Näidustus: Gastrointestinaalne strooma kasvaja Mitteopereeritava ja/või metastaatilise pahaloomulise gastrointestinaalse strooma kasvaja ravi täiskasvanutel pärast resistentsuse või talumatuse tõttu ebaõnnestunud ravi imatiniibiga. Metastaatiline neerurakk-kartsinoom Kaugelearenenud/metastaatilise neerurakk-kartsinoomi ravi täiskasvanutel. Pankrease neuroendokriinsed kasvajad Mitteopereeritava või metastaatiliste kõrgelt diferentseerunud pankrease neuroendokriinsete kasvajate ravi progresseeruva haiguskuluga täiskasvanutel.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile

kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib

olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Sunitinib Sandoz ja milleks seda kasutatakse

Sunitinib Sandoz sisaldab toimeainena sunitiniibi, mis on proteiinkinaasi inhibiitor. Seda kasutatakse vähi raviks, sest see väldib spetsiaalse valkude rühma aktiivsust, mis osalevad teadaolevalt vähirakkude kasvus ja levikus.

Sunitinib Sandozt kasutatakse täiskasvanutel järgmiste vähitüüpide raviks:

• Gastrointestinaalne stromaalne kasvaja (GIST) on mao ja soolestiku vähi tüüp, mille puhul imatiniib (üks teine vähivastane ravim) ei toimi enam või te ei saa imatiniibi võtta.
• Metastaatiline neerurakuline vähk (MRCC) on neeruvähi tüüp, mis on levinud teistesse kehaosadesse.
• Pankrease neuroendokriinsed kasvajad (pNET) (pankrease hormoone tootvate rakkude tuumorid), mis on progresseerunud või mida ei saa kirurgiliselt eemaldada.

Kui teil on küsimusi selle kohta, kuidas Sunitinib Sandoz toimib või miks see ravim on teile kirjutatud, küsige oma arstilt.

2. Mida on vaja teada enne Sunitinib Sandoze võtmist

Ärge võtke Sunitinib Sandozt

• kui olete sunitiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Sunitinib Sandoze võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• Kui teil on kõrge vererõhk. Sunitinib Sandoz võib vererõhku tõsta. Teie arst võib ravi ajal

Sunitinib Sandozega kontrollida teie vererõhku ja vajaduse korral võidakse teid ravida vererõhku langetavate ravimitega;

Kui teil on praegu või varem esinenud verehaigus, veritsemisprobleeme või verevalumite tekkimist. Sunitinib Sandozega ravimine võib suurendada verejooksu ohtu või muuta mõnede vererakkude arvu, mis võib põhjustada aneemiat või mõjutada verehüübivust. Kui te võtate varfariini või atsenokumarooli, mis vedeldavad verd verehüüvete vältimiseks, võib teil esineda suurenenud verejooksu risk. Kui teil esineb ravi ajal Sunitinib Sandozega verejooks, rääkige sellest oma arstile.

• Kui teil on südameprobleemid. Sunitinib Sandoz võib põhjustada südameprobleeme. Kui te

tunnete end väga väsinuna, hingeldate või kui teie jalalabad ja pahkluud on turses, rääkige sellest oma arstile.

• Kui teil esinevad ebanormaalsed südamerütmi muutused. Sunitinib Sandoz võib põhjustada

südamerütmi kõrvalekaldeid. Ravi ajal Sunitinib Sandozega võib teie arst teha elektrokardiogramme nende probleemide hindamiseks. Kui teil esineb Sunitinib Sandozt võtmise ajal pearinglust, jõuetust või ebanormaalseid südamelööke, rääkige sellest oma arstile.

• Kui teil on hiljuti olnud probleeme verehüüvetega veenides ja/või arterites (veresoonte

tüübid), sealhulgas insult, südamerabandus, emboolia või tromboos. Helistage kohe oma arstile, kui teil tekivad ravi ajal Sunitinib Sandozega sellised sümptomid nagu valu või survetunne rinnus, valu käsivartes, seljas, kaelas või lõuas, hingeldamine, ühe kehapoole tuimus või nõrkus, raskused kõnelemisega, peavalu või pearinglus.

• Kui teil on või on olnud aneurüsm (veresoone seina laienemine ja nõrgenemine) või arteriseina

rebend.

• Kui teil on või on olnud väikseimate veresoonte vigastus, mida nimetatakse trombootiliseks

mikroangiopaatiaks (TMA). Rääkige oma arstile, kui teil tekivad palavik, kurnatus, väsimus, verevalumid, verejooks, turse, segasus, nägemise kaotus ja krambihood.

• Kui teil on probleeme kilpnäärmega. Sunitinib Sandoz võib põhjustada kilpnäärmeprobleeme.

Rääkige oma arstile, kui te Sunitinib Sandoze võtmise ajal väsite kiiremini, tajute üldiselt rohkem külma kui teised inimesed või kui teie hääl muutub madalamaks. Teie kilpnäärmetalitlust tuleb kontrollida enne Sunitinib Sandoze võtmist ja regulaarselt selle võtmise ajal. Kui teie kilpnääre ei tooda piisavalt kilpnäärme hormooni, võite te saada kilpnäärme hormooni asendusravi.

• Kui teil on praegu või varem esinenud kõhunäärme- või sapipõie häireid. Rääkige oma arstile,

kui teil tekib ükskõik milline järgnevatest nähtudest ja sümptomitest: valu mao piirkonnas (ülakõhus), iiveldus, oksendamine ja palavik. Need võivad olla põhjustatud kõhunäärme- või sapipõiepõletikust.

• Kui teil on praegu või varem esinenud maksaprobleeme. Rääkige oma arstile, kui teil tekib

Sunitinib Sandozega ravimise ajal ükskõik milline järgnevatest maksaprobleemide nähtudest ja sümptomitest: sügelus, naha või silmade kollasus, tume uriin ja valu või ebamugavustunne paremal ülakõhus. Teie arst peab kliiniliste näidustuste alusel tegema vereanalüüse teie maksafunktsiooni kontrollimiseks nii enne ravi alustamist Sunitinib Sandozega kui ka ravi ajal.

• Kui teil on praegu või varem esinenud neeruprobleeme. Teie arst jälgib teie neerutalitlust.

• Kui te lähete operatsioonile või kui teile on hiljuti tehtud operatsioon. Sunitinib Sandoz võib

mõjutada haavade paranemist. Tavaliselt peate te Sunitinib Sandoze võtmise katkestama, kui te lähete operatsioonile. Teie arst otsustab, millal te Sunitinib Sandozt uuesti võtma hakkate.

• Enne ravi algust Sunitinib Sandozega võidakse teil soovitada lasta oma hambaid kontrollida. kui teil on praegu või on varem esinenud valu suus, hammastes ja/või lõualuus, paistetus või haavandid suus, lõualuu tuimus või raskustunne või hamba logisemine, rääkige sellest kohe oma arstile ja hambaarstile.

• kui teile on vaja teha invasiivset hambaravi või hambaoperatsioon, rääkige oma hambaarstile, et teid ravitakse Sunitinib Sandozega. Eriti oluline on see siis, kui te saate või olete saanud ka intravenoosseid bisfosfonaate. Bisfosfonaadid on ravimid, mida võidakse anda mõne muu meditsiinilise seisundi tõttu luutüsistuste ennetamiseks.

• Kui teil on praegu või on varem esinenud naha ja nahaaluskoe kahjustusi. Ravimi kasutamise

ajal võib ilmneda gangrenoosne püodermia (valulikud nahahaavandid) või nekrotiseeriv fastsiit (kiiresti leviv naha/pehmete kudede infektsioon, mis võib olla eluohtlik). Pöörduge kohe oma arsti poole, kui nahavigastuse ümber tekivad infektsiooni sümptomid, sealhulgas palavik, valu, punetus, turse või mäda või vere immitsemine. Tavaliselt on see toime pöörduv sunitiniib-ravi lõpetamisel. Sunitiniibi kasutamisel on teatatud rasketest nahalöövetest (Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermise toksiline nekrolüüs, multiformne erüteem), mis avalduvad kehatüvel algul punakate täppide või ümmarguste laikudena, mille keskel on sageli villid. Lööve võib progresseeruda ulatusliku villide tekkimise või naha koorumiseni ja võib olla eluohtlik. Kui teil tekivad lööve või mainitud nahasümptomid, pöörduge kohe arsti poole.

• Kui teil on praegu või varem esinenud krambid. Teavitage võimalikult kiiresti oma arsti, kui teil

on kõrge vererõhk, peavalu või nägemiskaotus.

• Kui teil on suhkurtõbi. Suhkurtõvega patsientidel tuleb veresuhkrusisaldust regulaarselt

kontrollida, et hinnata vajadust kohandada diabeediravimi annust veresuhkrusisalduse vähenemise riski kahandamiseks. Teavitage võimalikult kiiresti oma arsti, kui teil tekivad väikese veresuhkrusisalduse mis tahes nähud ja sümptomid (väsimus, südamepekslemine, higistamine, nälg ning teadvusekaotus).

Lapsed ja noorukid Sunitinib Sandozt ei soovitata alla 18-aastastele patsientidele.

Muud ravimid ja Sunitinib Sandoz Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Mõned ravimid võivad mõjutada Sunitinib Sandoze sisaldust teie organismis. Teavitage oma arsti, kui te kasutate ravimeid, mis sisaldavad järgmisi toimeaineid: ▪ ketokonasool, itrakonasool – kasutatakse seennakkuste ravis ▪ erütromütsiin, klaritromütsiin, rifampitsiin – kasutatakse nakkuste ravis ▪ ritonaviir – kasutatakse HIV ravis, ▪ deksametasoon – kortikosteroid, mida kasutatakse mitmete seisundite ravis (nt allergia / hingamisprobleemid või nahahaigused) ▪ fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal – kasutatakse epilepsia ja teiste neuroloogiliste seisundite ravis ▪ taimsed vahendid, mis sisaldavad naistepuna (Hypericum perforatum) – kasutatakse depressiooni ja ärevuse ravis Sunitinib Sandoz koos toidu ja joogiga Greibimahla joomist tuleb ravi ajal Sunitinib Sandozega vältida.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase või imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te võite rasestuda, peate te ravi ajal Sunitinib Sandozega kasutama usaldusväärset rasestumisvastast meetodit.

Kui te toidate rinnaga last, rääkige sellest oma arstile. Te ei tohi imetada last ravi ajal Sunitinib Sandozega.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kui teil esineb pearinglust või ebatavalist väsimust, olge autojuhtimisel või masinatega töötamisel eriti ettevaatlik.

Sunitinib Sandoz sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Sunitinib Sandozt võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Teie arst määrab teile sobiva annuse, sõltuvalt vähitüübist mida tuleb ravida. Kui teil ravitakse

• GISTi või MRCCd: tavaline raviannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Sunitinib Sandozt võetakse 28

päeva (4 nädalat), millele järgneb 14 päeva (2 nädalat) paus (ilma ravimita), seega kokku 6-nädalane tsükkel.

• pNETi, siis tavaline annus on 37,5 mg üks kord ööpäevas ilma vahepausita.

Teie arst otsustab, milline on teile sobiv annus, kas ja millal te peate ravi Sunitinib Sandozega lõpetama.

Sunitinib Sandozt võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui te võtate Sunitinib Sandozt rohkem kui ette nähtud Kui olete kogemata võtnud liiga palju kapsleid, rääkige sellest kohe oma arstile. Te võite vajada meditsiinilist abi.

Kui te unustate Sunitinib Sandozt võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil tekib mõni järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest, pöörduge kohe arsti poole (vt ka „Mida on vaja teada enne Sunitinib Sandoze võtmist“).

Südameprobleemid. Kui te tunnete end väga väsinuna, hingeldate või kui teie jalalabad ja pahkluud on turses, rääkige sellest oma arstile. Need võivad olla südameprobleemide, sealhulgas südamepuudulikkuse ja südamelihase probleemide (kardiomüopaatia) sümptomid.

Probleemid kopsude või hingamisega. Rääkige oma arstile, kui teil tekib köha, valu rinnus, järsult algav hingeldus või veriköha. Need võivad olla kopsuembooliaks nimetatava haiguse sümptomid. Kopsuemboolia tekib, kui verehüübed liiguvad teie kopsudesse.

Neerutalitluse häired. Rääkige oma arstile, kui teie urineerimissagedus muutub või urineerimine lakkab. Need võivad olla neerupuudulikkuse sümptomid.

Veritsus. Rääkige oma arstile, kui teil esineb ravi ajal Sunitinib Sandozega mõni nendest sümptomitest või tõsine veritsusprobleem: valulik, turses kõht, vere oksendamine, must, kleepuv väljaheide, veri uriinis, peavalu või vaimse seisundi muutus, vere või verise röga köhimine kopsust või hingamisteedest.

Kasvaja lagunemine, mis tekitab sooleseina augu. Rääkige oma arstile, kui teil esineb tugev kõhuvalu, palavik, iiveldus, oksendamine, veri väljaheites või muutused roojamise sageduses.

Teised kõrvaltoimed Sunitinib Sandozega on:

Väga sage: (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• Vereliistakute, punaste vereliblede ja/või valgete vereliblede (nt neutrofiilide) arvu vähenemine.
• Hingeldus.
• Kõrge vererõhk.
• Tugev väsimus, jõu kaotus.

• Naha alla ja silmade ümbrusse kogunenud vedelikust põhjustatud tursed, raske allergiline lööve.
• Suuvalu/ärritus, suu haavandid/põletik/kuivus, maitsmishäired, seedehäired, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu/-turse, isukaotus või vähenemine.
• Kilpnäärme vähenenud aktiivsus (hüpotüreoidism).
• Pearinglus.
• Peavalu.
• Ninaverejooks.
• Seljavalu, liigesevalu.
• Jalgade ja käte valu.
• Naha kollasus/naha värvimuutus, naha liigpigmentatsioon, juuksevärvi muutus, lööve käelabadel ja jalataldadel, lööve, kuiv nahk.
• Köha.
• Palavik.
• Raskused uinumisel.

Sage: (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• Verehüübed veresoontes.
• Südamelihase verevarustuse puudulikkus, mida põhjustab südame pärgarterite ummistumine või ahenemine.
• Valu rinnus.
• Südame vähenenud võime pumbata verd.
• Vedelikupeetus, sealhulgas kopsude ümber.
• Infektsioonid.
• Raske nakkuse (vereringes esinev infektsioon) tüsistus, millega võivad kaasneda koekahjustus, organpuudulikkus ja surm.
• Veresuhkrusisalduse vähenemine. (vt lõik 2).
• Valgu kaotus uriiniga, mis võib põhjustada turseid.
• Gripitaoline sündroom.
• Kõrvalekalded vereanalüüsides, sh pankrease ja maksaensüümide osas.
• Suur kusihappesisaldus veres.
• Hemorroidid, valu pärasooles, igeme veritsus, neelamisraskused või neelamisvõimetus.
• Põletav või valulik tunne keelel, seedetrakti limaskesta põletik, rohked gaasid maos või soolestikus.
• Kehakaalu langus.
• Lihas-skeleti valu (valu luudes ja lihastes), lihasnõrkus, lihaste väsimus, lihasvalu, lihasspasmid.
• Nina kuivus, ninakinnisus.
• Tugev pisaravoolus.
• Ebatavalised tunded nahal, kuiv nahk, sügelus, naha ketendus ja põletik, villid, akne, küünte värvimuutus, juuste väljalangemine.
• Ebanormaalsed aistingud jäsemetes.
• Ebanormaalselt vähenenud/suurenenud tundlikkus, eriti puutetundlikkus.
• Kõrvetised.
• Dehüdratsioon.

• Kuumahood.
• Uriini ebatavaline värv.

• Depressioon.
• Külmavärinad.

Aeg-ajalt: (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• Eluohtlik pehmete kudede infektsioon, sealhulgas päraku ja suguelundite piirkonnas (vt lõik 2).
• Insult.
• Südamelihaseinfarkt, mida põhjustab südame verevarustuse katkemine või vähenemine.
• Muutused südame elektrilises aktiivsuses või südame rütmihäired.
• Vedelik südame ümber (perikardi efusioon).
• Maksapuudulikkus.
• Pankrease põletikust põhjustatud valu kõhus.
• Kasvaja lagunemine, mis kutsub esile soole mulgustumise (perforatsiooni).
• Sapipõiepõletik (paistetus ja punetus) koos sapikividega või ilma.
• Ebanormaalsed torusarnased ühendused ühest normaalsest kehaõõnest teise kehaõõnde või nahale.
• Suu, hammaste ja/või lõualuu valu, turse või haavandid suus, tuimus või raskustunne lõualuus või hammaste lahtitulek. Need võivad olla lõualuu luukahjustuse (osteonekroosi) sümptomid, vt lõik 2.
• Kilpnäärmehormoonide liigne tootmine, mis suurendab organismi puhkeolekus tarbitava energia hulka.
• Haavade paranemise halvenemine pärast kirurgilist operatsiooni.
• Ensüümi (kreatiinfosfokinaasi) sisalduse suurenemine lihasest verre.
• Mittevastav ja ülemäärane reaktsioon allergeenile, sh heinapalavik, nahalööve, naha sügelus, nõgestõbi, kehaosade turse ja hingamisraskused.
• Käärsoole põletik (koliit, isheemiline koliit).

Harv: (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

• Naha ja/või limaskestade raske reaktsioon (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem).
• Tuumorilahustussündroom (TLS) – TLS-ga kaasnevad erinevad ainevahetusega seotud tüsistused, mis võivad tekkida vähiravi ajal. Neid tüsistusi põhjustavad hävivate vähirakkude laguproduktid ning need võivad väljenduda järgmiste nähtudena: iiveldus, hingeldamine, ebaregulaarsed südamelöögid, lihaskrambid, krambid, hägune uriin ja väsimus, mille põhjuseks on normist kõrvalekalded laboratoorse testi tulemustes (suur kaaliumi-, kusihappe- ja fosforisisaldus ning väike kaltsiumisisaldus veres), mis võivad põhjustada muutusi neerufunktsioonis ja ägedat neerupuudulikkust.
• Lihaste ebanormaalne lagunemine, mis võib põhjustada probleeme neerudega (rabdomüolüüs).
• Kõrvalekalded aju töös, mille tunnusteks on peavalu, segasus, krambihood ja nägemise halvenemine (pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom).
• Valusad nahahaavandid (gangrenoosne püodermia).
• Maksapõletik (hepatiit).
• Kilpnäärmepõletik.
• Väikseimate veresoonte vigastus, mida nimetatakse trombootiliseks mikroangiopaatiaks (TMA).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• Veresooneseina laienemine ja nõrgenemine või rebend veresooneseinas (aneurüsmid ja arteridissektsioonid).
• Energiapuudus, segasus, unisus, teadvusetus/kooma – need sümptomid võivad olla aju toksilisuse nähud, mis on tingitud suurest ammooniumisisaldusest veres (hüperammoneemiline entsefalopaatia).

Kõrvaltoimetest teavitamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Sunitinib Sandozt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil, pudeli sildil ning blisterpakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit kui märkate, et pakend on kahjustatud või on sellel rikkumise märke.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sunitnib Sandoz sisaldab

• Toimeaine on sunitiniib.

Sunitinib Sandoz 12,5 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 12,5 mg sunitiniibi. Sunitinib Sandoz 25 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 25 mg sunitiniibi. Sunitinib Sandoz 37,5 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 37,5 mg sunitiniibi. Sunitinib Sandoz 50 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 50 mg sunitiniibi.

• Teised koostisosad on:

Kapsi sisu: mikrokristalliline tselluloos (E460), mannitool (E421), naatriumkroskarmelloos, povidoon (E1201), magneesiumstearaat (E470b). Sunitinib Sandoz 12,5 mg kõvakapslid

• Kapsli kest: punane raudoksiid (E172), titaandioksiid (E171), želatiin.
• Trükivärv, valge: šellak, titaandioksiid (E171), propüleenglükool (E1520).

Sunitinib Sandoz 25 mg kõvakapslid

• Kapsli kest: must raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172),

titaandioksiid (E171), želatiin.

• Trükivärv, valge: šellak, titaandioksiid (E171), propüleenglükool (E1520).

Sunitinib Sandoz 37,5 mg kõvakapslid

• Kapsli kest: kollane raudoksiid (E172), titaandioksiid (E171), želatiin.
• Trükivärv, must: šellak, must raudoksiid (E172), propüleenglükool (E1520),

ammooniumhüdroksiid (E527). Sunitinib Sandoz 50 mg kõvakapslid

• Kapsli kest: must raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172),

titaandioksiid (E171), želatiin.

• Trükivärv, valge: šellak, titaandioksiid (E171), propüleenglükool (E1520).

Kuidas Sunitinib Sandoz välja näeb ja pakendi sisu

Sunitinib Sandoz 12,5 mg kõvakapslid (kapslid) Oranži kapslikaane ja oranži kapslikehaga želatiinkapslid suurusega 4, mis sisaldavad kollaseid kuni oranže graanuleid; kapslikehale on trükitud valge trükivärviga “12.5 mg”.

Sunitinib Sandoz 25 mg kõvakapslid (kapslid)

Karamellivärvi kapslikaane ja oranži kapslikehaga želatiinkapslid suurusega 3, mis sisaldavad kollaseid kuni oranže graanuleid; kapslikehale on trükitud valge trükivärviga “25 mg”. Sunitinib Sandoz 37,5 mg kõvakapslid (kapslid) Kollase kapslikaane ja kollase kapslikehaga želatiinkapslid suurusega 2, mis sisaldavad kollaseid kuni oranže graanuleid; kapslikehale on trükitud musta trükivärviga “37.5 mg”.

Sunitinib Sandoz 50 mg kõvakapslid (kapslid) Karamellivärvi kapslikaane ja karamellivärvi kapslikehaga želatiinkapslid suurusega 1, mis sisaldavad kollaseid kuni oranže graanuleid; kapslikehale on trükitud valge trükivärviga “50 mg”.

Sunitinib Sandoz kõvakapslid on saadaval blisterpakendites, mis sisaldavad 28, 30, 50, 56, 60, 70, 84, 90, 98, 100, 110, 120 kõvakapslit, perforeeritud üheannuselistes blisterpakendites, mis sisaldavad 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 84 x 1 kõvakapslit ja plastikpudelites, mis sisaldavad 30 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad Remedica Ltd Aharnon Street, Limassol Industrial Estate 3056 Limassol Küpros

Pharmacare Premium Ltd HHF003 Hal Far Industrial Estate BBG300 Birzebbugia Malta

LEK Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d. Eesti filiaal tel: + 372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sunitinib Sandoz 12,5 mg kõvakapslid Sunitinib Sandoz 25 mg kõvakapslid Sunitinib Sandoz 37,5 mg kõvakapslid Sunitinib Sandoz 50 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Sunitinib Sandoz 12,5 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 12,5 mg sunitiniibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kapsel sisaldab 0,42 mg naatriumi.

Sunitinib Sandoz 25 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 25 mg sunitiniibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kapsel sisaldab 0,84 mg naatriumi.

Sunitinib Sandoz 37,5 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 37,5 mg sunitiniibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kapsel sisaldab 1,26 mg naatriumi.

Sunitinib Sandoz 50 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 50 mg sunitiniibi. Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kapsel sisaldab 1,68 mg naatriumi.

INN. Sunitinibum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Sunitinib Sandoz 12,5 mg kõvakapslid (kapslid) Oranži kapslikaane ja oranži kapslikehaga želatiinkapslid suurusega 4, mis sisaldavad kollaseid kuni oranže graanuleid; kapslikehale on trükitud valge trükivärviga “12.5 mg”.

Sunitinib Sandoz 25 mg kõvakapslid (kapslid) Karamellivärvi kapslikaane ja oranži kapslikehaga želatiinkapslid suurusega 3, mis sisaldavad kollaseid kuni oranže graanuleid; kapslikehale on trükitud valge trükivärviga “25 mg”.

Sunitinib Sandoz 37,5 mg kõvakapslid (kapslid) Kollase kapslikaane ja kollase kapslikehaga želatiinkapslid suurusega 2, mis sisaldavad kollaseid kuni oranže graanuleid; kapslikehale on trükitud musta trükivärviga “37.5 mg”.

Sunitinib Sandoz 50 mg kõvakapslid (kapslid) Karamellivärvi kapslikaane ja karamellivärvi kapslikehaga želatiinkapslid suurusega 1, mis sisaldavad kollaseid kuni oranže graanuleid; kapslikehale on trükitud valge trükivärviga “50 mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Gastrointestinaalne strooma kasvaja Mitteopereeritava ja/või metastaatilise pahaloomulise gastrointestinaalse strooma kasvaja ravi täiskasvanutel pärast resistentsuse või talumatuse tõttu ebaõnnestunud ravi imatiniibiga.

Metastaatiline neerurakk-kartsinoom Kaugelearenenud/metastaatilise neerurakk-kartsinoomi ravi täiskasvanutel.

Pankrease neuroendokriinsed kasvajad Mitteopereeritava või metastaatiliste kõrgelt diferentseerunud pankrease neuroendokriinsete kasvajate ravi progresseeruva haiguskuluga täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi sunitiniibiga peab alustama arst, kellel on vähivastaste ravimite kasutamise kogemus.

Annustamine Gastrointestinaalse strooma kasvaja (gastrointestinal stromal tumour, GIST) ja metastaatilise neerurakk-kartsinoomi (metastatic renal cell carcinoma, MRCC) raviks on täieliku kuuenädalase ravitsükli korral soovitatav Sunitinib Sandoze annus 50 mg suukaudselt üks kord ööpäevas nelja järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb kahenädalane paus ravimi võtmises (skeem 4/2).

Pankrease neuroendokriinsete kasvajate (pancreatic neuroendocrine tumours, pNET) korral on Sunitinib Sandoze soovitatav annus 37,5 mg suukaudselt üks kord ööpäevas ilma planeeritud pausita raviskeemis.

Annuse korrigeerimine Ohutus ja taluvus GIST ja MRCC ravis võib annust kohandada 12,5 mg kaupa, lähtuvalt individuaalsest ohutusest ja taluvusest. Ööpäevane annus ei tohi ületada 75 mg ega jääda alla 25 mg.

pNETi korral võib annust kohandada 12,5 mg kaupa, lähtudes individuaalsest ohutusest ja taluvusest. pNETi III faasi kliinilises uuringus oli maksimaalne manustatud annus 50 mg ööpäevas.

Sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja ravimi taluvusest võib olla vajalik ravi katkestamine.

CYP3A4 inhibiitorid/indutseerijad Sunitiniibi koosmanustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega, nagu rifampitsiin, tuleb vältida (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks sunitiniibi annuse suurendamine 12,5 mg kaupa (kuni 87,5 mg ööpäevas GISTi ja MRCC või 62,5 mg ööpäevas pNETi korral), jälgides seejuures hoolikalt ravimi taluvust.

Sunitiniibi manustamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, nagu ketokonasool, tuleb vältida (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks sunitiniibi annuse vähendamine minimaalse annuseni 37,5 mg ööpäevas GISTi ja MRCC või 25 mg ööpäevas pNETi korral, jälgides seejuures hoolikalt ravimi taluvust.

Samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda mõne teise ravimi valimist, millel puudub või on minimaalne CYP3A4 indutseeriv või inhibeeriv toime.

Patsientide erirühmad

Lapsed Sunitiniibi ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad Ligikaudu kolmandik kliinilistes ravimiuuringutes sunitiniibi saanud patsientidest olid vanuses 65 aastat või vanemad. Nooremate ja vanemate patsientide vahel ei täheldatud olulisi erinevusi ohutuses ega efektiivsuses.

Maksakahjustus Sunitiniibi manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ A ja B klass) patsientidele ei soovitata algannust kohandada. Sunitiniibi ei ole raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel uuritud ja seega ei soovitata seda raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega (kerge kuni raske) patsientidel või hemodialüüsravi saavatel terminaalstaadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) patsientidel ei ole vaja sunitiniibi algannust kohandada. Edasine annuse kohandamine peab põhinema patsiendi individuaalsel ohutusel ja taluvusel (vt lõik 5.2).

Manustamisviis Sunitinib Sandoz on suukaudseks manustamiseks. Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui annus jääb vahele, ei tohi patsiendile anda täiendavat annust. Patsient peab võtma oma tavalise määratud annuse järgmisel päeval.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega tuleb vältida, sest sunitiniibi kontsentratsioon plasmas võib selle tagajärjel väheneda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb vältida, sest sunitiniibi kontsentratsioon plasmas võib selle tagajärjel suureneda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Naha ja kudede kahjustused Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal sunitiniibiga võib tekkida juuste või naha depigmentatsioon. Teised võimalikud dermatoloogilised mõjud võivad olla naha kuivus, paksenemine või lõhenemine, villid või lööve peopesadel ja jalataldadel.

Ülalmainitud reaktsioonid ei olnud kumulatiivsed, olid tavaliselt pöörduvad ja üldjuhul ei olnud vaja ravi katkestada. Teatatud on gangrenoossest püodermiast, mis kadus tavaliselt pärast sunitiniibi kasutamise lõpetamist. Teatatud on rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas multiformse erüteemi (erythema multiforme, EM) juhtudest ja juhtudest, mis viitavad Stevensi-Johnsoni sündroomile (SJS) ning epidermise toksilisele nekrolüüsile (toxic epidermal necrolysis, TEN), millest mõned lõppesid surmaga. SJS, TEN või EM nähtude või sümptomite (nt progresseeruv nahalööve, sageli koos villide

või limaskesta kahjustustega) esinemisel tuleb ravi sunitiniibiga katkestada. SJSi või TENi diagnoosi kinnitamisel ei tohi ravi uuesti alustada. Mõnedel kahtlustatava EMi juhtudel talusid patsiendid ravi taasalustamist sunitiniibiga väiksemas annuses pärast reaktsiooni lahenemist; mõned neist patsientidest said ka kaasnevat ravi kortikosteroidide või antihistamiinikumidega (vt lõik 4.8).

Hemorraagia ja kasvaja veritsemine Sunitiniibi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus on teatatud hemorraagilistest sündmustest, millest mõned on lõppenud surmaga, nende sündmuste hulgas on olnud seedetrakti, hingamisteede, kuseteede ja aju verejookse (vt lõik 4.8).

Verejooksude rutiinne hindamine peab hõlmama täielikku verepilti ja arstlikku läbivaatust.

Ninaverejooks oli kõige sagedasem hemorraagiline kõrvaltoime, millest on teatanud ligikaudu pooled soliidkasvajatega patsientidest, kellel esines verejookse. Mõned ninaverejooksu juhtudest olid tõsised, kuid väga harva fataalsed.

Teatatud on kasvaja hemorraagiast, mis olid mõnikord seotud kasvaja nekroosiga; mõned neist hemorraagilistest juhtudest lõppesid surmaga.

Kasvaja verejooks võib tekkida äkki ja pulmonaarsete kasvajate puhul võib esineda raske ja eluohtlik veriköha või kopsuverejooks. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes kogemustes on sunitiniibiga ravitud MRCC, GISTi ja kopsuvähiga patsientidel täheldatud kopsuhemorraagia juhte, millest mõned on lõppenud surmaga. Sunitiniibi ei ole heaks kiidetud kasutamiseks kopsuvähiga patsientidel.

Samal ajal antikoagulantravi (nt varfariin, atsenokumarool) saavatel patsientidel võib perioodiliselt jälgida täisverepilti (vereliistakud), hüübimisfaktoreid (PT/INR) ja teha arstliku läbivaatuse.

Seedetrakti häired Kõhulahtisus, iiveldus/oksendamine, kõhuvalu, düspepsia ja stomatiit/suuvalu olid kõige sagedamini esinevad seedetrakti kõrvaltoimed, samuti on teatatud ösofagiidi juhtumitest (vt lõik 4.8).

Ravi vajavate seedetrakti kõrvaltoimete korral võib toetavaks raviks kasutada antiemeetikuid, kõhulahtisusevastase toimega ravimeid või antatsiide.

Sunitiniibiga ravitud kõhuõõne pahaloomuliste kasvajatega patsientidel teatati tõsistest, mõnikord surmaga lõppevatest seedetrakti tüsistustest, sealhulgas seedetrakti perforatsioon. Hüpertensioon Sunitiniibi kasutamisel on täheldatud hüpertensiooni, sealhulgas rasket hüpertensiooni (> 200 mmHg süstoolne või 110 mmHg diastoolne). Patsiente tuleb jälgida hüpertensiooni suhtes ja vajadusel seda reguleerida. Tõsise, medikamentoossele ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidel soovitatakse ravi ajutiselt katkestada. Ravi võib uuesti jätkata, kui hüpertensioon on saadud piisavalt kontrolli alla (vt lõik 4.8).

Hematoloogilised häired Sunitiniibi kasutamisega seoses on teatatud neutrofiilide absoluutarvu vähenemisest ja trombotsüütide arvu vähenemisest (vt lõik 4.8). Ülaltoodud juhtumid ei olnud kumulatiivsed, olid tavaliselt pöörduvad ja üldiselt ei põhjustanud ravi katkestamist. Mitte ükski nendest III faasi uuringutes esinenud juhtudest ei lõppenud surmaga, kuid turuletulekujärgse kogemuse käigus on täheldatud harvaesinevaid letaalse lõppega hematoloogilisi nähte, nagu verejooksud, mida seostati trombotsütopeenia ja neutropeeniliste infektsioonidega.

Aneemiat on täheldatud nii varases kui ka hilises ravifaasis sunitiniibiga.

Igal sunitiniibiga ravi saaval patsiendil tuleb iga ravitsükli algul määrata täielik verepilt (vt lõik 4.8).

Südame häired Sunitiniibiga ravitavatel patsientidel on teatatud kardiovaskulaarsetest juhtudest, sh südamepuudulikkus, kardiomüopaatia, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (left ventricular ejection fraction, LVEF) väärtus alla normi alumise piiri, müokardiit, südamelihase isheemia ning müokardiinfarkt, millest mõned lõppesid surmaga. Need andmed viitavad sellele, et sunitiniib suurendab kardiomüopaatia riski. Ravitud patsientidel ei ole tuvastatud muid sunitiniibi poolt indutseeritud kardiomüopaatia riskitegureid peale ravimispetsiifilise toime. Patsientidel, kellel on nende seisundite tekke oht või need esinevad anamneesis, tuleb sunitiniibi kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.8).

Patsiendid, kellel esines 12 kuu jooksul enne sunitiniibi manustamist kardiaalne sündmus, näiteks müokardiinfarkt (sealhulgas raske/ebastabiilne stenokardia), koronaar-/perifeersete arterite šundilõikus, sümptomaatiline südame paispuudulikkus, tserebrovaskulaarne haigus või transitoorne isheemiline atakk või kopsuemboolia, jäeti kõigist sunitiniibi kliinilistest uuringutest välja. Ei ole teada, kas nende kaasuvate haigustega patsientidel võib olla suurem risk sunitiniibi kasutamisega seotud vasaku vatsakese talitlushäire tekkimiseks.

Arstidel on soovitav võrrelda seda riski sunitiniibi kasutamisest saadava võimaliku kasuga. Patsiente tuleb ravi ajal sunitiniibiga hoolikalt jälgida südame paispuudulikkuse nähtude ja sümptomite suhtes, seda eriti juhul, kui on tegemist kaasuvate kardiaalsete riskiteguritega ja/või südame isheemiatõve anamneesiga. Sunitiniibiga ravi saavatel patsientidel tuleb kaaluda ka LVEFi hindamist enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi käigus. Ilma kardiaalsete riskifaktoriteta patsientidel tuleb kaaluda enne ravi alustamist väljutusfraktsiooni hindamist.

Südame paispuudulikkuse kliiniliste ilmingute esinemisel on soovitatav ravi sunitiniibiga lõpetada. Sunitiniibi annustamine tuleb lõpetada ja/või annust vähendada patsientidel, kellel ei esine südame paispuudulikkuse kliinilisi sümptomeid, kuid kellel väljutusfraktsioon on < 50% ja > 20% alla ravieelse väärtuse.

QT-intervalli pikenemine Sunitiniibiga ravitud patsientidel on täheldatud QT-intervalli pikenemist ja torsade de pointes’i. QT- intervalli pikenemine võib suurendada riski ventrikulaarsete arütmiate, sealhulgas torsade de pointes’i tekkeks.

Sunitiniibi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on teadaolevalt esinenud QT intervalli pikenemist, patsientidel, kes kasutavad arütmiavastaseid ravimeid või ravimeid, mis võivad pikendada QT intervalli, või eelnevalt olemasoleva südamehaiguse, bradükardia või elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientidel. Sunitiniibi manustamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb piirata, sest sunitiniibi kontsentratsioon plasmas võib suureneda (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 4.8). Venoossed trombemboolsed sündmused Sunitiniibi saanud patsientidel teatati raviga seotud venoosse trombemboolia juhtudest, sealhulgas süvaveenide tromboosist ja kopsuembooliast (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on teatatud surmaga lõppenud kopsuemboolia juhtudest.

Arteriaalsed trombemboolsed sündmused Sunitiniibi saanud patsientidel on täheldatud arteriaalseid trombemboolseid sündmuseid (arterial thromboembolic events, ATE), mis mõnikord lõppesid surmaga. Kõige sagedamini esinenud sündmuste hulka kuulusid tserebrovaskulaarne atakk, transitoorne isheemiline atakk ja peaaju insult. ATE-ga seotud riskitegurite hulka kuulusid peale kaasuva pahaloomulise haiguse ja vanuse ≥ 65 aastat ka hüpertensioon, suhkurtõbi ja eelnev trombemboolne haigus.

Aneurüsmid ja arteridissektsioonid Veresoonte endoteeli kasvufaktori (vascular endothelial growth factor, VEGF) raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja/või arteridissektsioonide moodustumist. Enne ravi alustamist sunitiniibiga peab seda riski hoolikalt hindama patsientidel, kellel on riskifaktorid, nagu hüpertensioon või anamneesis esinenud aneurüsm.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA) Hemolüütilise aneemia, trombotsütopeenia, väsimuse, neuroloogiliste nähtude kõikumise, neerukahjustuse ja palaviku esinemisel tuleb kaaluda TMA diagnoosi, sealhulgas trombootilist trombotsütopeenilist purpurit (TTP) ja hemolüütilis-ureemilist sündroomi (HUS), mis mõnikord põhjustasid neerupuudulikkust või lõppesid surmaga. TMA tekkimisel tuleb patsiendi ravi sunitiniibiga lõpetada ning alustada viivitamatult TMA ravi. Pärast ravi katkestamist on täheldatud TMA nähtude taandumist (vt lõik 4.8).

Kilpnäärme talitlushäired Enne ravi alustamist on soovitatav kontrollida kõikidel patsientidel kilpnäärmetalitlust. Olemasoleva hüpotüreoosi või hüpertüreoosiga patsiente tuleb enne ravi alustamist sunitiniibiga ravida standardse ravipraktika kohaselt. Ravi ajal sunitiniibiga tuleb kilpnäärmetalitlust kontrollida regulaarselt iga 3 kuu järel. Peale selle tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida kõiki patsiente kilpnäärme talitlushäire nähtude ja sümptomite suhtes ning kilpnäärme talitlushäirele viitavate nähtude ja/või sümptomitega patsientidel tuleb kliinilise näidustuse alusel teha kilpnäärmetalitluse laboratoorne kontroll. Kilpnäärme talitlushäirega patsiente tuleb ravida standardse ravipraktika kohaselt.

Hüpotüreoidismi on ravi ajal sunitiniibiga täheldatud nii varajases kui ka hilises faasis (vt lõik 4.8).

Pankreatiit Mitmesuguste soliidtuumoritega patsientidel, kes said sunitiniibi, täheldati lipaasi ja amülaasi aktiivsuse suurenemist seerumis. Lipaasi aktiivsuse suurenemine oli ajutine ja tavaliselt ei kaasnenud sellega nendel mitmesuguste soliidtuumoritega patsientidel pankreatiidi nähtusid ega sümptomeid (vt lõik 4.8).

On teatatud tõsistest pankreatiidi juhtudest, millest mõned lõppesid surmaga. Kui esinevad pankreatiidi sümptomid, tuleb patsientide ravi sunitiniibiga katkestada ja tagada sobiv toetav ravi.

Hepatotoksilisus Sunitiniibiga ravi saanud patsientidel on täheldatud hepatotoksilisust. Vähem kui 1%-l sunitiniibiga ravi saanud soliidtuumoriga patsientidest on täheldatud maksapuudulikkust, mis mõnikord lõppesid surmaga. Maksafunktsiooni teste [alaniinaminotransferaasi (ALAT), aspartaataminotransferaasi (ASAT), bilirubiini sisaldus] tuleb jälgida enne ravi alustamist, iga ravitsükli ajal ja kliinilise näidustuse korral. Kui esinevad maksapuudulikkuse nähud või sümptomid, tuleb ravi sunitiniibiga katkestada ja tagada sobiv toetav ravi (vt lõik 4.8).

Neerufunktsioon Teatatud on neerukahjustuse, neerupuudulikkuse ja/või ägeda neerupuudulikkuse juhtudest, mis mõnel juhul lõppesid surmaga (vt lõik 4.8). Riskitegurite hulka, mida seostatakse neerukahjustuse/-puudulikkusega, võivad lisaks olemasolevale neerurakk-kartsinoomile (renal cell carcinoma, RCC) kuuluda ka kõrge vanus, suhkurtõbi, kaasuv neerukahjustus, südamepuudulikkus, hüpertensioon, sepsis, dehüdratsioon/hüpovoleemia ja rabdomüolüüs.

Sunitiniibiga ravi jätkamise ohutust mõõduka või raske proteinuuriaga patsientidel ei ole süstemaatiliselt hinnatud.

Teatatud on proteinuuria juhtudest ja harva ka nefrootilise sündroomi juhtudest. Enne ravi alustamist on soovitatav teha uriinianalüüs ja ravi ajal tuleb patsiente jälgida proteinuuria tekke või süvenemise suhtes. Nefrootilise sündroomiga patsientidel tuleb sunitiniibi kasutamine katkestada.

Fistul Fistuli tekkimisel tuleb ravi sunitiniibiga katkestada. Sunitiniibi jätkuva kasutamise kohta fistuliga patsientidel on vähe teavet (vt lõik 4.8).

Haavade paranemise häired Sunitiniibiga ravi ajal on teatatud haavade paranemise halvenemisest.

Ametlikke kliinilisi uuringuid sunitiniibi mõju kohta haavade paranemisele ei ole läbi viidud. Sunitiniibiga ravi ajutine katkestamine on ettevaatusabinõuna soovitatav patsientidele, kellel seisavad ees suuremad kirurgilised protseduurid. Kliiniline kogemus ravi taasalustamise ajastamiseks pärast suuri kirurgilisi operatsioone on piiratud. Seetõttu tuleb kliiniline otsus ravi taasalustamiseks sunitiniibiga pärast suurt kirurgilist operatsiooni langetada operatsioonist taastumise protsessi põhjal.

Lõualuu osteonekroos Sunitiniibiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest. Enamik juhtudest esines patsientidel, kes olid saanud varasemat või kaasuvat ravi intravenoossete bisfosfonaatidega, mille puhul on lõualuu osteonekroos tuvastatud risk. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui sunitiniibi ja intravenoosseid bisfosfonaate kasutatakse kas samal ajal või järjestikku.

Invasiivsed stomatoloogilised protseduurid on samuti tuvastatud riskitegurid. Enne ravi sunitiniibiga tuleb kaaluda hammaste kontrollimist ja sobivat ennetavat hambaravi. Patsientidel, kes on varem saanud või saavad intravenoosseid bisfosfonaate, tuleb võimaluse korral vältida invasiivseid stomatoloogilisi protseduure (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus/angioödeem Ülitundlikkusest tingitud angioödeemi tekkimisel tuleb ravi sunitiniibiga katkestada ja jätkata konventsionaalse raviga (vt lõik 4.8).

Krambihood Sunitiniibi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on patsientidel esinenud krambihooge. Patsiendid, kellel esinevad krambihood ja pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomile (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) viitavad nähud/sümptomid, nagu hüpertensioon, peavalu, vähenenud erksus, vaimsete funktsioonide muutused ja nägemise kadumine, sealhulgas kortikaalne pimedus, peavad saama medikamentoosset ravi, sealhulgas hüpertensiooni ravi. Ravi sunitiniibiga soovitatakse sellisel juhul ajutiselt katkestada, ravi võib pärast seisundi taandumist raviarsti otsusel uuesti alustada (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom (TLS) Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on sunitiniibiga ravitud patsientidel harva täheldatud TLSi juhte, millest mõned on lõppenud surmaga. TLSi riskitegurid on suur kasvajakoormus, olemasolev krooniline neerupuudulikkus, oliguuria, dehüdratsioon, hüpotensioon ja happeline uriin. Selliseid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida kliinilise näidustuse alusel ning kaaluda profülaktilist hüdratsiooni. Infektsioonid Teatatud on tõsistest infektsioonidest koos neutropeeniaga või ilma, sealhulgas mõnest surmaga lõppenud infektsioonist. Aeg-ajalt on teatatud nekrotiseerivast fastsiidist, sealhulgas lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist, mis mõnel juhul on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel tekib nekrotiseeriv fastsiit, tuleb ravi sunitiniibiga katkestada ning alustada viivitamatult asjakohast ravi.

Hüpoglükeemia Ravi ajal sunitiniibiga on teatatud vere glükoosisisalduse vähenemisest, mis mõnel juhul on olnud kliiniliste sümptomitega ja teadvusekaotuse tõttu haiglaravi vajav. Hüpoglükeemia sümptomite avaldumisel tuleb ravi sunitiniibiga ajutiselt katkestada. Diabeediga patsientidel tuleb vere glükoosisisaldust regulaarselt kontrollida, et hinnata diabeediravimi annuse kohandamise vajadust hüpoglükeemia riski vähendamiseks (vt lõik 4.8).

Hüperammoneemiline entsefalopaatia Sunitiniibi kasutamisega seoses on täheldatud hüperammoneemilist entsefalopaatiat (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel tekivad seletamatu letargia või vaimse seisundi muutused, tuleb mõõta ammooniumisisaldust ja alustada asjakohast ravi.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid on uuritud ainult täiskasvanutel.

Ravimid, mis võivad suurendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas CYP3A4 inhibiitorite toime Tervetel vabatahtlikel suurenesid sunitiniibi ühekordse annuse manustamisel koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga kombineeritud (sunitiniib + esmane metaboliit) maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ja kõveraaluse pindala (AUC ) väärtused vastavalt 49% ja 51%. max 0-∞ Sunitiniibi manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ritonaviir, itrakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, greipfruudimahl) võib suurendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas.

Seetõttu tuleb kombineerimist CYP3A4 inhibiitoritega vältida või kaaluda teise ravimi valimist, millel ei ole või on minimaalne CYP3A4 inhibeeriv toime.

Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks Sunitinib Sandoze annuse vähendamine minimaalse annuseni 37,5 mg ööpäevas GISTi ja MRCC korral või kuni 25 mg ööpäevas pNETi korral, jälgides hoolikalt ravimi talutavust (vt lõik 4.2).

Rinnavähi resistentsusvalgu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) inhibiitorite toime Kliinilised andmed sunitiniibi ja BCRP inhibiitorite koostoime kohta on piiratud, kuid ei saa välistada koostoime võimalust sunitiniibi ja teiste BCRP inhibiitorite vahel (vt lõik 5.2).

Ravimid, mis võivad vähendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas CYP3A4 indutseerijate toime Tervetel vabatahtlikel vähenesid sunitiniibi ühekordse annuse manustamisel koos CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga kombineeritud (sunitiniib + põhiline metaboliit) C ja AUC väärtused vastavalt 23% ja 46%. Sunitiniibi manustamine koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid) võib vähendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas. Seetõttu tuleb kombineerimist CYP3A4 indutseerijatega vältida või kaaluda teise ravimi valimist, millel ei ole või on minimaalne CYP3A4 indutseeriv toime. Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks Sunitinib Sandoze annuse suurendamine 12,5 mg kaupa (kuni 87,5 mg ööpäevas GISTi ja MRCC või kuni 62,5 mg ööpäevas pNETi korral), jälgides hoolikalt ravimi talutavust (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel Fertiilses eas naisi tuleb nõustada, et nad kasutaksid tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ja hoiduksid rasestumisest ravi ajal sunitiniibiga.

Rasedus Sunitiniibiga ei ole rasedatel uuringuid läbi viidud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas loote väärarenguid (vt lõik 5.3). Sunitinib Sandozt ei tohi kasutada raseduse ajal ega naistel, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu õigustab võimalikku riski lootele. Kui sunitiniibi kasutatakse raseduse ajal või patsient rasestub ravi ajal sunitiniibiga, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele. Imetamine

Sunitiniib ja/või selle metaboliidid erituvad roti piima. Ei ole teada, kas sunitiniib või selle peamine aktiivne metaboliit erituvad inimese rinnapiima. Kuna toimeained tavaliselt erituvad rinnapiima ja imikute toitmisel rinnaga on tõsiste kõrvaltoimete tekkimise oht, ei tohi ravi ajal sunitiniibiga last rinnaga toita.

Fertiilsus Mittekliiniliste tulemuste põhjal võib arvata, et ravi sunitiniibiga võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sunitinib Sandoz mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada, et neil võib esineda pearinglust sunitiniibi ravi ajal.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige tõsisemad, mõnikord surmaga lõppenud sunitiniibiga seotud kõrvaltoimed on neerupuudulikkus, südamepuudulikkus, kopsuemboolia, seedetrakti perforatsioon ja verejooksud (nt hingamisteede, seedetrakti, tuumori, kuseteede ja aju hemorraagiad). Kõige sagedasemad ükskõik millise raskusastmega kõrvaltoimed (esines RCC, GISTi ja pNETi registreerimisuuringutes osalenud patsientidel) olid söögiisu vähenemine, maitsetundlikkuse häire, hüpertensioon, väsimus, seedetrakti häired (nt kõhulahtisus, iiveldus, stomatiit, düspepsia ja oksendamine), naha värvuse muutus ning palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom. Need sümptomid võivad ravi jätkudes leeveneda. Ravi ajal võib tekkida hüpotüreoidism. Kõige sagedasemate ravimi kõrvaltoimete hulka kuuluvad hematoloogilised häired (nt neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia).

Fataalsed kõrvaltoimed (v.a need, mis on nimetatud eespool lõigus 4.4 või allpool lõigus 4.8), mille seost sunitiniibiga peeti võimalikuks, olid hulgiorganpuudulikkus, dissemineerunud intravaskulaarne koagulatsioon, kõhuõõnesisene verejooks, neerupealiste puudulikkus, pneumotooraks, šokk ja äkksurm.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool on loetletud organsüsteemi klasside, esinemissageduste ja raskusastmete (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) kaupa kõrvaltoimed, millest teatati GIST, MRCC ja pNET patsientidel 7115 patsienti koondava andmekogu alusel. Samuti on hõlmatud kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed, mida on leitud turuletulekujärgselt. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Infektsioonid ja Viirusinfektsioonida Nekrotiseeriv infestatsioonid Hingamisteede fastsiit* Vere ja Neutropeenia Lümfopeenia Pantsütopeenia Trombootiline lümfisüsteemi Trombotsüto- mikro- häired peenia angiopaatiah,* Aneemia Leukopeenia Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Angioödeem häired Endokriin- Hüpotüreoidism Hüpertüreoidism Türeoidiit süsteemi häired Ainevahetus- ja Söögiisu Dehüdratsioon Tuumori lüüsi toitumishäired väheneminei Hüpoglükeemia sündroom* Psühhiaatrilised Unetus Depressioon häired Närvisüsteemi Pearinglus Perifeerne Ajuverejooks* Pöörduv Hüper- häired Peavalu neuropaatia Tserebrovasku- posterioorse ammoneemi- Maitse- Paresteesia laarne atakk* entsefalopaatia line entsefalo- tundlikkuse häirej Hüpoesteesia Transitoorne sündroom* Silma Periorbitaalne turse kahjustused Silmalaugude turse Südame häired Müokardi Südame Vasaku vatsakese Vaskulaarsed Hüpertensioon Süvaveeni Kasvaja Aneurüsmid ja häired tromboos veritsemine* arteri- Respiratoorsed, Düspnoe Kopsuemboolia* Kopsu rindkere ja Ninaverejooks Pleura efusioon* hemorraagia* mediastiiniumi Köha Veriköha Hingamis- häired Pingutusdüspnoe puudulikkus* Seedetrakti Stomatiito Gastroösofageaalne Seedetrakti häired Kõhuvalup reflukshaigus perforatsioonq,* Oksendamine Düsfaagia Pankreatiit Kõhulahtisus Anaalfistul

Düspepsia Seedetrakti Koliitr Iiveldus verejooks* Kõhukinnisus Ösofagiit* Maksa ja Maksa- Hepatiit sapiteede häired puudulikkus* Naha ja Naha värvuse Naha eksfoliatsioon Multiformne nahaaluskoe muutust Nahareaktsioonv erüteem* kahjustused Palmaar- Ekseem Stevensi- plantaarse Villid Johnsoni erütrodüsesteesia Erüteem sündroom* sündroom Alopeetsia Gangrenoosne Lööveu Akne püodermia Juuksevärvi Kihelus Toksiline muutused Naha hüper- epidermise Naha kuivus pigmentatsioon nekrolüüs* Lihaste, luustiku Valu jäsemetes Lihaste ja luustiku Lõualuu Rabdomüolüüs* ja sidekoe Artralgia valu osteonekroos Müopaatia kahjustused Seljavalu Lihasspasmid Fistul* Neerude ja Neerupuudulikkus* Kuseteede Nefrootiline kuseteede häired Äge verejooks sündroom Üldised häired ja Limaskesta Valu rindkeres Haavade manustamiskoha põletik Valu halvenenud reaktsioonid Väsimusx Gripisarnane haigus paranemine Tursey Külmavärinad Püreksia Uuringud Kehakaalu langus Vere kreatiinfosfo-

* Sealhulgas surmaga lõppenud juhud. Järgmised terminid on ühendatud: a Nasofarüngiit ja suuherpes. b Bronhiit, alumiste hingamisteede infektsioon, kopsupõletik ja hingamisteede nakkus. c Abstsess, jäseme abstsess, anaalabstsess, igeme abstsess, maksa abstsess, pankrease abstsess, lahkliha abstsess, perirektaalne abstsess, päraku abstsess, nahaalune abstsess ja hamba abstsess. d Söögitoru kandidiaas ja suu kandidiaas. e Tselluliit ja nahainfektsioon. f Sepsis ja septiline šokk. g Kõhuõõne abstsess, abdominaalne sepsis, divertikuliit ja osteomüeliit. h Trombootiline mikroangiopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hemolüütilis-ureemiline sündroom. I Vähenenud söögiisu ja anoreksia. j Maitsetundlikkuse häired, maitsetundetus ja maitsmishäired. k Äge koronaarsündroom, stenokardia, ebastabiilne stenokardia, koronaararteri oklusioon, südamelihase isheemia. l Väljutusfraktsiooni langus/normist erinev. m Äge müokardiinfarkt, müokardiinfarkt, tumm ehk valuta müokardiinfarkt. n Suu-neelu- ja kõri-neeluvalu. o Stomatiit ja aftoosne stomatiit. p Kõhuvalu, valu alakõhus ja valu ülakõhus. q Seedetrakti perforatsioon ja soole perforatsioon. r Koliit ja isheemiline koliit. s Koletsüstiit ja akalkuloosne koletsüstiit. t Kollane nahk, naha värvuse muutus ja pigmenteerumishäire. u Psoriasiformne dermatiit, eksfoliatiivne lööve, nahalööve, erütematoosne lööve, follikulaarne lööve, generaliseerunud lööve, makulaarne lööve, makulopapulaarne lööve, papulaarne lööve ja pruriitiline lööve. v Nahareaktsioon ja naha kahjustus. w Küünte kahjustused ja värvuse muutus. x Väsimus ja asteenia. y Näo turse, ödeem ja perifeersed tursed. z Amülaas ja amülaasi sisalduse suurenemine. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Infektsioonid ja infestatsioonid On teatatud tõsistest infektsiooni juhtudest (koos neutropeeniaga või ilma), sh surmaga lõppenud juhud. On teatatud nekrotiseeriva fastsiidi juhtudest, sealhulgas perineumil, mis mõnikord lõppesid surmaga (vt ka lõik 4.4). Vere ja lümfisüsteemi häired Neutrofiilide absoluutarvu vähenemist 3. ja 4. raskusastmeni esines vastavalt 10%-l ning 1,7%-l GISTi III faasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest; 16%-l ja 1,6%-l MRCC III faasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest ning 13%-l ja 2,4%-l pNETi III faasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest. Trombotsüütide

arvu vähenemist 3. ja 4. raskusastmeni esines vastavalt III faasi GISTi uuringus 3,7%-l ja 0,4%-l patsientidest ning III faasi MRCC uuringus vastavalt 8,2%-l ja 1,1%-l patsientidest ning 3,7%-l ja 1,2% pNETi III faasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest (vt lõik 4.4).

Verejooksudest teatati III faasi GISTi uuringus 18%-l sunitiniibi saavatest patsientidest, võrreldes 17%- ga platseebot saavatest patsientidest. Patsientidest, kes said sunitiniibi varem mitteravitud MRCC tõttu, esines 39%-l verejookse, võrreldes 11%-ga alfa-interferooni (IFN-alfa) saavatest patsientidest. 17-l (4,5%) sunitiniibi saaval patsiendil versus viiel (1,7%) IFN-alfat saaval patsiendil esines 3. või kõrgema astme verejooks. 26%-l patsientidest, kes said sunitiniibi tsütokiin-refraktoorse MRCC tõttu, esines verejooks. Verejooksud, välja arvatud ninaverejooks, esinesid III faasi pNETi uuringus 21,7%-l sunitiniibi saavatest patsientidest, võrreldes 9,85%-ga platseebot saavatest patsientidest (vt lõik 4.4).

Kasvaja hemorraagiat esines kliinilistes uuringutes ligikaudu 2% GISTiga patsientidel.

Immuunsüsteemi häired Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, sh angioödeemist (vt lõik 4.4). Endokriinsüsteemi häired Hüpotüreoidismi täheldati kõrvaltoimena seitsmel sunitiniibi saanud patsiendil (4%) kahes tsütokiin- refraktoorse MRCC uuringus, 61-l sunitiniibi saanud patsiendil (16%) ja kolmel IFN-alfat saanud patsiendil (< 1%) varem mitteravitud MRCC uuringus.

Lisaks esines neljal tsütokiin-refraktoorse MRCC patsiendil (2%) kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid-stimulating hormone, TSH) sisalduse suurenemine. Üldse esines MRCC uuringupopulatsioonis 7% ravist tingitud hüpotüreoidismi kliinilisi või laboratoorseid leide. Omandatud hüpotüreoidismi täheldati 6,2%-l sunitiniibi saanud GISTiga patsientidest, võrreldes 1%-ga platseebot saanud patsientidest. pNETi III faasi kliinilises ravimiuuringus teatati hüpotüreoidismist kuuel patsiendil (7,2%) sunitiniibi saanute seas ja ühel platseebot saanud patsiendil (1,2%).

Kilpnäärme funktsiooni jälgiti prospektiivselt kahes rinnavähiga patsientide uuringus. Sunitiniib ei ole heaks kiidetud kasutamiseks rinnavähi korral. Ühes uuringus esines hüpotüreoidismi 15 patsiendil (13,6%), kes kasutasid sunitiniibi, ja kolmel patsiendil (2,9%), kes said tavapärast ravi. Vere TSH sisalduse tõusu esines ühel patsiendil (0,9%), kes kasutas sunitiniibi ning ei esinenud tavapärast ravi saanud patsientidel. Hüpertüreoidismi sunitiniibiga ravitavatel patsientidel ei esinenud, kuid see tekkis ühel patsiendil (1,%), kes sai tavapärast ravi. Teises uuringus esines hüpotüreoidismi kokku 31 patsiendil (13%), kes kasutasid sunitiniibi ja kahel patsiendil (0,8%), kes kasutasid kapetsitabiini. Vere TSH sisalduse suurenemist esines 12 patsiendil (5,0%), kes kasutasid sunitiniibi ning ei esinenud kapetsitabiini kasutanud patsientidel. Hüpertüreoidismi esines neljal patsiendil (1,7%), kes kasutasid sunitiniibi ning ei esinenud kapetsitabiini kasutanud patsientidel. Vere TSH sisalduse vähenemist esines kolmel patsiendil (1,3%), kes kasutasid sunitiniibi ning ei esinenud kapetsitabiini kasutanud patsientidel. T4 sisalduse suurenemist esines kahel patsiendil (0,8%), kes kasutasid sunitiniibi ja ühel patsiendil (0,4%), kes kasutas kapetsitabiini. T3 sisalduse suurenemist esines ühel patsiendil (0,8%), kes kasutas sunitiniibi ning ei esinenud kapetsitabiini kasutanud patsientidel. Kõik tekkinud kilpnäärmega seotud nähud olid 1...2. raskusastmega.

Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia juhtude suuremat esinemissagedust registreeriti pNETiga patsientidel võrreldes MRCC ja GISTiga patsientidega. Enamikku neist kliinilistes uuringutes leitud kõrvaltoimetest ei peetud siiski uuringuraviga seotuks (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired Sunitiniibi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus on mõnedel juhtudel (< 1%) teatatud krambihoogude ja radioloogiliselt tõestatud RPLSi esinemisest, millest mõned on lõppenud surmaga. Patsientidel on esinenud krambihooge sõltumata sellest, kas neil on radioloogiliselt kinnitunud ajumetastaaside diagnoos või mitte (vt lõik 4.4).

Südame häired

Kliinilistes uuringutes esines vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemist  20% ja alla normväärtuse alumise piiri ligikaudu 2%-l sunitiniibiga ravitud GISTiga patsientidest, 4%-l tsütokiin- refraktoorse MRCCga patsientidest ja 2%-l platseebot saanud GISTiga patsientidest. Need LVEFi vähenemised ei näi olevat progresseeruvad ja paranevad sageli ravi jätkamisel. Varem mitteravitud MRCC uuringus oli 27%-l sunitiniibi saavatest ja 15%-l IFN-alfat saavatest patsientidest LVEFi väärtus alla normi alumise piiri. Kahel sunitiniibi saanud patsiendil (< 1%) diagnoositi südame paispuudulikkus. Südamepuudulikkusest, südame paispuudulikkusest või vasaku vatsakese puudulikkusest teatas 1,2% sunitiniibiga ravitud GISTiga patsientidest ja 1% platseebot saanud patsientidest. Pöördelise tähtsusega III faasi GISTi uuringus (n = 312) täheldati raviga seotud fataalseid südame reaktsioone mõlemas uuringugrupis (st sunitiniibi ja platseebo grupis) 1%-l patsientidest. II faasi uuringus tsütokiin- refraktoorse MRCCga patsientidel täheldati raviga seotud fataalset müokardiinfarkti 0,9%-l patsientidest ja III faasi uuringus varem mitteravitud MRCCga patsientidel täheldati fataalseid kardiaalseid sündmusi 0,6% patsientidest IFN-alfa grupis ning mitte ühelgi patsiendil sunitiniibi grupis. Ühel sunitiniibi saanud patsiendil (1%) tekkis pNETi III faasi kliinilises ravimiuuringus raviga seotud fataalne südamepuudulikkus. Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Hüpertensioon oli väga sage kõrvaltoime, millest kliinilistes uuringutes teatati. Sunitiniibi annust vähendati või manustamine katkestati ajutiselt ligikaudu 2,7%-l patsientidest, kellel tekkis hüpertensioon. Mitte ühegi patsiendi ravi sunitiniibiga ei katkestatud lõplikult. Raske hüpertensioon (süstoolne rõhk > 200 mmHg või diastoolne rõhk 110 mmHg) tekkis 4,7%-l soliidkasvajatega patsientidest. Varem mitteravitud MRCC tõttu sunitiniibi saanud patsientidest täheldati hüpertensiooni ligikaudu 33,9%-l patsientidest võrrelduna 3,6%-ga IFN-alfat saanud patsientidest. Raske hüpertensioon tekkis 12%-l varem mitteravitud sunitiniibi saanud patsientidest ja < 1%-l IFN-alfat saanud patsientidest. Hüpertensioonist teatati pNETi III faasi kliinilises ravimiuuringus 26,5%-l sunitiniibi saanud patsientidest võrreldes 4,9%-ga platseebo rühmas. Raske hüpertensioon esines 10%-l sunitiniibi saanud pNETiga patsientidest ja 3%-l platseebot saanutest.

Venoossed trombembooliad Raviga seotud venoosset trombembooliat on täheldatud ligikaudu 1,0%-l soliidtuumoritega patsientidest, kes said kliinilistes uuringutes ravi sunitiniibiga, sealhulgas GIST ja RCC uuringutes.

Seitsmel (3%) sunitiniibi ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil tekkisid III faasi GISTi uuringus venoossed trombembooliad; viis seitsmest olid 3.astme ja kaks olid 1. või 2. astme süvaveeni tromboosid (deep venous thrombosis, DVT). Neli neist seitsmest GISTiga patsiendist jätkasid ravi pärast DVT esmast avastamist. III faasi MRCC uuringus täheldati sunitiniibi rühmas venoosset trombembooliat kolmeteistkümnel (3%) varem ravi mittesaanud patsiendil ning kahes tsütokiinide suhtes resistentsetel patsientidel läbi viidud MRCC uuringus neljal (2%) patsiendil. Neist üheksal patsiendil oli tegemist kopsuarteri trombembooliatega (ühel juhul 2.astme ja kaheksal juhul 4.astme kopsuarteri trombemboolia). Tsütokiinide suhtes resistentsetel patsientidel läbi viidud MRCC uuringus katkestati annustamine ühel patsiendil, kellel esines kopsuarteri trombemboolia.

Varem mitteravitud MRCCga patsientidel, kes said IFN-alfat, esines kuus (2%) venoosset trombembooliat; ühel patsiendil (< 1%) oli 3.astme DVT ja viiel patsiendil (1%) kopsuarteri trombembooliat (kõikidel juhtudel 4.aste).

III faasi pNETi uuringus teatati venoossest trombembooliast ühel (1,2%) sunitiibi rühma kuuluval patsiendil ja viiel (6,1%) platseebo rühma patsiendil. Neist kahel platseebo rühma kuulunud patsiendil esines DVT, ühel 2. aste ja teisel 3. aste.

GISTi, MRCC ega pNETi registreeritud kliinilistes ravimiuuringutes ei ole teatatud surmaga lõppenud juhtumitest. Turuletulekujärgsel jälgimisel on täheldatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Kopsuarteri trombembooliat täheldati ligikaudu 3,1%-l GISTiga patsientidest ja ligikaudu 1,2%-l MRCCga patsientidest, kes said III faasi uuringutes sunitiniibi. III faasi kliinilises ravimiuuringus ei ole teatatud ühestki kopsuarteri trombemboolia juhust sunitiniibi saanud pNETiga patsientide seas. Harva on turuletulekujärgselt täheldatud surmaga lõppenud juhte.

Sunitiniibi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel viimase 12 kuu vältel oli esinenud kopsuembooliat.

III faasi registreerimisuuringutes täheldati sunitiniibiga ravitud patsientidel kopsudega seotud juhtumeid (st hingeldus, pleuraefusioon, kopsuemboolia või kopsuturse) ligikaudu 17,8%-l GISTiga patsientidest, ligikaudu 26,7%-l MRCCga patsientidest ja 12%-l pNETiga patsientidest.

Ligikaudu 22,2%-l soliidtuumoritega patsientidest (sealhulgas GISTiga ja MRCCga patsiendid), kes said kliinilistes uuringutes sunitiniibi, täheldati kopsudega seotud juhtumeid.

Seedetrakti häired Pankreatiiti on sunitiniibi GISTi või MRCC tõttu saavatel patsientidel täheldatud aeg-ajalt (< 1%). Raviga seotud pankreatiidist ei ole pNETi III faasi kliinilises uuringus teatatud (vt lõik 4.4).

Fataalset seedetrakti verejooksu täheldati GISTi III faasi uuringus 0,98% platseebot saanud patsientidest.

Maksa ja sapiteede häired Teatatud on maksafunktsiooni häiretest, sealhulgas kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, hepatiit või maksapuudulikkus (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Teatatud on gangrenoosse püodermia juhtudest, mis olid pärast sunitiniibiga ravi katkestamist tavaliselt pöörduvad (vt ka lõik 4.4).

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused On teatatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi tekkest, mõnikord koos ägeda neerupuudulikkusega. Patsiente, kellel tekivad lihastoksilisuse nähud või sümptomid, tuleb käsitleda tavalise kliinilise praktika kohaselt (vt lõik 4.4).

On teatatud fistuli väljakujunemisest, mida vahel on seostatud kasvaja nekroosi ja taandarenguga ning millest mõned juhud lõppesid surmaga (vt lõik 4.4). Sunitiniibiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest. Enamik neist esines patsientidel, kellel olid tuvastatud lõualuu nekroosi riskitegurid, eriti kokkupuude intravenoossete bisfosfonaatidega ja/või varasemad hambahaigused, mis vajasid invasiivseid stomatoloogilisi protseduure (vt ka lõik 4.4).

Uuringud Inimestele soovitatavast annusest suuremate annustega tehtud mittekliiniliste (in vivo ja in vitro) uuringute tulemused näitavad, et sunitiniib võib inhibeerida südame aktsioonipotentsiaali repolarisatsiooniprotsessi (näiteks pikendada QT intervalli).

QTc intervalli pikenemist üle 500 millisekundi täheldati 0,5% ja lähtetaseme väärtusega võrreldes enam kui 60-millisekundilist QT intervalli muutust täheldati 1,1% kokku 450 soliidtuumoriga patsientidest. Mõlemat muutust peeti potentsiaalselt oluliseks. Terapeutilisest kontsentratsioonist ligikaudu kaks korda suurema kontsentratsiooni korral pikendas sunitiniib QTcF intervalli (Frederica meetodil korrigeeritud QT-intervall).

QTc intervalli pikenemist uuriti 24-l kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsiendil vanuses 2087 aastat. Uuringu tulemused näitasid, et sunitiniib mõjutas nii terapeutilise kontsentratsiooni juures (3. manustamispäeval) ööpäevase lähtetaseme suhtes korrigeerimise meetodi alusel kui ka

terapeutilisest kontsentratsioonist suurema kontsentratsiooni juures (9. manustamispäeval) mõlema lähtetaseme suhtes korrigeerimise meetodi alusel QTc intervalli (defineeritud kui keskmine platseebo suhtes kohandatud muutus > 10 millisekundit koos 90% usaldusintervalli ülempiiriga > 15 millisekundit). Mitte ühelgi patsiendil ei täheldatud QTc intervalli > 500 millisekundit. Ehkki 24 tundi pärast 3. manustamispäeva annust (st terapeutilise plasmakontsentratsiooni juures, mida on oodata soovitatava algannuse 50 mg korral) täheldati ööpäevase lähtetaseme suhtes korrigeerimise meetodi alusel mõju QTcF intervallile, ei ole selle leiu kliiniline tähendus selge.

Kompleksses seeriaviisilises EKG uuringus, mis tehti ajahetkedel, mis vastasid terapeutilisele või sellest suuremale plasmakontsentratsioonile, ei täheldatud mitte ühelgi patsiendil hinnatavas ega ravikavatsuslikus (intent-to-treat, ITT) populatsioonis QTc intervalli pikenemist, mida oleks võinud klassifitseerida „raskeks“ (st ≥ 3. aste kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versiooni 3.0 järgi).

Terapeutiliste plasmakontsentratsioonide juures oli QTcF intervalli (Frederica meetodil korrigeeritud QT-intervall) keskmine suurim muutus võrreldes lähtetasemega 9 millisekundit (90% usaldusintervall: 15,1 millisekundit). Terapeutilisest plasmakontsentratsioonist ligikaudu kaks korda suurema kontsentratsiooni korral oli QTcF intervalli keskmine suurim muutus võrreldes lähtetasemega 15,4 millisekundit (90% usaldusintervall: 22,4 millisekundit). 400 mg moksifloksatsiini manustamisel, mida kasutati positiivse kontrollina, oli QTcF intervalli keskmine suurim muutus võrreldes lähtetasemega 5,6 millisekundit. Mitte ühelgi patsiendil ei täheldatud suuremat kui 2. astme (CTCAE versiooni 3.0 järgi) QTc intervalli pikenemist (vt lõik 4.4).

Pikaajaline ohutus MRCC ravis Sunitiniibi pikaajalist ohutust MRCCga patsientidel analüüsiti üheksa lõpuleviidud kliinilise uuringu põhjal, kus sunitiniibi hinnati esmavaliku ravina ning bevatsizumabile ja tsütokiinile raskesti alluvate haigusvormide ravis 5739 patsiendil, kellest 807 (14%) raviti ≥ 2 aastat kuni 6 aastat. 807 sunitiniibiga pikaajalist ravi saanud patsiendil tekkis enamik raviga seotud kõrvaltoimetest esmakordselt esimese kuue kuu kuni ühe aasta jooksul, seejärel nende esinemissagedus stabiliseerus või vähenes aja jooksul. Erandiks oli hüpotüreoidism, mille esinemissagedus suurenes järk-järgult aja jooksul ning uusi avaldumisjuhte esines kuue aasta kestel. Pikaajalist ravi sunitiniibiga ei seostatud uut tüüpi raviga seotud kõrvaltoimetega.

Lapsed Sunitiniibi ohutusprofiil põhineb I faasi annuse suurendamise uuringul, II faasi avatud uuringul, I/II faasi ühe haruga uuringul ja allpool kirjeldatud publikatsioonidel.

Suukaudse sunitiniibi I faasi annuse suurendamise uuring viidi läbi 35 refraktoorse soliidtuumoriga, peamiselt ajukasvaja esmase diagnoosiga patsiendil, kellest 30 olid lapsed (vanuses 3...17 aastat) ja viis olid noored täiskasvanud (vanuses 18 kuni 21 aastat). Kõigil uuringus osalejatel esines kõrvaltoimeid; enamik kõrvaltoimeid olid rasked (toksilisuse aste ≥ 3) ja hõlmasid kardiotoksilisust. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid seedetrakti toksilisus, neutropeenia, väsimus ja ALAT aktiivsuse tõus. Südamega seotud kõrvaltoimete tekkerisk lastel, kellel on anamneesis eelnev südame kiiritus või antratsükliini kasutamine, näis olevat suurem kui lastel, kellel eelnev kokkupuude puudus. Nendel lastel, kelle anamneesis puudus eelnev kokkupuude antratsükliinidega või südame kiiritusega, on välja selgitatud maksimaalne talutav annus (maximum tolerated dose, MTD) (vt lõik 5.1).

II faasi avatud uuring viidi läbi 29 korduva/progresseeruva/refraktoorse kõrgmaliigse glioomiga (high- grade glioma, HGG) või ependümoomiga patsiendil, kellest 27 olid lapsed (vanuses 3 kuni 16 aastat) ja 2 olid noored täiskasvanud (vanuses 18 kuni 19 aastat). 5. astme kõrvaltoimeid ei esinenud kummaski rühmas. Kõige sagedamad (≥ 10%) raviga seotud kõrvaltoimed olid neutrofiilide arvu vähenemine (6 [20,7%] patsiendil) ja intrakraniaalne hemorraagia (3 [10,3%] patsiendil). I/II faasi ühe haruga uuringus osales 6 kaugelearenenud mitteopereeritava GISTiga last (vanuses 13 kuni 16 aastat). Kõige sagedamad, peamiselt 1. või 2. astme kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, iiveldus, leukotsüütide arvu vähenemine, neutropeenia ja peavalu, iga kõrvaltoime esines 3 patsiendil (50,0%). ja 2. astmes. Neljal patsiendil 6-st (66,7%) esines raviga seotud 3...4. astme kõrvaltoimeid (3. astme

hüpofosfateemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia, kõik esinesid ühel patsiendil, ja 4. astme neutropeenia 1 patsiendil). Selles uuringus ei esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid ega 5. astme kõrvaltoimeid. Nii kliiniliste uuringute kui publikatsioonide ohutusprofiil oli sarnane teadaoleva täiskasvanud patsientide ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sunitinib Sandoze üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist antidooti ja üleannustamise ravi peab hõlmama üldisi toetavaid meetmeid. Kui on näidustatud, võib imendumata toimeaine eliminatsiooni esile kutsuda oksendamise või maoloputusega. Teatatud on üleannustamisest; mõningaid juhtumeid seostati kõrvaltoimetega, mis olid kooskõlas sunitiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid; ATC-kood: L01EX01

Toimemehhanism Sunitiniib inhibeerib paljusid retseptor türosiini kinaase (RTK-d), mis on seotud kasvaja kasvamise, neoangiogeneesi ja metastaatilise progresseerumisega. Sunitiniib identifitseeriti kui vereliistakutest pärit kasvufaktori retseptori (PDGFR-α ja PDGFR-β), veresoonte endoteeli kasvufaktori retseptori (VEGFR1, VEGFR2 ja VEGFR3), tüvirakkude faktori retseptori (KIT), Fms-sarnase türosiini kinaas-3 (FLT3), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptori (CSF-1R) ja gliiarakkude rakuliinist pärit neurotroofse faktori retseptori (RET) inhibiitor. Tema põhilisel metaboliidil on biokeemilistes ja rakkudega tehtud testides samasugune toimetugevus kui sunitiniibil.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Sunitiniibi kliinilist ohutust ja efektiivsust on uuritud GISTi patsientide ravis, kes olid imatiniibi suhtes resistentsed (st need, kellel esines haiguse progresseerumine ravi ajal imatiniibiga või pärast seda) või kes ei talunud imatiniibi (st need, kellel tekkis märkimisväärne toksilisus ravi ajal imatiniibiga, mis välistas edasise ravi), MRCC patsientide ravis ning mitteopereeritava pNETiga patsientide ravis. Efektiivsus põhineb vastavalt ajal kasvaja progresseerumiseni (time to tumour progression, TTP) ja elulemuse suurenemisel GISTi puhul ning progressioonivabal elulemusel (progression-free survival, PFS) ja objektiivsetel ravivastuse tasemetel (objective response rates, ORR) varem mitteravitud ja tsütokiin-refraktaarse MRCC puhul, ning pNETi korral PFS-l.

Gastrointestinaalsed strooma kasvajad GISTiga patsientidel viidi pärast imatiniibiga ravi (mediaanne maksimaalne ööpäevane annus 800 mg) ebaõnnestumist kas resistentsuse või talumatuse tõttu läbi esialgne avatud suureneva annusega uuring. Erinevate annuserühmade ja manustamisskeemidega uuringusse hõlmati 97 patsienti, 55 patsienti sai 50 mg sunitiniibi soovitatud 4-nädalase raviskeemi järgi, seejärel oli 2-nädalane vahe („skeem 4/2“).

Selles uuringus oli mediaanne TTP 34,0 nädalat (95% usaldusintervall (confidence interval, CI): 22,0; 46,0).

Sunitiniibi III faasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring viidi läbi GISTiga patsientidel, kes ei talunud imatiniibi (mediaanne maksimaalne ööpäevane annus 800 mg) või kelle haigus ravi ajal imatiniibiga või pärast seda progresseerus. Selles uuringus randomiseeriti 312 patsienti (2 : 1) saama suukaudselt kas 50 mg sunitiniibi või platseebot üks kord ööpäevas 4/2 raviskeemi järgi

kuni haiguse progresseerumiseni või uuringust lahkumiseni teistel põhjustel (207 patsienti said sunitiniibi ja 105 patsienti said platseebot). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uuringus TTP, mis määratleti ajana, mis kulus alates randomiseerimisest kuni kasvaja objektiivse progresseerumise esimese dokumenteerimiseni. Varem kindlaksmääratud vahepealse analüüsi ajal oli TTP mediaan uurija hinnangul sunitiniibi puhul 28,9 nädalat (95% CI: 21,3; 34,1) ja sõltumatu läbivaataja hinnangul 27,3 nädalat (95% CI: 16,0; 32,1). See oli statistiliselt märkimisväärselt pikem kui platseebo TTP, mis oli uurija hinnangul 5,1 nädalat (95% CI: 4,4; 10,1) ja sõltumatu läbivaataja hinnangul 6,4 nädalat (95% CI: 4,4; 10,0). Erinevus üldises elulemuses (overall survival, OS) oli statistiliselt sunitiniibi kasuks [riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR): 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831)]; risk surra oli platseebo rühma patsientidel 2 korda suurem kui sunitiniibi rühma patsientidel.

Pärast efektiivsuse ja ohutuse vaheanalüüsi muudeti uuring sõltumatu andmeohutuse jälgimise nõukogu (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) soovitusel avatuks ja platseebogrupi patsientidele pakuti avatud menetlusel ravi sunitiniibiga.

Kokku sai sunitiniibi uuringu avatud faasis 255 patsienti, sh 99 patsienti, kellele oli esialgu manustatud platseebot.

Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate analüüs uuringu avatud faasis kinnitas veel kord vaheanalüüsis saadud tulemusi, nagu näidatud tabelis 2.

Tabel 2. GIST uuringu efektiivsuse tulemusnäitajate kokkuvõte (ITT populatsioonis) Tulemusnäitaja Sunitiniib Platseebo (95% CI) p-väärtus rühma ravib Esmane TTP (nädalad) Vahepealne 27,3 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233; 0,466) < 0,001 - Lõplik 26,6 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244; 0,472) < 0,001 10,4 (4,3; 22,0) Teisene PFS (nädalad)c Vahepealne 24,1 (11,1; 28,3) 6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238; 0,467) < 0,001 - Lõplik 22,9 (10,9; 28,0) 6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253; 0,475) < 0,001 - ORR (%)d Vahepealne 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 - Lõplik 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0; 17,8) OS (nädalad)e Vahepealne - - 0,491 (0,290; 0,831) 0,007 - Lõplik 72,7 (61,3; 83,0) 64,9 (45,7; 96,0) 0,876 (0,679; 1,129) 0,306 - Lühendid: CI = usaldusintervall; ITT = ravikavatsuslik; NA (not applicable) = ei ole kohaldatav; ORR = objektiivne ravivastuse määr; OS = üdine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus; TTP = kasvaja progresseerumiseni kulunud aeg. a Topeltpimeda ravi tulemused ITT populatsioonis, kus kasutati sobivat tsentraalset radioloogilist määramist, vastavalt nõuetele. b Efektiivsuse tulemused uuringus osalejate (99 isikut) puhul, kes hakkasid sunitiniibi saama pärast seda, kui uuring viidi üle avatud menetlusele. Algtasemeks loeti sel puhul üleviimise hetke ja efektiivsuse analüüsid põhinesid uurija hinnangul. c Vahepealseid PFSi numbreid uuendati algandmete põhjal tehtud uutest arvutustest. d ORRi tulemused on esitatud protsendina kinnitatud ravivastusega uuringus osalejatest koos 95% usaldusintervalliga (CI). e Mediaani ei leitud, sest andmed ei olnud veel lõplikud. Üldise elulemuse mediaan ITT populatsioonis oli sunitiniibi ja platseebo gruppides vastavalt 72,7 nädalat ja 64,9 nädalat (HR: 0,876, 95% CI: 0,679; 1,129, p = 0,306). Selles analüüsis kuulusid platseebo gruppi patsiendid, kes randomiseeriti platseebot saama ja kes said hiljem avatud menetlusel sunitiniibi. Varem mitteravitud metastaatiline neerurakk-kartsinoom

Viidi läbi III faasi randomiseeritud mitmekeskuseline rahvusvaheline uuring, mis hindas sunitiniibi ohutust ja efektiivsust võrreldes IFN-alfaga varem mitteravitud MRCCga patsientidel. Seitsesada viiskümmend patsienti randomiseeriti suhtes 1 : 1 ravirühmade vahel. Nad said ravi kas sunitiniibiga korduvate kuuenädalaste tsüklitena, kus manustati nelja nädala jooksul suukaudselt 50 mg ööpäevas, millele järgnes kahenädalane paus (skeem 4/2), või IFN-alfaga, mida manustati subkutaanse süstina 3 miljonit ühikut (MÜ) esimesel nädalal, 6 MÜ teisel nädalal ja 9 MÜ kolmandal nädalal; seejärel igal nädalal kolmel mittejärjestikusel päeval.

Ravi kestuse mediaan oli ravi puhul sunitiniibiga 11,1 kuud (vahemikus 0,4…46,1) ja ravi puhul IFN- alfaga 4,1 kuud (vahemikus 0,1…45,6 kuud). Raviga seotud tõsistest kõrvaltoimetest (treatment-related serious adverse events, TRSAE) teatati 23,7%-l sunitiniibi saavatest patsientidest ja 6,9%-l IFN-alfat saavatest patsientidest. Siiski oli ravi katkestamise sagedus kõrvaltoimete tõttu 20% sunitiniibi ja 23% IFN-alfa puhul. Ravimi annuste manustamise katkestasid 202 (54%) sunitiniibi kasutanud patsienti ja 141 (39%) IFN-alfat kasutanud patsienti. Ravimi annuseid vähendati 194-l (52%) sunitiniibi kasutanud patsiendil ja 98-l (27%) IFN-alfat kasutanud patsiendil. Patsiente raviti haiguse progresseerumise või uuringus osalemise katkestamiseni. Esmaseks tulemusnäitajaks oli PFS. Plaanitud vaheanalüüs näitas sunitiniibi statistiliselt olulist paremust võrreldes IFN-alfaga, selles uuringus oli PFS-i mediaan sunitiniibiga ravitud rühmas 47,3 nädalat võrreldes 22,0 nädalaga IFN-alfaga ravitud rühmas; HR oli 0,415 (95% CI: 0,320; 0,539, p-väärtus < 0,001). Teiste tulemusnäitajate hulka kuulusid ORR, OS ja ohutus. Põhilised radioloogilised hindamised lõpetati pärast esmase tulemusnäitaja avaldumist. Lõplikus analüüsis oli ORR uurijate hinnangul sunitiniibi rühmas 46% (95% CI: 41%; 51%) ja IFN- alfaga ravi saanute rühmas 12,0% (95% CI: 9%; 16%) (p < 0,001).

Ravi sunitiniibiga seostati pikema elulemusega võrreldes IFN-alfa raviga. OS-i mediaan oli sunitiniibi ravirühmas 114,6 nädalat (95% CI: 100,1; 142,9) ja IFN-alfat saanute rühmas 94,9 nädalat (95% CI: 77,7; 117,0), kusjuures HR oli 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001; p = 0,0510 stratifitseerimata logaritmilise astaktesti puhul).

ITT populatsioonis esinenud üldine PFS ja OS, määratuna radioloogilise laboratoorse hinnangu alusel, on toodud tabelis 3.

Tabel 3. Varem mitteravitud MRCC uuringu efektiivsuse tulemusnäitajate kokkuvõte (ITT populatsioon) Progressioonivaba elulemuse kokkuvõte Sunitiniib IFN-alfa Osalejal ei esinenud progressiooni või ta ei surnud [n (%)] 161 (42,9) 176 (46,9) Osalejal täheldati progressiooni või ta suri [n(%)] 214 (57,1) 199 (53,1) PFS (nädalad) Kvartiil (95% CI) 25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3) 50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0) 75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1) Stratifitseerimata analüüs Riskitiheduste suhe (sunitiniib vs. IFN-alfa) 0,5268 95% CI riskitiheduste suhte jaoks (0,4316; 0,6430) p-väärtusa < 0,0001 Üldise elulemuse kokkuvõte Ei ole teada, et osaleja oleks surnud [n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7) Osaleja suri [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3) OS (nädalad) Kvartiil (95% CI) 25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6) 50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0) 75% NA (NA, NA) NA (NA, NA) Stratifitseerimata analüüs Riskitiheduste suhe (sunitiniib vs. IFN-alfa) 0,8209 95% CI riskitiheduste suhte jaoks (0,6730; 1,0013) p-väärtusa 0,0510

Lühendid: CI = usaldusintervall; IFN-alfa = alfainterferoon; ITT = ravikavatsuslik; N = patsientide arv; NA = ei ole kohaldatav; OS = üdine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus. a Kahepoolsest logaritmilisest astaktestist.

Tsütokiinravile allumatu metastaatiline neerurakk-kartsinoom Patsientidel, kes ei allunud varasemale tsütokiinravile interleukiin-2 või IFN-alfaga, viidi läbi sunitiniibi II faasi uuring. 63 patsienti said suukaudselt sunitiniibi algannuse 50 mg, manustatuna üks kord ööpäevas 4 järjestikuse nädala jooksul, seejärel oli 2-nädalane puhkeperiood, mis lõpetab 6-nädalase tsükli (skeem 4/2). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ORR, mis põhines soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumitel (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).

Selles uuringus oli objektiivne ravivastuse määr 36,5% (95% CI: 24,7%; 49,6%) ja TTP mediaan 37,7 nädalat (95% CI: 24,0; 46,4).

Kinnitav avatud ühe rühmaga mitmekeskuseline uuring sunitiniibi ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks viidi läbi MRCCga patsientidel, kes ei allunud varasemale tsütokiinravile. 160 patsienti said sunitiniibi vähemalt ühe 50 mg annuse 4/2 raviskeemi järgi.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli selles uuringus ORR. Teiseks tulemusnäitajaks oli TTP, ravivastuse kestus (duration of response, DR) ja OS.

Selles uuringus oli ORR 35,8% (95% CI: 26,8%; 47,5 %), mediaanne DR ja OS ei olnud veel saabunud.

Pankrease neuroendokriinsed kasvajad Toetavas II faasi avatud mitmekeskuselises uuringus hinnati ainsa toimeainena annuses 50 mg ööpäevas võetud sunitiniibi efektiivsust ja ohutust, skeem 4/2, mitteopereeritava pNETiga patsientidel. Kohordis, mis hõlmas 66 patsienti pankrease saarekeste rakkudest pärit kasvajaga, oli esmase tulemusnäitaja ravivastuse määr 17%. Otsustava tähtsusega III faasi mitmekeskuseline, rahvusvaheline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga, ainsa toimeainena sunitiniibi kasutav kliiniline ravimiuuring viidi läbi mitteopereeritava pNETiga patsientidel.

Patsientidel pidi eelneva 12 kuu jooksul olema dokumenteeritud haiguse progressioon RECISTi kriteeriumide järgi ning nad randomiseeriti (1 : 1) saama kas 37,5 mg sunitiniibi üks kord ööpäevas ilma planeeritud pausita ravimi võtmises (n = 86) või platseebot (n = 85).

Esmaseks eesmärgiks oli võrrelda PFSi sunitiniibi või platseebot saavate patsientide vahel. Muud tulemusnäitajad olid OS, ORR, patsiendi teatatud ravitulemused (patient-reported outcomes, PRO) ja ohutus.

Demograafilised näitajad olid sunitiniibi ja platseebo rühmas võrreldavad. Lisaks esinesid 49%-l sunitiniibi rühma patsientidest mittefunktsioneerivad kasvajad, võrreldes 52%-ga platseebo rühmas, ning 92%-l patsientidel mõlemas uuringurühmas olid maksametastaasid.

Somatostatiini analoogide kasutamine oli uuringus lubatud.

Sunitiniibi rühma patsientidest olid kokku 66% varem saanud süsteemset ravi, võrreldes 72%-ga platseebo rühmas. Lisaks oli 24% sunitiniibi rühma patsientidest saanud somatostatiini analooge, võrreldes 22%-ga platseebot saanud patsientidest.

Uurija poolt hinnatud PFSi korral täheldati, et sunitiniibil on kliiniliselt oluline eelis võrreldes platseeboga. PFSi mediaan oli sunitiniibi rühmas 11,4 kuud võrreldes 5,5 kuuga platseebo rühmas [HR: 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662), p-väärtus = 0,0001]; nagu on näidatud tabelis 4, saadi samasugused tulemused, kui kasvajate ravivastuse hindamisel kasutati uurija mõõdetud kasvaja suhtes RECISTi kriteeriume haiguse progressiooni määramiseks. HR oli sunitiniibi kasuks kõigis hinnatud lähtenäitajate alarühmades, sh ka eelnevate süsteemsete teraapiate arvu analüüsis. Kokku ei olnud sunitiniibi rühmas

varem saanud mingit süsteemset ravi 29 ja platseebo rühmas 24 patsienti; nende patsientide seas oli PFSi HR 0,365 (95% CI: 0,156; 0,857), p = 0,0156. Samamoodi oli 57 sunitiniibi rühma patsiendi (sh 28, kes olid varem saanud ühe süsteemse ravikuuri, ja 29, kes olid saanud kaks või enam süsteemset ravikuuri) ning 61 platseebo rühma patsiendi (sh 25, kes olid varem saanud ühe süsteemse ravikuuri, ja 36, kes olid saanud kaks või enam süsteemset ravikuuri) seas PFSi HR 0,456 (95% CI: 0,264; 0,787), p = 0,0036.

PFSi tundlikkust analüüsiti juhul, kui progressioon põhines uurija poolt teatatud kasvaja mõõtmetel ja kui kõiki muudel põhjustel (v.a uuringu lõppemine) osalejaid käsitleti PFSi sündmustena. Analüüs andis sunitiniibi ravitoimele konservatiivse hinnangu ja toetas esmast analüüsi HR-iga 0,507 (95% CI: 0,350; 0,733), p-väärtus = 0,000193. See, et pNETi otsustava tähtsusega kliiniline ravimiuuring katkestati enne tähtaja lõppu sõltumatu ravimijärelevalve komitee algatusel (independent drug monitoring committee) ning esmane tulemusnäitaja põhines uurija hinnangul, võisid mõlemad mõjutada hinnangut ravitoimele.

Et välistada uuringutulemuste kallutatust uurija poolt hinnatud PFSis, viidi läbi radioloogiliste kujutiste sõltumatu tsentraliseeritud pimemeetodil ülevaatamine (blinded independent central review, BICR), mis toetas uurija hinnangut, nagu on näidatud tabelis 4.

Tabel 4. pNETi III faasi uuringu efektiivsuse tulemused Efektiivsuse näitaja Sunitiniib Platseebo Riskitiheduste p-väärtus Uurija hinnatud progressioonivaba elulemus 11,4 5,5 0,418 [mediaan, kuud (95% CI)] (7,4; 19,8) (3,6; 7,4) (0,263; 0,662) Progressioonivaba elulemus [mediaan, kuud (95 % CI)] kasvaja ravivastuse hinnangu järgi, 12,6 5,4 0,401 põhineb RECISTi kriteeriumide kasutamisel (7,4; 16,9) (3,5; 6,0) (0,252; 0,640) uurija poolt tehtud hinnangule Progressioonivaba elulemus [mediaan, kuud (95% CI)] sõltumatu tsentraliseeritud 12,6 5,8 0,315 pimemeetodil kasvaja ülevaatamise järgi (11,1; 20,6) (3,8; 7,2) (0,181; 0,546) tehtud hinnangu alusel Üldine elulemus [5 aasta järelkontroll] 38,6 29,1 0,730 [mediaan, kuud (95% CI)] (25,6; 56,4) (16,4; 36,8) (0,504; 1,057) Objektiivse ravivastuse määr 9,3 [%, (95% CI)] (3,2; 15,4) Lühendid: CI = usaldusintervall; N = patsientide arv; NA = ei ole kohaldatav; pNET = pankrease neuroendokriinsed kasvajad; RECIST = soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid. a Kahepoolne stratifitseerimata logaritmiline astaktest. b Fisheri täpsustest.

Joonis 1. PFSi Kaplan-Meieri graafik pNETi III faasi uuringus

) % ( s Mediaan 5,5 kuud; u m e lu le a b a v in o o is s e r Riskitiheduste suhe = 0.42 g o 95% CI (0.26 – 0.66) r p p = 0,0001 Riskiga patsientide arv SUNITINIIB Platseebo Lühendid: CI = usaldusintervall; N = patsientide arv; PFS = progressioonivaba elulemus; pNET = pankrease neuroendokriinsed kasvajad. OS andmed ei olnud uuringu lõpetamise ajaks veel valmis [sunitiniibi rühmas 20,6 kuud (95% CI: 20,6, NR), võrreldes NR tulemusega (95% CI: 15,5, NR) platseebo rühmas, HR: 0,409 (95% CI: 0,187; 0,894), p-väärtus = 0,0204]. Sunitiniibi rühmas oli 9 surmajuhtu ja platseebo rühmas 21 surmajuhtu. Haiguse progresseerumisel avaldati patsientidele nende võetav preparaat ja platseebot saanutel oli võimalus saada sunitiniibi selleks eraldi laiendatud avatud uuringus. Varajase uuringu lõpetamise tõttu tehti järelejäänud patsientidele teatavaks nende võetav preparaat ja neile pakuti laiendatud avatud uuringus sunitiniibi võtmise võimalust. Kokku läksid 59 patsienti 85-st (69,4%) platseebo rühmast üle avatud sunitiniibi uuringusse pärast haiguse progresseerumist või pimemenetluse avamist uuringu lõpus. Pärast 5 aasta järelkontrolli laiendatud uuringus täheldatud üldise elulemuse kohaselt oli HR 0,730 (95% CI: 0,504, 1 057). Euroopa vähiuuringute ja vähiravi organisatsiooni patsientide elukvaliteedi hindamise küsimustiku (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C-30) tulemused näitasid, et üldine tervisega seotud elukvaliteet ja viis toimetuleku valdkonda (füüsiline, roll, kognitiivne, emotsionaalne ja sotsiaalne) säilisid sunitiniibi saanud patsientidel võrreldes platseebot saanutega, hoolimata ravi vähestest ebasoovitavatest kõrvaltoimetest. Sunitiniibi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks progressiivse kaugelearenenud/metastaatilise kõrgelt diferentseerunud mitteopereeritava pNET patsientidel viidi läbi rahvusvaheline mitmekeskuseline ühe ravirühmaga avatud IV faasi uuring. 106 patsienti (61 patsienti varem ravimata kohordist ja 45 patsienti hilisemast kohordist) said sunitiniibi suukaudselt 37,5 mg üks kord ööpäevas pideva igapäevase annustamisskeemi alusel. Uurija poolt hinnatud PFS mediaan oli 13,2 kuud nii üldpopulatsioonis (95% CI: 10,9; 16,7) kui ka varem ravimata kohordis (95% CI: 7,4; 16,8). Lapsed Sunitiniibi kasutamise kogemus lastel on piiratud (vt lõik 4.2).

Suukaudse sunitiniibi I faasi annuse suurendamise uuring viidi läbi 35 refraktoorse soliidtuumoriga patsiendil, kellest 30 olid lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat) ja 5 noored täiskasvanud (vanuses 18 kuni 21 aastat), kellest enamik kaasati uuringusse peaaju kasvaja esmase diagnoosiga. Uuringu esimeses osas täheldati annust piiravat kardiotoksilisust, mistõttu välistati patsiendid, kellel oli anamneesis kokkupuude potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimeetoditega (sh antratsükliinid) või südame kiiritusega. Uuringu teises osas, mis hõlmas patsiente, kes olid eelnevalt vähivastast ravi saanud, kuid kellel puudusid kardiotoksilisuse riskitegurid, oli sunitiniib üldiselt talutav ning kliiniliselt ravitav annusega 15 mg/m2 ööpäevas (MTD) skeemiga 4/2. Täielikku või osalist ravivastust ei saavutatud ühelgi uuringus osalejal. Kuuel patsiendil (17%) täheldati haiguse stabiliseerumist. Ühel GISTiga patsiendil, kellele määrati annus 15 mg/m2, puudusid tõendid ravimi kasulikkuse kohta. Täheldatud kõrvaltoimed sarnanesid üldjoontes täiskasvanute omadele (vt lõik 4.8).

II faasi avatud uuring viidi läbi 29 HGG või ependümoomiga patsiendil, kellest 27 olid lapsed (vanuses 3 kuni 16 aastat) ja 2 noored täiskasvanud (vanuses 18 kuni 19 aastat). Uuring suleti planeeritud vaheanalüüsi ajal haigust ohjava toime puudumise tõttu. PFS mediaan oli 2,3 kuud HGG rühmas ja 2,7 kuud ependümoomi rühmas. Üldise elumuse mediaan oli 5,1 kuud HGG rühmas ja 12,3 kuud ependümoomi rühmas. Kõige sagedasemad (≥ 10%) raviga seotud kõrvaltoimed mõlema rühma koondandmeil olid neutrofiilide arvu vähenemine (6 [20,7%] patsiendil) ja intrakraniaalne hemorraagia (3 [10,3%] patsiendil) (vt lõik 4.8).

Tõendid suukaudse sunitiniibi I/II faasi uuringust, kus osales 6 GIST diagnoosiga last vanuses 13 kuni 16 aastat ja kes said sunitiniibi annusevahemikus 15 mg/m2 ööpäevas ja 30 mg/m2/ööpäevas skeemiga 4/2, ning olemasolevad publitseeritud andmed (20 GIST diagnoosiga last või noort täiskasvanut) näitasid, et ravi sunitiniibiga stabiliseeris haiguse kulu 18-l patsiendil 26-st (69,2%), kas imatiniibi ravi ebaõnnestumise või talumatuse järel (16 stabiilse haigusega patsienti 21-st) või de novo/operatsioonijärgselt (2 stabiilse haigusega patsienti 5-st). I/II faasi uuringus täheldati haiguse stabiliseerumist ja haiguse progressiooni 3-l patsiendil 6-st (1 patsienti sai vastavalt neoadjuvanti ja 1 imatiniibi adjuvanti). Samas uuringus esines 4-l patsiendil 6-st (66,7%) raviga seotud 3...4 astme kõrvaltoimeid (3. astme hüpofosfateemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia, iga kõrvaltoime ühel patsiendil, ja 4. astme neutropeenia 1 patsiendil). Lisaks on publikatsioonides kirjeldatud viiel patsiendil järgmisi 3. astme kõrvaltoimeid: väsimus (2), seedetrakti kõrvaltoimed (sh kõhulahtisus) (2), hematoloogilised kõrvaltoimed (sh aneemia) (2), koletsüstiit (1), hüpertüreoidism (1) ja mukosiit (1).

Sunitiniibi farmakokineetika ning peamiste ohutuse ja efektiivsuse tulemusnäitajate ekstrapoleerimiseks tehti GISTiga lastel (vanuses 6...17 aastat) populatsiooni farmakokineetika ja farmakodünaamika/farmakokineetika analüüs. Analüüs põhines GISTi või soliidtuumoritega täiskasvanutelt ning soliidtuumoritega lastelt kogutud andmetel. Modelleerimisanalüüside põhjal ei mõjutanud sunitiniibi plasmakontsentratsioonid negatiivselt nooremate ja väiksema kehasuurusega uuritavate ohutuse ja efektiivsuse vastuseid. Noorem vanus ja väiksem kehasuurus ei avaldanud negatiivset mõju sunitiniibi kasu/riski tasakaalule, mis lähtus peamiselt selle plasmakontsentratsioonist. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sunitiniibi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neeru või neeruvaagna kartsinoomi (v.a nefroblastoom, nefroblastomatoos, selgerakuline sarkoom, mesoblastiline nefroom, neeru medullaarne kartsinoom ja neeru rabdoidtuumori) ravi korral (vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sunitiniibi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta gastroenteropankreaatiliste neuroendokriinsete kasvajate (v.a neuroblastoom, neuroganglioblastoom, feokromotsütoom) ravi korral (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sunitiniibi farmakokineetikat hinnati 135 tervel vabatahtlikul ning 266 soliidtuumoriga patsiendil. Farmakokineetika oli sarnane kõigis uuritud soliidtuumoriga patsientide rühmades ja tervetel vabatahtlikel.

Annuste 25…100 mg kasutamisel suureneb plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) ja C proportsionaalselt annuse suurusega. Igapäevaste korduvate annuste manustamisel kuhjub max sunitiniib 3…4-kordselt ja tema esmane aktiivne metaboliit 7…10-kordselt. Sunitiniibi ja tema esmase metaboliidi püsikontsentratsioon saavutatakse 10…14 päevaga. Ravi 14. päevaks on sunitiniibi ja tema esmase metaboliidi kombineeritud plasmakontsentratsioon 62,9…101 ng/ml, mis on prekliiniliste andmete põhjal tuletatud sihtkontsentratsioon. Selle kontsentratsiooni juures peaks ravim pärssima in vitro retseptorite fosforüülimist ja in vivo tagama kasvaja staasi/arengu pidurdumise. Esmane aktiivne metaboliit moodustab koguekspositsioonist 23…37%. Sunitiniibi või tema esmase aktiivse metaboliidi farmakokineetikas ei ole täheldatud olulisi muutusi uuritud annuste korduval manustamisel või korduvate ravitsüklite korral. Imendumine Pärast sunitiniibi suukaudse annuse manustamist saabub C tavaliselt 6...12 tunni jooksul (aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni t ). Toit ei mõjuta sunitiniibi biosaadavust. Jaotumine In vitro analüüsides seondusid sunitiniib ja selle esmane aktiivne metaboliit inimese plasmavalkudega vastavalt 95% ja 90% ulatuses, kusjuures kontsentratsioonisõltuvust ei ilmnenud. Sunitiniibi näiv jaotusruumala (V ) oli suur, 2230 l, mis näitab selle jaotumist kudedes. d Metaboolsed koostoimed Kõigi uuritud tsütokroomi P450 (CYP) isovormide (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ja CYP4A9/11) arvutatud in vitro Ki-väärtused näitasid, et sunitiniib ja tema esmane aktiivne metaboliit tõenäoliselt ei indutseeri kliiniliselt olulisel määral teiste nende ensüümide poolt metaboliseeritavate toimeainete metabolismi.

Biotransformatsioon Sunitiniibi metabolism toimub peamiselt CYP3A4 vahendusel. See CYP isovorm tekitab sunitiniibi esmase aktiivse metaboliidi desetüülsunitiniibi, mis seejärel sama isoensüümi vahendusel edasi metaboliseerub.

Sunitiniibi manustamist samal ajal tugevate CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega tuleb vältida, sest sunitiniibi sisaldus plasmas võib muutuda (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eritumine Eritumine toimub peamiselt väljaheitega (61%). Neerude kaudu elimineeruvad toimeaine ja tema metaboliidid muutumatul kujul 16% ulatuses manustatud annusest. Sunitiniib ja tema esmane aktiivne metaboliit olid peamised ühendid, mis andsid vastavalt 91,5%, 86,4% ja 73,8% proovides mõõdetud radioaktiivsusest plasmas, uriinis ja väljaheites. Totaalne kliirens (CL/F) suukaudsel manustamisel oli 34...62 l tunnis. Tervetel vabatahtlikel on sunitiniibi ja tema esmase aktiivse desetüülmetaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist vastavalt ligikaudu 40…60 tundi ja 80…110 tundi. Samaaegne manustamine ravimitega, mis on BCRP inhibiitorid In vitro on sunitiniib väljavoolu transporteri BCRP substraat. Uuringus A6181038 ei avaldanud koosmanustamine BCRP inhibiitori gefitiniibiga kliiniliselt olulist toimet sunitiniibi ega ravimite (sunitiniib + metaboliit) koond-C -ile ega AUC-le (vt lõik 4.5). See uuring oli mitmekeskuseline avatud I/II faasi uuring, kus vaadeldi gefitiniibiga kombinatsioonis manustatud sunitiniibi ohutust/taluvust, maksimaalset talutavat annust ja kasvajavastast toimet MRCC-ga patsientidel. Uuringu teisese eesmärgina hinnati gefitiniibi (250 mg ööpäevas) ja sunitiniibi (37,5 mg [kohort 1, n = 4] või 50 mg [kohort 2, n = 7] ööpäevas 4 nädalat, millele järgneb 2-nädalane ravipaus) koosmanustamise farmakokineetikat. Muudatused sunitiniibi farmakokineetilistes parameetrites ei olnud kliiniliselt olulised ega kutsunud esile ravimite koostoimeid; arvestades aga uuringus osalejate suhteliselt väikest arvu (st n = 7 + 4) ja farmakokineetiliste parameetrite keskmist kuni suurt erinevust patsientide lõikes, tuleb selle uuringu ravimite koostoimete farmakokineetikaalaseid leide tõlgendades olla ettevaatlik.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Sunitiniib ja tema esmane metaboliit läbivad metabolismi peamiselt maksas. Süsteemne ekspositsioon pärast ühekordset sunitiniibi annust oli kerge või mõõduka (Child-Pugh’ klassid A ja B) maksakahjustusega patsientidel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega sarnane. Sunitiniibi ei ole uuritud raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel.

Vähipatsientide uuringutest on välja jäetud patsiendid, kelle ALAT või ASAT olid > 2,5 korda üle normväärtuse ülemise piiri või kui see oli > 5,0 korda üle normväärtuse ülemise piiri maksametastaasi tõttu.

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüs on näidanud, et sunitiniibi näiv kliirens (CL/F) ei muutunud hinnatud neerufunktsiooni vahemikus, määratuna kreatiniini kliirensi (CLcr) järgi (42...347 ml/min). Süsteemne ekspositsioon pärast sunitiniibi ühekordse annuse manustamist oli raske neerukahjustusega isikutel (CLcr < 30 ml/min) sarnane normaalse neerufunktsiooniga isikutega (CLcr > 80 ml/min). Ehkki sunitiniib ja selle peamine metaboliit ei ole terminaalstaadiumis neeruhaigusega patsientidel hemodialüüsiga elimineeritavad, oli sunitiniibi ning selle peamise metaboliidi üldine süsteemne ekspositsioon vastavalt 47% ja 31% võrra väiksem kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel.

Kehakaal, sooritusvõime Rahvastiku demograafiliste andmete farmakokineetika analüüsimisel selgus, et algannust ei ole vaja kohandada kehakaalu ega ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime järgi.

Sugu Olemasolevad andmed näitavad, et naistel võib sunitiniibi näiv kliirens (CL/F) olla ligikaudu 30% aeglasem kui meestel, kuid selle erinevuse tõttu ei ole vaja algannust kohandada.

Lapsed Lastel on sunitiniibi kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.2). Viidi läbi populatsiooni farmakokineetika analüüsid, mis hõlmasid GISTi ja soliidtuumoritega täiskasvanud patsientidelt ning soliidtuumoritega lastelt kogutud andmeid. Vanuse ja keha suuruse (kehakaal või kehapindala) ning teiste, sunitiniibi ja selle aktiivse metaboliidi oluliste farmakokineetiliste parameetrite ühismuutujate hindamiseks viidi läbi järk-järguliste ühismuutujatega modelleerimisanalüüsid. Analüüsitud ühismuutujatest, mis hõlmasid vanust ja keha suurust, oli sunitiniibi kliirensi olulisemaid ühismuutujaid vanus (mida noorem laps, seda aeglasem näiv kliirens). Sarnaselt oli aktiivse metaboliidi kliirensi oluline ühismuutuja kehapindala (mida väiksem kehapindala, seda aeglasem näiv kliirens). Lisaks sellele, lähtudes kolme laste uuringust (2 laste soliidtuumori uuringut ja 1 laste GIST uuring; vanus: 6 aastat kuni 11 aastat ja 12 aastat kuni 17 aastat) saadud koondandmete integreeritud populatsiooni farmakokineetika analüüsile, oli ravieelne kehapindala (body surface area, BSA) sunitiniibi ja selle aktiivse metaboliidi kliirensi oluline ühismuutuja. Selle analüüsi põhjal eeldatakse, et annusega ligikaudu 20 mg/m2 ööpäevas (BSA väärtused vahemikus 1,10 kuni 1,87 m2) saavutatakse lastel sunitiniibi ja selle aktiivse metaboliidi selline plasmakontsentratsioon, mis on võrreldav (vahemikus 75...125% AUC-st) GIST diagnoosiga täiskasvanutel skeemi 4/2 kohaselt 50 mg ööpäevas manustatava sunitiniibiga saavutatava kontsentratsiooniga (AUC 1233 ng.h/ml). Laste uuringutes oli sunitiniibi algannus 15 mg/m2 (põhineb I faasi annuse suurendamise uuringus tuvastatud MTD-l, vt lõik 5.1), mida GISTiga lastel suurendati 22,5 mg/m2-ni ja seejärel 30 mg/m2 (ületamata koguannust 50 mg ööpäevas), lähtudes patsiendi individuaalsest ohutusest/talutavusest. Lisaks oli GISTiga laste kohta avaldatud kirjanduse andmete kohaselt arvutatud algannus vahemikus 16,6 mg/m2 kuni 36 mg/m2, mida suurendati kuni 40,4 mg/m2-ni (ületamata koguannust 50 mg ööpäevas).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja ahvidel kuni 9 kuud kestnud korduvtoksilisuse uuringutes täheldati esmaseid toimeid märklaudorganitele seedetraktis (oksendamine ja kõhulahtisus ahvidel), neerupealistes (neerupealise koore kongestioon ja/või hemorraagia rottidel ja ahvidel, koos nekroosile järgneva fibroosiga rottidel), hemolümfopoeesi süsteemis (rakkude vähesus luuüdis ja lümfi vähenemine tüümuses, põrnas ja lümfisõlmedes), eksokriinses pankreases (atsinaarrakkude degranulatsioon koos üksikute rakkude nekroosiga), süljenäärmetes (atsinaarne hüpertroofia), luuühendustes (kasvuplaadi paksenemine), emakas (atroofia) ja munasarjades (folliikulite arengu pidurdumine). Kõik need leiud esinesid sunitiniibi kliiniliselt oluliste plasmatasemete juures. Täiendavad toimed, mida täheldati teistes uuringutes, hõlmavad QTc-intervalli pikenemist, LVEFi vähenemist ja seemnejuhade atroofiat, neerude mesangiaalrakkude suurenemist, seedetrakti ja suulimaskesta verejookse ning hüpofüüsi eessagara rakkude hüpertroofiat. Muutusi emakas (endomeetriumi atroofia) ja luu kasvuplaadis (kasvuplaadi paksenemine või kõhre düsplaasia) seostatakse sunitiniibi farmakoloogilise toimega. Enamik nendest leidudest taandusid ravi katkestamisel 2...6 nädalaks.

Genotoksilisus Sunitiniibi genotoksilisuse potentsiaali hinnati in vitro ja in vivo. Sunitiniib ei olnud mutageenne bakteritel testides, kus kasutati metaboolset aktivatsiooni roti maksas. Sunitiniib ei kutsunud esile struktuurseid kromosoomi aberratsioone inimese perifeerse vere lümfotsüütides in vitro. Polüploidiat (arvuline kromosoomi aberratsioon) täheldati inimese perifeerse vere lümfotsüütides in vitro nii metaboolse aktivatsiooni esinemisel kui ka puudumisel. Sunitiniib ei olnud klastogeenne roti luuüdis in vivo. Põhilise aktiivse metaboliidi genotoksilisuse potentsiaali ei hinnatud.

Kartsinogeensus 1-kuulises suukaudse kunstliku toitmisega annustamisvahemiku leidmise uuringus (0, 10, 25, 75 või 200 mg/kg ööpäevas) ravimi pideva igapäevase annustamisega rasH2 transgeensetel hiirtel täheldati kõige suurema uuritud annuse puhul (200 mg/kg ööpäevas) kaksteistsõrmiksoole Brunneri näärmete kartsinoomi ja hüperplaasiat.

rasH2 transgeensetel hiirtel viidi läbi 6-kuuline suukaudse kunstliku toitmisega kartsinogeensuse uuring [0, 8, 25, 75 (vähendati 50-le) mg/kg ööpäevas] igapäevase annustamisega. Annuste puhul ≥ 25 mg/kg ööpäevas täheldati pärast 1- või 6-kuulist ravi [AUC ≥ 7,3 korda suurem kui patsientidel, kellele manustati soovituslik ööpäevane annus (recommended daily dose, RDD)] gastroduodenaalseid kartsinoome, taustaks olevate hemangiosarkoomide suurenenud esinemust ja/või mao limaskesta hüperplaasiat.

2-aastases rottidega tehtud kartsinogeensuse uuringus (0, 0,33, 1 või 3 mg/kg ööpäevas) põhjustas sunitiniibi manustamine 28-päevaste tsüklitena, millele järgnes 7-päevane annustamisvaba periood, feokromotsütoomide ja neerupealiste säsi hüperplaasia esinemissageduse suurenemist isastel rottidel, kui seda anti annuses 3 mg/kg ööpäevas > 1 aasta jooksul (AUC ≥ 7,8 korda suurem kui patsientidel, kellele manustati RDD-d). Brunneri näärmete kartsinoomi esines kaksteistsõrmiksooles emastel rottidel annustega ≥ 1 mg/kg ööpäevas ja isastel annustega 3 mg/kg ööpäevas. Limaskestarakkude hüperplaasia mao näärmelises osas ilmnes isastel annustega 3 mg/kg ööpäevas, AUC-d olid vastavalt ≥ 0,9, 7,8 ja 7,8 korda suuremad kui patsientidel, kellele manustati RDD-d. Hiirte (rasH2 transgeensed) ja rottide kartsinogeensuse uuringutes sunitiniibiga täheldatud neoplastiliste leidude tähtsus inimesele ei ole selge. Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei ole näidanud toimet meeste või naiste fertiilsusele. Kuid korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja ahvidel täheldati toimeid emasloomade fertiilsusele folliikulite atreesia, kollaskeha degeneratsiooni, emaka endomeetriumi muutuste ja emaka ning munasarjade massi vähenemise näol kliiniliselt olulise süsteemse biosaadavuse korral. Rottidel täheldati toimeid isasloomade fertiilsusele seemnejuhade atroofia, munandimanustes spermatosoidide vähenemise ja kolloidi vähenemise näol eesnäärmes ning seemnepõiekestes plasmatasemete puhul, mis olid 25 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel.

Rottidel esines embrüo/loote suremust elusloodete arvu märkimisväärse vähenemisena, resorptsioonide arvu suurenemisena implantatsioonijärgse loote suremuse suurenemisena ja järglaste üldise suremisena kaheksal tiinel emasloomal 28-st plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 5,5 korda suuremad kui

süsteemne ekspositsioon inimestel. Küülikutel oli tiinuse ajal emaka massi ja elusloodete arvu vähenemine tingitud resorptsioonide arvu suurenemisest, implantatsioonijärgsest loote suremuse suurenemisest ja järglaste üldisest suremisest neljal tiinel küülikul kuuest plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 3 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Rottide ravimisel sunitiniibiga  5 mg/kg ööpäevas organogeneesi ajal täheldati arengutoksilisust, mis ilmnes loote skeleti väärarengute suurenenud esinemissageduses. Seda iseloomustab eeskätt lülisamba rinna-/nimmeosa luustumise pidurdumine ja see esines plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 5,5 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Küülikutel hõlmasid toimed arengule huulelõhe suurenenud esinemissagedust plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid ligikaudu samasugused kui kliinilistes tingimustes, ja huulelõhe ning suulaelõhe suurenenud esinemissagedust plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 2,7 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel.

Sunitiniibi (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg ööpäevas) hinnati pre-ja postnataalse arengu uuringus tiinetel rottidel. Emaslooma kehakaalu tõus vähenes gestatsiooni ja imetamise ajal annustega ≥ 1 mg/kg ööpäevas, kuid emaslooma reproduktiivtoksilisust ei täheldatud annustega kuni 3 mg/kg ööpäevas (hinnanguline ekspositsioon > 2,3 korda suurem kui AUC patsientidel, kellele manustati RDD-d). Annustega 3 mg/kg ööpäevas täheldati järglaste kehakaalu vähenemist võõrutamisele eelneva ja järgneva perioodi jooksul. Arengutoksilisust ei täheldatud annustega 1 mg/kg ööpäevas (ligikaudne ekspositsioon ≥ 0,9 korda suurem kui AUC patsientidel, kellele manustati RDD-d).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Mannitool (E421) Naatriumkroskarmelloos Povidoon (E1201) Magneesiumstearaat (E470b)

Sunitinib Sandoz 12,5 mg kõvakapslid Kapsli kest Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Želatiin

Valge trükivärv Šellak Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool (E1520) Sunitinib Sandoz 25 mg kõvakapslid Kapsli kest Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Želatiin

Valge trükivärv Šellak Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool (E1520)

Sunitinib Sandoz 37,5 mg kõvakapslid

Kapsli kest Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Želatiin

Must trükivärv Šellak Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520) Ammooniumhüdroksiid (E527)

Sunitinib Sandoz 50 mg kõvakapslid Kapsli kest Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Želatiin

Valge trükivärv Šellak Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool (E1520)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kartongkarbis on alumiinium-OPA/Alu/PVC blistrid, mis sisaldavad 28, 30, 50, 56, 60, 70, 84, 90, 98, 100, 110, 120 kõvakapslit. Kartongkarbis on alumiinium-OPA/Alu/PVC perforeeritud üheannuselised blistrid, mis sisaldavad 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 84 × 1 kõvakapslit. Kartongkarbis on kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid, millel on polüpropüleenist (PP) lastekindel sulgur (keeratav kork) ja mis sisaldavad 30 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

12,5 mg: 986619 25 mg: 986719 37,5 mg: 986819 50 mg: 986919

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.04.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.02.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2024