Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Synflorix süstesuspensioon süstlis Synflorix süstesuspensioon Synflorix süstesuspensioon mitmeannuselises konteineris (4 annust)
Pneumokokk-polüsahhariidi konjugaatvaktsiin (adsorbeeritud)
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks annus (0,5 ml) sisaldab:
Pneumokokk-polüsahhariidi serotüüpi 11,2 1 mikrogramm Pneumokokk-polüsahhariidi serotüüpi 41,2 3 mikrogrammi Pneumokokk-polüsahhariidi serotüüpi 51,2 1 mikrogramm Pneumokokk-polüsahhariidi serotüüpi 6B1,2 1 mikrogramm Pneumokokk-polüsahhariidi serotüüpi 7F1,2 1 mikrogramm Pneumokokk-polüsahhariidi serotüüpi 9V1,2 1 mikrogramm Pneumokokk-polüsahhariidi serotüüpi 141,2 1 mikrogramm Pneumokokk-polüsahhariidi serotüüpi 18C1,3 3 mikrogrammi Pneumokokk-polüsahhariidi serotüüpi 19F1,4 3 mikrogrammi Pneumokokk-polüsahhariidi serotüüpi 23F1,2 1 mikrogramm
1 adsorbeeritud alumiiniumfosfaadile kokku 0,5 milligrammi Al3+ 2 konjugeeritud proteiin D (saadud mittetüpiseeritavast Haemophilus influenzaest) kandjavalguga 3 konjugeeritud teetanuse toksoidi kandjavalguga 5...10 mikrogrammi 4 konjugeeritud difteeria toksoidi kandjavalguga 3...6 mikrogrammi
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstesuspensioon (injektsioon). Vaktsiin on hägune valge suspensioon.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Aktiivne immuniseerimine Streptococcus pneumoniae poolt põhjustatud invasiivse haiguse, kopsupõletiku ja ägeda keskkõrvapõletiku vastu imikutel ja lastel vanuses 6 nädalast kuni 5 aasta vanuseks saamiseni. Informatsiooni saamiseks kaitse kohta spetsiifiliste pneumokoki serotüüpide vastu vt lõigud 4.4 ja 5.1.
Synflorixi kasutamisel peab lähtuma ametlikest soovitustest, võttes arvesse pneumokoki poolt põhjustatud haiguste mõju erinevates vanuserühmades ning samuti epidemioloogia variaablust erinevates geograafilistes piirkondades.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Synflorixi immuniseerimiskeemid peavad põhinema ametlikel soovitustel.
Isikutel, kes saavad Synflorixi esimese annuse, soovitatakse kogu vaktsinatsioonikuur lõpule viia Synflorixiga.
6 nädala kuni 6 kuu vanused imikud
Kolme annusega esmavaktsineerimine Optimaalse kaitse tagamiseks soovitatav vaktsineerimiskuur koosneb neljast annusest, millest igaüks on 0,5 ml. Imikute esmane kuur koosneb kolmest annusest, millest esimene manustatakse tavaliselt 2 kuu vanusele ja seejärel vähemalt 1-kuuliste intervallide järel. Esimese annuse võib kõige varem manustada 6 nädala vanuses. Kordusannus (neljas) on soovitatav manustada vähemalt 6 kuud pärast esmavaktsineerimise viimast annust ja selle võib manustada alates 9 kuu vanusest (eelistatavalt vanuses 12 kuni 15 elukuud) (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Kahe annusega esmavaktsineerimine Teise võimalusena võib Synflorixi manustada osana imikute rutiinsest vaktsineerimisprogrammist kolmest annusest koosneva kuurina, millest igaüks on 0,5 ml. Esimese annuse võib manustada juba 6 nädala vanuses ja teise annuse 2 kuud hiljem. Kordusannus (kolmas) on soovitatav manustada vähemalt 6 kuud pärast esmavaktsineerimise viimast annust ja selle võib manustada alates 9 kuu vanusest (eelistatavalt vanuses 12 kuni 15 elukuud) (vt lõik 5.1).
Enneaegsed vastsündinud (27...36. gestatsiooninädalal sündinud)
Pärast vähemalt 27. gestatsiooninädalat sündinud enneaegsetel lastel koosneb soovitatav vaktsineerimiskuur neljast annusest, millest igaüks on 0,5 ml. Imiku esmavaktsineerimine koosneb kolmest annusest, kusjuures esimene annus manustatakse 2 kuu vanusele ja seejärel vähemalt 1- kuuliste intervallide järel. Kordusannus (neljas) on soovitatav manustada vähemalt 6 kuud pärast esmavaktsineerimise viimast annust (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Vaktsineerimata imikud ja lapsed ≥ 7 kuu vanused
- 7...11 kuu vanused imikud: Vaktsinatsioonikuur koosneb kahest 0,5 ml annusest, mis manustatakse
vähemalt 1-kuulise vahega. Kordusannus (kolmas) soovitatakse manustada teisel eluaastal vähemalt 2-kuulise vahega pärast viimast esmast annust.
- 12 kuu kuni 5 aasta vanused lapsed: Vaktsinatsioonikuur koosneb kahest 0,5 ml annusest, mis
manustatakse vähemalt 2-kuulise vahega.
Patsientide erirühmad
Isikutel, kellel esinevad haigused (näiteks inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsioon, sirprakuline aneemia või põrna düsfunktsioon) loovad eelsoodumuse invasiivse pneumokokkinfektsiooni tekkeks, võib Synflorixi kasutada vastavalt eespool toodud skeemidele, välja arvatud juhul, kui lapse vaktsineerimist alustatakse alates 6. nädalast kuni 6. kuu vanuseni, mil tuleb esmavaktsineerimiseks kasutada kolmest annusest koosnevat skeemi (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Lapsed
Synflorixi ohutus ja tõhusus üle 5 aasta vanustel lastel ei ole teada. Synflorixi ja teiste pneumokoki konjugeeritud vaktsiinide kasutamine
Nii Synflorixi kui ka 13-valentse pneumokoki konjugaatvaktsiini (PCV13) kasutamise kohta inimese immuniseerimisel on piiratud kliinilised andmed (vt lõik 5.1). Manustamisviis
Vaktsiin tuleb manustada intramuskulaarse süstena. Eelistatavad süstekohad on imikutel reie anterolateraalne osa või väikelastel deltalihas õlavarrel.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud ravimi ükskõik millise abiaine või mõne kandjavalgu suhtes.
Nagu ka teiste vaktsiinide puhul, tuleb Synflorixi manustamine edasi lükata isikutel, kellel on äge raskekujuline palavikuga kulgev haigus. Kerge infektsiooni (nt nohu) korral ei ole vaja vaktsineerimist edasi lükata.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus
Bioloogiliste ravimite jälgitavuse parendamiseks peavad manustatud ravimi nimi ja partiinumber olema selgelt dokumenteeritud.
Enne immuniseerimist
Nagu kõikide süstitavate vaktsiinide puhul, peavad vaktsiini manustamise korral alati käepärast olema harvaesineva anafülaktilise reaktsiooni raviks vajalikud meditsiinilised võimalused.
Apnoe võimalikku tekkeriski ja vajadust hingamise jälgimise järele 48...72 tunni jooksul tuleb kaaluda juhul, kui esmane vaktsinatsioonikuur manustatakse sügavalt enneaegsetele imikutele (kes on sündinud ≤ 28. rasedusnädalal) ja eriti nendele, kellel on eelnevalt esinenud hingamishäireid. Kuna nendel imikutel on vaktsineerimise efektiivsus kõrge, ei tohi vaktsineerimist ära jätta ega edasi lükata.
Synflorixi ei tohi mingil juhul manustada veresoonde või nahasiseselt. Puuduvad andmed Synflorixi subkutaanse manustamise kohta.
Lastel alates 2. eluaastast võib tekkida minestamine pärast või isegi enne ükskõik missugust vaktsineerimist psühhogeense reaktsioonina nõelatorkele. Oluline on rakendada abinõusid minestusest tingitud vigastuste vältimiseks.
Sarnaselt teiste lihasesiseselt manustatavate vaktsiinidega tuleb Synflorixi ettevaatusega manustada trombotsütopeenia või muu hüübimishäirega isikutele, sest nendel isikutel võib lihasesisese manustamise järgselt tekkida verejooks. Teave vaktsiini pakutava kaitse kohta
Järgida tuleb ka difteeria, teetanuse ja Haemophilus influenzae tüüp b vastase immuniseerimise ametlikke soovitusi.
Puuduvad piisavad andmed selle kohta, kas Synflorix kindlustab kaitse pneumokoki serotüüpide eest, mida vaktsiin ei sisalda, välja arvatud ristreaktiivsus serotüübi 19A vastu (vt lõik 5.1), või mittetüpiseeritava Haemophilus influenzae vastu. Synflorix ei kaitse teiste mikroorganismide eest.
Sarnaselt ükskõik millise vaktsiiniga ei pruugi Synflorix kaitsta kõiki vaktsineeritud isikuid vaktsiinis sisalduvate serotüüpide ja ristreaktiivsuse kaudu serotüübi 19A poolt põhjustatud invasiivse pneumokokkinfektsiooni, kopsupõletiku või keskkõrvapõletiku eest. Kuna keskkõrvapõletikku ja
kopsupõletikku põhjustavad ka paljud teised mikroorganismid peale vaktsiinis sisalduvate Streptococcus pneumoniae serotüüpide, on üldine kaitse nende haiguste eest arvatavasti piiratud ja oluliselt väiksem kui kaitse vaktsiinis sisalduvate serotüüpide ja serotüübi 19A poolt põhjustatud invasiivse haiguse eest (vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes kutsus Synflorix esile immuunvastuse vaktsiinis sisalduva kõigi kümne serotüübi suhtes, kuid immuunvastuse ulatus varieerus erinevate serotüüpide puhul. Funktsionaalne immuunvastus serotüüpide 1 ja 5 suhtes oli nõrgem kui kõikide teiste vaktsiini serotüüpide suhtes. Ei ole teada, kas nõrgem funktsionaalne immuunvastus serotüüpide 1 ja 5 suhtes annab väiksema kaitseefektiivsuse nende serotüüpide poolt põhjustatud invasiivse haiguse, kopsupõletiku või keskkõrvapõletiku vastu (vt lõik 5.1).
Lapsed peavad saama Synflorixi skeemi järgi, mis vastab nende vanusele vaktsinatsioonikuuri alguses (vt lõik 4.2.)
Immunosupressiivne ravi ja immuunpuudulikkus
Immuunsüsteemi häiretega lastel (häired võivad olla tingitud immunosupressiivsest ravist, geneetilisest defektist, HIV-infektsioonist, prenataalsest kokkupuutest retroviirusvastase ravi ja/või HIV-ga või muudest põhjustest) võib vaktsineerimisjärgselt saavutatud antikehavastus olla nõrgem.
Ohutuse ja immunogeensuse andmed on saadud HIV-infektsiooniga imikute (asümptomaatilised või kergete sümptomitega vastavalt WHO klassifikatsioonile), HIV-positiivsetel emadel sündinud HIV-negatiivsete imikute, sirprakulise aneemiaga laste ja põrna düsfunktsiooniga laste kohta (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Synflorixi ohutus- ja immunogeensusandmeid ei ole saadud muu spetsiifilise immuunpuudulikkusega isikute kohta, kelle vaktsineerimine tuleb otsustada individuaalselt (vt lõik 4.2).
Pneumokoki konjugaatvaktsiini kasutamine ei asenda 23-valentse pneumokoki polüsahhariidvaktsiini kasutamist ≥ 2-aastastel teatud seisunditega lastel (nt sirprakuline aneemia, aspleenia, HIV- infektsioon, kroonilised haigused või muud immuunpuudulikkust põhjustavad seisundid), kellel on suurem risk Streptococcus pneumoniaest tingitud invasiivse haiguse tekkeks. Vastavalt neile soovitustele tuleb riskirühma kuuluvatele ≥ 24 kuu vanustele lastele, kellele on juba tehtud vaktsineerimine Synflorixiga, manustada 23-valentset pneumokoki polüsahhariidvaktsiini. Intervall pneumokoki konjugaatvaktsiini (Synflorix) ja 23-valentse pneumokoki polüsahhariidvaktsiini manustamise vahel ei tohi olla alla 8 nädala. Puuduvad andmed selle kohta, kas pneumokoki polüsahhariidvaktsiini manustamine eelnevalt Synflorixi saanud lastele võib viia vähenenud reageerimiseni pneumokoki polüsahhariid- või konjugaatvaktsiini edasistele annustele. Antipüreetikumide profülaktiline kasutamine
Antipüreetikumide profülaktiline manustamine enne või vahetult pärast vaktsiini manustamist võib vähendada vaktsineerimisele järgnevate febriilsete reaktsioonide esinemissagedust ja intensiivsust. Kliinilised andmed paratsetamooli ja ibuprofeeni kasutamisel näitavad, et paratsetamooli profülaktiline kasutamine võib vähendada palaviku esinemissagedust, samas kui ibuprofeeni profülaktiline kasutamine näitas piiratud mõju palaviku esinemissageduse vähenemisel. Kliinilised andmed näitavad, et paratsetamool võib vähendada immuunvastust Synflorixi suhtes. Kuid selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada.
Antipüreetikumide profülaktilist manustamist soovitatakse:
- kõikidele lastele, kes saavad Synflorixi samaaegselt vaktsiinidega, mis sisaldavad täisrakulist läkaköha komponenti, febriilsete reaktsioonide suurema esinemissageduse tõttu (vt lõik 4.8).
- lastele, kellel esineb krampe või on esinenud febriilseid krampe.
Antipüreetilist ravi tuleb alustada vastavalt kohalikele ravijuhistele. Naatriumisisaldus
See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumit (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kasutamine koos teiste vaktsiinidega
Synflorixi võib manustada koos järgmiste monovalentsete või kombineeritud vaktsiinidega [sh DTPa-HBV-IPV/Hib ja DTPw-HBV/Hib]: difteeria-teetanuse-atsellulaarne läkaköha vaktsiin (DTPa), B-hepatiidi vaktsiin (HBV), inaktiveeritud poliomüeliidi vaktsiin (IPV), Haemophilus influenzae tüüp b vaktsiin (Hib), difteeria-teetanuse-täisrakuline läkaköha vaktsiin (DTPw), leetrite-mumpsi-punetiste vaktsiin (MMR), tuulerõugete vaktsiin (V), meningokoki C-serogrupi konjugaatvaktsiin (CRM ja TT konjugaadid), meningokoki serogruppide A, C, W-135 ja Y konjugaatvaktsiin (TT konjugaat), suukaudne poliomüeliidi vaktsiin (OPV) ja suukaudne rotaviirusvaktsiin. Erinevad süstitavad vaktsiinid tuleb alati manustada erinevatesse süstekohtadesse. Kliinilised uuringud näitasid, et koosmanustatud vaktsiinide suhtes tekkinud immuunvastused ja ohutusprofiilid ei muutunud, välja arvatud vastus inaktiveeritud polioviiruse 2. tüübi suhtes, mille puhul saadi uuringute lõikes ebajärjekindlad tulemused (seroprotektsiooni vahemik 78...100%). Lisaks, kui meningokoki serogruppide A, C, W-135 ja Y vaktsiini (TT konjugaat) manustati koos Synflorixi revaktsinatsiooniannusega teisel eluaastal lastele, kes olid läbinud Synflorixi kolme annusega esmavaktsineerimise, täheldati ühe pneumokoki serotüübi (18 C) suhtes tekkinud madalamat antikehade geomeetrilist keskmist kontsentratsiooni (GMC) ja madalamat opsonofagotsüütide analüüsi geomeetrilist keskmist tiitrit (OPA GMT). Koosmanustamisel puudus mõju ülejäänud üheksale pneumokoki serotüübile. Täheldatud on suuremat antikehavastust Hib-TT konjugaadi, difteeria ja teetanuse antigeenide suhtes. Ülalkirjeldatud leidude kliiniline tähtsus on teadmata.
Kasutamine koos süsteemsete immunosupressiivsete ravimitega
Nagu ka teiste vaktsiinide puhul, ei pruugi immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel kujuneda piisavat ravivastust.
Kasutamine koos profülaktiliselt manustatud antipüreetikumidega
Kliinilised andmed viitavad, et paratsetamooli profülaktiline manustamine eesmärgiga vähendada võimalike vaktsineerimisjärgsete febriilsete reaktsioonide määra, võib Synflorixi immuunreaktsiooni nõrgendada. Selle tähelepaneku kliiniline olulisus on siiski teadmata. Vt lõik 4.4.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamin
Synflorix ei ole ette nähtud kasutamiseks täiskasvanutel. Puuduvad inimestelt saadud andmed vaktsiini kasutamise kohta raseduse või imetamise ajal ning loomadega läbi viidud reproduktsiooniuuringud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ei ole asjakohane.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Synflorixi ohutuse hindamine põhines kliinilistel uuringutel, mille käigus manustati 22 429 tervele lapsele ja 137 enneaegsele imikule esmase vaktsinatsioonina 63 905 Synflorixi annust. Lisaks said 19466 last ja 116 enneaegsena sündinud last teisel eluaastal Synflorixi kordusannuse. Ohutust hinnati ka 435 varem mittevaktsineeritud 2…5aastasel lapsel, kellest 285 uuritavale manustati 2 annust Synflorixi.
Kõikides uuringutes manustati Synflorixi koos soovitatavate lapseea vaktsiinidega.
Imikutel olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mida täheldati pärast esmast vaktsinatsiooni, punetus süstekohas ja ärrituvus, mis tekkisid vastavalt ligikaudu 41%-l ja 55%-l juhtudest pärast kõikide annuste manustamist. Pärast revaktsinatsiooni olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed valu süstekohas ja ärrituvus, mis tekkisid vastavalt ligikaudu 51% ja 53% juhtudest. Enamik nendest reaktsioonidest olid kerge kuni keskmise raskusega ning ei kestnud kaua. Esmase vaktsinatsiooniseeria järgnevate annuste puhul ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse ega raskuse suurenemist.
Esmase vaktsineerimise paikne reaktogeensus oli sarnane < 12 kuustel imikutel ja > 12-kuustel lastel, välja arvatud süstekoha valu osas, mille esinemissagedus suurenes vanuse suurenemisega: valu kirjeldati rohkem kui 39% < 12-kuuse imiku korral ja rohkem kui 58% > 12-kuuse lapse korral.
Pärast revaktsinatsiooni tekivad > 12-kuustel lastel tõenäolisemalt süstekoha reaktsioonid võrreldes imikutel Synflorixi primaarseeria korral täheldatud esinemissagedustega.
12...23-kuustel lastel teostatud hilisvaktsineerimise järgselt teatati sagedamini urtikaariat (aeg-ajalt) kui imikutel esmase vaktsineerimise ja kordusvaktsineerimise ajal.
Reaktogeensus oli suurem lastel, kes said samaaegselt täisrakulist läkaköha komponenti sisaldavaid vaktsiine. Kliinilises uuringus said lapsed Synflorixi (N = 603) või 7-valentset Prevenari (N = 203) koos DTPw sisaldava vaktsiiniga. Esmase vaktsinatsioonikuuri järgselt kirjeldati palavikku ≥ 38 °C ja > 39 °C vastavalt 86,1% ja 14,7% Synflorixi saanud lastest ning 82,9% ja 11,6% 7-valentse Prevenariga vaktsineeritud lastest.
Kliinilistes võrdlusuuringutes jäi 4 päeva jooksul pärast iga vaktsiiniannust kirjeldatud paiksete ja üldiste kõrvaltoimete esinemissagedus samasse vahemikku nagu pärast 7-valentse Prevenariga vaktsineerimist.
Kõrvaltoimete loetelu tabel
Kõrvaltoimed (kõikides vanuserühmades), on klassifitseeritud esinemissageduse järgi.
Esinemissagedused on toodud järgmiselt: Väga sage: (≥ 1/10) Sage: (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt: (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv: (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv: (< 1/10 000)
Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Kliinilised uuringud Immuunsüsteemi häired Harv Allergilised reaktsioonid (nt ekseem, Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu kaotus Psühhiaatrilised häired Väga sage Ärrituvus Närvisüsteemi häired Väga sage Uimasus Vaskulaarsed häired Väga harv Kawasaki tõbi
Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Apnoe sügavalt enneaegsetel imikutel mediastiinumi häired (sündinud ≤ 28. gestatsiooninädalal) (vt lõik Seedetrakti häired Aeg-ajalt Kõhulahtisus, oksendamine Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Lööve kahjustused Harv Urtikaaria Üldised häired ja Väga sage Palavik ≥ 38 °C rektaalselt (vanus < 2 aasta), manustamiskoha reaktsioonid valu, punetus, turse süstekohas Kõrvaltoimed, mida on lisaks kirjeldatud pärast esmase vaktsinatsiooniseeria järgset revaktsinatsiooni ja/või kordusvaktsinatsiooni. Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Peavalu (vanus 2 kuni 5 aastat) Seedetrakti häired Aeg-ajalt Iiveldus (vanus 2 kuni 5 aastat) Üldised häired ja Sage Palavik ≥38 °C rektaalselt (vanus 2 kuni 5 manustamiskoha aastat) reaktsioonid Aeg-ajalt Palavik > 40 °C rektaalselt (vanus < 2 Turustusjärgne kogemus Immuunsüsteemi häired Väga harv Anafülaksia Närvisüsteemi häired Harv Hüpotoonilis-hüporeaktiivne episood
Patsientide erirühmad
Synflorixi ohutust hinnati 83-l HIV-positiivsel (HIV+/+) imikul (asümptomaatilised või kergete sümptomitega vastavalt WHO klassifikatsioonile), 101-l HIV-negatiivsel imikul, kelle emad olid HIV-positiivsed (HIV+/-), ja 50-l sirprakulise aneemiaga imikul, kellele tehti esmavaktsineerimine. Kordusannuse said nendest vastavalt 76, 96 ja 49 imikut. Synflorixi ohutust hinnati ka 50-l sirprakulise aneemiaga lapsel, kellel alustati vaktsineerimist 7...11 kuu vanuses ja kes kõik said kordusvaktsinatsiooni, ning 50-l sirprakulise aneemiaga lapsel, kellel alustati vaktsineerimist 12...23 kuu vanuses. Tulemused näitavad Synflorixi sarnast reaktogeensus- ja ohutusprofiili nimetatud riskirühmades ja tervetel lastel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamisest ei ole teatatud.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: vaktsiinid, pneumokokkvaktsiinid, ATC-kood: J07AL52
Epidemioloogilised andmed
Selles vaktsiinis sisalduvad 10 pneumokoki serotüüpi on põhilised haigust põhjustavad serotüübid Euroopas, mis moodustavad umbes 56...90% invasiivse pneumokokkinfektsiooni põhjustest alla 5-aastastel lastel. Selles vanuserühmas moodustavad serotüübid 1, 5 ja 7F 3,3...24,1% invasiivse pneumokokkinfektsiooni juhtudest sõltuvalt riigist ja uuritud ajavahemikust.
Mitmesuguse etioloogiaga kopsupõletik on kogu maailmas haigestumist ja surma juhtiv põhjus lapsepõlves. Streptococcus pneumoniae põhjustab hinnanguliselt 30...50% kopsupõletiku juhtudest.
Äge keskkõrvapõletik on sage lapseea haigus, millel on erinev etioloogia. Bakterid võivad põhjustada 60...70% ägeda keskkõrvapõletiku kliinilistest episoodidest. Ülemaailmselt on kõige sagedasemad bakteriaalse ägeda keskkõrvapõletiku põhjused Streptococcus pneumoniae ja mittetüpiseeritav Haemophilus influenzae (NTHi).
Tõhusus ja efektiivsus kliinilistes uuringutes
Soomes läbiviidud laiapõhjalises III/IV faasi klasterrandomiseeritud kontrollitud kliinilises topeltpimeuuringus (FinIP) randomiseeriti lapsed 4 gruppi vastavalt kahele imikute vaktsineerimise kavale (2-annuseline (3. ja 5. kuul) või 3-annuseline (3., 4. ja 5. kuul) esmane immuniseerimine, millele järgneb kordusannus 11. kuul), et anda kas Synflorixi (2/3 klastritest) või kontrollina hepatiidivaktsiini (1/3 klastritest). Hilisema vaktsineerimise kohordis manustati esimese vaktsiiniannuse hetkeks 7...11 kuu vanustele lastele Synflorixi või B-hepatiidi vaktsiini vastavalt 2- annuselisele algkavale, millele järgnes boolusannus, ja esimese vaktsiiniannuse hetkeks 12...18 kuu vanustele lastele manustati 2 annust kas Synflorixi või A- hepatiidi kontrollvaktsiini. Keskmine jälgimisaeg alates esimesest vaktsineerimisest oli invasiivse haiguse ja haiglas diagnoositud kopsupõletiku puhul 24 kuni 28 kuud. Piiratud uuringus jälgiti imikuid kuni umbes 21 kuu vanuseni, et hinnata vaktsiini mõju kandlusele ninaneelus ning vanemate poolt teatatud ja arsti poolt diagnoositud ägeda keskkõrvapõletiku juhtumitele.
Argentinas, Panamas ja Columbias läbiviidud laiapõhjalises III faasi randomiseeritud kliinilises topeltpimeuuringus (Clinical Otitis Media and Pneumonia Study, COMPAS, keskkõrvapõletiku ja kopsupõletiku kliiniline uuring) manustati 6 kuni 16 nädala vanustele tervetele imikutele 2., 4. ja 6. elukuul kas Synflorixi või B-hepatiidi kontrollvaktsiini ning seejärel 15. kuni 18. elukuul vastavalt kas Synflorixi või A-hepatiidi kontrollvaktsiini. Invasiivne pneumokokkinfektsioon (kaasa arvatud sepsis, meningiit, baktereemiline pneumoonia ja baktereemia)
Efektiivsus/tõhusus kaasamise hetkeks alla 7 kuu vanuste imikute kohordis
Vaktsiini efektiivsust või tõhusust (VE) näidati väljakülviga kinnitatud IPD ennetamisel, mis oli tingitud vaktsiini serotüüpidest, kui Synflorixi manustati imikutele kas 2+1 või 3+1 kava järgi FinIP uuringus või 3+1 kava järgi COMPAS-uuringus (vt tabel 1).
Tabel 1: Vaktsiini serotüübi IPD juhtude arv ja vaktsiini efektiivsus (FinIP) või tõhusus (COMPAS) kaasamise hetkeks alla 7 kuu vanustel imikutel, kes said vähemalt ühe vaktsiini annuse (kogu vaktsineeritud imikute kohort) IPD tüüp Synflorix Synflorix Kontroll(2) Synflorix 3+1 kava 2+1 kava 3+1 2+1 3+1 kava 3+1 N N N kava kava N N kava 10273 10054 10200 11798 11799 Vaktsiini 100%(3) serotüübi 0 1 12 (82,8; 0 18 IPD(1) 100) Serotüübi 100% 0 0 5 (54,9; 0 2 - 6B IPD (54,5; 100) Serotüübi 100% 100% 0 0 4 (39,6; 0 9 14 IPD (43,3; 100) (49,5; 100) IPD Invasiivne pneumokokkinfektsioon VE Vaktsiini efektiivsus (FinIP) või tõhusus (COMPAS) N grupis olevate isikute arv CI Usaldusintervall (1) FinIP uuringus olid välja arvatud serotüübid 6B ja 14 väljakülviga kinnitatud vaktsiini serotüübi IPD juhtude hulgas 7F (1 juht Synflorix 2+1 klastris), 18C, 19F ja 23F (1 juht igast tüübist kontroll-klastrites). COMPAS-uuringus esines kontrollrühmas lisaks serotüüpidele 6B ja 14 ka serotüüpe 5 (2 juhtu), 18C (4 juhtu) ja 23F (1 juht). (2) ühendati 2 imikute kontroll-klastrite gruppi (3) p-väärtus < 0,0001 (4) p-väärtus = 0,0009 (5) ATP kohordis oli vaktsiini efektiivsus 100% (95% CI: 74,3...100; 0 juhtu 16 vastu) FinIP uuringus oli üldine täheldatud VE väljakülviga kontrollitud IPD vastu 3+1 kaval 100% (95% CI: 85,6...100; 0 juhtu 14 vastu), 2+1 kaval 85,8% (95% CI: 49,1...97,8; 2 juhtu 14 vastu) ja sõltumata algkavast 93,0% (95% CI: 74,9...98,9; 2 juhtu 14 vastu). COMPAS-uuringus oli see 66,7% (95% CI: 21,8...85,9; 7 juhtu 21 vastu). Hilisema immuniseerimise efektiivsus Hilisema vaktsineerimise kohordi 15447 lapsest ei olnud Synflorixi gruppides ühtegi väljakülviga kinnitatud IPD juhtu, samas kui kontrollgruppides täheldati 5 vaktsiini serotüübi IPD juhtu (serotüübid 4, 6B, 7F, 14 ja 19F). Kopsupõletik Kopsupõletikuvastast tõhusust hinnati COMPAS uuringus. Jälgimisperioodi keskmine pikkus ATP kohordis alates 2 nädala möödumisest 3. annuse järel oli vaheanalüüsis (IA, interim analysis) 23 kuud (vahemikus 0…34 kuud) ja uuringu lõppanalüüsis 30 kuud (vahemikus 0…44 kuud). Vaheanalüüsi ja uuringu lõppanalüüsi ATP jälgimisperioodi lõpus oli keskmine vanus vastavalt 29 kuud (vahemikus 4…41 kuud) ja 36 kuud (vahemikus 4…50 kuud). Mõlemas analüüsis oli lisaannuse saanud isikute osakaal ATP kohordis 92,3%. Vaheanalüüsis (juhtumipõhine; esmane eesmärk) tõestati Synflorixi tõhusus tõenäolise bakteriaalse olmetekkese kopsupõletiku (CAP, community acquired pneumonia) esmaste juhtude puhul, mis ilmnesid 2 nädala möödumisel 3. annuse manustamisest ATP kohordis (P-väärtus ≤ 0,002). Tõenäoline bakteriaalne olmetekkene kopsupõletik (B-CAP, bacterial CAP) on määratletud kui radioloogiliselt kinnitatud olmetekkene kopsupõletik kas koos rindkere röntgenülesvõttel nähtava
alveolaarse konsolidatsiooniga/pleuraefusiooniga või mittealveolaarsete infiltraatidega, kuid C- reaktiivse valgu (CRP, C-reactive protein) tõusuga ≥ 40 mg/l. Vaheanalüüsi käigus saadud andmed vaktsiini tõhususe kohta tõenäolise bakteriaalse olmetekkese kopsupõletiku puhul on esitatud alljärgnevas tabelis (tabel 2).
Tabel 2. Uuritavate arv ja protsentuaalne osakaal, kellel ilmnesid tõenäolise bakteriaalse olmetekkese kopsupõletiku esmased juhud pärast 2 nädala möödumist 3. annuse Synflorixi või kontrollvaktsiini manustamisest, ja vaktsiini tõhusus (ATP kohort) Synflorix Kontrollvaktsiin N = 10295 N = 10201 n % (n/N) n % (n/N) 240 2,3% 304 3,0% N = uuritavate arv rühmas n/% uuritavate arv/protsentuaalne osakaal, kellel esines tõenäolise bakteriaalse olmetekkese kopsupõletiku esimene episood mis tahes ajavahemikus alates 2 nädala möödumisest 3. annuse manustamisest CI (confidence interval) usaldusvahemik Vaheanalüüsi alusel (ATP kohort) oli vaktsiini tõhusus alveolaarse konsolidatsiooni või pleuraefusiooniga olmetekkese kopsupõletiku (C-CAP, Maailma Terviseorganisatsiooni mõiste) esmaste juhtude puhul 25,7% (95% CI: 8,4; 39,6) ja röntgenuuringule suunatud kliiniliselt kahtlustatud olmetekkese kopsupõletiku esmaste juhtude puhul 6,7% (95% CI: 0,7; 12,3). Uuringu lõppanalüüsi alusel (ATP kohort) oli vaktsiini tõhusus (esmased juhud) tõenäolise bakteriaalse olmetekkese kopsupõletiku puhul 18,2% (95% CI: 4,1; 30,3) ja C-CAP puhul 22,4% (95% CI: 5,7; 36,1) ja röntgenuuringule suunatud kliiniliselt kahtlustatud olmetekkese kopsupõletiku puhul 7,3% (95% CI: 1,6; 12,6). Sõltuvalt vaktsiini serotüüpidest oli tõhusus pneumokoki poolt põhjustatud bakterieemilise kopsupõletiku või empüeemi puhul 100% (95% CI: 41,9; 100). Tõhusus B-CAP puhul enne lisaannuse manustamist ja manustamise ajal või lisaannuse manustamise järel oli vastavalt 13,6% (95% CI: 11,3; 33,0) ja 21,7% (95% CI: 3,4; 36,5). Tõhusus C-CAP puhul oli vastavalt 15,1% (95% CI: 15,5; 37,6) ja 26,3% (95% CI: 4,4; 43,2). B-CAP ja C-CAP juhtumid vähenesid kõige enam alla 36 kuu vanuste laste hulgas (vaktsiini tõhusus vastavalt 26,6% (95% CI: 6,5; 32,6) ja 24,2% (95% CI: 7,4; 38,0). Vaktsiini tõhususe tulemused üle 36 kuu vanuste laste hulgas viitavad kaitse langusele. Kaitse püsivus B-CAP ja C-CAP puhul vanuses üle 36 kuu ei ole käesoleval hetkel kindlaks määratud.
FinIP uuringus oli vaktsiini tõhusus haiglas diagnoositud kopsupõletiku juhtude (mis identifitseeriti kopsupõletiku RHK-10 koodide järgi) arvu vähendamisel 3+1 imikute vaktsineerimiskava korral 26,7% (95% CI: 4,9; 43,5) ja 2+1 imikute vaktsineerimiskava kasutamisel 29,3% (95% CI: 7,5; 46,3). Hilisema vaktsineerimise korral oli vaktsiini tõhusus vaktsineerimise alguses 7...11 kuu vanustel lastel 33,2% (95% CI: 3,0; 53,4) ja 12...18 kuu vanustel lastel 22,4% (95% CI: -8,7; 44,8).
Äge keskkõrvapõletik
Kaks tõhususe uuringut, COMPAS ja POET (Pneumococcal Otitis Media Efficacy Trial), viidi läbi proteiini D sisaldava pneumokoki konjugaatvaktsiinidega: vastavalt Synflorixiga ja 11-valentse uurimisjärgus konjugaatvaktsiiniga (sisaldas lisaks serotüüpi 3).
COMPAS uuringus kaasati ägeda keskkõrvapõletiku vastase tõhususe analüüsi 7214 imikut (Total Vaccinated cohort, TVC, vaktsineeritud kohordi koguarv), kellest 5989 imikut olid ATP kohordis (tabel 3).
Tabel 3. Vaktsiini tõhusus ägeda keskkõrvapõletiku (AOM)(1) puhul COMPAS uuringus AOM tüüp või tekkepõhjus (95% CI) Kliiniline AOM Ükskõik millise pneumokoki serotüüp 10 pneumokoki vaktsiinis olevat serotüüpi Mittetüpiseeritav Haemophilus influenzae 15,0%(4) (NTHi) (–83,8; 60,7) CI (confidence interval) usaldusvahemik (1) esimene episood (2) jälgimisperioodi pikkus maksimaalselt kuni 40 kuud alates 2 nädala möödumisest pärast esmavaktsineerimise 3. annust (3) ettemääratud tingimuste kohaselt statistiliselt ebaoluline (ühepoolne p = 0,032). Siiski oli TVC kohordis vaktsiini tõhusus esimese kliinilise ägeda keskkõrvapõletiku episoodi vastu 19% (95% CI: 4,4; 31,4) (4) statistiliselt ebaoluline. Teises suures randomiseeritud topeltpimeuuringus (POET), mis viidi läbi Tšehhi Vabariigis ja Slovakkias, said 4907 imikut (ATP kohort) kas 11-valentset uurimisjärgus vaktsiini (11Pn-PD), mis sisaldab Synflorixi 10 serotüüpi (koos serotüübiga 3, mille vastast efektiivsust ei tõestatud), või kontrollvaktsiini (A-hepatiidi vaktsiin), vastavalt 3., 4., 5. ja 12.-15. kuu vaktsinatsiooniskeemile. 11 Pn-PD vaktsiini efektiivsus vaktsiini serotüübi poolt põhjustatud ägeda keskkõrvapõletiku esimese episoodi suhtes oli 52,6% (95% CI: 35,0; 65,5). Serotüübi-spetsiifilist efektiivsust ägeda keskkõrvapõletiku esimese episoodi vastu demonstreeriti serotüüpide 6B (86,5%, 95% CI: 54,9; 96,0), 14 (94,8%, 95% CI: 61,0; 99,3), 19F (43,3%, 95% CI: 6,3; 65,4) ja 23F (70,8%, 95% CI: 20,8; 89,2) puhul. Teiste vaktsiini serotüüpide puhul oli haigusjuhtude arv liiga väike efektiivsuse kohta järelduste tegemiseks. Efektiivsus ükskõik millise pneumokoki serotüübi poolt põhjustatud ägeda keskkõrvapõletiku episoodi vastu oli 51,5% (95% CI: 36,8; 62,9). Vaktsiini efektiivsus NTHi poolt põhjustatud ägeda keskkõrvapõletiku esimese episoodi puhul oli 31,1% (95% CI: -3,7; 54,2, ebaoluline). Efektiivsus ükskõik millise NTHi poolt põhjustatud ägeda keskkõrvapõletiku episoodi puhul oli 35,3% (95% CI: 1,8; 57,4). Vaktsiini hinnanguline efektiivsus keskkõrvapõletiku ükskõik millise kliinilise episoodi vastu hoolimata etioloogiast oli 33,6% (95% CI: 20,8; 44,3). Synflorixi ja POET-uuringus kasutatud 11-valentse vaktsiini suhtes tekkinud funktsionaalse immuunvastuse immunoloogilise ühildamise (OPA) põhjal on oodata, et Synflorixil on sarnane kaitseefektiivsus pneumokokkide poolt põhjustatud ägeda keskkõrvapõletiku vastu. Ei COMPAS ega POET uuringus ei täheldatud teiste bakteriaalsete patogeenide või vaktsiinis mittesisalduvate / vaktsiinile mittesarnaste serotüüpide poolt põhjustatud ägeda keskkõrvapõletiku esinemissageduse suurenemist.
FinIP uuringu raames tehtud piiratud uuringus vaadeldi efektiivsust vanemate poolt teatatud ja arsti poolt diagnoositud ägeda keskkõrvapõletiku puhul. Vaktsiini efektiivsus ägeda keskkõrvapõletiku lõpptulemi osas vaktsineeritud imikute kohordis oli 6,1% (95% CI: -2,7; 14,1) 3+1 kava ja 7,4% (95% CI -2,8; 16,6) 2+1 kava korral.
Mõju ninaneelu seisundile (nasopharyngeal carriage, NPC)
Synflorixi mõju ninaneelule uuriti kahes randomiseeritud inaktiivse kontrolliga topeltpimeuuringus: FinIP piiratud uuring Soomes (5023 imikut) ja COMPAS (1700 imikut) uuring.
Nii COMPAS kui ka Soome piiratud uuringus Synflorix vähendas vaktsiinis sisalduvate serotüüpide mõju ninaneelu seisundile suurendades pärast korduvat annustamist nähtavalt vaktsiinis mittesisalduvate (välja arvatud vaktsiinile sarnaste) serotüüpide esinemist. Kõigi COMPAS uuringu analüüside hulgas olid tulemused statistiliselt ebaolulised. Siiski võis kokkuvõttes märgata pneumokokkide üldise esinemise langustrendi. Mõlemas uuringus oli märgatav individuaalsete serotüüpide 6B ja 19F langus. Soome piiratud uuringus oli märgatav ka individuaalsete serotüüpide 14, 23F ja 3 annusega esmase vaktsineerimise korral ristreaktiivse serotüübi 19A esinemise oluline langus.
Ninaneelu seisundit hindavas kliinilises uuringus HIV-positiivsetel imikutel (N = 83) ja HIV-negatiivsetel imikutel, kelle emad olid HIV-positiivsed (N = 101), ei muutnud HIV-ga kokkupuude või nakkus Synflorixi toimet pneumokoki kandlusele, kui seda võrreldi toimega HIV-negatiivsetel imikutel, kelle emad olid HIV-negatiivsed (N = 100), kuni 24…27 kuu vanuseni, st kuni 15 kuud pärast kordusvaktsinatsiooni.
IPD vastane efektiivsus turuletulekujärgses seires
Brasiilias lisati Synflorix riiklikku vaktsineerimiskavasse, kasutades imikutel 3+1 kava (vaktsiini manustamine 2., 4., 6. elukuul ja kordusannus 12. elukuul) koos järelvaktsineerimiskampaaniaga kuni 2-aastastel lastel. Tuginedes Synflorixi juurutamisele järgnevale ligikaudu 3aastasele jälgimisperioodile, teatati sobitatud juht-kontrolluuringus vaktsiinis oleva mis tahes serotüübi ja konkreetsete serotüüpide 6B, 14 ja 19A poolt põhjustatud külviga või PCR-analüüsiga kinnitatud IPD juhtude arvu olulisest vähenemisest.
Tabel 4. Kokkuvõte Synflorixi tõhususest IPD vastu Brasiilias IPD tüübid(1) Kohandatud tõhusus(2) Vaktsiinis olevast mis tahes serotüübist 83,8% (65,9; 92,3) tingitud(3)
- Invasiivne kopsupõletik või 81,3% (46,9; 93,4) baktereemia
- Meningiit 87,7% (61,4; 96,1)
Konkreetsetest serotüüpidest tingitud IPD(4)
- 6B 82,8% (23,8; 96,1)
- 14 87,7% (60,8; 96,1)
- 19A 82,2% (10,7; 96,4)
(1) Külviga või PCR-analüüsiga kinnitatud IPD (2) Kohandatud tõhusus näitab IPD protsentuaalset vähenemist Synflorixiga vaktsineeritutel võrreldes vaktsineerimata rühmaga, kohandatuna muude häirivate tegurite suhtes. (3) Analüüsi kaasati serotüüpide 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F ja 23F poolt külviga või PCR-analüüsiga kinnitatud juhud. (4) Konkreetsed serotüübid, mille puhul täheldati tõhususe analüüsis statistilist olulisust, kohandatuna muude häirivate tegurite suhtes (kordsuse suhtes ei kohandatud).
Soomes lisati Synflorix riiklikku vaktsineerimiskavasse, kasutades imikutel 2+1 kava (vaktsiini manustamine 3. ja 5. elukuul ja kordusannus 12. elukuul) ilma järelvaktsineerimiskampaaniata. Vaktsineerimiskavasse lisamisele eelneva ja järgneva perioodi võrdluses leiti külviga kinnitatud mis tahes IPD, vaktsiinis olevate mis tahes serotüüpide ja serotüübi 19A poolt põhjustatud IPD esinemissageduse oluline vähenemine.
Tabel 5. IPD esinemissagedus ja vastavate esinemissageduste vähenemine Soomes IPD Esinemissagedus 100 000 inimese kohta aastas Esinemissageduse suhteline Külviga kinnitatud mis tahes juhud Vaktsiinis oleva mis tahes serotüübi poolt 49,1 4,2 92% (86; 95) põhjustatud juhud(2) Serotüübi 19A poolt põhjustatud juhud (1) Esinemissageduse suhteline vähenemine näitab, kui palju vähenes IPD esinemissagedus ≤ 5-aastastel lastel Synflorixi kohordis (jälgimisperiood 3 aastat pärast riiklikku vaktsineerimiskavasse lisamist) võrreldes vanuse ja hooajaga sobitatud mittevaktsineeritud kohortides (kumbagi jälgiti 3 aasta jooksul enne Synflorixi lisamist vaktsineerimiskavasse). (2) Analüüsi kaasati serotüüpide 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F ja 23F poolt külviga kinnitatud juhud. Kanadas Quebecis lisati Synflorix imikute immuniseerimise programmi (2 esmast annust alla 6 kuu vanustele imikutele ja kordusannus 12 kuu vanuses) pärast 4,5 aastat 7-valentse Prevenari kasutamist. Tuginedes 1,5-aastasele Synflorixi kasutamise seirele, kui kaasati üle 90% vaktsiini jaoks sobivast vanusegrupist, täheldati vaktsiini serotüübi IPD juhtude arvu langust (peamiselt serotüübi 7F haiguse muutuse tõttu), ilma et oleks kaasnenud vaktsiini serotüüpist katmata IPD juhtude sagenemine. Kokku oli IPD levimus Synflorixi saanute kohordis 35/100 000 inimaasta kohta ja 7-valentset Prevenari saanute kohordis 64/100 000 inimaasta kohta, mis näitab statistiliselt olulist erinevust (p = 0,03). Järeldust otsese põhjusliku seose kohta ei saa seda tüüpi vaatlusuuringute põhjal teha. Immunogeensuse andmed Immunoloogiline samaväärsus 7-valentse Prevenariga
Registreerimiseelse IPD-vastase potentsiaalse efektiivsuse hindamisel lähtuti seitsme serotüübi suhtes tekkinud immuunvastuste võrdlemisest, nagu on soovitanud WHO. Need seitse serotüüpi on ühised Synflorixil ja teisel pneumokoki konjugaatvaktsiinil, mille kaitseefektiivsust on eelnevalt hinnatud (s.o 7-valentne Prevenar). Mõõdeti ka immuunvastuseid Synflorixi kolme lisaserotüübi suhtes.
Otseses võrdluse uuringus 7-valentse Prevenariga demonstreeriti Synflorixi suhtes tekkinud ja ELISA abil mõõdetud immuunvastuse samaväärsust kõikide serotüüpide puhul peale 6B ja 23F (96,5% CI ülempiir rühmadevahelise erinevuse kohta >10%) (tabel 6). Serotüüpide 6B ja 23F puhul saavutas üks kuu pärast Synflorixi kolmandat annust antikehade läviväärtuse (s.o 0,20 µg/ml) vastavalt 65,9% ja 81,4% imikutest, keda oli vaktsineeritud 2., 3. ja 4. elukuul; vastavad väärtused pärast 7-valentse Prevenari kolme annuse manustamist olid 79,0% ja 94,1%. Nende erinevuste kliiniline tähtsus on ebaselge, kuna klasterrandomiseeritud kliinilises topeltpimeuuringus täheldati, et Synflorix on efektiivne serotüübi 6B poolt põhjustatud IPD puhul (vt tabel 1).
Vaktsineeritute protsent, kes saavutasid läviväärtuse Synflorixis sisalduva kolme täiendava serotüübi (1, 5 ja 7F) puhul, oli vastavalt 97,3%, 99,0% ja 99,5% ning vähemalt sama hea kui 7-valentse Prevenariga 7 ühise serotüübi puhul (95,8%).
Tabel 6. 7-valentse Prevenari ja Synflorixi võrdlev analüüs uuritavate protsendi osas, kellel oli üks kuu pärast kolmandat annust antikehade kontsentratsioon ≥ 0,20 µg/ml Antikeha Anti-4 1106 97,1 373 100 2,89 1,71 4,16 Anti-6B 1100 65,9 372 79,0 13,12 7,53 18,28 Anti-9V 1103 98,1 374 99,5 1,37 –0,28 2,56 Anti-14 1100 99,5 374 99,5 –0,08 –1,66 0,71 Anti-18C 1102 96,0 374 98,9 2,92 0,88 4,57 Anti-19F 1104 95,4 375 99,2 3,83 1,87 5,50 Anti-23F 1102 81,4 374 94,1 12,72 8,89 16,13 Synflorixi poolt seitsme ühise serotüübi suhtes esilekutsutud esmase vaktsinatsioonikuuri järgsed antikehade geomeetrilised keskmised kontsentratsioonid (GMCd) olid madalamad 7-valentse Prevenari poolt esilekutsututest. Revaktsineerimiseelsed GMCd (8...12 kuud pärast esmase vaktsinatsioonikuuri viimast annust) olid kahe vaktsiini puhul üldiselt sarnased. Pärast revaktsineerimist olid Synflorixi poolt esilekutsutud GMCd madalamad enamiku 7-valentse Prevenariga ühiste serotüüpide suhtes. Samas uuringus demonstreeriti, et Synflorix kutsub esile funktsionaalsete antikehade tekke vaktsiini kõikide serotüüpide suhtes. Seitsme ühise serotüübi puhul saavutasid üks kuu pärast kolmandat annust OPA tiitri ≥ 8 87,7...100% Synflorixi ja 92,1...100% 7-valentse Prevenariga vaktsineeritutest. Vaktsiinidevaheline erinevus OPA tiitri ≥ 8 saavutanud uuritavate protsendi osas oli alla 5% kõikide ühiste serotüüpide (sh 6B ja 23F) puhul. Esmase vaktsinatsioonikuuri ja revaktsineerimise järgsed OPA antikehade geomeetrilised keskmised tiitrid (GMTd) olid Synflorixi puhul madalamad kui 7-valentse Prevenari puhul seitsme ühise serotüübi suhtes, välja arvatud serotüüp 19F.
Serotüüpide 1, 5 ja 7F puhul oli OPA tiitri ≥ 8 saavutanud Synflorixiga vaktsineeritute protsent vastavalt 65,7%, 90,9% ja 99,6% pärast esmast vaktsinatsioonikuuri ning 91,0%, 96,3% ja 100% pärast revaktsinatsiooni. OPA vastus serotüüpide 1 ja 5 suhtes oli nõrgem teiste serotüüpidega võrreldes. Nende leidude tähendus kaitseefektiivsuse kohta on teadmata. Vastus serotüübi 7F suhtes jäi samasse vahemikku nagu kahe vaktsiini seitsme ühise serotüübi puhul.
On näidatud ka, et Synflorix indutseerib 48,8% (95% CI: 42,9; 54,7) vaktsineeritutel immuunvastuse ristreaktiivse serotüübi 19A vastu, saavutades üks kuu pärast kordusannuse manustamist OPA tiitri ≥ 8.
Neljanda annuse manustamine (revaktsineerimine) teisel eluaastal kutsus esile anamnestilise antikehavastuse, mõõdetuna ELISA ja OPA abil vaktsiini serotüüpide ja ristreaktiivse serotüübi 19A suhtes, mis näitab immuunmälu teket pärast kolmest annusest koosneva esmase vaktsinatsioonikuuri läbimist.
Täiendavad immunogeensuse andmed
Imikud vanuses 6 nädalat kuni 6 kuud:
Kolme annusega esmavaktsineerimine
Kliinilistes uuringutes hinnati Synflorixi immunogeensust pärast kolmest annusest koosnevat esmast vaktsinatsioonikuuri (6941 isikut) erinevate skeemide järgi (sh 6-10-14 nädala, 2-3-4, 3-4-5 või 2-4-6 elukuu skeemid) ja pärast neljandat annust (kordusannust) (5645 isikut), mis manustati vähemalt 6 kuud pärast viimast esmase vaktsinatsioonikuuri annust ja alates 9 kuu vanusest. Üldiselt täheldati erinevate skeemide puhul võrreldavaid immuunvastuseid, kuigi 2-4-6 kuu skeemi puhul olid immuunvastused mõnevõrra kõrgemad.
Kahe annusega esmavaktsineerimine Kliinilistes uuringutes hinnati Synflorixi immunogeensust pärast kahest annusest koosnevat esmast vaktsinatsioonikuuri (470 isikut) erinevate skeemide järgi (sh 6-14 nädala, 2-4 või 3-5 elukuu skeemid) ja pärast kolmandat annust (kordusannust) (470 isikut), mis manustati vähemalt 6 kuud pärast viimast esmase vaktsinatsioonikuuri annust ja alates 9 kuu vanusest.
Kliinilises uuringus hinnati Synflorixi immunogeensust kahest või kolmest annusest koosneva esmase vaktsinatsioonikuuri saanud isikutel neljas Euroopa riigis. Kuigi kahes rühmas puudus oluline erinevus antikehade kontsentratsiooniga ≥ 0,20 µg/ml (ELISA) uuritavate protsentuaalses osakaalus, oli uuritavate protsentuaalne osakaal serotüüpide 6B ja 23F osas väiksem kui teiste vaktsiini serotüüpide osas (tabel 7 ja 8). Serotüüpide 6B, 18C ja 23F puhul täheldati madalamat OPA tiitriga ≥ 8 uuritavate protsenti pärast esmavaktsineerimist kahe annusega võrreldes kolme annusega esmavaktsineeritutega (kahe annusega kuuri korral vastavalt 74,4%, 82,8%, 86,3% ja kolme annusega kuuri korral vastavalt 88,9%, 96,2%, 97,7%). Üldiselt oli immuunvastuse püsivus kuni 11 kuu vanusena tehtava kordusvaktsineerimiseni kahest annusest koosneva esmase vaktsinatsioonikuuri rühmas madalam. Mõlema skeemi puhul täheldati vaktsiini iga serotüübi korral olemasolevat immunoloogilist reaktsiooni näitavat kordusreaktsiooni (tabel 7 ja 8). Kahe annusega esmavaktsineeritutel täheldati ka kordusvaktsineerimise järel serotüübi 5 osas (87,2% versus 97,5% kolme annusega esmavaktsineeritutel) ja serotüübi 6B osas (81,1% versus 90,3%) madalamat OPA tiitriga ≥ 8 uuritavate protsenti, kuid muus osas olid vastused võrreldavad.
Tabel 7. Kahe annusega esmavaktsineeritute protsentuaalne osakaal, kellel üks kuu pärast esmast ja üks kuu pärast kordusvaktsineerimist oli antikehakontsentratsioon ≥ 0,20 µg/ml. Antikeha Esmavaktsineerimise järel Kordusvaktsineerimise järel % 95% usalduspiirid % 95% usalduspiirid Anti-1 97,4 93,4 99,3 99,4 96,5 100 Anti-4 98,0 94,4 99,6 100 97,6 100 Anti-5 96,1 91,6 98,5 100 97,6 100 Anti-6B 55,7 47,3 63,8 88,5 82,4 93,0 Anti-7F 96,7 92,5 98,9 100 97,7 100 Anti-9V 93,4 88,2 96,8 99,4 96,5 100 Anti-14 96,1 91,6 98,5 99,4 96,5 100 Anti-18C 96,1 91,6 98,5 100 97,7 100 Anti-19F 92,8 87,4 96,3 96,2 91,8 98,6 Anti-23F 69,3 61,3 76,5 96,1 91,7 98,6
Tabel 8. Kolme annusega esmavaktsineeritute protsentuaalne osakaal, kellel üks kuu pärast esmast ja üks kuu pärast kordusvaktsineerimist oli antikehakontsentratsioon ≥ 0,20 µg/ml. Antikeha Esmavaktsineerimise järel Kordusvaktsineerimise järel % 95% usalduspiirid % 95% usalduspiirid Anti-1 98,7 95,3 99,8 100 97,5 100 Anti-4 99,3 96,4 100 100 97,5 100 Anti-5 100 97,6 100 100 97,5 100 Anti-6B 63,1 54,8 70,8 96,6 92,2 98,9 Anti-7F 99,3 96,4 100 100 97,5 100 Anti-9V 99,3 96,4 100 100 97,5 100 Anti-14 100 97,6 100 98,6 95,2 99,8 Anti-18C 99,3 96,4 100 99,3 96,3 100 Anti-19F 96,1 91,6 98,5 98,0 94,2 99,6 Anti-23F 77,6 70,2 84,0 95,9 91,3 98,5
Ristreaktiivse serotüübi 19A korral täheldati 2-annuselise skeemi korral pärast esmast ja pärast korduvat annust ELISA meetodil sarnaseid GMC väärtuseid [0,14 µg/ml (95% CI: 0,12; 0,17) ja 0,73 µg/ml (95% CI: 0,58; 0,92)] nagu 3-annuselise skeemi korral [0,19 µg/ml (95% CI: 0,16; 0,24) ja 0,87 µg/ml (95% CI: 0,69; 1,11)]. 2-annuselise skeemi korral oli OPA tiitriga ≥ 8 ja GMT-dega isikute arv nii pärast esimest kui ka korduvat annust väiksem kui 3-annuselise skeemi korral. Mõlema skeemi korral täheldati immunoloogilisele ettevalmistavale reaktsioonile viitavat vastust. Kahe annusega esmavaktsineeritutel kirjeldatud väiksema esmase ja korduva vaktsineerimise järgse vastuse kliinilised tagajärjed ei ole teada.
Lõuna-Aafrikas läbi viidud kliinilises uuringus hinnati Synflorixi immunogeensust pärast kolmest annusest (6, 10 ja 14 nädala vanuses) või kahest annusest (6 ja 14 nädala vanuses) koosnevat esmast vaktsinatsioonikuuri, millele järgnes kordusannuse manustamine 9...10 kuu vanuses. Pärast esmast vaktsineerimist oli antikehade kontsentratsiooni läviväärtuse saavutanud ja OPA tiitriga ≥ 8 uuritavate protsent vaktsiini serotüüpide puhul sarnane pärast kahe ja kolme annuse manustamist, välja arvatud madalam OPA protsent serotüübi 14 puhul. Antikehade geomeetrilised keskmised kontsentratsioonid ja OPA geomeetrilised keskmised tiitrid olid madalamad pärast kahest annusest koosnevat vaktsinatsioonikuuri enamike vaktsiini serotüüpide puhul.
Ristreaktiivse serotüübi 19A puhul täheldati sarnast antikehade kontsentratsiooni läviväärtuse saavutanud ja OPA tiitriga ≥ 8 uuritavate protsenti ning sarnaseid antikehade geomeetrilisi keskmisi kontsentratsioone ja OPA geomeetrilisi keskmisi tiitreid pärast esmast vaktsineerimist mõlemas rühmas. Üldiselt oli kordusvaktsineerimise eelne immuunvastuste püsimine väiksem kahest annusest koosnevas kui kolmest annusest koosnevas esmavaktsineerimise rühmas enamike vaktsiini serotüüpide puhul ja sarnane 19A serotüübi puhul.
Revaktsineerimine 9...10 kuu vanuses
Lõuna-Aafrikas läbi viidud uuringus kutsus 9...10 kuu vanuses tehtud revaktsineerimine esile antikehade geomeetriliste keskmiste kontsentratsioonide ja OPA geomeetriliste keskmiste tiitrite märkimisväärse tõusu vaktsiini iga serotüübi ja 19A serotüübi puhul nii kahest kui kolmest annusest koosneva esmase vaktsinatsioonikuuri rühmades, mis näitab olemasolevat immunoloogilist reaktsiooni.
Revaktsineerimine 9...12 versus 15...18 kuu vanuses
Indias läbi viidud kliiniline uuring, mis hindas revaktsineerimist 9...12 või 15...18 kuu vanuses vastavalt 66 ja 71 lapsel pärast esmast vaktsinatsioonikuuri 6, 10 ja 14 nädala vanuses, ei näidanud antikehade geomeetriliste keskmiste kontsentratsioonide erinevusi rühmade vahel. Kõrgemaid OPA geomeetrilisi keskmisi tiitreid 15...18 kuu vanuses kordusannuse saanud rühmas täheldati enamike vaktsiini serotüüpide ja 19A serotüübi puhul. Kuid selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata.
Immunoloogiline mälu
2-annuselise ja 3-annuselise esmase vaktsineerimisskeemi hindavas Euroopa järeluuringus näidati antikehade püsivust 36...46 kuu vanuses uuritavatel, kes olid saanud kahe annusega tehtud esmavaktsineerimise järel kordusannuse, kusjuures vaktsiini serotüüpide ja ristreaktiivse serotüübi 19A suhtes püsis seropositiivsus vähemalt 83,7% uuritavatel. Kolme annusega esmavaktsineeritud ja seejärel kordusvaktsineeritud patsientidel püsis seropositiivsus vaktsiini serotüüpide suhtes vähemalt 96,5% ja serotüübi 19A suhtes 86,4% patsientidest. Synflorixi üksikannuse manustamine 4. eluaastal väljakutseannusena tekitas vaktsineerimisjärgselt ühetaolise ELISA antikehade GMC ja OPA GMT kordades tõusu nii kahe kui ka kolme annusega esmavaktsineeritutel. Need tulemused näitavad eelnevalt vaktsineeritutel immunoloogilise mälu olemasolu kõigi vaktsiini serotüüpide osas ja ristreaktiivsust serotüübi 19A suhtes. Vaktsineerimata imikud ja lapsed ≥ 7 kuu vanused
Synflorixist tingitud immuunvastust varem vaktsineerimata vanematel lastel hinnati kolmes kliinilises uuringus. Esimeses kliinilises uuringus hinnati 7...11 kuu, 12...23 kuu ja 2 kuni 5 aasta vanustel lastel immuunvastust vaktsiini serotüüpide suhtes ja ristreaktiivsust serotüübi 19A suhtes.
- 7...11 kuu vanustele lastele manustati 2 esmast annust, millele järgnes revaktsineerimine teisel eluaastal. Revaktsineerimise järgsed immuunvastused selles vanuserühmas olid üldjuhul sarnased nendega, mida täheldati alla 6 kuu vanuses kolm annust saanud imikute revaktsineerimise järgselt. 12...23 kuu vanustel lastel olid kahe annuse järgselt saavutatud immuunvastused võrreldavad nendega, mis saavutati pärast kolme annuse manustamist alla 6 kuu vanustele imikutele. Erandiks olid vaktsiini serotüübid 18C ja 19F,, kuid ka serotüüp 19A, mille suhtes tekkinud immuunvastused olid kõrgemad 12...23 kuu vanustel lastel. 1 annuse saanud 2…5 aastastel lastel olid ELISA meetodil mõõdetud antikehade keskmised geomeetrilised kontsentratsioonid vaktsiini 6 serotüübi ja ka serotüübi 19A korral samasugused nagu 3 annust vaktsiini saanud alla 6-kuustel imikutel, samas kui nimetatud kontsentratsioonid olid 2...5 aastastel lastel vaktsiini 4 serotüübi (serotüübid 1, 5, 14 ja 23F) osas madalamad. OPA keskmised geomeetrilised tiitrid olid ühe annuse manustamise järel suuremad kui 3 annusega esmase vaktsineerimiskuuriga alla 6 kuu vanustel imikutel saadud väärtused või nendega sarnased, välja arvatud serotüübi 5 osas.
Teises kliinilises uuringus, kus manustati üks annus neli kuud pärast 12...20 kuu vanusena hilisema vaktsineerimise käigus manustatud 2 vaktsiiniannust, kutsus vaktsineerimine esile ELISA meetodiga hinnatuna GMC ja OPA GMT olulise suurenemise (kui võrreldi reageerimist enne ja pärast viimase annuse manustamist), mis näitab, et kaks vaktsiiniannust omavad hilisema vaktsineerimise käigus küllaldast ettevalmistavat toimet.
Kolmas kliiniline uuring näitas, et 2 annuse manustamisel 2 kuulise vahega alates vanusest 36…46 kuud, saadi ELISA meetodil suuremad antikehade keskmised geomeetrilised kontsentratsioonid ja OPA keskmised geomeetrilised tiitrid kui täheldati vaktsiini iga serotüübi ja ristreaktiivse serotüübi 19A korral üks kuu pärast esmast vaktsineerimist 3 annusega. Uuritavate osakaal kahe annuse rühmas, kellel ELISA meetodiga oli antikehade kontsentratsioon ≥0,20 μg/ml või OPA tiiter ≥8 vaktsiini iga serotüübi korral, oli suurem kui 3 annusega esmakordselt vaktsineeritud imikutel või nendega võrreldav.
Antikehade pikaajalist püsimist ei ole uuritud pärast esmase kuuri manustamist imikutele pluss revaktsineerimist või pärast kahe esmase annuse manustamist suurematele lastele.
Kliinilises uuringus on demonstreeritud, et Synflorixi võib ohutult manustada kordusannusena teisel eluaastal lastele, kes on saanud 7-valentse Prevenari kolm esmast annust. See uuring on näidanud, et immuunvastused 7 ühise serotüübi suhtes olid revaktsineerimise järgselt võrreldavad nendega, mida täheldati pärast 7-valentse Prevenariga revaktsineerimist. Kuid esmase vaktsinatsioonikuurina 7-valentset Prevenari saanud lastel puudub kaitse Synflorixis sisalduvate täiendavate serotüüpide vastu (1, 5, 7F). Seetõttu ei saa prognoosida nende kolme serotüübi poolt põhjustatud invasiivse pneumokokkinfektsiooni ja keskkõrvapõletiku vastase kaitse astet ja kestust antud vanuserühma lastel pärast Synflorixi ühekordse annuse manustamist. Immunogeensuse andmed enneaegsetel imikutel
Synflorixi immunogeensust sügavalt enneaegsetel (gestatsiooniperiood 27…30 nädalat) (N = 42), enneaegsetel (gestatsiooniperiood 31…36 nädalat) (N = 82) ja ajalistel (gestatsiooniaeg > 36 nädalat) (N = 132) vastsündinutel hinnati kolme annusega esmavaktsineerimise järel 2, 4 ja 6 kuu vanusena.
Immunogeensus pärast neljandat annust (kordusvaktsineerimist) 15. kuni 18. elukuul hinnati 44 sügavalt enneaegsena, 69 enneaegsena ja 127 ajalisena sündinud vastsündinul. Üks kuu pärast esmavaktsineerimist (st pärast kolmandat annust) saadi vähemalt 92,7% uuritavatest ELISA meetodil antikehakontsentratsioon ≥ 0,20 µg/ml ja vähemalt 81,7% OPA tiiter ≥ 8 vaktsiini kõigi serotüüpide osas, välja arvatud serotüüp 1 (vähemalt 58,8% OPA tiiter ≥ 8). Sarnaseid antikehade GMC ja OPA GMT väärtusi täheldati kõigil imikutel, väljaarvatud väiksemad GMC väärtused serotüüpide 4, 5, 9V ja ristreaktiivse serotüübi 19A osas sügavalt enneaegsetel ja serotüübi 9V osas enneaegsetel ja väiksem OPA GMT väärtus serotüübi 5 osas sügavalt enneaegsetel. Nende erinevuste kliiniline olulisus ei ole teada.
Üks kuu pärast kordusvaktsineerimist täheldati ELISA meetodil antikehade GMC väärtuste ja OPA GMT väärtuste tõusu vaktsiini kõigi serotüüpide ja ristreaktiivse serotüübi 19A osas, mis viitavad immunoloogilise mälu olemasolule. Sarnaseid antikehade GMC ja OPA GMT väärtusi täheldati kõigil imikutel, välja arvatud väiksem OPA GMT väärtus serotüübi 5 osas sügavalt enneaegsetel imikutel. Üldiselt saavutati vähemalt 97,6% uuritavatest ELISA meetodil antikehakontsentratsioonid ≥ 0,20 µg/ml ja vähemalt 91,9% OPA tiitrid ≥ 8 vaktsiini kõigi serotüüpide osas.
Immunogeensus patsientide erirühmades
HIV-positiivsed (HIV+/+) imikud ja HIV-negatiivsed imikud, kelle emad olid HIV-positiivsed (HIV+/-)
Lõuna-Aafrikas läbi viidud kliinilises uuringus hinnati Synflorixi immunogeensust pärast selle manustamist kolmest annusest koosneva esmase vaktsinatsioonikuurina (6, 10 ja 14 nädala vanuses), millele järgnes kordusannuse manustamine (9...10 kuu vanuses), 70-l HIV-positiivsel (HIV+/+) imikul, 91-l HIV-negatiivsel imikul, kelle emad olid HIV-positiivsed (HIV+/-), ja 93-l HIV-negatiivsel imikul, kelle emad olid HIV-negatiivsed (HIV-/-). Uuringusse kaasati ainult WHO klassifikatsiooni järgi 1. staadiumi (asümptomaatilised) või 2. staadiumi (kerged sümptomid) HIV+/+ imikud.
Enamike vaktsiini serotüüpide puhul ei näidanud rühmadevahelised võrdlused erinevusi esmase vaktsinatsioonikuuri järgsete immuunvastuste osas rühmade HIV+/+ ja HIV-/- või HIV+/- ja HIV-/- vahel, välja arvatud OPA tiitri ≥ 8 saavutanud isikute väiksema protsendi ja madalamate OPA geomeetriliste keskmiste tiitrite tendents HIV+/+ rühmas. Madalama esmase vaktsinatsioonikuuri järgse OPA vastuse kliiniline tähtsus on teadmata. Ristreaktiivse serotüübi 19A puhul ei näidanud tulemused rühmadevahelisi erinevusi ELISA antikehade geomeetriliste keskmiste kontsentratsioonide ja OPA geomeetriliste keskmiste tiitrite osas. Synflorixi kordusannuse manustamine HIV+/+ ja HIV+/- imikutele kutsus esile ELISA antikehade geomeetriliste keskmiste kontsentratsioonide ja OPA geomeetriliste keskmiste tiitrite märkimisväärse tõusu vaktsiini iga serotüübi ja 19A serotüübi puhul, mis näitab olemasolevat immunoloogilist reaktsiooni. Enamike vaktsiini serotüüpide ja 19A serotüübi puhul ei näidanud rühmadevahelised võrdlused erinevusi kordusannuse manustamise järgsete ELISA antikehade geomeetriliste keskmiste kontsentratsioonide ja OPA geomeetriliste keskmiste tiitrite osas rühmade HIV+/+ ja HIV-/- või HIV+/- ja HIV-/- vahel.
Proteiin D tulemused näitasid võrreldavaid esmase vaktsineerimise ja kordusannuse järgseid immuunvastuseid rühmade vahel.
Igas rühmas täheldati immuunvastuste püsimist 24…27 kuu vanuses, st kuni 15 kuud pärast kordusvaktsinatsiooni.
Sirprakulise aneemiaga lapsed
Burkina Fasos läbi viidud kliinilises uuringus hinnati Synflorixi immunogeensust pärast selle manustamist 146-le sirprakulise aneemiaga (Hb SS vormi, Hb SC vormi või beeta-talasseemiaga)
lapsele võrreldes 143 sobivas vanuses lapsega, kes sirprakulist aneemiat ei põdenud. Sirprakulise aneemiaga laste seas said 48 alla 6 kuu vanust last esmase vaktsinatsioonikuuri 8, 12 ja 16 nädala vanuses, millele järgnes kordusannuse manustamine 9...10 kuu vanuses, 50 last vanuses 7...11 kuud ja 48 last vanuses 12...23 kuud alustasid hilisemat vaktsineerimist vastavalt vanusele. Sirprakuline aneemia ei tundunud mõjutavat Synflorixi suhtes tekkivat immuunvastust vaktsiini iga serotüübi ja 19A serotüübi ning samuti proteiin D puhul. Põrna düsfunktsiooniga lapsed
Synflorixi immunogeensust ja ohutust hinnati piiratud arvul kaasasündinud või omandatud aspleenia, põrna düsfunktsiooni või komplemendi puudulikkusega esmavaktsineeritud või esmavaktsineerimata isikul: 6 uuritaval vanuses 2...5 aastat ja 40 uuritaval vanuses 6...17 aastat (Synflorix on näidustatud kasutamiseks kuni 5 aasta vanuseni). Selles uuringus oli Synflorix immunogeenne ja uusi ohutusalaseid probleeme ei täheldatud.
Säilitusainet 2-fenoksüetanooli (2-PE) sisaldava Synflorixi immunogeensus
Säilitusainet 2-PE sisaldava Synflorixi (4-annuselises konteineris) immunogeensust hinnati tervetel väikelastel, keda vaktsineeriti 6, 10 ja 18 nädala vanuses, ning võrreldi ilma lisatud säilitusaineta Synflorixi saanutega (uuringurühma kuulus 160 isikut).
Immuunvastuste võrdlemisel kasutati samaväärsuse kriteeriume antikeha GMC suhte põhjal (GMC ilma 2-PE sisalduseta Synflorixi saanud uuritavate rühmas/GMC 2-PE sisaldusega Synflorixi saanud uuritavate rühmas) kõigi 10 vaktsiini serotüübi ja ristreaktiivse serotüübi 19A puhul.
Demonstreeriti samaväärsust, kuna antikeha GMC suhete kahepoolse 95% usaldusvahemiku ülempiir oli alla 2 kõigi 10 vaktsiini serotüübi ja serotüübi 19A puhul. Lisaks jäid OPA GMT väärtused mõlemas rühmas samasse vahemikku.
Synflorixi ja 13-valentse PCV kasutamine immuniseerimisel
Synflorixi ja PCV13 kasutamist immuniseerimisel (asendatavust) hinnati Mehhikos läbi viidud kliinilises uuringus. Imikutele manustati 2 annust PCV13 (86 isikut) või 1 annus PCV13 ja 1 annus Synflorix (89 isikut), millele järgnes Synflorixiga revaktsineerimine 12...15 kuu vanuselt ning võrreldi imikutega, kellele kasutati 2 +1 Synflorixi vaktsineerimisskeemi.
Enamiku 10 levinuma serotüübi puhul oli 1 kuu pärast vaktsineerimist ja pärast korduvvaktsineerimist nende imikute osakaal, kes saavutasid antikehade kontsentratsioonid ≥ 0,2 µg/ml ja OPA tiitrid üle piirmäära kõrge nii Synflorixi kui ka PCV13 saanud imikute puhul: ≥ 97,7% 10 serotüübist 8 puhul antikehade kontsentratsioon ≥ 0,2 µg/ml ja ≥ 92,0% 10 serotüübist 7 puhul OPA tiiter üle piirmäära. Ristreaktiivse serotüübi 19A puhul olid need protsendid vastavalt vähemalt 86,5% ja 88,0%. Ohutusprobleeme ei tuvastatud, kui vaktsiin vahetati algse annuse või revaktsineerimise ajal PCV13-lt Synflorixile.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Ei kohaldata.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Synflorixiga sarnase 11-valentse vaktsiini farmakoloogilise ohutuse, ühekordse ja korduvtoksilisuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
1-annuseline konteiner Naatriumkloriid Süstevesi
4-annuseline konteiner Naatriumkloriid 2-fenoksüetanool Süstevesi
Adsorbent vt lõik 2.
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
1-annuseline konteiner 4 aastat
4-annuseline konteiner 3 aastat
Pärast 4-annuselise viaali esmakordset avamist võib vaktsiini hoida maksimaalselt 28 päeva külmkapis (2 °C...8 °C). Kui vaktsiini ei kasutata 28 päeva jooksul, tuleb see ära visata.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
4-annuseline viaal Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Süstel 0,5 ml suspensiooni (butüülkummist) kolbkorgi ja kummist otsakattega (I tüüpi klaasist) süstlis. Pakendi suurused: 1, 10 ja 50, koos nõeltega või ilma. Viaal 0,5 ml suspensiooni (butüülkummist) punnkorgiga 1 annust sisaldavas (I tüüpi klaasist) viaalis. Pakendi suurused: 1, 10 ja 100.
4-annuseline viaal
2 ml suspensiooni (butüülkummist) korgiga 4 annust sisaldavas (I tüüpi klaasist) viaalis. Pakendi suurused: 10 ja 100.
Süstli otsakate ja kummist kolbkork ning viaali punnkork on valmistatud sünteetilisest kummist.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Süstel Süstli säilitamisel võib täheldada peent valget sadet koos läbipaistva värvitu hõljumiga. See ei ole riknemise tunnus.
Süstli sisu tuleb enne ja pärast loksutamist ning enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja/või füüsikaliste omaduste muutuse suhtes. Muutuste korral tuleb vaktsiin minema visata.
Enne kasutamist peab vaktsiin saavutama toatemperatuuri.
Enne kasutamist tuleb vaktsiini korralikult loksutada.
Juhised süstli kasutamisel
Viaal Viaali säilitamisel võib täheldada peent valget sadet koos läbipaistva värvitu hõljumiga. See ei ole riknemise tunnus.
Viaali sisu tuleb enne ja pärast loksutamist ning enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja/või füüsikaliste omaduste muutuse suhtes. Muutuste korral tuleb vaktsiin minema visata. Enne kasutamist peab vaktsiin saavutama toatemperatuuri.
Enne kasutamist tuleb vaktsiini korralikult loksutada.
Viaali kasutamisel tuleb 0,5 ml annus süstlasse tõmmata sobiva steriilse nõelaga (21G kuni 25G); sisu saastumise vältimiseks tuleb rakendada ettevaatusabinõusid. Enne manustamist vahetage nõel, et saaksite kasutada uut steriilset nõela.
4-annuseline viaal Viaali säilitamisel võib täheldada peent valget sadet koos läbipaistva värvitu hõljumiga. See ei ole riknemise tunnus.
Viaali sisu tuleb enne ja pärast loksutamist ning enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja/või füüsikaliste omaduste muutuse suhtes. Muutuste korral tuleb vaktsiin minema visata.
Enne kasutamist peab vaktsiin saavutama toatemperatuuri.
Enne kasutamist tuleb vaktsiini korralikult loksutada.
Mitmeannuselise viaali kasutamisel tuleb iga 0,5 ml annus süstlasse tõmmata sobiva steriilse nõelaga (21G kuni 25G); sisu saastumise vältimiseks tuleb rakendada ettevaatusabinõusid.
Enne manustamist vahetage nõel, et saaksite kasutada uut steriilset nõela.
Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rue de l’Institut 89 B-1330 Rixensart, Belgia
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
Süstel EU/1/09/508/001 EU/1/09/508/002 EU/1/09/508/003 EU/1/09/508/004 EU/1/09/508/005 EU/1/09/508/010 Viaal EU/1/09/508/006 EU/1/09/508/007 EU/1/09/508/008
4-annuseline viaal EU/1/09/508/012 EU/1/09/508/013
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE
KUUPÄEV Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. märts 2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. November 2018
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti koduehel https://www.ema.europa.eu/.
A. BIOLOOGILISTE TOIMEAINETE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. BIOLOOGILISTE TOIMEAINETE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogiliste toimeainete tootjate nimi ja aadress
GlaxoSmithKline Biologicals Kft. HU-2100 Gödöllö Táncsics Mihály út 82. Ungari
GlaxoSmithKline Biologicals 10, Tuas South Avenue 8 Singapore 637421 Singapur
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
GlaxoSmithKline Biologicals S.A. 89, rue de l'Institut BE-1330 Rixensart Belgia
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
- Ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine
Vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 114 toimub ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine riikliku labori või selleks määratud labori poolt.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele kokkulepitud ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP, MILLES ON SÜSTEL KOOS NÕELAGA VÕI ILMA, PAKENDIS 1, 10, 50 TK
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Synflorix süstesuspensioon süstlis Pneumokokk-polüsahhariidi konjugaatvaktsiin (adsorbeeritud)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga 0,5 ml annus sisaldab 1 mikrogrammi polüsahhariidi serotüüpe 1, 5, 6B, 7F, 9V, 14 ja 23F ning 3 mikrogrammi serotüüpe 4, 18C ja 19F.
3. ABIAINED
Naatriumkloriid Süstevesi
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstesuspensioon süstlis
1 süstel 1 annus (0,5 ml)
10 süstlit 10 annust (0,5 ml)
1 süstel + 1 nõel 1 annus (0,5 ml)
10 süstlit + 10 nõela 10 x 1 annus (0,5 ml)
1 süstel + 2 nõela 1 annus (0,5 ml)
50 süstlit 50 annust (0,5 ml)
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne manustamist peab vaktsiin saavutama toatemperatuuri. Enne kasutamist korralikult loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intramuskulaarne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l’Institut 89 B-1330 Rixensart, Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/508/001 – pakendis 1 süstel ilma nõelata EU/1/09/508/002 – pakendis 10 süstlit ilma nõelata EU/1/09/508/003 – pakendis 1 süstel koos 1 nõelaga EU/1/09/508/004 – pakendis 10 süstlit koos 10 nõelaga EU/1/09/508/005 – pakendis 1 süstel koos 2 nõelaga EU/1/09/508/010 – pakendis 50 süstlit ilma nõelata
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille mitte lisamiseks heakskiidetud.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC: SN: NN:
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL SÜSTLI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Synflorix süstesuspensioon i.m.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
1 annus (0,5 ml)
6. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VIAAL, 1, 10, 100 TK PAKENDIS
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Synflorix süstesuspensioon Pneumokokk-polüsahhariidi konjugaatvaktsiin (adsorbeeritud)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga 0,5 ml annus sisaldab 1 mikrogrammi polüsahhariidi serotüüpe 1, 5, 6B, 7F, 9V, 14 ja 23F ning 3 mikrogrammi serotüüpe 4, 18C ja 19F
3. ABIAINED
Naatriumkloriid Süstevesi
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstesuspensioon
1 viaal 1 annus (0,5 ml)
10 viaali 10 x 1 annus (0,5 ml)
100 viaali 100 x 1 annus (0,5 ml)
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Intramuskulaarne Enne manustamist peab vaktsiin saavutama toatemperatuuri Enne kasutamist korralikult loksutada
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l’Institut 89 B-1330 Rixensart, Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/508/006 – pakendis 1 viaal EU/1/09/508/007 – pakendis 10 viaali EU/1/09/508/008 – pakendis 100 viaali
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille mitte lisamiseks heakskiidetud.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
SN: NN:
MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Synflorix süstesuspensioon i.m.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
1 annus (0,5 ml)
6. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED MITMEANNUSELINE VIAAL (4 ANNUST), 10, 100 TK PAKENDIS
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Synflorix süstesuspensioon mitmeannuselises konteineris (4 annust) Pneumokokk-polüsahhariidi konjugaatvaktsiin (adsorbeeritud)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga 0,5 ml annus sisaldab 1 mikrogrammi polüsahhariidi serotüüpe 1, 5, 6B, 7F, 9V, 14 ja 23F ning 3 mikrogrammi serotüüpe 4, 18C ja 19F
3. ABIAINED
Naatriumkloriid 2-fenoksüetanool Süstevesi
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstesuspensioon mitmeannuselises konteineris (4 annust)
10 MITMEANNUSELIST viaali (4 annust viaalis – 0,5 ml annused) 100 MITMEANNUSELIST viaali (4 annust viaalis – 0,5 ml annused)
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Intramuskulaarne Enne manustamist peab vaktsiin saavutama toatemperatuuri Enne kasutamist korralikult loksutada
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult Pärast esmakordset avamist võib vaktsiini hoida külmkapis maksimaalselt 28 päeva
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l’Institut 89 B-1330 Rixensart, Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/508/012 – pakendis 10 viaali EU/1/09/508/013 – pakendis 100 viaali
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille mitte lisamiseks heakskiidetud.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC: SN: NN:
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL MITMEANNUSELISE VIAALI SILT (4 ANNUST)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Synflorix süstevedelik i.m.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
4 annust (0,5 ml annus)