Stivarga – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Stivarga 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg regorafeniibi (regorafenibum).

Teadaolevat toimet omavad abiained Ööpäevane annus (160 mg) sisaldab 2,438 mmol (56,06 mg) naatriumi (vt lõik 4.4). Ööpäevane annus (160 mg) sisaldab 1,68 mg letsitiini (saadud sojast) (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Heleroosad, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid pikkusega 16 mm ja laiusega 7 mm, tableti ühel küljel on märgistus „BAYER“ ja teisel küljel „40“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Stivarga monoteraapia on näidustatud:

• metastaatilise kolorektaalvähiga täiskasvanud patsientide raviks, keda on eelnevalt ravitud olemasolevate ravimeetoditega või keda ei peeta nende ravide jaoks sobivaks. Nimetatud ravimeetodite hulka kuuluvad fluoropürimidiinipõhine kemoteraapia, anti-VEGF ravi, ja anti-EGFR ravi (vt lõik 5.1);

• mitteopereeritava või metastaatilise gastrointestinaalse stromaaltuumoriga täiskasvanud patsientide raviks, kelle haigus on progresseerunud eelnenud imatiniibi ja sunitiniibi ravi ajal või kes ei talunud seda ravi;
• hepatotsellulaarse kartsinoomiga täiskasvanud patsientide raviks, keda on eelnevalt ravitud sorafeniibiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Stivarga-ravi peab määrama vähivastases ravis kogenud arst.

Annustamine Regorafeniibi soovitatav annus on 160 mg (4 tabletti, igaühes 40 mg) üks kord ööpäevas 3 nädala vältel, millele järgneb 1 ravivaba nädal. See 4-nädalane periood moodustab ühe ravitsükli.

Kui annus ununeb võtta, tuleb see võtta samal päeval niipea, kui patsiendile meenub. Patsient ei tohi ununenud annuse korvamiseks võtta samal päeval kahekordset annust. Juhul, kui patsient oksendab pärast regorafeniibi manustamist, ei tohi ta lisatablette võtta.

Ravi tuleb jätkata, kuni kasu on täheldatav või kuni tekib talumatu toksilisus (vt lõik 4.4).

Patsiente, kelle üldseisundi näitaja (Performance Status, PS) oli 2 või kõrgem, uuringusse ei kaasatud. PS ≥ 2 patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal.

Annuse kohandamine Sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja taluvusest võib olla vajalik manustamise katkestamine ja/või annuse vähendamine. Annust tuleb kohandada 40 mg (üks tablett) sammuga. Madalaim soovitatav ööpäevane annus on 80 mg. Maksimaalne ööpäevane annus on 160 mg.

Teavet annuse kohandamise soovituste ja meetmete kohta käe-jala nahareaktsiooni (Hand-Foot Skin Reaction, HFSR)/palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi esinemise korral vt tabelist 1.

Tabel 1. Soovitatavad annuse kohandamised ja meetmed HFSRi korral

Naha toksilisuse aste Ilmnemine

1. aste Ükskõik mitmes toetavaid meetmeid sümptomite

2. aste paranemist ei Ravi taasalustades vähendage annust 40 mg

3. aste arst. Teavet Stivarga-raviga seotud maksafunktsiooni näitajate halvenemise korral soovitatavate meetmete rakendamise ja annuse kohandamise kohta leiate tabelist 2 (vt ka lõik 4.4).

Tabel 2. Soovitatavad meetmed ja annuse kohandamine ravimiga seotud normist kõrvale kalduvate maksafunktsiooni näitajate korral

ALATi ja/või ASATi täheldatud Ilmnemine Soovitatavad meetmed ja annuse kohandamine suurenemine ≤ 5-kordne normi Jätkake Stivarga-ravi. ülemine piir (upper limit Ükskõik mitmes Jälgige maksafunktsiooni kord nädalas, kuni of normal, ULN) ilmnemine transaminaaside aktiivsus on < 3-kordne ULN (maksimaalselt 2. aste) (1. aste) või sama suur kui oli algnäitaja. > 5-kordne ULN ≤ 20-kordne ULN (3. aste) > 20-kordne ULN Ükskõik mitmes (4. aste) ilmnemine > 3-kordne ULN näitajad taanduvad või jõuavad tagasi (2. või kõrgem aste) algnäitajateni. koos kaasuva bilirubiini Erand: Gilberti sündroomiga patsiente, kellel tekib sisaldusega > 2-kordne transaminaaside aktiivsuse suurenemine, tuleb ULN ravida vastavalt ülalnimetatud soovitustele, mis Maksafunktsiooni kahjustus Regorafeniib elimineeritakse peamiselt maksa kaudu. Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud olulisi erinevusi plasmakontsentratsioonis, ohutuses või efektiivsuses kerge maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh A) ja normaalse maksafunktsiooniga patsientide vahel. Kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuna mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh B) patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal, ei ole neile patsientidele võimalik annustamissoovitusi anda. Nendel patsientidel on soovitav üldise ohutuse hoolikas jälgimine (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Stivarga kasutamine raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh C) patsientidel ei ole soovitatav, kuna selles populatsioonis ei ole Stivarga toimet uuritud. Neerufunktsiooni kahjustus Olemasolevate kliiniliste andmete alusel on kerge, mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjutuse korral regorafeniibi ja selle metaboliitide M-2 ja M-5 plasmakontsentratsioonid sarnased normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Kerge, mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt ka lõik 5.2). Eakad Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud olulisi erinevusi plasmakontsentratsioonis, ohutuses või efektiivsuses eakate (vanuses 65 aastat ja vanemad) ja nooremate patsientide vahel (vt ka lõik 5.2).

Sugu Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud olulisi erinevusi plasmakontsentratsioonis, ohutuses või efektiivsuses mees- ja naissoost patsientide vahel. Annuse kohandamine soopõhiselt ei ole vajalik (vt ka lõik 5.2).

Etnilised erinevused Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud olulisi erinevusi plasmakontsentratsioonis või efektiivsuses erinevatesse etnilistesse rühmadesse kuuluvate patsientide vahel. Stivarga-ravi saanud asiaatidel (eriti jaapanlastel) esines europiididega võrreldes sagedamini käe-jala nahareaktsiooni (HFSR)/palmaar- plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi, tõsiseid kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides ning maksafunktsiooni häireid. Kliinilistes uuringutes Stivarga-ravi saanud asiaatidest patsiendid pärinesid valdavalt (~90%) Ida-Aasiast. Regorafeniibi kasutamise kohta mustanahalistel patsientidel on andmeid piiratud hulgal. Annuse kohandamine etnilisuse alusel ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Lastel ei ole Stivarga kasutamine metastaatilise kolorektaalvähi, gastrointestinaalsete stromaaltuumorite ega hepatotsellulaarse kartsinoomi näidustusel asjakohane. Stivarga ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (alla 18-aastased) ei ole tõestatud (vt lõik 5.1). Manustamisviis Stivarga on suukaudseks manustamiseks.

Stivarga’t tuleb võtta iga päev samal kellaajal. Tabletid tuleb pärast kerget einet (rasvasisaldus < 30%) koos veega tervelt alla neelata. Kerge (madala rasvasisaldusega) eine võib moodustada näiteks 1 portsjon (ligikaudu 30 g) teraviljahelbeid, 1 klaas rasvavaba piima, 1 viil röstsaia koos moosiga, 1 klaas õunamahla ja 1 tass kohvi või teed (520 kalorit, 2 grammi rasva).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed maksale Stivarga’ga ravitavatel patsientidel on sageli täheldatud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates (alaniinaminotransferaas – ALAT, aspartaataminotransferaas – ASAT ja bilirubiin). Mõnedel patsientidel on esinenud raskeid kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates (3. kuni 4. aste) ja kliiniliselt väljendunud maksafunktsiooni häireid (sh maksapuudulikkus ja surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes esines Stivarga-ravi saanud asiaatidel (eriti jaapanlastel) europiididega võrreldes sagedamini tõsiseid kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides ning maksafunktsiooni häireid (vt lõik 4.2).

Enne ravi alustamist Stivarga’ga on soovitatav teha maksafunktsiooni näitajate analüüsid (ALAT, ASAT ja bilirubiin) ja jälgida neid näitajaid hoolikalt (vähemalt iga kahe nädala järel) esimese kahe ravikuu vältel. Seejärel tuleb regulaarset jälgimist jätkata vähemalt kord kuus ja vastavalt kliinilistele näidustustele.

Regorafeniib on uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 inhibiitor (vt lõik 4.5). Gilberti sündroomiga patsientidel võib esineda kerge, kaudne (mittekonjugeeritud) hüperbilirubineemia.

Patsientidel, kellel esineb oletatavalt Stivarga-raviga seotud maksafunktsiooni näitajate halvenemine (st kui ei ilmne muud võimalikku põhjust, nt posthepaatiline kolestaas või haiguse progresseerumine), tuleb järgida tabelis 2 antud soovitusi annuse kohandamise ja patsiendi jälgimise kohta (vt lõik 4.2). Regorafeniib elimineeritakse peamiselt maksa kaudu.

Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida üldist ohutust (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2). Stivarga kasutamine raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh C) ei ole soovitatav, kuna selles populatsioonis ei ole Stivarga’t uuritud ja neil patsientidel võib ravimi plasmakontsentratsioon olla suurenenud.

Infektsioonid Stivarga-ravi on seostatud infektsioonide esinemissageduse suurenemisega, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Infektsioonide ägenemisel tuleb kaaluda Stivarga-ravi katkestamist.

Verejooks Stivarga-ravi on seostatud hemorraagiate esinemissageduse suurenemisega, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on eelsoodumus verejooksude tekkeks või kes saavad ravi antikoagulantidega (nt varfariin ja fenprokumoon) või teiste ravimpreparaatidega, mis suurendavad verejooksu tekkeriski, tuleb jälgida verepilti ja koagulatsiooninäitajaid. Standardravi kohaselt tuleb maksatsirroosiga patsientidel enne Stivarga-ravi alustamist kontrollida (ja vajadusel ravida) söögitoru veenikomusid. Raske verejooksu korral, mis nõuab kiireloomulist meditsiinilist sekkumist, tuleb kaaluda Stivarga-ravi lõpetamist.

Seedetrakti perforatsioon ja fistul Stivarga-ravi saanud patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsiooni (sh surmaga lõppenud juhud) ja fistuli tekkest (vt lõik 4.8). Need on kõhuõõne pahaloomulise kasvajaga patsientidel ka teadaolevalt sagedased haigusega seotud tüsistused. Kui patsientidel tekib seedetrakti perforatsioon või fistul, on soovitatav Stivarga-ravi lõpetada.

Südameisheemia ja infarkt Stivarga-ravi on seostatud müokardi isheemia ja infarkti esinemissageduse suurenemisega (vt lõik 4.8). Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli ebastabiilne stenokardia või uuesti tekkinud stenokardia (3 kuu jooksul Stivarga-ravi alustamisest), hiljutine südamelihase infarkt (6 kuu jooksul Stivarga-ravi alustamisest) ja neid, kelle südamepuudulikkus oli vastavalt New Yorgi Südameassotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) klassifikatsioonile 2 või kõrgem.

Patsiente, kelle anamneesis on isheemiline südamehaigus, tuleb jälgida müokardi isheemia kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. Patsientidel, kellel tekib südameisheemia ja/või infarkt, on soovitatav katkestada Stivarga-ravi kuni haiguse taandumiseni. Stivarga-ravi taasalustamise üle otsustamisel tuleb iga patsiendi puhul hoolikalt kaaluda võimalikku kasu ja riske. Kui haigus ei taandu, tuleb Stivarga-ravi lõpetada. Hüperammoneemiline entsefalopaatia Regorafeniibi kasutamisel on täheldatud hüperammoneemilist entsefalopaatiat, sealhulgas surmlõppega juhtumeid (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel tekib seletamatu letargia või vaimse seisundi muutus, tuleb mõõta ammoniaagisisaldust ja alustada asjakohast kliinilist ravi. Kui hüperammoneemiline entsefalopaatia kinnitatakse, tuleb kaaluda regorafeniibi kasutamise lõpetamist.

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) Seoses Stivarga-raviga on teatatud PRESi esinemisest (vt lõik 4.8). PRESi nähtude ja sümptomite hulka kuuluvad krambid, peavalu, muutused vaimses seisundis, nägemishäired või kortikaalne nägemiskadu koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma selleta. PRESi diagnoos tuleb kinnitada radioloogiliste uuringutega. Patsientidele, kellel tekib PRES, soovitatakse Stivarga-ravi katkestamist koos hüpertensiooni kontrollimise ja teiste sümptomite toetava raviga.

Arteriaalne hüpertensioon Stivarga-ravi on seostatud arteriaalse hüpertensiooni esinemissageduse suurenemisega (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Stivarga’ga tuleb kontrollida vererõhku. Soovitatav on kontrollida vererõhku ja ravida hüpertensiooni meditsiinilise tavapraktika kohaselt. Tugeva või püsiva hüpertensiooni korral,

mis ei allu asjakohasele ravile, tuleb ravi ajutiselt katkestada ja/või vähendada annust arsti otsuse kohaselt (vt lõik 4.2). Hüpertensiivse kriisi korral tuleb Stivarga-ravi lõpetada.

Aneurüsmid ja arteridissektsioonid VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteridissektsioonide teket. Enne Stivarga kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA) Regorafeniibi kasutamisega on seostatud trombootilist mikroangiopaatiat, sealhulgas trombootilist trombotsütopeenilist purpurit (TTP) (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel esinevad hemolüütiline aneemia, trombotsütopeenia, väsimus, varieeruvad neuroloogilised nähud, neerukahjustus ja palavik, tuleb kaaluda trombootilise mikroangiopaatia diagnoosi. Ravi regorafeniibiga tuleb katkestada patsientidel, kellel tekib trombootiline mikroangiopaatia; vajalik on kohene ravi. Ravi lõpetamisel on täheldatud trombootilise mikroangiopaatia toime pöördumist.

Haava paranemisega seotud tüsistused Kuna antiangiogeensete omadustega ravimid võivad pärssida või mõjutada haavade paranemist, on ettevaatusabinõuna soovitatav Stivarga-ravi ajutiselt katkestada patsientidel, kellele tehakse suuri kirurgilisi protseduure. Otsus Stivarga-ravi taasalustamise kohta suure kirurgilise sekkumise järgselt peab põhinema haava paranemise kliinilisel hindamisel.

Dermatoloogiline toksilisus Käe-jala nahareaktsioon (HFSR) või palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom ja lööve on kõige sagedamad Stivarga raviga kaasnevad dermatoloogilised kõrvaltoimed (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes esines Stivarga-ravi saanud asiaatidel (eriti jaapanlastel) europiididega võrreldes sagedamini HFSRi (vt lõik 4.2). HFSRi ennetamise meetmete hulka kuuluvad kalluse kontrollimine ja jalatsipehmenduste ning kinnaste kasutamine surve vähendamiseks jalataldadele ja peopesadele. HFSRi kontrollimine võib hõlmata keratolüütiliste kreemide (nt uureat, salitsüülhapet või alfa- hüdroksüülhapet sisaldavad kreemid, mida kantakse õhukese kihina kahjustatud alale) kasutamist ja sümptomite leevendamiseks niisutavate kreemide (rohket) peale määrimist. Kaaluda tuleb Stivarga annuse vähendamist ja/või ravi ajutist katkestamist, või rasketel/püsivatel juhtudel Stivarga-ravi lõpetamist (vt lõik 4.2).

Kõrvalekalded biokeemilistes ja metabolismi laboratoorsetes analüüsides Stivarga’t on seostatud elektrolüütide kõrvalekallete (sh hüpofosfateemia, hüpokaltseemia, hüponatreemia ja hüpokaleemia) ja metaboolsete kõrvalekallete (sh türeotropiini, lipaasi ja amülaasi sisalduse suurenemine) esinemissageduse suurenemisega. Kõrvalekalded on tavaliselt kerged kuni mõõdukad, ei seostu kliiniliste manifestatsioonidega ega nõua tavaliselt manustamise katkestamist või annuse vähendamist. Stivarga-ravi ajal on soovitatav jälgida biokeemilisi ja metaboolseid näitajaid ning vajadusel alustada sobivat asendusravi kliinilise tavapraktika kohaselt. Püsivate või korduvate märkimisväärsete kõrvalekallete korral tuleb kaaluda Stivarga manustamise katkestamist või annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.2). Oluline teave mõnede koostisosade suhtes Ravimi ööpäevane annus (160 mg) sisaldab 56,06 mg naatriumi, mis on võrdne 3%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest (2 g) täiskasvanutel. Ööpäevane annus (160 mg) sisaldab 1,68 mg letsitiini (saadud sojast).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja UGT1A9 inhibiitorid / CYP3A4 indutseerijad In vitro andmed näitavad, et regorafeniibi metaboliseerivad tsütokroom CYP3A4 ja uridiindifosfaat- glükuronosüültransferaas UGT1A9.

Tugeva CYP3A4 inhibiitori – ketokonasooli – manustamine (400 mg 18 päeva vältel) koos regorafeniibi üksikannusega (160 mg 5ndal päeval) põhjustas regorafeniibi keskmise

plasmakontsentratsiooni (AUC) suurenemist ligikaudu 33% ning aktiivsete metaboliitide M-2 (N-oksiid) ja M-5 (N-oksiid ja N-desmetüül) keskmise plasmakontsentratsiooni vähenemist ligikaudu 90%. Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt klaritromütsiin, greibimahl, itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, telitromütsiin ja vorikonasool) samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, kuna nende toimet regorafeniibi ja selle metaboliitide plasmatasemele tasakaalukontsentratsiooni tingimustes ei ole uuritud.

Tugevate UGT1A9 inhibiitorite (nt mefenamiinhape, diflunisaal ja nifluumhape) koosmanustamist tuleb regorafeniib-ravi ajal vältida, kuna nende toimet regorafeniibi ja selle metaboliitide plasmatasemele tasakaalukontsentratsiooni tingimustes ei ole uuritud.

Tugeva CYP3A4 indutseerija – rifampitsiini – manustamine (600 mg 9 päeva vältel) koos regorafeniibi üksikannusega (160 mg 7ndal päeval) põhjustas regorafeniibi AUC vähenemist ligikaudu 50% ja aktiivse metaboliidi M-5 keskmise plasmakontsentratsiooni 3…4-kordset suurenemist, aktiivse metaboliidi M-2 plasmakontsentratsioon ei muutunud. Ka teised CYP3A4 tugevad indutseerijad (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja naistepuna) võivad suurendada regorafeniibi metabolismi. CYP3A4 tugevaid indutseerijaid tuleb vältida või kaaluda alternatiivse samaaegselt manustatava ravimi kasutamist, mis ei indutseeriks CYP3A4 või millel see võime oleks minimaalne.

UGT1A1 ja UGT1A9 substraadid In vitro andmed näitavad, et nii regorafeniib kui ka selle aktiivne metaboliit M-2 inhibeerib UGT1A1 ja UGT1A9 vahendatavat glükuroniseerimist, samas kui M-5 inhibeerib ainult UGT1A1 toimet in vivo tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. Regorafeniibi manustamine 5-päevase katkestamisega enne irinotekaani manustamist põhjustas SN-38, UGT1A1 substraadi ja irinotekaani aktiivse metaboliidi AUC suurenemist ligikaudu 44%. Täheldati ka irinotekaani AUC suurenemist ligikaudu 28% võrra. See näitab, et manustamine koos regorafeniibiga võib suurendada UGT1A1 ja UGT1A9 substraatide süsteemset plasmakontsentratsiooni.

Rinnavähi resistentsusvalgu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) ja P-glükoproteiini substraadid Regorafeniibi manustamine (160 mg 14 päeva vältel) enne rosuvastatiini (BCRP substraat) üksikannuse (5 mg) manustamist, põhjustas rosuvastatiini keskmise plasmakontsentratsiooni (AUC) 3,8-kordset ja C -i 4,6-kordset suurenemist. max See näitab, et regorafeniibi kasutamine võib suurendada samaaegselt manustatavate BCRP substraatide (nt metotreksaat, fluvastatiin, atrovastatiin) plasmakontsentratsiooni. Seetõttu on soovitatav patsientide hoolikas jälgimine BCRP substraatide plasmakontsentratsioonide suurenemise nähtude ja sümptomite suhtes. Kliiniliste andmete alusel ei mõjuta regorafeniib digoksiini farmakokineetikat, mistõttu võib regorafeniibi koos P-glükoproteiini substraatidega (nt digoksiin) samaaegselt kasutada, ilma et tekiks kliiniliselt olulisi koostoimeid.

P-glükoproteiini ja BCRP inhibiitorid ja indutseerijad In vitro uuringud näitavad, et aktiivsed metaboliidid M-2 ja M-5 on P-glükoproteiini ja BCRP substraadid. P-glükoproteiini ja BCRP inhibiitorid ja indutseerijad võivad mõjutada M-2 ja M-5 plasmakontsentratsiooni. Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata (vt ka lõik 5.2).

CYPi isovorm-selektiivsed substraadid In vitro andmed näitavad, et regorafeniib on tsütokroomide CYP2C8 (K väärtus 0,6 mikromolaari), CYP2C9 (K väärtus 4,7 mikromolaari), CYP2B6 (K väärtus 5,2 mikromolaari) konkureeriv inhibiitor i i kontsentratsioonide juures, mis saavutatakse in vivo taskaalukontsentratsioonil (maksimaalne plasmakontsentratsioon 8,1 mikromolaari). Inhibeeriv võime CYP3A4 (K väärtus 11,1 mikromolaari) ja CYP2C19 (K väärtus 16,4 mikromolaari) suhtes väljendus in vitro vähemal määral. i

Viidi läbi uuring, kus hinnati 160 mg regorafeniibi 14-päevase manustamise toimet CYP2C8 (rosiglitasoon), CYP2C9 (S-varfariin), CYP2C19 (omeprasool) ja CYP3A4 (midasolaam) substraatide farmakokineetikale.

Farmakokineetilised andmed näitavad, et regorafeniibi ja CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 ja CYP2C19 substraate võib samaaegselt manustada, ilma et tekiks kliiniliselt olulisi koostoimeid (vt ka lõik 4.4).

Antibiootikumid Kontsentratsiooni-aja profiil näitab, et regorafeniib ja selle metaboliidid võivad osaleda enterohepaatilises tsirkulatsioonis (vt lõik 5.2). Regorafeniibi manustamine koos halvasti imenduva antimikroobse aine neomütsiiniga, mida kasutatakse seedetrakti mikrofloora eradikatsiooniks (see võib mõjutada regorafeniibi enterohepaatilist tsirkulatsiooni) ei mõjutanud regorafeniibi plasmakontsentratsiooni, kuid aktiivsete metaboliitide M-2 ja M-5 (in vitro ja in vivo regorafeniibile sarnase farmakoloogilise aktiivsusega) plasmakontsentratsioonid vähenesid ligikaudu 80%. Neomütsiiniga esineva võimaliku koostoime kliiniline tähendus ei ole teada, kuid võimalik on regorafeniibi efektiivsuse vähenemine. Teiste antibiootikumidega esinevaid farmakokineetilisi koostoimeid ei ole uuritud.

Sapisoolade sekvestrandid Nii regorafeniib, kui ka M-2 ja M-5 osalevad tõenäoliselt enterohepaatilises tsirkulatsioonis (vt lõik 5.2). Sapisoolade sekvestrandid (nt kolestüramiin ja kolestageel) võivad seonduda regorafeniibiga ning moodustuda lahustumatuid komplekse. See võib mõjutada ravimi imendumist (või tagasiimendumist) ja viia regorafeniibi vähenenud plasmakontsentratsioonini. Nende võimalike koostoimete kliiniline tähendus ei ole teada, kuid see võib põhjustada regorafeniibi efektiivsuse vähenemist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestuda võivaid naisi tuleb teavitada sellest, et regorafeniib võib loodet kahjustada. Fertiilses eas naised ja mehed peavad ravi ajal ja kuni 8 nädalat pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Regorafeniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Toimemehhanismi alusel võib arvata, et regorafeniib põhjustab raseduse ajal manustatuna lootekahjustusi. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Stivarga’t ei tohi kasutada raseduse ajal, v.a vältimatu vajaduse korral ja pärast hoolikat kasu hindamist emale ja riski hindamist lootele. Imetamine Ei ole teada, kas regorafeniib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel erituvad regorafeniib või selle metaboliidid rinnapiima. Riski imetatavale lapsele ei saa välistada. Regorafeniib võib kahjustada imiku kasvu ja arengut (vt lõik 5.3). Stivarga-ravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Andmed Stivarga toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Loomkatsete tulemused viitavad sellele, et regorafeniib võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Stivarga toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kui patsientidel ilmnevad Stivarga-ravi ajal sümptomid, mis mõjutavad keskendumis- või reaktsioonivõimet, soovitatakse neil mõju möödumiseni autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest hoiduda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Stivarga üldine ohutusprofiil põhineb kliinilistes uuringutes osalenud rohkem kui 4800 ravitud patsiendilt saadud andmetel, sh platseebokontrolliga III faasi uuringus kogutud 636-lt metastaatilise kolorektaalvähiga (KRV), 132-lt gastrointestinaalse stromaaltuumoriga (GIST) ja 374-lt hepatotsellulaarse kartsinoomiga (HTK) patsiendilt.

Regorafeniibi ohutusprofiil oli nendes uuringutes sarnane ohutusalaste andmetega, mis saadi III faasi B uuringust, kus osales 2872 metastaatilise kolorektaalvähiga patsienti, kelle haigus oli progresseerunud pärast standardravi.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed Stivarga’t saanud patsientidel olid raske maksakahjustus, verejooks, seedetrakti perforatsioon ja infektsioon.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed (≥ 30%) Stivarga’t saanud patsientidel olid valu, käe-jala nahareaktsioon, asteenia/väsimus, kõhulahtisus, söögiisu vähenemine ja isutus, hüpertensioon ja infektsioon.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed Stivarga’ga ravitud patsientidel on toodud tabelis 3. Need on liigitatud organsüsteemi klasside alusel ja teatud reaktsiooni, selle sünonüümide ning seotud seisundite kirjeldamisel on kasutatud kõige sobivamaid MedDRA termineid. Kõrvaltoimed on rühmitatud nende esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt Stivarga’ga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass (MedDRA) Infektsioonid ja infektsioon* infestatsioonid Hea-, kerato- pahaloomulised ja akantoom/ täpsustamata naha kasvajad lamerakk- (sealhulgas tsüstid kartsinoom ja polüübid) Vere ja trombo- leukopeenia trombooti- lümfisüsteemi tsütopeenia, line häired aneemia mikroangio- Immuunsüsteemi ülitundlikkus- häired reaktsioon Endokriinsüsteemi hüpotüreoidism häired

Organsüsteemi klass (MedDRA) Ainevahetus- ja söögiisu ja hüpokaleemia, toitumishäired söödava hüpofosfateemia, Närvisüsteemi peavalu, posterioorse hüperammo- häired treemor, pöörduva neemiline Südame häired müokardiinfarkt, Vaskulaarsed verejooks*, hüpertensiivne aneurüsmid ja häired hüper- kriis arteri Respiratoorsed, düsfoonia rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired kõhu- maitsetundlik- seedetrakti Maksa ja hüperbili- raske maksa- sapiteede häired rubineemia, kahjustus (sh Naha ja käe-jala alopeetsia, küünte Stevensi nahaaluskoe nahareakt- kuiv nahk, kahjustus, Johnsoni kahjustused sioon**, eksfoliatiivne multiformne sündroom, Lihaste, luustiku lihasspasmid ja sidekoe kahjustused Neerude ja proteinuuria kuseteede häired Üldised häired ja asteenia/ manustamiskoha väsimus, reaktsioonid valu***,

Organsüsteemi klass (MedDRA) Uuringud kehakaalu suurenenud * teatatud on surmaga lõppenud juhtudest ** MedDRA terminoloogias palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom *** Kõige sagedamini (≥ 10%) teatatud valu tüübid on kõhuvalu ja seljavalu # vastavalt DILI rahvusvahelise spetsialistide töörühma kriteeriumidele ravimist põhjustatud maksakahjustuste kohta (Drug-Induced Liver Injury, DILI) Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Tõsise maksakahjustuse korral algasid maksafunktsiooni häired enamikel juhtudel kahe esimese ravikuu jooksul. Seda iseloomustasid hepatotsellulaarne kahjustus koos transaminaaside aktiivsuse suurenemisega > 20xULN, millele järgnes bilirubiini sisalduse tõus. Kliinilistes uuringutes esines surmaga lõppenud maksakahjustust sagedamini Stivarga-ravi saanud jaapanlastest patsientidel (~1,5%), võrrelduna mitte-jaapanlastega (< 0,1%). Platseebokontrolliga III faasi uuringutes oli verejooksude üldine esinemissagedus Stivarga-ravi saanud patsientidel 18,2% ja platseebot saanud patsientidel 9,5%. Enamik Stivarga-ravi saavatel patsientidel esinenud veritsuse juhtudest olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad (1. ja 2. aste: 15,2%), kõige enam esines epistaksist (6,1%). Surmaga lõppenud juhtusid esines Stivarga-ravi saavatel patsientidel aeg-ajalt (0,7%), need tulenesid aju-, hingamisteede-, seedetrakti- ja urogenitaaltraktiverejooksudest. Platseebokontrolliga III faasi uuringutes täheldati infektsioone sagedamini Stivarga-ravi saanud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega (kõik astmed: 31,6% vs. 17,2%). Stivarga-ravi saanud patsientidel olid enamik infektsioone raskusastmelt kerged või mõõdukad (1. ja 2. aste: 23,0%) ja hõlmasid kuseteede infektsioone (5,7%), nasofarüngiiti (4,0%), mukokutaanseid ja süsteemseid seeninfektsioone (3,3%), kui ka pneumooniat (2,6%). Infektsiooniga seotud surmajuhtusid esines sagedamini Stivarga-rühmas (1,0%) kui platseeborühmas (0,3%), enamasti oli tegemist hingamisteede infektsioonidega.

Platseebokontrolliga III faasi uuringutes oli käe-jala nahareaktsiooni üldine esinemissagedus Stivarga- ravi saanud patsientidel kõrgem kui platseebot saanud patsientidel (kõik astmed: 51,4% vs. 6,5% KRV; 66,7% vs. 15,2% GIST-i ja 51,6% vs. 7,3% HTK puhul). Enamik käe-jala nahareaktsiooni juhtudest ilmnesid Stivarga-ravi saanud patsientidel esimese ravitsükli ajal ja olid raskusastmelt kerged või mõõdukad (1. ja 2. aste: 34,3% KRV; 44,7% GIST-i ja 39,3% HTK puhul). 3. astme käe- jala nahareaktsiooni esinemissagedus oli 17,1% (KRV), 22,0% (GIST) ja 12,3% (HTK). Käe-jala nahareaktsiooni üldine esinemissagedus (74,8% KRV; 88,2% GIST-i ja 67,1% HTK puhul) oli Stivarga’ga ravitud asiaatidel kõrgem, kui mõne teise etnilise päritoluga patsientidel. Kolmanda astme käe-jala nahareaktsiooni esines 20,5% (KRV), 23,5% (GIST) ja 13,5% (HTK) asiaatidest (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Platseebokontrolliga III faasi uuringutes oli hüpertensiooni üldine esinemissagedus Stivarga-ravi saanud patsientidel kõrgem kui platseebot saanud patsientidel (29,6% vs. 7,5% KRV, 60,6% vs. 25,8% GIST-i ja 31,0% vs. 6,2% HTK puhul). Enamik hüpertensiooni juhtudest ilmnes Stivarga-ravi saanud patsientidel esimese ravitsükli ajal ja olid raskusastmelt kerged või mõõdukad (1. ja 2. aste: 20,9% KRV, 31,8% GIST-i ja 15,8% HTK puhul). 3. astme hüpertensiooni esinemissagedus oli 8,7% (KRV), 28,0% (GIST) ja 15,2% (HTK). GIST-i uuringus teatati ühest 4. astme hüpertensiooni juhust.

Platseebokontrolliga III faasi uuringutes oli ravist tingitud proteinuuria üldine esinemissagedus Stivarga-ravi saanud patsientidel 9,1% vs. 1,9% platseebot saanud patsientidel. Stivarga ravirühmas ei paranenud/lahenenud 35,6% neist juhtudest ja platseebo ravirühmas 54,5% juhtudest. Kõigi kliiniliste uuringute lõikes esines südame häireid (kõik astmed) sagedamini (13,7% vs. 6,5%) üle 75-aastastel Stivarga’t saanud patsientidel (N=410), võrrelduna alla 75-aastaste patsientidega (N=4108).

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides Platseebokontrolliga III faasi uuringutes ravi ajal ilmnenud kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides on ära toodud tabelites 4 ja 4a (vt ka lõik 4.4).

Tabel 4. Metastaatilise KRV-ga (uuring CORRECT), GIST-iga (uuring GRID) ja HTK-ga (uuring RESORCE) patsientidel platseebokontrolliga III faasi uuringustes ravi ajal teada antud kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Laboratoorne koos koos koos koos koos koos koos koos koos koos koos koos näitaja BSC-ga BSC-ga BSC-ga BSC-ga BSC-ga BSC-ga BSC-ga BSC-ga BSC-ga BSC-ga BSC-ga BSC-ga (uuritud (N=500) (N=253) (N=500) (N=253) (N=132) (N=66) (N=132) (N=66) (N=374) (N=193) (N=374) (N=193) analüüside %) Aste a Aste b Aste b

Vere ja lümfisüsteemi häired 78,5 66,3 5,3 2,8 75,0 72,7 3,0 1,5 72,5 71,3 6,0 4,8 Hemoglobiini langus Trombotsütopeenia 40,5 16,8 2,8 0,4 12,9 1,5 0,8 1,5 63,1 50,0 5,4 0 Neutropeenia 2,8 0 0,6 0 15,9 12,1 3,1 3,0 13,6 14,9 3,0 1,0 Lümfopeenia 54,1 34,8 9,3 4,0 29,9 24,2 7,6 3,0 67,8 58,5 17,4 11,7 Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpokaltseemia 59,3 18,3 1,2 1,2 16,7 4,5 1,5 0 23,4 10,1 0,3 0 Hüpokaleemia 25,7 8,3 4,3 0,4 20,5 3,0 3,0 0 30,7 9,0 4,3 2,1 Hüpofosfateemia 57,4 11,1 31,1 3,6 54,5 3,1 21,2 1,5 70,4 31,4 33,9 6,9 Maksa ja sapiteede häired Hüperbilirubineemia 44,6 17,1 12,2 8,4 33,3 12,1 3,8 1,5 78,2 54,5 15,9 15,7 Suurenenud ASAT 65,0 45,6 5,9 5,2 58,3 47,0 3,8 3,0 92,7 84,3 17,8 19,9 Suurenenud ALAT 45,2 29,8 5,5 3,2 39,4 39,4 4,6 1,5 70,4 58,6 6,2 4,7 Neeru ja kuseteede häired Proteinuuria 83,6 61,0 1,8 0,8 59,2 52,5 3,1 3,4 51,0 36,5 16,7 3,1 Uuringud Suurenenud INR* 23,7 16,6 4,2 1,6 9,3 12,5 1,6 4,7 44,4 35,4 0,7 2,1 Suurenenud lipaasi 46,0 18,7 11,4 4,4 14,4 4,6 0,8 0 40,5 27,0 14,2 8,7 sisaldus Suurenenud amülaasi 25,5 16,7 2,6 2,4 - - - - 23,0 19,0 2,8 2,7 sisaldus a kõrvaltoimete terminoloogia ühtsed kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), versioon 3.0 b kõrvaltoimete terminoloogia ühtsed kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), versioon 4.0 * rahvusvaheline normaliseeritud suhe BSC (Best Supportive Care): parim toetav ravi

Võrreldes globaalse III faasi KRV uuringuga CORRECT, kus osalesid valdavalt (~80%) europiididest patsiendid, täheldati Aasias läbi viidud III faasi KRV uuringus CONCUR (hõlmas enamjaolt (> 90%) Ida-Aasiast pärit patsiente) Stivarga-ravi saanud patsientidel sagedamini maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Tabel 4a. Metastaatilise KRV-ga Aasia patsientidel läbi viidud platseebokontrolliga III faasi uuringus (CONCUR) ravi ajal teada antud kõrvalekalded maksaensüümide analüüsides

Laboratoorne näitaja (uuritud analüüside %) Kõik Kõik Suurenenud bilirubiini sisaldus 66,7 7,4 4,4 32,8 4,5 0,0 Suurenenud ASAT 69,6 10,4 0,7 47,8 3,0 0,0 Suurenenud ALAT 54,1 8,9 0,0 29,9 1,5 0,0 § parim toetav ravi (Best Supportive Care, BSC) * kõrvaltoimete terminoloogia ühtsed kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), versioon 4.0

Platseebokontrolliga III faasi uuringutes olid türeotropiini (TSH) analüüsid algväärtuse järgselt üle normväärtuse ülemise piiri (> ULN) 34,6% Stivarga-ravi saanud patsientidest ja 17,2% platseebot saanud patsientidest. TSH algväärtuse järgne > 4-kordne ULN esines 6,5% Stivarga-ravi saanud patsientidest ja 1,3% platseebot saanud patsientidest. Vaba trijoodtüroniini (FT3) algväärtuse järgselt alla normi jäävat sisaldust (< LLN) esines 29,2% Stivarga-ravi saanud patsientidest ja 20,4% platseebot saanud patsientidest. Vaba türoksiini (FT4) algväärtuse järgselt alla normi jäävat sisaldust (< LLN) esines 8,1% Stivarga-ravi saanud patsientidest ja 5,6% platseebot saanud patsientidest. Ligikaudu 4,6% kõigist Stivarga’ga ravitud patsientidest tekkis hormoonasendusravi vajav hüpotüreoidism.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Stivarga suurim annus, mida kliiniliselt uuriti, oli 220 mg ööpäevas. Selle annusega kõige sagedamini ilmnenud kõrvaltoimed olid dermatoloogilised nähud, düsfoonia, kõhulahtisus, limaskestapõletik, suukuivus, isu vähenemine, hüpertensioon ja väsimus.

Stivarga üleannustamise korral spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamise kahtluse korral tuleb Stivarga-ravi kohe katkestada, meditsiinipersonal peab alustama parimat toetavat ravi ja patsienti tuleb jälgida kliinilise seisundi stabiliseerumiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitor; ATC-kood: L01EX05

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Regorafeniib on suukaudselt manustatav kasvajat deaktiveeriv aine, mis blokeerib tugevalt mitmeid proteiini kinaase, sh neid, mis on seotud kasvaja angiogeneesi (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogeneesi

(KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), metastaseerumisega (VEGFR3, PDGFR, FGFR) ja kasvaja immunogeensusega (CSF1R). Eriti inhibeerib regorafeniib muteerunud KIT-i (oluline seedetrakti stromaalkasvajate onkogeneesi käivitaja), blokeerides seeläbi kasvajarakkude proliferatsiooni. Prekliinilistes uuringutes on ilmnenud regorafeniibi tugev kasvajavastane toime paljudes kasvajamudelites, sh kolorektaalse, gastrointestinaalse stromaalkasvaja ja hepatotsellulaarse kasvaja mudelites, mida vahendavad tõenäoliselt aine antiangiogeensed ja proliferatsioonivastased toimed. Lisaks vähendas regorafeniib kasvajaga seotud makrofaagide tasemeid ning in vivo on ilmnenud selle metastaasivastased toimed. Peamised inimese metaboliidid (M-2 ja M-5) näitasid in vitro ja in vivo mudelites võrrelduna regorafeniibiga sarnast efektiivsust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Metastaatiline kolorektaalvähk (KRV)

Stivarga kliinilist efektiivsust ja ohutust on hinnatud rahvusvahelises, mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi uuringus CORRECT metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud pärast standardravi ebaõnnestumist.

Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus (Overall Survival, OS). Teisesed tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus (Progression Free Survival, PFS), kasvaja objektiivne ravivastus ja haiguse kontrollimäär.

Kokku randomiseeriti 760 patsienti suhtega 2:1 saama suukaudselt 160 mg regorafeniibi (4 tabletti Stivarga’t, iga tablett sisaldab 40 mg regorafeniibi) manustatuna üks kord ööpäevas (N=505) koos parima toetusraviga (Best Supportive Care, BSC) või vastavat platseebot (N=255) koos BSC-ga 3 ravinädalal, millele järgnes 1 ravivaba nädal. Ööpäevane keskmine regorafeniibi annus oli 147 mg.

Patsiendid jätkasid ravi haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuse tekkimiseni. Eelnevalt planeeritud vaheanalüüs efektiivsuse hindamiseks tehti pärast 432 surmajuhtumit. Uuringu pimemenetlus lõpetati pärast seda planeeritud üldise elulemuse vaheanalüüsi, mis ületas eelmääratletud efektiivsuse piirtingimuse.

760 randomiseeritud patsiendi keskmine vanus oli 61 aastat, mehi oli 61%, heledanahalisi 78% ja kõigil patsientidel oli ECOG skoori alusel algne üldseisund (Performance Status, PS) 0 või 1. Seisundist PS ≥ 2 teatati Stivarga-ravi ajal 11,4% patsientidest. Keskmine ravikestus ja ööpäevane annus, nagu ka annuse kohandamise ja vähendamise määr, sarnanes nende platseebot saanud patsientide andmetega (8,3%) kelle PS oli samuti ≥ 2. Enamik PS ≥ 2 patsientidest katkestas ravi haiguse progresseerumise tõttu. Haiguse esmane esinemiskolle oli käärsooles (65%), pärasooles (29%) või neis mõlemas (6%). Uuringusse kaasamise hetkel esines KRAS-i mutatsioon 57% patsientidest. Enamik patsientidest (52%) olid eelnevalt saanud kolm või vähem metastaatilise haiguse vastast ravikuuri. Ravide hulka kuulusid fluoropürimidiini-põhine kemoteraapia, anti-VEGF ravi ja metsikut tüüpi KRAS-i korral anti-EGFR ravi.

Stivarga lisamine BSC-le andis tulemuseks märkimisväärselt pikema elulemuse võrreldes platseebo ja BSC-ga; p-väärtuseks oli 0,005178 stratifitseeritud log-rank analüüsist, riskitiheduste suhe 0,774 [95% CI 0,636; 0,942] ja üldise elulemuse mediaanväärtus 6,4 kuud vs. 5,0 kuud (vt tabel 5 ja joonis 1). Progressioonivaba elulemus oli oluliselt pikem Stivarga’t koos BSC-ga saavatel patsientidel (riskitiheduste suhe: 0,494; p < 0,000001, vt tabel 5). Ravivastuse määr (täielik või osaline ravivastus) oli Stivarga ja platseeboga ravitud patsientidel vastavalt 1% ja 0,4% (p = 0,188432, ühepoolne). Haiguse kontrollimäär (täielik või osaline ravivastus või haiguse stabiliseerumine) oli Stivarga-ravi saanud patsientidel märgatavalt kõrgem (41,0% vs. 14,9%, p < 0,000001, ühepoolne).

Tabel 5. CORRECT-uuringu efektiivsusandmed

Efektiivsuse Riskitiheduste P-väärtus näitaja suhe* (95% CI) (ühepoolne) Üldine elulemus 0,774 0,005178 6,4 kuud 5,0 kuud Progressiooni- 0,494 < 0,000001 1,9 kuud 1,7 kuud vaba elulemus** (0,419; 0,582) (1,9; 2,1) (1,7; 1,7) § parim toetav ravi (Best Supportive Care, BSC) * riskitiheduste suhe (Hazard Ratio, HR) < 1 Stivarga kasuks ** põhineb uurija hinnangul kasvaja ravivastuse kohta Joonis 1. Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõver

)% ( s u s o ä n e õ t e s u m e lu lE Riskiga patsiendid Stivarga Platseebo Alamrühma analüüsid üldise elulemuse ja progressioonivaba elulemuse kohta näitasid regorafeniibi paremust võrrelduna platseeboga nii ea (< 65; ≥ 65), soo, üldseisundi (ECOG), haiguse esmase esinemiskoha, metastaatilise haiguse esmasest diagnoosist möödunud aja, eelneva vähivastase ravi, eelneva metastaatilise haiguse ravi, kui ka KRAS mutatsiooni alusel. Eelneva KRAS-i mutatsiooni alusel jaotatud alamrühmade analüüsi tulemustes oli regorafeniibi üldise elulemuse raviefekt võrreldes platseeboga metsikut tüüpi KRAS-iga patsientidel kõrgem kui KRAS-i mutatsiooniga kasvajaga patsientidel (neil täheldati arvuliselt madalamat toimet). Regorafeniibi parem progressioonivaba elulemuse raviefekt ilmnes olenemata KRAS-i mutatsioonist. Üldise elulemuse riskitiheduste suhe (95% CI) oli metsikut tüüpi KRAS-iga kasvaja korral 0,653 (0,476…0,895) ja KRAS-i mutatsiooni korral 0,867 (0,670…1,123), mis ei viita erinevusele ravirühmades (mitte-oluline koostoimetest). Progressioonivaba elulemuse riskitiheduste suhe HR (95% CI) oli metsikut tüüpi KRAS-iga patsientidel 0,475 (0,362…0,623) ja KRAS-i mutatsiooniga kasvaja korral 0,525 (0,425…0,649). Teises rahvusvahelises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus CONCUR hinnati Stivarga ohutust ja efektiivsust 204-l eelnevalt ravitud, metastaatilise kolorektaalvähiga asiaatidel (> 90% ida-asiaadid), kelle haigus progresseerus pärast

fluoropürimidiinipõhise kemoteraapia ebaõnnestumist. Vaid 59,5% CONCUR-uuringusse registreerunud patsientidest olid saanud eelnevalt anti-VEGF või anti-EGFR ravi. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Stivarga lisamine BSC-le andis tulemuseks märkimisväärselt pikema elulemuse võrreldes platseebo ja BSC kooskasutamisega; riskitiheduste suhe oli 0,550 (p = 0,000159 stratifitseeritud log-rank analüüsist) ja üldise elulemuse mediaan 8,8 kuud vs. 6,3 kuud (95% CI 0,395; 0,765). Progressioonivaba elulemus (PFS) oli samuti märkimisväärselt pikem patsientidel, kes said Stivargat koos BSC-ga (riskitiheduste suhe: 0,311; p < 0,000001), progressioonivaba elulemuse mediaan 3,2 kuud Stivarga puhul vs. 1,7 kuud platseebo puhul. Stivarga koos BSC-ga raviskeemi ohutusprofiil oli CONCUR-uuringus vastavuses CORRECT-uuringus täheldatud ohutusprofiiliga.

Gastrointestinaalsed stromaaltuumorid (GIST)

Stivarga kliinilist efektiivsust ja ohutust on hinnatud rahvusvahelises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus GRID gastrointestinaalse stromaaltuumoriga (GIST) patsientidel, keda oli varem ravitud kahe türosiinkinaasi inhibiitoriga (imatiniib ja sunitiniib).

Esmase tulemusnäitaja (progressioonivaba elulemus - PFS) analüüs viidi läbi pärast 144 PFS-i juhtu (määratuna keskselt pimehinnangu alusel). Hinnati ka teiseseid tulemusnäitajaid, sh aega haiguse progresseerumiseni (Time To Progression, TTP) ja üldist elulemust (vaheanalüüs).

Kokku randomiseeriti 199 GIST-iga patsienti suhtega 2:1 saama 3 ravinädala vältel suukaudselt kas 160 mg regorafeniibi, manustatuna üks kord ööpäevas koos parima toetava raviga (BSC; N=133) või vastavat platseebot koos BSC-ga (N=66). Kolmele ravinädalale järgnes 1 ravivaba nädal. Keskmine regorafeniibi ööpäevane manustatud annus oli 140 mg.

Patsiendid jätkasid ravi kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuse tekkimiseni. Platseebot saavatele patsientidele, kelle haigus progresseerus, pakuti võimalust minna üle avatud regorafeniibi rühma. Regorafeniibi saavatele patsientidele, kelle haigus progresseerus, kuid kellel uurija hinnangul oli regorafeniib-ravi kliiniliselt kasulik, pakuti võimalust jätkata ravi avatud regorafeniibi ravirühmas.

199 randomiseeritud patsiendi keskmine vanus oli 58 aastat, mehi oli 64%, heledanahalisi 68% ja kõigil patsientidel oli ECOG skoori alusel algne üldseisund 0 või 1. Üldine keskmine aeg haiguse viimasest progresseerumisest/retsidiivist kuni randomiseerimiseni oli 6 nädalat. Regorafeniibi lisamine BSC-le andis tulemuseks märkimisväärselt pikema PFS-i võrreldes platseebo ja BSC-ga; riskitiheduste suhe 0,268 [95% CI 0,185; 0,388]; keskmine PFS 4,8 kuud vs. 0,9 kuud (p < 0,000001). Haiguse progresseerumise või surma suhteline risk vähenes regorafeniib-ravi saanud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega ligikaudu 73,2% võrra (vt tabel 6, joonis 2). PFS-i tõus esines sõltumata vanusest, soost, geograafilisest piirkonnast, eelnevatest raviskeemidest ja ECOG-i üldseisundist.

TTP oli märkimisväärselt pikem regorafeniibi koos BSC-ga saavatel patsientidel kui platseebot koos BSC-ga saavatel patsientidel; riskitiheduste suhe 0,248 [95% CI 0,170; 0,364]; keskmine TTP 5,4 kuud vs. 0,9 kuud (p < 0,000001) (vt tabel 6).

Üldise elulemuse riskitiheduste suhe oli 0,772 (95% CI 0,423; 1,408; p = 0,199; keskmine üldine elulemus jäi mõlemas ravirühmas saavutamata), 85% platseeborühma patsientidest said progresseerumise järgselt regorafeniib-ravi (vt tabel 6, joonis 3).

Tabel 6. GRID-uuringu efektiivsuse tulemused

Efektiivsuse P-väärtus näitaja (ühepoolne) Progressioonivaba 0,268 <0,000001 4,8 kuud 0,9 kuud elulemus (0,185; 0,388) (4,0; 5,7) (0,9; 1,1) Aeg haiguse 0,248 < 0,000001 5,4 kuud 0,9 kuud progresseerumiseni (0,170; 0,364) (4,1; 5,7) (0,9; 1,1) Üldine 0,772 0,199 NR** NR** elulemus (0,423; 1,408) § parim toetav ravi (Best Supportive Care, BSC) * riskitiheduste suhe (HR) < 1 Stivarga kasuks ** NR (not reached): saavutamata Joonis 2. Progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõverad )% ( s u s o ä n e õ t e s u m e lu le a b a v in o o is s e r g o r P Riskiga patsiendid Stivarga Platseebo

Joonis 3. Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõverad

)% ( s u s o ä n e õ t e s u m e lu le e s id lÜ Riskiga patsiendid Stivarga Platseebo 56 patsienti, kes said platseebot koos BSC-ga, läksid pärast haiguse progresseerumist üle avatud Stivarga ravirühma. 41 Stivargat koos BSC-ga saanud patsienti jätkasid haiguse progreseerumise järgselt Stivarga-ravi. Keskmised teisesed PFS-id (määratuna uurija hinnangu alusel) olid nendes rühmades vastavalt 5,0 ja 4,5 kuud. Hepatotsellulaarne kartsinoom (HTK) Stivarga kliinilist efektiivsust ja ohutust hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel, keda oli eelnevalt ravitud sorafeniibiga, on hinnatud rahvusvahelises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus RESORCE. Esmane efektiivsusalane tulemusnäitaja oli üldine elulemus (Overall Survival, OS). Teisesed tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus (Progression-Free Survival, PFS), aeg haiguse progresseerumiseni (Time To Progression, TTP), kasvaja objektiivne ravivastus (Objective Tumour Response Rate, ORR) ja haiguse kontrollimäär (Disease Control Rate, DCR). Kokku randomiseeriti 573 HTK-ga patsienti suhtega 2:1 saama kolmel ravinädalal suukaudselt kas 160 mg regorafeniibi üks kord ööpäevas (N=379) koos parima toetava raviga (Best Supportive Care, BSC) või platseebot (N=194) koos BSC-ga. Kolmele ravinädalale järgnes üks ravivaba nädal. Ööpäevane keskmine regorafeniibi annus oli 144 mg. Uuringusse kaasati ainult patsiendid, kes olid saanud eelnevalt ravi sorafeniibiga, kuid kellel tekkis haiguse radioloogiline progresseerumine ja nende maksafunktsiooni staatus oli Child-Pugh klass A. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes lõpetasid ravi sorafeniibiga selle toksilisuse tõttu või kes talusid sorafeniibi enne ravi lõpetamist annuses alla 400 mg üks kord ööpäevas. Randomiseerimine teostati 10 nädala jooksul pärast viimast sorafeniib-ravi. Patsiendid jätkasid ravi Stivarga’ga kuni haiguse kliinilise või radioloogilise progresseerumiseni või talumatu toksilisuse tekkimiseni. Patsiendid võisid pärast haiguse progresseerumist ravi Stivarga’ga uurija otsusel siiski jätkata. Demograafiline kuuluvus ja uuringueelne haiguse staatus olid Stivarga- ja platseeborühmade puhul võrreldavad ning need on toodud allpool kõigi 573 randomiseeritud patsiendi kohta:

• vanuse mediaan: 63 aastat
• mehed: 88%

• europiidid: 36%, asiaadid: 41%
• ECOG-i üldseisund 0: 66% või ECOG-i üldseisund 1: 34%
• Child-Pugh A: 98%, Child-Pugh B: 2%
• etioloogias B-hepatiit (38%), C-hepatiit (21%), mitte-alkohoolne steatohepatiit (NASH, 7%)
• makroskoopilise vaskulaarse invasiooni ja tuumori ekstrahepaatilise leviku puudumine: 19%
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staadium B: 13%; BCLC staadium C: 87%
• lokoregionaalne transarteriaalse embolisatsiooni või kemoinfusiooni protseduurid: 61%
• radioteraapia enne regorafeniib-ravi: 15%
• sorafeniib-ravi kestuse mediaanaeg: 7,8 kuud.

Stivarga lisamine BSC-le andis statistiliselt oluliselt pikema elulemuse võrreldes platseebo ja BSC-ga; riskitiheduste suhe oli 0,624 [95% CI 0,498; 0,782], p = 0,000017 stratifitseeritud log-rank analüüsist ja üldise elulemuse mediaan 10,6 kuud vs. 7,8 kuud (vt tabel 7 ja joonis 4).

Tabel 7. RESORCE-uuringu efektiivsusandmed

Efektiivsuse näitaja Stivarga koos Platseebo koos Üldine elulemus 0,624 0,000017 10,6 kuud 7,8 kuud Progressioonivaba 0,453 < 0,000001 3,1 kuud 1,5 kuud elulemus** (0,369; 0,555) (2,8; 4,2) (1,4; 1,6) Aeg haiguse 0,439 < 0,000001 3,2 kuud 1,5 kuud progresseerumiseni** (0,355; 0,542) (2,9; 4,2) (1,4; 1,6) Objektiivne Ei ole 0,003650 11% 4% ravivastus**# asjakohane Haiguse Ei ole < 0,000001 65% 36% kontrollimäär**# asjakohane § parim toetav ravi (Best Supportive Care, BSC) * riskitiheduste suhe (HR) < 1 Stivarga kasuks ** põhineb uurija hinnangul kasvaja ravivastuse kohta modifitseeritud RECIST-i põhjal # ravivastus (täielik või osaline), haiguse kontrollimäär (täielik ravivastus, osaline ravivastus ja stabiilne haigus 6 nädala jooksul)

Joonis 4. Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõver

Joonis 5. Progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõver (mRECIST)

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Stivarga’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta käär- ja pärasoole adenokartsinoomi, gastrointestinaalsete stromaaltuumorite ja hepatotsellulaarse kartsinoomi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Mitmekeskuselises randomiseeritud kontrollrühmaga avatud uuringus (uuringu FaR-RMS osa CT3) hinnati rabdomüosarkoomi retsidiiviga (esimene või järgnev) patsientidel regorafeniibi ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis vinkristiini ja irinotekaaniga (VIRR) võrreldes vinkristiini, irinotekaani ja temosolomiidi (VIRT) põhise standardraviga. Pärast otstarbekuse esimest vaheanalüüsi, kus vaadati läbi 103 patsiendi (sh 84 last vanuses 6 kuud kuni < 18 aastat) andmed, lõpetati patsientide uuringusse registreerimine, ilma esmase tulemusnäitaja – sündmustevaba elulemus (event-free survival, EFS) 1 aasta jooksul – ametliku hindamiseta. Jõuti otstarbekuse piirini (EFS HR > 1), mis näitas väikest tõenäosust, et VIRR-iga saavutataks uuringuplaanis määratletud 15%-line paremus võrreldes VIRT-iga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Ligikaudu 3 kuni 4 tundi pärast ühekordse annuse 160 mg (4 tabletti, igaühes 40 mg) suukaudset manustamist saavutab regorafeniib keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni, ligikaudu 2,5 mg/l. Tablettide keskmine suhteline biosaadavus pärast 60 mg või 100 mg ühekordse annuse manustamist võrreldes suukaudse lahusega oli vastavalt 69% ja 83%.

Regorafeniibi ja selle peamiste farmakoloogiliselt aktiivsete metaboliitide (M-2 ja M-5) sisaldus oli suurim, kui ravimit manustati pärast vähese rasvasisaldusega (kerget) hommikusööki, võrrelduna suure rasvasisaldusega hommikusöögi või tühja kõhuga. Võrreldes tühja kõhuga, suurenes regorafeniibi plasmakontsentratsioon manustatuna koos suure rasvasisaldusega hommikusöögiga 48% ja manustatuna koos vähese rasvasisaldusega hommikusöögiga 36%. Metaboliitide M-2 (N-oksiid) ja M-5 (N-oksiid ja N-desmetüül) plasmakontsentratsioonid on suuremad, kui regorafeniibi manustatakse vähese rasvasisaldusega hommikusöögi järgselt, võrreldes manustatuna tühja kõhuga. Metaboliitide plasmakontsentratsioonid on väiksemad, kui regorafeniibi manustatakse suure rasvasisaldusega eine järgselt, võrreldes manustatuna tühja kõhuga.

Jaotumine Nii regorafeniibi kui ka peamiste tsirkuleerivate metaboliitide kontsentratsiooni-aja profiil näitas 24-tunnise annustamisvahemiku vältel mitut tippväärtust, mis on tingitud enterohepaatilisest tsirkulatsioonist. Regorafeniibi in vitro seondumine inimese plasmavalkudega on ulatuslik (99,5%). M-2 ja M-5 in vitro seondumine valkudega on suurem (vastavalt 99,8% ja 99,95%) kui regorafeniibil. Metaboliidid M-2 ja M-5 on nõrgad P-gp substraadid. Metaboliit M-5 on nõrk BCRP-substraat. Biotransformatsioon Regorafeniib metaboliseerub peamiselt maksas oksüdatiivse ainevahetuse kaudu, mida vahendab CYP3A4 ja ka glükuronisatsiooni kaudu, mida vahendab UGT1A9. Plasmas on tuvastatud kaks peamist ja kuus vähemolulist regoranefiibi metaboliiti. Peamised inimese vereplasmas tsirkuleerivad regoranefiibi metaboliidid on M-2 (N-oksiid) ja M-5 (N-oksiid ja N-desmetüül). Nende farmakoloogiliselt aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioon on sarnane regorafeniibi sisaldusega tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. M-2 metaboliseerub edasi CYP3A4 vahendatud oksüdatiivse ainevahetuse kaudu ning samas ka UGT1A9 vahendatud glükuronisatsiooni teel.

Mikroobne floora võib seedetraktis metaboliitide hulka vähendada või neid hüdrolüüsida, võimaldades konjugeerimata toimeaine ja metaboliitide tagasiimendumist (enterohepaatiline tsirkulatsioon).

Eritumine Suukaudse manustamise järgselt on regorafeniibi ja selle metaboliidi M-2 keskmine eritumise poolväärtusaeg plasmas erinevate uuringute andmetel vahemikus 20 kuni 30 tundi. Metaboliidi M-5 keskmine eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 60 tundi (vahemikus 40 kuni 100 tundi).

Ligikaudu 90% radioaktiivsest annusest väljus 12 päeva jooksul pärast manustamist; ligikaudu 71% annusest väljutati roojaga (47% lähteainena, 24% metaboliitidena) ja ligikaudu 19% annusest väljutati glükuroniididena koos uriiniga. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes langes glükuroniidide eritumine uriiniga alla 10%. Roojast leitud lähteaine võis pärineda nii glükuroniidide lagunemisest soolestikus, või metaboliidi M-2 (N-oksiid) reduktsioonist, kui ka imendumata regorafeniibist. M-5 võib soolestikus mikrofloora vahendusel redutseeruda M-4ks, võimaldades seega M-4 tagasiimendumist (enterohepaatiline tsirkulatsioon). M-5 eritub lõpuks M-4 vahendusel M-6na (karboksüülhape) koos roojaga.

Lineaarsus/mittelineaarsus Regorafeniibi süsteemne plasmakontsentratsioon tasakaalukontsentratsiooni tingimustes suureneb annusega proportsionaalselt kuni annuseni 60 mg ja vähem proportsionaalselt annuste korral, mis on suuremad kui 60 mg. Regorafeniibi kumuleerumine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes põhjustab plasmakontsentratsiooni ligikaudu 2-kordset suurenemist, mis on kooskõlas eritumise poolväärtusaja ja manustamissagedusega. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes saavutab regorafeniib keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni 3,9 mg/l (8,1 mikromolaari) pärast 160 mg regorafeniibi suukaudset manustamist; keskmise plasmakontsentratsiooni maksimaalse/minimaalse plasmakontsentratsiooni suhe on väiksem kui 2. Mõlemad metaboliidid - M-2 ja M-5 kumuleeruvad mittelineaarselt, mille põhjuseks võib olla enterohepaatiline ümbertöötlemine või UGT1A9 tee küllastumine. Kuigi M-2 ja M-5 plasmakontsentratsioonid on pärast ühekordset regorafeniibi annust märgatavalt madalamad kui algaine omad, on M-2 ja M-5 plasmakontsentratsioonid tasakaalukontsentratsiooni tingimustes võrreldavad regorafeniibi omadega.

Maksafunktsiooni kahjustus Regorafeniibi ja selle metaboliitide M-2 ja M-5 plasmakontsentratsioon on kerge maksakahjustusega (Child-Pugh A) ja normaalse maksafunktsiooniga patsientidel sarnane. Piiratud andmed mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh B) patsientide kohta näitavad, et pärast 100 mg regorafeniibi ühekordse annuse manustamist on neil plasmakontsentratsioon sarnane normaalse maksafunktsiooniga patsientide omaga. Child-Pugh C (raske maksakahjustusega) patsientide kohta andmed puuduvad. Neil patsientidel võib regorafeniibi plasmakontsentratsioon olla suurenenud, kuna regorafeniib eritub peamiselt maksa kaudu.

Neerufunktsiooni kahjustus Olemasolevad kliinilised andmed ja füsioloogiapõhine farmakokineetiline modelleerimine näitavad, et regorafeniibi ja selle metaboliitide M-2 ja M-5 plasmatase tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on kerge või mõõduka neerufunktsioni kahjustusega patsientidel ning normaalse neerufunktsiooniga patsientidel sarnane. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel oli regorafeniibi plasmakontsentratsioon sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidega, samas kui M-2 ja M-5 kontsentratsioonid vähenesid tasakaalukontsentratsiooni tingimustes ligikaudu 30% võrra, mida ei peeta kliiniliselt oluliseks. Regorafeniibi farmakokineetikat ei ole uuritud lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Füsioloogiapõhine farmakokineetiline modelleerimine ei ennusta nendel patsientidel siiski olulisi muutusi plasmakontsentratsioonis. Eakad Uuritud vanusevahemikus (29…85 aastat) ei mõjutanud vanus regorafeniibi farmakokineetikat.

Sugu Sugu ei mõjuta regorafeniibi farmakokineetikat.

Etnilised erinevused Regorafeniibi plasmakontsentratsioon erinevates asiaatide rühmades (hiinlased, jaapanlased, korealased) on samas vahemikus europiididega.

Südame elektrofüsioloogia/QT pikenemine Vähihaigete mees- ja naissoost patsientidega läbi viidud spetsiaalses QT uuringus ei täheldatud 160 mg regorafeniibi manustamise järgselt tasakaalukontsentratsiooni tingimustes QTc pikenemist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Süsteemne toksilisus Pärast ravimi korduvat manustamist hiirtele, rottidele ja koertele täheldati kõrvaltoimeid mitmetes elundites, eelkõige neerudes, maksas, seedetraktis, kilpnäärmes, lümfi-/vereloomesüsteemis, enokriinsüsteemis, reproduktiivses süsteemis ja nahal. 26-nädalases korduvtoksilisuse uuringus ilmnes rottidel veidi sagedamini südame atrioventrikulaarsete klappide paksenemist. See võib olla tingitud vanusest sõltuvate füsioloogiliste protsesside kiirenemisest. Need toimed ilmnesid süsteemsel kontsentratsioonil vahemikus, mis on eeldatav või sellest madalam kui inimestel (AUC võrdluse põhjal). Muudatused hammastes ja luudes ning reproduktiivsüsteemi kõrvaltoimed olid rohkem väljendunud noortel ja kasvavatel loomadel, nagu ka noortel rottidel, mis viitab võimalikule ohule lastel ja noorukitel.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus Konkreetseid uuringuid fertiilsuse kohta läbi viidud ei ole. Siiski tuleb arvesse võtta regorafeniibi võimalikku negatiivset mõju meeste ja naiste reproduktiivsele, kuna pärast ravimi korduvat manustamist rottidele ja koertele kontsentratsioonides, mis on väiksem kui oodatav plasmakontsentratsioon inimestel (AUC võrdluse põhjal) esines neil morfoloogilisi muutusi munandites, munasarjades ja emakas. Täheldatud muutused olid ainult osaliselt pöörduvad.

Küülikutel avaldus regorafeniibi toime emakasisesele arengule kontsentratsioonides, mis oli väiksem kui oodatav tase inimestel (AUC võrdluse põhjal). Peamised leiud olid kuseteede, südame ja suurte veresoonte ning skeleti väärarengud.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus Hiirtega läbi viidud standardsed analüüsid in vitro ja in vivo ei näidanud regorafeniibi genotoksilist potentsiaali.

Uuringuid regorafeniibi kartsinogeense potentsiaali kohta ei ole läbi viidud.

Keskkonnariski hindamine Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et regorafeniib võib olla keskkonnas püsiv, bioakumuleeruv ja toksiline ning ohustada pinnavett ja põhjasette keskkonda (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat povidoon (K-25) kolloidne veevaba ränidioksiid

Polümeerikate punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172) letsitiin (saadud sojast) makrogool 3350 osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol

talk titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast pudeli avamist on ravimi stabiilsus tõestatud 7 nädala jooksul. Seejärel tuleb ravimpreparaat hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoidke pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge, läbipaistmatu HDPE-st pudel, mis on suletud keeratava PP/PP (polüpropüleen) korgiga, millel on tihend ja molekulaarsõeltega desikant.

Iga pudel sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti.

Pakendi suurused Pakend sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti. Pakend sisaldab 84 (3 pudelit, igaühes 28 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Hoida desikant pudelis. See ravim võib ohustada keskkonda (vt lõik 5.3). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/858/001 EU/1/13/858/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. august 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. mai 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Stivarga 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid regorafenibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg regorafeniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi ja letsitiini (saadud sojast), lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti 84 (3 x 28) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Hoida desikant pudelis.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/858/001 EU/1/13/858/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

stivarga 40 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Stivarga 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid regorafenibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg regorafeniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumi ja letsitiini (saadud sojast). Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Hoida desikant pudelis.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/858/001 EU/1/13/858/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED