulaarset funktsiooni. Uuringutes GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 vähenes hinnanguline kreatiniini kliirens kohe Stribild’i ravi alguses, hiljem see stabiliseerus. Keskmine muutus glomerulaarfiltratsiooni kiiruses (eGFR), arvestatuna Cockrofti-Gaulti meetodil pärast 144-nädalast ravi, oli -14,0 ± 16,6 ml/min Stribild’i, -1,9 ± 17,9 ml/min EFV/FTC/tenofoviirdisoproksiili ja -9,8 ± 19,4 ml/min ATV/r+FTC/tenofoviirdisoproksiili puhul.

Laktatsidoos Teatatud on laktatsidoosi juhtudest seoses tenofoviirdisoproksiili manustamisega üksikravimina või kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Soodustavate teguritega patsientidel, näiteks dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel või patsientidel, kes saavad samaaegselt teisi ravimeid, millel on teadaolevalt laktatsidoosi indutseeriv toime, on tenofoviirdisoproksiilravi ajal suurem risk raskekujuliseks laktatsidoosiks, sealhulgas fataalse lõppega juhtudeks.

Metaboolsed näitajad Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviiruste vastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Kõrvaltoimete esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4). Lapsed

Stribild’iga tehtud uuringud Stribild’i ohutust hinnati 50 HIV-1 infektsiooniga varem ravi mittesaanud 12 kuni < 18 aastat vanal lapsel 48 nädalat kestnud avatud kliinilises uuringus (GS-US-236-0112, vt lõik 5.1). Selles uuringus oli Stribild’i ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga (vt lõik 4.8, „Kõrvaltoimete koondtabel“). 50 Stribild’i saanud lapsel suurenes keskmine LMT algtasemelt ravi 48. nädalaks nimmepiirkonnas +0,48% ja kogu kehas välja arvatud pea +0,77%. Keskmine muudatus LMT Z-skooris (kaalu-vanuse järgi kohandatud) oli 48. nädalaks –0,09 nimmepiirkonnas ja –0,12 kogu kehas välja arvatud pea.

Emtritsitabiiniga tehtud uuringud Emtritsitabiiniga seotud kõrvaltoimete hindamine põhineb kolmel pediaatrilisel uuringul (n = 169), mille käigus varem ravi mittesaanud (n = 123) ja ravi saanud (n = 46) HIV infektsiooniga lastele vanuses 4 kuud kuni 18 aastat anti emtritsitabiini kombinatsioonis teiste retroviiruste vastaste ravimitega. Lisaks täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetele ilmnesid lastega tehtud kliinilistes uuringutes täiskasvanutest sagedamini aneemia (9,5%) ja naha värvuse muutus (31,8%) (vt lõik 4.8, „Kõrvaltoimete koondtabel“).

Tenofoviirdisoproksiiliga tehtud uuringud Tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete hindamine põhineb kahel randomiseeritud uuringul (uuringud GS-US-104-0321 ja GS-US-104-0352), milles osalesid 184 HIV-1 infektsiooniga last (vanuses 2 kuni < 18 aastat), kes said tenofoviirdisoproksiili (n = 93) või platseebo/aktiivse võrdlusaine (n = 91) ravi kombinatsioonis teiste retroviiruste vastaste ravimitega 48 nädala jooksul (vt lõik 5.1). Tenofoviirdisoproksiili ravi saanud lastel avaldunud kõrvaltoimed sarnanesid uuringutes osalenud tenofoviirdisoproksiili ravi saanud täiskasvanutel täheldatutega (vt lõik 4.8 „Kõrvaltoimete koondtabel“ ja 5.1).

Uuringutes osalenud lastel on täheldatud LMT vähenemist. HIV-1 infektsiooniga noorukite puhul (vanuses 12 kuni < 18 aastat) oli LMT Z-skoor tenofoviirdisoproksiili saanud noorukitel madalam kui platseebot saanud osalejatel. HIV-1 infektsiooniga laste puhul (vanuses 2 kuni 15 aastat) oli tenofoviirdisoproksiili ravile üle läinud laste LMT Z-skoor madalam kui nendel uuringus osalejatel, kes jätkasid stavudiini või zidovudiini raviskeemi järgimist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Uuringus GS-US-104-0352 manustati 89 lapsele vanuse mediaaniga 7 aastat (vanusevahemik 2 kuni 15 aastat) tenofoviirdisoproksiili mediaanselt 331 nädala jooksul. Kaheksa 89 patsiendist (9,0%) katkestasid uuringuravimi võtmise neerudega seotud kõrvaltoimete tõttu. Viiel uuritaval (5,6%) esines laboratoorseid leide, mis vastasid proksimaalse tubulopaatia kliinilisele pildile, ja 4 neist katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga. Seitsmel patsiendil olid hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (GFR) näitajad vahemikus 70 ja 90 ml/min/1,73 m2. Neist 3 patsiendil esines kliiniliselt olulist hinnangulise GFR-i vähenemist ravi jooksul; pärast tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamist see näitaja paranes. Ohutuse andmed lastel vanuses kuni 12 aastat on ebapiisavad. Stribild’i ei soovitata sellel rühmal kasutada (vt lõik 4.2).

Muu(d) eripopulatsioon(id)

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu Stribild’iga ravitavatel neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Stribild’i kasutamine ei ole soovitatav neerukahjustusega lastel (vt lõik 4.2 ja 4.4).

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist HIV-infektsiooniga ja kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel on pärast ravi lõpetamist tekkinud kliiniliselt ja laboratoorselt tõendatud hepatiit (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8) ja vajadusel rakendada standardset üldtoetavat ravi.

Stribild’i üleannustamisel puudub kindel antidoot. Kuna elvitegraviir ja kobitsistaat on ulatuslikult seondunud plasmavalkudega, ei ole elvitegraviiri ja kobitsistaadi oluline eritumine hemo- või peritoneaaldialüüsi käigus tõenäoline. Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja umbes 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastased ravimid süsteemseks kasutamiseks; viirusevastased ravimid HIV-infektsioonide raviks, kombinatsioonid. ATC-kood: J05AR09.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Elvitegraviir on HIV-1 integraasi ahela ülekande inhibiitor (INSTI). Integraas on HIV-1 kodeeritud ensüüm, mis on vajalik viiruse replikatsiooniks. Integraasi inhibeerimine takistab HIV-1 DNA integreerumist peremehe genoomi, blokeerides HIV-1 proviiruse moodustumise ja viirusnakkuse leviku.

Kobitsistaat on selektiivne mehhanismipõhine CYP3A alatüübi tsütokroom P450 inhibiitor. Kobitsistaat inhibeerib CYP3A vahendusel toimuvat metabolismi, mis võimendab CYP3A substraatide, nt elvitegraviiri süsteemset plasmakontsentratsiooni, kus biosaadavus on piiratud ja poolestusaeg on CYP3A-st sõltuva metabolismi tõttu lühenenud. Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiil muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii emtritsitabiinil kui ka tenofoviiril on spetsiifiline toime inimese immuunpuudulikkuse viirusesse (HIV-1 ja HIV-2) ning B-hepatiidi viirusesse (HBV).

Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo.

Viirusevastane toime in vitro

Kahe ravimi kombinatsioonid ja elvitegraviiri, emtritsitabiini ning tenofoviiri kolmene kombinatsioon on näidanud sünergilist toimet rakukultuurides. Elvitegraviiri, emtritsitabiini ning tenofoviiri viirusevastane sünergia säilus ka kobitsistaadi lisamisel. Ühegi nimetatud kombinatsiooni puhul antagonismi ei täheldatud. Elvitegraviiri viirusevastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakkudes, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja perifeerse vere lümfotsüütides ning 50% toimet avaldava kontsentratsiooni (EC ) väärtused olid vahemikus 0,02…1,7 nM. Elvitegraviir näitas rakukultuuris viirusevastast toimet HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F, G ja O (EC väärtused olid vahemikus 0,1...1,3 nM) ning toimet HIV-2-le (EC väärtus oli 50 50 0,53 nM). Kobitsistaat ei oma märgatavat HIV-vastast toimet ja ei antagoniseeri ega võimenda elvitegraviiri, emtritsitabiini või tenofoviiri viirusevastast toimet. Emtritsitabiini viirusevastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, MAGI-CCR5 rakuliinis ja perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. Emtritsitabiini EC väärtused olid vahemikus 0,0013...0,64 mikroM. Emtritsitabiin näitas rakukultuuris viirusevastast toimet HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F ja G (EC väärtused olid vahemikus 0,007...0,075 mikroM) ning tüvespetsiifilist toimet HIV-2-le (EC väärtused olid vahemikus 0,007...1,5 mikroM). Tenofoviiri viirusevastast toimet HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliste isolaatide suhtes hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja perifeerse vere lümfotsüütides. Tenofoviiri EC väärtused olid vahemikus 0,04…8,5 mikroM. Tenofoviir näitas rakukultuuris viirusevastast toimet HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F, G ja O (EC väärtused olid vahemikus 0,5...2,2 mikroM) ning tüvespetsiifilist toimet HIV-2-le (EC väärtused olid vahemikus 1,6...5,5 mikroM). Resistentsus Rakukultuuris Resistentsust emtritsitabiinile või tenofoviirile on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud emtritsitabiinresistentse M184V või M184I substitutsiooni arenemisest pöördtranskriptaasis või tenofoviirresistentse K65R substitutsiooni arenemisest pöördtranskriptaasis. Lisaks on tenofoviirdisoproksiil kliiniliselt valinud K70E substitutsiooni HIV-1 pöördtranskriptaasis ja põhjustab madalatasemelist vähenenud tundlikkust abakaviiri, emtritsitabiini, tenofoviiri ja lamivudiini suhtes. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I substitutsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes. K65R substitutsiooni võib täheldada ka abakaviiri, stavudiini või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nendele toimeainetele, ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R substitutsioon. HIV-1-l, mis sisaldas patsientidel kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni, sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, esines vähenenud tundlikkus tenofoviirdisoproksiili suhtes. Rakukultuuridest valiti HIV-1 isolaadid, mis vähendasid tundlikkust elvitegraviiri suhtes. Vähenenud tundlikkust elvitegraviiri suhtes täheldati kõige sagedamini integraasi substitutsioonidega T66I, E92Q ja Q148R. Lisaks sellele täheldati rakukultuuride valikus ka integraasi substitutsioone H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q ja R263K. HIV-1 koos raltegraviiri valitud substitutsioonidega T66A/K, Q148H/K ja N155H näitas ristresistentsust elvitegraviirile. Raltegraviiri/elvitegraviiri puhul tekkinud

primaarsed mutatsioonid ei mõjuta in vitro tundlikkust dolutegraviiri suhtes üksikmutatsioonidena ning teiseste mutatsioonide olemasolu (v.a Q148) ei anna aktiivtsentrile suunatud mutantidega teostatud katsetes samuti tulemuseks piisavates kordades muutusi. In vitro resistentsuse tekkimist kobitsisaadi suhtes ei ole HIV-1 puhul võimalik näidata, kuna kobitsistaadil puudub viirusevastane toime.

Olulist ristresistentsust täheldati elvitegraviirile kõige resistentsemate HIV-1 isolaatide ja raltegraviiri ning emtritsitabiinile resistentsete isolaatide ja lamivudiini vahel. Patsientidel, kes ei allunud Stribild’i ravile, kellel oli HIV-1 ja kellel kujunesid välja Stribild’ile resistentsed substitutsioonid, jäi viirus tundlikuks kõigile PI-dele, NNRTI-dele ja suuremale osale NRTI-dest.

Ravi varem mittesaanud patsiendid III faasi uuringute GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 koondanalüüsis retroviirusvastast ravi varem mittesaanud Stribild’i saavate (kuni 144. nädalani) patsientidega teostati plasma HIV-1-isolaatide genotüpiseerimine kõikidel patsientidel, kellel oli kinnitatud viroloogiline ebaõnnestumine või kes olid viirusekandjad HIV-1 RNA tasemega > 400 koopiat/ml ravi viroloogilise ebaõnnestumise hetkel, 48. nädalal, 96. nädalal, 144. nädalal või uuringuravimi manustamise varajase katkestamise hetkel. Alates 144. nädalast täheldati 18-l patsiendil 42-st [hinnatavate genotüüpiliste andmetega ravieelsetelt ja Stribild’i ravile mitteallunud isolaatidelt (2,6%, 18 patsienti 701-st)] üht või enamat primaarset, elvitegraviiri, emtritsitabiini või tenofoviiri resistentsusega seotud substitutsiooni. 18-st viirusresistentsusega patsiendist 13-l kujunes see välja 48 ravinädala jooksul, 3-l 48 kuni 96 ravinädala vahel ja 2-l 96 ja 144 ravinädala vahel. Tekkinud substitutsioonidest esinevad M184V/I (n = 17) ja K65R (n = 5) substitutsioonid pöördtranskriptaasis ning E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) ja T97A (n = 1) substitutsioonid integraasis. Teised substitutsioonid integraasis, mis tekkisid lisaks igale esmasele INSTI-resistentsele substitutsioonile üksikjuhtudel, olid H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q ja G163R. Enamikul patsientidest, kellel kujunesid välja resistentsuse substitutsioonid elvitegraviirile, kujunesid välja resistentsuse substitutsioonid nii emtritsitabiinile kui elvitegraviirile. Isolaatide fenotüübianalüüsis resistentsuse analüüsi rühma patsientidega tuvastati 13 patsiendil (31%) HIV-1 isolaadid, mille tundlikkus elvitegraviirile oli vähenenud, 17 patsiendil (40%) oli tundlikkus emtritsitabiinile vähenenud ja 2 patsiendil (5%) oli tundlikkus tenofoviirile vähenenud.

Uuringus GS-US-236-0103 esines Stribild’iga ravitud 27-l patsiendil HIV-1, millega kaasnes NNRTI-ga seonduv K103N substitutsioon pöördtranskriptaasis enne ravi algust, ravi viroloogilise õnnestumise tase (82% 144. nädalal) oli sarnane üldise populatsiooniga (78%) ning HIV-1-l ei tekkinud resistentsust elvitegraviirile, emtritsitabiinile ega tenofoviirile.

Viroloogilise supressiooniga patsiendid Kliinilistes uuringutes viroloogilise supressiooniga patsientidel, kes läksid üle raviskeemilt, kus kasutati ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitorit (PI + RTV) (uuring GS-US-236-0115), NNRTI-d (uuring GS-US-236-0121) või raltegraviiri (RAL) (uuring GS-US-236-0123), resistentsuse teket Stribild’ile ei täheldatud. Nendes uuringutes osalenud kahekümnel patsiendil, kes läksid üle Stribild’ile, esines enne esmase retroviirusevastase ravi alustamist varasem NNRTI-ga seotud K103N substitutsioon genotüübis. Nendest 20-st patsiendist 18-l säilis viroloogiline supressioon 48 nädala jooksul. Uuringuplaani rikkumise tõttu lõpetasid kaks varasemate K103N substitutsioonidega patsienti ravi enneaegselt; nende HIV-1 RNA oli < 50 koopiat/ml.

Kliinilised kogemused

Stribild’i efektiivsuse andmed varem ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsientidel tuginevad läbi viidud randomiseeritud topeltpimeda aktiivse kontrollrühmaga kahe III faasi uuringu, GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 (n = 1408), 144. nädala analüüside andmetel. Stribild’i efektiivsus HIV-1 infektsiooniga viroloogilise supressiooniga täiskasvanud patsientidel tugineb 48 nädala andmetel kahest randomiseeritud avatud uuringust (uuringud GS-US-236-0115 ja

GS-US-236-0121) ning ühest ühe rühmaga avatud uuringust (uuring GS-US-236-0123) (n = 910; 628 said Stribild’i). Ravi varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendid Uuringus GS-US-236-0102 manustati HIV-1 infektsiooniga retroviiruste vastast ravi varem mittesaanud patsientidele üks kord päevas annus Stribild’i või üks kord päevas fikseeritud annus EFV/FTC/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni. Uuringus GS-US-236-0103 manustati HIV-1 infektsiooniga retroviiruste vastast ravi varem mittesaanud patsientidele üks kord päevas annus Stribild’i või ritonaviiri abil võimendatud atasanaviiri (ATV/r) pluss fikseeritud annus emtritsitabiini (FTC)/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni. 48. nädalal hinnati mõlemas uuringus mõlema ravirühma viroloogilisi vastuseid. Viroloogilise vastusena määratleti eristamatu viiruskoormuse (< 50 HIV-1 RNA koopiat/ml, hetkeanalüüs) saavutamist.

Uuringute GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 ravieelsed näitajad ja ravi tulemuste andmed on vastavalt ära toodud tabelites 3 ja 4.

Tabel 3. Uuringutes GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 osalenud retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud uuringus osalejate demograafilised ja ravieelsed andmed

Keskmine iga aastates 38,0 38,0 (vahemik) (18…67) (19…72) Sugu Mehed 89% 90% Naised 11% 10% Etniline kuuluvus Valgenahalised 63% 74% Mustanahalised/ 28% 17% afroameeriklased Aasialased 2% 5% Muu 7% 4% Keskmine algne plasma 4,8 4,8 HIV-1 RNA (vahemik) (2,6…6,5) (1,7…6,6) log koopiat/ml Uuringus osalejate 33 40 osakaal, kelle viiruskoorem oli > 100 000 koopiat/ml Keskmine algne 386 370 CD4+rakkude arv (3…1348) (5…1132) (vahemik), x 106 rakku/l Uuringus osalejate 13 13 osakaal, kelle CD4+ rakkude arv oli ≤ 200 rakku/mm3 a Patsiendid klassifitseeriti mõlemas uuringus ravieelse HIV-1 RNA põhjal.

Tabel 4. Uuringute GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 randomiseeritud ravi viroloogilised tulemusnäitajad 48 nädalal (hetkeanalüüs)a ja 144 nädalalb

GS-US-236-0102 GS-US-236-0103 GS-US-236-0102 GS-US-236-0103 Stribild EFV/ Stribild ATV/r + Stribild EFV/ Stribild ATV/r + n = 348 FTC/ n = 353 FTC/ n = 348 FTC/ n = 353 FTC/ Ravi viroloogiline 88% 84% 90% 87% 80% 75% 78% 75% õnnestumine HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml Ravirühmade 3,6% (95% 3,0% (95% 4,9% (95% 3,1% (95% erinevus usaldusvahemik usaldusvahemik usaldusvahemik usaldusvahemik Ravi viroloogiline 7% 7% 5% 5% 7% 10% 8% 7% ebaõnnestuminec 48. või 144. nädalal viroloogilised andmed puuduvad Uuringuravimi 3% 5% 3% 5% 6% 8% 6% 8% võtmine katkestatud kõrvaltoime või surma tõttud Uuringuravimi 2% 3% 2% 3% 5% 7% 8% 9% võtmine katkestatud muudel põhjustel ja viimane saadaolev HIV-1 RNA < 50 koopiat/mle Andmete 0% 0% 0% 0% 1% 0% 1% 1% kogumise hetkel andmed puuduvad, kuid uuringuravimi kasutamine jätkub a 48. nädala andmete kogumise aeg jääb vahemikku 309…378 päeva (kaasaarvatud). b 144. nädala andmete kogumise aeg jääb vahemikku 967…1050 päeva (kaasaarvatud). c Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kellel oli 48. või 144. nädalal ≥ 50 koopiat/ml; uuringus osalejad, kelle varajane katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; uuringus osalejad, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine ja kelle viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml. d Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast kuni andmete kogumise ajani, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi andmeid. e Siia kuuluvad muuhulgas uuringus osalejad, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine, nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne. Võrrelduna efaviirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga ning võrrelduna atasanaviiri/ritonaviiri + emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga, vastas Stribild HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml saavutamisel samaväärsuse kriteeriumile. Uuringus GS-US-236-0102 oli CD4+ rakkude arvu keskmine tõus 48. nädalaks võrreldes ravieelsete näitajatega Stribild’i ravi saanud patsientidel 239 rakku/mm3 ja EFV/FTC/tenofoviirdisoproksiili ravi

saanud patsientidel 206 rakku/mm3. CD4+ rakkude arvu keskmine tõus 144. nädalaks oli võrreldes ravieelsete näitajatega Stribild’i ravi saanud patsientidel 321 rakku/mm3 ja EFV/FTC/tenofoviirdisoproksiili ravi saanud patsientidel 300 rakku/mm3. Uuringus GS-US-236-0103 oli CD4+ rakkude arvu keskmine tõus 48. nädalaks võrreldes ravieelsete näitajatega Stribild’i ravi saanud patsientidel 207 rakku/mm3 ja ATV/r + FTC/tenofoviirdisoproksiili ravi saanud patsientidel 211 rakku/mm3. CD4+ rakkude arvu keskmine tõus 144. nädalaks oli võrreldes ravieelsete näitajatega Stribild’i ravi saanud patsientidel 280 rakku/mm3 ja ATV/r + FTC/tenofoviirdisoproksiili ravi saanud patsientidel 293 rakku/mm3. Viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga patsiendid Uuringus GS-US-236-0115 ja uuringus GS-US-236-0121 pidid patsiendid saama kas oma esimest või teist retroviirusevastast raviskeemi ja neil ei tohtinud olla esinenud viroloogilist ebaõnnestumist; olemasolevat või varem esinenud resistentsust Stribild’i retroviirusevastaste komponentide suhtes ning nad pidid olema vähemalt kuus kuud enne sõeluuringut supresseeritud PI + RTV või NNRTI-ga kombinatsioonis FTC/tenofoviirdisoproksiiliga (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml). Patsiendid randomiseeriti suhtes 2:1 48-ks nädalaks kas Stribild’ile üleminekurühma või esialgse retroviirusevastase raviskeemi (SBR) rühma. Uuringus GS-US-236-0115 olid viroloogilise õnnestumise tasemed: Stribild 93,8% (272 patsienti 290-st); SBR 87,1% (121 patsienti 139-st). CD4+ rakkude arvu keskmine tõus 48. nädalaks oli võrreldes ravieelsete näitajatega Stribild-ravi saanud patsientidel 40 rakku/mm3 ja PI+RTV+FTC/tenofoviirdisoproksiili ravi saanud patsientidel 32 rakku/mm3. Uuringus GS-US-236-0121 olid viroloogilise õnnestumise tasemed: Stribild 93,4% (271 patsienti 290-st) ja SBR 88,1% (126 patsienti 143-st). CD4+ rakkude arvu keskmine tõus 48. nädalaks oli võrreldes ravieelsete näitajatega Stribild-ravi saanud patsientidel 56 rakku/mm3 ja NNRTI+FTC/tenofoviirdisoproksiili ravi saanud patsientidel 58 rakku/mm3.

Uuringus GS-US-236-0123 pidid patsiendid olema varem oma esimese retroviirusevastase raviskeemina saanud vähemalt kuus kuud ainult RAL-i kombinatsioonis FTC/tenofoviirdisoproksiiliga. Patsiendid pidid olema stabiilselt supresseeritud vähemalt kuus kuud enne uuringusse kaasamist, olemasoleva või varem esinenud resistentsuseta Stribild’i retroviirusevastaste komponentide suhtes ja sõeluuringu ajal pidi HIV-1 RNA olema < 50 koopiat/ml. Kõik 48 patsienti, kes said vähemalt ühe annuse Stribild’i jäid supresseerituks (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) kuni 48. nädalani. CD4+ rakkude arvu keskmine tõus 48. nädalaks oli võrreldes ravieelsete näitajatega 23 rakku/mm3.

Lapsed

Stribild’iga tehtud uuringud Stribild’i tõhusus ja ohutus HIV-1 infektsiooniga, varem ravi mittesaanud 12 kuni alla 18 aastastel lastel põhineb 48 nädalat kestnud ühe ravirühmaga avatud kliinilise uuringu GS-US-236-0112 (N=50) analüüsil. Keskmine vanus oli 15 aastat (vanusevahemik 12...17), 70% osalejatest olid meessoost, 68% mustanahalised, 28% asiaadid. Uuringu alguses oli keskmine plasma HIV-1 RNA tase 4,60 log koopiat/ml, keskmine CD4+ rakkude arv 399 rakku/mm3 (vahemik, 133...734) ja keskmine CD4+% 20,9% (vahemik, 4,5%...41,1%). 20 protsendil oli algne plasma HIV-1 RNA tase >100 000 koopiat/ml. 48. nädalaks oli 50-st Stribild’i saanud noorukist 44 (88%) saavutanud HIV-1 RNA taseme <50 koopiat/ml ja 4 saavutanud HIV-1 RNA taseme ≥50 koopiat/ml; 1 patsient katkestas uuringuravimi võtmise ja ühel ei olnud 48. nädalaks viroloogilisi andmeid. Keskmine HIV-1 RNA taseme vähenemine oli −3.16 log koopiat/ml ja CD4+ rakuarvu kasv oli 229 rakku/mm3. Ühelgi juhul ei ilmnenud 48. nädalaks resistentsuse väljakujunemist Stribild’ile. Emtritsitabiiniga tehtud uuringud Vanematest kui 4 kuu vanustest emtritsitabiini saanud imikutest ja lastest saavutas või säilitas enamik 48 nädala jooksul täieliku plasma HIV-1 RNA supressiooni (89% saavutas ≤ 400 koopiat/ml ja 77% saavutas ≤ 50 koopiat/ml).

Tenofoviirdisoproksiiliga tehtud uuringud Uuringu GS-US-104-0321 käigus said 87 HIV-1 infektsiooniga varem ravi saanud patsienti vanuses 12 kuni < 18 aastat tenofoviirdisoproksiili (n = 45) või platseebot (n = 42) kombinatsioonis optimeeritud foonraviga 48 nädala jooksul. Uuringu piiratuse tõttu plasma HIV-1 RNA taseme alusel vaadeldud tenofoviirdisoproksiili eelised platseebo ees 24. nädalaks ei ilmnenud. Tenofoviirdisoproksiili või platseebot saanud patsientidel oli uuringu alguses keskmine nimmepiirkonna LMT Z-skoor –1,004 ja –0,809 ning keskmine kogu keha LMT Z-skoor vastavalt -0,866 ja -0,584. Keskmised muutused 48. nädalaks (topeltpimeda faasi lõpuks) olid –0,215 ja –0,165 nimmepiirkonna LMT Z-skooris ning –0,254 ja –0,179 kogu keha LMT Z-skooris vastavalt tenofoviirdisoproksiili ja platseebo rühmades. Keskmine LMT suurenemise määr oli tenofoviirdisoproksiili saanud rühmas väiksem kui platseebot saanud rühmas. 48. nädalaks oli kuuel noorukil tenofoviirdisoproksiili rühmast ja ühel noorukil platseebo rühmast toimunud oluline nimmepiirkonna LMT vähenemine (defineeritud kui > 4% vähenemine). 28 patsienti, kes said tenofoviirdisoproksiili 96 nädalat, vähenes LMT Z-skoor –0,341 nimmepiirkonnas ja –0,458 kogu kehas.

Uuringus GS-US-104-0352 randomiseeriti 97 varem ravi saanud 2 kuni < 12 aastast patsienti, kellel püsis viroloogiline supressioon stavudiini või zivovudiini sisaldavatele raviskeemide abil – neil kas asendati stavudiin või zidovudiin tenofoviirdisoproksiiliga (n = 48) või jätkati nende algset raviskeemi (n = 49) 48 nädala jooksul. 48. nädalaks oli 83%-l tenofoviirdisoproksiili ravi saanud rühma liikmetest ja 92%-l savudiini või zivovudiini ravi saanud rühma liikmetest HIV-1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml. Erinevus 48. nädalaks < 400 koopiat/ml kontsentratsiooni säilitanud patsientide proportsioonis sõltus peamiselt ravi katkestajate suuremast hulgast tenofoviirdisoproksiili ravi saanute rühmas. Kui puuduvad andmed välja jäeti, oli tenofoviirdisoproksiili ravi saanutest 91%-l ja stavudiini või zivovudiini ravi saanutest 94%-l 48. nädalaks HIV-1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml.

Uuringutes osalenud lastel on täheldatud LMT vähenemist. Tenofoviirdisoproksiili või stavudiini või zivovudiini ravi saanud patsientidel oli uuringu alguses keskmine nimmepiirkonna LMT Z-skoor vastavalt -1,034 ja -0,498 ning keskmine kogu keha LMT Z-skoor oli –0,471 ja –0,386. Keskmised muutused 48. nädalaks (randomiseeritud faasi lõpuks) olid 0,032 ja 0,087 nimmepiirkonna LMT Z- skooris ning -0,184 ja -0,027 kogu keha LMT Z-skooris vastavalt tenofoviirdisoproksiili ja stavudiini või zidovudiini rühmas. Keskmine nimmepiirkonna LMT suurenemise määr oli tenofoviirdisoproksiili rühma ja stavudiini või zidovudiini rühmal sarnane. Kogu keha LMT suurenemise määr oli tenofoviirdisoproksiili rühmas võrreldes stavudiini või zidovudiini rühmaga väiksem. Ühel tenofoviirdisoproksiili saanud patsiendil ilmnes ja mitte ühelgi stavudiini või zidovudiini saanud patsiendil ei ilmnenud 48. nädalaks olulist (> 4%) nimmepiirkonna LMT vähenemist. LMT Z-skoorid vähenesid nimmepiirkonna puhul –0,012 võrra ning kogu keha puhul -0,338 võrra 64 isikul, kes said 96 nädala jooksul tenofoviirdisoproksiili ravi. LMT Z-skoore ei kohandatud vastavalt pikkusele ja kaalule. Uuringus GS-US-104-0352 katkestasid 89-st tenofoviirdisoproksiili saanud lapsest 8 (9,0%) uuringuravimi võtmise neerudega seotud kõrvaltoimete tõttu. Viiel uuritaval (5,6%) esines laboratoorseid leide, mis vastasid proksimaalse tubulopaatia kliinilisele pildile, ja 4 neist katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga (tenofoviirdisoproksiili ekspositsiooni mediaan 331 nädalat).

Stribild’i ohutus ja tõhusus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole veel tõestatud (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast Stribild’i suukaudset koos toiduga manustamist HIV-1 infektsiooniga patsientidele saavutati maksimaalsed plasmakontsentratsioonid järgmiselt: elvitegraviiriga 4 tundi pärast manustamist, kobitsistaadiga 3 tundi pärast manustamist, embritsitabiiniga 3 tundi pärast manustamist ning tenofoviiriga 2 tundi pärast tenofoviirdisoproksiili manustamist ja kiiret konversiooni. Keskmised

plasma tasakaalukontsentratsioonid C , AUC , ja C (keskmine ± standardhälve) HIV-1 infektsiooniga patsientidel pärast mitme Stribild’i annuse manustamist olid elvitegraviiri puhul vastavalt 1,7 ± 0,39 mikrogrammi/ml, 23 ± 7,5 mikrogrammi•h/ml ja 0,45 ± 0,26 mikrogrammi/ml, mis annab inhibitoorsuse suhtarvuks ~10 (suhe C : metsikut tüüpi HIV-1 viiruse valguga seonduvuse suhtes korrigeeritud IC ). Vastavad keskmised plasma tasakaalukontsentratsioonid C , AUC ja C (keskmine ± standardhälve) olid kobitsistaadi puhul 1,1 ± 0,40 mikrogrammi/ml, tau baas 8,3 ± 3,8 mikrogrammi•h/ml ja 0,05 ± 0,13 mikrogrammi/ml, emtritsitabiini puhul 1,9 ± 0,5 mikrogrammi/ml, 13 ± 4,5 mikrogrammi•h/ml ja 0,14 ± 0,25 mikrogrammi/ml ning tenofoviiri puhul 0,45 ± 0,16 mikrogrammi/ml, 4,4 ± 2,2 mikrogrammi•h/ml ja 0,1 ± 0,08 mikrogrammi/ml. Kui Stribild’i manustati väikese kalorsusega eine järel (~373 kcal, 20% rasva) või suure rasvasisaldusega eine järel (~800 kcal, 50% rasva), suurenes elvetegraviiri ja tenofoviiri plasmakontsentratsioon paastutingimustega võrreldes. Elvitegraviiri C ja AUC suurenesid väikese kalorsusega eine puhul vastavalt 22% ja 36% ning suure rasvasisaldusega eine puhul vastavalt 56% ja 91%. Tenofoviiri C ja AUC suurenesid väikese kalorsusega eine puhul vastavalt 20% ja 25%; suure max rasvasisaldusega eine puhul C ei muutunud ja AUC suurenes 25%. Väikese kalorsusega eine kobitsistaadi kontsentratsiooni ei mõjutanud ning ehkki suure rasvasisaldusega eine puhul vähenesid C ja AUC vastavalt 24% ja 18%, ei mõjutanud see kobitsistaadi elvitegraviiri mõju tugevdavat max toimet. Emtritsitabiini kontsentratsiooni ei mõjutanud ei väikese kalorsusega ega suure rasvasisaldusega eined. Jaotumine Elvitegraviiri seonduvus inimese plasmavalkudega on 98...99% ning seonduvus ei sõltu ravimi kontsentratsioonist vahemikus 1...1600 ng/ml. Keskmine plasma ja vere ravimikontsentratsioonide suhe oli 1,37. Kobitsistaadi seonduvus inimese plasmavalkudega on 97...98% ning keskmine plasma ja vere ravimikontsentratsioonide suhe oli 2. Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt umbes 1400 ml/kg ja 800 ml/kg. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist jaotuvad emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis. In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 mikrogrammi/ml. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni hetkel oli keskmine plasma ja vere ravimikontsentratsioonide suhe ~1,0 ja keskmine seemnevedeliku ja plasma ravimikontsentratsioonide suhe ~4,0. Tenofoviiri in vitro seonduvus plasma- või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7 ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 mikrogrammi/ml. Biotransformatsioon Elvitegraviir metaboliseeritakse oksüdatiivselt CYP3A vahendusel (peamine tee) ning glükuroniseeritakse UGT1A1/3 ensüümide vahendusel (teisene tee). Võimendatud [14C]elvitegraviiri suukaudse manustamise järel oli elvitegraviir plasmas peamine isotoopühend, moodustades ringlevast radioaktiivsusest ~94%. Aromaatse ja alifaatse hüdroksülatsiooni ja glükuronidatsiooni metaboliite leidub väga väikestes kontsentratsioonides, nende HIV-vastane aktiivsus on oluliselt madalam ning need ei panusta elvitegraviiri viirusevastasesse aktiivsusse. Kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A ja/või CYP2D6-vahendatud oksüdatsiooni teel ning glükuronidatsiooni ei toimu. Pärast [14C]kobitsistaadi suukaudset manustamist moodustas muutumatu kobitsistaat 99% plasmas ringlevast radioaktiivsusest. In vitro uuringud on näidanud, et emtritsitabiin ei inhibeeri inimese CYP450 ensüüme. Pärast [14C]emtritsitabiini manustamist väljus kogu emtritsitabiini annus uriiniga (~86%) ja väljaheidetega (~14%). Kolmteist protsenti annusest väljus uriiniga kolme oletatava metaboliidina. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). Teisi metaboliite ei tuvastatud.

In vitro uuringutes tehti kindlaks, et nii tenofoviirdisoproksiil kui ka tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Lisaks sellele ei inhibeerinud täheldatud in vivo kontsentratsioonidest oluliselt kõrgemad (umbes 300 korda) tenofoviiri kontsentratsioonid in vitro ühegi ravimi metabolismi, mida vahendab ükskõik milline inimese ravimite biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest isovormidest (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 või CYP1A1/2).Tenofoviirdisoproksiil ei mõjutanud ühtegi CYP450 isovormidest, välja arvatud CYP1A1/2, mille puhul täheldati väikest (6%), kuid statistiliselt olulist CYP1A1/2 substraadi metaboliseerimise vähenemist. Eritumine

Pärast [14C]elvitegraviiri/ritonaviiri suukaudset manustamist eritus 94,8% annusest väljaheitega, kooskõlas elvitegraviiri hepatobiliaarse eritumisega; 6,7% manustatud annusest eritus uriiniga. Elvitegraviiri keskmine lõplik plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 12,9 tundi pärast Stribild’i manustamist.

Pärast [14C]kobitsistaadi suukaudset manustamist eritus väljaheidete ja uriiniga vastavalt 86% ja 8,2% annusest. Kobitsistaadi keskmine lõplik plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 3,5 tundi pärast Stribild’i manustamist ning sellega seotud kobitsistaadi kontsentratsioon suurendas elvitegraviiri kontsentratsiooni C umbes 10 korda võrreldes metsikut tüüpi HIV-1 viiruse valgusiduvuse suhtes baas korrigeeritud IC95 väärtusega. Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures umbes 86% annusest eritub uriini ja umbes 14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse tubulaartransportsüsteemi (inimese orgaaniline anioon-transportsüsteem [hOAT1]) vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub umbes 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri nähtav kliirens on ligikaudu 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi.

Eakad

Eakatel (vanemad kui 65 aastat) ei ole elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetikat uuritud. Sugu

Kobitsistaadiga võimendatud elvitegraviiri, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikas ei ole täheldatud soost tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Etniline kuuluvus

Kobitsistaadiga võimendatud elvitegraviiri, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikas ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi etnilisest kuuluvusest tingitud erinevusi.

Lapsed

Elvitegraviiri ja tenofoviiri ekspositsioon uuringu GS-US-236-0112 käigus Stribild’i saanud 12 kuni < 18 aastastel lastel suurenes võrreldes täiskasvanute varasema kontrollrühmaga vastavalt 30% ja 37%. Tenofoviiri plasmakontsentratsioonid oli võrreldavad plasmakontsentratsioonidega, mida oli täheldatud tenofoviirdisoproksiili sisaldavate võimendatud proteaasi inhibiitoriga raviskeemide puhul.

Kobitsistaadi ja emtritsitabiini plasmakontsentratsioonid 12 kuni < 18 aastastel lastel olid sarnased täiskasvanutel ilmnenutega. Lastel vanuses < 12 aastat ei ole eltegraviiri ja kobitsistaadi farmakokineetikat põhjalikult uuritud. Neerufunktsiooni kahjustus

Teostati uuring kobitsistaadiga võimendatud elvitegraviiri farmakokineetika uurimiseks HIV-1 infektsioonita patsientidel, kellel oli raske neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens vähem kui 30 ml/min). Raske neerufunktsiooni kahjustusega ja tervete patsientide võrdluses ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ei elvitegraviiri ega kobitsistaadi farmakokineetikas. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole elvitegraviiri ja kobitsistaadi annuste kohandamine vajalik. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika muutunud. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli alla 50 ml/min või kes olid dialüüsil lõppjärgus neeruhaigusega, olid emtritsitabiini ja tenofoviiri C ja AUC suurenenud (vt lõik 4.4). Maksafunktsiooni kahjustus

Nii elvitegraviir kui kobitsistaat metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksas. Teostati uuring kobitsistaadiga võimendatud elvitegraviiri farmakokineetika uurimiseks mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega HIV-1 infektsioonita patsientidel. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega ja tervete isikute võrdluses ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ei elvitegraviiri ega kobitsistaadi farmakokineetikas. Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole elvitegraviiri ja kobitsistaadi annuste kohandamine vajalik. Raske maksafunktsiooni kahjustuse mõju elvitegraviiri ega kobitsistaadi farmakokineetikale ei ole uuritud. Emtritsitabiini farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustustega patsientidel ei ole uuritud, kuid kuna emtritsitabiini maksaensüümide poolt oluliselt ei metaboliseerita, on maksafunktsiooni kahjustuse mõju arvatavalt piiratud. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei täheldatud tenofoviiri farmakokineetika kliiniliselt olulisi muutusi. Seega ei ole maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tenofoviirdisoproksiili annuse kohandamine vajalik.

Kaasuv B- või C-hepatiidi viirusinfektsioon

Kaasuva B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsientidel ei ole emtritsitabiini ega tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikat põhjalikult uuritud. Populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist (n = 24) pärinevad piiratud andmed näitasid, et kaasuv B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi viirusinfektsioon ei oma võimendatud elvitegraviiri kontsentratsioonile kliiniliselt olulist toimet.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Prospektiivse uuringu (IMPAACT P1026s) põhjal avaldatud tulemused näitasid, et rasedusaegne ravi kobitsistaati ja elvitegraviiri sisaldavate raviskeemidega toob kaasa madalamad elvitegraviiri ja kobitsistaadi ekspositsioonid (tabel 5). Tabel 5. Muutused farmakokineetilistes parameetrites uuringu IMPAACT P1026s järgi, mille käigus uuriti elvitegraviiri ja kobitsistaadi mõju naistele, kes said raseduse teisel ja kolmandal trimestril kobitsistaati ja elvitegraviiri sisaldavaid raviskeeme võrdluses kõrvutatud sünnitusjärgsete andmetega

Võrdlus kõrvutatud Keskmise % muutus elvitegraviiri Keskmise % muutus kobitsistaadi sünnitusjärgsete farmakokineetilistes parameetritesa farmakokineetilistes parameetritesa andmetega, n AUC C C AUC C C 2T/PP, n = 14 ↓ 24%b ↓ 8% ↓ 81%b ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 60%b 3T/PP, n = 24 ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 89%b ↓ 59%b ↓ 38%b ↓ 76%b 2T = teine trimester; 3T = kolmas trimester; PP = sünnitusjärgne a kõrvutatud võrdlused b P<0,10 võrreldes sünnitusjärgse ajaga

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Elvitegraviir andis kuni 2000 mg/kg annuste puhul nii in vitro bakteriaalses mutageensustestis (Ames’i test) kui in vitro roti mikrotuumade uuringus negatiivse tulemuse. In vitro kromosoomaberratsioonide testis andis elvitegraviir metaboolsel aktiveerimisel negatiivse tulemuse; aktiveerimiseta oli tulemus ebaselge. Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud kobitsistaadi mutageensust ega klastogeensust. Ex vivo uuringutes küülikutel ja in vivo uuringutes koertel täheldati, et inimese soovitatavast 150 mg päevaannusest vähemalt 11 korda kõrgemat plasmakonsentratsiooni andvate annuste puhul on kobitsistaadil nõrk QT-intervalli pikendamise potentsiaal, mis võib PR-intervalli veidi pikendada ja vähendada vasaku vatsakese funktsiooni. 35 tervet uuritavat inimest hõlmanud kliinilises uuringus tehti ehhokardiogrammid enne kuuri alustamist ja pärast vähemalt 15 päeva väldanud igapäevaste ühekordsete 150 mg kobitsistaadi annustega kuuri; ehhokardiogrammide võrdlemisel ei täheldatud vasaku vatsakese funktsiooni kliiniliselt olulisi muutusi.

Rottide ja küülikutega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ilmnenud toimet paaritumisele, viljakusele, rasedusele ega loote parameetritele. Rottidel täheldati siiski sagedasemat implantatsioonijärgset tiinuse katkemist ja väiksemaid lootekaale, mis olid seotud ema kehakaalu kiire langusega (125 mg/kg/päevas).

Elvitegraviiri ja kobitsistaadiga teostatud pikaajaliste suukaudsete kartsinogeensuse uuringutes hiirte ja rottidega kartsinogeenset potentsiaali ei täheldatud.

Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, ja reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tenofoviirdisoproksiili farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele, koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh selgusid muutused neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemisena (rottidel ja koertel). Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiil peri-postnataalse toksilisuse uuringus järglaste elulemusindeksit ja kaalu.

Elvitegraviiri, kobitsistaadi ja tenofoviirdisoproksiili toimeained püsivad keskkonnas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu naatriumkroskarmelloos (E468) hüdroksüpropüültselluloos (E463) laktoosmonohüdraat magneesiumstearaat (E572) mikrokristalliline tselluloos (E460) kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) naatriumlaurüülsulfaat

Tableti õhuke polümeerikate Indigokarmiini alumiiniumlakk (E132) makrogool 3350 (E1521) polüvinüülalkohol (osaliselt hüdrolüüsitud) (E1203) talk (E553b) titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on varustatud polüpropüleenist lastekindla korgiga ja sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti ning kuivatusainet (silikageel).

Saadaval on järgmised pakendi suurused: välispakendid, mis sisaldavad 1 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tabletiga ja välispakendid, mis sisaldavad 90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Ιirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/830/001 EU/1/13/830/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. mai 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. aprill 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA} Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Ιirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA PAKENDI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg elvitegraviiri, 150 mg kobitsistaati, 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (mis vastab 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraadile või 136 mg tenofoviirile).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, lisateabe saamiseks vaadake infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti. 30 tabletti.

90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti. 90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalmahutis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Ιirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/830/001 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/830/002 90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Stribild [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. [Ainult välispakendil]

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number} [Ainult välispakendil]