Sutent – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sutent 12,5mg kõvakapslid Sutent 25mg kõvakapslid Sutent 37,5mg kõvakapslid Sutent 50mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

12,5mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 12,5mg sunitiniibi (malaadina).

25mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 25mg sunitiniibi (malaadina).

37,5mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 37,5mg sunitiniibi (malaadina).

50mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 50mg sunitiniibi (malaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Sutent 12,5mg kõvakapslid Oranži kapslikaane ja oranži kapslikehaga želatiinkapslid, mis sisaldavad kollaseid kuni oranže graanuleid; kapslikaanele on trükitud valge trükivärviga “Pfizer”, kapslikehale “STN12,5mg”.

Sutent 25mg kõvakapslid Karamellivärvi kapslikaane ja oranži kapslikehaga želatiinkapslid, mis sisaldavad kollaseid kuni oranže graanuleid; kapslikaanele on trükitud valge trükivärviga “Pfizer”, kapslikehale “STN25mg”. Sutent 37,5mg kõvakapslid Kollase kapslikaane ja kollase kapslikehaga želatiinkapslid, mis sisaldavad kollaseid kuni oranže graanuleid; kapslikaanele on trükitud valge trükivärviga “Pfizer”, kapslikehale “STN37,5mg”.

Sutent 50mg kõvakapslid Karamellivärvi kapslikaane ja karamellivärvi kapslikehaga želatiinkapslid, mis sisaldavad kollaseid kuni oranže graanuleid; kapslikaanele on trükitud valge trükivärviga “Pfizer”, kapslikehale “STN50mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Gastrointestinaalne strooma kasvaja (GIST) Sutenti kasutatakse mitteopereeritava ja/või metastaatilise pahaloomulise gastrointestinaalse stromaaltuumori (GIST) ravimiseks täiskasvanutel pärast seda, kui ravi imatiniibiga on resistentsuse või talumatuse tõttu ebaõnnestunud.

Metastaatiline neerurakuline vähk (MRCC) Sutent on näidustatud kaugelearenenud/metastaatilise neerurakulise vähi (metastatic renal cell carcinoma, MRCC)raviks täiskasvanutel.

Pankrease neuroendokriinsed tuumorid (pancreatic neuroendocrine tumours, pNET) Sutent on näidustatud mitteopereeritava või metastaatiliste kõrgelt diferentseerunud pankrease neuroendokriinsete kasvajate(pNET) raviks progresseeruvahaiguskuluga täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Sutentiga peab alustamavähivastaste ravimite kasutamise kogemusegaarst.

Annustamine

GIST ja MRCC raviks on täieliku kuuenädalase ravitsükli korral soovitatav Sutenti annus 50mg suukaudselt üks kord päevas neljajärjestikuse nädala jooksul, millele järgneb kahenädalane paus ravimi võtmises (skeem4/2).

pNETi korral on Sutenti soovitatav annus 37,5mg suukaudselt üks kord päevas ilma planeeritud pausita ravimi võtmise raviskeemis.

Annuse kohandamine

Ohutus ja talutavus

GIST ja MRCC raviks sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja talutavusest võib annust kohandada 12,5mg kaupa. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada 75mg ja seda ei tohi vähendada alla 25mg.

pNETi korral võib annust kohandada 12,5mg kaupa, lähtudes individuaalsest ohutusest ja ravimi talutavusest. pNETi III faasi kliinilises uuringus oli maksimaalne manustatud annus 50mg päevas.

Lähtudes individuaalsest ohutusest ja ravimi talutavusest võib olla vajalik ravikatkestamine.

CYP3A4 inhibiitorid/indutseerijad

Koosmanustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega nagu rifampitsiin tuleb vältida (vt lõigud4.4 ja 4.5). Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks sunitiniibi annust suurendada 12,5mg kaupa (kuni 87,5mg päevas GISTi ja MRCC või 62,5mg päevas pNETi korral), jälgides hoolikalt ravimi talutavust. Sunitiniibi manustamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega nagu ketokonasool tuleb vältida (vt lõigud4.4 ja 4.5). Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks sunitiniibi annust vähendada minimaalse annuseni 37,5mg ööpäevasGISTi ja MRCC või 25mg päevas pNETi korral, jälgides hoolikalt ravimi talutavust.

Tuleb kaaluda mõne teise ravimi kasutamist, millel puuduvad või on minimaalsed CYP3A4 indutseerivad või inhibeerivad toimed.

Eri patsientide rühmad

Lapsed Sutenti ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 eluaasta ei ole tõestatud.

Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes4.8, 5.1 ja 5.2, agasoovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad Ligikaudu kolmandik kliinilistes ravimiuuringutes sunitiniibi saanud patsientidest olid 65-aastased või vanemad.Nooremate ja vanemate patsientide vahel ei täheldatud olulisi erinevusi ohutuses ja efektiivsuses.

Maksakahjustus Sunitiniibi manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ A ja B klass) patsientidele ei soovitata esialgset annust kohandada.

Sunitiniibi ei ole raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel uuritud ja seega ei soovitata seda raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega (kerge kuni mõõdukas) patsientidel või hemodialüüsravi saavatel terminaalstaadiumis neeruhaigusega (ESRD) patsientidel ei ole vaja sunitiniibi algannust kohandada. Edasine annuse kohandamine peab põhinema patsiendi individuaalsel ohutusel ja taluvusel (vt lõik5.2).

Manustamisviis Sutent on suukaudseks manustamiseks. Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui patsient unustab annuse võtmata, ei tohi ta täiendavat annust võtta. Patsient peab võtma oma tavalise määratud annuse järgmisel päeval.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainetesuhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tugevate CYP3A4 indutseerijate samaaegset manustamist tuleb vältida, sest sunitiniibi kontsentratsioon plasmas võib selle tagajärjel väheneda (vt lõigud4.2 ja 4.5).

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist tuleb vältida, sest sunitiniibi kontsentratsioon plasmas võib selle tagajärjel suureneda (vt lõigud4.2 ja 4.5).

Nahk ja koed Patsientidele tuleb öelda, et sunitiniibravi ajal võib esineda juuste või naha depigmentatsiooni. Teised võimalikud dermatoloogilised toimed võivad olla naha kuivus, paksenemine või naha lõhenemine, villid või lööve peopesadel ja jalataldadel. Ülalmainitud kõrvaltoimed ei olnud kumulatiivsed, olid tavaliselt pöörduvad ja üldiselt ei olnud vaja ravi katkestada.Teatatud on gangrenoossest püodermiast, mis kadus tavaliselt pärast sunitiniibi kasutamise lõpetamist. Teatatud on rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas multiformse erüteemi (erythema multiforme, EM) juhtudest, juhtudest, mis viitavad Stevensi-Johnsoni sündroomile (SJS) ning epidermise toksilisele nekrolüüsile (toxic epidermal necrolysis,TEN), millest mõned lõppesid surmaga. Stevensi-Johnsoni sündroomi, epidermise toksilise nekrolüüsi või multiformse erüteemi nähtude ja sümptomite (nt progresseeruv nahalööve, sageli koos villide või limaskesta kahjustustega) esinemisel tuleb ravi sunitiniibiga katkestada. SJSi või TENi diagnoosi kinnitamisel ei tohi ravi uuesti alustada. Mõnedel kahtlustatava EMi juhtudel talusid patsiendid ravi taasalustamist sunitiniibiga väiksemas annuses pärast reaktsiooni lahenemist; mõned neist patsientidest said ka kaasnevat ravi kortikosteroidide või antihistamiinikumidega (vt lõik4.8).

Hemorraagia ja kasvaja veritsemine Sunitiniibi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus on teatatud hemorraagilistest sündmustest, millest mõned on lõppenud surmaga, nende sündmuste hulgas on olnud seedetrakti, hingamisteede, kuseteede ja aju verejookse (vt lõik4.8).

Verejooksude rutiinne hindamine peab hõlmama täielikku verepilti ja arstlikku läbivaatust.

Ninaverejooks oli kõige sagedasem hemorraagiline kõrvaltoime, millest on teatanud ligikaudu pool soliidkasvajatega patsientidest, kellel esines verejookse. Mõned ninaverejooksu juhud olid tõsised, kuid väga harva surmaga lõppevad.

Teatatud on tuumori hemorraagiajuhtudest, mis olid mõnikord seotud tuumori nekroosiga; mõned nendest hemorraagiajuhtudest lõppesid surmaga.

Kasvaja hemorraagia võib tekkida ootamatult ja kopsukasvajate puhul võivad esineda nii tõsine kui ka eluohtlik veriköha või kopsuverejooks. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes kogemustes on sunitiniibiga ravitud MRCC, GISTi ja kopsuvähiga patsientidel täheldatud kopsuhemorraagia juhte, millest mõned on lõppenud surmaga. Sutent ei ole heaks kiidetud kasutamiseks kopsuvähiga patsientidel.

Samal ajal antikoagulantravi (nt varfariini, atsenokumarooli) saavatel patsientidel võib perioodiliselt jälgida täisverepilti (vereliistakuid), hüübimisfaktoreid (PT/INR) ja teha arstliku läbivaatuse.

Seedetraktihäired Kõhulahtisus, iiveldus/oksendamine, kõhuvalu, düspepsia ja stomatiit/suuvalu olid kõige sagedamini esinevad seedetrakti kõrvaltoimed, samuti on teatatud ösofagiidi juhtumitest (vt lõik4.8).

Ravi vajavate seedetrakti kõrvaltoimete korral võib toetavaks raviks kasutada oksendamis-, kõhulahtisusevastase toimega ravimeid või antatsiide.

Sunitiniibiga ravitud kõhuõõne pahaloomuliste kasvajatega patsientidel teatati tõsiseid, vahel surmaga lõppevaid seedetrakti tüsistusi, sealhulgas seedetrakti perforatsiooni.

Hüpertensioon Sunitiniibi kasutamisega seoses on teatatud hüpertensioonist, sealhulgas rasket hüpertensiooni (süstoolne rõhk >200mmHg või diastoolne rõhk 110mmHg). Patsiente tuleb jälgida hüpertensiooni suhtes ja vajadusel seda reguleerida. Tõsise, medikamentoossele ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidel soovitatakse ravi ajutiselt katkestada. Ravi võib uuesti jätkata, kui hüpertensiooni üle on saavutatud kontroll (vt lõik4.8).

Hematoloogilised häired Sunitiniibi kasutamisega seoses on teatatud neutrofiilide absoluutarvu vähenemisestning trombotsüütide arvu vähenemisest (vt lõik4.8). Ülalmainitud kõrvaltoimed ei olnud kumulatiivsed, olid tavaliselt pöörduvad ja üldiselt ei olnud vaja ravi katkestada. Mitte ükski nendest IIIfaasi uuringutes esinenud juhtumitest ei lõppenud surmaga, kuid turuletulekujärgse järelvalve käigus on teatatud harvaesinevatest letaalse lõppega hematoloogilistest nähtudest, nagu verevalumid, mida seostati trombotsütopeenia ja neutropeeniliste infektsioonidega. Aneemiat on täheldatud nii varases kui ka hilises ravifaasis sunitiniibiga. Igal sunitiniibravi saaval patsiendil tuleb iga ravitsükli algul määrata täielik verepilt (vt lõik4.8). Südame häired Sunitiniibiga ravitavatel patsientidel on täheldatud ka kardiovaskulaarseid nähte, sh südamepuudulikkust, kardiomüopaatiat,vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (left ventricular ejection fraction, LVEF) väärtus alla normi alumise piiri, müokardiiti, südamelihase isheemiat ning müokardiinfarkti, millest mõned lõppesid surmaga. Need andmed viitavad sellele, et sunitiniib suurendab kardiomüopaatia riski. Ravitud patsientidel ei ole tuvastatud muid sunitiniibi poolt indutseeritud kardiomüopaatia riskitegureid peale ravimispetsiifilise toime. Patsientidel, kellel on nende seisundite tekkeoht või need esinevad anamneesis, tuleb sunitiniibi kasutada ettevaatlikult (vt lõik4.8).

Patsiendid, kellel esines 12kuu jooksul enne sunitiniibi manustamist südamehaigust, näiteks müokardiinfarkti (sealhulgas tõsine/ebastabiilne stenokardia), koronaar-/perifeersete arterite šundilõikust, sümptomaatilist kongestiivset südamepuudulikkust (congestive heart failure, CHF), tserebrovaskulaarset haigust, transitoorset isheemilist atakki või kopsuembooliat, jäeti kõigist sunitiniibi kliinilistest uuringutest välja.Ei ole teada, kas nende kaasuvate haigustega patsientidel võib olla suurem risk sunitiniibi kasutamisega seotud vasaku vatsakese talitlushäire tekkimiseks.

Arstid peavad kaaluma sunitiniibi kasutamisest saadava kasu ja võimaliku riski suhet, patsiente tuleb sunitiniibravi ajal hoolikalt jälgida CHFi kliiniliste nähtude ja sümptomite tekkimise suhtes, seda eriti juhul, kui on tegemist kaasuvate kardiaalsete riskiteguritega ja/või südame isheemiatõve anamneesiga. Patsientidel tuleb sunitiniibi kasutamisel kontrollida LVEFi enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi käigus. Ilma kardiaalsete riskifaktoriteta patsientidel tuleb hinnata enne ravi alustamist väljutusfraktsiooni.

CHFi kliiniliste ilmingute esinemisel soovitatakse sunitiniib-ravi lõpetada. Sunitiniibi annustamine tuleb lõpetada ja/või annust vähendada patsientidel, kellel ei esine CHF kliinilisi sümptomeid, kuid kellel väljutusfraktsioon on <50% ja >20% alla algtaseme väärtuse.

QT-intervalli pikenemine QT intervalli pikenemist ja torsade de pointes’i on leitud sunitiniibiga kokkupuutunud patsientidel. QT intervalli pikenemine võib viia suurenenud ventrikulaarsete arütmiate, sealhulgas torsade de pointes’i tekkeriskile.

Sunitiniibi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on teadaolevalt esinenud QT intervalli pikenemist, patsientidel, kes kasutavad arütmiavastaseid ravimeid või ravimeid, mis võivad pikendada QT intervalli või eelnevalt olemasoleva südamehaiguse, bradükardia või elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientidel. Sunitiniibi manustamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb piirata, sest sunitiniibi kontsentratsioon plasmas võib suureneda (vt lõigud4.2, 4.5 ja4.8).

Venoossed trombemboolilised sündmused Raviga seotud venoosse trombemboolia sündmusi on täheldatud patsientidel, kes on saanud ravi sunitiniibiga, sealhulgas süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombembooliat (vt lõik4.8). Turuletulekujärgsel jälgimisel on täheldatud surmaga lõppenud kopsuemboolia juhtumeid.

Arteriaalsed trombemboolilised sündmused Sunitiniibi saanud patsientidel on täheldatud arteriaalseid trombemboolilisi sündmusi (arterial thromboembolic events,ATE), mis mõnikord lõppesid surmaga. Kõige sagedamini esinenud sündmuste hulka kuulusid tserebrovaskulaarne atakk, mööduv isheemiline atakk ja peaaju insult. ATEga seotud riskitegurite hulka kuulusid peale kaasuva pahaloomulise haiguse ja vanuse 65 aastat ka hüpertensioon, suhkurtõbi ja eelnev trombembooliline haigus. Aneurüsmid ja arteridissektsioonid Veresoonte endoteeli kasvufaktori (VEGF) raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteridissektsioonide teket. Enne Sutenti kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA) TMA diagnoosi, sealhulgas trombootilist trombotsütopeenilist purpurit (Thrombotic Thrombocytopaenic Purpura, TTP) ja hemolüütilis-ureemilist sündroomi (Haemolytic Uraemic Syndrome,HUS), mis on mõnel juhul põhjustanud neerupuudulikkust või lõppenud surmaga, tuleb kaaluda hemolüütilise aneemia, trombotsütopeenia, väsimuse, neuroloogiliste nähtude kõikumise, neerukahjustuse ja palaviku korral.TMA tekkimisel tuleb patsiendi ravi sunitiniibiga lõpetada ning alustada viivitamatult TMA ravi. Pärast ravi lõpetamist on täheldatud TMA nähtude taandumist(vt lõik4.8).

Kilpnäärme talitluse häired Enne ravi alustamist on soovitatav kontrollida kilpnäärmetalitlust kõikidel patsientidel. Olemasoleva hüpotüreoosi või hüpertüreoosiga patsiente tuleb enne ravi alustamist sunitiniibiga ravida standardsete meditsiiniliste tavade järgi. Ravi ajal sunitiniibiga tuleb kilpnäärmetalitlust kontrollida regulaarselt iga 3 kuu järel. Peale selle tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida kõiki patsiente kilpnäärme talitlushäire nähtude ja sümptomite suhtes ning kilpnäärme talitlushäirele viitavate nähtude ja/või sümptomitega patsientidel tuleb kliinilise näidustuse alusel teha kilpnäärmetalitluse laboratoorne kontroll. Kilpnäärme talitlushäirega patsiente tuleb ravida standardsete meditsiiniliste tavade järgi.

Hüpotüreiodismi on ravi ajal sunitiniibiga täheldatud nii varajases kui ka hilises faasis (vt lõik4.8).

Pankreatiit Mitmesuguste soliidtuumoritega patsientidel, kes said sunitiniibi, täheldati lipaasi-ja amülaasisisalduse aktiivsuse suurenemist seerumis. Lipaasi aktiivsuse suurenemine oli ajutine ja tavaliselt ei kaasnenud sellega pankreatiidinähtusid või sümptomeid nendel mitmesuguste soliidtuumoritega patsientidel (vt lõik4.8).

On teatatud rasketest pankreatiidi juhtudest, millest osa on lõppenud surmaga. Kui esinevad pankreatiidi sümptomid, tuleb patsientide ravi sunitiniibiga katkestada ja tagada neile sobiv toetav ravi.

Hepatotoksilisus Sunitiniibravi saanud patsientidel on täheldatud hepatotoksilisust. Vähem kui 1%-l sunitiniibravi saanud soliidtuumoriga patsientidest on täheldatud maksapuudulikkust, mis mõnikord lõppes surmaga. Maksafunktsiooni teste [alaniini aminotransferaasi (ALAT), aspartaadi aminotransferaasi (ASAT), bilirubiini sisaldus] tuleb jälgida enne ravi alustamist, iga ravitsükli ajal ja siis, kui see on kliiniliselt näidustatud. Kui esinevad maksapuudulikkuse nähud või sümptomid, tuleb patsientide ravi sunitiniibiga katkestada ja tagada neile sobiv toetav ravi (vt lõik4.8).

Neerufunktsioon Mõnikord on täheldatud neerukahjustust ja/või -puudulikkust, mis mõnel juhul lõppes surmaga (vt lõik4.8).

Riskitegurite hulka, mida seostatakse neerukahjustuse/-puudulikkusega, võivad lisakspõhihaigusele neerurakulisele kartsinoomile (renal cell carcinoma, RCC) kuuluda ka kõrge iga, suhkurtõbi, juba olemasolev neerukahjustus, südamepuudulikkus, hüpertensioon, sepsis, dehüdratsioon/hüpovoleemia ja rabdomüolüüs. Sunitiniibiga ravijätkamise ohutust mõõduka või raske proteinuuriaga patsientidel ei ole süstemaatiliselt hinnatud.

On täheldatud proteinuuria ja harva ka nefrootilise sündroomi juhte. Enne ravi alustamist on soovitatav teha uriinianalüüs ja ravi ajal tuleb patsiente jälgida proteinuuria tekke või süvenemise suhtes. Nefrootilise sündroomiga patsientidel on soovitatav sunitiniibi kasutamine katkestada.

Fistul Fistuli tekkimisel on vajalik katkestada ravi sunitiniibiga. Sunitiniibi jätkuvast kasutamisest fistuliga patsientidel on vähe teavet (vt lõik4.8).

Kirurgia Ravi ajal sunitiniibiga on täheldatud haavade paranemise halvenemist.

Ametlikke kliinilisi uuringuid sunitiniibi mõju kohta haavade paranemisele ei ole läbi viidud. Sunitiniibravi ajutine katkestamine on ettevaatusabinõuna soovitatav patsientidele, kellel seisavad ees suuremad kirurgilised protseduurid. Kliiniline kogemus ravi taasalustamise ajastamiseks pärast suuri kirurgilisi operatsioone on piiratud. Seetõttu tuleb kliiniline otsus ravi taasalustamiseks sunitiniibiga pärast suurt kirurgilist operatsiooni langetada operatsioonist taastumise protsessi põhjal.

Lõualuu osteonekroos (ONJ) Sutentiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest. Enamik juhtudest teatati patsientidel, kes olid saanud varasemat või kaasuvat ravi intravenoossete bisfosfonaatidega, mille puhul on lõualuu osteonekroos tuvastatud risk. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui Sutenti ja intravenoosseid bisfosfonaate kasutatakse kas samal ajal või järjestikku.

Invasiivsed stomatoloogilised protseduurid on samuti tuvastatud riskitegurid. Enne ravi Sutentiga tuleb kaaluda hammaste kontrollimist ja sobivat ennetavat hambaravi. Patsientidel, kes on varem saanud või saavad intravenoosseid bisfosfonaate, tuleb võimaluse korral vältida invasiivseid stomatoloogilisi protseduure (vt lõik4.8).

Ülitundlikkus/Angioödeem Ülitundlikkusest tingitud angioödeemi tekkimisel on vajalik katkestada ravi sunitiniibiga ja jätkata konventsionaalse raviga (vt lõik4.8).

Krambid Sunitiniibi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsest järelvalvest on teatatud krampide esinemisest. Patsiendid, kellel esinevad krambid ja posterioorse reversiibelse leukoentsefalopaatia sündroomile (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) viitavad nähud ning sümptomid nagu hüpertensioon, peavalu, vähenenud erksus, vaimsete funktsioonide muutused ja nägemise halvenemine, sealhulgas kortikaalne pimedus, peavad saama medikamentoosset ravi, sealhulgas hüpertensiooni ravi. Sunitiniib-ravi soovitatakse sellisel juhul ajutiselt katkestada, ravi võib pärast raviarsti otsusel uuesti alustada (vt lõik4.8).

Tuumori lüüsi sündroom (TLS) Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsest järelvalvest on sunitiniibiga ravitud patsientidel harva täheldatud TLS-i juhte, millest mõned on lõppenud surmaga. TLS-i riskitegurid on suur kasvajakoormus, olemasolev krooniline neerupuudulikkus, oliguuria, dehüdratsioon, hüpotensioon ja happeline uriin. Selliseid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida kliinilise näidustuse alusel ning kaaluda profülaktilist hüdratsiooni.

Infektsioonid Teatatud on rasketest infektsioonidest koos neutropeeniaga või ilma selleta, sealhulgas mõnest surmaga lõppenud infektsioonist. Aeg-ajalt on teatatud nekrotiseeriva fastsiidi, sh perineumil, juhtudest, mis vahel on surmaga lõppenud (vt lõik4.8). Patsientidel, kellel tekib nekrotiseeriv fastsiit, tuleb sunitiniibravi katkestada ning viivitamatult alustada asjakohase raviga. Hüpoglükeemia Ravi ajal sunitiniibiga on teatatud vere glükoosisisalduse vähenemisest, mis mõnel juhul on olnud kliiniliste sümptomitega ja teadvusekaotuse tõttuhaiglaravi vajav. Sümptomaatilise hüpoglükeemia korral tuleks sunitiniibravi ajutiselt katkestada. Diabeediga patsientidel tuleb vere glükoosisisaldust regulaarselt kontrollida, et hinnata diabeediravimi annuse kohandamise vajadust hüpoglükeemia riski vähendamiseks (vt lõik4.8).

Hüperammoneemiline entsefalopaatia Sunitiniibi kasutamisega seoses on täheldatudhüperammoneemilistentsefalopaatiat(vtlõik4.8). Patsientidel, kellel tekib/tekivad seletamatu letargia või vaimse seisundi muutused, tuleb mõõta ammooniumisisaldust ja alustada asjakohast ravi.

Abiaine

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi kapslis,see tähendabpõhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Ravimid, mis võivad suurendadasunitiniibi kontsentratsiooni plasmas

CYP3A4 inhibiitorite toime Tervetel vabatahtlikel suurenesid sunitiniibi ühekordse annuse manustamisel koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga kombineeritud (sunitiniib+esmane metaboliit) maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ja kõveraaluse pindala (AUC ) väärtused vastavalt 49% ja51%. max 0– Sunitiniibi manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ritonaviir,itrakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, greipfruudimahl) võib suurendada sunitiniibi kontsentratsiooniplasmas.

Kombineerimist CYP3A4 inhibiitoritega tuleb vältida või kaaluda teise ravimi valimist, millel ei ole või on minimaalne CYP3A4 inhibeeriv toime.

Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks Sutenti annust vähendada minimaalse annuseni 37,5mg ööpäevas, GISTi ja MRCC ning kuni 25mg päevas pNETi korral, jälgides hoolikalt ravimi talutavust (vt lõik4.2).

Rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (BCRP) inhibiitorid Sunitiniibi ja BCRP inhibiitorite koostoimete kohta on kliinilisi andmeid piiratud hulgal ning sunitiniibi ja teiste BCRP inhibiitorite koostoimet eisaa välistada (vt lõik5.2).

Ravimid, mis võivad vähendadasunitiniibi kontsentratsiooni plasmas

CYP3A4 indutseerijate toime Tervetel vabatahtlikel vähenesid sunitiniibi ühekordse annuse manustamisel koos CYP3A4indutseerija rifampitsiiniga kombineeritud (sunitiniib + esmane metaboliit) C ja AUC väärtused vastavalt 23% ja 46%. Sunitiniibi manustamine koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid) võib vähendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas. Kombineerimist CYP3A4indutseerijatega tuleb vältida või kaaluda teise ravimi valimist, millel ei ole või on minimaalne CYP3A4 indutseeriv toime. Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks Sutenti annust suurendada 12,5mg kaupa (kuni 87,5mg päevasGISTi ja MRCC ning kuni 62,5mg päevas pNETi korral), jälgides hoolikalt ravimi talutavust (vt lõik4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel Viljakas eas naisi tuleb nõustada, et nad kasutaksid ravi ajal Sutentiga tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ja väldiksid rasestumist.

Rasedus Sunitiniibiga ei ole rasedatel uuringuid läbi viidud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas loote väärarenguid (vt lõik5.3). Sutenti ei tohi kasutada rasedad naised ja need, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu õigustab võimalikku riski lootele. Kui Sutenti kasutatakse raseduse ajal või patsient rasestub ravi ajal Sutentiga, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine Sunitiniib ja/või selle metaboliidid erituvad roti rinnapiima. Ei ole teada, kas sunitiniib või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Et toimeained tavaliselt erituvad rinnapiima ja et imikute toitmisel rinnaga on tõsiste kõrvaltoimete tekkimise oht, ei tohi Sutent-ravi ajal last imetada.

Fertiilsus Mittekliiniliste tulemuste põhjal võib arvata, et ravi sunitiniibiga võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sutent mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb öelda, et neil võib sunitiniibravi ajalesineda uimasust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige tõsisemad, mõnikord surmaga lõppenud sunitiniibiga seotud kõrvaltoimed on neerupuudulikkus, südamepuudulikkus, kopsuemboolia, seedetrakti perforatsioon ja verejooksud (nt hingamisteede, seedetrakti, tuumori, kuseteede ja aju hemorraagiad). Kõige sagedasemad ükskõik millise raskusastmega kõrvaltoimed (esines RCC, GISTi ja pNETi registreerimisuuringutes osalenud patsientidel) olid söögiisu vähenemine, maitsetundlikkuse häire, hüpertensioon,väsimus, seedetrakti häired (nt kõhulahtisus, iiveldus, stomatiit, düspepsia ja oksendamine), naha värvuse muutus ning palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom. Need sümptomid võivad ravi jätkudes leeveneda. Ravi ajal võib tekkida hüpotüreoidism. Kõige sagedasemate ravimi kõrvaltoimete hulka kuuluvad hematoloogilised häired (nt neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia).

Fataalsed kõrvaltoimed (va need, mis on nimetatud eelpool lõigus4.4 või lõigus4.8 allpool), mille seost sunitiniibiga peeti võimalikuks, olid hulgiorganpuudulikkus, dissemineerunud intravaskulaarne koagulatsioon, kõhuõõnesisene verejooks, neerupealiste puudulikkus, pneumotooraks, šokk ja äkksurm.

Kõrvaltoimete koondtabel Allpool on loetletud organsüsteemi klasside, esinemissageduste ja raskusastmete (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) kaupa kõrvaltoimed, millest teatati GIST, MRCC ja pNET patsientidel 7115 patsienti koondava andmekogu alusel. Samuti onhõlmatudkliinilistes uuringutes tuvastatudkõrvaltoimed, mida on leitud turuletulekujärgselt.Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg- ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000),teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel1. Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Infektsioonid ja Viirusinfektsioonid Nekrotiseeriv infestatsioonid a fastsiit* Vere ja Neutropeenia Lümfopeenia Pantsütopeenia Trombootiline lümfisüsteemi Trombotsüto- mikroangio- häired peenia paatiah,* Aneemia Leukopeenia Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Angioödeem häired Endokriinsüsteem Hüpotüreoidism Hüpertüreoidism Türeoidiit i häired

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Ainevahetus-ja Söögiisu Dehüdratsioon Tuumori lüüsi toitumishäired väheneminei Hüpoglükeemia sündroom* Psühhiaatrilised Unetus Depressioon häired Närvisüsteemi Pearinglus Perifeerne Aju verejooks* Pöörduv Hüperammo- häired Peavalu neuropaatia Tserebro- posterioorse neemiline Maitsetundlikkus Paresteesia vaskulaarne atakk* entsefalopaatia entsefalopaatia e häirej Hüpesteesia Transitoorne sündroom* Silma Periorbitaalne turse kahjustused Silmalau ödeem Südame häired Südamelihase Südame Vasaku Vaskulaarsed Hüpertensioon Süvaveenitromboos Kasvaja Aneurüsmid ja häired Kuumahood veritsemine* arteridissekt- Respiratoorsed, Düspnoe Kopsuarteri Kopsu- rindkere ja Ninaverejooks trombemboolia* hemorraagia* mediastiinumi Köha Pleura efusioon* Hingamis- häired Veriköha puudulikkus* Seedetrakti Stomatiito Gastroösofageaalne Seedetrakti häired Kõhuvalup reflukshaigus perforatsioonq,* Oksendamine Düsfaagia Pankreatiit Kõhulahtisus Seedetrakti Anaalfistul Düspepsia verejooks* Koliitr Iiveldus Ösofagiit* Kõhukinnisus Kõhu paisumine Maksa ja Maksapuudulikkus* Hepatiit sapiteede häired Koletsüstiits,*

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Naha ja Naha Naha koorumine Multiformne nahaaluskoe värvimuutust Nahareaktsioonv erüteem* kahjustused Palmaar- Ekseem Stevensi- plantaarse Villid Johnsoni erütrodüsesteesia Erüteem sündroom* sündroom Alopeetsia Gangrenoosne Nahalööveu Akne püodermia Juuste Sügelus Toksiline värvimuutused Naha epidermaal- Kuiv nahk hüperpigmentatsioo nekrolüüs* Lihaste, luustiku Valu jäsemes Lihas-skeleti valu Lõualuu Rabdomüolüüs* ja sidekoe Artralgia Lihasspasmid osteonekroos Müopaatia kahjustused Seljavalu Müalgia Fistul* Neerude ja Neerupuudulikkus* Kuseteede Nefrootiline kuseteede häired Äge verejooks sündroom Üldised häired ja Limaskesta Valu rinnus Haavade hilinenud manustamiskoha põletik Valu paranemine reaktsioonid Väsimusx Gripilaadne haigus Tursey Külmavärinad Püreksia Uuringud Kehakaalu Kreatiinfosfokinaas * Sh surmaga lõppevad juhud. Järgnevad terminid on ühendatud: a Nasofarüngiit ja suuherpes. b Bronhiit, alumiste hingamisteede nakkused, kopsupõletik ja hingamisteede nakkused. c Abstsess, jäsemeabstsess, anaalabstsess, igemeabstsess, maksaabstsess, pankrease abstsess, lahkliha abstsess, perirektaalne abstsess, pärakuabstsess, nahaalune abstsess ja hambaabstsess. d Söögitoru kandidiaas ja suu kandidiaas. e Tselluliit ja nahainfektsioon. f Sepsis ja septiline šokk. g Kõhuõõne abstsess, abdominaalne sepsis, divertikuliit ja osteomüeliit.

h Trombootiline mikroangiopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur ja hemolüütilis-ureemiline sündroom. i Vähenenud söögiisu ja anoreksia. j Maitsetundlikkuse häired,maitsetundetus ja maitsmishäired. k Äge koronaarsündroom, stenokardia, ebastabiilne stenokardia, koronaararteri oklusioon ja südamelihase isheemia. l Väljutusfraktsiooni langus / normist erinev. m Äge müokardiinfarkt, müokardiinfarkt ja tumm ehk valuta müokardiinfarkt. n Suu-neelu-ja kõri-neeluvalu. o Stomatiit ja aftoosne stomatiit. p Kõhuvalu, valu alakõhus ja valu ülakõhus. q Seedetrakti perforatsioon ja sooleperforatsioon. r Koliitjaisheemiline koliit. s Koletsüstiit ja akalkuloosne koletsüstiit. t Kollane nahk, naha värvuse muutus ja pigmenteerumishäire. u Psoriasiformne dermatiit, eksfoliatiivne lööve, nahalööve, erütematoosne lööve, follikulaarne lööve, generaliseerunud lööve,makulaarne lööve, makulopapulaarne lööve, papulaarne lööve ja pruriitiline lööve. v Nahareaktsioon ja nahahaigus. w Küünte kahjustus ja värvimuutus x Väsimus ja asteenia. y Näo turse, ödeem ja perifeerne turse. z Amülaasi ja amülaasi sisalduse suurenemine. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Infektsioonid ja infestatsioonid On teatatud tõsistest infektsiooni juhtudest (koos neutropeeniaga või ilma), mõned neist on olnud fataalsed. On teatatud nekrotiseeriva fastsiidi juhtudest, sealhulgas perineumil, mõned on lõppenud surmaga(vt ka lõik4.4).

Vere ja lümfisüsteemi häired Neutrofiilide absoluutarvu vähenemist 3. ja 4.raskusastmeni esines vastavalt 10%-l ning 1,7%-l GISTi IIIfaasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest; 16%-l ja 1,6%-l MRCC IIIfaasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest ning 13%-l ja 2,4%-l pNETi IIIfaasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest. Trombotsüütide arvu vähenemist 3. ja 4.raskusastmeni esines vastavalt IIIfaasi GISTi uuringus 3,7%-l ja 0,4%-l patsientidest ning IIIfaasi MRCC uuringus vastavalt 8,2%-l ja 1,1%-l patsientidest ning 3,7%-l ja 1,2% pNETi IIIfaasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest (vt lõik4.4). Verejooksudest teatati IIIfaasi GISTi uuringus 18%-l sunitiniibi saavatest patsientidest, võrreldes 17%-ga platseebot saavatest patsientidest. Patsientidest, kes said sunitiniibi varem mitteravitud MRCC tõttu, esines 39%-l verejookse, võrreldes 11%-ga -interferooni (IFN-alfa) saavatest patsientidest. 17(4,5%) sunitiniibi saaval patsiendil versusviiel (1,7%) IFN-alfa-t saaval patsiendil esines 3. või kõrgema astme verejooks. 26%-l tsütokiin-refraktoorse MRCC tõttu sunitiniibi saanud patsientidest esines verejooks. Verejooksud, v.a ninaverejooks, esinesid IIIfaasi pNETi uuringus 21,7%-l sunitiniibi saavatest patsientidest, võrreldes 9,85%-ga platseebot saavatest patsientidest (vt lõik4.4).

Kasvaja hemorraagiast teatati kliinilistes uuringutes ligikaudu 2%-l GISTiga patsientidest.

Immuunsüsteemi häired Esinenud on ülitundlikkusreaktsioone, sh angioödeemi (vt lõik4.4).

Endokriinsüsteemi häired Hüpotüreoidismi täheldati kõrvaltoimena seitsmel sunitiniibi saanud patsiendil (4%) kahes tsütokiin- refraktoorse MRCC uuringus, 61-l sunitiniibi saanud patsiendil (16%) ja kolmel IFN-alfa-t saanud patsiendil (<1%) varem mitteravitud MRCC uuringus.

Lisaks esines neljal tsütokiin-refraktoorse MRCC patsiendil (2%) kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid-stimulating hormone, TSH) sisalduse suurenemine. Üldse esines MRCC

uuringupopulatsioonis 7%-l ravist tingitud hüpotüreoidismi kliinilisi või laboratoorseid leide. Omandatud hüpotüreoidismi täheldati 6,2%-l sunitiniibi saanud GISTiga patsientidest võrreldes 1%-ga platseebot saanud patsientidest. pNETi IIIfaasi kliinilises ravimiuuringus teatati hüpotüreoidismist kuuel patsiendil (7,2%) sunitiniibi saanute seas ja ühel platseebot saanud patsiendil (1,2%).

Kilpnäärme funktsiooni jälgiti prospektiivselt kahes rinnavähiga patsientide uuringus; Sutent ei ole heaks kiidetud kasutamiseks rinnavähi korral. Ühes uuringus teatati hüpotüreoidismist 15patsiendil (13,6%), kes kasutasid sunitiniibi, ja kolmel patsiendil (2,9%), kes said tavapärast ravi. Vere TSH sisalduse tõusust teatati ühel sunitiniibi saanud patsiendil (0,9%) ja mitte ühelgi tavapärast ravi saanud patsiendil. Hüpertüreoidismist sunitiniibiga ravitud patsientidel ei teatatud, kuid see tekkis ühel patsiendil (1,0%), kes sai tavapärast ravi. Teises uuringus teatati hüpotüreoidismi kokku 31 patsiendil (13%), kes kasutasid sunitiniibi, ja kahel patsiendil (0,8%), kes kasutasid kapetsitabiini. Vere TSH sisalduse tõusust teatati 12-l sunitiniibi saanud patsiendil (5,0%) ja mitte ühelgi kapetsitabiini saanud patsiendil. Hüpertüreoidismist teatati neljal sunitiniibi saanud patsiendil (1,7%) ja mitte ühelgi kapetsitabiini saanud patsiendil. Vere TSH sisalduse langusest teatati kolmel sunitiniibi saanud patsiendil (1,3%) ja mitte ühelgi kapetsitabiini saanud patsiendil. T4 sisalduse suurenemisest teatati kahel patsiendil (0,8%), kes kasutasid sunitiniibi, ja ühel patsiendil (0,4%), kes kasutas kapetsitabiini. T3 sisalduse suurenemisest teatati ühel sunitiniibi saanud patsiendil (0,8%) ja mitte ühelgi kapetsitabiini saanud patsiendil. Kõik tekkinud kilpnäärmega seotud nähud olid 1...2.raskusastmega (vt lõik4.4).

Ainevahetus-ja toitumishäired Hüpoglükeemia juhtude suuremat esinemissagedust registreeriti pNETiga patsientidel võrreldes MRCC ja GISTiga patsientidega. Enamikku neist kliinilistes uuringutes leitud kõrvaltoimetest ei peetud siiski uuringuraviga seonduvaks (vt lõik4.4).

Närvisüsteemi häired Sunitiniibi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsest järelvalvest on mõnedel juhtudel teatatud krampide ja radioloogiliselt tõestatud pöörduva posterioorse reversiibelse leukoentsefalopaatia sündroomi RPLSi esinemisest, millest mõned on lõppenud surmaga. Krampe on täheldatud sõltumata sellest, kas patsiendil on radioloogiliselt kinnitatud ajumetastaaside diagnoos või mitte (vt lõik4.4).

Südame häired Kliinilistes uuringutes teatati LVEFi vähenemist 20%-l ja alla normväärtuse alumise piiri ligikaudu 2%-l sunitiniibiga ravitud GISTiga patsientidest, 4%-l tsütokiin-refraktoorse MRCCga patsientidest ja 2%-l platseebot saanud GISTiga patsientidest. Need LVEFi vähenemised ei näi olevat progresseeruvad ja paranevad sageli ravi jätkamisel. Varem mitteravitud MRCC uuringus oli 27%-l sunitiniibi saavatest ja 15%-l IFN-alfa-t saavatest patsientidest LVEFi väärtus alla normväärtuse alumise piiri. Kahel sunitiniibi saanud patsiendil (<1%) diagnoositi CHF. Südamepuudulikkusest, südame paispuudulikkusest või vasaku vatsakese puudulikkusest teatas 1,2% sunitiniibiga ravitud GISTiga patsientidest ja 1% platseebot saanud patsientidest. Pöördelise tähtsusega IIIfaasi GISTi uuringus (N=312) teatati raviga seotud fataalseid südame häireid mõlemas uuringurühmas (st sunitiniibi ja platseeborühmas) 1%-l patsientidest. IIfaasi uuringus tsütokiin- refraktoorse MRCCga patsientidel täheldati raviga seotud fataalset müokardiinfarkti 0,9%-l patsientidest ja IIIfaasi uuringus varem mitteravitud MRCCga patsientidel täheldati fataalseid südame häireid 0,6%-l patsientidest IFN-alfa grupis ning 0%-l sunitiniibirühma patsientidest. Ühel sunitiniibi saanud patsiendil (1%) tekkis pNETi IIIfaasi kliinilises ravimiuuringus raviga seotud fataalne südamepuudulikkus.

Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Hüpertensioon oli kliinilistes uuringutes väga sageli teatatud kõrvaltoime. Sunitiniibi annust vähendati või manustamine katkestati ajutiselt ligikaudu2,7%-l patsientidest, kellel tekkis hüpertensioon. Mitte ühelgi neist patsientidest ei katkestatud ravi sunitiniibiga lõplikult. Raske hüpertensioon (süstoolne rõhk >200mmHg või diastoolne rõhk 110mmHg) tekkis 4,7%-l soliidkasvajatega patsientidest. Varem mitteravitud MRCC tõttu sunitiniibi saanud patsientidest teatati hüpertensioonist ligikaudu

33,9%-l võrreldes 3,6%-ga IFN-alfa-t saanud patsientidest. Raskest hüpertensioonist teatati 12%-l varem mitteravitud sunitiniibi saanud patsientidest ja <1%-l IFN-alfa-t saanud patsientidest. Hüpertensioonist teatati pNETi IIIfaasi kliinilises ravimiuuringus 26,5%-l sunitiniibi saanud patsientidest võrreldes 4,9%-ga platseeborühmas. Raskest hüpertensioonist teatati 10%-l sunitiniibi saanud pNETiga patsientidestja 3%-l platseebot saanutest.

Venoossed trombembooliad Raviga seotud venoosse trombemboolia juhtudest teatati ligikaudu 1,0%-l soliidkasvajatega patsientidest, kes said kliinilistes uuringutes, sealhulgas GISTi ja RCC uuringutes ravi sunitiniibiga.

Seitsmel (3%) sunitiniibi ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil tekkisid IIIfaasi GISTi uuringus venoossed trombembooliad; viis seitsmest olid IIIstaadiumi ja kaks olid I või IIstaadiumi süvaveeni tromboosid (deep venous thrombosis, DVT). Neli neist seitsmest GISTiga patsiendist jätkasid ravi pärast DVT esmast avastamist.

IIIfaasi MRCC uuringus täheldati sunitiniibi rühmas venoosset trombembooliat 13-l (3%) varem ravi mittesaanud patsiendil ning kahes tsütokiinide suhtes resistentse MRCCga patsientidel tehtud uuringus neljal (2%) patsiendil. Neist üheksal patsiendil oli kopsuemboolia (ühel IIstaadiumi ja kaheksal IVstaadiumi kopsuemboolia). Neist kaheksal patsiendil oli DVT (ühel Istaadiumi, kahel IIstaadiumi, neljal IIIstaadiumi ja ühel IVstaadiumi DVT). Tsütokiinide suhtes resistentse MRCCga patsientidel tehtud uuringus katkestati manustamine ühel kopsuembooliaga patsiendil.

Varem mitteravitud MRCCga patsientidel, kes said IFN-alfa-t, teatati kuuest (2%) venoosse trombemboolia juhust; ühel (<1%) patsiendil oli IIIstaadiumi DVT ja viiel (1%) patsiendil kopsuemboolia (kõigil IVstaadium).

IIIfaasi pNETi uuringus teatati venoossest trombembooliast ühel (1,2%) sunitiniibirühma patsiendil ja viiel (6,1%) platseeborühma patsiendil. Neist kahelplatseeborühma patsiendil oli DVT, ühel IIstaadiumi ja teisel IIIstaadiumi DVT.

Surmaga lõppenud juhtudest ei ole teatatud GISTi, MRCC ega pNETi registreeritud kliinilistes ravimiuuringutes. Turuletulekujärgse järelvalve käigus on täheldatud surmaga lõppenud juhte.

Kopsuembooliat täheldati ligikaudu 3,1%-l GISTiga patsientidest ja ligikaudu1,2%-l MRCCga patsientidest, kes said IIIfaasi uuringutes sunitiniibi. IIIfaasi kliinilises ravimiuuringus ei teatatud sunitiniibi saanud pNETiga patsientidel ühestki kopsuemboolia juhust. Turuletulekujärgse järelvalve käigus on täheldatud harva esinenud surmaga lõppenud juhte. Sunitiniibi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli viimase 12kuu vältel kopsuemboolia.

IIIfaasi registreerimisuuringutes täheldati sunitiniibiga ravitud patsientidel kopsudega seotud kõrvaltoimeid (st hingeldus, pleuraefusioon, kopsuemboolia või kopsuturse) ligikaudu 17,8%-l GISTiga patsientidest, ligikaudu 26,7%-l MRCCga patsientidest ja 12%-l pNETiga patsientidest.

Ligikaudu 22,2%-l soliidkasvajatega patsientidest (sealhulgas GISTiga ja MRCCga patsiendid), kes said kliinilistes uuringutes sunitiniibi, täheldati kopsudega seotud kõrvaltoimeid.

Seedetrakti häired Pankreatiiti on GISTi või MRCC raviks sunitiniibi saavatel patsientidel täheldatud aeg-ajalt (<1%). Raviga seotud pankreatiidist ei ole pNETi IIIfaasi kliinilises ravimiuuringus teatatud (vt lõik4.4). Fataalsest seedetrakti verejooksust teatati GISTi IIIfaasi uuringus 0,98%-l platseebot saanud patsientidest.

Maksa ja sapiteede häired Teatatud on maksafunktsiooni häiretest, sealhulgas maksafunktsiooni testide häired, hepatiit või maksapuudulikkus (vt lõik4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused On teatatud gangrenoosse püodermia juhtudest, mis olid pärastsunitiniibiga ravi katkestamist tavaliselt pöörduvad(vt ka lõik4.4).

Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused On teatatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi tekkest, mõnikord koos ägeda neerupuudulikkusega. Patsiente, kellel tekivad lihastoksilisuse nähud või sümptomid, tuleb käsitleda tavalise kliinilise praktika kohaselt (vt lõik4.4). On teatatud fistuli väljakujunemisest, mida vahel on seostatud kasvaja nekroosi ja taandarenguga ning millest mõned juhud lõppesid surmaga (vt lõik4.4). Sutentiga ravitud patsientidel on teatatud ONJi juhtudest. Enamik neist esines patsientidel, kellel olid tuvastatud lõualuu nekroosi riskitegurid, eriti kokkupuude intravenoossete bisfosfonaatidega ja/või varasemad hambahaigused, mis vajasid invasiivseid stomatoloogilisi protseduure (vt ka lõik4.4).

Uuringud Inimestele soovitatavast annusest suuremate annustega tehtud mittekliiniliste (invitro ja invivo) uuringute tulemused näitavad, et sunitiniib võib inhibeerida südame aktsioonipotentsiaali repolarisatsiooniprotsessi (nt pikendada QT intervalli).

QTc intervalli pikenemist üle 500millisekundi täheldati 450-st soliidtuumoriga patsiendist 0,5%-l ja ravieelse näitajaga võrreldes enam kui 60-millisekundilist QT intervalli muutust 1,1%-l. Mõlemat muutust peeti potentsiaalselt oluliseks. Terapeutilisest kontsentratsioonist ligikaudu kaks korda suurema kontsentratsiooni korral pikendas sunitiniib QTcF intervalli (Fridericia meetodil korrigeeritud QT intervall).

QTc intervalli pikenemist uuriti 24-l kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsiendil vanuses 20...87aastat. Uuringu tulemused näitasid, et sunitiniib mõjutas nii terapeutilise kontsentratsiooni juures (3.manustamispäeval) päevase lähtetaseme suhtes korrigeerimise meetodi alusel kui ka terapeutilisest kontsentratsioonist suurema kontsentratsiooni juures (9.manustamispäeval) mõlema ravieelse näitaja suhtes korrigeerimise meetodi alusel QTc intervalli (defineeritud kui keskmine platseebo suhtes kohandatud muutus >10millisekundit 90% usaldusintervalli (confidence interval, CI) ülempiiriga >15millisekundit). Mitte ühelgi patsiendil ei täheldatud QTc intervalli >500millisekundi. Ehkki 24tundi pärast 3.manustamispäeva annust (st terapeutilise plasmakontsentratsiooni juures, mida on oodata soovitatava algannuse 50mg korral) täheldati päevase ravieelse näitaja suhtes korrigeerimise meetodi alusel mõju QTcF intervallile, ei ole selle leiu kliiniline tähendus selge. Kompleksses seeriaviisilises EKG uuringus, mis tehti ajahetkedel, mis vastasid terapeutilisele või sellest suuremale plasmakontsentratsioonile, ei täheldatud mitte ühelgi patsiendil hinnatavas ega ravikavatsuslikus (intent-to-treat, ITT) populatsioonis QTcintervalli pikenemist, mida oleks võinud klassifitseerida„tõsiseks“ (st ≥3. aste kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versiooni3.0 järgi).

Terapeutiliste plasmakontsentratsioonide juures oli QTcF intervalli (Fridericia meetodil korrigeeritud QT intervall) keskmine suurim muutus võrreldes ravieelsete näitajatega 9millisekundit (90% usaldusintervall: 15,1millisekundit). Terapeutilisest plasmakontsentratsioonist ligikaudu kaks korda suurema kontsentratsiooni korral oli QTcF intervalli suurim muutus võrreldes ravieelsete näitajatega 15,4millisekundit (90% usaldusintervall: 22,4millisekundit). 400mg moksifloksatsiini manustamisel, mida kasutati positiivse kontrollina, oli QTcF intervalli keskmine suurim muutus võrreldes ravieelsete näitajatega 5,6millisekundit. Mitte ühelgi patsiendil ei täheldatud suuremat kui 2.astme (CTCAE versiooni3.0 järgi) QTc intervalli pikenemist (vt lõik4.4).

Pikaajaline ohutus MRCC ravis Sunitiniibi pikaajalist ohutust MRCCga patsientidel analüüsiti üheksa lõpuleviidud kliinilise uuringu põhjal, kus sunitiniibi hinnati esmavalikuravina ning bevatsizumabile ja tsütokiinile raskesti alluvate haigusvormide ravis 5739patsiendil, kellest 807 (14%) raviti ≥2aastat kuni 6aastat. 807 pikaajalist

sunitiniibravi saanud patsiendil tekkis enamik raviga seotud kõrvaltoimetest esmakordselt esimese kuue kuu kuni ühe aasta jooksul, seejärel nende esinemissagedus stabiliseerus või vähenes aja jooksul. Erandiks oli hüpotüreoidism, mille esinemissagedus suurenes järk-järgult aja jooksul ning kuue aasta kestel esines uusi avaldumisjuhte. Pikaajalist sunitiniibravi ei seostatud uut tüüpi raviga seotud kõrvaltoimetega.

Lapsed Sunitiniibi ohutusprofiil on koostatud allkirjeldatud annusesuurendamise Ifaasi uuringu, IIfaasi avatud uuringu, I/IIfaasi ühe rühmaga uuringu ja publikatsioonide põhjal.

Suukaudse sunitiniibi annusesuurendamise Ifaasi uuring viidi läbi 35refraktoorse soliidtuumoriga, peamiselt ajukasvaja esmase diagnoosiga patsiendil, kellest 30olid lapsed (vanuses 3...17aastat) viis olid noored täiskasvanud (vanuses 18...21aastat). Kõigil uuringus osalejatel esines kõrvaltoimeid; enamik kõrvaltoimeid olid tõsised (toksilisuse aste ≥3) ja hõlmasid kardiotoksilisust. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid seedetrakti toksilisus, neutropeenia, väsimus ja ALAT-i väärtuste suurenemine. Südamega seotud kõrvaltoimete tekkerisk lastel, kellel on anamneesis eelnev südame kiiritus või antratsükliinikasutamine, näis olevat suurem kui lastel, kellel eelnev kokkupuude puudus. Nendel lastel, kelle anamneesis puudus eelnev kokkupuude antratsükliinidega või südame kiiritusega, on välja selgitatud maksimaalne talutav annus (maximum tolerated dose;MTD) (vt lõik5.1).

IIfaasi avatud uuring viidi läbi 29retsidiveerunud/progresseeruva/refraktoorse kõrgmaliigse glioomi (high-grade glioma; HGG) või ependümoomiga patsiendil, kellest 27olid lapsed (vanuses 3...16aastat) ja 2olid noored täiskasvanud (vanuses 18...19aastat). Uuringurühmades ei esinenud 5.astme kõrvaltoimeid. Kõige sagedamini esinenud raviga seotud kõrvaltoimed (10%) olid neutrofiilide arvu vähenemine (6patsiendil [20,7%]) ja intrakraniaalne hemorraagia (3patsiendil [10,3%]).

I/IIfaasi ühe rühmaga uuring viidi läbi kuuelkaugelearenenud mitteresekteeritava GISTiga lapsel (vanuses 13...16aastat). Kõige sagedamini esinenud, peamiselt 1.või 2.astme kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, iiveldus, leukotsüütide arvu vähenemine, neutropeenia ja peavalu, millest igaüht esines 3patsiendil (50%). Neljalpatsiendil 6-st (66,7%) esines raviga seotud 3.kuni 4.astme kõrvaltoimeid (3.astme hüpofosfateemiat, neutropeeniat ja trombotsütopeeniat igaüht 1patsiendil ja 4.astme neutropeeniat 1patsiendil). Uuringus ei teatatud tõsistest kõrvaltoimetest ega 5.astme kõrvaltoimetest. Nii kliinilises uuringus kui ka publikatsioonides oli ohutusprofiil kooskõlas täiskasvanutel teadaoleva ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vtVlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sutenti üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist antidooti ja üleannustamise ravi peab hõlmama üldisi toetavaid meetmeid. Kui näidustatud, võib imendumata toimeaine eritumiseesile kutsuda oksendamise või maoloputusega.Täheldatud on üleannustamist; mõningaid juhtumeid seostati kõrvaltoimetega, mis olid kooskõlas sunitiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga.

5. FARMAKOKINEETILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antineoplastilised ained, proteiinkinaasi inhibiitorid; ATC-kood: L01EX01

Toimemehhanism Sunitiniib inhibeerib paljusid retseptori türosiini kinaase, mis on seotud kasvaja kasvamise, neoangiogeneesi ja metastaatilise progresseerumisega. Sunitiniib identifitseeriti kui vereliistakutest pärit kasvufaktori retseptori (PDGFR-α ja PDGFR-β), VEGFretseptori (VEGFR1, VEGFR2 ja VEGFR3), tüvirakkude faktori retseptori (KIT), Fms-sarnase türosiini kinaas-3 (FLT3), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptori (CSF-1R) ja gliiarakkude rakuliinist pärit neurotroofse faktori retseptori (RET) inhibiitor. Tema põhilisel metaboliidil on biokeemilistes ja rakkudega tehtud testides samasugune toimetugevus kui sunitiniibil.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Sunitiniibi kliinilist ohutust ja tõhusust on uuritud GISTi patsientide ravis, kes olid imatiniibi suhtes resistentsed (st need, kellel esines haiguse progresseerumine imatiniibravi ajal või pärast seda) või kes ei talunud imatiniibi (st need, kellel tekkis märkimisväärne toksilisus imatiniibravi ajal, mis välistas edasise ravi), MRCC patsientide ravisning mitteopereeritava pNETiga patsientide ravi käigus.

Tõhusus põhineb vastavalt ajal kasvaja progresseerumiseni (Time To Tumour Progression, TTP) ja elulemuse suurenemisel GISTi puhul ning progressioonivabal elulemusel (Progression Free Survival, PFS) ja objektiivsetel vastuse tasemetel (Objective Response Rates, ORR) varem mitteravitud ja tsütokiin-refraktoorse MRCC puhul,ning pNETi korral PFSil.

Gastrointestinaalsed stromaaltuumorid GISTiga patsientidel viidi pärast imatiniibravi (mediaanne maksimaalneööpäevane annus 800mg) ebaõnnestumist kas resistentsuse või talumatuse tõttu läbi esialgne avatud suureneva annusega uuring. Erinevate annuserühmade ja manustamisskeemidega uuringusse hõlmati 97patsienti, 55patsienti sai 50mg Sutenti soovitatud 4-nädalase raviskeemi järgi, seejärel oli 2-nädalane vahe ("skeem4/2").

Selles uuringus oli mediaanaeg TTP 34,0nädalat (95% CI (usaldusvahemik): 22,0; 46,0).

Sunitiniibi IIIfaasi randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud uuring viidi läbi GISTiga patsientidel, kes ei talunud imatiniibi (mediaanne maksimaalne ööpäevane annus 800mg) või kelle haigus imatiniibravi ajal või pärast seda progresseerus. Selles uuringus randomiseeriti 312 patsienti (2:1) saama suukaudselt kas 50mg sunitiniibi või platseebot üks kord ööpäevas 4/2raviskeemi järgi kuni haiguse progresseerumiseni või uuringust lahkumiseni teistel põhjustel (207patsienti said sunitiniibi ja 105patsienti said platseebot). Esmase tõhususe tulemusnäitaja oli uuringus TTP, mis määratleti ajana,mis kulus alates randomiseerimisest kuni kasvaja objektiivse progresseerumise esimese dokumenteerimiseni. Varem kindlaksmääratud vahepealse analüüsi ajal oli TTP-i mediaan uurija hinnangul sunitiniibi puhul 28,9nädalat (95% CI:21,3; 34,1) ja sõltumatu läbivaataja hinnangul 27,3nädalat (95% CI:16,0; 32,1). See oli statistiliselt märkimisväärselt pikem kui platseebo TTP, mis oli uurija hinnangul 5,1nädalat (95% CI:4,4; 10,1) ja sõltumatu läbivaataja hinnangul 6,4nädalat (95% CI:4,4; 10,0). Erinevus üldises elulemuses oli statistiliselt sunitiniibi kasuks [riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR): 0,491; (95% CI:0,290; 0,831)]; risk surra oli platseeborühma patsientidel 2korda suurem kui sunitiniibrühma patsientidel. Pärast vahepealse tõhususe ja ohutuse analüüsi tulemust, muudeti uuring sõltumatu andmeohutuse jälgimise nõukogu (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) soovitusel avatuks ja platseebogrupi patsientidele pakuti avatud menetlusel ravi sunitiniibiga.

Kokku sai preparaati sunitiniib uuringu avatud faasis 255patsienti, sh 99patsienti, kellele oli esialgu manustatud platseebot.

Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate analüüs uuringu avatud faasis kinnitas veel kord vahepealses analüüsis saadud tulemusi, nagu näidatud tabelis2:

Tabel2. GISTi uuringu tõhususe tulemusnäitajate kokkuvõte (ravikavatsusega populatsioonis) Tulemusnäitaja Sutent Platseebo (95% p- Ravib Esmane TTP (nädalad) Vahepealne 27,3 (16,0; 6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233; 0,466) <0,001 – Lõplik 26,6 (16,0; 6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244; 0,472) <0,001 10,4 (4,3; Teisene PFS (nädalad)c Vahepealne 24,1 (11,1; 6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238; 0,467) <0,001 -

Lõplik 22,9 (10,9; 6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253; 0,475) <0,001 -

ORR (%)d

Vahepealne 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 -

Lõplik 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0;

OS (nädalad)e Vahepealne - - 0,491 (0,290; 0,831) 0,007 -

Lõplik 72,7 (61,3; 64,9 (45,7; 96,0) 0,876 (0,679; 1,129) 0,306 -

Lühendid: NA=ei kohaldata(not applicable); ORR=objektiivne ravivastuse määr (objective response rate); OS=üldine elulemus (overall survival); PFS=progressioonivaba elulemus (progression-free survival); TTP=aeg kasvaja progresseerumiseni (time-to-tumour progression). a Topeltpimeda ravi tulemused ravikavatsusega populatsioonis, kus kasutati sobivat tsentraalset radioloogilist määramist, vastavalt nõuetele. b Tõhususe tulemused uuringus osalejate (99isikut) puhul, kes hakkasid Sutenti saama pärast seda, kui uuring viidi üle avatud menetlusele. Algtasemeks loeti sel puhul üleviimise hetke ja tõhususe analüüsid põhinesid uurija hinnangul. c Vahepealseid PFSi numbreid uuendati algandmete põhjal tehtud uutest arvutustest. d ORRi tulemused on esitatud protsendina kinnitatud ravivastusega uuringus osalejatest –koos 95%-lise usaldusvahemikuga (CI). e Mediaani ei leitud, sest andmed ei olnud veel lõplikud. Üldise elulemuse mediaan ITT populatsioonis oli sunitiniibi ja platseebogruppides vastavalt 72,7nädalat ja 64,9nädalat (HR: 0,876; 95% CI: 0,679; 1,129; p=0,306). Selles analüüsis kuulusid platseebogruppi patsiendid, kes randomiseeriti platseebot saama ja kes said hiljem avatud menetlusel sunitiniibi. Varem mitteravitud metastaatiline neerurakuline vähk Viidi läbi IIIfaasi randomiseeritud mitmekeskuseline rahvusvaheline uuring, mis hindas sunitiniibi ohutust ja tõhusust võrreldes interferoon IFN-alfa-ga varem mitteravitud MRCCga patsientidel. Seitsesada viiskümmend patsienti randomiseeriti suhtes 1:1 ravirühmade vahel. Nad said ravi kas sunitiniibiga korduvate kuuenädalaste tsüklitena, mis koosnesid neljast nädalast 50mg annustena

päevas suukaudsest manustamisest, millele järgnes kahenädalane puhkus (skeem4/2), või IFN-alfa-ga, mida manustati subkutaanse süstina 3miljonit ühikut (MÜ) esimesel nädalal, 6MÜ teisel nädalal ja 9MÜ kolmandal nädalal; seejärel igal nädalal kolmel mittejärjestikusel päeval.

Ravi kestuse mediaan oli sunitiniibravi puhul 11,1kuud (vahemikus 0,4…46,1) ja ravi puhul IFN-alfa- ga 4,1kuud (vahemikus 0,1…45,6kuud). Raviga seotud tõsistest kõrvaltoimetest (Treatment-Rrelated Serious Adverse events, TRSAE) teatati 23,7%-l sunitiniibi saavatest patsientidest ja 6,9%-l IFN-alfa-d saavatest patsientidest.Siiski oli ravi katkestamise sagedus kõrvaltoimete tõttu 20% sunitiniibi ja 23% IFN-alfapuhul. Ravimiannuste manustamise katkestasid 202 (54%) sunitiniibi kasutanud patsienti ja 141 (39%) IFN-alfa-t kasutanud patsienti. Ravimiannuseid vähendati 194-l (52%) sunitiniibi kasutanud patsiendil ja 98-l (27%) IFN-alfa-t kasutanud patsiendil. Patsiente raviti haiguse progresseerumise või uuringus osalemise katkestamiseni. Esmaseks tulemusnäitajaks oli PFS. Plaanitud vaheanalüüs näitas sunitiniibi statistiliselt olulist paremust võrreldes IFN-alfa-ga, selles uuringus oli PFS-i mediaan sunitiniibiga ravitud rühmas 47,3nädalat võrreldes 22,0nädalaga IFN-alfa-ga ravitud rühmas; HR oli 0,415 (95% CI: 0,320; 0,539, p-väärtus <0,001). Teiste tulemusnäitajate hulka kuulusid ORR, üldine elulemus (Overall Survival,OS) ja ohutus. Põhilised radioloogilised hindamised lõpetati pärast esmase tulemusnäitaja avaldumist. Lõplikus analüüsis oli ORR uurijate hinnangul sunitiniibrühmas 46% (95% CI: 41%, 51%) ja IFN-alfa-ravi saanute rühmas 12,0% (95% CI: 9%, 16%) (p<0,001).

Sunitiniibravi seostati pikema elulemusega kui ravi IFN-alfa-ga. OS-i mediaan oli sunitiniibravi rühmas 114,6nädalat (95% CI: 100,1; 142,9) ja IFN-alfa-t saanute rühmas 94,9nädalat (95% CI: 77,7; 117,0), kusjuures HR oli 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001; p=0,0510 stratifitseerimata logaritmilise astaktesti puhul).

Ravikavatsusega (ITT) populatsioonis esinenud üldine PFS jaOS, määratuna radioloogilise laboratoorse hinnangu alusel, on toodud tabelis3.

Tabel3. Varem mitteravitud MRCC uuringu tõhususe tulemusnäitajate kokkuvõte (ravikavatsusega populatsioon) Progressioonivaba elulemuse kokkuvõte Sunitiniib IFN-alfa Osalejal ei esinenud progressiooni või ta ei 161 (42,9) 176 (46,9) surnud [n (%)] Osalejal täheldati progressiooni või ta suri 214 (57,1) 199 (53,1) [n(%)] PFS (nädalat) Kvartiil (95% CI) 25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3) 50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)

75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1) Stratifitseerimata analüüs Riskitiheduste suhe (sunitiniib vs. IFN-alfa) 0,5268 95% CI riskitiheduste suhte jaoks (0,4316; 0,6430) p-väärtusa <0,0001 Üldise elulemuse kokkuvõte Pole teada, et osaleja oleks surnud [n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7) Osaleja suri [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3) OS (nädalat) Kvartiil (95% CI) 25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6) 50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0) 75% NA (NA, NA) NA (NA, NA) Stratifitseerimata analüüs Riskitiheduste suhe (sunitiniib vs. IFN-alfa) 0,8209 95% CI riskitiheduste suhte jaoks (0,6730; 1,0013) p-väärtusa 0,0510 Lühendid: CI=usaldusintervall; INF-alfa=alfa-interferoon (interferon-alfa); N=patsientide arv; NA=ei kohaldata; OS=üldine elulemus; PFS=progressioonivaba elulemus. a Kahepoolsest logaritmilisest astaktestist. Tsütokiinravile allumatu metastaatiline neerurakk-kartsinoom Patsientidel, kes ei allunud varasemale tsütokiinravile interleukiin-2 ja -interferooniga, viidi läbi sunitiniibi II faasi uuring. 63patsienti said suukaudselt sunitiniibi algannuse 50mg, manustatuna üks kord ööpäevas 4 järjestikuse nädala jooksul, seejärel oli 2-nädalane puhkeperiood, mis lõpetab 6-nädalase tsükli (skeem4/2). Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli ORR, mis põhines RECISTi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) kriteeriumitel.

Selles uuringus oli objektiivne ravivastuse määr 36,5% (95% CI:24,7%; 49,6%) ja TTPi mediaan 37,7nädalat (95% CI: 24,0; 46,4).

Kinnitav avatud ühe rühmaga mitmekeskuseline uuring sunitiniibi ohutuse ja tõhususe hindamiseks viidi läbi MRCCga patsientidel, kes ei allunud varasemale tsütokiinravile. 106patsienti said sunitiniibi vähemalt ühe 50mg annuse 4/2raviskeemi järgi.

Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli selles uuringus ORR. Teiseks tulemusnäitajaks oli TTP, ravivastuse kestus (Duration of Response, DR) ja OS.

Selles uuringus oli ORR 35,8% (95% CI: 26,%; 47,5%), mediaanne DR ja OS ei olnud veel saabunud.

Pankrease neuroendokriinsed kasvajad Toetavas IIfaasi avatud mitmekeskuselises uuringus hinnati ainsa toimeainena annuses 50mg ööpäevas võetud sunitiniibi efektiivsust ja ohutust, skeem4/2 mitteopereeritavapNETiga patsientidel.

Kohordis, mis hõlmas 66patsienti pankrease saarekeste rakkudest pärit kasvajaga, oli esmase tulemusnäitaja ravivastuse määr 17%.

Otsustava tähtsusega IIIfaasi mitmekeskuseline, rahvusvaheline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud, ainsa toimeainena sunitiniibi kasutav kliiniline ravimiuuring viidi läbi mitteopereeritava pNETiga patsientidel.

Patsientidel pidi eelneva 12kuu jooksul olema dokumenteeritud haiguse progressioon soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumide ehk RECISTi kriteeriumide järgi ning nad randomiseeriti (1:1) saama kas 37,5mg sunitiniibi üks kord päevas ilma planeeritud pausita ravimi võtmises (N=86) või platseebot (N=85).

Esmaseks eesmärgiks oli võrrelda PFSi sunitiniibi või paltseebot saavate patsientide vahel. Muud tulemusnäitajad olid OS, ORR, patsiendi teatatud ravitulemused (Patient-Reported Outcomes, PRO) ja ohutus.

Demograafilised näitajad olid sunitiniibi-ja platseeborühmas võrreldavad. Lisaks esinesid 49%-l sunitiniibrühma patsientidest võrreldes 52%-ga platseeborühmas mittefunktsioneerivad kasvajad ning 92%-l mõlemas uuringurühmas olid maksametastaasid.

Somatostatiini analoogide kasutamine oli uuringus lubatud.

Sunitiniibrühma patsientidest olid kokku 66% varem saanud süsteemset ravi võrreldes 72%-ga platseeborühmas. Lisaks said 24% sunitiniibrühma patsientidest somatostatiini analooge võrreldes 22%-ga platseeborühmas.

Uurija poolt hinnatud PFSi korral täheldati, et sunitiniibil on kliiniliselt oluline eelis võrreldes platseeboga. Progressioonivaba elulemuse mediaan oli sunitiniibrühmas 11,4kuud võrreldes 5,5kuuga platseeborühmas [HR: 0,418 (95% usaldusvahemik: 0,263; 0,662), p-väärtus=0,0001]; nagu on näidatud tabelis4, saadi samasugused tulemused, kui kasvajate ravivastuse hindamisel kasutati uurija mõõdetud kasvaja suhtes RECISTi kriteeriume haiguse progressiooni määramiseks. HR oli sunitiniibi kasuks kõigis hinnatud lähtenäitajate alarühmades, sh ka eelnevate süsteemsete teraapiate arvu analüüsis. Kokku ei olnud sunitiniibrühmas varem saanud mingit süsteemset ravi 29 ja platseeborühmas 24patsienti; nende patsientide seas oli PFSi HR 0,365 (95% usaldusvahemik: 0,156; 0,857), p=0,0156. Samamoodi oli 57sunitiniibrühma patsiendi (sh 28, kes olid varem saanud ühe süsteemse ravi kuuri, ja 29, kes olid saanud kaks või enam süsteemse ravi kuuri) ning 61platseeborühma patsiendi (sh 25, kes olid varem saanud ühe süsteemse ravi kuuri, ja 36, kes olid saanud kaks või enam süsteemse ravi kuuri) seas PFSi HR 0,456 (95% usaldusvahemik: 0,264; 0,787), p=0,0036. PFSi tundlikkust analüüsiti juhul, kui progressioon põhines uurija poolt teatatud kasvaja mõõtmetel ja kui kõiki muudel põhjustel (v.a uuringu lõppemine) osalejaid käsitleti PFSi sündmustena. Analüüs andis sunitiniibi ravitoimele konservatiivse hinnangu ja toetas esmast analüüsi HRiga 0,507 (95% usaldusvahemik: 0,350; 0,733), p-väärtusega0,000193. See, et pNETi otsustava tähtsusega kliiniline ravimiuuring katkestati enne tähtaja lõppu sõltumatu ravimijärelevalve komitee algatusel (drug monitoring committee) ning esmane tulemusnäitaja põhines uurija hinnangul, võisid mõlemad mõjutada hinnangut ravitoimele.

Et välistada uuringutulemuste kallutatust uurija poolt hinnatud PFSis, viidi läbi radioloogiliste kujutiste sõltumatu tsentraliseeritud pimemeetodil ülevaatamine(blinded independent central review, BICR), mis toetas uurija hinnangut, nagu on näidatud tabelis4.

Tabel4–IIIfaasi kliinilise ravimiuuringu efektiivsuse tulemused pNETi suhtes Efektiivsuse näitaja Sutent (N=86) Platseebo Riskitihe- p-väärtus Uurija hinnatud progressioonivaba 11,4 5,5 0,418 elulemus [mediaan, kuud (95% CI)] (7,4; 19,8) (3,6; 7,4) (0,263; 0,662) Kasvaja ravivastuse hinnangu järgi, mis põhineb RECISTi kriteeriumide kasutamisel uurija poolt tehtud 12,6 5,4 0,401 hinnangule kasvaja kohta, tuletatud (7,4; 16.9) (3,5; 6,0) (0,252; 0,640) progressioonivaba elulemus [mediaan, kuud (95% CI)] Progressioonivaba elulemus [mediaan, kuud (95% CI)] sõltumatu tsentraliseeritud pimemeetodil 0,000015a kasvaja ülevaatamise järgi tehtud hinnangu alusel Üldine elulemus [5aasta 0,730 järelkontroll] (0,504; 1,057) 0,0940a [mediaan, kuud (95% CI)] Objektiivse ravivastuse määr 9,3 [%, (95% CI)] (3,2; 15,4) Lühendid: CI=usaldusintervall (Confidence Interval), N=patsientide arv; NA=ei kohaldata; pNET=pankrease neuroendokriinsed tuumorid (pancreatic neuroendocrine tumours); RECIST=soliidtuumori ravivastuse hindamise kriteeriumid (response evaluation criteria in solid tumours). a kahepoolne stratifisteerimata logaritmiline astaktest b Fisheri test Joonis1-PFSi Kaplani-Meieri graafik pNETi IIIfaasi kliinilises ravimiuuringus

)%( ytilibaborP lavivruS eerF noissergorP Number of subjects at risk SUTENT 86 52 34 20 15 4 2 Placebo 85 42 20 9 2 2 2 Lühendid: CI=usaldusintervall; N=patsientide arv; PFS=progressioonivaba elulemus; pNET=pankrease neuroendokriinsed tuumorid. )%( susoäneõt esumelule abavinooissergorP Riskiga patsientide arv SUTENT Platseebo

OS andmed ei olnud uuringu lõpetamise ajaks veel valmis [sunitiniibrühmas 20,6kuud (95% CI: 20,6, NR) võrreldes NR tulemusega (95% CI: 15,5, NR) platseeborühmas, riskitiheduste suhe: 0,409 (95% CI: 0,187, 0,894), p-väärtus=0,0204]. Sunitiniibrühmas oli 9 surma ja platseeborühmas21.

Haiguse progresseerumisel avaldati patsientidele nende võetav preparaat ja platseebot saanutel oli võimalus saada sunitiniibi selleks eraldi laiendatud avatud uuringus. Varajase uuringu lõpetamise tõttu tehti järelejäänud patsientidele teatavaks nende võetav preparaat ja neile pakuti laiendatud avatud uuringus sunitiniibi võtmise võimalust. Kokku läksid 59patsienti 85-st (69,4%) platseeborühmast üle avatud sunitiniibi uuringusse pärast haiguse progresseerumist või pimemenetluse avamist uuringu lõpus. Pärast 5aasta järelkontrolli laiendatud uuringus täheldatud üldise elulemuse kohaselt oli HR 0,730 (95% CI 0,504, 1057).

Euroopa vähi uurimise ja ravi organisatsiooni patsientide elukvaliteedi hindamise küsimustiku (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C-30) tulemused näitasid, et üldine tervisega seotud elukvaliteet ja viis toimetuleku valdkonda (füüsiline, roll, kognitiivne, emotsionaalne ja sotsiaalne) säilisid sunitiniibi saanud patsientidel hoolimata ravi vähestest ebasoovitavatest kõrvaltoimetest võrreldes platseebot saanutega.

Sunitiniibi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks progressiivse kaugelearenenud/metastaatilise kõrgelt diferentseerunud mitteopereeritava pNETiga patsientidel viidi läbi rahvusvaheline mitmekeskuseline ühe ravirühmaga avatud IVfaasi uuring.

Ükssada kuus patsienti (61patsienti varem mitteravitud kohordis ja 45patsienti teise valiku ravimi kohordis) said suukaudset sunitiniibravi pideva igapäevase manustamisskeemiga annuses 37,5mg üks kord ööpäevas.

Uurija poolt hinnatud PFSi mediaan oli 13,2kuud nii üldpopulatsioonis (95% CI: 10,9; 16,7) kui varem mitteravitud kohordis (95% CI: 7,4; 16,8).

Lapsed Lastel on sunitiniibi kasutamise kogemus piiratud (vt lõik4.2).

Suukaudse sunitiniibi annusesuurendamise Ifaasi uuring viidi läbi 35refraktoorse soliidtuumoriga patsiendil, kellest 30olid lapsed (vanuses 3...17aastat) ja 5olid noored täiskasvanud (vanuses 18...21aastat) ning kellest enamik kaasati uuringusse ajukasvaja esmase diagnoosiga. Uuringu esimeses osas täheldati annust piiravat kardiotoksilisust, mistõttu välistati patsiendid, kellel oli anamneesis kokkupuude potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimeetoditega (sh antratsükliinid) või südame kiiritusega. Uuringu teises osas, mis hõlmas patsiente, kes olid eelnevalt vähivastast ravi saanud, kuid kellel puudusid kardiotoksilisuse riskitegurid, oli sunitiniib üldiselt talutav ning kliiniliselt juhitav annus 15mg/m2ööpäevas (MTD)skeemiga4/2. Täielikku või osalist ravivastust ei saavutatud ühelgi uuringus osalejal. Kuuelpatsiendil (17%) täheldati haiguse stabiliseerumist. Ühel GISTiga patsiendil, kellele määrati annus 15mg/m2, puudusid tõendid ravimi kasulikkuse kohta. Täheldatud kõrvaltoimed sarnanesid üldjoontes täiskasvanute omadele (vt lõik4.8). IIfaasi avatud uuring viidi läbi 29HGGga või ependümoomiga patsiendil, kellest 27olid lapsed (vanuses 3...16aastat) ja 2olid noored täiskasvanud (vanuses 18...19aastat). Uuring lõpetati planeeritud vaheanalüüsi ajal haigust ohjava toime puudumise tõttu. PFSi mediaan oli HGG rühmas 2,3kuud ja ependümoomi rühmas 2,7kuud. Üldise elulemuse mediaan oli HGG rühmas 5,1kuud ja ependümoomi rühmas 12,3kuud. Mõlemas rühmas teatatud kõige sagedamad raviga seotud kõrvaltoimed (10%, mõlema rühma koondandmeil) olid neutrofiilide arvu vähenemine (6patsiendil [20,7%])) ja intrakraniaalne hemorraagia (3patsiendil [10,3%]) (vt lõik4.8).

Tõendid suukaudse sunitiniibi I/IIfaasi uuringust, milles sunitiniibi manustati kuueleGISTiga lapsele (vanuses 13...16aastat) skeemiga4/2 annustes 15mg/m2ööpäevas kuni 30mg/m2ööpäevas, ja saadaolevad publitseeritud andmed (20 GISTiga last või noort täiskasvanut) näitasid, et sunitiniibravi tulemusel stabiliseerus haigus 18patsiendil 26-st (69,2%), kas pärast imatiniibravi mittetoimimist või talumatust (16stabiilse haigusega patsiendil 21-st) või denovo/ pärast operatsiooni (2stabiilse

haigusega patsiendil 5-st). Kõnealuses I/IIfaasi uuringus täheldati nii stabiilse haiguse püsimist kui ka haiguse progressiooni 3patsiendil 6-st (1patsient sai imatiniibi neoadjuvantselt ja 1patsient adjuvantselt). Samas uuringus esines 4patsiendil 6-st (66,7%) raviga seotud 3.või 4.astme kõrvaltoimeid (3.astme hüpofosfateemiat, neutropeeniat ja trombotsütopeeniat igaüht 1patsiendil ja 4.astme neutropeeniat 1patsiendil). Lisaks on publikatsioonides teatatud järgmistest 3.astme kõrvaltoimetest, mida esines 5patsiendil: väsimus (2), seedetraktiga seotud kõrvaltoimed (sh kõhulahtisus) (2), hematoloogilised kõrvaltoimed (sh aneemia) (2), koletsüstiit (1), hüpertüreoos (1) ja mukosiit (1).

Sunitiniibi farmakokineetika ning peamiste ohutuse ja efektiivsuse tulemusnäitajate ekstrapoleerimiseks teostati GISTiga lastel (vanus: 6...17aastat) populatsiooni farmakokineetika ja farmakodünaamika/farmakokineetika analüüs. Analüüs põhines GISTi või soliidtuumoritega täiskasvanutelt ning soliidtuumoritega lastelt kogutud andmetel. Modelleerimisanalüüside põhjal ei mõjutanud sunitiniibi plasmakontsentratsioonid negatiivselt nooremate ja väiksema kehasuurusega uuritavate ohutuse ja efektiivsuse vastuseid. Noorem vanus ja väiksem kehasuurus ei avaldanud negatiivset mõju sunitiniibi kasu/riski tasakaalule, mis lähtus peamiselt selle plasmakontsentratsioonist.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Sutentiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neeru või neeruvaagna kartsinoomi (v.a nefroblastoomi, nefroblastomatoosi, selgerakulise sarkoomi, mesoblastilise nefroomi, neeru medullaarse kartsinoomi ja neeru rabdoidtuumori) raviks (vt lõik4.2).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Sutentiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta gastroenteropankreaatiliste neuroendokriinsete kasvajate (v.a neuroblastoom, neuroganglioblastoom ja feokromotsütoom) raviks (vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sunitiniibi ja sunitiniibmalaadi farmakokineetikat hinnati 135 tervel vabatahtlikul ning 266soliidtuumoriga patsiendil. Farmakokineetika oli sarnane kõigil uuritud soliidtuumoriga patsientide rühmades ja tervetel vabatahtlikel.

Annuste 25…100mg kasutamisel suureneb plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) ja C proportsionaalselt annuse suurusega. Igapäevaste korduvate annuste manustamisel kuhjub max sunitiniib 3…4-kordselt ja esmane aktiivne metaboliit 7…10-kordselt. Sunitiniibi ja tema esmase metaboliidi püsikontsentratsioon saavutatakse 10…14päevaga. Ravi 14.päevaks on sunitiniibi ja tema esmase metaboliidi kombineeritud plasmakontsentratsioon 62,9…101ng/ml, mis on prekliiniliste andmete põhjal tuletatud sihtkontsentratsioon. Selle kontsentratsiooni juures peaks ravim pärssima in vitroretseptorite fosforüülimist ja in vivotagama kasvaja staasi/arengu pidurdumise. Esmane aktiivne metaboliit moodustab koguekspositsioonist 23…37%. Sunitiniibi või tema esmase aktiivse metaboliidi farmakokineetikas ei ole täheldatud olulisi muutusi uuritud annuste korduval manustamisel või korduvate ravitsüklite korral. Imendumine Pärast sunitiniibi suukaudse annuse manustamist saabub C tavaliselt 6...12tunni jooksul (aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni t ). Toit ei mõjuta sunitiniibi biosaadavust. Jaotumine In vitroanalüüsides seondusid sunitiniib ja esmane aktiivne metaboliit inimese plasmavalkudega vastavalt 95% ja 90% ulatuses, kusjuures kontsentratsioonisõltuvust ei ilmnenud. Sunitiniibi jaotusruumala (V ) oli suur, 2230l, mis näitab selle jaotumist kudedes. d

Metaboolsed koostoimed Kõigi uuritud tsütokroomi P450 (CYP) isovormide (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ja CYP4A9/11) arvutatud invitroKi-väärtused näitasid, et sunitiniib ja tema esmane aktiivne metaboliit tõenäoliselt ei indutseeri kliiniliselt olulisel määral teiste nende ensüümide poolt metaboliseeritavate toimeainete metabolismi.

Biotransformatsioon Sunitiniibi metabolism toimub peamiselt CYP3A4 vahendusel. See CYPi isovorm tekitab sunitiniibi esmase aktiivse metaboliidi desetüülsunitiniibi, mis seejärel sama isoensüümi vahendusel edasi metaboliseerub.

Sunitiniibi manustamist samal ajal tugevate CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega tuleb vältida, sest sunitiniibisisaldus plasmas võib muutuda (vt lõigud4.4 ja 4.5).

Eritumine Eritumine toimub peamiselt väljaheitega (61%). Neerude kaudu erituvadtoimeaine ja tema metaboliidid muutumatul kujul 16% ulatuses manustatud annusest. Sunitiniib ja tema esmane aktiivne metaboliit olid peamised ühendid, mis andsid vastavalt 91,5%, 86,4% ja 73,8% proovides mõõdetud radioaktiivsusest plasmas, uriinis ja väljaheites.Totaalne kliirens (CL/F) suukaudsel manustamisel oli 34...62ltunnis.Tervetel vabatahtlikel on sunitiniibi ja tema esmase aktiivse desetüülmetaboliidi eritumisepoolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist vastavalt ligikaudu40…60tundi ja 80…110tundi.

Koosmanustamine ravimitega, mis on BCRP inhibiitorid Invitroon sunitiniib väljavoolu transporteri BCRP substraat. Uuringus A6181038 ei avaldanud koosmanustamine BCRP inhibiitori gefitiniibiga kliiniliselt olulist toimet sunitiniibi ega ravimite (sunitiniib+metaboliit) koond-C -ile ega AUC-le (vt lõik4.5). See uuring oli mitmekeskuseline avatud I/IIfaasi uuring, kus vaadeldi gefitiniibiga kombinatsioonis manustatud sunitiniibi ohutust/taluvust, maksimaalset talutavat annust ja kasvajavastast toimet MRCC-ga patsientidel. Uuringu teisese eesmärgina hinnati gefitiniibi (250mg ööpäevas) ja sunitiniibi (37,5mg [kohort1, n=4] või 50mg [kohort2, n=7] ööpäevas 4-nädalat, millele järgneb 2-nädalane ravipaus) koosmanustamise farmakokineetikat. Muudatused sunitiniibi farmakokineetilistes parameetrites ei olnud kliiniliseltolulised ega kutsunud esile ravimite koostoimeid; arvestades aga uuringus osalejate suhteliselt väikest arvu (st n=7+4) ja farmakokineetiliste parameetrite keskmist kuni suurt erinevust patsientide lõikes, tuleb selle uuringu ravimite koostoimete farmakokineetikaalaseidleide tõlgendades olla ettevaatlik. Eri patsientide rühmad Maksakahjustus Sunitiniib ja tema esmane metaboliit läbivad metabolismi peamiselt maksas.Süsteemne ekspositsioon pärast ühekordset sunitiniibi annust oli kerge või mõõduka (Child-Pugh’ klassidA ja B) maksakahjustusega patsientidel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega sarnane. Sutenti ei ole uuritud raske (Child-Pugh’ klassC) maksakahjustusega patsientidel.

Vähipatsientide uuringud on välja jätnud patsiendid, kelle ALAT või ASAT olid >2,5korda üle normväärtuse ülemise piiri või kui see oli >5,0korda üle normväärtuse ülemise piiri maksametastaasi tõttu.

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüs on näidanud, et sunitiniibi totaalne kliirens (CL/F) ei muutunud hinnatud neerufunktsiooni vahemikus, määratuna kreatiniini kliirensi (CLcr) järgi (42...347ml/min). Süsteemne ekspositsioon pärast sunitiniibi ühekordse annuse manustamist oli raske neerukahjustusega isikutel (CLcr<30ml/min) sarnane normaalse neerufunktsiooniga isikute (CLcr>80ml/min) omaga. Ehkki sunitiniib ja selle peamine metaboliit ei ole terminaalstaadiumis neeruhaigusega patsientidel hemodialüüsiga elimineeritavad, oli sunitiniibi ning selle peamise

metaboliidi üldine süsteemneekspositsioon vastavalt 47% ja 31% võrra väiksem kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel.

Kehakaal, sooritusvõime Rahvastiku demograafiliste andmete farmakokineetika analüüsimisel selgus, et esialgset annust ei ole vaja kohandada kehakaalu ega ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime järgi.

Sugu Olemasolevad andmed näitavad, et naistel võib sunitiniibi kliirens (CL/F) olla ligikaudu30% aeglasem kui meestel, kuid selle erinevuse tõttu ei ole vaja esialgset annust kohandada.

Lapsed Lastel on sunitiniibi kasutamise kogemus piiratud (vt lõik4.2). Populatsiooni farmakokineetika analüüsid, mis hõlmasid GIST-i ja soliidtuumoritega täiskasvanud patsientidelt ning soliidtuumoritega lastelt kogutud andmeid, viidi lõpule. Vanuse ja kehasuuruse (kehakaal või kehapindala) ning teiste, sunitiniibi ja selle aktiivse metaboliidi oluliste farmakokineetiliste parameetrite ühismuutujate hindamiseks viidi läbi järkjärguliste ühismuutujatega modelleerimisanalüüsid. Analüüsitud ühismuutujatest, mis hõlmasid vanust ja kehasuurust, oli sunitiniibi kliirensi olulisemaid ühismuutujaid vanus (mida noorem laps, seda aeglasem kliirens). Sarnaselt oli aktiivse metaboliidi kliirensi oluline ühismuutuja kehapindala (mida väiksem kehapindala, seda aeglasem kliirens).

Lisaks, tuginedes 3pediaatrilisest uuringust (2pediaatrilist soliidtuumori uuringut ja 1pediaatriline GISTi uuring; vanus: 6...11aastat ja 12...17aastat) saadud koondandmete integreeritud populatsiooni farmakokineetika analüüsile oli ravieelne kehapindala (body surface area, BSA) sunitiniibi ja selle aktiivse metaboliidi kliirensi oluline ühismuutuja. Selle analüüsi põhjal eeldatakse, et annusega ligikaudu 20mg/m2ööpäevas (BSA vahemik 1,10...1,87m2) saavutatakse lastel sunitiniibi ja selle aktiivse metaboliidi selline plasmakontsentratsioon, mis on võrreldav (vahemikus 75...125% AUC-st) GISTiga täiskasvanutel skeemi4/2 kohaselt 50mg ööpäevas manustatava sunitiniibiga saavutatava kontsentratsiooniga (AUC 1233ng.h/ml). Pediaatrilistes uuringutesoli sunitiniibi algannus 15mg/m2 (lähtudes annusesuurendamise Ifaasi uuringus identifitseeritud MTD-st; vt lõik5.1), mida GISTiga lastel suurendati patsiendi individuaalsest ohutusest/talutavusest lähtuvalt annuseni 22,5mg/m2ja seejärel annuseni 30mg/m2(ületamata koguannust 50mg/ööpäevas). GISTiga laste kohta publitseeritud andmete kohaselt varieerus arvutatud algannus vahemikus 16,6…36mg/m2, suurendatuna kuni annuseni 40,4mg/m2(ületamata koguannust 50mg/ööpäevas).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja ahvidel hinnati kuni 9kuud kestnud korduva manustamise toksilisuse uuringutes ravimi toimet seedetrakti märklaudorganitele (oksendamine ja kõhulahtisus ahvidel), neerupealisele (neerupealise koore kongestioon ja/või hemorraagia rottidel ja ahvidel, koos fibroosile järgneva nekroosiga rottidel), hemolümfopoeetilisele süsteemile (rakkude vähesus luuüdis ja lümfi vähenemine tüümuses, põrnas ja lümfisõlmedes), eksokriinsele pankreasele (atsinaarrakkude degranulatsioon koos üksikute rakkude nekroosiga), süljenäärmetele (atsinaarne hüpertroofia), luuühendustele (kasvuplaadi paksenemine), emakale (atroofia) ja munasarjadele (folliikulite arengu pidurdumine). Kõik need leiud esinesid sunitiniibi kliiniliselt oluliste plasmatasemete juures. Täiendavad toimed, mida täheldati teistes uuringutes, hõlmavad QTc-intervalli pikenemist, LVEFi vähenemist ja seemnejuhade atroofiat, neerude mesangiaalrakkude suurenemist, seedetrakti ja suulimaskesta verejookse ning hüpofüüsi eessagara rakkude hüpertroofiat. Muutusi emakas (endomeetriumi atroofia) ja luu kasvuplaadis (kasvuplaadi paksenemine või kõhre düsplaasia) seostatakse sunitiniibi farmakoloogilise toimega. Enamik nendest leidudest taandusid ravi katkestamisel 2...6nädalaks.

Genotoksilisus Sunitiniibi genotoksilisuse potentsiaali hinnati in vitroja in vivo. Sunitiniib ei olnud mutageenne bakteritel testides, kus kasutati metaboolset aktivatsiooni roti maksas. Sunitiniib ei kutsunud esile struktuurseid kromosoomi aberratsioone inimese perifeerse vere lümfotsüütides in vitro.Polüploidiat (arvuline kromosoomi aberratsioon) täheldati inimese perifeerse vere lümfotsüütides in vitronii

metaboolse aktivatsiooni esinemisel kui ka puudumisel. Sunitiniib ei olnud klastogeenne roti luuüdis invivo.Põhilise aktiivse metaboliidi genotoksilisuse potentsiaali ei hinnatud.

Kartsinogeensus 1-kuulises suukaudse kunstliku toitmisega annustamisvahemiku leidmise uuringus (0, 10, 25, 75 või 200mg/kg päevas) ravimi pideval igapäevasel manustamisel täheldati rasH2 transgeensetel hiirtel kõige suurema uuritud annuse puhul (200mg/kg päevas) kaksteistsõrmiksoole Brunneri näärmete kartsinoomi ja hüperplaasiat.

rasH2 transgeensetel hiirtel viidi läbi 6-kuuline suukaudse kunstliku toitmisega kartsinogeensuse uuring [0, 8, 25, 75 (vähendati 50-le) mg/kg päevas] igapäevase annustamisega. Annuste puhul ≥25mg/kg päevas täheldati pärast 1-või 6-kuulist ravi [AUC ≥7,3korda suurem kui patsientidel, kellele manustati soovituslik ööpäevane annus (RDD)] gastroduodenaalseid kartsinoome, taustaks olevate hemangiosarkoomide suurenenud esinemust ja/või mao limaskesta hüperplaasiat.

2-aastases rottidega tehtud kartsinogeensuse uuringus (0, 0,33, 1 või 3mg/kg päevas) põhjustas sunitiniibi manustamine 28-päevaste tsüklitena, millele järgnes 7-päevane annustamisvaba periood, feokromotsütoomide ja neerupealiste säsi hüperplaasia esinemissageduse suurenemist isastel rottidel, kui seda anti annuses 3mg/kg päevas >1 aasta jooksul (AUC ≥7,8korda suurem kui patsientidel, kellele manustati RDD-d). Brunneri näärmete kartsinoomi esines kaksteistsõrmiksooles emastel rottidel annustega ≥1mg/kg päevas ja isastel annustega 3mg/kg päevas. Limaskestarakkude hüperplaasia mao näärmelises osas ilmnes isastel annustega 3mg/kg päevas, AUC-d olid vastavalt ≥0,9, 7,8 ja 7,8korda suuremad kui patsientidel, kellele manustati RDD-d. Hiirte (rasH2 transgeensed) ja rottide kartsinogeensuse uuringutes sunitiniibiga täheldatud neoplastiliste leidude tähtsus inimesele ei ole selge.

Reproduktiivne ja arengutoksilisus Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei ole näidanud toimet meeste või naiste fertiilsusele. Kuid korduva manustamise toksilisuse uuringutes rottidel ja ahvidel täheldati toimeid emaste fertiilsusele folliikulite atreesia, kollaskeha degeneratsiooni, emaka endomeetriumi muutuste ja emaka ning munasarjade massi vähenemise näol kliiniliselt olulise süsteemse biosaadavuse korral. Rottidel täheldati toimeid isaste fertiilsusele seemnejuhade atroofia, munandimanustes spermatosoidide vähenemise ja kolloidi vähenemise näol eesnäärmes ning seemnepõiekestes plasmatasemete puhul, mis olid 25korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel.

Rottidel esines embrüo/loote suremust elusloodete arvu märkimisväärse vähenemisena, resorptsioonide arvu suurenemisena implantatsioonijärgse loote suremuse suurenemisena ja järglaste üldise suremisena kaheksal tiinel emasel 28-st plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 5,5korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Küülikutel oli tiinuse ajal emaka massi ja elusloodete arvu vähenemine tingitud resorptsioonide arvu suurenemisest, implantatsioonijärgsest loote suremuse suurenemisest ja järglaste üldisest suremisest neljal tiinel küülikul kuuest plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 3korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Rottide ravimisel sunitiniibiga 5mg/kg ööpäevas organogeneesi ajal täheldati toimeid arengule, mis ilmnes loote skeleti väärarengute suurenenud esinemissageduses. Seda iseloomustab eeskätt lülisamba rinna-/nimmeosa luustumise pidurdumisega ja see esines plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 5,5korda suuremad kuisüsteemne ekspositsioon inimestel. Küülikutel hõlmasid toimed arengule huulelõhe suurenenud esinemissagedust plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid ligikaudu samasugused kui kliinilistes tingimustes ja huulelõhe ning suulaelõhe suurenenud esinemissagedust plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 2,7korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Sunitiniibi (0,3, 1,0, 3,0mg/kg päevas) hinnati pre-ja postnataalse arengu uuringus tiinetel rottidel. Emaslooma kehakaalu tõus vähenes gestatsiooni ja imetamise ajal annustega ≥1mg/kg päevas, kuid emaslooma reproduktiivtoksilisust ei täheldatud annustega kuni 3mg/kg päevas (hinnanguline ekspositsioon >2,3korda suurem kui AUC patsientidel, kellele manustati RDD-d). Annustega 3mg/kg päevas täheldati järglaste kehakaalu vähenemist võõrutamisele eelneva ja järgneva perioodi jooksul. Arengutoksilisust ei täheldatud annustega 1mg/kg päevas (ligikaudne ekspositsioon ≥0,9korda suurem kui AUC patsientidel, kellele manustati RDD-d).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

12,5mg kõvakapslid Kapsli sisu Mannitool (E421) Naatriumkroskarmelloos Povidoon (K-25) Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171)

Trükivärv Šellak Propüleenglükool Naatriumhüdroksiid Povidoon Titaandioksiid (E171)

25mg kõvakapslid Kapsli sisu Mannitool (E421) Naatriumkroskarmelloos Povidoon (K-25) Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Trükivärv Šellak Propüleenglükool Naatriumhüdroksiid Povidoon Titaandioksiid (E171)

37,5mg kõvakapslid Kapsli sisu Mannitool (E421) Naatriumkroskarmelloos Povidoon (K-25) Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

Trükivärv Šellak Propüleenglükool Kaaliumhüdroksiid Must raudoksiid (E172)

50mg kõvakapslid Kapsli sisu Mannitool (E421) Naatriumkroskarmelloos Povidoon (K-25) Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

Trükivärv Šellak Propüleenglükool Naatriumhüdroksiid Povidoon Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudelid polüpropüleenist korgiga, mis sisaldavad 30kõvakapslit.

Kuumlakitud läbipaistev polü (klorotrifluoroetüleen)/PVCühekordse annusega perforeeritud blister kaetud alumiiniumfooliumiga,sisaldavad 28x1kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Sutent 12,5mg kõvakapslid EU/1/06/347/001 EU/1/06/347/004

Sutent 25mg kõvakapslid EU/1/06/347/002 EU/1/06/347/005

Sutent 37,5mg kõvakapslid EU/1/06/347/007 EU/1/06/347/008

Sutent 50mg kõvakapslid EU/1/06/347/003 EU/1/06/347/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. juuli 2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09. november 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadikohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pfizer Italia S.r.l. Via del Commercio Zona Industriale IT-63100Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Itaalia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED HDPE PUDELI VÄLINE KARP –12,5MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sutent 12,5mg kõvakapslid sunitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ükskapsel sisaldab 12,5mg sunitiniibi (malaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/06/347/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

sutent 12,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL HDPE PUDEL –12,5MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Sutent 12,5mg kõvakapslid sunitiniib Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30kapslit

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED HDPE PUDELI VÄLINE KARP –25MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sutent 25mg kõvakapslid sunitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ükskapsel sisaldab 25mg sunitiniibi (malaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/06/347/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

sutent 25mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL HDPE PUDEL –25MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Sutent 25mg kõvakapslid sunitiniib Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30kapslit

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED HDPE PUDELI VÄLINE KARP –37,5MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sutent 37,5mg kõvakapslid sunitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ükskapsel sisaldab 37,5mg sunitiniibi (malaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/06/347/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

sutent 37,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL HDPE PUDEL –37,5MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Sutent 37,5mg kõvakapslid sunitiniib Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30kapslit

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED HDPE PUDELI VÄLINE KARP –50MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sutent 50mg kõvakapslid sunitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ükskapsel sisaldab 50mg sunitiniibi (malaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/06/347/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

sutent 50mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL HDPE PUDEL –50MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Sutent 50mg kõvakapslid sunitiniib Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30kapslit

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED BLISTERI KARP –12,5MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sutent 12,5mg kõvakapslid sunitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ükskapsel sisaldab 12,5mg sunitiniibi (malaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28x1kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/06/347/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

sutent 12,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER –12,5MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sutent 12,5mg kõvakapslid sunitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED BLISTERI KARP –25MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sutent 25mg kõvakapslid sunitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ükskapsel sisaldab 25mg sunitiniibi (malaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28x1kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/06/347/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

sutent 25mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL BLISTER –25MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sutent 25mg kõvakapslid sunitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED BLISTERI KARP –37,5MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sutent 37,5mg kõvakapslid sunitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ükskapsel sisaldab 37,5mg sunitiniibi (malaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDISUURUS

28x1kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/06/347/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

sutent 37,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED,MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL BLISTER –37,5MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sutent 37,5mg kõvakapslid sunitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED BLISTERI KARP –50MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sutent 50mg kõvakapslid sunitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ükskapsel sisaldab 50mg sunitiniibi (malaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28x1kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/06/347/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

sutent 50mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL BLISTER –50MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Sutent 50mg kõvakapslid sunitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P