Simulect – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Simulect 20 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti Simulect 20 mg süste- või infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 20 mg basiliksimabi* (basiliximabum).

Valmislahuse 1 ml sisaldab 4 mg basiliksimabi.

* hiire müeloomi rakutüvest rekombinant-DNA-tehnoloogiaga toodetud interleukiin-2 retseptori - ahela vastu suunatud rekombinantne närilise/inimese kimäärne monoklonaalne antikeha.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Simulect 20 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti

Süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti

Valge pulber

Simulect 20 mg süste- või infusioonilahuse pulber

Süste- või infusioonilahuse pulber

Valge pulber

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Simulect on näidustatud ägeda äratõukereaktsiooni profülaktikaks täiskasvanutel ja lastel (1…17 eluaastat) de novo allogeense neerutransplantatsiooni korral (vt lõik 4.2). Simulecti kasutatakse koos tsüklosporiini mikroemulsiooni ja kortikosteroididega immunosupressiooniks patsientidel, kellel reaktiivseid antikehi on vähem kui 80% või lisaks kolmest ravimist koosnevale immunosupressiivse säilitusravi skeemile, mis koosneb tsüklosporiini mikroemulsioonist, kortikosteroididest ja asatiopriinist või mükofenolaatmofetiilist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Simulecti tohib patsiendile määrata organtransplantatsiooni järgse immunosupressiivse ravi kogemustega arst. Simulecti tohib manustada ainult kvalifitseeritud meditsiinitöötajate järelevalve all.

Simulecti ei tohi manustada enne, kui on täiesti kindel, et patsiendile siirdatakse organ ja ta hakkab saama immunosupressiivset ravi.

Simulecti kasutatakse ainult koos tsüklosporiini mikroemulsiooni ja kortikosteroididega või lisaks kolmest ravimist koosnevale immunosupressiivse säilitusravi režiimile, mis koosneb tsüklosporiini mikroemulsioonist, kortikosteroididest ja kas asatiopriinist või mükofenolaatmofetiilist.

Annustamine

Täiskasvanud Standardne koguannus on 40 mg, mis manustatakse kahe 20 mg annusena.

Esimene 20 mg annus tuleb manustada 2 tunni jooksul enne transplantatsiooni. Teine 20 mg annus tuleb manustada 4 päeva pärast transplantatsiooni. Teise annuse manustamisega tuleb viivitada, juhul kui tekib tõsine ülitundlikkusreaktsioon Simulectile või operatsioonijärgsed komplikatsioonid, nt siirdatud organi äratõukereaktsioon (vt lõik 4.4).

Lapsed ja noorukid (1...17 aastased) Lastele kehakaaluga alla 35 kg on soovitatav koguannus 20 mg, mis manustatakse kahe osana – kaks korda 10 mg. Lastele kehakaaluga 35 kg ja enam on soovitatav koguannus sama mis täiskasvanutel, s.t 40 mg, mis manustatakse kahe osana – kaks korda 20 mg.

Esimene annus tuleb manustada 2 tunni jooksul enne transplantatsiooni. Teine annus tuleb manustada 4 päeva pärast transplantatsiooni. Teise annuse manustamisega tuleb viivitada, juhul kui tekib tõsine ülitundlikkusreaktsioon Simulectile või operatsioonijärgsed komplikatsioonid, nt siirdatud organi äratõukereaktsioon (vt lõik 4.4).

Eakad patsiendid (≥65-aastased) Simulecti kasutamise kohta eakatel patsientidel on vähe andmeid, kuid puuduvad tõendid selle kohta, et eakad patsiendid vajaksid noorematest täiskasvanutest erinevaid annuseid.

Manustamisviis

Lahustatud Simulecti võib manustada kas boolussüstina veeni või intravenoosse infusioonina 20...30 minuti jooksul.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Simulecti tohib manustada vaid meditsiiniasutuses, kus töötab kvalifitseeritud personal ning mis on varustatud adekvaatsete laboriseadmetega ja vältimatu abi vahenditega, sealhulgas tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide raviks kasutatavate preparaatidega.

Immunosupressiivsed raviskeemid erinevate ravimite kombinatsioonidega suurendavad vastuvõtlikkust infektsioonidele, kaasa arvatud oportunistlikud ja surmavad infektsioonid ja sepsis. Risk suureneb koos immunosupressiooni tugevusega.

Simulecti ei tohi manustada enne, kui on täiesti kindel, et patsiendile siirdatakse organ ja ta hakkab saama immunosupressiivset ravi.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Tõsiseid ägedaid (tekivad kuni 24 tunni jooksul pärast manustamist) ülitundlikkusreaktsioone on täheldatud nii Simulecti esmakordsel kui ka korduval manustamisel. Nende hulka kuuluvad anafülaktoidset tüüpi reaktsioonid (näiteks lööve, nõgeslööve, sügelus, aevastamine, hingeldamine, hüpotensioon, tahhükardia, düspnoe, bronhospasm, kopsuturse, südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus ja kapillaaride lekke sündroom). Tõsise ülitundlikkusreaktsiooni korral tuleb Simulecti kasutamine koheselt lõpetada ning mitte määrata järgnevaid annuseid. Ettevaatus on vajalik ka nende juba varasemalt Simulectiga ravi saanud patsientide korral, kellele määratakse järgnev ravi selle ravimiga. Ülitundlikkusreaktsioonide tekke riski suurenemise kohta patsientide alagrupil on kogunenud tõendeid. Need on patsiendid, kellel Simulecti esialgse manustamise järgselt on kaasnev immunosupressiivne ravi lõpetatud enneaegselt näiteks kas organsiirdamise tühistamise või siirdatud organi kaotuse tõttu. Ägedaid ülitundlikkusreaktsioone on täheldatud Simulecti taaskasutamisel järgnevate organsiirdamiste ajal.

Kasvajad ja infektsioonid

Kombinatsioonis basiliksimabi sisaldava kui ka ilma selleta immunosupressiivset ravi saavatel transplantatsiooni patsientidel on suurem risk lümfoproliferatiivsete häirete (nt lümfoom) ja oportunistlike infektsioonide (nt tsütomegaloviirus [CMV], BK-viirus) tekkeks. Kliinilistes uuringutes oli sarnane oportunistlike infektsioonide esinemine nii neil immunosupressiivravi saavatel patsientidel, kes kasutasid Simulecti kui ka neil, kes ei kasutanud. Kahe viieaastase kestusega jätku-uuringu koondanalüüsil ei leitud erinevusi nii basiliksimabi sisaldavate kui ka ilma selleta kombinatsioonide kasutamise vahel pahaloomuliste kasvajate ja lümfoproliferatiivsete häirete esinemissageduse osas (vt lõik 4.8).

Vaktsineerimine

Puuduvad andmed elus- ja inaktiveeritud vaktsiinide mõju kohta või infektsiooni edasikandumise kohta elusvaktsiinidega Simulecti saavatel patsientidel. Sellest hoolimata ei ole elusvaktsiinid immunosupressiooniga patsientidele soovitatavad. Seetõttu tuleks vältida nõrgendatud elusvaktsiinide kasutamist Simulecti ravi saavatel patsientidel. Inaktiveeritud vaktsiine võib immunosupressiooniga patsientidele manustada; siiski võib vastus vaktsiinile sõltuda immunosupressiooni astmest, seetõttu võib Simulecti ravi ajal olla vaktsineerimine vähem tõhus.

Kasutamine südamesiirdamise korral Simulecti efektiivsust ja ohutust ägeda äratõukereaktsiooni profülaktikas soliidorgani, va neeru, allotransplantaadiga patsientidel ei ole näidatud. Mitmetes südametransplantaadiga patsientide väikestes kliinilistes uuringutes on tõsistest kardiaalsetest kõrvaltoimetest, nagu südameseiskus (2,2%), kodade laperdus (1,9%) ja südamepekslemine (1,4%), teatatud Simulecti korral sagedamini kui teiste induktsiooniainetega.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravim sisaldab kaaliumi vähem kui 1 mmol (39 mg) ühes viaalis, st põhiliselt „kaaliumi-vaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna basiliksimab on immunoglobuliin, ei ole metaboolsed ravimitevahelised koostoimed tõenäolised.

Lisaks tsüklosporiini mikroemulsioonile, steroididele, asatiopriinile ja mükofenolaatmofetiilile on kliinilistes uuringutes samaaegselt Simulectiga manustatud ka teisi organtransplantatsiooni korral

rutiinselt kasutatavaid ravimeid, ilma et oleks täheldatud täiendavat kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist. Viimaste hulka on kuulunud süsteemsed viirustevastased preparaadid, antibiootikumid ja seentevastased ravimid, valuvaigistid, antihüpertensiivsed ravimid (beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid) ja diureetikumid.

172-l patsiendil läbi viidud kliinilises uuringus täheldati inimese hiirevastaste antikehade (HAMA) vastust ravile basiliksimabiga, ilma et sellel oleks olnud kliinilise taluvuse aspektist prediktiivset väärtust. HAMA vastust täheldati 2/138 patsiendist, kes ei saanud kaasuvalt muromonab-CD3 ja 4/34 patsiendist, kes said samaaegselt muromonab-CD3 (OKT3). Basiliksimabi kasutamine ei välista järgnevat ravi hiire antilümfotsütaarsete antikehapreparaatidega.

III faasi kliinilistes uuringutes täheldati 14%-l basiliksimabi saavatest patsientidest ja 27%-l patsientidest platseebogrupis esimese 3 kuu vältel peale transplantatsiooni ägeda äratõukereaktsiooni episoodi, mille raviks kasutati antikehasid (OKT 3 või antitümotsütaarne globuliin/antilümfotsütaarne globuliin [ATG/ALG]). Seejuures ei suurenenud kõrvaltoimete või infektsioonide esinemissagedus basiliksimabi saavate patsientide grupis võrrelduna platseebogrupiga.

Kolmes kliinilises uuringus uuriti basiliksimabi kasutamist kombinatsioonis kolmest ravimist koosneva immunosupressiivse ravi skeemiga, kus kasutati kas asatiopriini või mükofenolaatmofetiili. Asatiopriini lisamisel tsüklosporiini mikroemulsioonist ja kortikosteroididest koosnevale raviskeemile vähenes basiliksimabi kogukeha kliirens keskmiselt 22%. Mükofenolaatmofetiili lisamisel tsüklosporiini mikroemulsioonist ja kortikosteroididest koosnevale raviskeemile vähenes basiliksimabi kogukeha kliirens keskmiselt 51%. Basiliksimabi lisamisel kolmest ravimist koosnevale immunosupressiivse ravi skeemile, mis hõlmas kas asatiopriini või mükofenolaatmofetiili, ei suurenenud platseebogrupiga võrreldes kõrvaltoimete või infektsioonide esinemissagedus (vt lõik 4.8).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Simulect on vastunäidustatud raseduse ja rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Basiliksimab võib tulenevalt immunosupressiivsest toimest avaldada kahjulikku mõju raseduse kulule ja rinnaga toidetavale imikule. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni 16 nädalat pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Puuduvad nii loomkatsete kui ka inimuuringute andmed selle kohta, kas basiliksimab eritub rinnapiima või mitte. Kuna Simulect on IgG tüüpiimmuunglobuliin, läbib ta suure tõenäosusega platsentaarbarjääri ning eritub ka rinnapiima. Seetõttu ei tohi Simulecti kasutamise ajal last imetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Simulect ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Basiliksimabi on neerutransplantatsioonihaigetel uuritud kokku neljas randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus induktsiooniainena kombinatsioonis järgmistes immunosupressiivse ravi skeemides: tsüklosporiini mikroemulsioon ja kortikosteroidid kahes uuringus (346 ja 380 patsienti), tsüklosporiini mikroemulsioon, asatiopriin ja kortikosteroidid ühes uuringus (340 patsienti) ning tsüklosporiini mikroemulsiooni, mükofenolaatmofetiili ja kortikosteroididega teises uuringus (123 patsienti). Ohutusandmed laste kohta pärinevad ühest neerutransplantatsioonihaigetel läbi viidud avatud farmakokineetilisest ja farmakodünaamilisest uuringust (41 patsienti).

Kõrvaltoimete esinemissagedus: Neljas ülaltoodud platseebokontrolliga uuringus oli kõrvaltoimete profiil 590-l basiliksimabi soovitatavaid annuseid saanud patsiendil võrreldav sellega, mida täheldati 595-l platseebot saanud patsiendil. Raviga seotud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus uuringutes ei erinenud märkimisväärselt basiliksimabi saanud patsientide grupis (7,1%...40%) ja platseebogrupis (7,6%...39%).

Täiskasvanud

Mõlemas grupis (basiliksimab vs platseebo) olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks (>20%) nii kahest kui kolmest ravimist koosneva raviskeemi korral kõhukinnisus, kuseteede infektsioonid, valu, iiveldus, perifeersed tursed, hüpertensioon, aneemia, peavalu, hüperkaleemia, hüperkolesteroleemia, operatsioonihaavaga seotud tüsistused, kehakaalu suurenemine, vere kreatiniinisisalduse tõus, hüpofosfateemia, kõhulahtisus ja ülemiste hingamisteede infektsioonid.

Lapsed

Mõlemas grupis (<35 kg vs ≥35 kg kaaluvad lapsed) olid kahest ravimist koosneva raviskeemi korral kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks (>20%) kuseteede infektsioonid, hüpertrihhoos, riniit, palavik, hüpertensioon, ülemiste hingamisteede infektsioon, viirusinfektsioon, sepsis ja kõhukinnisus.

Pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus: Pahaloomuliste kasvajate üldine esinemissagedus uuringutes oli nii basiliksimabi kui ka võrdlusravimite gruppides sarnane. Basiliksimabi grupis täheldati lümfoomi/lümfoproliferatiivset haigust 0,1%-l (1/710) patsientidest võrrelduna 0,3%-ga (2/595) platseebogrupis, kus mõlemad grupid said kombinatsioonravi kahe või kolme immunosupressiivse ravimiga. Muid pahaloomulisi kasvajaid esines 1%-l (7/710) patsientidest basiliksimabi grupis ja 1,2%-l (7/595) patsientidest platseebogrupis. Kahe viieaastase kestusega jätku-uuringu tulemuste summaarsete andmete alusel oli lümfoproliferatiivsete häirete ja kasvajate esinemissagedus nii basiliksimabi kui ka platseebogrupis võrdselt 7%, vastavalt 21/295 patsiendist ja 21/291 patsiendist (vt lõik 4.4).

Infektsioossete episoodide esinemissagedus: Viiruslike, bakteriaalsete ja seeninfektsioonide üldine esinemissagedus ning profiil basiliksimabi ja platseebogrupis, nii kahest kui kolmest ravimist koosneva raviskeemi korral olid erinevates gruppides võrreldaval tasemel. Basiliksimabi grupis oli infektsioonide esinemissagedus 75,9% ja platseebogrupis 75,6% ning tõsiseid infektsioone täheldati vastavalt 26,1%-l ja 24,8%-l patsientidest. Tsütomegaloviirusinfektsioonide esinemissagedus oli mõlemas grupis sarnane (14,6% vs 17,3%), seda nii kahest kui ka kolmest ravimist koosneva raviskeemi korral (vt lõik 4.4).

Surmajuhtumite esinemissagedus ja surmapõhjused nii kahest kui kolmest ravimist koosneva raviskeemi korral olid basiliksimabi grupis (2,9%) ja platseebogrupis (2,6%) sarnased. Kõige sagedasemaks surmapõhjuseks mõlemas grupis olid infektsioonid (basiliksimab 1,3% vs platseebo 1,4%). Kahe viieaastase kestusega jätku-uuringu tulemuste summaarsete andmete alusel olid surmajuhtumite esinemissagedus ja surmapõhjused mõlemas uuringugrupis sarnased (basiliksimab 15% vs platseebo 11%), mõlemas grupis olid valdavaks surmapõhjuseks kardiovaskulaarsed häired, näiteks südamepuudulikkus ja müokardiinfarkt (basiliksimab 5% vs platseebo 4%). Turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kiirteatised

Järgnevad kõrvaltoimed on tuvastatud turuletulekujärgsete kiirteatiste põhjal ja on jaotatud klassidesse organsüsteemide järgi. Kuna need kõrvaltoimed on teatatud vabatahtlikult teadmata suurusega populatsiooni poolt, siis ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende sagedust.

Immuunsüsteemi häired Turuletulekujärgselt on kirjeldatud ülitundlikkus/anafülaktoidseid reaktsioone nagu lööve, urtikaaria, sügelus, aevastamine, vilistav hingamine, bronhospasm, õhupuudus, kopsuturse, südamepuudulikkus, hüpotensioon, tahhükardia, hingamispuudulikkus, kapillaaride lekke sündroom (vt lõik 4.4). Tsütokiini vabanemise sündroom.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes, kus basiliksimabi manustati inimestele üksikannustes kuni 60 mg ja korduvates annustes kuni 150 mg 24 päeva jooksul, ei ilmnenud mingeid ägedaid kõrvaltoimeid.

Prekliinilise toksikoloogia kohta vt lõik 5.3.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC02.

Toimemehhanism

Basiliksimab on hiire/inimese kimäärne monoklonaalne antikeha (IgG ), mis on suunatud antigeeni poolt indutseeritava T-lümfotsüütidel paikneva interleukiin-2 retseptorite -ahela vastu (CD25 antigeen). Basiliksimab seondub kõrge afiinsusega (K =0,1 nM) ja spetsiifiliselt CD25 antigeeniga nendel aktiveeritud T-lümfotsüütidel, mis omavad kõrge afiinsusega interleukiin-2-retseptoreid (IL- 2R) ja takistab sellega interleukiin-2 seondumist, mis on kriitiliseks signaaliks T-rakkude proliferatsiooniks äratõukereaktsiooni rakulises immuunvastuses. Interleukiin-2-retseptorite täielik ja püsiv blokaad on tagatud niikaua, kui basiliksimabi kontsentratsioon seerumis ületab 0,2 µg/ml (tavaliselt 4...6 nädalat peale manustamist). Kui ravimi kontsentratsioon langeb alla selle väärtuse, muutub CD25 antigeeni ekspressioon 1...2 nädala jooksul sarnaseks ravi alguses esinenud väärtusele. Basiliksimab ei põhjusta müelosupressiooni. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Basiliksimabi efektiivsus siirdatud organi äratõukereaktsiooni profülaktikaks de novo neerutransplantatsiooni korral on tõestatud topeltpimedates platseebokontrolliga uuringutes. Kahe olulise 12-kuud kestnud mitme keskusega uuringu, milles basiliksimabi võrreldi platseeboga (kokku 722 patsienti), tulemused näitasid ägeda äratõukereaktsiooni esinemissageduse olulist vähenemist basiliksimabi kasutamisel koos tsüklosporiini mikroemulsiooni ja kortikosteroididega nii 6 kuud (31% vs 45%, p<0,001) kui ka 12 kuud (33% vs 48%, p<0,001) pärast transplantatsiooni. Siirdatud organite püsimajäämise osas ei täheldatud basiliksimabi ja platseebogrupi vahel 6 kuud ja 12 kuud pärast transplantatsiooni olulist erinevust (12 kuu möödudes oli transplantaat funktsioneerimise lõpetanud 32 patsiendil [9%] basiliksimabi grupis ja 37 patsiendil [10%]) platseebogrupis. Samas oli ägedate äratõukereaktsiooni episoodide esinemissagedus basiliksimabi ja kolmest ravimist koosnevat immunosupressiivset ravi saanud patsientidel oluliselt madalam. Kahe mitmekeskuselise topeltpimeda uuringu, milles basiliksimabi võrreldi platseeboga (kokku 463 patsienti), tulemused näitavad, et basiliksimab vähendab 6 kuu vältel pärast transplantatsiooni olulisel määral ägedate äratõukeepisoodide esinemissagedust, kui seda kasutada koos tsüklosporiini mikroemulsiooni, kortikosteroidide ja asatiopriini (21% vs 35%) või mükofenolaatmofetiiliga (15% vs 27%). 6 kuud pärast transplantatsiooni oli siirdatud organ funktsioneerimise lõpetanud 6%-l patsientidest basiliksimabi ja 10%-l patsientidest platseebogrupis. Kõrvaltoimete profiil oli mõlemas grupis sarnane.

Kahe viieaastase kestusega avatud jätku-uuringu (mis hõlmasid kokku 586 patsienti) tulemuste summaarsest analüüsist selgus, et siirdatud organite püsimajäämise ja patsientide elulemuse kombineeritud näitaja ei erinenud basiliksimabi ja platseebogrupi vahel olulisel määral. Samuti selgus jätku-uuringutest, et patsientide seas, kellel täheldati ägedat äratõukeepisoodi esimese aasta vältel pärast transplantatsiooni, esines 5-aastase jälgimisperioodi vältel rohkem siirdatud organite funktsioneerimise katkemisi ja surmajuhtumeid kui patsientidel, kellel esimese transplantatsioonijärgse aasta vältel ägedat äratõukepisoodi ei täheldatud. Basiliksimab ei avaldanud mõju nende sündmuste esinemissagedusele.

Lapsed Basiliksimabi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes pediaatrilises uuringus.

Basiliksimabi kasutati koos tsüklosporiini mikroemulsiooni ja steroididega platseebokontrollita uuringus 41 de novo neerutransplantatsioonihaigel lapsel. 6 kuu vältel pärast transplantatsiooni täheldati ägedat äratõukereaktsiooni 14,6%-l patsientidest ning 12 kuud pärast transplantatsiooni 24,3%-l patsientidest. Uuringus täheldatud kõrvaltoimete profiil oli sarnane üldise kliinilise kogemusega neerutransplantatsioonihaigetel lastel ning täiskasvanud patsientidel platseebokontrolliga uuringutes täheldatud kõrvaltoimete profiilile.

12-kuuline randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpime mitmekeskuseline uuring uuris basiliksimabi kombinatsioonis tsüklosporiini mikroemulsiooni, mükofenolaatmofetiili ja steroididega neeru allosiiriku saanud lapspatsientidel. Uuringu peamine eesmärk oli näidata selle kombinatsiooni efektiivsust ägeda äratõukereaktsiooni profülaktikas, võrreldes ravi tsüklosporiini mikroemulsiooni, mükofenolaatmofetiili ja steroididega. 202-st patsiendist 104 randomiseeriti saama basiliksimabi ja 98 platseebot. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja, aeg esimese biopsia abil tõestatud ägeda äratõuke (BTÄÄ) episoodini või ravi ebaõnnestumiseni, mida määratleti siiriku kaotuse, surma või eeldatava äratõukena esimese 6 kuu jooksul pärast siirdamist, esines 16,7%-l basiliksimabiga ravi saanud patsientidest ja 21,7%-l platseebot saanud patsientidest. Kui efektiivsuse esmasesse tulemusnäitajasse kaasati ka piiripealsed äratõuked, olid määrad vastavalt 26% ja 23,9%, mis ei näita statistiliselt olulist erinevust basiliksimabiga ravitud ja platseebot saanud rühma vahel (HR: 1,04, 90% Cl: [0,64; 1,68]). BTÄÄ määr oli 9,4% basiliksimabi rühmas ja 17,4% platseebo rühmas (HR: 0,50, 90% CI: [0,25; 0,99]). Piiripealsete äratõugete kaasamisel olid määrad vastavalt 20,8% ja 19,6% (HR: 1,01, 90% CI: [0,59; 1,72]). Üldine ohutusprofiil oli mõlemas rühmas sarnane. Kõrvaltoimete esinemissagedus ja muster olid kahe ravirühma vahel võrreldavad ning vastasid ravirežiimide ja põhihaiguste alusel oodatule.

Immunogeensus 339-st basiliksimabiga ravitud neerutransplantatsioonihaigest, kellele määrati anti-idiotüüpseid antikehi, arenes 4 patsiendil (1,2%) anti-idiotüüpse antikeha vastus. 172 patsiendil läbi viidud kliinilises uuringus täheldati inimese hiirevastaste antikehade (HAMA) vastust ravile basiliksimabiga 2/138 patsiendist, kes ei saanud kaasuvalt muromonab-CD3 ja 4/34 patsiendist, kes said samaaegselt muromonab-CD3. Olemasolev kliiniline kogemus muromonab-CD3 kasutamise kohta eelnevalt basiliksimabiga ravitud patsientidel lubab väita, et basiliksimabi kasutamine ei välista järgnevat ravi muromonab-CD3 või mõnede teiste hiire antilümfotsütaarsete antikehapreparaatidega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Täiskasvanud

Ühekordse ja mitmekordse annustamisega farmakokineetilised uuringud viidi läbi täiskasvanud neerutransplantatsiooni läbi teinud haigetel. Kumulatiivsed annused olid vahemikus 20....60 mg. Pärast 20 mg basiliksimabi intravenoosset infusiooni 30 minuti jooksul saavutati maksimaalne kontsentratsioon seerumis 7,1±5,1 mg/l. Annuse vahemikus 20...60 mg suurenesid basiliksimabi C ja AUC proportsionaalselt annuse suurenemisega. Basiliksimabi jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni staadiumis oli 8,6±4,1 l. Jaotumist erinevatesse kehavedelikesse ja -kudedesse ei ole piisavalt uuritud. In vitro uuringud inimkudedel on näidanud, et basiliksimab seondub ainult aktiveeritud lümfotsüütide ja makrofaagidega/monotsüütidega. Basiliksimabi terminaalne poolväärtusaeg oli 7,2±3,2 päeva ja organismi kogukliirens oli 41±19 ml/tunnis. Täiskasvanud patsientidel ei täheldatud kliiniliselt olulist kehakaalust või soost tulenevat mõju basiliksimabi jaotusruumalale ega kliirensile. Vanus, sugu ja rass ei mõjutanud eliminatsiooni poolväärtusaega.

Lapsed

Basiliksimabi farmakokineetikat hinnati 39-l de novo neerutransplantatsioonihaigel lapsel. Imikutel ja lastel vanuses 1...11 aastat (n=25) oli basiliksimabi jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni staadiumis 4,8±2,1 l, poolväärtusaeg 9,5±4,5 päeva ja kliirens 17±6 ml/h. Võrreldes täiskasvanud neerutransplantatsioonihaigetega olid jaotusmaht ja kliirens umbes 50% võrra väiksemad. Vanus (1...11 aastat), kehakaal (9...37 kg) ja kehapinna ruumala (0,44...1,2 m2) ei mõjutanud antud eagrupis dispositsiooni parameetreid kliiniliselt olulisel määral. Noorukitel (12...16 aastased, n=14) oli basiliksimabi jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni staadiumis 7,8±5,1 l, poolväärtusaeg 9,1±3,9 päeva ja kliirens 31±19 ml/h. Dispositsiooni parameetrid oli noorukitel sarnased täiskasvanud neerutransplantatsioonihaigete omadega. Basiliksimabi seerumikontsentratsiooni ja interleukiin-2 retseptori küllastumuse vahelist seost uuriti 13 noorukil ning see oli sarnane täiskasvanud patsientidega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Reesusahvidel ei täheldatud toksilisuse nähte, kui neile manustati veenisiseselt 4 nädala vältel basiliksimabi annuses 5 mg/kg kohta kaks korda nädalas sellele järgneva 8-nädalase ravimivaba perioodiga või 24 mg/kg basiliksimabi nädalas 39 nädala jooksul sellele järgneva 13-nädalase ravimivaba perioodiga. 39-nädalase uuringu jooksul kasutatud suurima annusega saavutatud ekspositsioon vastab rohkem kui 1000 kordsele süsteemsele ekspositsioonile (AUC) patsientidele soovitatava kliinilise annuse kasutamisel koos kaasneva immunosupressiivse raviga.

Cynomologus ahvidel ei täheldatud toksilisi nähte emasloomadel ega embrüotoksilist või teratogeenset toimet basiliksimabi manustamisel organogeneesi perioodil annuses 5 mg/kg kohta kaks korda nädalas.

In vitro uuringutes ei ole basiliksimabil leitud mutageenset toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Simulect 20 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti

Pulber kaaliumdivesinikfosfaat veevaba dinaatriumvesinikfosfaat naatriumkloriid sahharoos mannitool (E421) glütsiin Lahusti Süstevesi

Simulect 20 mg süste- või infusioonilahuse pulber

kaaliumdivesinikfosfaat veevaba dinaatriumvesinikfosfaat naatriumkloriid sahharoos mannitool (E421) glütsiin

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pulber: 3 aastat

Valmislahus on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 24 tundi temperatuuril 2 C...8 °C või toatemperatuuril 4 tundi (vt lõik 6.6).

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmas (2 C...8 C).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Simulect 20 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti

Pulber Värvitu I-tüüpi klaasviaal, fluorvaiguga kaetud butüülkummist hall punnkork, mida hoiab kinni äärikuga alumiiniumriba, sinine polüpropüleenist eemaldatav kate, mis sisaldab 20 mg basiliksimabi süste- või infusioonilahuse pulbrit.

Lahusti Värvitu I-tüüpi klaasampull, mis sisaldab 5 ml süstevett.

Simulect on saadaval ka viaalidena, mis sisaldavad 10 mg basiliksimabi.

Simulect 20 mg süste- või infusioonilahuse pulber

Värvitu I-tüüpi klaasviaal, fluorvaiguga kaetud butüülkummist hall punnkork, mida hoiab kinni äärikuga alumiiniumriba, sinine polüpropüleenist eemaldatav kate, mis sisaldab 20 mg basiliksimabi süste- või infusioonilahuse pulbrit.

Simulect on saadaval ka viaalidena, mis sisaldavad 10 mg basiliksimabi.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Simulect 20 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti Lahuse valmistamine Infusiooni- või süstelahuse valmistamiseks tuleb Simulecti pulbrit sisaldavale viaalile aseptika nõudeid järgides lisada 5 ml süstevett pakendis olevast ampullist. Pulbri lahustamiseks tuleb viaali kergelt loksutada, vältides vahu teket. Manustamiskõlblikuks muutmise järgselt on lahus värvitu, selge või kergelt opalestseeruv ja on soovitatav ära kasutada kohe. Manustamiskõlblikku lahust peab enne manustamist visuaalselt kontrollima tahkete osakeste suhtes. Võõrosakeste esinemisel mitte kasutada. Valmislahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 C...8 °C või 4 tundi toatemperatuuril. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel.

Kui valmis lahust ei kasutata ära 24 tunni jooksul, tuleb see hävitada.

Manustamiskõlblik lahus on isotooniline ning võib manustada boolussüstena või infusioonina pärast lahjendamist 0,9% naatriumkloriidilahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega 50 ml-ni või suurema lahjenduseni.

Kuna puuduvad andmed Simulecti sobimatusest teiste intravenoosselt manustatavate ravimitega, ei tohi Simulecti segada teiste ravimitega ning seda tuleb alati manustada eraldi infusioonisüsteemist.

Simulecti manustamisel võib kasutada kõiki enamlevinud infusioonisüsteeme.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Simulect 20 mg süste- või infusioonilahuse pulber

Lahuse valmistamine Infusiooni- või süstelahuse valmistamiseks tuleb 5 ml süstevett, mis vastab Euroopa farmakopöa nõuetele ja ei sisalda lisandeid, lisada aseptika nõudeid järgides Simulecti pulbrit sisaldavale viaalile. Pulbri lahustamiseks tuleb viaali kergelt loksutada, vältides vahu teket. Manustamiskõlblikuks muutmise järgselt on lahus värvitu, selge või kergelt opalestseeruv ja on soovitatav ära kasutada kohe. Manustamiskõlblikku lahust peab enne manustamist visuaalselt kontrollima tahkete osakeste suhtes. Võõrosakeste esinemisel mitte kasutada. Valmislahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 C...8 °C või 4 tundi toatemperatuuril. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel.

Kui valmis lahust ei kasutata ära 24 tunni jooksul, tuleb see hävitada.

Manustamiskõlblik lahus on isotooniline ning võib manustada boolussüstena või infusioonina pärast lahjendamist 0,9% naatriumkloriidilahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega 50 ml-ni või suurema lahjenduseni.

Kuna puuduvad andmed Simulecti sobimatusest teiste intravenoosselt manustatavate ravimitega, ei tohi Simulecti segada teiste ravimitega ning seda tuleb alati manustada eraldi infusioonisüsteemist.

Simulecti manustamisel võib kasutada kõiki enamlevinud infusioonisüsteeme.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Simulect 20 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti

EU/1/98/084/001

Simulect 20 mg süste- või infusioonilahuse pulber

EU/1/98/084/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9. oktoober 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 9. oktoober 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Simulect 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti Simulect 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 10 mg basiliksimabi* (basiliximabum).

Valmislahuse 1 ml sisaldab 4 mg basiliksimabi.

* hiire müeloomi rakutüvest rekombinant-DNA-tehnoloogiaga toodetud interleukiin-2 retseptori - ahela vastu suunatud rekombinantne närilise/inimese kimäärne monoklonaalne antikeha.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Simulect 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti

Süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti

Valge pulber

Simulect 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber

Süste- või infusioonilahuse pulber

Valge pulber

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Simulect on näidustatud ägeda äratõukereaktsiooni profülaktikaks täiskasvanutel ja lastel (1-17 eluaastat) de novo allogeense neerutransplantatsiooni korral (vt lõik 4.2). Simulecti kasutatakse koos tsüklosporiini mikroemulsiooni ja kortikosteroididega immunosupressiooniks patsientidel, kellel reaktiivseid antikehi on vähem kui 80% või lisaks kolmest ravimist koosnevale immunosupressiivse säilitusravi skeemile, mis koosneb tsüklosporiini mikroemulsioonist, kortikosteroididest ja asatiopriinist või mükofenolaatmofetiilist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Simulecti tohib patsiendile määrata vaid organtransplantatsiooni järgse immunosupressiivse ravi kogemustega arst. Simulecti tohib manustada üksnes kvalifitseeritud meditsiinitöötajate järelevalve all.

Simulecti ei tohi manustada enne, kui on täiesti kindel, et patsiendile siirdatakse organ ja ta hakkab saama immunosupressiivset ravi.

Simulecti kasutatakse ainult koos tsüklosporiini mikroemulsiooni ja kortikosteroididega või lisaks kolmest ravimist koosnevale immunosupressiivse säilitusravi režiimile, mis koosneb tsüklosporiini mikroemulsioonist, kortikosteroididest ja asatiopriinist või mükofenolaatmofetiilist.

Annustamine

Lapsed ja noorukid (1...17 aastased) Lastele kehakaaluga alla 35 kg on soovitatav koguannus 20 mg, mis manustatakse kahe osana – kaks korda 10 mg. Lastel kehakaaluga 35 kg ja enam on soovitatav koguannus sama mis täiskasvanutel, s.t 40 mg, mis manustatakse kahe osana – kaks korda 20 mg.

Esimene annus tuleb manustada 2 tunni jooksul enne transplantatsiooni. Teine annus tuleb manustada 4 päeva pärast transplantatsiooni. Teise annuse manustamisega tuleb viivitada, juhul kui tekib tõsine ülitundlikkusreaktsioon Simulectile või operatsioonijärgsed komplikatsioonid, nt siirdatud organi äratõukereaktsioon (vt lõik 4.4).

Täiskasvanud Standardne koguannus on 40 mg, mis manustatakse kahe osana – kaks korda 20 mg.

Esimene 20 mg annus tuleb manustada 2 tunni jooksul enne transplantatsiooni. Teine 20 mg annus tuleb manustada 4 päeva pärast transplantatsiooni. Teise annuse manustamisega tuleb viivitada, juhul kui tekib tõsine ülitundlikkusreaktsioon Simulectile või operatsioonijärgsed komplikatsioonid, nt siirdatud organi äratõukereaktsioon (vt lõik 4.4).

Eakad patsiendid (≥65-aastased) Simulecti kasutamise kohta eakatel patsientidel on vähe andmeid, kuid puuduvad tõendid selle kohta, et eakad patsiendid vajaksid noorematest täiskasvanutest erinevaid annuseid.

Manustamisviis

Lahustatud Simulecti võib manustada kas boolussüstina või intravenoosse infusioonina 20...30 minuti jooksul veeni.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Simulecti tohib manustada vaid meditsiiniasutuses, kus töötab kvalifitseeritud personal ning mis on varustatud adekvaatsete laboriseadmetega ja vältimatu abi vahenditega, sealhulgas tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide raviks kasutatavate preparaatidega.

Immunosupressiivsed raviskeemid erinevate ravimite kombinatsioonidega suurendavad vastuvõtlikkust infektsioonidele, kaasa arvatud oportunistlikud ja surmavad infektsioonid ja sepsis. Risk suureneb koos immunosupressiooni tugevusega.

Simulecti ei tohi manustada enne, kui on täiesti kindel, et patsiendile siirdatakse organ ja ta hakkab saama immunosupressiivset ravi.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Tõsiseid ägedaid (tekivad kuni 24 tunni jooksul pärast manustamist) ülitundlikkusreaktsioone on täheldatud nii Simulecti esmakordsel kui ka korduval manustamisel. Nende hulka kuuluvad anafülaktoidset tüüpi reaktsioonid (näiteks lööve, nõgeslööve, sügelus, aevastamine, hingeldamine, hüpotensioon, tahhükardia, düspnoe, bronhospasm, kopsuturse, südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus ja kapillaaride lekke sündroom). Tõsise ülitundlikkusreaktsiooni korral tuleb Simulecti kasutamine koheselt lõpetada ning mitte määrata järgnevaid annuseid. Ettevaatus on vajalik ka nende juba varasemalt Simulectiga ravi saanud patsientide korral, kellele määratakse järgnev ravi selle ravimiga. Ülitundlikkusreaktsioonide tekke riski suurenemise kohta patsientide alagrupil on kogunenud tõendeid. Need on patsiendid, kellel Simulecti esialgse manustamise järgselt on kaasnev immunosupressiivne ravi lõpetatud enneaegselt näiteks kas organsiirdamise tühistamise või siirdatud organi kaotuse tõttu. Ägedaid ülitundlikkusreaktsioone on täheldatud Simulecti taaskasutamisel järgnevate organsiirdamiste ajal.

Kasvajad ja infektsioonid

Kombinatsioonis basiliksimabi sisaldava kui ka ilma selleta immunosupressiivset ravi saavatel transplantatsiooni patsientidel on suurem risk lümfoproliferatiivsete häirete (nt lümfoom) ja oportunistlike infektsioonide (nt tsütomegaloviirus [CMV], BK-viirus) tekkeks. Kliinilistes uuringutes oli sarnane oportunistlike infektsioonide esinemine nii neil immunosupressiivravi saavatel patsientidel, kes kasutasid Simulecti kui ka neil, kes ei kasutanud. Kahe viieaastase kestusega jätku-uuringu koondanalüüsil ei leitud erinevusi nii basiliksimabi sisaldavate kui ka ilma selleta kombinatsioonide kasutamise vahel pahaloomuliste kasvajate ja lümfoproliferatiivsete häirete esinemissageduse osas (vt lõik 4.8).

Vaktsineerimine

Puuduvad andmed elus- ja inaktiveeritud vaktsiinide mõju kohta või infektsiooni edasikandumise kohta elusvaktsiinidega Simulecti saavatel patsientidel. Sellest hoolimata ei ole elusvaktsiinid immunosupressiooniga patsientidele soovitatavad. Seetõttu tuleks vältida nõrgendatud elusvaktsiinide kasutamist Simulecti ravi saavatel patsientidel. Inaktiveeritud vaktsiine võib immunosupressiooniga patsientidele manustada; siiski võib vastus vaktsiinile sõltuda immunosupressiooni astmest, seetõttu võib Simulecti ravi ajal olla vaktsineerimine vähem tõhus.

Kasutamine südamesiirdamise korral Simulecti efektiivsust ja ohutust ägeda äratõukereaktsiooni profülaktikas soliidorgani, va neeru, allotransplantaadiga patsientidel ei ole näidatud. Mitmetes südametransplantaadiga patsientide väikestes kliinilistes uuringutes on tõsistest kardiaalsetest kõrvaltoimetest, nagu südameseiskus (2,2%), kodade laperdus (1,9%) ja südamepekslemine (1,4%), teatatud Simulecti korral sagedamini kui teiste induktsiooniainetega.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravim sisaldab kaaliumi vähem kui 1 mmol (39 mg) ühes viaalis, st põhiliselt „kaaliumi-vaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna basiliksimab on immunoglobuliin, ei ole metaboolsed ravimitevahelised koostoimed tõenäolised.

Lisaks tsüklosporiini mikroemulsioonile, steroididele, asatiopriinile ja mükofenolaatmofetiilile on kliinilistes uuringutes samaaegselt Simulectiga manustatud ka teisi organtransplantatsiooni korral

rutiinselt kasutatavaid ravimeid, ilma et oleks täheldatud täiendavat kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist. Viimaste hulka on kuulunud süsteemsed viirustevastased preparaadid, antibiootikumid ja seentevastased ravimid, valuvaigistid, antihüpertensiivsed ravimid (beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid) ja diureetikumid.

172-l patsiendil läbi viidud kliinilises uuringus täheldati inimese hiirevastaste antikehade (HAMA) vastust ravile basiliksimabiga, ilma et sellel oleks olnud kliinilise taluvuse aspektist prediktiivset väärtust. HAMA vastust täheldati 2/138 patsiendist, kes ei saanud kaasuvalt muromonab-CD3 ja 4/34 patsiendist, kes said samaaegselt muromonab-CD3 (OKT3). Basiliksimabi kasutamine ei välista järgnevat ravi hiire antilümfotsütaarsete antikehapreparaatidega.

III faasi kliinilistes uuringutes täheldati 14%-l basiliksimabi saavatest patsientidest ja 27%-l patsientidest platseebogrupis esimese 3 kuu vältel peale transplantatsiooni ägeda äratõukereaktsiooni episoodi, mille raviks kasutati antikehasid (OKT 3 või antitümotsütaarne globuliin/antilümfotsütaarne globuliin [ATG/ALG]). Seejuures ei suurenenud kõrvaltoimete või infektsioonide esinemissagedus basiliksimabi saavate patsientide grupis võrrelduna platseebogrupiga.

Kolmes kliinilises uuringus uuriti basiliksimabi kasutamist kombinatsioonis kolmest ravimist koosneva immunosupressiivse ravi skeemiga, kus kasutati kas asatiopriini või mükofenolaatmofetiili. Asatiopriini lisamisel tsüklosporiini mikroemulsioonist ja kortikosteroididest koosnevale raviskeemile vähenes basiliksimabi kogukeha kliirens keskmiselt 22%. Mükofenolaatmofetiili lisamisel tsüklosporiini mikroemulsioonist ja kortikosteroididest koosnevale raviskeemile vähenes basiliksimabi kogukeha kliirens keskmiselt 51%. Basiliksimabi lisamisel kolmest ravimist koosnevale immunosupressiivse ravi skeemile, mis hõlmas kas asatiopriini või mükofenolaatmofetiili, ei suurenenud platseebogrupiga võrreldes kõrvaltoimete või infektsioonide esinemissagedus (vt lõik 4.8).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Simulect on vastunäidustatud raseduse ja rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Basiliksimab võib tulenevalt immunosupressiivsest toimest avaldada kahjulikku mõju raseduse kulule ja rinnaga toidetavale imikule. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni 16 nädalat pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Puuduvad nii loomkatsete kui ka inimuuringute andmed selle kohta, kas basiliksimab eritub rinnapiima või mitte. Kuna Simulect on IgG tüüpiimmuunglobuliin, läbib ta suure tõenäosusega platsentaarbarjääri ning eritub ka rinnapiima. Seetõttu ei tohi Simulecti kasutamise ajal last imetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Simulect ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Basiliksimabi on neerutransplantatsioonihaigetel uuritud kokku neljas randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus induktsiooniainena kombinatsioonis järgmistes immunosupressiivse ravi skeemides: tsüklosporiini mikroemulsioon ja kortikosteroidid kahes uuringus (346 ja 380 patsienti), tsüklosporiini mikroemulsioon, asatiopriin ja kortikosteroidid ühes uuringus (340 patsienti) ning tsüklosporiini mikroemulsiooni, mükofenolaatmofetiili ja kortikosteroididega teises uuringus (123 patsienti). Ohutusandmed laste kohta pärinevad ühest neerutransplantatsioonihaigetel läbi viidud avatud farmakokineetilisest ja farmakodünaamilisest uuringust (41 patsienti).

Kõrvaltoimete esinemissagedus: Neljas ülaltoodud platseebokontrolliga uuringus oli kõrvaltoimete profiil 590-l basiliksimabi soovitatavaid annuseid saanud patsiendil võrreldav sellega, mida täheldati 595-l platseebot saanud patsiendil. Raviga seotud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus uuringutes ei erinenud märkimisväärselt basiliksimabi saanud patsientide grupis (7,1%...40%) ja platseebogrupis (7,6%...39%).

Täiskasvanud

Mõlemas grupis (basiliksimab vs platseebo) olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks (>20%) nii kahest kui kolmest ravimist koosneva raviskeemi korral kõhukinnisus, kuseteede infektsioonid, valu, iiveldus, perifeersed tursed, hüpertensioon, aneemia, peavalu, hüperkaleemia, hüperkolesteroleemia, operatsioonihaavaga seotud tüsistused, kehakaalu suurenemine, vere kreatiniinisisalduse tõus, hüpofosfateemia, kõhulahtisus ja ülemiste hingamisteede infektsioonid.

Lapsed

Mõlemas grupis (<35 kg vs ≥35 kg kaaluvad lapsed) olid kahest ravimist koosneva raviskeemi korral kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks (>20%) kuseteede infektsioonid, hüpertrihhoos, riniit, palavik, hüpertensioon, ülemiste hingamisteede infektsioon, viirusinfektsioon, sepsis ja kõhukinnisus.

Pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus: Pahaloomuliste kasvajate üldine esinemissagedus uuringutes oli nii basiliksimabi kui ka võrdlusravimite gruppides sarnane. Basiliksimabi grupis täheldati lümfoomi/lümfoproliferatiivset haigust 0,1%-l (1/710) patsientidest võrrelduna 0,3%-ga (2/595) platseebogrupis, kus mõlemad grupid said kombinatsioonravi kahe või kolme immunosupressiivse ravimiga. Muid pahaloomulisi kasvajaid esines 1%-l (7/710) patsientidest basiliksimabi grupis ja 1,2%-l (7/595) patsientidest platseebogrupis. Kahe viieaastase kestusega jätku-uuringu tulemuste summaarsete andmete alusel oli lümfoproliferatiivsete häirete ja kasvajate esinemissagedus nii basiliksimabi kui ka platseebogrupis võrdselt 7%, vastavalt 21/295 patsiendist ja 21/291 patsiendist (vt lõik 4.4).

Infektsioossete episoodide esinemissagedus: Viiruslike, bakteriaalsete ja seeninfektsioonide üldine esinemissagedus ning profiil basiliksimabi ja platseebogrupis, nii kahest kui kolmest ravimist koosneva raviskeemi korral olid erinevates gruppides võrreldaval tasemel. Basiliksimabi grupis oli infektsioonide esinemissagedus 75,9% ja platseebogrupis 75,6% ning tõsiseid infektsioone täheldati vastavalt 26,1%-l ja 24,8%-l patsientidest. Tsütomegaloviirusinfektsioonide esinemissagedus oli mõlemas grupis sarnane (14,6% vs 17,3%), seda nii kahest kui ka kolmest ravimist koosneva raviskeemi korral (vt lõik 4.4).

Surmajuhtumite esinemissagedus ja surmapõhjused nii kahest kui kolmest ravimist koosneva raviskeemi korral olid basiliksimabi grupis (2,9%) ja platseebogrupis (2,6%) sarnased. Kõige sagedasemaks surmapõhjuseks mõlemas grupis olid infektsioonid (basiliksimab 1,3% vs platseebo 1,4%). Kahe viieaastase kestusega jätku-uuringu tulemuste summaarsete andmete alusel olid surmajuhtumite esinemissagedus ja surmapõhjused mõlemas uuringugrupis sarnased (basiliksimab 15% vs platseebo 11%), mõlemas grupis olid valdavaks surmapõhjuseks kardiovaskulaarsed häired, näiteks südamepuudulikkus ja müokardiinfarkt (basiliksimab 5% vs platseebo 4%). Turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kiirteatised

Järgnevad kõrvaltoimed on tuvastatud turuletulekujärgsete kiirteatiste põhjal ja on jaotatud klassidesse organsüsteemide järgi. Kuna need kõrvaltoimed on teatatud vabatahtlikult teadmata suurusega populatsiooni poolt, siis ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende sagedust.

Immuunsüsteemi häired Turuletulekujärgselt on kirjeldatud ülitundlikkus/anafülaktoidseid reaktsioone nagu lööve, urtikaaria, sügelus, aevastamine, vilistav hingamine, bronhospasm, õhupuudus, kopsuturse, südamepuudulikkus, hüpotensioon, tahhükardia, hingamispuudulikkus, kapillaaride lekke sündroom (vt lõik 4.4). Tsütokiini vabanemise sündroom.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes, kus basiliksimabi manustati inimestele üksikannustes kuni 60 mg ja korduvates annustes kuni 150 mg 24 päeva jooksul, ei ilmnenud mingeid ägedaid kõrvaltoimeid.

Prekliinilise toksikoloogia kohta vt lõik 5.3.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC02.

Toimemehhanism

Basiliksimab on hiire/inimese kimäärne monoklonaalne antikeha (IgG ), mis on suunatud antigeeni poolt indutseeritava T-lümfotsüütidel paikneva interleukiin-2 retseptorite -ahela vastu (CD25 antigeen). Basiliksimab seondub kõrge afiinsusega (K =0,1 nM) ja spetsiifiliselt CD25 antigeeniga nendel aktiveeritud T-lümfotsüütidel, mis omavad kõrge afiinsusega interleukiin-2-retseptoreid (IL- 2R) ja takistab sellega interleukiin-2 seondumist, mis on kriitiliseks signaaliks T-rakkude proliferatsiooniks äratõukereaktsiooni rakulises immuunvastuses. Interleukiin-2-retseptorite täielik ja püsiv blokaad on tagatud niikaua, kui basiliksimabi kontsentratsioon seerumis ületab 0,2 µg/ml (tavaliselt 4...6 nädalat peale manustamist). Kui ravimi kontsentratsioon langeb alla selle väärtuse, muutub CD25 antigeeni ekspressioon 1...2 nädala jooksul sarnaseks ravi alguses esinenud väärtusele. Basiliksimab ei põhjusta müelosupressiooni. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Basiliksimabi efektiivsus siirdatud organi äratõukereaktsiooni profülaktikaks de novo neerutransplantatsiooni korral on tõestatud topeltpimedates platseebokontrolliga uuringutes. Kahe olulise 12-kuud kestnud mitme keskusega uuringu, milles basiliksimabi võrreldi platseeboga (kokku 722 patsienti), tulemused näitasid ägeda äratõukereaktsiooni esinemissageduse olulist vähenemist basiliksimabi kasutamisel koos tsüklosporiini mikroemulsiooni ja kortikosteroididega nii 6 kuud (31% vs 45%, p<0,001) kui ka 12 kuud (33% vs 48%, p<0,001) pärast transplantatsiooni. Siirdatud organite püsimajäämise osas ei täheldatud basiliksimabi ja platseebogrupi vahel 6 kuud ja 12 kuud pärast transplantatsiooni olulist erinevust (12 kuu möödudes oli transplantaat funktsioneerimise lõpetanud 32 patsiendil [9%] basiliksimabi grupis ja 37 patsiendil [10%]) platseebogrupis. Samas oli ägedate äratõukereaktsiooni episoodide esinemissagedus basiliksimabi ja kolmest ravimist koosnevat immunosupressiivset ravi saanud patsientidel oluliselt madalam. Kahe mitmekeskuselise topeltpimeda uuringu, milles basiliksimabi võrreldi platseeboga (kokku 463 patsienti), tulemused näitavad, et basiliksimab vähendab 6 kuu vältel pärast transplantatsiooni olulisel määral ägedate äratõukeepisoodide esinemissagedust, kui seda kasutada koos tsüklosporiini mikroemulsiooni, kortikosteroidide ja asatiopriini (21% vs 35%) või mükofenolaatmofetiiliga (15% vs 27%). 6 kuud pärast transplantatsiooni oli siirdatud organ funktsioneerimise lõpetanud 6%-l patsientidest basiliksimabi ja 10%-l patsientidest platseebogrupis. Kõrvaltoimete profiil oli mõlemas grupis sarnane.

Kahe viieaastase kestusega avatud jätku-uuringu (mis hõlmasid kokku 586 patsienti) tulemuste summaarsest analüüsist selgus, et siirdatud organite püsimajäämise ja patsientide elulemuse kombineeritud näitaja ei erinenud basiliksimabi ja platseebogrupi vahel olulisel määral. Samuti selgus jätku-uuringutest, et patsientide seas, kellel täheldati ägedat äratõukeepisoodi esimese aasta vältel pärast transplantatsiooni, esines 5-aastase jälgimisperioodi vältel rohkem siirdatud organite funktsioneerimise katkemisi ja surmajuhtumeid kui patsientidel, kellel esimese transplantatsioonijärgse aasta vältel ägedat äratõukepisoodi ei täheldatud. Basiliksimab ei avaldanud mõju nende sündmuste esinemissagedusele.

Lapsed Basiliksimabi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes pediaatrilises uuringus.

Basiliksimabi kasutati koos tsüklosporiini mikroemulsiooni ja steroididega platseebokontrollita uuringus 41 de novo neerutransplantatsioonihaigel lapsel. 6 kuu vältel pärast transplantatsiooni täheldati ägedat äratõukereaktsiooni 14,6%-l patsientidest ning 12 kuud pärast transplantatsiooni 24,3%-l patsientidest. Uuringus täheldatud kõrvaltoimete profiil oli sarnane üldise kliinilise kogemusega neerutransplantatsioonihaigetel lastel ning täiskasvanud patsientidel platseebokontrolliga uuringutes täheldatud kõrvaltoimete profiilile.

12-kuuline randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpime mitmekeskuseline uuring uuris basiliksimabi kombinatsioonis tsüklosporiini mikroemulsiooni, mükofenolaatmofetiili ja steroididega neeru allosiiriku saanud lapspatsientidel. Uuringu peamine eesmärk oli näidata selle kombinatsiooni efektiivsust ägeda äratõukereaktsiooni profülaktikas, võrreldes ravi tsüklosporiini mikroemulsiooni, mükofenolaatmofetiili ja steroididega. 202-st patsiendist 104 randomiseeriti saama basiliksimabi ja 98 platseebot. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja, aeg esimese biopsia abil tõestatud ägeda äratõuke (BTÄÄ) episoodini või ravi ebaõnnestumiseni, mida määratleti siiriku kaotuse, surma või eeldatava äratõukena esimese 6 kuu jooksul pärast siirdamist, esines 16,7%-l basiliksimabiga ravi saanud patsientidest ja 21,7%-l platseebot saanud patsientidest. Kui efektiivsuse esmasesse tulemusnäitajasse kaasati ka piiripealsed äratõuked, olid määrad vastavalt 26% ja 23,9%, mis ei näita statistiliselt olulist erinevust basiliksimabiga ravitud ja platseebot saanud rühma vahel (HR: 1,04, 90% Cl: [0,64; 1,68]). BTÄÄ määr oli 9,4% basiliksimabi rühmas ja 17,4% platseebo rühmas (HR: 0,50, 90% CI: [0,25; 0,99]). Piiripealsete äratõugete kaasamisel olid määrad vastavalt 20,8% ja 19,6% (HR: 1,01, 90% CI: [0,59; 1,72]). Üldine ohutusprofiil oli mõlemas rühmas sarnane. Kõrvaltoimete esinemissagedus ja muster olid kahe ravirühma vahel võrreldavad ning vastasid ravirežiimide ja põhihaiguste alusel oodatule.

Immunogeensus 339-st basiliksimabiga ravitud neerutransplantatsioonihaigest, kellele määrati anti-idiotüüpseid antikehi, arenes 4 patsiendil (1,2%) anti-idiotüüpse antikeha vastus. 172 patsiendil läbi viidud kliinilises uuringus täheldati inimese hiirevastaste antikehade (HAMA) vastust ravile basiliksimabiga 2/138 patsiendist, kes ei saanud kaasuvalt muromonab-CD3 ja 4/34 patsiendist, kes said samaaegselt muromonab-CD3. Olemasolev kliiniline kogemus muromonab-CD3 kasutamise kohta eelnevalt basiliksimabiga ravitud patsientidel lubab väita, et basiliksimabi kasutamine ei välista järgnevat ravi muromonab-CD3 või mõnede teiste hiire antilümfotsütaarsete antikehapreparaatidega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Täiskasvanud

Ühekordse ja mitmekordse annustamisega farmakokineetilised uuringud viidi läbi täiskasvanud neerutransplantatsiooni läbi teinud haigetel. Kumulatiivsed annused olid vahemikus 20....60 mg. Pärast 20 mg basiliksimabi intravenoosset infusiooni 30 minuti jooksul saavutati maksimaalne kontsentratsioon seerumis 7,1±5,1 mg/l. Annuse vahemikus 20...60 mg suurenesid basiliksimabi C ja AUC proportsionaalselt annuse suurenemisega. Basiliksimabi jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni staadiumis oli 8,6±4,1 l. Jaotumist erinevatesse kehavedelikesse ja -kudedesse ei ole piisavalt uuritud. In vitro uuringud inimkudedel on näidanud, et basiliksimab seondub ainult aktiveeritud lümfotsüütide ja makrofaagidega/monotsüütidega. Basiliksimabi terminaalne poolväärtusaeg oli 7,2±3,2 päeva ja organismi kogukliirens oli 41±19 ml/tunnis. Täiskasvanud patsientidel ei täheldatud kliiniliselt olulist kehakaalust või soost tulenevat mõju basiliksimabi jaotusruumalale ega kliirensile. Vanus, sugu ja rass ei mõjutanud eliminatsiooni poolväärtusaega.

Lapsed

Basiliksimabi farmakokineetikat hinnati 39-l de novo neerutransplantatsioonihaigel lapsel. Imikutel ja lastel vanuses 1...11 aastat (n=25) oli basiliksimabi jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni staadiumis 4,8±2,1 l, poolväärtusaeg 9,5±4,5 päeva ja kliirens 17±6 ml/h. Võrreldes täiskasvanud neerutransplantatsioonihaigetega olid jaotusmaht ja kliirens umbes 50% võrra väiksemad. Vanus (1...11 aastat), kehakaal (9...37 kg) ja kehapinna ruumala (0,44...1,2 m2) ei mõjutanud antud eagrupis dispositsiooni parameetreid kliiniliselt olulisel määral. Noorukitel (12...16 aastased, n=14) oli basiliksimabi jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni staadiumis 7,8±5,1 l, poolväärtusaeg 9,1±3,9 päeva ja kliirens 31±19 ml/h. Dispositsiooni parameetrid oli noorukitel sarnased täiskasvanud neerutransplantatsioonihaigete omadega. Basiliksimabi seerumikontsentratsiooni ja interleukiin-2 retseptori küllastumuse vahelist seost uuriti 13 noorukil ning see oli sarnane täiskasvanud patsientidega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Reesusahvidel ei täheldatud toksilisuse nähte, kui neile manustati veenisiseselt 4 nädala vältel basiliksimabi annuses 5 mg/kg kohta kaks korda nädalas sellele järgneva 8-nädalase ravimivaba perioodiga või 24 mg/kg basiliksimabi nädalas 39 nädala jooksul sellele järgneva 13-nädalase ravimivaba perioodiga. 39-nädalase uuringu jooksul kasutatud suurima annusega saavutatud ekspositsioon vastab rohkem kui 1000 kordsele süsteemsele ekspositsioonile (AUC) patsientidele soovitatava kliinilise annuse kasutamisel koos kaasneva immunosupressiivse raviga.

Cynomologus ahvidel ei täheldatud toksilisi nähte emasloomadel ega embrüotoksilist või teratogeenset toimet basiliksimabi manustamisel organogeneesi perioodil annuses 5 mg/kg kohta kaks korda nädalas.

In vitro uuringutes ei ole basiliksimabil leitud mutageenset toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Simulect 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti

Pulber kaaliumdivesinikfosfaat veevaba dinaatriumvesinikfosfaat naatriumkloriid sahharoos mannitool (E421) glütsiin Lahusti Süstevesi

Simulect 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber

kaaliumdivesinikfosfaat veevaba dinaatriumvesinikfosfaat naatriumkloriid sahharoos mannitool (E421) glütsiin

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pulber: 3 aastat

Valmislahus on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 24 tundi temperatuuril 2 C...8 °C või toatemperatuuril 4 tundi (vt lõik 6.6).

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmas (2 C...8 C).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Simulect 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti

Pulber Värvitu I-tüüpi klaasviaal, fluorvaiguga kaetud butüülkummist hall punnkork, mida hoiab kinni äärikuga alumiiniumriba, sinine polüpropüleenist eemaldatav kate, mis sisaldab 10 mg basiliksimabi süste- või infusioonilahuse pulbrit.

Lahusti Värvitu I-tüüpi klaasampull, mis sisaldab 5 ml süstevett.

Simulect on saadaval ka viaalidena, mis sisaldavad 20 mg basiliksimabi.

Simulect 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber

Värvitu I-tüüpi klaasviaal, fluorvaiguga kaetud butüülkummist hall punnkork, mida hoiab kinni äärikuga alumiiniumriba, sinine polüpropüleenist eemaldatav kate, mis sisaldab 10 mg basiliksimabi süste- või infusioonilahuse pulbrit.

Simulect on saadaval ka viaalidena, mis sisaldavad 20 mg basiliksimabi.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Simulect 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti Lahuse valmistamine Infusiooni- või süstelahuse valmistamiseks tuleb pakendis olevast 5 ml ampullist võtta 2,5 ml süstevett ja lisada see 2,5 ml süstevett aseptika nõudeid järgides Simulecti pulbrit sisaldavale viaalile. Pulbri lahustamiseks tuleb viaali kergelt loksutada, vältides vahu teket. Manustamiskõlblikuks muutmise järgselt on lahus värvitu, selge või kergelt opalestseeruv ja on soovitatav ära kasutada kohe. Manustamiskõlblikku lahust peab enne manustamist visuaalselt kontrollima tahkete osakeste suhtes. Võõrosakeste esinemisel mitte kasutada. Valmislahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tundi temperatuuril 2 C...8 °C või 4 tundi toatemperatuuril. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel.

Kui valmis lahust ei kasutata ära 24 tunni jooksul, tuleb see hävitada.

Manustamiskõlblik lahus on isotooniline ning võib manustada boolussüstena või infusioonina pärast lahjendamist 0,9% naatriumkloriidilahuse või 50 mg/ml (5)% glükoosilahusega 25 ml-ni või suurema lahjenduseni.

Kuna puuduvad andmed Simulecti sobimatusest teiste intravenoosselt manustatavate ravimitega, ei tohi Simulecti segada teiste ravimitega ning seda tuleb alati manustada eraldi infusioonisüsteemist.

Simulecti manustamisel võib kasutada kõiki enamlevinud infusioonisüsteeme.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Simulect 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber

Lahuse valmistamine Infusiooni- või süstelahuse valmistamiseks tuleb 2,5 ml süstevett, mis vastab Euroopa farmakopöa nõuetele ja ei sisalda lisandeid, lisada aseptika nõudeid järgides Simulecti pulbrit sisaldavale viaalile. Pulbri lahustamiseks tuleb viaali kergelt loksutada, vältides vahu teket. Manustamiskõlblikuks muutmise järgselt on lahus värvitu, selge või kergelt opalestseeruv ja on soovitatav ära kasutada kohe. Manustamiskõlblikku lahust peab enne manustamist visuaalselt kontrollima tahkete osakeste suhtes. Võõrosakeste esinemisel mitte kasutada. Valmislahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tundi temperatuuril 2 C...8 °C või 4 tundi toatemperatuuril. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel.

Kui valmis lahust ei kasutata ära 24 tunni jooksul, tuleb see hävitada.

Manustamiskõlblik lahus on isotooniline ning võib manustada boolussüstena või infusioonina pärast lahjendamist 0,9% naatriumkloriidilahuse või 50 mg/ml (5)% glükoosilahusega 25 ml-ni või suurema lahjenduseni.

Kuna puuduvad andmed Simulecti sobimatusest teiste intravenoosselt manustatavate ravimitega, ei tohi Simulecti segada teiste ravimitega ning seda tuleb alati manustada eraldi infusioonisüsteemist.

Simulecti manustamisel võib kasutada kõiki enamlevinud infusioonisüsteeme.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Simulect 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti

EU/1/98/084/002

Simulect 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber

EU/1/98/084/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9. oktoober 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 9. oktoober 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Novartis Pharma S.A.S. Centre de Biotechnologie 8 rue de l’Industrie 68330 Huningue Prantsusmaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1 PULBRI VIAALI JA 1 LAHUSTI AMPULLI SISALDAV KOKKUVOLDITAV KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Simulect 20 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti basiliximabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 viaal sisaldab 20 mg basiliksimabi.

3. ABIAINED

Abiained: kaaliumdivesinikfosfaat, veevaba dinaatriumvesinikfosfaat, naatriumkloriid, sahharoos, mannitool (E421), glütsiin. Ampull viaali sisu lahustamiseks sisaldab 5 ml süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti

1 viaal 20 mg pulbriga 1 ampull 5 ml lahustiga

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kasutada kohe pärast lahustamist (keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 2 °C...8 °C juures 24 tundi või toatemperatuuril 4 tundi).

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/084/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

Avage siit.

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1 PULBRI VIAALI SISALDAV KOKKUVOLDITAV KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Simulect 20 mg süste- või infusioonilahuse pulber basiliximabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 viaal sisaldab 20 mg basiliksimabi.

3. ABIAINED

Abiained: kaaliumdivesinikfosfaat, veevaba dinaatriumvesinikfosfaat, naatriumkloriid, sahharoos, mannitool (E421), glütsiin.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süste- või infusioonilahuse pulber

1 viaal 20 mg pulbriga

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kasutada kohe pärast lahustamist (keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 2 °C...8 °C juures 24 tundi või toatemperatuuril 4 tundi).

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/084/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

Avage siit.

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Simulect 20 mg süste-/infusioonilahuse pulber basiliximabum Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Hoida külmkapis.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

AMPULLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Simulect lahusti Süstevesi

2. MANUSTAMISVIIS

Vt pakendi infoleht.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1 PULBRI VIAALI JA 1 LAHUSTI AMPULLI SISALDAV KOKKUVOLDITAV KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Simulect 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti basiliximabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 viaal sisaldab 10 mg basiliksimabi.

3. ABIAINED

Abiained: kaaliumdivesinikfosfaat, veevaba dinaatriumvesinikfosfaat, naatriumkloriid, sahharoos, mannitool (E421), glütsiin. Ampull viaali sisu lahustamiseks sisaldab 5 ml süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti

1 viaal 10 mg pulbriga 1 ampull 5 ml lahustiga

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kasutada kohe pärast lahustamist (keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 2 °C...8 °C juures 24 tundi või toatemperatuuril 4 tundi).

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/084/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

Avage siit.

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1 PULBRI VIAALI SISALDAV KOKKUVOLDITAV KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Simulect 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber basiliximabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 viaal sisaldab 10 mg basiliksimabi.

3. ABIAINED

Abiained: kaaliumdivesinikfosfaat, veevaba dinaatriumvesinikfosfaat, naatriumkloriid, sahharoos, mannitool (E421), glütsiin.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süste- või infusioonilahuse pulber

1 viaal 10 mg pulbriga

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kasutada kohe pärast lahustamist (keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 2 °C...8 °C juures 24 tundi või toatemperatuuril 4 tundi).

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/084/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

Avage siit.

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Simulect 10 mg süste-/infusioonilahuse pulber basiliximabum Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Hoida külmkapis.

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

AMPULLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Simulect lahusti Süstevesi

2. MANUSTAMISVIIS

Vt pakendi infolehest.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU