Näidustus: Symtuza on näidustatud inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel ja noorukitel (vanuses 12 aastat või rohkem, kehakaaluga vähemalt 40 kg). Symtuza kasutamisel tuleb lähtuda genotüübi testide tulemustest (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Symtuza800mg/150mg/200mg/10mgõhukese polümeerikattega tabletid (darunavirum/cobicistatum/emtricitabinum/tenofovirum alafenamidum)

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Symtuzaja milleks seda kasutatakse

Symtuza 800mg darunaviiri /150mg kobitsistaati /200mg emtritsitabiini /10mg tenofoviiralafenamiidion retroviirusvastane ravim, mida kasutatakse inimese immuunpuudulikkuse viirus1 (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel ja lastelkehakaaluga vähemalt 40kg.

Symtuza sisaldab nelja toimeainet:  darunaviir, HIV-vastane ravim, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriks  kobitsistaat, darunaviiri toime tugevdaja (võimendaja)  emtritsitabiin, HIV-vastane ravim, mida nimetatakse nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoriks  tenofoviiralafenamiid, HIV-vastane ravim, mida nimetatakse nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoriks.

Symtuza vähendab teie kehas HIV-1 taset ja parandab sedasi teie immuunsüsteemi (teie keha loomulik kaitsevõime) ningvähendab riski HIV-infektsiooniga seotud haiguste arenemiseks, kuid Symtuza ei ravi teid HIV-infektsioonist terveks.

2. Mida on vaja teada enne Symtuzavõtmist

Symtuza’tei tohi võtta

• kui olete darunaviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini, tenofoviiralafenamiidi või Symtuza mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline(ülitundlik).
• kui teil on raske maksahaigus. Kui te ei ole kindel, kui raske on teie maksahaigus, küsige seda oma arstilt. Võimalik, et tuleb teha mõned täiendavad uuringud.

Rääkige oma arstile kõigistravimitest, mida te võtate, sealhulgasravimid, mida võetakse suu kaudu, hingatakse sisse, süstitakse või kantakse nahale.

Symtuza’tei tohi kombineerida ühegi ravimiga järgmistest Kui te võtate mõnda neist ravimitest, rääkige oma arstiga teisele ravimile üleminekust.

Alfusosiin suurenenud eesnäärme raviks Amiodaroon, dronedaroon, ivabradiin, kinidiin teatud südamehäirete raviks (ntsüdame või ranolasiin rütmihäired) Karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin krambihoogude ärahoidmiseks Kolhitsiin (kui teil on neeru-/maksahaigus) podagra raviks Kombinatsioonravim lopinaviir/ritonaviir HIV-vastane ravim Rifampitsiin mõnede infektsioonide, näiteks tuberkuloosi Pimosiid,lurasidoon, kvetiapiinvõisertindool psühhiaatriliste seisundite raviks Tungaltera alkaloidid,nagu ergotamiin, migreenipeavalude raviks dihüdroergotamiin, ergometriinja metüülergonoviin Naistepuna ürt (Hypericum perforatum) taimne ravim, mida kasutatakse depressiooni Elbasviir/grasopreviir C-hepatiidi infektsiooni raviks Lovastatiin, simvastatiin ja lomitapiid kolesteroolitaseme langetamiseks Triasolaam või midasolaam (võetakse suu uinumise kergendamiseks ja/või ärevuse kaudu) leevendamiseks Sildenafiil südame ja kopsude haiguse –kopsuarteri Avanafiil erektsioonihäire raviks Tikagreloor vereliistakute kokkukleepumise peatamiseks Naloksegool opioidide poolt põhjustatud kõhukinnisuse Dapoksetiin enneaegse seemnepurske raviks Domperidoon iivelduse ja oksendamise raviks Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Symtuza võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Symtuza’t võtvatel inimestel võib siiski tekkida infektsioone või teisi haigusi, mis on seotud HIV-infektsiooniga. Te peate regulaarselt oma arstiga kohtuma.

Symtuza’t võtvatel inimestel võib tekkida nahalööve. Harvadel juhtudel võib lööve muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks. Palun pöörduge oma arsti poole, kui teil tekibükskõik mis ajahetkel lööve.

Symtuzapikaajalisel kasutamisel võib teilesineda probleeme neerudega.

Enne Symtuza võtmist pidage nõu oma arstiga. Rääkige otsekohe oma arstile, kui midagi järgnevast kehtib teie kohta.  kui teil on olnud maksahaigusi, sealhulgas B-või C-hepatiidi infektsioon. Teie arst hindab, kui raske on teie maksahaigus, enne kui ta otsustab, kas te tohite võtta Symtuza’t.  kui teil on B-hepatiidiinfektsioon, võib teie maksahaigus halveneda pärast seda, kui te lõpetate Symtuza võtmise. On tähtis, et te ei lõpetaks Symtuza võtmist ilma kõigepealt oma arstiga rääkimata.  kui teil on olnud neeruhaigusvõikui analüüsid on näidanud, et teil on enne ravi või selle ajal neerudega probleeme. Enne ravi alustamist ja ravi ajal Symtuza’ga võib arst määrata teile vereanalüüsid, et jälgida teie neerude tööd.Teie arst kaalub, kas Symtuzaon teile sobiv ravim.  kui teil on suhkurtõbi. Symtuza võib tõsta veresuhkru taset.  kui te märkate mis tahes infektsiooni sümptomeid (nt lümfisõlmede paistetus ja palavik). Mõnedel kaugelearenenud HIV-infektsiooniga patsientidel, kellel on nõrgestatud

immuunsüsteemi tõttu tekkinud ebatavalisi infektsioone (oportunistlikud infektsioonid), võivad varsti pärast HIV-vastaseravialustamistilmneda varasemate infektsioonidega seotud põletike nähud ja sümptomid. Arvatavasti tekivad need sümptomid seetõttu, et organismi immuunvastus on paranenud, mis võimaldab kehal asuda võitlema infektsioonidega, mis võisid seni olemas olla ilma mingite selgete sümptomiteta.  kui te märkate selliseid sümptomeid,nagu lihasnõrkus, labakätest ja -jalgadest algav ning kere suunas edasiliikuv nõrkus, südamepekslemine, värinad või hüperaktiivsus, rääkige neist otsekohe oma arstile. Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võib pärast HIV-infektsiooni ravimite võtmisega alustamist esineda ka autoimmuunhäireid(kui immuunsüsteem ründab organismi terveid kudesid), mis on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest. Autoimmuunhäired võivad tekkida mitme kuu jooksul pärast ravi alustamist.  kui teil on hemofiilia. Symtuzavõib suurendada veritsusriski.  kui te olete allergiline sulfoonamiidide suhtes (mida kasutatakse nt teatud infektsioonide raviks).  kui te märkate mis tahes lihaste või luudega seotud probleeme. Mõnedel HIV-vastaseid ravimeid võtvatel patsientidel võib areneda luuhaigus, mida nimetatakse osteonekroosiks (luukahjustus luu verevarustuse kadumise tagajärjel). See võib olla tõenäolisem pikaajalise HIV-vastase ravi, raskema immuunsüsteemi kahjustuse, ülekaalulisuse või alkoholitarbimise või teatud ravimite –kortikosteroidide –kasutamise korral. Osteonekroosile viitavadnähud on liigeste jäikus, valu ja hellus (eeskätt puusas, põlves ja õlas) ning liikumisraskused. Kui te märkate mõnda neist sümptomitest, rääkige neist palun oma arstile.

Eakad Symtuza’t on kasutatud vaid vähestel 65-aastastel või vanematel patsientidel.Kui te kuulute sellesse vanuserühma, arutagepalun oma arstiga, kas te saate Symtuza’t kasutada.

Lapsed ja noorukid Symtuza’t (800mg darunaviiri /150mg kobitsistaati /200mg emtritsitabiini /10mg tenofoviiralafenamiidi)ei tohi kasutada lastelkehakaaluga alla40kg.

Symtuza on saadaval ka 675mg darunaviiri /150mg kobitsistaati /200mg emtritsitabiini /10mg tenofoviiralafenamiidisisaldava poolitusjoonega tabletina 6-aastastele ja vanematele lastele kehakaaluga vähemalt 25kg kuni alla 40kg (vt Symtuza 675mg/150mg/200mg/10mgõhukese polümeerikattega tablettide eraldi pakendi infolehte).

Muud ravimid ja Symtuza Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate,olete hiljuti võtnudvõi kavatsete võttamis tahes muid ravimeid.

Mõned ravimid on sellised, mida te ei tohi võtta koosSymtuza’ga. Need on loetletud ülal lõigus „Symtuza’t ei tohi kombineerida ühegi ravimigajärgmistest“.

Symtuza’tei tohi kasutada koos teise retroviirusvastase ravimiga, mis sisaldab võimendajat,või teise viirusvastase ravimiga, mis vajab võimendamist. Mõnedel juhtudel tuleb muuta teiste ravimite annuseid. Seetõttu rääkige alati oma arstile, kui te võtate teisi HIV-vastaseid ravimeid ning järgige hoolikalt oma arsti juhiseidselle kohta, milliseid ravimeid saate koos kasutada. Samuti ei tohite Symtuza’t võtta koos ravimitega, mis sisaldavad tenofoviirdisoproksiili (nt fumaraadi, fosfaadi või suktsinaadina), lamivudiini või adefoviirdipivoksiili,või ravimitega, mis vajavad võimendamist ritonaviiri võikobitsistaadiga.

Symtuzatoime võib väheneda, kui te kasutate mõnda järgmistest ravimitest. Rääkige oma arstile, kui te kasutate järgmisi ravimeid:

• Bosentaan(kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes)
• Deksametasoon(süstena) (kortikosteroid)
• Rifapentiin, rifabutiin (bakteriaalsete infektsioonide raviks)
• Okskarbasepiin(krambihoogude ärahoidmiseks).

Symtuzavõtmine võib mõjutada teiste ravimite toimetja teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse. Rääkige oma arstile, kui te kasutate järgmisiravimeid.

• Amlodipiin, diltiaseem, disopüramiid, felodipiin, flekainiid, meksiletiin, nikardipiin, nifedipiin, propafenoon, lidokaiin, verapamiil (südamehaiguse raviks), sest nende ravimite ravitoime või kõrvaltoimed võivad tugevneda.
• Bosentaan (kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes).
• Apiksabaan, dabigrataaneteksilaat,edoksabaan, rivaroksabaan, varfariin, klopidogreel(vere hüübivuse vähendamiseks), sest nende ravitoime või kõrvaltoimed võivad muutuda.
• Klonasepaam (krambihoogude ärahoidmiseks).
• Östrogeeni-põhised hormonaalsed rasestumisvastased vahendid ja hormoonasendusravi. Symtuzavõib vähendada nende tõhusust. Rasestumisvastase vahendina on soovitatav kasutada mittehormonaalseid kontratseptsioonimeetodeid.
• Etünüülöstradiool/drospirenoon. Symtuza võib suurendada riski kaaliumitaseme tõusuks drospirenooni toimel.
• Kortikosteroidid, sealhulgas beetametasoon, budesoniid, flutikasoon, mometasoon, prednisoon, triamtsinoloon.Neid ravimeid kasutatakse allergiate, astma, põletikuliste soolehaiguste, naha, silmade, liigeste ja lihaste põletikulisteseisunditening teiste põletikuliste seisundite raviks. Neid ravimed manustatakse üldjuhul suukaudselt, inhalatsioonina, süstena või määrituna nahale. Kui teised raviviisid ei ole võimalikud, tohib neidkasutada üksnespärast arstlikku hindamist ja tingimusel, et teie arst jälgib teid hoolikalt kortikosteroidide kõrvaltoimete suhtes.
• Buprenorfiin/naloksoon, metadoon(opioidsõltuvuse raviks).
• Salmeterool(astmaravim).
• Artemeeter/lumefantriin(malaaria kombinatsioonravim).
• Dasatiniib, irinotekaan, nilotiniib, vinblastiin, vinkristiin (vähiravimid).
• Sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil(erektsioonihäire raviks või südame ja kopsude häire – pulmonaalse arteriaalsehüpertensiooni –raviks).
• Glekapreviir/pibrentasviir(C-viirushepatiidi infektsiooni raviks).
• Fentanüül, oksükodoon, tramadool(valu raviks).
• Fesoterodiin, solifenatsiin (uroloogiliste häirete raviks).

Teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüseja teiste ravimite annused võivad vajada muutmist, sest samaaegne kasutamine võib mõjutada kas nende ravimite või Symtuzaravitoimet või kõrvaltoimeid.Rääkige oma arstile, kui te kasutate järgmisi ravimeid.

• Dabigatraaneteksilaat, edoksabaan, varfariin(verehüübimise vähendamiseks).
• Alfentaniil (tugev ja lühitoimeline süstitav valuvaigisti, mida kasutatakse kirurgiliste protseduuride ajal).
• Karvedilool, metoprolool, timolool (südamehaiguste raviks).
• Digoksiin(teatud südamehäirete raviks).
• Klaritromütsiin(antibiootikum).
• Klotrimasool, flukonasool, isavukonasool, itrakonasool, posakonasool (seeninfektsioonide raviks). Vorikonasooli tohib võtta üksnes pärast arstlikku hindamist.
• Atorvastatiin, fluvastatiin, pitavastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin(kolesteroolitaseme alandamiseks). Risk lihaskahjustuse tekkeks võib olla suurenenud. Teie arst otsustab, milline kolesteroolitaset langetav raviskeem on just teie olukorra jaoks parim.
• Rifabutiin(bakteriaalsete infektsioonide vastu).
• Tadalafiil, sildenafiil, vardenafiil(erektsioonihäire raviks või kopsuvereringe kõrgvererõhutõve raviks).
• Amitriptüliin, desipramiin, imipramiin, nortriptüliin, paroksetiin, sertraliin, trasodoon (depressiooni ja ärevuse raviks).
• Perfenasiin, risperidoon, tioridasiin (psühhiaatrilised ravimid).
• Tsüklosporiin, everoliimus, takroliimus, siroliimus (immuunsüsteemi pärssimiseks), sest nende ravimite ravitoime või kõrvaltoimed võivad tugevneda.
• Kolhitsiin(podagravastane ravim). Kui teil on neeru-või maksaprobleeme, vt lõik „Symtuza’t ei tohi kombineerida ühegi ravimigajärgmistest“.
• Buspiroon, klorasepaat, diasepaam, estasolaam, flurasepaam, zolpideem, midasolaamsüstena kasutamisel (ravimid, millega ravitakse unehäireid või ärevust).

• Metformiin (II tüüpi suhkurtõve raviks).

See ei oleravimite täielik loetelu. Rääkige oma tervishoiutöötajale kõigist ravimitest, mida te võtate.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rasevõikavatsete rasestuda, teavitage sellest otsekohe oma arsti. Rasedadei tohi Symtuza’t võtta.

Symtuzavõtmise ajal ei tohi naised last rinnaga toita, sest võimalik on kõrvaltoimete tekkimine rinnaga toidetud imikul.

HIV-positiivsetelnaistel ei ole soovitatavlast rinnaga toita, sest HIV-nakkusvõib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda.Kui te imetate või kavatseteimetada, pidage võimalikult kiiresti nõuoma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Symtuza võib põhjustada pearinglust. Ärge käsitsege masinaid ega juhtige autot, kui teil tekib pärast Symtuza võtmist pearinglus.

Symtuza sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Symtuza’tvõtta

Võtke seda ravimitalati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Täiskasvanutele ja lastelekehakaaluga vähemalt 40kg soovitatav annus on üks tablett koos toidugaiga päev.

Te peate võtma Symtuza’t iga päev ning alatikoos toiduga. Te peate sööma eine või suupiste 30minuti jooksul enne Symtuza võtmist. Toidu liik ei oma tähtsust.

 Tabletti ei tohi purustada, vaid see tuleb tervelt alla neelata. Tableti võib võtta koos joogiga, näiteks vee, piima või mis tahes muu toitva joogiga. Võtke Symtuza’t iga päev umbkaudu samal kellaajal.

 Kui teil on raske Symtuza’t neelata, rääkige sellest oma arstile. Tableti saab poolitada tabletilõikuri abil. Pärast tableti poolitamist tuleb kogu annus (mõlemad pooled)kohe koos joogiga,näiteks vee või piimagasisse võtta. Lastekindla korgi eemaldamine

Kui te kasutate Symtuza’t rohkem,kui ette nähtud Pöörduge otsekohe abi saamiseks oma arsti poole või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Võtke tabletipudelendaga kaasa, et saaksite näidata, mis ravimit te võtsite. Kui te unustate Symtuza’t võtta On tähtis, et te ei jätaks vahele ühtegi Symtuzaannust.

Kui teilsiiskijääb annus võtmata:  Kui te märkate seda 12tunni jooksulalates sellest ajast, kui te tavaliselt Symtuza’tvõtate, siis võtke tablett kohe koos toiduga sisse. Seejärel võtke järgmine annus tavalisel ajal.

 Kui te märkate seda 12tundi või rohkempärast seda aega, kui te tavaliselt Symtuza’tvõtate, siis ärge vahelejäänud annust võtke, vaid võtke järgmised annused koos toiduga tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui te oksendate 1tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb niipea kui võimalik võtta teine Symtuza annus koos toiduga. Kui te oksendate rohkem kui 1tund pärast ravimi võtmist, siis teil ei ole vaja võtta teist Symtuza annust enne kui järgmisel plaanipärasel ajal.

Kui olete unustanud annuse võtmata või oksendateja te ei tea täpselt, mida teha, võtke ühendust oma arstiga.

Ärge lõpetage Symtuza võtmist ilma kõigepealt oma arstiga rääkimata HIV-vastased ravimid võivad parandada teie enesetunnet. Isegi kui teie enesetunne on paranenud, ärge lõpetage Symtuza võtmist. Rääkige kõigepealt oma arstiga.

Kui teie Symtuzavarud hakkavad vähenema, hankige kohe ravimit juurde oma arstilt või apteekrilt. See on väga tähtis, sest viirus hakkab kohe paljunema, kui ravimi kasutamises tekib kasvõi lühiajaline paus. Sedasi võib haigus muutuda raskemini ravitavaks.

Kui teil on nii HIV-infektsioon kui ka B-hepatiit, siis on väga tähtis mitte lõpetada Symtuzavõtmist ilma kõigepealt oma arstiga rääkimata. Võimalik, et teil tuleb mitmete kuude jooksul pärast Symtuza’ga ravi lõpetamist teha vereanalüüse. Mõnedel kaugelearenenud maksahaiguse või maksatsirroosiga patsientidel võib ravi katkestamine viia hepatiidi halvenemiseni, mis võib olla eluohtlik. Rääkige otsekohe oma arstileigast uuest või ebatavalisest sümptomist, mis tekib teil pärast ravi lõpetamist, eeskätt sellistest sümptomitest, mida te seostate B-hepatiidi infektsiooniga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rääkige oma arstile, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest. Teatatud on maksaprobleemidest, mis võivad mõnikord olla rasked. Enne kui alustate ravi Symtuza’ga, peab arst tegema vereproovid. Kui teil on krooniline B-või C-hepatiit, peab teie arst tegema vereproove sagedamini, kuna teil on suurem tõenäosus maksaprobleemide tekkeks. Pidage maksaprobleemide nähtude ja sümptomite üle nõu oma arstiga. Nende seas võib olla naha või silmavalgete kollasus, tume (teevärvi) uriin, hele roe (muutused soolte töös), iiveldus, oksendamine, söögiisu kaotus või valu, hellus, valulikkus ja ebamugavustunne paremal küljel roiete all. Nahalööve võib esineda rohkem kui 1Symtuza’ga ravitud patsiendil 10-st. Kuigi enamasti on lööve kerge ja kaob ravi jätkamisel mõne aja pärast iseenesest, võib lööve mõnikord olla ka raske või potentsiaalselt eluohtlik. Seetõttu on tähtis lööbe tekkimisel rääkida sellest oma arstile.Arst selgitab teile, kuidas sümptomiga toime tulla või kas te peate lõpetama Symtuzakasutamise.

Muud rasked kõrvaltoimed, mida esines kuni 1patsiendil 10-st,olid suhkurtõbi, vere lipiidide sisalduse tõus ja infektsioonisümptomid. Kõhunäärme põletikust (pankreatiit) on teatatud kuni 1patsiendil 100-st.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui1inimesel 10-st)

 peavalu  kõhulahtisus  lööve.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1inimesel 10-st)  vere punaliblede väike arv (aneemia)  allergilised reaktsioonid,nagu nõgeslööve (urtikaaria), sügelus  söögiisu vähenemine (isutus)  ebatavalised unenäod  oksendamine, valu või kõhu turse, seedimisraskused, flatulents (kõhugaasid)  kõrvalekalded vereanalüüside, näiteks mõnedeneerude tööd peegeldavateanalüüside tulemustes. Teie arst selgitab seda teile.  pearinglus  liigesevalu  lihasevalu, lihaskrambid või nõrkus  nõrkus  väsimus (kurnatus)  iiveldus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1inimesel 100-st)  tugev naha ja teiste kudede (kõige sagedamini huulte või silmade) turse  infektsiooni või autoimmuunhäire sümptomid (immuunsüsteemi reaktivatsiooni põletikuline sündroom)  rinnanäärmete suurenemine  osteonekroos (luukahjustus, mis on tingitud luu verevarustuse kadumisest)  kõrvalekalded vereanalüüside, näiteksmõnedekõhunäärme tööd peegeldavateanalüüside tulemustes. Teie arst selgitab sedateile.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1inimesel 1000-st)  niinimetatud DRESS reaktsioon [raske lööve, millega võivad kaasneda palavik, kurnatus, näo või lümfinäärmete turse, eosinofiilide arvu tõus (teatud tüüpi verevalgelibled), maksa-, neeru-või kopsukahjustused]  raske nahalööve villide ja naha irdumisega, eeskätt suu, nina, silmade ja suguelundite ümbruses (Stevensi-Johnsoni sündroom)  darunaviiri kristallid neerus, mis põhjustavad neeruhaigust.

Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed: lööve võibmuutuda raskemaks või potentsiaalselt eluohtlikuks:

• lööve villide ja naha irdumisega peaaegu üle kogu keha
• punetav lööve koos väikeste mädaga täidetud kupladega, mis levib üle kogu keha, mõnikord koos palavikuga.

Mõned kõrvaltoimed on tüüpilised HIV-vastastele ravimitele, mis sarnanevad Symtuza’le. Need on:

• veresuhkru taseme tõus ja suhkurtõve halvenemine
• lihaste valu, hellus või nõrkus. Harvadel juhtudel on need lihashäired olnud tõsised
• immuunsüsteemi reaktivatsiooni põletikuline sündroom. Mõnedel kaugelearenenud HIV-infektsiooniga (AIDS) ja anamneesis oportunistlike infektsioonidega (ebatavalised infektsioonid, mis tekivad nõrgenenud immuunsüsteemi korral) patsientidel võivad peagi pärast HIV-vastase (kaasa arvatud Symtuza’ga)ravi alustamistilmneda varasemate infektsioonidega seotud põletike nähud ja sümptomid. Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võib peagi pärast ravi alustamist HIV-infektsiooni vastaste ravimitega ilmneda ka autoimmuunhäireid (seisund, mille korral immuunsüsteem võitleb kehatervete kudede vastu). Autoimmuunhäired võivad tekkida mitme kuu jooksul pärast ravi alustamist.

Rääkige oma arstile, kui te märkate mõnda neist sümptomitest. HIV-vastase ravi ajal võivad suureneda kehakaal ja vere lipiidide-ning glükoosisisaldus. See on osaliselt seotud tervise taastumise ja eluviiside paranemisega, vere lipiididesisalduse suurenemine on mõnikord tingitud HIV-vastastest ravimitest. Arst kontrollib teid nende muutuste suhtes.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vtV lisa)kaudu.Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Symtuza’t säilitada

Hoidke seda ravimitlaste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Ärge kasutage seda ravimit pärast 6nädala möödumist pudeli esmasest avamisest.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.Hoida pudel tihedalt suletuna.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Symtuza sisaldab

Toimeained on darunaviir, kobitsistaat, emtritsitabiin ja tenofoviiralafenamiid. Üks õhukese polümeerikattega tablett (tablett) sisaldab 800mg darunaviiri (etanolaadina), 150mg kobitsistaati, 200mg emtritsitabiini ja 10mg tenofoviiralafenamiidi (fumaraadina). Teised koostisosad on Tableti tuum: Tableti tuumsisaldab kolloidset ränidioksiidi (E551), naatriumkroskarmelloosi(E468), magneesiumstearaati(E572) jamikrokristallilist tselluloosi (E460(i))(vt lõik2 „Symtuza sisaldab naatriumi“).

Tableti kate: Õhuke polümeerikate sisaldab makrogooli(polüetüleenglükool), polüvinüülalkoholi (osaliselt hüdrolüüsitud), talki(E553b), titaandioksiidi(E171)ja kollast raudoksiidi(E172).

Kuidas Symtuza välja näeb ja pakendi sisu Kollane kuni kollakaspruun kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „8121“ ja teisel küljel on „JG“.

Symtuza on saadaval pudelites, mis sisaldavad30tabletti (ja lisaks silikageelist desikandi pakikest, mis peab jääma pudelisse, et kaitsta teie tablette). Silikageelist desikant on eraldi kotikeses või mahutis. Seda ei tohi alla neelata. Symtuza tabletid on saadaval pakendites, mis sisaldavad ühte või kolme pudelit karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Janssen-CilagInternationalNV, Turnhoutseweg30, B-2340Beerse, Belgia

Tootja Janssen-Cilag SpA, ViaC.Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: 0800 93 377 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: 800 29 504 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 Tel: 0800 242 42 42 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON"Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ελλάδα Österreich Janssen-CilagΦαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214 368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 5000

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON"filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Symtuza 800mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid Symtuza 675mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Symtuza 800mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 800mg darunaviiri (etanolaadina) (darunavirum), 150mg kobitsistaati (cobicistatum), 200mg emtritsitabiini (emtricitabinum)ja 10mg tenofoviiralafenamiidi (fumaraadina) (tenofovirum alafenamidum).

Symtuza 675mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 675mg darunaviiri (etanolaadina) (darunavirum), 150mg kobitsistaati (cobicistatum), 200mg emtritsitabiini (emtricitabinum)ja 10mg tenofoviiralafenamiidi (fumaraadina) (tenofovirum alafenamidum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett(tablett).

Symtuza 800mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollane kuni kollakaspruun kapslikujuline tablett mõõtudega 22mmx11mm, mille ühel küljel on pimetrükk „8121“ ja teisel küljel on „JG“.

Symtuza 675mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid

Sinakashall kuni hallovaalse kujuga poolitusjoonegatablett mõõtudega 22mmx11mm, mille ühel küljel on pimetrükk „6121“ ja teisel küljel on „JG“. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Symtuza on näidustatud inimese 1.tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel ja lastelvanuses 6aastat või vanemad, kehakaaluga vähemalt 25kg. Symtuza kasutamisel tuleb lähtuda genotüübi testide tulemustest (vt lõigud4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-1 infektsiooni ravikogemusega arst.

Annustamine

Täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga vähemalt 40kg

Eelnevalt retroviirusvastast ravi (RVR)mittesaanud patsiendid Soovitatav raviskeem on üks800mg darunaviiri/150mg kobitsistaadi /200mg emtritsitabiini /10mg tenofoviiralafenamiiditablett üks kord ööpäevas koos toiduga.

Eelnevalt RVR saanud patsiendid Patsientidel, kes eelnevalt on kokku puutunud retroviirusvastaste ravimitega, kuid kellel ei esine darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioone (DRV-RAM-d)* ja kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100000koopiat/ml ning CD4+ rakkude arv ≥100rakkux106/l, võib kasutada raviskeemi üks 800mg darunaviiri/150mg kobitsistaadi /200mg emtritsitabiini/10mg tenofoviiralafenamiidi tablett üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik5.1). * DRV-RAM-d: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

6-aastased ja vanemad lapsed kehakaaluga vähemalt 25kg kuni vähem kui 40kg

Eelnevalt RVR mittesaanud patsiendid Soovitatav raviskeem on üks675mg darunaviiri/150mg kobitsistaadi /200mg emtritsitabiini /10mg tenofoviiralafenamiidi tablett üks kord ööpäevas koos toiduga.

Eelnevalt RVR saanud patsiendid Patsientidel, kes eelnevalt on kokku puutunud retroviirusvastaste ravimitega, kuid kellel ei esine DRV-RAM-e* ja kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100000koopiat/ml ning CD4+ rakkude arv ≥100rakkux106/l, võib kasutada raviskeemi üks 675mg darunaviiri/150mg kobitsistaadi /200mg emtritsitabiini/10mg tenofoviiralafenamiidi tablett üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik5.1). * DRV-RAM-d: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Soovitused võtmata jäänud annuste korral Patsiente tuleb juhendada, et kui Symtuza annus on jäänud võtmata ja möödunud on kuni 12tundi tavalisest võtmise ajast, siis tuleb ettenähtud annus võtta koos toiduga nii kiiresti kui võimalik. Kui annus jäi võtmata ja seda märgatakse rohkem kui 12tundi pärast tavalist võtmise aega, siis seda annust ei tohi võtta ning patsient peab jätkama tavalise annustamisskeemiga. Juhul kui patsient oksendab 1tunni jooksul pärast Symtuzavõtmist, tuleb niipea kui võimalik võtta teine annus koos toiduga. Kui patsient oksendab rohkem kui 1tund pärast annusevõtmist, siis ei ole tal vaja võtta teist annust enne kui järgmisel plaanipärasel ajal. Patsientide erirühmad Eakad Üle 65-aastastel patsientidel tulebseda ravimit kasutada ettevaatusega(vt lõigud4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge (Childi-Pugh’klass A) või mõõduka (Childi-Pugh’klass B) maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada, kuid nendel patsientidel tuleb sedaravimitkasutadaettevaatusega, sest darunaviiri ja kobitsistaadi metabolism toimub maksasüsteemi kaudu(vt lõik5.2).

Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi seda ravimitkasutada (vt lõigud4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik patsientidel, kelle hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (estimated glomerular filtration rate, eGFR) on ≥30ml/min.

Selle ravimigaei tohi alustada ravi patsientidel, kelle eGFR on <30ml/min, sest andmed puuduvad (vt lõigud5.1 ja 5.2). Ravimikasutamine tuleb lõpetada patsientidel, kelle eGFR langeb ravi ajal alla 30ml/min (vt lõigud5.1 ja 5.2).

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Ravi darunaviir/kobitsistaadiga (Symtuza kaks koostisosa) põhjustab raseduse ajal darunaviiri süsteemse saadavuse vähenemist(vt lõigud4.4 ja 5.2). Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi Symtuza’ga ning naised, kes rasestuvad ravi ajal selle fikseeritud annusekombinatsiooniga, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud4.4 ja 4.6).

Lapsed Darunaviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiidi fikseeritud annusekombinatsiooniohutus ja efektiivsus lastel vanuses 3kuni <6aastat võikehakaaluga <25kg ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Darunaviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiidi fikseeritud annusekombinatsiooniei tohi kasutada alla 3aasta vanustel lastel seoses toksilisusega seotud ohutusprobleemidegaja juveniilsetel rottidel täheldatud suremusega pärast darunaviiri annustamist 23…26päeva vanuses(vt lõigud4.4 ja5.3).

Manustamisviis Symtuza’t tuleb võtta suu kaudu üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik5.2). Tabletti ei tohi purustada.

Täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga vähemalt 40kg Patsientidele, kes ei ole võimelised neelama tervet 800mg/150mg/200mg/10mg tabletti, võib tableti jagada tabletilõikuri abil kaheks tükiks. Mõlemad tükid tuleb sisse võtta kohe pärast jagamist, et tagada kogu annuse manustamine.

6-aastased ja vanemad lapsed kehakaaluga vähemalt 25kg kuni vähem kui 40kg Patsientidele, kes ei ole võimelised neelama tervet 675mg/150mg/200mg/10mgtabletti, võib poolitusjoonega tableti jagada käsitsikaheks tükiks. Mõlemad tükid tuleb sisse võtta kohe pärast jagamist, et tagada kogu annuse manustamine.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’klassC) patsiendid.

Samaaegne manustamine koos tugevate CYP3A indutseerijatega, nagu allpool loetletud ravimpreparaadid, sest võimalik on ravitoime kadu (vt lõik4.5):

• karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin
• rifampitsiin
• lopinaviir/ritonaviir
• naistepunaürt (Hypericum perforatum).

Samaaegne manustamine koos sellisteravimpreparaatidega, nagu loetletudallpool, sest võimalik on tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimete teke (vt lõik4.5):

• alfusosiin
• amiodaroon, dronedaroon, ivabradiin, kinidiin, ranolasiin
• kolhitsiini kasutamine neeru-ja/või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik4.5)
• rifampitsiin
• tungaltera alkaloidid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin)
• dapoksetiin
• domperidoon
• naloksegool
• pimosiid, kvetiapiin, sertindool, lurasidoon(vt lõik4.5)
• elbasviir/grasopreviir
• triasolaam, suukaudselt manustatav midasolaam (ettevaatusabinõud parenteraalselt manustatava midasolaami kasutamisel vt lõik4.5)
• sildenafiil –kui seda kasutatakse kopsuarteri hüpertensiooni raviks, avanafiil
• simvastatiin, lovastatiin ja lomitapiid (vt lõik4.5)
• tikagreloor.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

RVR varem saanud patsiendid Symtuza’t ei tohi kasutada varem ravi saanud patsientidel, kellel on üks või mitu darunaviiri resistentsusega kaasnevat mutatsiooni (DRV-RAM) (vt lõik5.1) või HIV-1 RNA ≥100000koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk <100rakkux106/l.

Rasedus On tõestatud, et ravi 800/150mg darunaviir/kobitsistaadiga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab darunaviiri süsteemse saadavuse vähenemist, kusjuures C tase langeb ligikaudu 90% (vt lõik5.2). Kobitsistaadi tase langeb ning ei pruugi enam tagada piisavat võimendavat mõju. Darunaviiri süsteemse saadavuseoluline väheneminevõib põhjustada viroloogilist ebaõnnestumist ning suurendab riski HIV infektsiooni ülekandumiseks emalt lapsele. Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi Symtuza’ga ning naised, kes rasestuvad ravi ajal Symtuza’ga, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud4.2 ja4.6). HIVja samaaegse B-või C-viirushepatiidi infektsiooniga patsiendid Retroviirusvastast ravi saanud kroonilise B-või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks.

Symtuzaohutus ja efektiivsus HIV-1 ja C-viirushepatiidi (HCV) koinfektsiooniga patsientidel ei ole tõestatud. Tenofoviiralafenamiid omab B-hepatiidi viiruse (HBV) vastast toimet.

Juhul kui patsient saab samaaegselt C-hepatiidi viirusvastast ravi, vaadake palun ka vastavate ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Symtuza-ravi lõpetamine võib samaaegse HIV ja HBV infektsiooniga patsientidel olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. Samaaegse HIV ja HBV infektsiooniga patsientidel tuleb Symtuza-ravi katkestamisel hoolikalt jälgida nii kliinilisi kui ka laboratoorseid näitajaid vähemalt mõned kuud pärast ravi lõpetamist. Vajadusel võib olla õigustatud alustada B-hepatiidi ravi. Kaugelearenenud maksahaiguse või maksatsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi lõpetada, sest ravijärgne hepatiidi ägenemine võib viia maksa dekompensatsioonini.

Symtuza’tei tohi manustada samaaegselt tenofoviirdisoproksiili (nt fumaraat, fosfaat või suktsinaat), lamivudiini või adefoviirdipivoksiili sisaldavate ravimitega, mida kasutatakse HBV infektsiooni raviks. Mitokondriaalne düsfunktsioon In vivoja in vitroon näidatud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in uteroja/või postnataalselt. Peamiselt teatatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need muutused on sageli mööduvad. Kirjeldatud on ka mõningaid hilise tekkega närvisüsteemi häireid (hüpertoonus, krambid, käitumishäired). Hetkel ei ole teada, kas närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Kõikidele lastele, kes on puutunud kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero(isegi HIV-negatiivsed lapsed), tuleks teha kliinilised ja laboratoorsed uuringud ning vastavate nähtude või sümptomite ilmnemisel uurida neid igakülgselt võimaliku mitokondriaalse düsfunktsiooni suhtes. Need leiud ei mõjuta kehtivaid retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Eakad Kuna Symtuza kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, tuleb rakendada ettevaatust, sest eakatel esineb sagedamini maksafunktsiooni langust ning kaasuvaid haigusi või nad saavad sagedamini muud ravi (vt lõigud4.2 ja 5.2).

Maksatoksilisus Darunaviiri/ritonaviiri kasutamisel on teatatud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N=3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5% patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise B-või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete tekkeks, sh rasked ja potentsiaalselt surmaga lõppevad maksa kõrvaltoimed. Samaaegse B-või C-hepatiidi viirusvastase ravi korral lugege nende ravimpreparaatide kohta vastavast ravimiteabest.

Enne Symtuza’ga ravi alustamist tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, maksatsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse tõusuga patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti Symtuza esimeste ravikuude jooksul.

Kui Symtuza’ga ravi saavatel patsientidel esineb tõendeid maksafunktsiooni uue kahjustuse või olemasoleva kahjustuse halvenemise kohta (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist (vt lõik5.3).

Neerutoksilisus Turuletulekujärgselt on tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimite kasutamisel teatatud neerukahjustuse, sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse ja neerude proksimaalse tubulopaatiajuhtudest. Tenofoviiralafenamiidi manustamise tõttu ei saa välistada potentsiaalset nefrotoksilisuse riski, mis on tingitud pikaajalisest kokkupuutest tenofoviiri madalate kontsentratsioonidega (vt lõik5.3).Enne Symtuza’ga ravi alustamist või ravi alustades on soovitatav hinnata kõikidel patsientidel neerufunktsiooni ning ka ravi jooksul seda kõikidel patsientidel kliiniliselt adekvaatselt jälgida. Patsientidel, kellel neerufunktsioon oluliselt väheneb või ilmnevad proksimaalse renaalse tubulopaatia sümptomid, tuleb kaaluda Symtuza’garavi katkestamist.

Neerukahjustus Kobitsistaadi toimel on esinenud hinnangulise kreatiniini kliirensi vähenemist kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Selle mõjuga seerumi kreatiniinisisaldusele, mis viib hinnangulise kreatiniini kliirensi vähenemiseni, tuleb arvestada Symtuza manustamisel patsientidele, kelle ravi juhtimisel lähtutakse hinnangulise kreatiniini kliirensi väärtustest, kaasa arvatud samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide annuste kohandamine. Täpsemalt lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõttest. Kaasuvate haigusseisunditega patsiendid Maksakahjustus Darunaviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiidi fikseeritud annusekombinatsioonivõi selle komponentide ohutus ja efektiivsus raske maksahaigusega patsientidel ei ole tõestatud. Seetõttu on Symtuza raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Seondumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni tõusu tõttu peab Symtuza’t kasutamaettevaatusega kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud4.2, 4.3 ja 5.2).

Hemofiiliaga patsiendid HIV proteaasi inhibiitoritega ravitud A-ja B-hemofiiliaga patsientidel on teatatud veritsuste(sh spontaansed nahahematoomid ja hemartroosid) sagenemisest. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIIIhüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi HIV proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada veritsusohu suurenemisest.

Rasked nahareaktsioonid Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N=3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus. Harva (<0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms,ravimlööve

koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ning turuletulekujärgselt on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude või sümptomite tekkimisel tuleb Symtuza kasutamine otsekohe lõpetada.Need võivad olla (loetelu ei ole täielik) raske lööve või lööve koos palavikuga, üldine halb enesetunne, väsimus, lihase-või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Allergia sulfoonamiidide suhtes Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kellel on teadaolev allergia sulfoonamiidi suhtes, tuleb Symtuza’t kasutada ettevaatusega.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide-ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse mitmeteguriliseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholitarbimine, raske immunosupressioon, kõrge kehamassiindeks), on teatatud osteonekroosi juhtudest eeskätt kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi (PRVR) saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esinevad liigesevalud, -jäikus või liikumisraskused.

Immuunsüsteemi reaktivatsioonipõletikuline sündroom(Immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS) PRVR saanud HIV-infektsiooniga patsientidel on teatatud IRIS-est. Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast PRVR alustamist. Vastavate näidete hulka kuuluvad tsütomegaloviirusretiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii(varasemalt Pneumocystis carinii) pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Kliinilistes uuringutes darunaviiri ja koos sellega manustatud väikese annuse ritonaviirigaon lisaks täheldatudherpes simplex’i ja herpes zoster’i reaktivatsiooni. IRIS-etingimustes on teatatud ka autoimmuunhäiretest (nagu Gravesi tõbija autoimmuunhepatiit), mille avaldumisaeg on aga varieeruv ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik4.8). Oportunistlikud infektsioonid Symtuza’tvõi mis tahes muud retroviirusvastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad nad jääma HIV-ga seotud haigusi põdevate patsientide ravis kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Koostoimed ravimpreparaatidega Samaaegne manustamine teiste ravimpreparaatidega Symtuza on näidustatud kasutamiseks täieliku raviskeemina HIV-1 infektsiooni ravis ning seda ei tohi manustada koos teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik4.5). Symtuza’t ei tohi manustada samaaegselt ravimpreparaatidega, mis vajavad farmakokineetilist võimendamist ritonaviiri või kobitsistaadiga. Symtuza’t ei tohi manustada samaaegselt tenofoviirdisoproksiili (fumaraadi, fosfaadi või suktsinaadina), lamivudiini või adefoviirdipivoksiili sisaldavate ravimpreparaatidega, mida kasutatakse HBV infektsiooni raviks.

Lapsed Patsientidel vanuses 3kuni <12aastat, kes said 48nädala jooksul tenofoviiralafenamiidi sisaldavaid ravimpreparaate, on teatatud lülisamba ja TBLH(total body less head) luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemisest (≥4%) (vt lõik4.8). LMT muutuste pikaajaline mõju luude kasvamisele, sh luumurdude riskile eiole selge. Raviaegse sobiva jälgimise kavandamisel on soovitatav kasutada multidistsiplinaarsetlähenemist.

Abiained Ravimsisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Symtuza’ga ei ole koostoimete uuringuid läbi viidud. Koostoimed, mis on tuvastatud Symtuza üksikkomponentidega, st darunaviiri (kombinatsioonis väikese annuse ritonaviiriga), kobitsistaadi, emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidiga läbi viidud uuringutes, määravad ära, milliseid koostoimeid võib esineda Symtuza kasutamisel.

Darunaviir ja kobitsistaat Darunaviir on CYP3A inhibiitor, CYP2D6 nõrk inhibiitor ja P-gp inhibiitor. Kobitsistaat on mehhanismipõhine CYP3A inhibiitor ja nõrk CYP2D6 inhibiitor. Kobitsistaat inhibeerib transportvalke p-glükoproteiin (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 ja OATP1B3. Kobitsistaat ei inhibeeri eeldatavasti CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 või CYP2C19. Kobitsistaat ei indutseeri eeldatavasti CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1või P-gp (MDR1).

Symtuzasamaaegne manustamine koos peamiselt CYP3A kaudumetaboliseeruvate või P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 jaOATP1B3kaudutransporditavate ravimpreparaatidega võib põhjustada selliste ravimite süsteemse saadavusesuurenemist, mis võib suurendada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid(vt lõik4.3 või tabel allpool).

Symtuza’tei tohi kombineerida ravimpreparaatidega, mille kliirens sõltub tugevasti CYP3A-st ja mille suurenenud süsteemset saadavustseostatakse tõsiste ja/või eluohtlike sündmustega (kitsas terapeutiline vahemik).

Symtuza samaaegne manustamine koos ravimitega, mille aktiivne metaboliit (aktiivsed metaboliidid) moodustuvad CYP3A kaudu, võib põhjustada selle aktiivse metaboliidi (nende aktiivsete metaboliitide) vähenenud kontsentratsiooni plasmas, mis võib viia ravitoime kadumiseni. Neid koostoimeid on kirjeldatud koostoimete tabelisallpool. Darunaviiri ja kobitsistaadi metabolism toimub CYP3A kaudu. CYP3A aktiivsust indutseerivad ravimpreparaadid suurendavad eeldatavasti darunaviiri ja kobitsistaadi kliirensit, mille tagajärjeks on darunaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsioonide vähenemine (nt efavirens, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, rifampitsiin, rifapentiin, rifabutiin, naistepuna ürt)(vt lõik4.3 ja koostoimete tabel allpool).

Symtuzasamaaegne manustamine teiste ravimpreparaatidega, mis inhibeerivad CYP3A, võib vähendada darunaviiri ja kobitsistaadi kliirensit, mille tagajärjeks on darunaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsioonide suurenemine (nt asooli tüüpi seenevastased ained nagu klotrimasool). Neid koostoimeid on kirjeldatud koostoimete tabelis allpool.

Erinevalt ritonaviirist ei ole kobitsistaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega UGT1A1 indutseerija. Minnes üle ritonaviirilt kui farmakoloogiliste omaduste võimendajalt kobitsistaadile, mis sisaldub selles raviskeemis, tuleb esimese kahe Symtuza ravinädala jooksul olla ettevaatlik, eriti juhul kui ükskõik millise samaaegselt manustatud ravimi annuseid on tiitritud või kohandatud ritonaviiri kasutamise ajal.

Emtritsitabiin In vitroja kliinilistes farmakokineetilistes koostoimete uuringutes on ilmnenud, et CYP kaudu vahendatud koostoimete tõenäosus emtritsitabiini ja muude ravimite vahel on väike.

Emtritsitabiin ei inhibeerinud mittespetsiifilise UGT substraadi glükuronisatsioonireaktsiooni in vitro. Emtritsitabiini samaaegne manustamine ravimpreparaatidega, mis erituvad aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel võib suurendada emtritsitabiini ja/või samaaegselt manustatud ravimi kontsentratsioone. Neerufunktsiooni aeglustavad ravimpreparaadid võivad suurendada emtritsitabiini kontsentratsioone.

Tenofoviiralafenamiid Tenofoviiralafenamiidi transportvalgud on P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentne valk (BCRP, breast cancer resistance protein). Ravimid, mis mõjutavad tugevalt P-gp aktiivsust ja BCRP-d võivad põhjustada muutusi tenofoviiralafenamiidi imendumises. Eeldatakse, et P-gp aktiivsust indutseerivad ravimid (nt rifampitsiin, rifabutiin, karbamasepiin, fenobarbitaal) vähendavad tenofoviiralafenamiidi imendumist, mille tagajärjel väheneb tenofoviiralafenamiidi plasmakontsentratsioon, mis võib kaasa tuua tenofoviiralafenamiidi ravitoime kadumise ja resistentsuse väljakujunemise. Eeldatakse, et tenofoviiralafenamiidi samaaegne manustamine teiste P-gp-d inhibeerivate ravimitega (nt kobitsistaat, ritonaviir, tsüklosporiin) suurendab tenofoviiralafenamiidi imendumist ja plasmakontsentratsiooni. Ei ole teada, kas tenofoviiralafenamiidi samaaegne manustamine ksantiinoksüdaasi inhibiitoritega (nt febuksostaat) suurendab tenofoviiri süsteemset saadavust.

Tenofoviiralafenamiid ei inhibeeri CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 in vitro. See ei ole CYP3A4 inhibiitor in vivo. Tenofoviiralafenamiid on OATP1B1 ja OATB1B3 substraat in vitro. OATP1B1 ja OATB1B3 toime võib mõjutada tenofoviiralafenamiidi jaotumist organismis.

Koostoimete tabel Symtuza eeldatavad koostoimed võimalike samaaegselt kasutatavate ravimpreparaatidega on loetletud allpool tabelis1. Need andmed põhinevad uuringutel, mis on läbi viidud Symtuza komponentidega kas monoravina või kombinatsioonis või võimalikel koostoimetel.

Koostoimete uuringud Symtuza komponentidega on läbi viidud üksnes täiskasvanutel.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas farmakokineetilise võimendajana on kasutatud ritonaviiri või kobitsistaati. Seetõttu võib olla erinevaid soovitusi darunaviiri kasutamiseks koos samaaegselt kasutatavate ravimitega. Täpsemalt lugege darunaviiri ravimiteabest. Alljärgnev koostoimete näitlik loend ei ole täielik ja seepärast tuleb iga ravimpreparaadi puhul, mida manustatakse koos Symtuza’ga, hoolikalt tutvuda ravimiteabega, et saada teavet metabolismitee, koostoimete radade, võimalike riskide ja eritegevuste, mis on vajalikud ravimite samaaegse manustamise korral, kohta.

Tabel1: Koostoimed Symtuzaüksikkomponentide ja teiste ravimpreparaatide vahel KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE Näiteid ravimitest Koostoime Samaaegset manustamist ravivaldkonna järgi puudutavad soovitused ALFA-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID Alfusosiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza samaaegne kasutamine

ANESTEETIKUMID Alfentaniil Teoreetiliste kaalutluste alusel Samaaegne kasutamine ANTATSIIDID Alumiinium/ Teoreetiliste kaalutluste alusel ei ole Symtuza’t võib kasutada magneesiumhüdroksiid toimemehhanismiga seotud samaaegselt antatsiididega ilma Kaltsiumkarbonaat koostoimeid oodata. annuseid kohandamata. STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID Disopüramiid Teoreetiliste kaalutluste alusel Nende antiarütmikumide Flekainiid eeldatakse, et darunaviir/kobitsistaat samaaegsel manustamisel Meksiletiin suurendab nende antiarütmikumide Symtuza’ga on vajalik ettevaatus Propafenoon plasmakontsentratsioone. ja võimalusel on soovitatav Lidokaiin (süsteemne) (CYP3A inhibeerimine) kontsentratsioonide jälgimine. Amiodaroon manustamine amiodarooni, Dronedaroon dronedarooni, ivabradiini, Ivabradiin kinidiini või ranolasiiniga on Kinidiin vastunäidustatud (vt lõik4.3). Ranolasiin Digoksiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza-ravi saavatel ANTIBIOOTIKUM Klaritromütsiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Klaritromütsiini kombineerimisel ANTIKOAGULANT/TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI INHIBIITOR Apiksabaan Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza samaaegne Rivaroksabaan eeldatakse, et Symtuzasamaaegne manustamine koos otsese

Dabigatraaneteksilaat dabigatraaneteksilaat (150mg): Kliiniline jälgimine ja annuse Edoksabaan darunaviir/kobitsistaat 800/150mg vähendamine on vajalik, kui Tikagreloor Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza manustamine koos Klopidogreel Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza samaaegne Varfariin Teoreetiliste kaalutluste alusel Varfariini samaaegsel EPILEPSIARAVIMID Karbamasepiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuzasamaaegne Fenobarbitaal eeldatakse, et need epilepsiaravimid manustaminenende Fenütoiin vähendavad darunaviiri ja/või epilepsiaravimitega on Okskarbasepiin Symtuzasamaaegne Klonasepaam Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza samaaegsel ANTIDEPRESSANDID Taimsed toidulisandid Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza samaaegne Naistepuna ürt eeldatakse, et naistepuna ürt vähendab manustamine naistepuna ürdiga

Paroksetiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Kui on vajalik neid Sertraliin eeldatakse, et darunaviir/kobitsistaat antidepressante kasutada koos Amitriptüliin Teoreetiliste kaalutluste alusel Desipramiin eeldatakse,et darunaviir/kobitsistaat Imipramiin suurendab nende antidepressantide Nortriptüliin plasmakontsentratsioone. Trasodoon (CYP2D6 ja/või CYP3A ANTIEMEETIKUMID Domperidoon Ei ole uuritud. Domperidooni samaaegne DIABEEDIRAVIMID Metformiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Soovitatav on Symtuza’tvõtvate SEENEVASTASED RAVIMID Klotrimasool Teoreetiliste kaalutluste alusel Vajalik on ettevaatus ja Flukonasool eeldatakse, et darunaviir/kobitsistaat soovitatav on kliiniline Itrakonasool suurendab nende seenevastaste jälgimine. Isavukonasool darunaviiri, kobitsistaadi ja/või vajalik, ei tohi itrakonasooli Posakonasool tenofoviiralafenamiidi ööpäevane annus ületada Vorikonasool Vorikonasooli kontsentratsioonid Vorikonasooli ei tohi PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Normaalse neeru-või

MALAARIARAVIMID Artemeeter/lumefantriin Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza’t võib kasutada koos MÜKOBAKTERITE VASTASED RAVIMID Rifampitsiin Teoreetiliste kaalutlustealusel Rifampitsiini ja Symtuza Rifabutiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza samaaegne Rifapentiin eeldatakse, et need mükobakterite manustamine rifabutiini ja

KASVAJAVASTASED RAVIMID Dasatiniib Teoreetiliste kaalutluste alusel Samaaegsel manustamisel Nilotiniib eeldatakse, et darunaviir/kobitsistaat Symtuza’ga võivad nende Vinblastiin suurendab nende kasvajavastaste ravimite kontsentratsioonid Vinkristiin ravimite plasmakontsentratsioone. suureneda, mis põhjustab Everoliimus Everoliimuse või irinotekaani ja Irinotekaan Symtuza samaaegne kasutamine ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID Perfenasiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza samaaegsel Risperidoon eeldatakse, et darunaviir/kobitsistaat manustamisel perfenasiini, Tioridasiin suurendab nende neuroleptikumide risperidooni või tioridasiiniga on Lurasidoon Lurasidooni, pimosiidi, Pimosiid kvetiapiini või sertindooli Kvetiapiin kombinatsioon Symtuza’ga on Sertindool vastunäidustatud (vt lõik4.3). BEETABLOKAATORID Karvedilool Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza samaaegsel Metoprolool eeldatakse, et darunaviir/kobitsistaat manustamisel Timolool suurendab nende beetablokaatorite beetablokaatoritega on KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID Amlodipiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Nende ravimpreparaatide Diltiaseem eeldatakse, et darunaviir/kobitsistaat samaaegsel manustamisel Felodipiin suurendab nende kaltsiumikanali Symtuza’ga on soovitatav Nikardipiin blokaatorite plasmakontsentratsioone. kliiniline jälgimine. Nifedipiin (CYP3A inhibeerimine) Verapamiil

KORTIKOSTEROIDID Peamiselt CYP3A kaudu Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza ja CYP3A kaudu metaboliseeritavad eeldatakse, et darunaviir/kobitsistaat metaboliseeritavate kortikosteroidid (sealhulgas suurendab nende kortikosteroidide kortikosteroidide (kõik beetametasoon, budesoniid, plasmakontsentratsioone. manustamisteed) samaaegne flutikasoon, mometasoon, (CYP3A inhibeerimine) kasutamine võib suurendada riski prednisoon, triamtsinoloon) kortikosteroidide süsteemsete Deksametasoon (süsteemne) Teoreetiliste kaalutluste alusel Süsteemset deksametasooni tuleb ENDOTELIINI RETSEPTORI ANTAGONISTID Bosentaan Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza samaaegne TUNGALTERA ALKALOIDID näiteks Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza samaaegne Dihüdroergotamiin eeldatakse, et darunaviir/kobitsistaat manustamine tungaltera Ergometriin võib suurendada tungaltera alkaloidide alkaloididega on Ergotamiin süsteemset saadavust. vastunäidustatud (vt lõik4.3). Metüülergonoviin C-VIIRUSHEPATIIDI (HCV) OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED RAVIMID NS3-4A inhibiitorid Elbasviir/grasopreviir Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Symtuzaja Glekapreviir/pibrentasviir Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Symtuzaja

Daklatasviir Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza’t võibkasutada Ledipasviir eeldatakse, et kliiniliselt olulisi samaaegselt sofosbuviiriga, Sofosbuviir koostoimeid ei esine. sofosbuviiri/ledipasviiriga või Taimsed ravimid Naistepuna ürt (Hypericum Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza samaaegne kasutamine perforatum) eeldatakse, et naistepuna ürt vähendab nende ravimpreparaatidega on HMGCO-A REDUKTAASI INHIBIITORID Atorvastatiin Atorvastatiin (10mg üks kord HMGCo-A reduktaasi inhibiitori Fluvastatiin ööpäevas): ja Symtuza samaaegne Pitavastatiin atorvastatiini AUC ↑290% kasutamine võib suurendada Pravastatiin atorvastatiiniC ↑ 319% lipiidide taset alandava ravimi Rosuvastatiin atorvastatiiniC ND plasmakontsentratsioone, mis Lovastatiin Symtuza samaaegne kasutamine Simvastatiin lovastatiini ja simvastatiiniga on TEISED LIPIIDE MODIFITSEERIVAD AINED Lomitapiid Teoreetiliste kaalutluste alusel Samaaegne manustamine on H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Tsimetidiin Teoreetiliste kaalutluste alusel ei ole Symtuza’t võib manustada Famotidiin toimemehhanismiga seotud samaaegselt H -retseptori Nisatidiin koostoimeid oodata. antagonistidega ilma annuseid Ranitidiin kohandamata. IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Teoreetiliste kaalutluste alusel Samaaegsel manustamisel Siroliimus eeldatakse, et darunaviir/kobitsistaat Symtuza’ga peab jälgima Takroliimus suurendab nende immunosupressandi Everoliimus (P-gp inhibeerimine) Everoliimuse ja Symtuza

INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Teoreetiliste kaalutluste alusel Salmeterooli ja Symtuza NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI Buprenorfiin/naloksoon Teoreetiliste kaalutluste alusel Samaaegsel manustamisel Metadoon Teoreetiliste kaalutluste alusel Alustades samaaegset Fentanüül Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza samaaegsel Oksükodoon eeldatakse, et darunaviir/kobitsistaat manustamisel nende Tramadool võib suurendada nende valuvaigistite valuvaigistitega on soovitatav ÖSTROGEENIPÕHISED RASESTUMISVASTASED VAHENDID Drospirenoon/ drospirenooni AUC ↑ 58% Östrogeenipõhiste etünüülöstradiool drospirenooni C ↑ 15% rasestumisvastaste vahendite (3mg/0,02mg üks kord drospirenooni C ND kasutamisel samaaegselt ööpäevas) Symtuza’ga on soovitatav Etünüülöstradiool etünüülöstradiooli AUC 30% kontratseptsioonimeetodeid. Noretindroon suhtes. OPIOIDIDE ANTAGONIST Naloksegool Ei ole uuritud. Symtuzasamaaegne

FOSFODIESTERAAS-5 (PDE-5) INHIBIITORID Erektsioonihäire raviks Teoreetiliste kaalutluste alusel PDE-5 inhibiitorite kasutamisel Sildenafiil eeldatakse, et darunaviir/kobitsistaat erektsioonihäirete raviks Tadalafiil suurendab nende PDE-5 inhibiitorite samaaegselt Symtuza’ga tuleb Vardenafiil plasmakontsentratsioone. rakendada ettevaatust. Kui Avanafiil Avanafiili ja Symtuza Kopsuarteri hüpertensiooni Teoreetiliste kaalutluste alusel Sildenafiili puhul ei ole kindlaks raviks eeldatakse, et darunaviir/kobitsistaat tehtud ohutut ja efektiivset Sildenafiil suurendab nende PDE-5 inhibiitorite annust kopsuarteri Tadalafiil plasmakontsentratsioone. hüpertensiooni raviks, mis PROOTONPUMBA INHIBIITORID Dekslansoprasool Teoreetiliste kaalutluste alusel ei ole Symtuza’t saab manustada Esomeprasool toimemehhanismiga seotud samaaegselt prootonpumba Lansoprasool koostoimeid oodata. inhibiitoritega ilma annuseid Omeprasool kohandamata. Pantoprasool Rabeprasool

RAHUSTID/UINUTID Buspiroon Teoreetiliste kaalutluste alusel Symtuza samaaegsel Klorasepaat eeldatakse, et darunaviir/kobitsistaat manustamisel nende Diasepaam suurendab nende rahustite/uinutite rahustite/uinutitega on soovitatav Estasolaam plasmakontsentratsioone. kliiniline jälgimine ja tuleb Flurasepaam (CYP3A inhibeerimine) kaaluda rahusti/uinuti väiksema Midasolaam (parenteraalne) annuse kasutamist. Zolpideem Midasolaam (suukaudne) Suukaudse midasolaami või Triasolaam triasolaami samaaegne ENNEAEGSE EJAKULATSIOONI RAVI Dapoksetiin Ei ole uuritud. Symtuza samaaegne UROLOOGIASKASUTATAVAD RAVIMPREPARAADID Fesoterodiin Ei ole uuritud. Kasutada ettevaatusega. Jälgida Solifenatsiin fesoterodiini või solifenatsiini

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Symtuza kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300raseda andmed). Mõõdukashulkandmeidrasedate kohta (300...1000raseda andmed) näitab, et darunaviir, kobitsistaat või tenofoviiralafenamiid ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Suur hulk andmeid rasedate kohta (rohkem kui 1000raseda andmed) näitab, et emtritsitabiinigaei tekiväärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed ei näita darunaviiri või emtritsitabiini otsest egakaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). Loomkatsed ei näita kobitsistaadi või tenofoviiralafenamiidi otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). Ravi darunaviir/kobitsistaadiga (Symtuza kaks koostisosa) põhjustab raseduse ajal darunaviiri süsteemse saadavuse vähenemist(vt lõik5.2); see võib olla seotud suurenenud riskiga ravi ebaõnnestumiseks ja suurenenud riskiga HIV lapsele ülekandumiseks. Seetõttu ei tohi raseduse ajal

alustada ravi Symtuza’ga ning naised, kes rasestuvad ravi ajal selle fikseeritud annusekombinatsiooniga, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Imetamine Emtritsitabiin eritub rinnapiima. Avaldatud andmete põhjal eritub tenofoviiralafenamiid rinnapiima väikestes kogustes. Suhteline lapseni jõudev annus (relative infant dose, RID) moodustab hinnanguliselt alla 0,1% ema kehakaalule kohandatud annusest. Ei ole teada, kas darunaviirvõi kobitsistaat erituvad rinnapiima. Loomkatsetes on tõestatud, et darunaviirjakobitsistaat erituvad piima.Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning suurtes kontsentratsioonides (1000mg/kg/ööpäevas) ka toksilisustjärglastele.

Naisituleb teavitada, et nad ei tohi Symtuza kasutamise ajal last rinnapiimaga toita, sest esineb võimalus ravimi kõrvaltoimete tekkeks rinnapiimaga toidetaval lapsel.

Vältimaks HIV ülekandumist lapsele, soovitatakse, et HIV-ga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus Puuduvad andmed darunaviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi toime kohta inimese fertiilsusele. Puudus mõju loomade paaritumisele või viljakusele (vt lõik5.3).Loomkatsete põhjal ei omaSymtuza eeldatavasti mingit mõju reproduktiivsusele ega fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Symtuza mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal Symtuza’ga võib esineda pearinglust (vt lõik4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Symtuzaüldine ohutusprofiil põhineb randomiseeritud topeltpimedast IIfaasi võrdlusuuringust GS-US-299-0102 (N=103 darunaviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid [D/C/F/TAF] rühmas) ning kahest IIIfaasi uuringust, TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N=362 D/C/F/TAF rühmas) ja TMC114IFD3013 (EMERALD, N=763 D/C/F/TAF rühmas), saadud andmetel ning kõigil ravimi komponentidega teostatud avaldatud kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgsetel andmetel. Kuna Symtuzasisaldab darunaviiri, kobitsistaati, emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi, siis võib eeldada iga üksikkomponendiga seotud kõrvaltoimeid. Kõige sagedamad (>5%) kõrvaltoimed, millest teatati varem ravi mittesaanud patsientidel IIfaasi (GS-US-299-0102) ja IIIfaasi uuringutes (AMBER, TMC114FD2HTX3001, 96.nädala analüüs),olid kõhulahtisus (22,6%), peavalu (13,1%), lööve (12,7%), iiveldus (9,7%), väsimus (8,0%) ja kõhuvalu (5,8%).

Kõige sagedamad (>5%) kõrvaltoimed, millest teatati eelnevalt ravitud, supressiooniga patsientidel (EMERALD uuring TMC114IFD3013, 96.nädala analüüs), olid kõhulahtisus (10,5%), peavalu (10,4%), liigesevalu (7,7%), kõhuvalu (7,5%), väsimus (5,9%) ja lööve (5,1%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduste kategooria järgitabelis2. Esinemissageduste kategooriad on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel2 MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissageduse kategooria Vere ja lümfisüsteemi häired sage aneemia

Immuunsüsteemi häired sage (ravimi) ülitundlikkus aeg-ajalt immuunsüsteemi reaktivatsiooni põletikuline Ainevahetus-ja toitumishäired sage suhkurtõbi, isutus, hüperkolesteroleemia, madala

aeg-ajalt hüperglükeemia Psühhiaatrilised häired sage ebatavalised unenäod Närvisüsteemi häired väga sage peavalu

sage pearinglus Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus

sage oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, kõhupuhitus,

aeg-ajalt äge pankreatiit, pankrease ensüümide aktiivsuse Maksa ja sapiteede häired sage maksaensüümide aktiivsuse tõus

aeg-ajalt äge hepatiita, tsütolüütiline hepatiita Naha ja nahaaluskoe kahjustused väga sage lööve (sealhulgas makuloosne,

sage kihelus, urtikaaria

aeg-ajalt angioödeem

harv ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete

teadmata toksilineepidermaalne nekrolüüsa, äge Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused sage artralgia, müalgia

aeg-ajalt osteonekroos Neerude ja kuseteede häired harv kristallnefropaatiaa§ Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt günekomastiaa Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage asteenia, kurnatus

Uuringud sage kreatiniinisisalduse tõus veres a Täiendavad kõrvaltoimed, mida on täheldatud üksnes darunaviiri/ritonaviiriga teistes uuringutes või turuletulekujärgselt § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon2, september 2009) on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3reegli“ alusel. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Lööve Lööve on sageli esinev kõrvaltoime darunaviiriga ravitud patsientidel. Lööve oli enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes tihti esimesel neljal ravinädalal ning taandudes ravi jätkamisel (vt lõik4.4). II/IIIfaasi uuringutes varem ravi mittesaanud patsientidel esines löövet (enamasti 1.raskusaste) 12,7% (59/465) Symtuza’ga ravitud patsientidest; lööbe tõttu katkestas ravi 1,5% (7/465) patsientidest, neist üks lööbe ja ülitundlikkuse tõttu. IIIfaasi uuringus varemravi saanud, supressiooniga patsientidel (EMERALD uuring TMC114IFD3013) esines löövet (enamasti 1.raskusaste) 5,1% (39/763) Symtuza’ga ravitud patsientidest; lööbe tõttu ei katkestanud ravi ükski patsient. Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võivad suureneda kehakaal ja lipiidide ning glükoosi tasemed veres (vt lõik4.4).

Symtuza IIIfaasi kliinilises uuringus ravi varem mittesaanud patsientidega täheldati 48.ja 96.nädalal tühja kõhu lipiidiparameetrite üldkolesterooli, direktse madalatihedusega lipoproteiinide (low density lipoprotein, LDL)ja kõrgetihedusega lipoproteiinide (high density lipoprotein,HDL)kolesterooli ning triglütseriidide tõusu ravieelsega võrreldes(vt tabel3). Nende parameetrite tõusude mediaanid võrreldes ravieelsete näitajatega olid 48.nädalal D/C/F/TAF rühmas suuremad kui DRV/kobitsistaadi (COBI)+F/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi(TDF)rühmas.

Tabel3 Lipiidiparameeter Ravieelne mediaan 48.nädalal 48.nädalal 96.nädalal* Üldkolesterool 4,22 0,74 0,27 0,88 (mmol/l) LDL kolesterool 2,49 0,45 0,13 0,56 (mmol/l) HDL kolesterool 1,08 0,12 0,04 0,13 (mmol/l) Triglütseriidid 1,09 0,28 0,16 0,33 (mmol/l) p<0,001 kõigi4lipiidiparameetri puhul D/C/F/TAF ja D/C + F/TDF võrdlemisel 48.nädalal * Pärast 48.nädalat puuduvad võrdlusravimi andmed

Lihaste ja luustikuhäired HIV proteaasi inhibiitorite kasutamisel on teatatud suurenenud kreatiinfosfokinaasi tasemest (CPK), müalgiast, müosiidist ja harva rabdomüolüüsist, eriti kombinatsioonis NRTI-dega.

Osteonekroos On teatatud osteonekroosi juhtudest, eeskätt patsientidel, kellel esineb üldiselt tunnustatud riskitegureid, kaugelearenenud HIV haigus või kes on saanud pikaajalist retroviirusvastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus on teadmata (vt lõik4.4). Immuunsüsteemi reaktivatsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele. Samuti on teatatud autoimmuunhäiretest (nagu Graves’i tõbija autoimmuunhepatiit), mille avaldumisaeg on aga varieeruvam ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik4.4).

Veritsus hemofiiliaga patsientidel On teatatud sagenenud spontaansetest veritsustest hemofiiliaga patsientidel, kes saavad ravi retroviirusvastaste proteaasi inhibiitoritega (vt lõik4.4).

Hinnangulise kreatiniini kliirensi vähenemine Kobitsistaat suurendab seerumi kreatiniinisisaldust tulenevalt kreatiniini tubulaarse sekretsiooni pärssimisest, mõjutamata neerude glomerulaarset funktsiooni, mida on hinnatud näiteks filtratsioonimarkerina tsüstatiin C-d (Cyst C) kasutades.

Symtuza IIIfaasi uuringus varem ravi mittesaanud patsientidel esines seerumi kreatiniini väärtuse tõus ja eGFR langus esimesel raviaegsel hindamisel (2.nädalal), mis jäid stabiilselt püsima kuni CG 96.nädalani. 48.nädalal oli muutus võrreldes ravieelsega väiksem D/C/F/TAF rühmas võrreldes D/C+F/TDF rühmaga. eGFR muutuse mediaan oli -5,5ml/min D/C/F/TAF rühmas ja -12,0ml/min D/C+F/TDF rühmas (p<0,001). Kasutades Cyst C-d filtratsioonimarkerina, olid hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusemuutuste mediaanid CKD-EPI (eGFR ) valemi alusel vastavalt4,0ml/min/1,73m2ja 1,6ml/min/1,73m2(p<0,001).96.nädalal oli eGFR muutuse mediaan -5,2ml/min D/C/F/TAF rühmas. Kasutades Cyst C-d filtratsioonimarkerina, oli hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusemuutuse mediaan CKD-EPI (eGFR ) valemi alusel (N=22) D/C/F/TAF rühmas +4,4ml/min/1,73m2. Lapsed Symtuza(fikseeritud annusekombinatsiooni ravimvormina) ohutust eiole uuritudlastel. Selle komponentide ohutust on aga hinnatud noorukitel vanuses 12kuni <18aastat kehakaaluga vähemalt 40kg kliinilises uuringus TMC114-C230 (N=12) (darunaviir koos ritonaviiriga) jakliinilises uuringusGS-US-292-0106 (N=50) (elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi fikseeritud annusekombinatsioon). Symtuza komponentide ohutust on hinnatud ka piiratud arvul lastel vanuses 6kuni <12aastat kehakaaluga vähemalt 25kg kuni <40kg kliinilises uuringus GS-US-216-0128 (N=9,24-nädalase jälgimisperioodiga) (kobitsistaadiga võimendatud darunaviir (DRV/COBI) koos emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiidiga(F/TAF)).Nendest uuringutest saadud andmed näitasid, et Symtuzakomponentide üldine ohutusprofiillastelja noorukitelvanuses 6kuni <18aastat kehakaaluga vähemalt 25kg oli kooskõlastäiskasvanutel täheldatuga (vt lõik5.1). Lastel, kes said 48nädala jooksul tenofoviiralafenamiidi sisaldavaid ravimpreparaate, on teatatud lülisamba ja TBLH LMT vähenemisest ≥4%(vt lõik4.4). Muud patsiendirühmad Samaaegse B-ja/või C-viirushepatiidi infektsiooniga patsiendid Symtuza komponentide kasutamise kohta samaaegse B-ja/või C-viirushepatiidi infektsiooniga patsientidel on vähe teavet. Kokku 1968-st varem ravi saanud patsiendist, kellele manustati darunaviiri koos ritonaviiriga 600/100mg kaks korda ööpäevas, oli 236-l patsiendil samaaegne B-või C-viirushepatiidi infektsioon. Kaasneva infektsiooniga patsientidel oli suurem tõenäosus ravieelsete või ravi ajal tekkinud maksa transaminaaside aktiivsuse tõusudeks võrreldes patsientidega, kellel kroonilist viirushepatiiti ei olnud. Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi ohutust kombinatsioonis elvitegraviiri ja kobitsistaadiga fikseeritud annusekombinatsioonis tabletina hinnati ühes avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-1249) ligikaudu 70-l HIV/HBV samaaegse infektsiooniga patsiendil, kes said samal ajal HIV-vastast ravi. Selle piiratud kogemuse alusel oli emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi ohutusprofiil HIV/HBV samaaegse infektsiooniga patsientidel ilmselt sarnane HIV-1 monoinfektsiooniga patsientidel täheldatuga (vt lõik4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Symtuzaägeda üleannustamise kogemus inimestel on vähene. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksiliste toimete suhtes (vt lõik4.8).

Symtuzaüleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise ravi seisneb üldiste toetavate meetmete rakendamises, sealhulgas eluliste näitajate ning patsiendi kliinilise seisundi jälgimine.

Kuna darunaviir ja kobitsistaat seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, on ebatõenäoline, et neid saaks olulisel määral organismist eemaldada hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Emtritsitabiini saab eemaldada hemodialüüsiga, mis viib organismist välja ligikaudu 30% emtritsitabiini annusest, kui 3-tunnist dialüüsi alustatakse 1,5tunni jooksul alates emtritsitabiini annustamisest. Tenofoviir on tõhusalt eemaldatav hemodialüüsiga, ekstraktsioonikoefitsient on ligikaudu 54%. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri on võimalik eemaldada peritoneaaldialüüsiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC kood: J05AR22

Toimemehhanism Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (K 4,5x10-12M). See inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise. Kobitsistaat on mehhanismipõhine tsütokroom P450 CYP3A alatüübi inhibiitor. CYP3A kaudu vahendatud metabolismi inhibeerimine kobitsistaadi poolt suurendab CYP3A substraatide nagu darunaviiri süsteemset saadavust, kui biosaadavus on piiratud ja poolväärtusaeg lühenenud CYP3A-sõltuva metabolismi tõttu. Emtritsitabiin on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor (NRTI) ja 2’-deoksütsütidiini nukleosiidanaloog. Emtritsitabiin fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt emtritsitabiintrifosfaadiks. Emtritsitabiintrifosfaat inhibeerib HIV replikatsiooni, inkorporeerudes HIV-pöördtranskriptaasi (RT) vahendusel viiruslikku DNA-sse, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Tenofoviiralafenamiid on nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor (NtRTI) ja tenofoviiri fosfonoamidaadi eelravim (2’-deoksüadenosiinmonofosfaadi analoog). Tenofoviiralafenamiid läbistab rakke ning on plasma suurenenud stabiilsuse ja katepsiin A hüdrolüüsi poolt vahendatud rakkudevahelise aktiveerumise tõttu tenofoviiri kontsentreerimisel perifeerse vere mononukleaarsetesse rakkudesse (PBMC-d) (sealhulgas lümfotsüüdid ja teised HIV sihtrakud) ja makrofaagidesse tõhusam kui tenofoviirdisoproksiil. Rakusisene tenofoviir fosforüülitakse seejärel farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks –tenofoviirdifosfaadiks. Tenofoviirdifosfaat inhibeerib HIV-replikatsiooni, inkorporeerudes HIV-RT vahendusel viiruslikku DNA-sse, mille tulemuseks on DNA-ahela katkemine.

Viirusvastane toime in vitro Darunaviiri, emtritsitabiinija tenofoviiralafenamiidi puhul on tõestatud aditiivne toime lisaks sünergistlikule viirusvastasele toimele, mis esines kahe ravimi kombinatsiooni uuringutes rakukultuuris.

Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvedevastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes (PBMC) ja inimese monotsüütides/makrofaagides; EC väärtuste mediaanid jäävad vahemikku1,2kuni 8,5nM (0,7kuni 5,0ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusvastane toime paljude HIV-1 grupiM (A, B, C, D, E, F, G) ja grupiO primaarsete isolaatide vastu; EC väärtused jäävad vahemikku <0,1kuni 4,3nM. Need EC väärtused on tunduvalt 50 50 väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87µM kuni >100µM. Kobitsistaadil ei ole märgatavat viirusvastast toimet HIV-1 suhtes, kuid see ei antagoniseeri darunaviiri, emtritsitabiini või tenofoviiri viirusvastast toimet. Emtritsitabiini viirusvastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilisteleisolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, MAGI CCR5 rakuliinis ja PBMC-des. Emtritsitabiini EC väärtused olid vahemikus 0,0013...0,64µM. Emtritsitabiin näitas rakukultuuris viirusvastast toimet HIV-1 alatüüpide A, B, C, D, E, F ja G (EC väärtused olid vahemikus 0,007...0,075µM) ning tüvespetsiifilist toimet HIV-2 (EC väärtused olid vahemikus 0,007...1,5µM) suhtes. Tenofoviiralafenamiidi viirusvastast toimet HIV-1 B alatüübi laboratoorsete ja kliiniliste isolaatide suhtes hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, PBMC-des, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja CD4+-T lümfotsüütides. Tenofoviiralafenamiidi EC väärtused olid vahemikus 2,0…14,7nM. Tenofoviiralafenamiid näitas rakukultuuris viirusvastast toimet kõigi HIV-1 rühmade suhtes (M, N ja O), sh alatüübid A, B, C, D, E, F ja G (EC väärtused olid vahemikus 0,10...12,0nM) ning tüvespetsiifilist toimet HIV-2 suhtes (EC väärtused olid vahemikus 0,91...2,63nM). Resistentsus Darunaviirresistentse viirusein vitroselektsioon metsikut tüüpi (wild type) HIV-1-st oli pikaajaline (>3aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri kontsentratsioonide juures, mis ületasid 400nM. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23…50korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2kuni 4aminohappe asendust. Valikuuringus ei saanud tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega. In vivodarunaviir-resistentsusega seotud HIV-1proteaasi mutatsioonid (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) on saadud varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel, kellest kõik olid saanud ravi proteaasi inhibiitoriga, läbi viidud kliiniliste uuringute andmetest. Vähenenud tundlikkust emtritsitabiinile seostatakse M184V/I mutatsioonidega HIV-1RT-s. Tenofoviiralafenamiidile vähenenud tundlikkusega HIV-1 isolaadid ekspresseerivad HIV-1RT-s K65R mutatsiooni; lisaks sellele on HIV-1RT-s ajutiselt täheldatud K70E mutatsiooni. K65R mutatsiooniga HIV-1 isolaatidel on madalal tasemel vähenenud tundlikkus abakaviiri, emtritsitabiini, tenofoviiri ja lamivudiini suhtes. Resistentsuse teke HIV-1 infektsiooniga, varem ravi mitte saanud ja viroloogilise supressiooniga patsientidel IIIfaasi uuringutes TMC114FD2HTX3001 (AMBER) eelnevalt ravi mittesaanud patsientidel ja TMC114IFD3013 (EMERALD) eelnevalt ravitud, viroloogilise supressiooniga patsientidel viidi 96ravinädala jooksul läbi resistentsuse uuringud analüüsimaterjalidel, mis koguti patsientidelt, kellel esines protokolliga defineeritud viroloogiline ebaõnnestumine (protocol-defined virologic failure, PDVF) ja kellel ebaõnnestumise hetkel või hilisematel ajahetkedel oli HIV-1 RNA ≥400koopiat/ml.

Resistentsuse teket Symtuza rühmades on kujutatud tabelis4. Ühtki DRV, esmase PI või TDF/TAF resistentsusega seotud mutatsiooni ei täheldatud.

Tabel4: Resistentsuse teke uuringutes AMBER ja EMERALD (96.nädal) Uuring Ravirühm n n (%) n (%) PI/DRV TAF FTC TMC114FD2HTX3001 Symtuza 362 15 (4,1) 9(2,5) 0 0 TMC114IFD3013 Symtuza 763 24 (3,1) 4 (0,5) 0 0 0 IIIfaas kokku Symtuza 1125 39 (3,5) 13 (1,2) 0 0 1 (0,1) a 36.nädalal esines M184M/I/V, mis näitab resistentsust FTC suhtes. See isik oli K103N mutatsiooni kandja sõeluuringu ajal, mis viitab ülekantud NNRTI resistentsusele. DRV = darunaviir; FTC = emtritsitabiin; PDVF = protokolliga defineeritud viroloogiline ebaõnnestumine; PI = proteaasi inhibiitor; RAM = resistentsusega seotud mutatsioon; TDF = tenofoviirdisoproksiilfumaraat; TAF = tenofoviiralafenamiid Ristuv resistentsus HIV-1 infektsiooniga, varem ravi mitte saanud ja viroloogilise supressiooniga patsientidel Emtritsitabiinresistentne M184M/I/V mutatsiooniga viirus oli ristresistentne lamivudiini suhtes, kuid säilis tundlikkus abakaviiri, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes. Kliinilised andmed Varem HIV-1 ravi mittesaanud patsiendid IIIfaasi topeltpimedas uuringus TMC114FD2HTX3001 (AMBER) randomiseeriti varem ravi mittesaanud patsiendid saama kas Symtuza’t (N=362) või kombinatsioonidarunaviiri ja kobitsistaadi fikseeritud annusekombinatsioonist ning emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi fikseeritud annusekombinatsioonist (F/TDF) (N=363) üks kord ööpäevas. Viroloogilise vastusena defineeriti <50koopiat/ml läbilõikeliselt (vt tabel5). Kokku 725patsiendi mediaanvanus oli 34aastat (vahemik 18…71), 88,3% olid meessoost, 83,2% olid valgenahalised, 11,1% mustanahalised ja 1,5% asiaadid. Keskmine algtaseme plasma HIV-1 RNA oli 4,48log koopiat/ml (SD=0,61) ja algtaseme CD4+ rakkude arvu mediaan oli 453x106rakku/l (vahemik 38…1456x106rakku/l). Tabel5: Viroloogilised tulemusnäitajad uuringus AMBER 48.ja 96.nädalal (FDA läbilõige) Viroloogiline ravivastus, % HIV-1 RNA <50koopiat/ml 91,4% 88,4% 85,1% Ravirühmade erinevusa 2,7 (95% CI: -1,6; 7,1) - Viroloogiline ebaõnnestumineb 4,4% 3,3% 5,5% HIV-1 RNA ≥50koopiat/ml 2,5% 2,5% 1,7% Viroloogiline ebaõnnestumine, mis viis ravi 0,3% 0 1,4%d katkestamiseni Katkestas uuringuravimi võtmise muudel 1,7% 0,8% 2,5% põhjustel ja viimane määratud HIV-1 RNA ≥50koopiat/ml Viroloogilisi andmeid ei olec 4,1% 8,3% 9,4% Põhjused Lahkus uuringust kõrvaltoime või surma 2,2% 4,4% 2,2% tõttu Katkestas uuringuravimi võtmise muudel 1,1% 2,5% 5,8% põhjustel ja viimane määratud HIV-1 RNA <50koopiat/ml

Ajavahemiku kohta puuduvad andmed, 0,8% 1,4% 1,4% kuid jätkab uuringus Viroloogiline ravivastus (HIV-1 RNA <50koopiat/ml; läbilõikeanalüüs) alarühmade järgi, n/N (%) Vanus <50aastat 299/326 (91,7%) 293/331 (88,5%) 276/326 (84,7%) ≥50aastat 32/36 (88,9%) 28/32 (87,5%) 32/36 (88,9%) Sugu Mehed 292/318 (91,8%) 289/322 (89,8%) 270/318 (84,9%) Naised 39/44 (88,6%) 32/41 (78,0%) 38/44 (86,4%) Rass Mustanahalised 34/40 (85,0%) 34/40 (85,0%) 28/40 (70,0%) Mitte-mustanahalised 281/305 (92,1%) 275/309 (89,0%) 266/305 (87,2%) Algtaseme viiruskoormus ≤100000koopiat/ml 278/303 (91,7%) 265/293 (90,4%) 260/303 (85,8%) >100000koopiat/ml 53/59 (89,8%) 56/70 (80,0%) 48/59 (81,4%) Algtaseme CD4+ rakkude arv <200rakku/mm3 16/22 (72,7%) 25/29 (86,2%) 16/22 (72,7%) ≥200rakku/mm3 315/340 (92,6%) 296/334 (88,6%) 292/340 (85,9%) CD4+ rakkude arvu keskmine muutus 188,7 173,8 228,8 algtasemest a Põhineb kihiga korrigeeritud MH testil, kus stratifikatsiooniteguriteks olid HIV-1RNAtase (≤100000 või >100000koopiat/ml) ja CD4+rakkude arv (<200 või ≥200rakku/µl). b Hõlmas isikuid, kellel 48./96.nädalaaknas oli HIV-1 RNA ≥50koopiat/ml; isikuid, kes katkestasid varakult efektiivsuse puudumise või kadumise tõttu uurija hinnangul; isikuid, kes katkestasid muudel põhjustel kui kõrvaltoime, surm või efektiivsuse puudumine/kadumine ning katkestamise hetkeloli HIV-1 RNA ≥50koopiat/ml. c 48.nädala aknas:295.päev kuni 378.päev; 96.nädala aknas: 631.päev kuni 714.päev. d Viis isikut lahkusid uuringust efektiivsusega seotud põhjustel uurija hinnangu alusel (arsti otsusel), neist 3-l oli viimane raviaegne HIV-1 RNA <50koopiat/ml. * Pärast 48.nädalat puuduvad võrdlusravimi andmed. Muutused luu mineraalse tiheduse mõõtmistulemustes IIIfaasi uuringus TMC114FD2HTX3001 varem ravi mittesaanud isikutel seostati Symtuza’t luu mineraalse tiheduse (LMT) väiksemate muutustega või muutuste puudumisega võrreldes DRV/COBI+F/TDF raviskeemiga, mõõdetuna DXA analüüsiga puusaluus (LS keskmiste protsentuaalsed muutused: 0,17% vs.-2,69%, p<0,001) ja lülisamba lumbaalosas (LS keskmiste protsentuaalsed muutused: -0,68% vs. -2,38%, p=0,004) pärast 48-nädalast ravi. Pärast 96-nädalast ravi Symtuza’ga olid LMT (95% CI) protsentuaalsed muutused puusaluu ja lülisamba piirkonnas võrreldes ravieelsega vastavalt järgmised: -0,26 (-0,96; 0,45)% ja -0,93 (-1,82; -0,05)%. Muutused neerufunktsiooni mõõtmistulemustes Uuringutes varem ravi mittesaanud patsientidel seostati Symtuza’t väiksema mõjuga Cockcrofti-Gaulti meetodil arvutatud hinnangulisele glomerulaarfiltratsiooni kiirusele võrreldes kontrollrühmaga (DRV/COBI+F/TDF). Varem HIV-1 ravi saanud patsiendid IIIfaasi uuringus TMC114IFD3013 (EMERALD) hinnati Symtuza efektiivsust viroloogilise supressiooniga(HIV-1 RNA vähem kui 50koopiat/ml) HIV-1 infektsiooniga patsientidel. Patsientide viroloogilise supressiooni kestus oli vähemalt 2kuud ning uuringusse kaasamisele eelnenud aastal ei olnud viiruskoormus tõusnud üle 50HIV-1 RNA koopia/ml rohkem kui ühel korral. Patsientidel oli lubatud uuringus osaleda, kui neil oli esinenud eelnev ebaõnnestumine mis tahes darunaviiri mittesisaldava RVR raviskeemiga. Patsientidel puudus varasem viroloogiline ebaõnnestumine darunaviiripõhiste raviskeemide kasutamisel ning juhul kui varasemad genotüübid olid saadaval, puudusid ka darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid. Patsiendid said stabiilset ravi RVR raviskeemi järgi (vähemalt 6kuud), mis seisnes ravis võimendatud proteaasi inhibiitori [kas darunaviir üks kord ööpäevas või atasanaviir (mõlemad võimendatud ritonaviiri või kobitsistaadiga) või lopinaviir koos ritonaviiriga] ja emtritsitabiini ning TDF kombinatsiooniga. Patsiendid kas viidi üle Symtuza’le (N=763) või jätkasid oma raviskeeme (N=378) (randomiseeriti 2:1).

Patsientide mediaanvanus oli 46aastat (vahemik 19…78), 82% olid meessoost, 75,5% olid valgenahalised, 20,9% mustanahalised ja 2,3% asiaadid. Algtaseme CD4+ rakkude arvu mediaan oli 628x106rakku/mm3(vahemik 111…1921x106rakku/mm3). Uuringu EMERALD 48.ja 96.nädala viroloogilised tulemused on esitatud tabelis6.

Tabel6: 48.ja 96. nädala viroloogilised tulemusnäitajad uuringus EMERALD Kumulatiivne protokolliga defineeritud viroloogiline tagasilööka, % Protokolliga defineeritud tagasilöögi määr 2,5% 2,1% 3,1% (95% CI)b (1,5; 3,9) (0,9; 4,1) (2,0; 4,6) Proportsioonide erinevus 0,4(95% CI: -1,5;2,2) - FDA läbilõike tulemusnäitajad HIV-1 RNA <50koopiat/ml 94,9% 93,7% 90,7% Viroloogiline ebaõnnestuminec 0,8% 0,5% 1,2% Ravirühmade erinevusd 0,3(95% CI: -0,7;1,2) - HIV-1RNA ≥50koopiat/ml 0,5% 0,5% 0,7%f Viroloogiline ebaõnnestumine –viis ravi 0 0 0 katkestamiseni Viroloogiline ebaõnnestumine –katkestas 0,3% 0 0,5% muudel põhjustel ja viimane määratud HIV-1RNA ≥50koopiat/ml Viroloogilisi andmeid ei olee 4,3% 5,8% 8,1% Põhjused Lahkus uuringust kõrvaltoime või surma tõttu 1,4% 1,1% 2,4% Lahkus uuringust muudel põhjustel 2,5% 4,2% 5,0% Aknaspuuduvad andmed, kuid jätkab 0,4% 0,5% 0,8% uuringus Kumulatiivne protokolliga defineeritud viroloogiline tagasilöök alarühmade järgi, % Vanus <50aastat 13/507 (2,6%) 7/252 (2,8%) 18/507 (3,6%) ≥50aastat 6/256 (2,3%) 1/126 (0,8%) 6/256 (2,3%) Sugu Mehed 14/623 (2,2%) 7/313 (2,2%) 20/623 (3,2%) Naised 5/140 (3,6%) 1/65 (1,5%) 4/140 (2,9%) Rass Mustanahalised 6/155 (3,9%) 1/82 (1,2%) 7/155 (4,5%) Mitte-mustanahalised 13/597 (2,2%) 7/293 (2,4%) 17/597 (2,8%) Varasem RVR ebaõnnestumine 0 16/647 (2,5%) 8/325 (2,5%) 19/647 (2,9%) ≥1 3/116 (2,6%) 0/53 (0%) 5/116 (4,3%) a Kaks järjestikust HIV-1 RNA ≥50koopiat/ml või uuringu katkestamisel või kui 48./96.nädalal esines mis tahes põhjusel (ühekordne) HIV-1 RNA ≥50koopiat/ml nagu algtasemel (kaasa arvatud). b Kahepoolne täpne Clopper-Pearson 95% CI. c Hõlmab isikuid, kellel oli 48./96.nädala aknas ≥50koopiat/ml; isikuid, kes katkestasid varakult efektiivsuse puudumise või kadumise tõttu uurija hinnangul; isikuid, kes katkestasid muudel põhjustel kui kõrvaltoime, surm või efektiivsuse puudumine või kadumine ja katkestamise hetkel oli viirusväärtus ≥50koopiat/ml. d Põhineb sõeluuringu bPI järgi korrigeeritud MH testil (ATV pluss rtv või COBI, DRV pluss rtv või COBI, LPV pluss rtv). e 48.nädala aken:295.päev kuni 378.päev; 96.nädala aken: 631.päev kuni 714.päev. f Nendel isikutel olid 96.nädalal täheldatud viiruskoormuse väärtused järgmised: 54koopiat/ml, 78koopiat/ml, 111koopiat/ml, 152koopiat/ml ja 210koopiat/ml. * Pärast 48.nädalat puuduvad võrdlusravimi andmed. Lapsed Patsiendid vanuses 12kuni <18aastat kehakaaluga vähemalt 40kg Symtuza kasutamist varem retroviirusvastast ravi mittesaanud noorukitel vanuses 12aastat kuni <18aastat kehakaaluga vähemalt 40kg toetavad kahe uuringu andmed, mis viidi läbi HIV-1

infektsiooniga lastel (TMC114-C230 ja GS-US-292-0106). Täpsema teabe saamiseks lugege darunaviiri ja emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi ravimiteavet.

Darunaviiri ja väikese annuse ritonaviiri farmakokineetika, ohutuse, talutavuse ja efektiivsuse hindamiseks viidi läbi IIfaasi avatud uuring (TMC114-C230) 12retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 12kuni vähem kui 18aastat kehakaaluga vähemalt40kg. Need patsiendid said darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega. Viroloogilise ravivastusena defineeriti HIV-1 RNA plasma viiruskoormuse vähenemine vähemalt 1,0log võrra võrreldes ravieelsega (vt tabel7). Tabel7. Varem retroviirusvastast ravi mittesaanud noorukite viroloogilised tulemusnäitajad48.nädalal (TLOVR algoritm) 48.nädala tulemused Darunaviir/ritonaviir HIV-1 RNA <50koopiat/mla 83,3% (10) CD4+ protsendi mediaanmuutus võrreldes 14 ravieelsega CD4+ rakkude arvu mediaanmuutus võrreldes 221 ravieelsegab plasma viiruskoormuse ≥1,0log vähenemine 100% võrreldes ravieelsega a Imputatsioonid on tehtud vastavalt TLOVR algoritmile. b Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaõnnestumisega: enneaegselt ravi lõpetanud patsiendid võrdsustati 0-muutusega. Uuringus GS-US-292-0106 hinnati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat avatud uuringus, milles 50varem ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga noorukit said raviks emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi (10mg), mis manustati koos elvitegraviiri ja kobitsistaadiga fikseeritud annusekombinatsiooniga tabletina. Patsientide mediaanvanus oli 15aastat (vahemikus12…17aastat), 56% olid naissoost, 12% olid asiaadid ja 88% olid mustanahalised. Ravieelne HIV-1 RNA plasmataseme mediaan oli 4,7log koopiat/ml, CD4+ rakkude mediaanarv oli 456rakku/mm3(vahemikus 95…1110) ja CD4+ % mediaan oli 23% (vahemikus 7…45%). Kokku oli 22%-l ravieelne HIV-1 RNA plasmatase >100000koopiat/ml. 48.nädalal saavutas 92% (46/50) patsientidest HIV-1 RNA taseme <50koopiat/ml, mis sarnaneb ravivastustega uuringutes varem ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel. Keskmiselt oli CD4+ rakkude arv 48.nädalal ravieelsest suurem 224raku võrra/mm3. Resistentsuse kujunemist E/C/F/TAF (elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid) suhtes ei täheldatud kuni 48.nädalani. Patsiendidvanuses 6kuni <12aastat kehakaaluga vähemalt 25kg kuni<40kg Symtuza kasutamist lastelvanuses 6kuni <12aastat kehakaaluga vähemalt 25kg kuni <40kg toetab avatud uuring GS-US-216-0128, milles hinnati darunaviirijakobitsistaadi(manustatud eraldi toimeainetena) ningemtritsitabiin/tenofoviiralafenamiidikombinatsioonifarmakokineetikat, ohutust ja viirusvastast aktiivsust 9-l varem ravi saanud, viroloogilise supressioonigaHIV-1 infektsiooniga lapsel (2.kohort, DRV/COBI+F/TAFfikseeritud annusekombinatsiooni alamrühm). Kõigil patsientidel oli ravieelselt HIV-1 RNA tase <50koopiat/ml ja ravieelse CD4+rakkude arvu mediaan oli 929rakku/mm3(vahemik: 584…1232rakku/mm3). Tabelis8 on esitatud 2.kohordi lastel täheldatud viroloogilisedtulemusnäitajad.

Tabel8. Varem retroviirusvastast ravisaanudviroloogiliselt supresseeritud laste (2.kohort, DRV/COBI+F/TAF fikseeritud annusekombinatsiooniaalamrühm)viroloogilised tulemusnäitajad24.nädalal (FDA läbilõige) HIV-1 RNA <50koopiat/ml 100% (9) CD4+ protsendi mediaanmuutus võrreldes ravieelsega 0,60% CD4+ rakkude arvu mediaanmuutus võrreldes ravieelsega 72rakku/mm3 a DRV (annus 600mg tablett või 600mg+75mg tabletid kehakaalu alusel), COBI (150mg), F/TAF fikseeritud annusekombinatsioon (200/25mg).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast ühekordse annuse manustamist täiskõhuga tervetele osalejatele (N=96) tõestati kõigi Symtuza 800mg/150mg/200mg/10mgkomponentide bioekvivalentsus võrreldes 800mg darunaviiri, 150mg kobitsistaadi ning 200/10mg emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiidiga, mis manustati samaaegselt, kuid erinevate ravimvormidena.Bioekvivalentsust täheldati ka Symtuza 675mg/150mg/200mg/10mg fikseeritud annusekombinatsiooni ning 675mg darunaviiri, 150mg kobitsistaadija 200mg/10mg emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiidisamaaegsel manustamisel eraldi ravimvormidena täiskõhuga tervetele osalejatele (N=32).

Imendumine Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600mg annuse absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 37% ning see suurenes ligikaudu 82%-ni, kui samaaegselt manustati 100mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Emtritsitabiini 200mg kapsli absoluutne biosaadavus oli 93%.

Kõik komponendid imendusid kiiresti pärast Symtuza suukaudset manustamist tervetele osalejatele. Darunaviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saabusid vastavalt 4,00tundi, 4,00tundi, 2,00tundi ja 1,50tundi pärast annustamist. Symtuza komponentide biosaadavus ei muutunud, kui ravimit manustati suukaudselt poolitatud tabletina, võrreldes tableti tervelt neelamisega. Symtuza koosseisus manustatud darunaviiri ja kobitsistaadi süsteemsed saadavusedolid tühja kõhuga manustamisel vastavalt 30…45% madalamad ja 16…29% madalamad võrreldes täiskõhuga manustamisega. Emtritsitabiini C oli tühja kõhuga manustamisel 1,26korda suurem, samas kui kontsentratsioonikõvera aluse pindala (areaunder the curve,AUC)väärtused olid täis kõhuga ja tühja kõhuga manustamisel võrreldavad. Tenofoviiralafenamiidi C oli tühja kõhuga manustamisel 1,82korda suurem, samas kui AUC oli tühja kõhuga manustamisel 20% väiksem võrreldes täis kõhuga manustamisega. Symtuza tablette tuleb võtta koos toiduga. Toidu liik ei mõjuta Symtuza süsteemset saadavust. Jaotumine Darunaviir Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma α -happelise glükoproteiiniga. Ainult darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli selle jaotusruumala 88,1±59,0l (keskmine±SD), mis suurenes väärtuseni 131±49,9l (keskmine±SD) samaaegsel 100mg ritonaviiri manustamisel kaks korda ööpäevas. Kobitsistaat Kobitsistaat seondub inimese plasmavalkudega 97...98% ulatuses ja keskmine ravimi kontsentratsioonide suhe plasmas/veres oli ligikaudu2.

Emtritsitabiin In vitroseondus emtritsitabiin inimese plasmavalkudega <4% ja see ei sõltu kontsentratsioonist vahemikus 0,02…200mikrogrammi/ml. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni juures oli keskmine plasma/vere kontsentratsioonide suhe ligikaudu 1,0 ja keskmine seemnevedeliku/plasma kontsentratsioonide suhe ligikaudu 4,0.

Tenofoviiralafenamiid Tenofoviiri in vitroseonduvus inimese plasmavalkudega on <0,7% ja see ei sõltu kontsentratsioonist vahemikus 0,01…25mikrogrammi/ml.Tenofoviiralafenamiidi ex vivoseonduvus inimese plasmavalkudega kliiniliste uuringute jooksul kogutud analüüsimaterjalis oli ligikaudu 80%.

Biotransformatsioon Darunaviir In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega (HLM-d) näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 kaudu. Uuring [14C]-märgistatud darunaviiriga tervetel osalejatel näitas, et pärast ühekordse 400/100mg darunaviiri/ritonaviiri annuse manustamist andis suurema osa radioaktiivsusest vereplasmas muutumatul kujul toimeaine. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10korda väiksem darunaviiri aktiivsusest metsikut tüüpi (wild type) HIV vastu.

Kobitsistaat Kobitsistaat metaboliseerub CYP3A (peamine) ja CYP2D6 (teisene) kauduvahendatud oksüdatsiooni teel ega läbi glükuronisatsiooni. Pärast [14C]-kobitsistaadi suukaudset manustamist moodustas muutumatu kobitsistaat 99% vereplasmas ringlevast radioaktiivsusest. Metaboliitide sisaldus uriinis ja roojas on väike ning need ei osale kobitsistaadi CYP3A inhibeerivas toimes.

Emtritsitabiin In vitro uuringud on näidanud, et emtritsitabiin ei inhibeeri inimese CYP ensüüme. Pärast [14C]-emtritsitabiini manustamistväljus kogu emtritsitabiini annus uriiniga (ligikaudu 86%) ja roojaga (ligikaudu 14%). Kolmteist protsenti annusest väljus uriiniga kolme oletatava metaboliidina. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). Teisi metaboliite ei tuvastatud.

Tenofoviiralafenamiid Inimestel on tenofoviiralafenamiidi peamine eritumistee metabolism; selle vahendusel eritub >80% suukaudsest annusest. In vitrouuringutes on selgunud, et tenofoviiralafenamiid metaboliseerub PBMC-des (sh lümfotsüüdid ja muud HIV sihtrakud) ja makrofaagides katepsiin A vahendusel ning hepatotsüütides karboksüülesteraas-1 vahendusel tenofoviiriks (peamine metaboliit). In vivolüüsitakse tenofoviiralafenamiid rakkudesiseselt tenofoviiriks (peamine metaboliit), mis fosforüülitakse seejärel aktiivseks metaboliidiks –tenofoviirdifosfaadiks. Tenofoviiralafenamiid ei metaboliseeru in vitroCYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 kaudu. Tenofoviiralafenamiid metaboliseerub minimaalselt CYP3A4 kaudu. Manustamine koos CYP3A mõõduka proovindutseerija efavirensiga ei mõjutanud oluliselt tenofoviiralafenamiidi süsteemset saadavust. Pärast tenofoviiralafenamiidi manustamist ilmnes plasma [14C]-radioaktiivsuse ajast sõltuv profiil tenofoviiralafenamiidi kui kõige arvukama liigiga esimese mõne tunni jooksul ja kusihappega kogu ülejäänud ajal.

Eritumine Darunaviir Pärast 400/100mg [14C]-märgistatud darunaviiri/ritonaviiri annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% [14C]-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis.

Ainult darunaviiri (150mg) intravenoosne kliirens oli 32,8l/h ja koos väikse annuse ritonaviiriga manustamisel 5,9l/h. Darunaviiri terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast Symtuza manustamist on 5,5tundi.

Kobitsistaat Pärast [14C]-kobitsistaadi suukaudset manustamist oli 86% ja 8,2% annusest määratav vastavalt roojas ja uriinis. Symtuzamanustamise järgne kobitsistaadi terminaalse plasma poolväärtusaja mediaan on 3,6tundi.

Emtritsitabiin Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures kogu annus eritub uriiniga (ligikaudu 86%) ja roojaga (ligikaudu 14%). Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest tuvastati uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307ml/min. Pärast Symtuza suukaudset manustamist on emtritsitabiini terminaalse poolväärtusaja mediaan 17,2tundi.

Tenofoviiralafenamiid Tenofoviiralafenamiid eritub peamiselt pärast metaboliseerumist tenofoviiriks. Tenofoviiralafenamiidi terminaalse poolväärtusaja mediaan oli 0,3tundi pärast manustamist Symtuza’na. Tenofoviir eritub organismist neerude kaudu nii glomerulaarfiltratsiooni kui ka aktiivse tubulaarse sekretsiooni vahendusel. Tenofoviiri plasma poolväärtusaja mediaan on ligikaudu 32tundi. Intaktse tenofoviiralafenamiidi eritumine neerude kaudu on vähemtähtis metaboolne rada –vähem kui 1% annusest eritub uriiniga. Farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi tenofoviirdifosfaadi poolväärtusaeg perifeerse vere mononukleaarrakkudes on 150…180tundi.

Patsientide erirühmad Lapsed Symtuza erinevate komponentide kohtaolemasolevadfarmakokineetika andmed näitavad, et täiskasvanutel ning6-aastastel javanematel lastelkehakaaluga vähemalt 25kgolidravimi ekspositsioonid võrreldavad.

Eakad Symtuza ja selle üksikkomponentide farmakokineetika kohta eakatel (vanuses ≥65aastat) on vähe teavet.

Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel (n=12, vanus≥65aastat) uuritud vanusevahemikus (18 kuni 75aastat) (vt lõik4.4). Kobitsistaadi, emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi puhul ei ole tuvastatud kliiniliselt olulisi vanusest sõltuvaid farmakokineetilisi erinevusi ≥65-aastaste vanuserühmas.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suurenenud süsteemset saadavust (16,8%) HIV-1 infektsiooniganaistel võrreldes meestega. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Kobitsistaadi, emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi puhul ei ole tuvastatud kliiniliselt olulisi sugudevahelisi farmakokineetilisi erinevusi.

Neerukahjustus Symtuza’tei ole uuritud neerukahjustusega patsientidel. Farmakokineetilised andmed on olemas Symtuza(üksik)komponentide kohta.

Darunaviir [14C]-märgistatud darunaviiri ja ritonaviiriga läbi viidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (eGFR vahemikus 30…60ml/min, N=20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud darunaviiri farmakokineetika olulisel määral (vt lõigud4.2 ja 4.4). Kobitsistaat Kobitsistaadi farmakokineetika uuring viidi läbi raske neerukahjustusega (eGFR alla 30ml/min) HIV-1 infektsioonita isikutel. Kooskõlas kobitsistaadi vähese renaalse kliirensiga ei esinenud raske neerukahjustusega ja tervete uuritavate võrdluses kobitsistaadi farmakokineetikas märkimisväärseid erinevusi. Emtritsitabiin Emtritsitabiini keskmine süsteemne saadavusoli kõrgem raske neerukahjustusega patsientidel (eGFR <30ml/min) (33,7mikrogrammi•h/ml) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga CG patsientidega (11,8mikrogrammi•h/ml). Tenofoviiralafenamiid Tervete patsientide ja raske neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR >15, kuid <30ml/min) patsientide võrdlusel tenofoviiralafenamiidi uuringutes ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ei tenofoviiralafenamiidi ega tenofoviiri farmakokineetikas. Puuduvad farmakokineetilised andmed tenofoviiralafenamiidi kohta patsientidel, kelle eGFR <15ml/min. Maksakahjustus Symtuza’tei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel. Farmakokineetilised andmed on olemas Symtuza(üksik)komponentide kohta. Darunaviir Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordseannustamise uuringus darunaviiri manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100mg kaks korda ööpäevas kerge (Childi-Pugh’klassA, N=8) ja mõõduka (Childi-Pugh’klassB, N=8) maksakahjustusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsioonid olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega. Kuid seondumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Childi-Pugh’klassA) ja 100% (Childi-Pugh’klassB) kõrgem. Selle tõusu kliiniline tähtsus on teadmata. Raske maksakahjustuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole uuritud (vt lõigud4.2, 4.3 ja 4.4).

Kobitsistaat Kobitsistaat metaboliseerub ja elimineeritakse peamiselt maksa kaudu. Kobitsistaadi farmakokineetika uuring viidi läbi HIV-1 infektsioonita mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’klassB) isikutel. Mõõduka maksakahjustusega ja tervete uuritavate võrdluses ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kobitsistaadi farmakokineetikas. Raske maksakahjustuse (Childi-Pugh’klassC) mõju kobitsistaadi farmakokineetikale ei ole uuritud. Emtritsitabiin Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel; samas kuna emtritsitabiin ei metaboliseeru märkimisväärselt maksaensüümide vahendusel, peaks maksakahjustuse mõju olema vähene.

Tenofoviiralafenamiid Maksakahjustusega patsientidel ei täheldatud kliiniliselt olulisi tenofoviiri farmakokineetika muutusi kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral. Raske maksakahjustuse(Childi-Pugh’klass C) mõju tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikale ei ole uuritud.

Samaaegne B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi viiruse infektsioon Kliiniliste uuringute farmakokineetilistest andmetest ei piisa, et selgitada välja B-ja/või C-hepatiidi viirusinfektsiooni mõju darunaviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikale (vt lõigud4.4 ja4.8).

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Ravi 800/150mg darunaviir/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas põhjustab raseduse ajal darunaviiri väiksemat süsteemset saadavust(vt tabel9). Naistel, kes said raseduse teisel trimestril darunaviir/kobitsistaati, olid keskmised individuaalsed totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 49%, 56% ja 92% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega; raseduse kolmandal trimestril olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 37%, 50% ja 89% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega. Ka ravimi seondumata fraktsioon vähenes oluliselt, kaasa arvatud C tasemete ligikaudu 90% vähenemine. Vähenenud süsteemsesaadavusepõhiliseks min põhjuseks on kobitsistaadi süsteemse saadavuseoluline vähenemine rasedusega seotud ensüümide induktsiooni tagajärjel (vt allpool). Tabel9 Kogudarunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/150mg darunaviir/kobitsistaadi manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teise trimestri, Kogudarunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika trimester trimester (6...12nädalat) (keskmine ± (n=7) (n=6) (n=6) standardhälve) C , ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199 max AUC , ng.h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862 24h C , ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344 min Kobitsistaadi süsteemne saadavusoli raseduse ajal väiksem, mis viib potentsiaalselt suboptimaalse darunaviiri võimendava toimeni. Raseduse teisel trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C vastavalt 50%, 63% ja 83% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega. Raseduse kolmandal trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C vastavalt 27%, 49% ja 83% madalamad võrreldes max 24h min sünnitusjärgsega. Puuduvad andmed emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi farmakokineetika kohta raseduse ajal.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Darunaviir Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud darunaviiriga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Darunaviir ei mõjutanud fertiilsust ega varajast embrüoloogilist arengut ning sellel puudus teratogeenne potentsiaal süsteemsete saadavustejuures, mis olid väiksemad kui inimesel pärast soovitatavate kliiniliste annuste kasutamist. Juveniilsetel rottidel, kellele manustati darunaviiri kuni 23…26.elupäevani (inimesepuhul võrdnealla 2aasta vanusega), täheldati suurenenud suremust koos mõnedel loomadel esinenud krampidega. Nende leidude põhjuseks peeti maksaensüümide ja hematoentsefaalbarjääri ebaküpsust. Kuna hematoentsefaalbarjääri ja maksaensüümide arengukiirust inimesel täpselt ei teata, ei tohi Symtuza’t alla 3aasta vanustel patsientidel kasutada. Kobitsistaat Korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsiooni-ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottide ja küülikutega läbi viidudarengutoksilisuse uuringutes ei täheldatud teratogeenseid toimeid. Rottidel kutsus emasloomale märkimisväärselt toksiline annus esile luustumise muutused loote lülisambas ja sternumi embrüonaalsetes segmentides. Ex vivouuringud küülikutel ja in vivouuringud koertel näitavad, et kobitsistaadil on madal QT-intervalli pikenemist põhjustav potentsiaal ning see võib vähesel määral pikendada PR-intervalli ja vähendada vasaku vatsakese funktsiooni keskmiste süsteemsete saadavustejuures, mis on vähemalt 10korda suuremad inimesel soovitatava 150mg ööpäevase annuse kasutamisel saavutatavast plasmakontsentratsioonist.

Kobitsistaadi pikaajalises kartsinogeensuse uuringus rottidel ilmnes sellele liigile spetsiifiline tumorigeenne potentsiaal, mis ei oma inimeste puhul tähtsust. Pikaajalises kartsinogeensuse uuringus hiirtel kartsinogeenset potentsiaali ei ilmnenud.

Emtritsitabiin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni-ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud emtritsitabiiniga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Emtritsitabiini kartsinogeenne potentsiaal hiirtel ja rottidel oli väike.

Tenofoviiralafenamiid Tenofoviiralafenamiidi mittekliinilistes uuringutes rottide ja koertega selgus, et toksilisuse peamised märklaudorganid olid luud ja neerud. Luutoksilisust täheldati luu mineraalse tiheduse vähenemisena rottidel ja koertel tenofoviiri süsteemsete saadavustejuures, mis on vähemalt neli korda suuremad kui eeldatavad Symtuzamanustamisjärgsedkontsentratsioonid. Koertel ilmnes silmas minimaalne histiotsüütide infiltratsioon tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri süsteemsete saadavustejuures, mis on vastavalt ligikaudu 15 ja 40korda suuremad kui eeldatavad Symtuzamanustamisjärgsed kontsentratsioonid.

Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud tenofoviiralafenamiidi mutageensust ega klastogeensust.

Kuna rottidel ja hiirtel on tenofoviiri süsteemne saadavuspärast tenofoviiralafenamiidi kasutamist väiksemkui tenofoviirdisoproksiili kasutamisel, viidi kartsinogeensuse uuringud ja peri-postnataalse toksilisuse uuring läbi ainult tenofoviirdisoproksiiliga. Kartsinogeensuse ning reproduktsiooni-ja arengutoksilisuse konventsionaalsed uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele ega loote parameetritele. Siiski vähendas peri-postnataalse toksilisuse uuringus tenofoviirdisoproksiil emale toksilisust põhjustavates annustes järglaste elulemusindeksit ja kaalu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Symtuza 800mg/150mg/200mg/10mg tabletid Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos(E460(i)) Naatriumkroskarmelloos(E468) Magneesiumstearaat(E572) Kolloidne veevaba ränidioksiid(E551) Tableti kate Makrogool4000 Polüvinüülalkohol (osaliselt hüdrolüüsitud) Talk(E553b) Titaandioksiid(E171) Kollane raudoksiid(E172)

Symtuza 675mg/150mg/200mg/10mg tabletid Tableti tuum Mikrokristallilinetselluloos(E460(i)) Naatriumkroskarmelloos(E468) Magneesiumstearaat(E572) Kolloidne veevaba ränidioksiid(E551)

Tableti kate Makrogool3350 (polüetüleenglükool) Polüvinüülalkohol (osaliselt hüdrolüüsitud) Talk(E553b) Titaandioksiid(E171) Mustraudoksiid(E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Symtuza 800mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid 3aastat Pärast esmast avamist: 6nädalat

Symtuza 675mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid 3aastat

Pärast esmast avamist: 6nädalat

6.4 Säilitamise eritingimused

Symtuza 800mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis koos pudelisse lisatud desikandiga, et kaitsta tablette niiskuse eest. Hoida pudel tihedalt suletuna.

Symtuza 675mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid Hoida temperatuuril kuni 25°C. Pärast pudeli esmast avamist: hoida temperatuuril kuni25°C.

Hoida originaalpakendis koos pudelisse lisatud desikandiga, et kaitsta tablette niiskuse eest. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Symtuza 800mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel silikageeldesikandiga (eraldi kotikeses või mahutis), millel on polüpropüleenist (PP) lastekindel isoleerkihiga kork.

Üks pudel sisaldab 30tabletti. Pakendi suurus: üks pudel või kolm pudelit karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Symtuza 675mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel silikageeldesikandiga (eraldi kotikeses või mahutis), millel on polüpropüleenist (PP) lastekindel isoleerkihiga kork.

Üks pudel sisaldab 30tabletti. Pakendi suurus: üks pudel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Symtuza 800mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/17/1225/001–30õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1225/002–90õhukese polümeerikattega tabletti (3x30)

Symtuza 675mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/17/1225/003–30õhukese polümeerikattega tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. september 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:24. mai 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Symtuza 800mg/150mg/200mg/10mg Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen, Borgo San Michele 04100 Latina Itaalia

Symtuza 675mg/150mg/200mg/10mg Janssen Pharmaceutica, NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale jamis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

 Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Symtuza 800mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid darunavirum/cobicistatum/emtricitabinum/tenofovirum alafenamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800mg darunaviiri (etanolaadina), 150mg kobitsistaati, 200mg emtritsitabiini ja 10mg tenofoviiralafenamiidi (fumaraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30õhukese polümeerikattega tabletti 90õhukese polümeerikattega tabletti (3pudelit, igas 30tabletti) Pudelid ei ole ette nähtud ükshaaval müümiseks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Mitte kasutada pärast 6nädala möödumist pudeli esmasest avamisest. Avamise kuupäev:___________ Hävitamisekuupäev:___________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1225/001–30õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1225/002–90õhukese polümeerikattega tabletti (3x30)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

symtuza800mg/150mg/200mg/10mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Symtuza 800mg/150mg/200mg/10mg tabletid darunavirum/cobicistatum/emtricitabinum/tenofovirum alafenamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800mg darunaviiri (etanolaadina), 150mg kobitsistaati, 200mg emtritsitabiini ja 10mg tenofoviiralafenamiidi (fumaraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30tabletti 90õhukese polümeerikattega tabletti (3pudelit, igas 30tabletti) Pudelid ei ole ette nähtud ükshaaval müümiseks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1225/001–30õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1225/002–90õhukese polümeerikattega tabletti (3x30)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Symtuza 675mg/150mg/200mg/10mg õhukese polümeerikattega tabletid darunavirum/cobicistatum/emtricitabinum/tenofovirum alafenamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 675mg darunaviiri (etanolaadina), 150mg kobitsistaati, 200mg emtritsitabiini ja 10mg tenofoviiralafenamiidi (fumaraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Mitte kasutada pärast 6nädala möödumist pudeli esmasest avamisest. Avamise kuupäev:___________ Hävitamise kuupäev:___________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoidatemperatuuril kuni 25°C.

Pärast pudeli esmast avamist: hoida temperatuuril kuni25°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1225/003–30õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

symtuza675mg/150mg/200mg/10mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Symtuza 675mg/150mg/200mg/10mg tabletid darunavirum/cobicistatum/emtricitabinum/tenofovirum alafenamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 675mg darunaviiri (etanolaadina), 150mg kobitsistaati, 200mg emtritsitabiini ja 10mg tenofoviiralafenamiidi (fumaraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1225/003–30õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED