RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Savene 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 500 mg deksrasoksaani (589 mg deksrasoksaanvesinikkloriidina). Pärast lahustamist 25 ml Savene lahustiga sisaldab iga ml 20 mg deksrasoksaani.

Teadaolevate mõjudega abiained: Lahusti pudel: Kaalium 98 mg/500 ml ehk 5,0 mmol/l Naatrium 1,61 g/500 ml ehk 140 mmol/l

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber ja lahusti.

Pulbriga viaal: Valge või tuhmvalge lüofilisaat.

Lahusti pudel: Selge isotooniline lahus (295 mOsml/l, pH u 7,4).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Savene on näidustatud täiskasvanutele antratsükliini ekstravasatsiooni raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Savene’t tuleb manustada arsti järelevalve all, kellel on vähivastaste meditsiinitoodete kasutamise kogemus. Annustamine Manustada tuleb üks kord päevas kolmel järjestikusel päeval. Soovitatav annus on:

Esimene päev: 1000 mg/m2 Teine päev: 1000 mg/m2 Kolmas päev: 500 mg/m2

Esimest infusiooni tuleb alustada niipea kui võimalik esimese kuue tunni jooksul pärast ekstravasatsiooni tekkimist. Teine ja kolmas ravipäev peavad algama samal kellaajal (+/- 3 tundi) kui esimene päev.

Patsientidel kehapindalaga üle 2 m2 ei tohi ühekordne annus ületada 2000 mg.

Neerukahjustused Mõõduka kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 40 ml/min) patsientidel tuleb Savene annust vähendada 50% võrra (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustused

Deksrasoksaani ei ole uuritud maksafunktsiooni häirega patsientidel, mistõttu ei soovitata selle kasutamist nendel patsientidel (vt lõik 4.4). Eakad Eakatel ei ole ravimi ohutust ja efektiivsust hinnatud ja deksrasoksaani kasutamine nendel patsientidel ei ole soovitatav.

Lapsed Savene ohutust ja efektiivsust lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud ja selle kohta puuduvad andmed.

Manustamisviis Intravenoosseks kasutamiseks pärast kasutamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6. Näidustatud annus tuleb manustada 1–2 tundi kestva intravenoosse infusiooni teel suurde veeni jäsemel või muus piirkonnas, kus ei esine ekstravasatsiooni. Jahutavad protseduurid (nt jääkotid) peavad olema sellest piirkonnast eemaldatud vähemalt 15 minutit enne Savene manustamist, et tagada piisav verevarustus.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Fertiilses eas naised, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).
• Imetamine (vt lõik 4.6).
• Samaaegne vaktsineerimine kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pidev jälgimine Paikne uuring tuleb teha regulaarselt pärast ravi kuni ekstravasatsiooni lahenemiseni.

Kui esineb ekstravasatsiooni kahtlus, mis on tekkinud muude sama veenitee kaudu manustatud ravimite (nt vinkristiini, mitomütsiini ja vinorelbiini), mitte antratsükliinide manustamise tagajärjel, ei ole Savene efektiivne nendest ravimitest tingitud toimete korral.

Kuna Savene’t manustatakse patsientidele, kes saavad tsütotoksilist antratsükliini lisandub selle tsütotoksiline potentsiaal (eriti mis põhjustab pöörduvat hematoloogilist toksilisust, mis on enim väljendunud päevadel 11...12) seetõttu muu manustatud kemoteraapia omale. Seetõttu on vajalik regulaarne hematoloogiline jälgimine.

Maksa- ja neerufunktsiooni jälgimine Kuna tekkida võivad maksafunktsiooni häired (maksaensüümide aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse suurenemine) (eriti pärast 1000 mg/m2 ületavate deksrasoksaani annuste manustamist), soovitatakse teadaoleva maksafunktsiooni häirega patsientidele enne iga deksrasoksaani manustamist teha rutiinsed maksafunktsiooni testid (vt lõik 4.2).

Kuna neerufunktsiooni häirete korral võib aeglustuda deksrasoksaani eritumine, tuleb neerufunktsiooni häirega patsiente jälgida hematoloogilise toksilisuse nähtude suhtes (annustamise soovitusi mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 40 ml/min) vt lõik 4.2). Anafülaktiline reaktsioon Deksrasoksaani ja antratsükliinidega ravitud patsientidel on täheldatud anafülaktilist reaktsiooni, kaasa arvatud angioödeem, nahareaktsioonid, bronhospasm, hingamispuudulikkus, hüpotensioon ja

teadvusekaotus (vt lõik 4.8). Enne manustamist tuleb hoolikalt hinnata allergia varasemat esinemist deksrasoksaani suhtes (vt lõik 4.3). Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Kuna deksrasoksaanil on mutageenne toime ja seda kasutatakse koos antratsükliinidega, millel on teadaolevalt tsütotoksilised, mutageensed ja embrüotoksilised omadused, tuleb seksuaalselt aktiivsetel meestel ja rasestumisvõimelistel naistel soovitada vältida lapse eostamist / rasestumist ja mõlemad peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi. Naised peavad rasestumisest teavitama otsekohe arsti (vt lõik 4.3 ja 4.6).

Kaaliumi ja naatriumi sisaldus Savene lahusti sisaldab 98 mg kaaliumit 500 ml pudeli kohta. Sellega tuleb arvestada neerude alatalitlusega patsientide ja kontrollitud kaaliumi dieediga patsientide puhul. Hüperkaleemia riskiga patsientidel hoolega jälgida plasma kaaliumisisaldust. Savene lahusti sisaldab 1,61 g naatriumi ühes 500 ml pudeli kohta, mis on võrdne 81%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine vastunäidustatud: Kollapalaviku vaktsiin: Surmaga lõppeva generaliseerunud reaktsiooni risk (vt lõik 4.3).

Samaaegne manustamine ei ole soovitatav:

• Muud nõrgestatud elusvaktsiinid: süsteemse, võimalikult surmaga lõppeva reaktsiooni risk. See risk on suurenenud isikutel, kellel juba esineb põhihaigusest või samaaegsest kemoteraapiast tingitud immunosupressioon. Inaktiveeritud vaktsiini kasutamine, kus see on olemas (poliomüeliit).
• Dimetüülsulfoksiidi (DMSO) ei tohi kasutada patsientidel, kellele manustatakse deksrasoksaani antratsükliinist tingitud ekstravasatsiooni raviks (vt lõik 5.3).
• Fenütoiin: tsütotoksilised ravimid võivad vähendada fenütoiini imendumist, mille tagajärjel suureneb krampide esinemissagedus. Deksrasoksaani ei soovitata kasutada koos fenütoiiniga.

Samaaegset kasutamist tuleb hoolikalt kaaluda: Tsüklosporiin, takroliimus: Liigne immunosupressioon koos lümfoproliferatiivse haiguse riskiga.

Kõigile tsütotoksilistele ravimitele iseloomulikud koostoimed:

• Tromboosiohu suurenemise tõttu kasutatakse pahaloomuliste kasvajatega patsientidel sageli antikoagulantravi. Antikoagulantravi saavad patsiendid vajavad sagedasemat jälgimist, sest tsütotoksilistel ravimitel võib olla koostoimeid suukaudsete antikoagulantidega.
• Deksrasoksaan võib suurendada toksilisust, mis on tingitud kemoteraapia tsüklist, mille käigus ekstravasatsioon tekkis, vajades hematoloogiliste näitajate hoolikat jälgimist (vt lõik 4.4).

Deksrasoksaanile spetsiifiline koostoime: Kui uuriti viit põhilist tsütokroom P450 isoensüümi: CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4, ei inhibeerinud deksrasoksaan ühtegi neist.

Doksorubitsiini (50 kuni 60 mg/m2) või epirubitsiini (60 kuni 100 mg/m2) samaaegne manustamine ei mõjutanud oluliselt deksrasoksaani farmakokineetikat. Uuringud näitasid, et deksrasoksaan ei mõjutanud doksorubitsiini farmakokineetikat. Uuringutest nähtub vähe tõendeid epirubitsiini kliirens võimaliku suurenemise kohta deksrasoksaani eelmanustamisel, seda esines epirubitsiini suurte annuste (120...135 mg/m2) korral. Nendes uuringutes manustati deksrasoksaani enne antratsükliini.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Kuna deksrasoksaanil on mutageenne toime ja seda kasutatakse koos antratsükliinidega, millel on teadaolevalt tsütotoksilised, mutageensed ja embrüotoksilised omadused, tuleb seksuaalselt aktiivsetel

meestel ja rasestumisvõimelistel naistel soovitada vältida lapse eostamist / rasestumist ja mõlemad peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi. Naised peavad rasestumisest teavitama otsekohe arsti (vt lõik 4.3). Rasedus Deksrasoksaani kasutamise kohta raseduse ajal ei ole andmeid. Raseduse ajal kasutatuna võib deksrasoksaanil olla kahjulik toime lootele. Loomuuringud on näidanud, et esineb reproduktsioonitoksilisus (vt lõik 5.3). Deksrasoksaani ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine Ei ole teada, kas deksrasoksaan eritub rinnapiima. Tõsiste kõrvaltoimete tekkevõimaluse tõttu deksrasoksaaniga kokku puutunud imetatavatel lastel on Savene-ravi ajal imetamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Uuringutest loomadega on vähe andmeid fertiilsuse kohta, kuid pärast korduvat manustamist täheldati rottidel ja küülikutel testikulaarseid muutusi (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõned patsiendid, kes osalesid Savene uuringutes TT01 ja TT02 (vt lõik 4.8) on teatanud pearinglusest, unisusest ja minestusest. Deksrasoksaan omab vähest toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Publitseeritud andmed enam kui 1000 patsiendi kohta on näidanud ühesuguseid annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on iiveldus/oksendamine, luuüdi supressioon (neutropeenia, trombotsütopeenia), punktsioonikoha reaktsioonid, kõhulahtisus, stomatiit ja suurenenud maksatransaminaas (ALAT/ASAT). Kõik kõrvaltoimed on olnud kiiresti pöörduvad.

Järgnevad andmed baseeruvad kahel kliinilisel uuringul, TT01 ja TT02, kus Savene’t manustati ekstravasatsiooniga patsientidele, kes said juba ravi kemoterapeutikumidega.

Kõrvaltoimed on sellised, mida täheldatakse tüüpiliselt standardse kemoteraapia ja ka deksrasoksaani puhul: Iiveldus/oksendamine tekkis umbes ühel kolmandikul patsientidest, neutropeenia ja trombotsütopeenia umbes pooltel patsientidel, harvem esines maksaensüümide (ALAT/ASAT) aktiivsuse suurenemist. Järgnevalt on loetletud kahes uuringus täheldatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimete esinemissagedus (MedDRA) uuringutes TT01 ja TT02 (n=80 patsienti). (Pöörake tähelepanu sellele, et vere ja lümfisüsteemi häirete arv on toodud eraldi laboratoorsete analüüside tabelis) Kirjeldatud kõrvaltoimed on loetletud vastavalt järgnevale sagedusskaalale:

Väga sage (≥1/10) Sage (≥1/100 kuni <1/10) Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) Väga harv (<1/10 000)

Organsüsteemi klassid (SOC) Esinemissag Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Operatsioonijärgne infektsioon Immuunsüsteemi häired Teadmata Anafülaktilised reaktsioonid Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Söögiisu vähenemine Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus Vaskulaarsed häired Sage Flebiit Respiratoorsed, rindkere ja Sage Hingeldus mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Alopeetsia Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Sage Lihasevalu Reproduktiivse süsteemi ja Sage Tupeverejooks rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage Süstekoha valu reaktsioonid Uuringud Sage Kehakaalu langus Vigastus, mürgistus ja protseduuri Sage Haavakomplikatsioon tüsistused

Laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus uuringutes TT01 ja TT02 (n=80 patsienti) Laboratoorne analüüs analüüs tehti N % Hemoglobiin 80 2 2,5% Valgevereliblede arv (WBC) 80 36 45,0% Neutrofiilid 78 36 46,2% Trombotsüüdid 80 17 21,3% Naatrium (hüpo) 79 5 6,3% Kaalium (hüpo) 79 2 2,5% Kaalium (hüper) 79 0 0,0% Alkaalne fosfataas 77 0 0,0% Bilirubiin 77 1 1,3%

Laboratoorne analüüs analüüs tehti N % ASAT 57 2 3,5% ALAT 71 3 3,9% Kreatiniin 76 2 2,6% LDH 78 0 0,0% Üldkaltsium (hüpo) 28 2 7,1%

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise nähtudeks ja sümptomiteks on tõenäoliselt leukopeenia, trombotsütopeenia, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, nahareaktsioonid ja alopeetsia. Ravi peab olema sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastase ravi toksilise toime vastased ained, ATC-kood: V03AF02

Kirjanduses on kirjeldatud deksrasoksaani kahte farmakodünaamilist omadust:

1. Antratsükliini kardiotoksilisuse vältimine ja

2. Antineoplastiline toime

Toimemehhanism Deksrasoksaanil on kaks põhilist toimemehhanismi: 1. Raua kelaatimine, eriti selle avatud tsükliga metaboliidi kaudu, mis vähendab rauast sõltuvatest vabadest radikaalidest tingitud oksüdatiivset stressi, mis põhjustab antratsükliini kardiotoksilisust. 2. Topoisomeraas II inhibeerimine.

Ei ole teada, mil määral osaleb kumbki mehhanism ravimi kudede hävinemist ennetavas toimes pärast antratsükliini ekstravasatsiooni.

Kelaativ toime on arvatavasti seotud ka raua ja tsingi suurenenud eritumisega uriini kaudu ning seerumi kaltsiumisisalduse vähenemisega, mida on kirjeldatud üksikutes uuringutes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Savene (deksrasoksaani) kliiniline programm sisaldas kahte avatud, ühe grupiga mitmekeskuselist uuringut.

Mõlema uuringu üldine eesmärk oli hinnata veenisiseselt manustatud Savene efektiivsust antratsükliini ekstravasatsioonist tingitud koekahjustuse vältimisel ning hoida seeläbi ära rutiinselt kasutatav kahjustatud koe kirurgiline ekstsisioon.

Seisundi harukordsuse tõttu sai võrdluseks kasutada ainult ajaloolisi andmeid (kirurgilise ekstsisiooni sagedus 35...50%, ühes riigis 100% biopsiaga kinnitatud juhtudel). Mõlemas uuringus kasutati sama annustamisskeemi. Ravi Savene’ga tuli alustada 6 tunni jooksul pärast ekstravasatsiooni tekkimist ning seda korrati 24 ja 48 tunni möödudes. Esimese ja teise annuse suurus oli 1000 mg/m2 ja kolmas annus oli 500 mg/m2.

Uuringu efektiivsuse hindamise ossa lülitamise eeltingimus oli, et antratsükliini ekstravasatsioon on tõestatud ühe või enama biopsiapreparaadi fluorestsentsmikroskoopia uuringul. Uuringu eesmärkidel ei kaasatud efektiivsuse hindamisse patsiente tsentraalse veeni kanüüliga (CVAD), kellel esines ekstravasatsioon.

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud CTC >1 (sagedasemad kõrvaltoimete kriteeriumid). raskusastme neutropeenia ja trombotsütopeeniaga patsiente.

Uuringusse TT01 lülitati 23 patsienti, kes said ravi Savene’ga. 18 patsienti uuriti efektiivsuse ja ohutuse suhtes ning ülejäänud viit patsienti uuriti ainult toksilisuse suhtes. Ükski neist patsientidest ei vajanud kirurgilist sekkumist.

Uuringusse TT02 lülitati 57 patsienti, kellele manustati Savene esimene annus. 36 patsienti hinnati efektiivsus suhtes Ainult üks patsient 36-st vajas kirurgilist sekkumist.

Mõlemas uuringus olid kõik patsiendid saanud antratsükliini. Üldiselt oli kõige sagedamini manustatud antratsükliin epirubitsiin (56% patsientidest).

Mõlemas uuringus hoidis deksrasoksaanravi ära nekroosi tekke, võimaldas enamusel patsientidel (70,4%) jätkata vähiravi plaanipäraselt ning vähendas tüsistuste teket (täheldati vaid üksikuid ja kergeid pikaajalisi tüsistusi).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Savene’t tuleb manustada ainult intravenoosselt.

Jaotumine Kirjanduse andmed näitavad, et pärast veenisisest manustamist on deksrasoksaani kineetikale seerumis iseloomulik avatud kahefaasiline mudel, mis ei sõltu raviskeemist ega annusest. Jaotusruumala on 0,13...1,3 l/kg (keskmine 0,49 l/kg). Jaotusruumala ei sõltu annusest. AUC väärtused olid proportsionaalsed annusega. Kudedesse jaotumine on kiire, muutumatul kujul ja hüdrolüüsitud ravimi sisaldus on suurim maksas ja neerudes. Valkudega on seondunud umbes 2% deksrasoksaanist.

Biotransformatsioon Deksrasoksaan hüdrolüüsitakse rakusiseselt kõigepealt kaheks ühe avatud tsükliga metaboliidiks (B ja C) ning seejärel kahe avatud tsükliga vormiks (ADR-925), mis on struktuurilt sarnane EDTA-ga ning tugev rauda ja kahevalentseid katioone (nt kaltsiumiioone) kelaativ aine.

Eritumine Deksrasoksaani eliminatsiooni kineetika on kahefaasiline. Esialgne eliminatsiooni poolväärtusaeg (alfa) on 0,18...1 h (keskmine 0,34 h) ja terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on 1,9...9,1 h (keskmine 2,8 h). 34–60% deksrasoksaanist eritub muutumatul kujul uriiniga. Süsteemne kliirens ei sõltu annusest. Metaboliitide farmakokineetika on saadud ühest viie patsiendi osalusega uuringust. Ühe avatud tsükliga metaboliidi B ja metaboliidi C keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on vastavalt 0,9...3,9 h (n=5) ja 0,5...0,8 h (n=3). Kahe avatud tsükliga metaboliidi ADR-925 eliminatsiooni poolväärtusaega ei ole kirjanduses toodud. On kirjeldatud, et ADR-925 sisaldus suureneb kolm korda 15 min jooksul pärast 1500 mg/m2 infusiooni, püsib 4 tundi suhteliselt konstantsel tasemel ning väheneb seejärel umbes poole võrra 24 tunni möödudes. Deksrasoksaani in vitro uuringutes inimese mikrosoomidega on ilmnenud deksrasoksaani suur stabiilsus, mis näitab, et põhimetabolism tsütokroom P450 kaudu on ebatõenäoline.

Puuduvad piisavad andmed lõplike järelduste tegemiseks sisemiste farmakokineetiliste tegurite kohta, nagu vanus, sugu, rass ja kehakaal. Inter- ja intraindividuaalset farmakokineetilist varieeruvust ei ole süstemaatiliselt uuritud. Väikesel arvul patsientidel oli variatsiooni koefitsiendina (CV %)

kalkuleeritud interindividuaalne varieeruvus ligikaudu 30% põhiliste farmakokineetiliste näitajate osas. Neerukahjustus Võrreldes tervete uuritavatega (kreatiniini kliirens (CLCR) > 80 ml/min) oli mõõduka (CLCR 30 kuni 50 ml/min) kuni raske (CLCR < 30 ml/min) neerukahjustusega uuritavatel ekspositsioon kaks korda suurem. Mudelanalüüs näitas, et samaväärse ekspositsiooni (AUC ) võib saavutada uuritavatel, kellel CLCR on väiksem kui 40 ml/min võrreldes kontrolluuritavatega (CLCR > 80 ml/min), kui vähendada annust 50% võrra (vt lõik 4.2). Ekstravasatsioonidega patsientide farmakokineetika Kliiniline uuring TT04 viidi läbi 6 naispatsiendiga, keda raviti antratsükliini ekstravasatsioonide tõttu. Uuringu eesmärk oli vaadelda deksrasoksaani 3-päevase annustamisrežiimi farmakokineetikat ja ravimi efektiivsust antratsükliini ekstravasatsiooniga patsientidel. Süsteemne kliirens oli 1. (9,9 l/h ±3,1) ja 2. päeval (11,1 l/h ±4,5) sarnane ning ei erinenud teaduskirjanduses toodud väärtustest. 1. päeval oli deksrasoksaani tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala 30,5 l ±11,1 ja 2. päeval 35,8 l ±19,7. Terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli päevade 1...3 lõikes ühesugune (2,1-2,2 h). Keskmised AUC väärtused 1. ja 2. päeval olid omavahel võrreldavad ning 3. päeva AUC väärtus oli ligikaudu pool esimese kahe päeva omast, mis viitab, et deksrasoksaani 0-last farmakokineetika sõltub annusest. Üldised vahemikud ja AUC keskmise väärtused päevade lõikes olid väga sarnased; ei leidu tõendeid, mis viitaksid deksrasoksaani olulisele kuhjumisele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringud deksrasoksaaniga on näidanud, et esmased sihtorganid on koed, kus toimub rakkude kiire jagunemine: luuüdi, lümfoidkude, munandid ja seedetrakt. Seega esineb müelosupressiooni sageli. Toimed olid enam väljendunud pikaajalise kui lühiajalise manustamise puhul. Toksilisus doksorubitsiiniga kombineerimisel oli aditiivne ega olnud sünergistlik. On tõestatud, et deksrasoksaanil on mutageenne toime. Deksrasoksaani kartsinogeenset potentsiaali ei ole uuritud, kuid rasoksaani (deksrasoksaani ja levrasoksaani ratseemiline segu) pikaajalisel manustamisel on tõestust leidnud seos pahaloomuliste kasvajate tekkega hiirtel (lümfisüsteemi kasvajad) ja rottidel (emakakartsinoomid). Mõlemad toimed võivad tekkida selle rühma ravimite kasutamisel. Uuringutest loomadega on vähe andmeid fertiilsuse kohta, kuid pärast korduvat manustamist täheldati rottidel ja küülikutel testikulaarseid muutusi.

Sarnane ühend rasoksaan oli embrüotoksiline hiirtel, rottidel ja küülikutel ning teratogeenne rottidel ja hiirtel. Kui eksperimentaalse daunorubitsiini ekstravasatsiooniga hiiri raviti deksrasoksaaniga, millega samaaegselt manustati paikset DMSO-ravi daunorubitsiini poolt kahjustatud nahapiirkondadele, tekkisid 67% hiirtest väikesed nahahaavandid, samal ajal kui deksrasoksaanravi üksinda hoidis teises hiirte grupis täielikult ära daunorubitsiinist tingitud nahanekroosi tekke. Seega ei tohi dimetüülsulfoksiidi (DMSO) kasutada antratsükliini ekstravasatsiooni vältimiseks patsientidel, kellele on manustatud deksrasoksaani.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulbriga viaal Puudub

Lahusti pudel Naatriumkloriid Kaaliumkloriid Magneesiumkloriidheksahüdraat Naatriumatsetaattrihüdraat Naatriumglükonaat Naatriumhüdroksiid Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pulber ja lahusti: 3 aastat.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist: Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 tunni jooksul temperatuuril 2...8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja ning võib säilitada kuni 4 tundi temperatuuril 2...8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida viaale ja pudeleid välispakendis, valguse eest kaitstult. Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Savene pulber: Merevaiguvärvi, 36 ml, I tüüpi klaasist viaal klorobutüülkummist korgi ja äralükatava kaitsekorgiga.

Savene lahusti: 500 ml lahust pudelites, mis on valmistatud I tüüpi (Ph.Eur) klaasist.

Pakendi suurused: Savene on saadaval esmaabikomplektis, mis sisaldab 10 viaali Savene pulbriga ja 3 pudelit Savene lahustit koos 3 riputusvahendiga.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks käsitlemiseks

Enne infusiooni tuleb Savene pulber lahustada 25 ml Savene lahustiga kontsentratsioonini 20 mg deksrasoksaani 1 ml kohta. Kontsentraat on kergelt kollakas.

Kontsentraat tuleb seejärel täiendavalt lahjendada ülejäänud Savene lahustis.

Ettevaatlik peab olema manustamiskõlblikuks muutmisel ja lahjendamisel ning järgida tuleb tsütotoksiliste ravimite nõuetekohase käsitsemise protseduure. Rasedad naised ei tohi preparaati käsitseda. Soovitatav on kasutada kindaid ja kaitseriietust, et vältida kokkupuudet nahaga. Deksrasoksaaniga kokkupuute järgselt on teatatud nahareaktsioonidest. Pulbri või lahuse kokkupuutel naha või limaskestaga tuleb kohe pesta rohke veega.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CNX Therapeutics Ireland Limited 5th Floor Rear, Connaught House 1 Burlington Road Dublin 4, Dublin Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/06/350/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. juuli 2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. juuli 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI -PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Cenexi-Laboratoires Thissen SA Rue de la Papyrée 2-4-6 B-1420 Braine-L’Alleud Belgia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI -PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOMPLEKTIKARP (1 KOMPLEKT SISALDAB 10 PULBRIVIAALI JA 3 LAHUSTIGA PUDELIT)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Savene 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi pulber ja lahusti deksrasoksaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 500 mg deksrasoksaani (589 mg deksrasoksaanvesinikkloriid). Pärast lahustamist 25 ml Savene lahustiga sisaldab 1 ml kontsentraati 20 mg deksrasoksaani.

3. ABIAINED

Savene pulbri abiained: Puuduvad

Savene lahusti abiained: Naatriumkloriid Kaaliumkloriid Magneesiumkloriidheksahüdraat Naatriumatsetaattrihüdraat Naatriumglükonaat Naatriumhüdroksiid Süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber ja lahusti 10 viaali 500 mg deksrasoksaaniga 3 pudelit 500 ml lahustiga ja 3 riputusvahendit

Esmaabikomplekt antratsükliini ekstravasatsiooni raviks

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosne pärast lahustamist ja lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Manustada tsütotoksiliste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Kontsentraati ja lahjendatud lahust võib hoida 4 tundi temperatuuril 2...8°C. Hoida viaale ja pudeleid välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Sisaldab tsütotoksilisi aineid. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

CNX Therapeutics Ireland Limited 5th Floor Rear, Connaught House 1 Burlington Road Dublin 4, Dublin Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/06/350/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN: >

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PULBRIVIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Savene 20 mg/ml pulber kontsentraadina deksrasoksaani Intravenoosne pärast lahustamist ja lahjendamist.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

4. PARTII NUMBER

Partii nr

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

500 mg deksrasoksaani

6. MUU

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

LAHUSTI PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Savene lahusti

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

Naatriumkloriid, kaaliumkloriid, magneesiumkloriidheksahüdraat, naatriumatsetaattrihüdraat, naatriumglükonaat, naatriumhüdroksiid, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

500 ml lahustit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosne pärast kontsentraadi lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Sisaldab pärast kontsentraadi lahjendamist tsütotoksikuid.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida välispakendis, valguse eest kaitstult. Kasutada 4 tunni jooksul pärast lahjendamist, kui hoitud temperatuuril 2–8 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

CNX Therapeutics Ireland Limited 5th Floor Rear, Connaught House 1 Burlington Road Dublin 4, Dublin Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/06/350/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.