RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sunlenca 464 mg süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks üksikannusega viaal sisaldab naatriumlenakapaviiri, mis vastab 463,5 mg lenakapaviirile 1,5 ml-s.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Läbipaistev, kollane või pruun lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sunlenca süstelahus kombinatsioonis teis(t)e retroviirusvastas(t)e ravimi(te)ga on näidustatud multiresistentse HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute raviks, kellele ei ole muul viisil võimalik koostada supresseerivat viirusvastast raviskeemi (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

Kõik süstid peab tegema tervishoiutöötaja.

Enne ravi alustamist lenakapaviiriga peab tervishoiutöötaja hoolikalt valima patsiendid, kes on vajaliku süstimise ajakavaga nõus, ja nõustama patsiente plaaniliste annustamisvisiitide järgimise olulisuse osas, et säilitada viiruse supressioon ja vähendada viirushulga suurenemise ning vahelejäänud annustega seostatava potentsiaalse resistentsuse tekke võimalust. Lisaks peab tervishoiutöötaja patsiente nõustama seoses optimeeritud taustraviskeemist kinnipidamise olulisusega, et vähendada veelgi viirushulga suurenemise ja võimaliku resistentsuse tekke ohtu.

Sunlenca kasutamise katkestamisel tuleb võimaluse korral tingimata rakendada alternatiivset, täielikult supresseerivat retroviirusvastast raviskeemi mitte hiljem kui 28 nädalat pärast Sunlenca viimast süsti (vt lõik 4.4).

Annustamine

Ravi alustamine 1. ja 2. ravipäeval võetakse soovitatav Sunlenca annus 600 mg suu kaudu. 8. ravipäeval on soovitatav annus 300 mg suukaudselt. Seejärel manustatakse 15. ravipäeval soovitatav annus 927 mg subkutaanse süstina. Suukaudseid tablette võib võtta nii toiduga kui ka ilma (vt Sunlenca tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet).

Säilitusravi Soovitatav annus on 927 mg Sunlenca’t manustatuna subkutaanse süstina üks kord iga 6 kuu (26 nädala) järel alates viimase süsti kuupäevast (±2 nädalat). Tabel 1. Soovitatav Sunlenca raviskeem: ravi alustamine ja säilitusannuste ajakava

Ravi aeg

Iga 6 kuu järel 927 mg subkutaanse süstina (2 × 1,5 ml süstia) (26 nädalat)b ±2 nädalat a Kaks süsti, kumbki erinevasse kõhupiirkonda. b Alates viimase süsti kuupäevast. Vahelejäänud annus Kui säilitusperioodi ajal möödub viimasest süstist rohkem kui 28 nädalat ja kui Sunlenca’ga ravi jätkamine on kliiniliselt sobiv, tuleb raviskeemi 1. päevast uuesti alustada (vt tabel 1).

Erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja Sunlenca annust korrigeerida (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens (CrCl) ≥ 15 ml/min) ei ole vaja Sunlenca annust korrigeerida. Sunlenca annust ei ole uuritud lõppfaasi neeruhaigusega (CrCl < 15 ml/min või neeruasendusravil) patsientidel (vt lõik 5.2), seetõttu tuleb neil patsientidel Sunlenca’t kasutada ettevaatusega.

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass A või B) ei ole vaja Sunlenca annust korrigeerida. Sunlenca kasutamist ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) (vt lõik 5.2), seepärast tuleb Sunlenca’t neil patsientidel kasutada ettevaatusega.

Lapsed Sunlenca ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult subkutaanseks kasutamiseks. Sunlenca süste võib teha ainult subkutaanselt kõhupiirkonda (kaks süsti, kumbki eri kohta) ja need peab tegema tervishoiutöötaja (vt lõik 6.6). Sunlenca süste EI tohi teha intradermaalselt (vt lõik 4.4). Ettevalmistus- ja manustamisjuhiseid vt pakendi infolehe lõigust „Kasutusjuhend“. Kasutusjuhend on kaardi kujul olemas ka süstekomplektis.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Manustamine koos CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevate indutseerijatega nagu:

• mükobakterite vastased ravimid: rifampitsiin
• krambivastased ained: karbamasepiin, fenütoiin
• taimsed preparaadid: naistepuna (Hypericum perforatum)

(vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Resistentsuse oht pärast ravi katkestamist Kui Sunlenca kasutamine katkestatakse, tuleb viirusresistentsuse tekke riski vähendamiseks võimaluse korral kindlasti rakendada alternatiivset, täielikult supresseerivat retroviirusvastast raviskeemi mitte hiljem kui 28 nädalat pärast Sunlenca viimast süsti.

Kui kahtlustate viroloogilise ravivastuse puudumist, tuleb võimaluse korral rakendada alternatiivset raviskeemi.

Muude ravimite kasutamine pärast ravi lõpetamist lenakapaviiriga

Sunlenca’ga ravi lõpetamisel võivad lenakapaviiri jääkkontsentratsioonid jääda pikemaks ajaks patsiendi süsteemsesse vereringesse. Need kontsentratsioonid võivad mõjutada teiste ravimite (nt tundlikud CYP3A substraadid) kontsentratsioone, millega alustatakse ravi 9 kuu jooksul pärast Sunlenca viimast subkutaanset annust (vt lõik 4.5). Need kontsentratsioonid ei mõjuta eeldatavalt teiste retroviirusvastaste ainete kontsentratsioone, millega alustatakse ravi pärast Sunlenca’ga ravi lõpetamist.

Immuunsüsteemi põletikuline reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-ga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (combination antiretroviral therapy, CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilist seisundit või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavate näidete hulka kuuluvad tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajaduse korral alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni tingimustes on teatatud ka autoimmuunhaigustest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need nähud võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioonid väära manustamise korral Väära manustamisega (intradermaalse süstimisega) on seostatud tõsiseid süstekoha reaktsioone, sealhulgas nekroosi ja haavandite tekkimist. Sunlenca süste võib teha ainult subkutaanselt (vt lõik 4.2). Aeglaselt paranevad või mitteparanevad noodulid või kõvastumised süstekohas Sunlenca manustamisel võib tekkida süstekoha reaktsioone, sealhulgas nooduleid ja kõvastumisi. Tervishoiutöötaja peab patsiente teavitama, et noodulid või kõvastumised süstekohas võivad paraneda kauem kui teised süstekoha reaktsioonid või ei pruugi paraneda. Uuringus CAPELLA (vt lõik 5.1) ei olnud pärast järelkontrolli mediaankestusega 554 päeva Sunlenca esimeste süstidega tekkinud noodulid 10%-l osalejatest paranenud, kuid kõik kõvastumised olid paranenud (vt lõik 4.8). Mõnel osalejal tekkivate süstekoha noodulite püsimise tekkemehhanism ei ole täielikult teada, kuid see võib olla seotud nahaaluse ravimidepooga ja sellega seotud reaktsiooniga võõrkehale süstekohas. Mitteparanevaid süstekoha reaktsioone tuleb kliiniliselt jälgida.

Oportunistlikud infektsioonid

Patsiente tuleb teavitada, et Sunlenca ja muud retroviirusvastased ravimid ei ravi neid terveks HIV-infektsioonist ja neil võib endiselt tekkida oportunistlikke infektsioone ja muid HIV-infektsiooni tüsistusi. Seetõttu peavad patsiendid jääma HIV-ga seotud haigusi põdevate patsientide ravimise alal kogenud arstide hoolika kliinilise järelevalve alla. Teiste ravimite samaaegne manustamine

Koosmanustamine teiste ravimitega, mis on CYP3A ja P-gp mõõdukad indutseerijad (nt efavirens) ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine ravimitega, mis on CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevad inhibiitorid (st kõik kolm teed), nt atasanaviir/kobitsistaat, ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Abiained

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe süsti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite mõju lenakapaviiri farmakokineetikale

Lenakapaviir on CYP3A, P-gp ja UGT1A1 substraat. CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevad indutseerijad, nt rifampitsiin, võivad oluliselt vähendada lenakapaviiri plasmakontsentratsiooni, mis põhjustab ravitoime vähenemist ja resistentsuse teket, seetõttu on koosmanustamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). CYP3A, P-gp ja UGT1A1 mõõdukad indutseerijad, nt efavirens, võivad samuti oluliselt vähendada lenakapaviiri plasmakontsentratsiooni ja seetõttu ei ole koosmanustamine soovitatav (vt lõik 4.4).

CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevad inhibiitorid koos (st kõik kolm teed), nt atasanaviir/kobitsistaat, võivad oluliselt vähendada lenakapaviiri plasmakontsentratsiooni, seetõttu ei ole koosmanustamine soovitatav (vt lõik 4.4)

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid üksinda (nt vorikonasool) või CYP3A4 ja P-gp tugevad inhibiitorid koos (nt kobitsistaat) ei suurenda kliiniliselt olulisel määral lenakapaviiri kontsentratsiooni.

Lenakapaviiri toime muude ravimite farmakokineetikale Lenakapaviir on CYP3A mõõdukas inhibiitor ja P-gp inhibiitor. Sunlenca koosmanustamisel kitsa terapeutilise indeksiga tundliku CYP3A ja/või P-gp substraadiga tuleb olla ettevaatlik. Lenakapaviir ei ole BCRP kliiniliselt oluline inhibiitor ega inhibeeri OATP-d.

Tabel 2. Sunlenca koostoimed teiste ravimitega

Ravim terapeutilise kategooria järgi Mõju kontsentratsioonile Soovitus Sunlenca’ga MÜKOBAKTERITE VASTASED AINED Rifampitsiina,b,c (600 mg üks kord Lenakapaviir: Koosmanustamine on ööpäevas) AUC: ↓84% vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ravim terapeutilise kategooria järgi Mõju kontsentratsioonile Soovitus Sunlenca’ga Rifabutiin Koostoimeid ei ole uuritud. Koosmanustamine ei ole KRAMBIVASTASED AINED Karbamasepiin Koostoimeid ei ole uuritud. Koosmanustamine on Fenütoiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Okskarbasepiin Karbamasepiini, Koosmanustamine ei ole Fenobarbitaal oksakarbasepiini, fenobarbitaali soovitatav (vt lõik 4.4). TAIMSED PREPARAADID Naistepuna (Hypericum perforatum) Koostoimeid ei ole uuritud. Koosmanustamine on RETROVIIRUSVASTASED AINED Atasanaviir/kobitsistaatb,d,e Lenakapaviir: Koosmanustamine ei ole (300 mg/150 mg üks kord ööpäevas) AUC: ↑ 321% soovitatav (vt lõik 4.4). Efavirensb,d,f (600 mg üks kord ööpäevas) Lenakapaviir: Etraviriin Koostoimeid ei ole uuritud. Nevirapiin Tipranaviir/ritonaviir Etraviriini, nevirapiini või Kobitsistaatb,d,g (150 mg üks kord Lenakapaviir: Lenakapaviiri annuse ööpäevas) AUC: ↑ 128% kohandamine ei ole vajalik. Darunaviir/kobitsistaatb,d,h Lenakapaviir: (800 mg/150 mg üks kord ööpäevas) AUC:↑ 94% Ritonaviir Koostoimeid ei ole uuritud.

Ravim terapeutilise kategooria järgi Mõju kontsentratsioonile Soovitus Sunlenca’ga Tenofoviiralafenamiidd,i,j (25 mg) Tenofoviiralafenamiid: Tenofoviiralafenamiidi annuse TUNGALTERA DERIVAADID Dihüdroergotamiin Koostoimeid ei ole uuritud. Dihüdroergotamiini või Ergotamiin ergotamiini koosmanustamisel FOSFODIESTERAAS-5 (PDE-5) INHIBIITORID Sildenafiil Koostoimeid ei ole uuritud. PDE-5 inhibiitorite kasutamine Tadalafiil pulmonaalse arteriaalse Vardenafiil PDE-5 inhibiitorite hüpertensiooni raviks: KORTIKOSTEROIDID (süsteemsed) Kortisoon/hüdrokortisoon/deksametasoon Koostoimeid ei ole uuritud. Sunlenca koosmanustamine HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID Lovastatiin Koostoimeid ei ole uuritud. Ravi lovastatiini ja Simvastatiin simvastatiiniga tuleb alustada

Ravim terapeutilise kategooria järgi Mõju kontsentratsioonile Soovitus Sunlenca’ga Atorvastatiin koosmanustamisel suureneda. Atorvastatiini annuse Pitavastatiind,i,l (2 mg ühekordse Pitavastatiin: Pitavastatiini ja rosuvastatiini annusena; samaaegselt või 3 päeva pärast AUC:↔ annuse kohandamine ei ole lenakapaviiri) C :↔ vajalik. Rosuvastatiind,i,m (5 mg ühekordse Rosuvastatiin: annusena) AUC:↑ 31% ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin Koostoimeid ei ole uuritud. Vajalik on ettevaatus ning SEDATIIVID/HÜPNOOTIKUMID Midasolaamd,i,n (2,5 mg ühekordse Midasolaam: Midasolaami või triasolaami annusena; suukaudne; samaaegne AUC: ↑ 259% koosmanustamisel Sunlenca’ga manustamine) C : ↑ 94% on vajalik ettevaatus. Midasolaamd,i,n (2,5 mg ühekordse Midasolaam: suukaduse annusena; 1 päev pärast AUC: ↑ 308% lenakapaviiri) C : ↑ 116% Triasolaam Koostoimeid ei ole uuritud. ANTIKOAGULANDID Otsesed suukaudsed antikoagulandid Koostoimeid ei ole uuritud. Võimaliku veritsusriski tõttu (DOAC) võib olla vajalik otsese Rivaroksabaan Otsese suukaudsete suukaudse koagulandi annuse Dabigatraan antikoagulantide kohandamine. Lisateave otseste Edoksabaan plasmakontsentratsioon võib suukaudsete antikoagulantide SEENEVASTASED AINED Vorikonasoola,b,p,q (400 mg kaks korda Lenakapaviir: Lenakapaviiri annuse ööpäevas / 200 mg kaks korda ööpäevas) AUC:↑ 41% kohandamine ei ole vajalik. Itrakonasool Koostoimeid ei ole uuritud. Ketokonasool

Ravim terapeutilise kategooria järgi Mõju kontsentratsioonile Soovitus Sunlenca’ga H2-RETSEPTORITE ANTAGONISTID Famotidiina,b (40 mg üks kord ööpäevas, Famotidiin: Famotidiini annuse 2 tundi enne lenakapaviiri) AUC: ↑ 28% kohandamine ei ole vajalik. SUUKAUDSED RASESTUMISVASTASED AINED Etünüülöstradiool Koostoimeid ei ole uuritud. Etünüülöstradiooli ja Progestiinid progestiinide annuse SUGUHORMOONID 17β-östradiool Koostoimeid ei ole uuritud. Nende suguhormoonide annuse Antiandrogeenid kohandamine ei ole vajalik. Progestogeen Nende ravimite Testosteroon plasmakontsentratsioon võib a Tühja kõhuga. b See uuring viidi läbi 300 mg lenakapaviiri ühekordse suukaudse annusega. c Hinnangute kohaselt CYP3A tugev indutseerija ning P-gp ja UGT indutseerija. d Täis kõhuga. e Hinnangute kohaselt CYP3A, UGT1A1 tugev inhibiitor ning UGT1A1 ja P-gp inhibiitor. f Hinnangute kohaselt CYP3A mõõdukas indutseerija ning P-gp indutseerija. g Hinnangute kohaselt CYP3A tugev inhibiitor ja P-gp inhibiitor h Hinnangute kohaselt CYP3A tugev inhibiitor ning P-gp inhibiitor ja indutseerija. i Uuring viidi läbi 600 mg lenakapaviiri ühekordse annusega pärast küllastusskeemi 600 mg kaks korda ööpäevas 2 päeva jooksul; lenakapaviiri ühekordsed 600 mg annused manustati iga koosmanustatud ravimiga. j Hinnangute kohaselt P-gp substraat. k Tenofoviiralafenamiid teiseneb in vivo tenofoviiriks. l Hinnangute kohaselt OATP substraat. m Hinnangute kohaselt BCRP substraat. n Hinnangute kohaselt CYP3A substraat. o Midasolaami peamine aktiivne metaboliit. p Hinnangute kohaselt CYP3A tugev inhibiitor q See uuring viidi läbi vorikonasooli 400 mg küllastusannusega kaks korda ööpäevas ühe ööpäeva vältel, millele järgnes 200 mg säilitusannus kaks korda ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Lenakapaviiri kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet tiinusele, loote arengule, poegimisele või sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Sunlenca kasutamist raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi Sunlenca’ga. Imetamine Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi. Ei ole teada, kas lenakapaviir eritub rinnapiima. Loomkatsetes tiinuse ja laktatsiooni ajal rottidele manustamise järgselt tuvastati lenakapaviiri väikeses koguses imetatavate rotipoegade plasmas, kuid toimet imetatavatele poegadele ei täheldatud.

Fertiilsus

Lenakapaviiri toime kohta meeste või naiste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud lenakapaviiri toimet isas- või emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sunlenca eeldatavalt ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed tugevat ravi saanud täiskasvanud HIV-infektsiooniga osalejatel on süstekoha reaktsioonid (76%) ja iiveldus (6%).

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimete loetelu on esitatud tabelis 3. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõrvaltoimete tabel

Esinemissagedusa Kõrvaltoime Immuunsüsteemi häired Teadmata immuunsüsteemi põletikuline reaktivatsiooni sündroom Seedetrakti häired Sage iiveldus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage süstekoha reaktsioonidb a Sagedus põhineb uuringu CAPELLA kõigil osalejatel (kohordid 1 ja 2) (vt lõik 5.1). b Hõlmab CAPELLA käigus täheldatud süstekoha paistetust, valu, nooduleid, erüteemi, kõvastumist, sügelust, ekstravasatsiooni, ebamugavustunnet, tüki teket, hematoomi, turset ja haavandit ja turuletulekujärgse järelevalve käigus tuvastatud nekroosi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immuunsüsteemi põletikuline reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-ga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need nähud võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Paiksed süstekoha reaktsioonid Kuni 156. nädalani olid enamikul osalejatest kerged (1. aste, 54%) või mõõdukad (2. aste, 17%) süstekoha reaktsioonid. Kuuel protsendil (4/72) osalejatest esinesid rasked 3. astme süstekoha reaktsioonid ja mediaanaeg nende paranemiseni oli 15 päeva (vahemik: 1 kuni 71). Ühelgi osalejal ei esinenud 4. astme süstekoha reaktsiooni. Mediaanaeg kõigi süstekoha reaktsioonide, v.a noodulid ja kõvastumised, paranemiseni oli 5 päeva. Mediaanaeg Sunlenca esimeste süstidega seotud noodulite ja kõvastumiste paranemiseni oli vastavalt 191 (Q1, Q3: 71; 366) ja 113 (Q1, Q3: 29; 224) päeva. Pärast järelkontrolli mediaankestusega 554 päeva ei olnud Sunlenca esimeste süstidega tekkinud noodulid 10%-l (7/72) osalejatest paranenud. Kõik Sunlenca esimeste süstidega tekkinud kõvastumised olid paranenud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse nähtude või sümptomite suhtes (vt lõik 4.8). Sunlenca üleannustamise ravi peab hõlmama üldtoetavaid meetmeid, sh eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kuna lenakapaviir seondub tugevalt valkudega, see tõenäoliselt dialüüsiga olulisel määral ei eritu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, teised viirusvastased ained, ATC-kood: J05AX31

Toimemehhanism

Lenakapaviir on mitmeastmeline selektiivne HIV-1 kapsiidifunktsiooni inhibiitor, mis seondub vahetult kapsiidvalgu (CA) alamühikute piirpinnaga. Lenakapaviir inhibeerib HIV-1 replikatsiooni, häirides mitmeid olulisi viiruse elutsükli etappe, sh HIV-1 proviraalse DNA kapsiidvahendatud sisenemist tuuma (blokeerides kapsiidiga seonduvaid seda tuuma importivaid valke), viiruse moodustumist ja vabastamist (häirides Gag/Gag-Pol-funktsiooni, vähendades CA alamühikute produktsiooni) ja kapsiidi tuuma moodustumist (häirides kapsiidi alamühiku assotsieerumiskiirust, nii et tekivad väärarenenud kapsiidid).

Viirusvastane toime ja selektiivsus in vitro

Lenakapaviiri viirusvastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, PBMC-des, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja CD4+ T-lümfotsüütides. EC ja selektiivsuse (CC /EC ) väärtused olid metsikut tüüpi (wild-type, WT) HIV-1 puhul vastavalt vahemikus 30 kuni 190 pM ja 140 000 kuni >1 670 000. Lenakapaviiri valgu suhtes kohandatud EC oli WT HIV-1 viiruse MT-4 T-rakuliinis 4 nM (3,87 ng/ml). Lenakapaviiri uuringus kombinatsioonis retroviirusvastaste ainete põhiklasside esindajatega (nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid [NRTI-d], mittenukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid [NNRTI-d], integraasi inhibiitorid [INSTI-d] ja proteaasi inhibiitorid [PI-d]) täheldati sünergistlikke viirusvastaseid toimeid. Nende kombinatsioonide puhul antagonismi ei täheldatud. Lenakapaviir näitas rakukultuuris viirusvastast toimet kõigi HIV-1 rühmade (M, N, O) suhtes, sh alamtüübid A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H. Lenakapaviir oli HIV-2 isolaatide vastu 15–25 korda vähem aktiivne kui HIV-1 vastu.

Resistentsus

Rakukultuuris Rakukultuuris valiti lenakapaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega HIV-1 variandid. In vitro resistentsusvalikud lenakapaviiriga tuvastasid 7 CA mutatsiooni: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S ja T107N kas üksi või kaheses kombinatsioonis. Fenotüüpne tundlikkus lenakapaviiri vastu vähenes WT viirusega võrreldes 4 kuni > 3226 korda. HIV-1 variandid, mille tundlikkus lenakapaviiri suhtes

oli WT-viirusega võrreldes > 10 korda väiksem, näitasid esmastes inimese CD4+ T-lümfotsüütides ja makrofaagides vähenenud replikatsioonivõimekust (vastavalt 0,03–28% ja 1,9–72% WT-viirusest). Uuringus GS-US-200-4625 (CAPELLA) vastas 39% (28/72) tugevat ravi saanud osalejatest 156. nädalal resistentsusanalüüside tingimustele (HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/ml viroloogilise ravivastuse puudumise kinnitamise hetkel [suboptimaalne viroloogiline ravivastus 4. nädalal, viirushulga suurenemine või vireemia viimasel visiidil]) ja neid analüüsiti lenakapaviiriga seotud mutatsioonide esinemuse suhtes. Lenakapaviiriga seonduvaid kapsiidimutatsioone leiti 19,0%-l (n = 14) osalejatest. M66I CA mutatsiooni täheldati 8,3%-l (n = 6) osalejatest, kas üksi või kombinatsioonis muude Sunlenca’ga seotud kapsiidimutatsioonidega, sh Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T ja T107T/A/C. Neljal osalejal tekkis Q67H + K70R mutatsioon CA-s koos A105T-ga või ilma ja/või T107N-iga. Ühel osalejal esinesid K70N + N74K + T107T/N, ühel osalejal ainult N74D, ühel osalejal ainult Q67Q/H ja ühel osalejal Q67K + K70H. Kaheksal osalejal, kellel viroloogiline ravivastus puudus, tekkisid resistentsusasendused optimeeritud taustravi komponentidele.

Fenotüübi analüüsid näitasid, et M66I ja Q67K + K70H mutatsioonimustrid seostusid WT-ga võrreldes vastavalt 234-kordse (mediaan) ja 167-kordse vähenemisega lenakapaviiritundlikkuses. Q67H + K70R + A105T või T107N resistentsuse muster seostus WT-ga võrreldes keskmiselt 195-kordse vähenemisega lenakapaviiritundlikkuses ning ainult Q67H + K70R seondus lenakapaviiritundlikkuse 15-kordse vähenemisega WT-ga võrreldes. Mutatsioonide K70N + N74K olemasolu seondus lenakapaviiritundlikkuse 289-kordse vähenemisega WT-ga võrreldes ja mutatsiooniga Q67Q/H seondus lenakapaviiritundlikkuse 5,9-kordne vähenemine WT-ga võrreldes.

Ristresistentsus Lenakapaviiri in vitro viirusvastane toime määrati laia spektri HIV-1 kohtspetsiifiliste mutantide ja patsientidelt saadud HIV-1 isolaatide suhtes, mis olid resistentsed 4 peamise retroviirusvastaste ainete rühma vastu (NRTI-d, NNRTI-d, INSTI-d ja PI-d; n = 58), samuti küpsemise inhibiitorite vastu resistentsete viiruste (n = 24) ja sisenemise inhibiitorite (entry inhibitors, EI) rühma (fostemsaviir, ibalizumab, maravirok ja enfuvirtiid; n = 42) suhtes. Need andmed osutasid, et lenakapaviir jäi kõigi testitud variantide suhtes täielikult aktiivseks, näidates mittekattuvat resistentsusprofiili. Lisaks ei mõjutanud loomulikult esinevate Gag-polümorfismide olemasolu lenakapaviiri viirusvastast toimet patsiendiisolaatides.

Toime elektrokardiogrammile

Paralleelülesehitusega põhjalikus QT/QTc uuringus ei olnud lenakapaviiril kliiniliselt olulist toimet QTcF-intervallile. Supraterapeutilistel lenakapaviiri kontsentratsioonidel (9 korda suurem kui Sunlenca terapeutilised kontsentratsioonid) oli QTcF-intervalli ennustatav keskmine suurenemine (usaldusintervalli ülemised 90%) 2,6 (4,8) ms ning lenakapaviiri täheldatud plasmakontsentratsioonide ja QTcF-i muutuse vahel seost ei olnud (p = 0,36). Kliinilised andmed

Sunlenca efektiivsus ja ohutus tugevat ravi saanud osalejatel, kellel oli mitmele ravimirühmale resistentne HIV-1, põhineb 156 nädala andmetel osaliselt randomiseeritud, platseebokontrolliga topeltpimedast mitmekeskuselisest uuringust GS-US-200-4625 (CAPELLA).

CAPELLA viidi läbi 72-l tugevat ravi saanud osalejal, kellel oli mitme ravimirühma suhtes resistentne HIV-1. Osalejatel pidi olema viiruskoormus ≥ 400 koopiat/ml, dokumenteeritud resistentsus vähemalt kahe retroviirusvastase ravimi suhtes vähemalt kolmest retroviirusvastaste ravimite neljast rühmast (NRTI, NNRTI, PI ja INSTI) ja ravieelselt mitte rohkem kui 2 täiesti aktiivset retroviirusvastast ravimit neljast retroviirusvastaste ravimite klassist, mis jäid ravieelsesse faasi resistentsuse, talumatuse, ravimi kättesaadavuse, vastunäidustuse või muude ohutusega seotud põhjuste tõttu.

Uuring viidi läbi kahes kohordis. Osalejad kaasati randomiseeritud kohorti (1. kohort, n = 36), kui neil oli skriinimisvisiidiga võrreldes < 0,5 log HIV-1 RNA vähenemine. Patsiendid kaasati

mitterandomiseeritud kohorti (2. kohort, n = 36), kui neil oli skriinimisvisiidiga võrreldes ≥ 0,5 log HIV-1 RNA vähenemine või kui 1. kohordi valimi suurus täitus. Osalejatele manustati suukaudselt 1., 2. ja 8. päeval vastavalt 600 mg, 600 mg ja 300 mg lenakapaviiri ning järgnevalt 927 mg subkutaanselt 15. päeval ja edaspidi 927 mg iga kuue kuu järel (vt lõik 5.2).. 14-päevase funktsionaalse monoteraapia perioodi vältel randomiseeriti 1. kohordis osalejad vahekorras 2:1 pimendatult saama kas Sunlenca’t või platseebot, jätkates samas tulemusteta raviskeemi. Pärast funktsionaalse monoteraapia perioodi said Sunlenca’t saanud osalejad Sunlenca’t edasi koos optimeeritud taustraviskeemiga; sellel perioodil platseebot saanud osalejad hakkasid saama Sunlenca’t koos optimeeritud taustraviskeemiga. 1. kohordis osalejad olid enamikus mehed (72%), valge- (46%) või mustanahalised (46%) ning vanusevahemikus 24 kuni 71 aastat (keskmine [SD]: 52 [11,2] aastat). Ravieelsel tasemel oli mediaanne viiruskoormus ja CD4+ rakkude arv vastavalt 4,5 log koopiat/ml (vahemik 2,33 kuni 5,40) ja 127 rakku/mm3 (vahemik 6 kuni 827). Suuremal osal osalejatest (53%) ei olnud algses tulemusteta raviskeemis täisaktiivseid aineid. 2. kohordis osalejad hakkasid 1. päeval saama Sunlenca’t ja optimeeritud taustraviskeemi.

2. kohordis osalejad olid enamikus mehed (78%), valge- (36%) või mustanahalised (31%) või asiaadid (33%) ning vanusevahemikus 23 kuni 78 aastat (keskmine [SD]: 48 [13,7] aastat). Ravieelsel tasemel oli mediaanne viiruskoormus ja CD4+ rakkude arv vastavalt 4,5 log koopiat/ml (vahemik 1,28 kuni 5,70) ja 195 rakku/mm3 (vahemik 3 kuni 1 296). 2. kohordis ei olnud viimases tulemusteta raviskeemis 31%-l osalejatest täiesti aktiivseid aineid, 42%-l oli 1 täiesti aktiivne aine ning 28%-l oli 2 või rohkem täiesti aktiivset ainet. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli 1. kohordis osalejate osakaal, kes saavutasid funktsionaalse monoteraapia perioodi lõpuks ravieelse tasemega võrreldes HIV-1 RNA taseme vähenemise ≥ 0,5 log koopiat/ml. Esmase tulemusnäitaja analüüsi tulemused näitasid Sunlenca paremust platseeboga võrreldes, nagu on näidatud tabelis 4. Tabel 4. Osalejate osakaal, kes saavutasid viiruskoormuse vähenemise ≥ 0,5 log (1. kohort) Osalejate osakaal, kes saavutasid viiruskoormuse vähenemise ≥ 0,5 log10 Ravirühmade erinevus (95% CI); p-väärtus 70,8% (34,9% kuni 90,0%); p < 0,0001 26., 52. ja 156. nädala tulemused on esitatud tabelites 5 ja 6. Tabel 5. Viroloogilised tulemusnäitajad (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml ja < 200 koopiat/ml) 26. nädalala, 52. nädalalb ja 156. nädalalc Sunlenca pluss optimeeritud taustraviskeemi saamisel uuringus CAPELLA (1. kohort)

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 81% 83% 65%e HIV-1 RNA < 200 koopiat/ml 89% 86% 68%f HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/mlg 19% 14% 18% HIV-1 RNA ≥ 200 koopiat/mlg 11% 11% 15% 26., 52. või 156. nädala aknas viroloogilised andmed puuduvad Uuringuravimi võtmine katkestatud kõrvaltoime või surma tõttuh

Uuringuravimi võtmise katkestamine muudel põhjusteli ja viimane kättesaadav HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml või 0 3% 9% < 200 koopiat/ml Andmete kogumise hetkel andmed puuduvad, kuid uuringuravimi kasutamine jätkub a 26. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 184...232. päev (k.a). b 52. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 324...414. päev (k.a). c 156. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 1052…1142. päev (k.a). d Enne 156. nädalat uuringu CAPELLA lõpetanud 2 osalejat jäeti analüüsist välja. e Puuduvate = välja jäetud andmete analüüsiks puuduvate väärtuste imputeerimiseks oli 156. nädalal 82%-l (23/28) osalejatest HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml. f Puuduvate = välja jäetud andmete analüüsiks puuduvate väärtuste imputeerimiseks oli 156. nädalal 86%-l (24/28) osalejatest HIV-1 RNA < 200 koopiat/ml. g Hõlmab ka osalejaid, kellel oli 26., 52. või 156. nädalal vastavalt ≥ 50 koopiat/ml või ≥ 200 koopiat/ml; osalejaid, kelle katkestamine oli tingitud efektiivsuse puudumisest või kadumisest; osalejaid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine ja kelle viiruse väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml või ≥ 200 koopiat/ml. h Hõlmab ka osalejaid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel alates 1. päevast kogu andmete kogumise ajal, kui selle tulemusena ei saadud ettenähtud andmete kogumise ajal viroloogilisi andmeid ravi kohta. i Hõlmab ka osalejaid, kes katkestasid muudel põhjustel peale kõrvaltoime, surma või efektiivsuse puudumise või kadumise; nt võtsid nõusoleku tagasi, kadusid järelkontrollilt vms. Tabel 6. Viroloogilised tulemusnäitajad (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) ravieelsete ühismuutujate alusel 26. nädalala, 52. nädalalb ja 156. nädalalc Sunlenca pluss optimeeritud taustraviskeemi saamisel uuringus CAPELLA (1. kohort) Ravieelne plasma viiruskoormus (koopiat/ml) ≤ 100 000 86% (25/29) 86% (25/29) 67% (18/27) > 100 000 57% (4/7) 71% (5/7) 57% (4/7) Ravieelne CD4+ (rakku/mm3) < 200 78% (21/27) 78% (21/27) 58% (15/26) ≥ 200 89% (8/9) 100% (9/9) 88% (7/8) Ravieelne INSTI resistentsuse profiil INSTI resistentsusega 85% (23/27) 81% (22/27) 62% (16/26) INSTI resistentsuseta 63% (5/8) 88% (7/8) 71% (5/7) Täielikult aktiivsete retroviirusvastaste ainete arv optimeeritud taustraviskeemis 0 67% (4/6) 67% (4/6) 67% (4/6) 1 86% (12/14) 79% (11/14) 58% (7/12) ≥ 2 81% (13/16) 94% (15/16) 69% (11/16) DTG ja/või DRV kasutamine optimeeritud taustraviskeemis DTG ja DRV-ga 83% (10/12) 83% (10/12) 58% (7/12) DTG-ga, ilma DRV-ta 83% (5/6) 83% (5/6) 60% (3/5) Ilma DTG-ta, DRV-ga 78% (7/9) 89% (8/9) 67% (6/9) Ilma DTG või DRV-ta 78% (7/9) 78% (7/9) 75% (6/8) DRV = darunaviir; DTG = dolutegraviir; INSTI = integraasi inhibiitorid a 26. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 184...232. päev (k.a). b 52. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 324...414. päev (k.a) c 156. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 1052…1142. päev (k.a). 1. kohordis oli 26., 52. ja 156. nädalaks CD4+ rakkude arvu keskmine muutus uuringueelsega võrreldes vastavalt 81 rakku/mm3 (vahemik -101...522), 82 rakku/mm3 (vahemik -194...467) ja 157 rakku/mm3 (vahemik -93...659). 2. kohordis saavutas 26., 52. ja 156. nädalal vastavalt 81% (29/36), 72% (26/36) ja 58% (21/36) osalejatest HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml ja CD4+ rakkude arvu keskmine muutus ravieelse tasemega

võrreldes oli vastavalt 98 rakku/mm3 (vahemik -103...459), 113 rakku/mm3 (vahemik -124...405) ja 173 rakku/mm3 (vahemik -168...455). Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Sunlenca’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta HIV-1 infektsiooni ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lenakapaviiri kontsentratsioonid (AUC , C ja C ) olid populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmetel tugevat ravi saanud HIV-1 infektsiooniga osalejatel 29...84% kõrgemad kui ilma HIV-1 infektsioonita osalejatel. Imendumine

Subkutaanne manustamine Lenakapaviir imendub pärast subkutaanset manustamist täielikult. Kuna vabanemine subkutaanse manustamise kohast toimub aeglaselt, on subkutaanselt manustatud lenakapaviiri imendumisprofiil keerukas ning tippkontsentratsioon plasmas tekib 84 päeva pärast annustamist.

Suukaudne manustamine Pärast suukaudset manustamist imendub lenakapaviir kiiresti, maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati ligikaudu 4 tundi pärast Sunlenca manustamist. Lenakapaviiri absoluutne biosaadavus pärast suukaudset manustamist on madal (umbes 6...10%). Lenakapaviir on P-gp substraat.

Lenakapaviiri AUC, C ja T olid pärast väherasvase (~400 kcal, 25% rasva) või suure rasvasisaldusega (~1000 kcal, 50% rasva) söögi manustamist võrreldavad tühja kõhuga manustamisega. Lenakapaviiri võib suukaudselt manustada toidust olenemata. Farmakokineetilised parameetrid Lenakapaviiri simuleeritud tasakaalukontsentratsioonid pärast soovitatavat annustamisskeemi tugevat ravi saanud HIV-nakkusega osalejatel on esitatud tabelis 7.

Tabel 7. Lenakapaviiri farmakokineetilised parameetrid pärast suukaudset ja subkutaanset manustamist

Parameeter 1. päevast kuni 15. päevast kuni 6. kuu Püsiolek Keskmine (%CV)a 15. päevani lõpuni C max 69,6 (56) 87 (71,8) 97,2 (70,3) (ng/ml) AUC tau (15 600 (52,9) 250 000 (66,6) 300 000 (68,5) (h•ng/ml) C min 35,9 (56,8) 32,7 (88) 36,2 (90,6) (ng/ml) CV = variatsioonikoefitsient; s.c. = subkutaanne a Simuleeritud kontsentratsioonid vastavalt populatsiooni farmakokineetika analüüsile. Jaotumine Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel oli lenakapaviiri püsioleku jaotusruumala tugevat ravi saanud HIV-1-ga osalejatel 976 liitrit. Lenakapaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega (in vivo andmetest lähtuvalt ligikaudu 99,8%)

Biotransformatsioon

Pärast radioaktiivselt märgistatud lenakapaviiri ühekordset intravenoosset annust tervetele osalejatele väljus 76% kogu radioaktiivsusest väljaheitega ja < 1% uriiniga. Lenakapaviir sisaldus peamiselt muutumatul kujul plasmas (69%) ja väljaheites (33%). Ainevahetusel oli lenakapaviiri eritumises väiksem osa. Lenakapaviir metaboliseerus oksüdatsiooni, N-dealkülatsiooni, hüdrogenatsiooni, amiidhüdrolüüsi, glükuronisatsiooni, heksooskonjugatsiooni, pentooskonjugatsiooni ja glutatioonkonjugatsiooni teel, peamiselt CYP3A ja UGT1A1 vahendusel. Ükski metaboliit vereringes ei moodustanud > 10% ravimiga seotud plasmakontsentratsioonist. Eritumine

Mediaanne poolväärtusaeg pärast suukaudset ja subkutaanset manustamist oli vastavalt 10...12 päeva ning 8...12 nädalat. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel oli lenakapaviiri kliirens tugevat ravi saanud HIV-1-ga osalejatel 3,62 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Lenakapaviiri ühekordse annuse farmakokineetika pärast suukaudset manustamist on mittelineaarne ning annusevahemikus 50...1800 mg oli see vähem kui annusega proportsionaalne.

Lenakapaviiri ühekordse annuse farmakokineetika pärast subkutaanset süsti (309 mg/ml) on annusevahemikus 309...927 mg annusega proportsionaalne.

Muud eripopulatsioonid

Vanus, sugu ja rass Täiskasvanutega, sh piiratud arvu eakate osalejatega (n = 5, ≥ 65…78 aastat) läbi viidud uuringute populatsiooni farmakokineetika analüüsid ei näidanud lenakapaviiri kontsentratsioonis kliiniliselt olulisi erinevusi, mis tulenenuks vanusest, soost, rassist/rahvusest või kehakaalust.

Maksafunktsiooni kahjustus Ühekordse 300 mg suukaudse lenakapaviiri annuse farmakokineetikat hinnati spetsiaalses I faasi uuringus maksafunktsiooni mõõduka kahjustusega soalejatel (Child-Pugh’ klass B). Maksafunktsiooni mõõduka kahjustusega osalejatel (Child-Pugh’ klass B) oli lenakapaviiri keskmine kontsentratsioon (kogu ja seondumata) AUC ja C puhul vastavalt 1,47...2,84 korda ja 2,61...5,03 korda kõrgem kui normaalse maksafunktsiooniga osalejatel. Seda tõusu ei loeta aga lenakapaviiri kontsentratsiooni- ravivastuse suhte alusel kliiniliselt oluliseks. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole lenakapaviiri farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.2). Neerufunktsiooni kahjustus Lenakapaviiri ühekordse 300 mg suukaudse annuse farmakokineetikat hinnati raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline kreatiniini kliirens ≥ 15 ja < 30 ml/minutis) osalejatel läbi viidud spetsiaalses uuringus. Raske neerufunktsiooni kahjustusega osalejate puhul lenakapaviiri kontsentratsioon tõusis võrreldes normaalse neerufunktsiooniga osalejatega (AUC ja C vastavalt 84% ja 162%), ent seda tõusu ei loetud kliiniliselt oluliseks. Lõppfaasi neeruhaigusega patsientidel, sh dialüüsi saavatel patsientidel (vt lõik 4.2) ei ole lenakapaviiri farmakokineetikat uuritud. Kuna lenakapaviir seondub ligikaudu 99,8% valkudega, dialüüs lenakapaviiri kontsentratsiooni eeldatavalt ei muuda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud lenakapaviiri mutageensust ega klastogeensust.

Lenakapaviir ei olnud kantserogeenne 6-kuulises rasH2 transgeenses uuringus hiirtega annustel kuni 300 mg/kg/annus iga 13 nädala järel, mille tagajärjel tekkiv kontsentratsioon oli ligikaudu 60 korda suurem inimestel soovitatava annuse järel tekkivast kontsentratsioonist. 2-aastases kantserogeensuse uuringus rottidel täheldati loomadel, kellele manustati 927 mg/kg/annus iga 13 nädala järel, lenakapaviiriga põhjustatud ravist süstekohas esineva fibroosi ja põletikuga seotud subkutaanseid esmaseid sarkoome. 11/110 loomal tekkisid sarkoomid suure annuse korral, kusjuures igal loomal oli kuni 16 süstekohta – mis vastas < 1% esinemissagedusele kõigist süstekohtadest loomadel suure annuse korral. Ravimikontsentratsioone depoosüstide piirkonnas on raske kindlaks teha, kuid süsteemselt vastab 927 mg/kg/annus 44-kordsele kontsentratsioonile inimesel soovitatava annuse korral. Täheldatud kõrvaltoimeteta tasemel vastab 309 mg/kg/annus 25-kordsele kontsentratsioonile inimesel soovitatava annuse korral. Rottidel kaldubki tekkima subkutaanses süstekohas sarkoom, kuid selle leiu kliinilist olulisust ei saa välistada, arvestades ravimidepoo pikaajalist püsimist inimestel. Lenakapaviiri süsteemse kontsentratsiooniga ühegi annuse korral kasvajaid ei seostatud.

Tiinuse ajal lenakapaviiriga ravitud emaste rottide ja küülikute järeltulijatel ei esinenud toksikoloogiliselt olulisi toimeid arengu tulemusnäitajate osas.

Rottidel lenakapaviirikontsentratsioon kuni 8 korda üle inimestel soovitatava annuse ei mõjutanud isaste ja emaste fertiilsust. Rottidel ja küülikutel ei mõjutanud embrüofetaalset arengut kontsentratsioonid vastavalt kuni 21 ja 172 korda üle inimestel soovitatava annuse. Rottidel ei mõjutanud kontsentratsioonid kuni 7 korda üle inimestele soovitatava annuse sünnieelset ega -järgset arengut.

Sünnieelsetes ja -järgsetes arengu-uuringutes rottidel täheldati lenakapaviiri ülekannet emasloomalt vastsündinud poegadele, aga ei ole teada, kas ülekanne toimus platsenta või piima vahendusel, seetõttu ei ole lenakapaviiri platsentasse ülekandumise ega inimese rinnapiima eritumise potentsiaal teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Makrogool (E1521) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida välispakendis, valguse eest kaitstult. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim peale süstaldesse tõmbamist kohe ära kasutada. Pärast lahuse tõmbamist süstaldesse tuleb süst mikrobioloogilistel põhjustel kohe manustada. Kasutusvalmis lahus on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni 4 tundi temperatuuril 25 °C.

Kui ravimit ei kasutata kohe, on säilitamisaeg ja tingimused kasutaja vastutusel.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Sunlenca süstelahus on pakendatud annustamiskomplekti, mis sisaldab:

• 2 läbipaistvast klaasist viaali, mis sisaldavad 1,5 ml süstelahust. Viaalid on suletud elastomeersest butüülkummist sulguri ja alumiiniumist kinnitusega, millel on äratõmmatav kork;
• 2 viaaliavamisseadet, 2 ühekordselt kasutatavat süstalt ja 2 ohutusnõela subkutaanseks süstiks (22 G, 12,7 mm).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kasutada aseptilist tehnikat. Enne manustamist vaadata lahus üle, et sellel ei oleks osakesi ega värvimuutusi. Sunlenca süstelahus on kollast või pruuni värvi. Mitte kasutada Sunlenca süstelahust, kui lahus on muutnud värvi või sisaldab osakesi. Kui lahus on viaalidest välja tõmmatud, tuleb subkutaansed süstid manustada võimalikult kiiresti. Süstekomplekti osad on ainult ühekordseks kasutamiseks. Vajalik on kasutada viaaliavamisseadet. Täieliku annuse saamiseks tuleb teha kaks 1,5 ml süsti.

Sunlenca süstelahuse kasutamise ja käsitlemise täielikud juhised on esitatud pakendi infolehes (vt kasutusjuhendit).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1671/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. august 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sunlenca 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumlenakapaviiri, mis vastab 300 mg lenakapaviirile. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Beežid kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid mõõtmetega 10 mm × 21 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI“ ja tableti teisel küljel „62L“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sunlenca tablett kombinatsioonis teis(t)e retroviirusvastas(t)e ravimi(te)ga on näidustatud multiresistentse HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute raviks, kellele ei ole muul viisil võimalik koostada supresseerivat viirusvastast raviskeemi, suukaudseks küllastamiseks enne pikatoimelise lenakapaviiri süstimist (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

Enne ravi alustamist lenakapaviiriga peab tervishoiutöötaja hoolikalt valima patsiendid, kes on vajaliku süstimise ajakavaga nõus, ja nõustama patsiente plaaniliste annustamisvisiitide järgimise olulisuse osas, et säilitada viiruse supressioon ja vähendada viirushulga suurenemise ning vahelejäänud annustega seostatava potentsiaalse resistentsuse tekke võimalust. Lisaks peab tervishoiutöötaja patsiente nõustama seoses optimeeritud taustraviskeemist kinnipidamise olulisusega, et vähendada veelgi viirushulga suurenemise ja võimaliku resistentsuse tekke ohtu.

Annustamine

Ravi alustamiseks lenakapaviiriga tuleb Sunlenca õhukese polümeerikattega tablette võtta enne Sunlenca süstelahuse manustamist suukaudseks küllastamiseks. Ravi alustamine 1. ja 2. ravipäeval on soovitatav Sunlenca annus 600 mg ööpäevas suu kaudu. 8. ravipäeval on soovitatav annus 300 mg suukaudselt. Seejärel 15. ravipäeval on soovitatav annus 927 mg subkutaanse süstina.

Tabel 1. Sunlenca soovitatav raviskeem: ravi algus

Raviaeg

1. päev 600 mg suukaudselt (2 × 300 mg tabletti)

2. päev 600 mg suukaudselt (2 × 300 mg tabletti)

8. päev 300 mg suukaudselt (1 × 300 mg tablett)

15. päev 927 mg subkutaanse süstina (2 × 1,5 ml süsta)

a Kaks süsti, kumbki erinevasse kõhupiirkonda. Vahelejäänud annus Kui 2. päeva (600 mg) suukaudne annus hilineb:

• alla 6 päeva, peab patsient võtma 600 mg niipea kui võimalik ja 300 mg 8. päeval;
• 6 päeva või rohkem, peab patsient võtma 600 mg annuse niipea kui võimalik ja 300 mg 15. päeval.

Kui 8. päeva (300 mg) suukaudne annus hilineb:

• alla 6 päeva, peab patsient võtma 300 mg niipea kui võimalik;
• 6 päeva või rohkem, peab patsient võtma 300 mg 15. päeval.

Olenemata sellest, millal 2. päeva või 8. päeva suukaudne annus võetakse, tuleb subkutaanne süst manustada 15. päeval, nagu kirjeldatud tabelis 1.

Juhul kui patsient oksendab kuni 3 tundi pärast Sunlenca suukaudse annuse võtmist, tuleb võtta veel üks suukaudne annus. Kui patsient oksendab rohkem kui 3 tundi pärast Sunlenca suukaudse annuse võtmist, ei ole vaja võtta järgmist Sunlenca suukaudset annust, vaid tuleb jätkata plaanilise annustamisskeemiga.

Erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja Sunlenca annust korrigeerida (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens (CrCl) on ≥ 15 ml/min) ei ole vaja Sunlenca annust korrigeerida. Sunlenca kasutamist ei ole uuritud lõppfaasi neeruhaigusega (CrCl < 15 ml/min) ega neeruasendusravil patsientidel (vt lõik 5.2), seetõttu tuleb neil patsientidel Sunlenca’t kasutada ettevaatusega.

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass A või B) ei ole vaja Sunlenca annust korrigeerida. Sunlenca kasutamist ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) (vt lõik 5.2), seepärast tuleb Sunlenca’t neil patsientidel kasutada ettevaatusega.

Lapsed Sunlenca ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudseks kasutamiseks.

Sunlenca tablette tuleb võtta suu kaudu, koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Õhukese polümeerikattega tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada, sest lenakapaviiri imendumise toimeid ei ole uuritud.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes. Manustamine koos CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevate indutseerijatega nagu:

• mükobakterite vastased ravimid: rifampitsiin
• krambivastased ained: karbamasepiin, fenütoiin
• taimsed preparaadid: naistepuna (Hypericum perforatum)

(vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Immuunsüsteemi põletikuline reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-ga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (combination antiretroviral therapy, CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilist seisundit või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavate näidete hulka kuuluvad tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajaduse korral alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni tingimustes on teatatud ka autoimmuunhaigustest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need nähud võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Oportunistlikud infektsioonid

Patsiente tuleb teavitada, et Sunlenca ja muud retroviirusvastased ravimid ei ravi neid terveks HIV-infektsioonist ja neil võib endiselt tekkida oportunistlikke infektsioone ja muid HIV-infektsiooni tüsistusi. Seetõttu peavad patsiendid jääma HIV-ga seotud haigusi põdevate patsientide ravimise alal kogenud arstide hoolika kliinilise järelevalve alla.

Teiste ravimite samaaegne manustamine

Koosmanustamine teiste ravimitega, mis on CYP3A ja P-gp mõõdukad indutseerijad (nt efavirens) ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine ravimitega, mis on CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevad inhibiitorid (st kõik kolm teed), nt atasanaviir/kobitsistaat, ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Abiained

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite mõju lenakapaviiri farmakokineetikale

Lenakapaviir on CYP3A, P-gp ja UGT1A1 substraat. CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevad indutseerijad, nt rifampitsiin, võivad oluliselt vähendada lenakapaviiri plasmakontsentratsiooni, mis põhjustab ravitoime vähenemist ja resistentsuse teket, seetõttu on koosmanustamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). CYP3A, P-gp ja UGT1A1 mõõdukad indutseerijad, nt efavirens, võivad samuti oluliselt vähendada lenakapaviiri plasmakontsentratsiooni ja seetõttu ei ole koosmanustamine soovitatav (vt lõik 4.4).

CYP3A, P-gp ja UGT1A1 tugevad inhibiitorid koos (st kõik kolm teed), nt atasanaviir/kobitsistaat, võivad oluliselt vähendada lenakapaviiri plasmakontsentratsiooni, seetõttu ei ole koosmanustamine soovitatav (vt lõik 4.4) Tugevad CYP3A4 inhibiitorid üksinda (nt vorikonasool) või CYP3A4 ja P-gp tugevad inhibiitorid koos (nt kobitsistaat) ei suurenda kliiniliselt olulisel määral lenakapaviiri kontsentratsiooni.

Lenakapaviiri toime muude ravimite farmakokineetikale

Lenakapaviir on CYP3A mõõdukas inhibiitor ja P-gp inhibiitor. Sunlenca koosmanustamisel kitsa terapeutilise indeksiga tundliku CYP3A ja/või P-gp substraadiga tuleb olla ettevaatlik. Lenakapaviir ei ole BCRP kliiniliselt oluline inhibiitor ega inhibeeri OATP-d.

Tabel 2. Sunlenca koostoimed teiste ravimitega

Ravim terapeutilise kategooria järgi Mõju kontsentratsioonile Soovitus Sunlenca’ga MÜKOBAKTERITE VASTASED AINED Rifampitsiina,b,c (600 mg üks kord Lenakapaviir: Koosmanustamine on ööpäevas) AUC: ↓84% vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Rifabutiin Koostoimeid ei ole uuritud. Koosmanustamine ei ole KRAMBIVASTASED AINED Karbamasepiin Koostoimeid ei ole uuritud. Koosmanustamine on Fenütoiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Okskarbasepiin Karbamasepiini, Koosmanustamine ei ole Fenobarbitaal oksakarbasepiini, fenobarbitaali soovitatav (vt lõik 4.4). TAIMSED PREPARAADID Naistepuna (Hypericum perforatum) Koostoimeid ei ole uuritud. Koosmanustamine on

Ravim terapeutilise kategooria järgi Mõju kontsentratsioonile Soovitus Sunlenca’ga RETROVIIRUSVASTASED AINED Atasanaviir/kobitsistaatb,d,e Lenakapaviir: Koosmanustamine ei ole (300 mg/150 mg üks kord ööpäevas) AUC: ↑ 321% soovitatav (vt lõik 4.4). Efavirensb,d,f (600 mg üks kord ööpäevas) Lenakapaviir: Etraviriin Koostoimeid ei ole uuritud. Nevirapiin Tipranaviir/ritonaviir Etraviriini, nevirapiini või Kobitsistaat b,d,g (150 mg üks kord Lenakapaviir: Lenakapaviiri annuse ööpäevas) AUC: ↑ 128% kohandamine ei ole vajalik. Darunaviir/kobitsistaatb,d,h Lenakapaviir: (800 mg/150 mg üks kord ööpäevas) AUC:↑ 94% Ritonaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Tenofoviiralafenamiidd,i,j (25 mg) Tenofoviiralafenamiid: Tenofoviiralafenamiidi annuse TUNGALTERA DERIVAADID Dihüdroergotamiin Koostoimeid ei ole uuritud. Dihüdroergotamiini või Ergotamiin ergotamiini koosmanustamisel

Ravim terapeutilise kategooria järgi Mõju kontsentratsioonile Soovitus Sunlenca’ga FOSFODIESTERAAS-5 (PDE-5) INHIBIITORID Sildenafiil Koostoimeid ei ole uuritud. PDE-5 inhibiitorite kasutamine Tadalafiil pulmonaalse arteriaalse Vardenafiil PDE-5 inhibiitorite hüpertensiooni raviks: KORTIKOSTEROIDID (süsteemsed) Kortisoon/hüdrokortisoon/deksametasoon Koostoimeid ei ole uuritud. Sunlenca koosmanustamine HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID Lovastatiin Koostoimeid ei ole uuritud. Ravi lovastatiini ja Simvastatiin simvastatiiniga tuleb alustada Atorvastatiin koosmanustamisel suureneda. Atorvastatiini annuse Pitavastatiind,i,l (2 mg ühekordse Pitavastatiin: Pitavastatiini ja rosuvastatiini annusena; samaaegselt või 3 päeva pärast AUC:↔ annuse kohandamine ei ole lenakapaviiri) C :↔ vajalik. Rosuvastatiind,i,m (5 mg ühekordse Rosuvastatiin: annusena) AUC:↑ 31%

Ravim terapeutilise kategooria järgi Mõju kontsentratsioonile Soovitus Sunlenca’ga ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin Koostoimeid ei ole uuritud. Vajalik on ettevaatus ning SEDATIIVID/HÜPNOOTIKUMID Midasolaamd,i,n (2,5 mg ühekordse Midasolaam: Midasolaami või triasolaami annusena; suukaudne; samaaegne AUC: ↑ 259% koosmanustamisel Sunlenca’ga manustamine) C : ↑ 94% on vajalik ettevaatus. Midasolaamd,i,n (2,5 mg ühekordse Midasolaam: annusena; suukaudne; 1 päev pärast AUC: ↑ 308% lenakapaviiri) C : ↑ 116% Triasolaam Koostoimeid ei ole uuritud. ANTIKOAGULANDID Otsesed suukaudsed antikoagulandid Koostoimeid ei ole uuritud. Võimaliku veritsusriski tõttu (DOAC) võib olla vajalik otseste Rivaroksabaan Otseste suukaudste suukaudsete antikoagulantide Dabigatraan antikoagulantide annuse kohandamine. Lisateavet Edoksabaan plasmakontsentratsioon võib otsese suukaudstee SEENEVASTASED AINED Vorikonasoola,b,p,q (400 mg kaks korda Lenakapaviir: Lenakapaviiri annuse ööpäevas / 200 mg kaks korda ööpäevas) AUC:↑ 41% kohandamine ei ole vajalik. Itrakonasool Koostoimeid ei ole uuritud. Ketokonasool H2-RETSEPTORITE ANTAGONISTID Famotidiina,b (40 mg üks kord ööpäevas, Famotidiin: Famotidiini annuse 2 tundi enne lenakapaviiri) AUC: ↑ 28% kohandamine ei ole vajalik.

Ravim terapeutilise kategooria järgi Mõju kontsentratsioonile Soovitus Sunlenca’ga SUUKAUDSED RASESTUMISVASTASED AINED Etünüülöstradiool Koostoimeid ei ole uuritud. Etünüülöstradiooli ja Progestiinid progestiinide annuse SUGUHORMOONID 17β-östradiool Koostoimeid ei ole uuritud. Nende suguhormoonide annuse Antiandrogeenid kohandamine ei ole vajalik. Progestogeen Nende ravimite Testosteroon plasmakontsentratsioon võib a Tühja kõhuga. b See uuring viidi läbi 300 mg lenakapaviiri ühekordse suukaudse annusega. c Hinnangute kohaselt CYP3A tugev indutseerija ning P-gp ja UGT indutseerija. d Täis kõhuga. e Hinnangute kohaselt CYP3A, UGT1A1 tugev inhibiitor ning UGT1A1 ja P-gp inhibiitor. f Hinnangute kohaselt CYP3A mõõdukas indutseerija ning P-gp indutseerija. g Hinnangute kohaselt CYP3A tugev inhibiitor ja P-gp inhibiitor h Hinnangute kohaselt CYP3A tugev inhibiitor ning P-gp inhibiitor ja indutseerija. i Uuring viidi läbi 600 mg lenakapaviiri ühekordse annusega pärast küllastusskeemi 600 mg kaks korda ööpäevas 2 päeva jooksul; lenakapaviiri ühekordsed 600 mg annused manustati iga koosmanustatud ravimiga. j Hinnangute kohaselt P-gp substraat. k Tenofoviiralafenamiid teiseneb in vivo tenofoviiriks. l Hinnangute kohaselt OATP substraat. m Hinnangute kohaselt BCRP substraat. n Hinnangute kohaselt CYP3A substraat. o Midasolaami peamine aktiivne metaboliit. p Hinnangute kohaselt CYP3A tugev inhibiitor q See uuring viidi läbi vorikonasooli 400 mg küllastusannusega kaks korda ööpäevas ühe ööpäeva vältel, millele järgnes 200 mg säilitusannus kaks korda ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Lenakapaviiri kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet tiinusele, loote arengule, poegimisele või sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on parem vältida Sunlenca kasutamist raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi Sunlenca’ga. Imetamine Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Ei ole teada, kas lenakapaviir eritub rinnapiima. Loomkatsetes tiinuse ja laktatsiooni ajal rottidele manustamise järgselt tuvastati lenakapaviiri väikeses koguses imetatavate rotipoegade plasmas, kuid toimet imetatavatele poegadele ei täheldatud.

Fertiilsus

Lenakapaviiri toime kohta meeste või naiste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud lenakapaviiri toimet isas- või emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sunlenca eeldatavalt ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedam kõrvaltoime tugevat ravi saanud täiskasvanud HIV-infektsiooniga osalejatel oli iiveldus (6%).

Kõrvaltoimete tabel Kõrvaltoimete loetelu on esitatud tabelis 3. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõrvaltoimete loend tabeli kujul

Esinemissagedusa Kõrvaltoime Immuunsüsteemi häired Teadmata immuunsüsteemi põletikuline reaktivatsiooni sündroom Seedetrakti häired Sage iiveldus a Sagedus põhineb uuringu CAPELLA kõigil osalejatel (kohordid 1 ja 2) (vt lõik 5.1). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immuunsüsteemi põletikuline reaktivatsiooni sündroom Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-ga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need nähud võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse nähtude või sümptomite suhtes (vt lõik 4.8). Sunlenca üleannustamise ravi peab hõlmama üldtoetavaid meetmeid, sh eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kuna lenakapaviir seondub tugevalt valkudega, see tõenäoliselt dialüüsiga olulisel määral ei eritu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, teised viirusvastased ained, ATC-kood: J05AX31

Toimemehhanism

Lenakapaviir on mitmeastmeline selektiivne HIV-1 kapsiidifunktsiooni inhibiitor, mis seondub vahetult kapsiidvalgu (CA) alamühikute piirpinnaga. Lenakapaviir inhibeerib HIV-1 replikatsiooni, häirides mitmeid olulisi viiruse elutsükli etappe, sh HIV-1 proviraalse DNA kapsiidvahendatud sisenemist tuuma (blokeerides kapsiidiga seonduvaid seda tuuma importivaid valke), viiruse moodustumist ja vabastamist (häirides Gag/Gag-Pol-funktsiooni, vähendades CA alamühikute produktsiooni) ja kapsiidi tuuma moodustumist (häirides kapsiidi alamühiku assotsieerumiskiirust, nii et tekivad väärarenenud kapsiidid). Viirusvastane toime ja selektiivsus in vitro

Lenakapaviiri viirusvastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, PBMC-des, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja CD4+ T-lümfotsüütides. EC ja selektiivsuse (CC /EC ) väärtused olid metsikut tüüpi (wild-type, WT) HIV-1 puhul vastavalt vahemikus 30 kuni 190 pM ja 140 000 kuni > 1 670 000. Lenakapaviiri valgu suhtes kohandatud EC oli WT HIV-1 viiruse MT-4 T-rakuliinis 4 nM (3,87 ng/ml). Lenakapaviiri uuringus kombinatsioonis retroviirusvastaste ainete põhiklasside esindajatega (nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid [NRTI-d], mittenukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid [NNRTI-d], integraasi inhibiitorid [INSTI-d] ja proteaasi inhibiitorid [PI-d]) täheldati sünergistlikke viirusvastaseid toimeid. Nende kombinatsioonide puhul antagonismi ei täheldatud. Lenakapaviir näitas rakukultuuris viirusvastast toimet kõigi HIV-1 rühmade (M, N, O) suhtes, sh alamtüübid A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenakapaviir oli HIV-2 isolaatide vastu 15–25 korda vähem aktiivne kui HIV-1 vastu.

Resistentsus

Rakukultuuris Rakukultuuris valiti lenakapaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega HIV-1 variandid. In vitro resistentsusvalikud lenakapaviiriga tuvastasid 7 CA mutatsiooni: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S ja T107N kas üksi või kaheses kombinatsioonis. Fenotüüpne tundlikkus lenakapaviiri vastu vähenes WT viirusega võrreldes 4 kuni > 3226 korda. HIV-1 variandid, mille tundlikkus lenakapaviiri suhtes oli WT-viirusega võrreldes > 10 korda väiksem, näitasid esmastes inimese CD4+ T-lümfotsüütides ja makrofaagides vähenenud replikatsioonivõimekust (vastavalt 0,03–28% ja 1,9–72% WT-viirusest).

Uuringus GS-US-200-4625 (CAPELLA) vastas 39% (28/72) tugevat ravi saanud osalejatest 156. nädalal resistentsusanalüüside tingimustele (HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/ml viroloogilise ravivastuse puudumise kinnitamise hetkel [suboptimaalne viroloogiline ravivastus 4. nädalal, viirushulga suurenemine või vireemia viimasel visiidil]) ja neid analüüsiti lenakapaviiriga seotud mutatsioonide esinemuse suhtes. Lenakapaviiriga seonduvaid kapsiidimutatsioone leiti 19,0%-l (n = 14) osalejatest. M66I CA mutatsiooni täheldati 8,3%-l (n = 6) osalejatest, kas üksi või kombinatsioonis muude Sunlenca’ga seotud kapsiidimutatsioonidega, sh Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T ja T107T/A/C. Neljal patsiendil tekkis Q67H + K70R mutatsioon CA-s koos A105T-ga või ilma ja/või T107N-iga. Ühel osalejal esinesid K70N + N74K + T107T/N, ühel osalejal ainult N74D, ühel osalejal ainult Q67Q/H ja ühel osalejal Q67K + K70H. Kaheksal osalejal, kellel viroloogiline ravivastus puudus, tekkisid resistentsusasendused optimeeritud taustravi komponentidele Fenotüübi analüüsid näitasid, et M66I ja Q67K + K70H mutatsioonimustrid seostusid WT-ga võrreldes vastavalt 234-kordse (mediaan) ja 265-kordse vähenemisega lenakapaviiritundlikkuses. Q67H + K70R + A105T või T107N resistentsuse muster seostus WT-ga võrreldes keskmiselt 195-kordse vähenemisega lenakapaviiritundlikkuses ning ainult Q67H + K70R seondus lenakapaviiritundlikkuse 15-kordse vähenemisega WT-ga võrreldes. Mutatsioonide K70N + N74K olemasolu seondus lenakapaviiritundlikkuse 289-kordse vähenemisega WT-ga võrreldes ja mutatsiooniga Q67Q/H seondus lenakapaviiritundlikkuse 5,9-kordne vähenemine WT-ga võrreldes.

Ristresistentsus Lenakapaviiri in vitro viirusvastane toime määrati laia spektri HIV-1 kohtspetsiifiliste mutantide ja patsientidelt saadud HIV-1 isolaatide suhtes, mis olid resistentsed 4 peamise retroviirusvastaste ainete rühma vastu (NRTI-d, NNRTI-d, INSTI-d ja PI-d; n = 58), samuti küpsemise inhibiitorite vastu resistentsete viiruste (n = 24) ja sisenemise inhibiitorite (entry inhibitors, EI) rühma (fostemsaviir, ibalizumab, maravirok ja enfuvirtiid; n = 42) suhtes. Need andmed osutasid, et lenakapaviir jäi kõigi testitud variantide suhtes täielikult aktiivseks, näidates mittekattuvat resistentsusprofiili. Lisaks ei mõjutanud loomulikult esinevate Gag-polümorfismide olemasolu lenakapaviiri viirusvastast toimet patsiendiisolaatides. Toime elektrokardiogrammile

Paralleelülesehitusega põhjalikus QT/QTc uuringus ei olnud lenakapaviiril kliiniliselt olulist toimet QTcF-intervallile. Supraterapeutilistel lenakapaviiri kontsentratsioonidel (9 korda suurem kui Sunlenca terapeutilised kontsentratsioonid) oli QTcF-intervalli ennustatav keskmine suurenemine (usaldusintervalli ülemised 90%) 2,6 (4,8) ms ning lenakapaviiri täheldatud plasmakontsentratsioonide ja QTcF-i muutuse vahel seost ei olnud (p = 0,36).

Kliinilised andmed

Sunlenca efektiivsus ja ohutus tugevat ravi saanud osalejatel, kellel oli mitmele ravimirühmale resistentne HIV-1, põhineb 156 nädala andmetel osaliselt randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedast mitmekeskuselisest uuringust GS-US-200-4625 (CAPELLA).

CAPELLA viidi läbi 72-l tugevat ravi saanud osalejal, kellel oli mitme ravimirühma suhtes resistentne HIV-1. Osalejatel pidi olema viiruskoormus ≥ 400 koopiat/ml, dokumenteeritud resistentsus vähemalt kahe retroviirusvastase ravimi suhtes vähemalt kolmest retroviirusvastaste ravimite neljast rühmast (NRTI, NNRTI, PI ja INSTI) ja ravieelselt mitte rohkem kui 2 täisaktiivset retroviirusvastast ravimit neljast retroviirusvastaste ravimite klassist, mis jäid ravieelsesse faasi resistentsuse, talumatuse, ravimi kättesaadavuse, vastunäidustuse või muude ohutusega seotud põhjuste tõttu.

Uuring viidi läbi kahes kohordis. Osalejad kaasati randomiseeritud kohorti (1. kohort, n = 36), kui neil oli skriinimisvisiidiga võrreldes < 0,5 log HIV-1 RNA vähenemine. Osalejad kaasati mitterandomiseeritud kohorti (2. kohort, n = 36), kui neil oli skriinimisvisiidiga võrreldes ≥ 0,5 log HIV-1 RNA vähenemine või kui 1. kohordi valimi suurus täitus. Oslejatele manustati suukaudselt 1., 2. ja 8. päeval vastavalt 600 mg, 600 mg ja 300 mg lenakapaviiri ning järgnevalt 927 mg subkutaanselt 15. päeval ja edaspidi 927 mg iga kuue kuu järel (vt lõik 5.2). 14-päevase funktsionaalse monoteraapia perioodi vältel randomiseeriti 1. kohordis osalejad vahekorras 2:1 pimendatult saama kas lenakapaviiri või platseebot, jätkates samas tulemusteta raviskeemi. Pärast funktsionaalse monoteraapia perioodi said Sunlenca’t saanud osalejad Sunlenca’t edasi koos optimeeritud taustraviskeemiga; sellel perioodil platseebot saanud osalejad hakkasid saama Sunlenca’t koos optimeeritud taustraviskeemiga. 1. kohordis osalejad olid enamikus mehed (72%), valge- (46%) või mustanahalised (46%) ning vanusevahemikus 24 kuni 71 aastat (keskmine [SD]: 52 [11,2] aastat). Ravieelsel tasemel oli mediaanne viiruskoormus ja CD4+ rakkude arv vastavalt 4,5 log koopiat/ml (vahemik 2,33 kuni 5,40) ja 127 rakku/mm3 (vahemik 6 kuni 827). Suuremal osal osalejatest (53%) ei olnud algses tulemusteta raviskeemis täisaktiivseid aineid. 2. kohordis osalejad hakkasid 1. päeval saama Sunlenca’t ja optimeeritud taustraviskeemi. 2. kohordis osalejad olid enamikus mehed (78%), valge- (36%) või mustanahalised (31%) või asiaadid (33%) ning vanusevahemikus 23 kuni 78 aastat (keskmine [SD]: 48 [13,7] aastat). Ravieelsel tasemel oli mediaanne viiruskoormus ja CD4+ rakkude arv vastavalt 4,5 log koopiat/ml (vahemik 1,28 kuni 5,70) ja 195 rakku/mm3 (vahemik 3 kuni 1 296). 2. kohordis ei olnud viimases tulemusteta

raviskeemis 31%-l osalejatest täiesti aktiivseid aineid, 42%-l oli 1 täiesti aktiivne aine ning 28%-l oli 2 või rohkem täiesti aktiivset ainet. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli 1. kohordis osalejate osakaal, kes saavutasid funktsionaalse monoteraapia perioodi lõpuks ravieelse tasemega võrreldes HIV-1 RNA taseme vähenemise ≥ 0,5 log koopiat/ml. Esmase tulemusnäitaja analüüsi tulemused näitasid Sunlenca paremust platseeboga võrreldes, nagu on näidatud tabelis 4. Tabel 4. Osalejate osakaal, kes saavutasid viiruskoormuse vähenemise ≥ 0,5 log (1. kohort) Osalejate osakaal, kes saavutasid viiruskoormuse vähenemise ≥ 0,5 log10 Ravirühmade erinevus (95% CI); p-väärtus 70,8% (34,9% kuni 90,0%); p < 0,0001 26., 52. ja 156. nädala tulemused on esitatud tabelites 5 ja 6.

Tabel 5. Viroloogilised tulemusnäitajad (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml ja < 200 koopiat/ml) 26. nädalala, 52. nädalalb ja 156. nädalalc Sunlenca pluss optimeeritud taustraviskeemi saamisel uuringus CAPELLA (1. kohort)

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 81% 83% 65%e HIV-1 RNA < 200 koopiat/ml 89% 86% 68%f HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/mlg 19% 14% 18% HIV-1 RNA ≥ 200 koopiat/mlg 11% 11% 15% 26., 52. või 156. nädala aknas viroloogilised andmed puuduvad Uuringuravimi võtmine katkestatud kõrvaltoime või surma tõttuh Uuringuravimi võtmise katkestamine muudel põhjusteli ja viimane kättesaadav HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml või 0 3% 9% < 200 koopiat/ml Andmete kogumise hetkel andmed puuduvad, kuid uuringuravimi kasutamine jätkub a 26. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 184...232. päev (k.a). b 52. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 324...414. päev (k.a). c 156. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 1052…1142. päev (k.a). d Enne 156. nädalat uuringu CAPELLA lõpetanud 2 osalejat jäeti analüüsist välja. e Puuduvate = välja jäetud andmete analüüsiks puuduvate väärtuste imputeerimiseks oli 156. nädalal 82%-l (23/28) osalejatest HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml. f Puuduvate = välja jäetud andmete analüüsiks puuduvate väärtuste imputeerimiseks oli 156. nädalal 86%-l (24/28) osalejatest HIV-1 RNA < 200 koopiat/ml. g Hõlmab ka osalejaid, kellel oli 26. või 52. nädalal vastavalt ≥ 50 koopiat/ml või ≥ 200 koopiat/ml; osalejaid, kelle katkestamine oli tingitud efektiivsuse puudumisest või kadumisest; osalejaid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine ja kelle viiruse väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml või ≥ 200 koopiat/ml. h Hõlmab ka osalejaid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast kogu andmete kogumise ajal, kui selle tulemusena ei saadud ettenähtud andmete kogumise ajal viroloogilisi andmeid ravi kohta. i Hõlmab ka osalejaid, kes katkestasid muudel põhjustel peale kõrvaltoime, surma või efektiivsuse puudumise või kadumise; nt võtsid nõusoleku tagasi, kadusid järelkontrollilt vms.

Tabel 6. Viroloogilised tulemusnäitajad (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) ravieelsete ühismuutujate alusel 26. nädalala, 52. nädalalb ja 156. nädalalc Sunlenca pluss optimeeritud taustraviskeemi saamisel uuringus CAPELLA (1. kohort) Ravieelne plasma viiruskoormus (koopiat/ml) ≤ 100 000 86% (25/29) 86% (25/29) 67% (18/27) > 100 000 57% (4/7) 71% (5/7) 57% (4/7) Ravieelne CD4+ (rakku/mm3) < 200 78% (21/27) 78% (21/27) 58% (15/26) ≥ 200 89% (8/9) 100% (9/9) 88% (7/8) Ravieelne INSTI resistentsuse profiil INSTI resistentsusega 85% (23/27) 81% (22/27) 62% (16/26) INSTI resistentsuseta 63% (5/8) 88% (7/8) 71% (5/7) Täielikult aktiivsete retroviirusvastaste ainete arv optimeeritud taustraviskeemis 0 67% (4/6) 67% (4/6) 67% (4/6) 1 86% (12/14) 79% (11/14) 58% (7/12) ≥ 2 81% (13/16) 94% (15/16) 69% (11/16) DTG ja/või DRV kasutamine optimeeritud taustraviskeemis DTG ja DRV-ga 83% (10/12) 83% (10/12) 58% (7/12) DTG-ga, ilma DRV-ta 83% (5/6) 83% (5/6) 60% (3/5) Ilma DTG-ta, DRV-ga 78% (7/9) 89% (8/9) 67% (6/9) Ilma DTG või DRV-ta 78% (7/9) 78% (7/9) 75% (6/8) DRV = darunaviir; DTG = dolutegraviir; INSTI = integraasi inhibiitorid a 26. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 184...232. päev (k.a). b 52. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 324...414. päev (k.a). c 156. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 1052...1142. päev (k.a). 1. kohordis oli 26., 52. ja 156. nädalaks CD4+ rakkude arvu keskmine muutus uuringueelsega võrreldes vastavalt 81 rakku/mm3 (vahemik -101...522), 82 rakku/mm3 (vahemik -194...467) ja 157 rakku/mm3 (vahemik -93...659). 2. kohordis saavutas 26., 52. ja 156. nädalal vastavalt 81% (29/36), 72% (26/36) ja 58% (21/36) osalejatest HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml ja CD4+ rakkude arvu keskmine muutus ravieelse tasemega võrreldes oli vastavalt 98 rakku/mm3 (vahemik -103...459), 113 rakku/mm3 (vahemik -124...405) ja 173 rakku/mm3 (vahemik -168...455).

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Sunlenca’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta HIV-1 infektsiooni ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lenakapaviiri kontsentratsioonid (AUC , C ja C ) olid populatsiooni farmakokineetika analüüsi andmetel tugevat ravi saanud HIV-1 infektsiooniga osalejatel 29...84% kõrgemad kui ilma HIV-1 infektsioonita osalejatel. Imendumine

Suukaudne manustamine Pärast suukaudset manustamist imendub lenakapaviir kiiresti, maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati ligikaudu 4 tundi pärast Sunlenca manustamist. Lenakapaviiri absoluutne biosaadavus pärast suukaudset manustamist on madal (umbes 6...10%). Lenakapaviir on P-gp substraat.

Lenakapaviiri AUC, C ja T olid pärast väherasvase (~400 kcal, 25% rasva) või suure rasvasisaldusega (~1000 kcal, 50% rasva) söögi manustamist võrreldavad tühja kõhuga manustamisega. Lenakapaviiri võib suukaudselt manustada toidust olenemata. Subkutaanne manustamine Lenakapaviir imendub pärast subkutaanset manustamist täielikult. Kuna vabanemine subkutaanse manustamise kohast toimub aeglaselt, on subkutaanselt manustatud lenakapaviiri imendumisprofiil keerukas ning tippkontsentratsioon plasmas tekib 84 päeva pärast annustamist. Farmakokineetilised parameetrid Lenakapaviiri simuleeritud tasakaalukontsentratsioonid pärast soovitatavat annustamisskeemi tugevat ravi saanud HIV-nakkusega osalejatel on esitatud tabelis 7.

Tabel 7. Lenakapaviiri farmakokineetilised parameetrid pärast suukaudset ja subkutaanset manustamist

Parameeter 1. päevast kuni 15. päevast kuni 6. kuu Püsiolek Keskmine (%CV)a 15. päevani lõpuni C max 69,6 (56) 87 (71,8) 97,2 (70,3) (ng/ml) AUC tau 15 600 (52,9) 250 000 (66,6) 300 000 (68,5) (h•ng/ml) C min 35,9 (56,8) 32,7 (88) 36,2 (90,6) (ng/ml) CV = variatsioonikoefitsient; s.c. = subkutaanne a Simuleeritud kontsentratsioonid vastavalt populatsiooni farmakokineetika analüüsile. Jaotumine Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel oli lenakapaviiri püsioleku jaotusruumala tugevat ravi saanud HIV-1-ga osalejatel 976 liitrit. Lenakapaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega (in vivo andmetest lähtuvalt ligikaudu 99,8%). Biotransformatsioon Pärast radioaktiivselt märgistatud lenakapaviiri ühekordset intravenoosset annust tervetele osalejatele väljus 76% kogu radioaktiivsusest väljaheitega ja < 1% uriiniga. Lenakapaviir sisaldus peamiselt muutumatul kujul plasmas (69%) ja väljaheites (33%). Ainevahetusel oli lenakapaviiri eritumises väiksem osa. Lenakapaviir metaboliseerus oksüdatsiooni, N-dealkülatsiooni, hüdrogenatsiooni, amiidhüdrolüüsi, glükuronisatsiooni, heksooskonjugatsiooni, pentooskonjugatsiooni ja glutatioonkonjugatsiooni teel, peamiselt CYP3A ja UGT1A1 vahendusel. Ükski metaboliit vereringes ei moodustanud > 10% ravimiga seotud plasmakontsentratsioonist.

Eritumine

Mediaanne poolväärtusaeg pärast suukaudset ja subkutaanset manustamist oli vastavalt 10...12 päeva ning 8...12 nädalat. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel oli lenakapaviiri kliirens tugevat ravi saanud HIV-1-ga osalejatel 3,62 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Lenakapaviiri ühekordse annuse farmakokineetika pärast suukaudset manustamist on mittelineaarne ning annusevahemikus 50...1800 mg oli see vähem kui annusega proportsionaalne.

Lenakapaviiri ühekordse annuse farmakokineetika pärast subkutaanset süsti (309 mg/ml) on annusevahemikus 309...927 mg annusega proportsionaalne. Muud eripopulatsioonid

Vanus, sugu ja rass Täiskasvanutega, sh piiratud arvu eakate osalejatega (n = 5, ≥ 65…78 aastat) läbi viidud uuringute populatsiooni farmakokineetika analüüsid ei näidanud lenakapaviiri kontsentratsioonis kliiniliselt olulisi erinevusi, mis tulenenuks vanusest, soost, rassist/rahvusest või kehakaalust.

Maksafunktsiooni kahjustus Ühekordse 300 mg suukaudse lenakapaviiri annuse farmakokineetikat hinnati spetsiaalses I faasi uuringus maksafunktsiooni mõõduka kahjustusega osalejatel (Child-Pugh’ klass B). Maksafunktsiooni mõõduka kahjustusega osalejatel (Child-Pugh’ klass B) oli lenakapaviiri keskmine kontsentratsioon (kogu ja seondumata) AUC ja C puhul vastavalt 1,47...2,84 korda ja 2,61...5,03 korda kõrgem kui normaalse maksafunktsiooniga osalejatel. Seda tõusu ei loeta aga lenakapaviiri kontsentratsiooni- ravivastuse suhte alusel kliiniliselt oluliseks. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole lenakapaviiri farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.2). Neerufunktsiooni kahjustus Lenakapaviiri ühekordse 300 mg suukaudse annuse farmakokineetikat hinnati raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline kreatiniini kliirens ≥ 15 ja < 30 ml/minutis) osalejatel läbi viidud spetsiaalses uuringus. Raske neerufunktsiooni kahjustusega osalejate puhul lenakapaviiri kontsentratsioon tõusis võrreldes normaalse neerufunktsiooniga osalejatega (AUC ja C vastavalt 84% ja 162%), ent seda tõusu ei loetud kliiniliselt oluliseks. Lõppfaasi neeruhaigusega patsientidel, sh dialüüsi saavatel patsientidel (vt lõik 4.2) ei ole lenakapaviiri farmakokineetikat uuritud. Kuna lenakapaviir seondub ligikaudu 99,8% valkudega, dialüüs lenakapaviiri kontsentratsiooni eeldatavalt ei muuda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud lenakapaviiri mutageensust ega klastogeensust.

Lenakapaviir ei olnud kantserogeenne 6-kuulises rasH2 transgeenses uuringus hiirtega annustel kuni 300 mg/kg/annus iga 13 nädala järel, mille tagajärjel tekkiv kontsentratsioon oli ligikaudu 60 korda suurem inimestel soovitatava annuse järel tekkivast kontsentratsioonist. 2-aastases kantserogeensuse uuringus rottidel täheldati loomadel, kellele manustati annus 927 mg/kg iga 13 nädala järel, ravist lenakapaviiriga põhjustatud süstekohas esineva fibroosi ja põletikuga seotud subkutaanseid esmaseid sarkoome. 11/110 loomal tekkisid sarkoomid suure annuse korral, kusjuures igal loomal oli kuni 16 süstekohta – mis vastas < 1% esinemissagedusele kõigist süstekohtadest loomadel suure annuse korral. Ravimikontsentratsioone depoosüstide kohas on raske kindlaks teha, kuid süsteemselt vastab annus 927 mg/kg 44-kordsele kontsentratsioonile inimesel soovitatava annuse korral. Täheldatud kõrvaltoimeteta tasemel vastab annus 309 mg/kg 25-kordsele kontsentratsioonile inimesel soovitatava annuse korral. Rottidel kaldubki tekkima subkutaanses süstekohas sarkoom, kuid selle leiu kliinilist olulisust ei saa välistada, arvestades ravimidepoo pikaajalist püsimist inimestel. Lenakapaviiri süsteemse kontsentratsiooniga ühegi annuse korral kasvajaid ei seostatud.

Tiinuse ajal lenakapaviiriga ravitud emaste rottide ja küülikute järeltulijatel ei esinenud toksikoloogiliselt olulisi toimeid arengu tulemusnäitajate osas.

Rottidel lenakapaviirikontsentratsioon kuni 8 korda üle inimestel soovitatava annuse ei mõjutanud isaste ja emaste fertiilsust. Rottidel ja küülikutel ei mõjutanud embrüofetaalset arengut

kontsentratsioonid vastavalt kuni 21 ja 172 korda üle inimestel soovitatava annuse. Rottidel ei mõjutanud kontsentratsioonid kuni 7 korda üle inimestele soovitatava annuse sünnieelset ega -järgset arengut. Sünnieelsetes ja -järgsetes arengu-uuringutes rottidel täheldati lenakapaviiri ülekannet emasloomalt vastsündinud poegadele, aga ei ole teada, kas ülekanne toimus platsenta või piima vahendusel, seetõttu ei ole lenakapaviiri platsentasse ülekandumise ega inimeste rinnapiima eritumise potentsiaal teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Kopovidoon Magneesiumstearaat (E572) Poloksameer

Polümeerikate

Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Talk (E553b) Raudoksiid, kollane (E172) Raudoksiid, must (E172) Raudoksiid, punane (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida välispakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Sunlenca tabletid on pakendatud lastekindlasse läbipaistvasse PVC-st/alumiiniumist/papist blistrisse. Blistrisse on lisatud silikageelist desikant painduvas lamineeritud kotis. Pakendis on 5 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1671/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. august 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (SÜSTELAHUS)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sunlenca 464 mg süstelahus lenakapaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks üheannuseline viaal sisaldab naatriumlenakapaviiri, mis vastab 463,5 mg lenakapaviirile.

3. ABIAINED

Samuti sisaldab see makrogooli (E1521) ja süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus. 2 üheannuselist viaali 2 viaali avamisseadet 2 süstalt 2 süstenõela

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1671/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Braille’ mitte lisamine aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT (SÜSTELAHUS)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Sunlenca 464 mg süstelahus lenakapaviir s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TUGIKAART – ainult tervishoiutöötajatele KASUTUSJUHEND (SÜSTELAHUS)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sunlenca 464 mg süstelahus lenakapaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

463,5 mg/1,5 ml

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

VIAAL × 2

VIAALI AVAMISSEADE × 2

SÜSTAL × 2

22 G, 13 mm SÜSTENÕEL × 2

MÄRKUS: kõik komponendid on ühekordseks kasutamiseks

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult tervishoiutöötajatele KASUTUSJUHEND

TÄHELEPANU!

• Täieliku annuse saamiseks tuleb teha KAKS 1,5 ml süsti.
• Vajalik on kasutada VIAALI AVAMISSEADET.

Veenduge, et:

• viaal ja ettevalmistatud süstal sisaldavad kollast või pruuni lahust, ilma osakesteta
• sisu ei ole kahjustatud
• toode ei ole aegunud

Viaali ettevalmistamine

Eemaldage kork

Puhastage viaali punnkorki alkoholiga immutatud lapiga

Valmistage ette viaali avamisseade

Vajutage alla

Keerake küljest

Kinnitage ja täitke süstal

Kinnitag e süstal ja süstige viaali 1,5 ml õhku

Keerake alaspidi ja tõmmake kogu sisu välja

Kinnitage süstlale 22 G süstenõel, väljutage õhumullid ja eeltäitke 1,5 ml-ni

Hall rumm

Puhastage süstekoht patsiendi kõhul

Võimalikud süstekohad vähemalt 5 cm nabast

Süstige subkutaanselt 1,5 ml Sunlenca’t

Sisestage lõpuni

Eelistataval t 90° 45° vastuvõetav

Manustage teine süst

UueKs soürsrtaekkoeh anse kidor rsaakem me sammes 2. süsti tegemiseks

2. süstiks vähemalt 5

cm kaugusel esimesest süstekohast

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP JA KOTT (ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETT)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sunlenca 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid lenakapaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumlenakapaviiri, mis vastab 300 mg lenakapaviirile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

5 õhukese polümerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Rebige punktiirjoonelt või lõigake kääridega. [Ainult kott]

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1671/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sunlenca [Ainult karp]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. [Ainult karp]

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN [Ainult karp]

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER (5 tabletiga blisterpakend)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sunlenca 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid lenakapaviir

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Gilead Sciences Ireland UC

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. päev Võtke kaks tabletti

Kuupäev: / /

2. päev Võtke kaks tabletti

Kuupäev: / /

8. päev Võtke üks tablett

Kuupäev: / /