Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Spexotras 0,05 mg/ml suukaudse lahuse pulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks pudel sisaldab trametiniibdimetüülsulfoksiidi koguses, mis vastab 4,7 mg trametiniibile (trametinibum).
Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse 1 ml sisaldab 0,05 mg trametiniibi.
Teadaolevat toimet omavad abiained
Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse 1 ml sisaldab 100 mg naatriumsulfobutüülbetadeksi, 0,8 mg metüülparahüdroksübensoaati ja 1,98 mg naatriumi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Suukaudse lahuse pulber.
Valge või peaaegu valge pulber.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Madalmaliigne glioom
Spexotras kombinatsioonis dabrafeniibiga on näidustatud BRAF V600E mutatsiooniga madalmaliigse glioomi (low-grade glioma, LGG) raviks süsteemset ravi vajavatel lastel alates 1 aasta vanusest.
Kõrgmaliigne glioom Spexotras kombinatsioonis dabrafeniibiga on näidustatud BRAF V600E mutatsiooniga kõrgmaliigse glioomi (high-grade glioma, HGG) raviks vähemalt ühte eelnevat kiiritus- ja/või keemiaravi saanud lastel alates 1 aasta vanusest.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Spexotrasega tuleb alustada ja läbi viia vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all.
Enne Spexotrase manustamist peab olema CE-markeeringuga sihtotstarbelise in vitro diagnostilise (IVD) meditsiiniseadme abil kindlaks tehtud, et patsiendil on BRAF V600E mutatsioon. Kui CE- markeeringuga IVD ei ole kättesaadav, tuleb BRAF V600E hinnata alternatiivse valideeritud testi abil.
Spexotrast kasutatakse kombinatsioonis dabrafeniibi dispergeeruvate tablettidega. Dabrafeniibi dispergeeruvate tablettide annustamise kohta vaadata ravimi omaduste kokkuvõttest.
Annustamine
Spexotrase soovitatav üks kord ööpäevas manustatav annus määratakse kehakaalu alusel (tabel 1).
Tabel 1 Kehakaalul põhinev annustamisskeem
Kehakaal* Suukaudse lahuse kogus (ml) 8 kg 6 ml 0,30 mg 9...10 kg 7 ml 0,35 mg 11 kg 8 ml 0,40 mg 12...13 kg 9 ml 0,45 mg 14...17 kg 11 ml 0,55 mg 18...21 kg 14 ml 0,70 mg 22...25 kg 17 ml 0,85 mg 26...29 kg 18 ml 0,90 mg 30...33 kg 20 ml 1 mg 34...37 kg 23 ml 1,15 mg 38...41 kg 25 ml 1,25 mg 42...45 kg 28 ml 1,40 mg 46...50 kg 32 ml 1,60 mg ≥ 51 kg 40 ml 2 mg *Vajadusel ümardada kehakaal lähima kg-ni. Soovitatavat annust patsientidele kehakaaluga alla 8 kg ei ole kindlaks määratud. Dabrafeniibi annustamisjuhised kasutamisel koos Spexotrasega: vt „Annustamine“ ja „Manustamisviis“ dabrafeniibi dispergeeruvate tablettide ravimi omaduste kokkuvõttes. Ravi kestus Ravi Spexotrasega peab jätkuma kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Üle 18-aastaste glioomiga patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal, seetõttu peab ravi jätkamine täiskasvanueas põhinema individuaalse patsiendi kasu ja riski suhtel, mida hindab arst.
Vahelejäänud või hilinenud annused Kui Spexotrase annus jääb vahele, tohib selle sisse võtta ainult juhul, kui järgmise ettenähtud annuseni on aega üle 12 tunni. Kui patsient oksendab pärast Spexotrase võtmist, ei tohi lisaannust manustada ja järgmine annus tuleb võtta järgmisel ettenähtud ajal.
Annuse muutmine Kõrvaltoimete tekkimisel võib olla vaja annust vähendada, ravi katkestada või lõpetada (vt tabelid 2 ja 3).
Kui tekivad raviga seotud kõrvaltoimed, tuleb samaaegselt vähendada nii trametiniibi kui ka dabrafeniibi annust, mõlema ravimi kasutamine katkestada või lõpetada. Erandid, mille puhul on vajalik ainult ühe ravimi annuse muutmine, on toodud allpool uveiidi, RAS mutatsioon-positiivsete mitte-naha pahaloomuliste kasvajate (põhiliselt dabrafeniibiga seotud), vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (left ventricular ejection fraction, LVEF) vähenemise, võrkkesta veeni oklusiooni (retinal vein occlusion, RVO), võrkkesta pigmentepiteeli irdumise (retinal pigment epithelial detachment, RPED) ja interstitsiaalse kopsuhaiguse (interstitial lung disease, ILD)/pneumoniidi (põhiliselt trametiniibiga seotud) juures. Naha pahaloomuliste kasvajate tekkimisel ei ole annuse muutmine või ravi katkestamine soovitatav (lisateavet vaadata dabrafeniibi dispergeeruvate tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest).
Tabel 2 Annuse muutmise skeem vastavalt kõrvaltoimete raskusastmele (välja arvatud püreksia)
Raskusaste (CTCAE)* Trametiniibi annuse muutmise soovitused 1. või 2. raskusaste (talutav) Jätkata ravi ja jälgida nagu kliiniliselt näidustatud. 2. raskusaste (talumatu) või Katkestada ravi, kuni kõrvaltoime raskusaste on 0...1 ja ravi 3. raskusaste taasalustamisel vähendada annust ühe annusetaseme võrra. 4. raskusaste Lõpetada ravi püsivalt või katkestada ravi, kuni raskusaste on * Kliiniliste kõrvaltoimete raskusastme määramise aluseks on kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events)
Tabelis 3 on näidatud soovitatavad annuse vähendamised kuni ligikaudu 75%-ni soovitatavast annusest (esimene annuse vähendamine) ja kuni ligikaudu 50%-ni soovitatavast annusest (teine annuse vähendamine).
Tabel 3 Soovitatavad annuse vähendamise tasemed kõrvaltoimete korral
Kehakaal ml lahust (mg trametiniibi) 8 kg 6 ml (0,30 mg) 5 ml 3 ml 9...10 kg 7 ml (0,35 mg) 5 ml 4 ml 11 kg 8 ml (0,40 mg) 6 ml 4 ml 12...13 kg 9 ml (0,45 mg) 7 ml 5 ml 14...17 kg 11 ml (0,55 mg) 8 ml 6 ml 18...21 kg 14 ml (0,70 mg) 11 ml 7 ml 22...25 kg 17 ml (0,85 mg) 13 ml 9 ml 26...29 kg 18 ml (0,90 mg) 14 ml 9 ml 30...33 kg 20 ml (1 mg) 15 ml 10 ml 34...37 kg 23 ml (1,15 mg) 17 ml 12 ml 38...41 kg 25 ml (1,25 mg) 19 ml 13 ml 42...45 kg 28 ml (1,40 mg) 21 ml 14 ml 46...50 kg 32 ml (1,60 mg) 24 ml 16 ml ≥ 51 kg 40 ml (2 mg) 30 ml 20 ml Spexotrase annuse kohandamine alla 50% soovitatavast annusest ei ole soovitatav. Kui kõrvaltoimed on tõhusalt kontrolli all, võib kaaluda annuse suurendamist sama sammuga nagu annust vähendati. Tarmetiniibi annus ei tohi ületada tabelis 1 toodud soovitatavat annust. Annuse muutmine valitud kõrvaltoimete puhul Püreksia Kui patsiendi kehatemperatuur on ≥ 38 °C, tuleb ravi trametiniibi ja dabrafeniibiga katkestada. Retsidiivi korral võib ravi katkestada ka esimese püreksia sümptomi tekkimisel. Alustada tuleb palavikuvastase raviga, nagu ibuprofeen või atseetaminofeen/paratsetamool. Suukaudsete kortikosteroidide kasutamist tuleb kaaluda juhtudel, kui palavikku alandavad ravimid ei avalda piisavat toimet. Patsiente tuleb uurida infektsiooni nähtude ja sümptomite osas ning vajadusel rakendada kohalikku ravipraktikat (vt lõik 4.4). Ravi tuleb uuesti alustada juhul, kui patsiendil puuduvad sümptomid vähemalt 24 tundi kas (1) samal annusetasemel või (2) ühe annusetaseme võrra
madalamal astmel, kui palavik tuli tagasi ja/või sellega kaasnesid teised tõsised sümptomid, sealhulgas dehüdratsioon, hüpotensioon või neerupuudulikkus.
Annuse muutmise erandid (kus vähendada tuleb ainult ühe ravimi annust) valitud kõrvaltoimete puhul Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemine/vasaku vatsakese düsfunktsioon Ravi trametiniibiga tuleb katkestada patsientidel, kellel esineb asümptomaatiline LVEF absoluutne vähenemine > 10% võrreldes ravieelsega ja väljutusfraktsioon on madalam normi alumisest piirist (lower limit of normal, LLN) (vt lõik 4.4). Dabrafeniibi annust ei ole vaja muuta, kui seda kasutatakse kombinatsioonis trametiniibiga. Kui LVEF taastub, võib ravi trametiniibiga alustada uuesti, kuid annust tuleb vähendada ühe annusetaseme võrra koos hoolika jälgimisega (vt lõik 4.4).
Ravi trametiniibiga tuleb alaliselt lõpetada patsientidel, kellel esineb 3. või 4. astme vasaku vatsakese düsfunktsioon või kliiniliselt oluline LVEF vähenemine, mis ei taastu 4 nädala jooksul (vt lõik 4.4).
Võrkkesta veeni oklusioon (RVO) ja võrkkesta pigmentepiteeli irdumine (RPED) Kui patsient kirjeldab trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi mis tahes ajahetkel uusi nägemishäireid, nagu vähenenud tsentraalne nägemine, ähmane nägemine või nägemise kaotus, on soovitatav kohe läbi viia oftalmoloogiline hindamine. RVO diagnoosiga patsientidel tuleb ravi trametiniibiga püsivalt lõpetada. RPED diagnoosimise korral järgida allpool tabelis 4 toodud trametiniibi annuse muutmise skeemi (vt lõik 4.4). Koos trametiniibiga manustatava dabrafeniibi annust ei ole vaja RVO ega RPED diagnoosimise korral muuta.
Tabel 4 Trametiniibi annuse muutmise soovitused RPED korral
1. raskusastme RPED Jätkata ravi koos võrkkesta kontrolliga kord kuus kuni
2. või 3. raskusastme RPED Katkestada ravi trametiniibiga kuni 3 nädalaks. 2. või 3. raskusastme RPED, mis Alustada uuesti ravi trametiniibi väiksema annusega (vt paraneb raskusastmeni 0 või 1 3 nädala tabel 3) või lõpetada trametiniibi kasutamine jooksul patsientidel, kes on kõige madalamal annusetasemel. 2. või 3. raskusastme RPED, mis ei Lõpetada püsivalt ravi trametiniibiga. parane vähemalt 1. raskusastmeni 3 nädala jooksul
Interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD)/pneumoniit Ravi trametiniibiga tuleb katkestada ILD või pneumoniidi kahtluse korral, kaasa arvatud patsientidel, kellel esinevad uued või progresseeruvad pulmonaalsed sümptomid ja leiud, sh köha, hingeldus, hüpoksia, pleuraefusioon või infiltraadid ja kellel on kliinilised uuringud pooleli. Patsientidel, kellel diagnoositakse raviga seotud ILD või pneumoniit, tuleb ravi trametiniibiga püsivalt lõpetada. ILD või pneumoniidi korral ei ole vaja muuta koos trametiniibiga manustatava dabrafeniibi annust.
Uveiit Uveiidi korral ei ole vaja annust muuta juhul, kui efektiivne paikne ravi hoiab silmapõletiku kontrolli all. Kui uveiit ei allu paiksele silmaravile, tuleb dabrafeniibi kasutamine katkestada kuni silmapõletiku taandumiseni ning seejärel alustada uuesti dabrafeniibi kasutamist ühe annusetaseme võrra vähendatud annusega. Trametiniibi annust ei ole vaja muuta, kui seda kasutatakse kombinatsioonis dabrafeniibiga (vt lõik 4.4). RAS mutatsioon-positiivsed mitte-naha pahaloomulised kasvajad RAS mutatsiooniga mitte-naha pahaloomulise kasvajaga patsientidel peab enne dabrafeniibiga ravi jätkamist kaaluma sellega kaasnevaid riske ja kasu. Trametiniibi annust ei ole vaja muuta, kui seda kasutatakse kombinatsioonis dabrafeniibiga (vt lõik 4.4).
Patsientide erirühmad Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Olemasolevad kliinilise farmakoloogia uuringu andmed näitavad mõõduka kuni raske maksakahjustuse piiratud mõju trametiniibi ekspositsioonile (vt lõik 5.2). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel peab trametiniibi kasutama ettevaatusega.
Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustuse korral ei ole vaja annust muuta. Raske neerukahjustusega patsientide kohta trametiniibi kasutamise andmed puuduvad; seetõttu võimalikku annuse kohandamise vajadust ei ole võimalik kindlaks teha (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel peab trametiniibi kasutama ettevaatusega.
Lapsed Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 1 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Uuringutes noorloomadega on ilmnenud trametiniibi toimed, mida ei täheldatud täiskasvanud loomadel (vt lõik 5.3). Lastelt saadud pikemaajalisi ohutusandmeid on praegu piiratud hulgal.
Manustamisviis
Spexotras on suukaudseks kasutamiseks.
Apteeker peab Spexotrase pulbrist suukaudse lahuse valmistama enne selle väljastamist. On soovitatav, et tervishoiutöötaja arutaks enne esimese annuse manustamist patsiendi või hooldajaga, kuidas suukaudse lahuse määratud ööpäevast annust manustada.
Toit ei mõjuta Spexotrase ekpositsiooni (vt lõik 5.2). Spexotrast peab võtma samal ajal dabrafeniibi dispergeeruva tabletiga, mille ekspositsioon väheneb toiduga koos manustamisel. Spexotrast peab seega võtma ilma toiduta, vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki (vt lõik 5.2). Kui patsient ei ole võimeline taluma söömata olekut, võib talle vajaduse korral anda rinnapiima ja/või piimasegu.
Spexotrase annus soovitatakse võtta iga päev samal kellaajal, kasutades kaasasolevat korduvkasutatavat suusüstalt. Spexotrase üks kord ööpäevas manustatav annus tuleb võtta iga päev samal ajal koos kas hommikuse või õhtuse dabrafeniibi annusega. Kui patsient ei ole võimeline neelama ja talle on paigaldatud nasogastraalsond, võib Spexotrase suukaudset lahust manustada sondi kaudu.
Valmistamisjuhised on toodud lõigus 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Spexotras on mõeldud kasutamiseks koos dabrafeniibi dispergeeruvate tablettidega, kuna dabrafeniibi monoteraapia ja trametiniibi monoteraapia toime kohta BRAF V600 mutatsioon-positiivse glioomiga patsientidel on andmeid piiratud hulgal. Enne ravi alustamist tuleb tutvuda dabrafeniibi dispergeeruvate tablettide ravimi omaduste kokkuvõttega. Lisateabe saamiseks dabrafeniibraviga seotud hoiatuste ja ettevaatusabinõude kohta tutvuge palun dabrafeniibi dispergeeruvate tablettide ravimi omaduste kokkuvõttega.
BRAF V600E testimine
Trametiniibi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis dabrafeniibiga ei ole hinnatud patsientidel, kelle glioomil puudub BRAF V600E mutatsioon.
Uued pahaloomulised kasvajad
Trametiniibi ja dabrafeniibi kombineeritud kasutamisel võivad tekkida uued (naha ja mitte-naha) pahaloomulised kasvajad.
Naha pahaloomulised kasvajad Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud täiskasvanutel on täheldatud naha pahaloomuliste kasvajate, näiteks naha lamerakk-kartsinoomi (sh keratoakantoomi) ja uue esmase melanoomi teket (vt lõik 4.8). Enne trametiniibiga ravi alustamist, ravi ajal igakuiselt ja kuni kuus kuud pärast ravi on soovitatav teha naha uuring. Jälgimine peab jätkuma 6 kuud pärast trametiniibi ärajätmist või kuni mõne muu antineoplastilise ravi alustamiseni.
Kahtlased nahakolded tuleb naha ekstsisiooni teel eemaldada ja ravi ei ole vaja muuta. Patsiente tuleb juhendada, et nad teavitaksid uute nahakollete tekkest otsekohe oma arsti.
Mitte-naha pahaloomulised kasvajad Toimemehhanismi põhjal võib dabrafeniib suurendada mitte-naha pahaloomuliste kasvajate tekkeriski RAS mutatsioonide olemasolu korral. Palun tutvuge dabrafeniibi dispergeeruvate tablettide ravimi omaduste kokkuvõttega (lõik 4.4). RAS mutatsioon-positiivsete pahaloomuliste kasvajate korral ei ole vaja muuta koos dabrafeniibiga manustatava trametiniibi annust.
Verejooks
Trametiniibi kombinatsioonis dabrafeniibiga saavatel täiskasvanud patsientidel ja lastel on teatatud verejooksu juhtudest (vt lõik 4.8). Suuri verejookse ja surmaga lõppenud verejookse on esinenud trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooni saavatel täiskasvanud patsientidel. Verejooksu tekkevõimalus madala trombotsüütide arvuga (< 75 000/mm3) patsientidel ei ole kindlaks tehtud, sest neid patsiente ei kaasatud kliinilistesse uuringutesse. Verejooksuoht võib suureneda antitrombootilise või antikoagulantravi samaaegsel kasutamisel. Verejooksu tekkimisel tuleb patsiente ravida vastavalt kliinilisele näidustusele.
Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemine/vasaku vatsakese düsfunktsioon Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi kasutamisel on nii täiskasvanutel kui lastel teatatud LVEF vähenemisest (vt lõik 4.8). Laste kliinilistes uuringutes oli LVEF vähenemise esmakordse esinemiseni kulunud aja mediaan ligi üks kuu. Täiskasvanute kliinilistes uuringutes oli vasaku vatsakese düsfunktsiooni, südamepuudulikkuse ja LVEF vähenemise esmakordse esinemiseni kulunud aja mediaan vahemikus 2 kuni 5 kuud.
Vasaku vatsakese funktsiooni langusega patsientidel tuleb trametiniibi kasutada ettevaatlikult. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli vasaku vatsakese düsfunktsioon, NYHA (New Yorgi Südameassotsiatsiooni) II, III või IV klassi südamepuudulikkus, viimase 6 kuu jooksul esinenud äge koronaarsündroom, kliiniliselt olulised ravile halvasti alluvad südame rütmihäired ja ravile halvasti alluv hüpertensioon; seetõttu on ravimi ohutus nendel patsientidel teadmata. Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni tuleb hinnata kõikidel patsientidel enne trametiniibiga ravi alustamist, üks kuu pärast ravi algust ja edasi ligikaudu 3-kuuliste intervallide järel kogu ravi jooksul (annuse muutmine vt lõik 4.2).
Trametiniibi koos dabrafeniibiga saavatel patsientidel on aeg-ajalt teatatud müokardiidiga kaasnevast ägedast ja tõsisest vasaku vatsakese düsfunktsioonist. Ravi lõpetamisel toimus täielik taastumine. Arstid peavad olema tähelepanelikud müokardiidi tekkimise suhtes, kui patsiendil ilmnevad uued või süvenevad varasemad kardiaalsed nähud või sümptomid.
Püreksia
Täiskasvanute ja laste kliinilistes uuringutes on trametiniibi kasutamisel kirjeldatud palavikku (vt lõik 4.8). Püreksia esinemissagedus ja raskus on suuremad kombinatsioonravi puhul (vt dabrafeniibi dispergeeruvate tablettide ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.4). Trametiniibi koos dabrafeniibiga saavatel patsientidel võivad püreksiaga kaasneda tugevad külmavärinad, dehüdratsioon ja hüpotensioon, mis mõningatel juhtudel võivad viia ägeda neerupuudulikkuse tekkeni. Trametiniibi kombinatsioonis dabrafeniibiga saanud lastel oli püreksia esmakordse esinemiseni kulunud aja mediaan 1,5 kuud.
Ravi trametiniibi ja dabrafeniibiga tuleb katkestada, kui patsiendi kehatemperatuur on ≥ 38 °C (vt lõik 5.1). Retsidiivi korral võib ravi katkestada ka esimese püreksia sümptomi tekkimisel. Alustada tuleb palavikuvastase raviga, nagu ibuprofeen või atseetaminofeen/paratsetamool. Suukaudsete kortikosteroidide kasutamist tuleb kaaluda juhtudel, kui palavikku alandavad ravimid ei avalda piisavat toimet. Patsiente tuleb uurida infektsiooni nähtude ja sümptomite osas. Ravi võib taasalustada palaviku möödumisel. Kui palavikuga kaasnevad tõsised nähud ja sümptomid, tuleb pärast palaviku möödumist ravi taasalustada vähendatud annusega ja vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.2).
Vererõhu muutused
Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel on teatatud nii hüpertensioonist kui ka hüpotensioonist (vt lõik 4.8). Vererõhku tuleb mõõta ravieelselt ja jälgida ravi jooksul ning vajadusel kasutada hüpertensiooni kontrolli all hoidmiseks standardravi.
Interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD)/pneumoniit
III faasi uuringus täiskasvanud patsientidel tekkis ILD või pneumoniit 2,4%-l (5/211) trametiniibi monoteraapiat saanud patsientidest; kõik viis patsienti vajasid haiglaravi. ILD või pneumoniidi esimese ilminguni kulunud aja mediaan oli 160 päeva (vahemik: 60...172 päeva). Kahes uuringus trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi saanud patsientidel tekkis pneumoniit või ILD 1%-l patsientidest (vt lõik 4.8).
ILD või pneumoniidi kahtluse korral peab katkestama trametiniibi kasutamise, kaasa arvatud patsientidel, kellel esinevad uued või progresseeruvad pulmonaalsed sümptomid ja leiud, sh köha, düspnoe, hüpoksia, pleuraefusioon või infiltraadid, ja kellel on kliinilised uuringud pooleli. Patsientidel, kellel diagnoositakse raviga seotud ILD või pneumoniit, tuleb ravi trametiniibiga püsivalt lõpetada (vt lõik 4.2). Ravi võib jätkata sama dabrafeniibi annusega. Nägemishäired
Trametiniibi kasutamisel võib esineda nägemiskahjustusi, sealhulgas RPED ja RVO, mis võivad avalduda alles mõne kuu möödudes. Trametiniibi täiskasvanute kliinilistes uuringutes on kirjeldatud selliseid sümptomeid nagu ähmane nägemine, nägemisteravuse langus ja muud nägemishäired. Kliinilistes uuringutes on teatatud ka uveiidi ja iridotsükliidi esinemisest täiskasvanutel ja lastel, kes said trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi.
Trametiniibi ei soovitata kasutada RVO anamneesiga patsientidel. Trametiniibi ohutust RVO riskiteguritega (sh ravile halvasti alluv glaukoom või okulaarne hüpertensioon, ravile halvasti alluv hüpertensioon, ravile halvasti alluv melliitdiabeet või anamneesis hüperviskoossuse või hüperkoagulatsiooni sündroom) patsientidel ei ole kindlaks tehtud.
Kui patsient kirjeldab mis tahes hetkel ravi ajal trametiniibiga uusi nägemishäireid, nagu vähenenud tsentraalne nägemine, ähmane nägemine või nägemise kaotus, on soovitatav kohe läbi viia oftalmoloogiline hindamine. RPED diagnoosimise korral tuleb järgida tabelis 4 toodud annuse muutmise skeemi (vt lõik 4.2); uveiidi diagnoosimise korral lugeda dabrafeniibi dispergeeruvate
tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet (lõik 4.4). RVO diagnoosiga patsientidel tuleb ravi trametiniibiga püsivalt lõpetada.
RVO või RPED diagnoosimisel ei ole vaja koos trametiniibiga kasutatava dabrafeniibi annust muuta. Uveiidi diagnoosimisel ei ole vaja koos dabrafeniibiga kasutatava trametiniibi annust muuta.
Lööve
Löövet on täheldatud 49%-l lastest, kes osalesid trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8). Enamik neist olid 1. või 2. raskusastme juhud ning nende tõttu ei olnud vaja ravi katkestada ega annust vähendada.
Rasked naha kõrvaltoimed
Trametiniibi/dabrafeniibi kombinatsioonravi saavatel täiskasvanud patsientidel on teatatud rasketest naha kõrvaltoime juhtudest (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või surmlõppega. Enne ravi alustamist tuleb patsiente nähtude ja sümptomite osas nõustada ja nahareaktsioone hoolikalt jälgida. SCARile viitavate nähtude ja sümptomite ilmnedes tuleb ravi katkestada.
Rabdomüolüüs
Trametiniibi saavatel täiskasvanud patsientidel on kirjeldatud rabdomüolüüsi teket. Mõningatel juhtudel said patsiendid ravi trametiniibiga jätkata. Raskematel juhtudel osutus vajalikuks haiglaravi, ravi katkestamine või püsiv lõpetamine. Rabdomüolüüsi nähtude või sümptomite tekkimisel on vajalik asjakohane kliiniline hindamine ja ravi vastavalt vajadusele.
Pankreatiit
Kliinilistes uuringutes trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud täiskasvanutel ja lastel on teatatud pankreatiidi tekkest (vt lõik 4.8). Ebaselge põhjusega kõhuvalu tuleb koheselt uurida ning määrata seerumi amülaasi- ja lipaasisisaldust. Kui ravi alustatakse uuesti pärast pankreatiidi episoodi, tuleb patsiente hoolikalt jälgida.
Neerupuudulikkus Neerupuudulikkus on tuvastatud ≤ 1%-l trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud täiskasvanud patsientidest. Täiskasvanud patsientidel täheldatud juhtudega kaasnesid üldjuhul palavik ja dehüdratsioon ning need allusid hästi ravi katkestamisele ja üldtoetavatele meetmetele. Täiskasvanud patsientidel on kirjeldatud ka granulomatoosset nefriiti. Patsientidel tuleb ravi ajal rutiinselt jälgida seerumi kreatiniinisisaldust. Kui kreatiniinisisaldus suureneb, võib olla kliiniliselt näidustatud ravi katkestamine. Trametiniibi kasutamist ei ole uuritud neerupuudulikkusega (määratletud kui seerumi kreatiniinisisaldus > 1,5 x kõrgem normi ülemisest piirist) patsientidel, mistõttu nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).
Maksa kõrvaltoimed
Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes on nii täiskasvanutel kui lastel teatatud maksa kõrvaltoimetest (vt lõik 4.8). Patsientidel on soovitatav kontrollida maksafunktsiooni iga nelja nädala järel 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist. Seejärel võib maksafunktsiooni kontrolli jätkata vastavalt kliinilisele vajadusele.
Maksakahjustus
Kuna trametiniibi põhilised eliminatsiooni teed on metabolism ja eritumine sapiga, peab mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidele trametiniibi manustama ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Süvaveenide tromboos/kopsuarteri trombemboolia
Tekkida võib kopsuarteri trombemboolia või süvaveenide tromboos. Patsiendid, kellel tekivad kopsuarteri trombemboolia või süvaveenide tromboosi sümptomid, nagu hingeldus, rindkerevalu või käe või jala turse, vajavad kohest arstiabi. Eluohtliku kopsuarteri trombemboolia tekkimisel tuleb ravi püsivalt lõpetada.
Seedetrakti häired
Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud lastel on teatatud koliidi ja enterokoliidi tekkest (vt lõik 4.8). Täiskasvanud patsientidel on teatatud koliidist ja seedetrakti perforatsioonidest, sealhulgas surmlõppega juhtudest. Trametiniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb seedetrakti perforatsiooni risk, sealhulgas anamneesis divertikuliit, metastaasid seedetraktis ning kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt suurendavad seedetrakti perforatsiooni riski.
Sarkoidoos
Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud täiskasvanud patsientidel on teatatud sarkoidoosi juhtudest, mis enamasti hõlmab nahka, kopse, silmi ja lümfisõlmi. Enamikul juhtudest jätkati ravi trametiniibi ja dabrafeniibiga. Sarkoidoosi diagnoosi korral tuleb kaalutleda asjakohast ravi.
Rasestumisvõimelised naised/fertiilsus meestel
Enne ravi alustamist rasestumisvõimelistel naistel tuleb neid nõustada efektiivsete rasestumisvastaste meetodite kasutamise osas. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid ravi ajal ja 16 nädala jooksul pärast viimast Spexotrase annust. Trametiniibi koos dabrafeniibiga kasutavaid meessoost patsiente tuleb teavitada spermatogeneesi häirete võimalikust tekkeriskist, mis võivad olla pöördumatud (vt lõik 4.6).
Hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos Turuletulekujärgselt on trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud täiskasvanud patsientidel täheldatud hemofagotsüütilist lümfohistiotsütoosi (HLH). Trametiniibi manustamisel koos dabrafeniibiga tuleb olla ettevaatlik. Kui HLH leiab kinnitust, tuleb trametiniibi ja dabrafeniibi manustamine lõpetada ja alustada HLH ravi.
Tuumori lüüsi sündroom
Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel on täheldatud tuumori lüüsi sündroomi esinemist, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Tuumori lüüsi sündroomi riskifaktoriteks on suur kasvajakoormus, kaasuv krooniline neerupuudulikkus, oliguuria, dehüdratsioon, hüpotensioon ja happeline uriin. Tuumori lüüsi sündroomi riskifaktoritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja kaaluda profülaktilist hüdratsiooni. Tuumori lüüsi sündroomi tuleb vastavalt kliinilistele näidustustele kohe ravida.
Abiained
Naatriumsulfobutüülbetadeks Spexotrase suukaudne lahus sisaldab tsüklodekstriini naatriumsulfobutüülbetadeksi (100 mg/ml). Tsüklodekstriinid on abiained, mis võivad mõjutada toimeaine ja teiste ravimite omadusi. Loomadel läbiviidud prekliinilistes uuringutes, milles tsüklodekstriine manustati veenisiseselt, täheldati nefro- ja ototoksilist toimet. Tsüklodekstriinide ohutust on võetud arvesse ravimi väljatöötamisel ja ohutuse hindamisel. Tsüklodekstriinide toime kohta < 2-aastastel lastel on saadaval piiratud hulk ohutusandmeid.
Metüülparahüdroksübensoaat Ravim sisaldab metüülparahüdroksübensoaati, mis võib tekitada allergilisi reaktsioone (ka hilistüüpi).
Naatrium Ravim sisaldab 1,98 mg naatriumi Spexotrase suukaudse lahuse ühes ml-s, mis on võrdne 4%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel trametiniibi maksimaalse ööpäevase annuse 2 mg (40 ml) kasutamisel, s.o 2 g.
Kaalium Ravim sisaldab kaaliumi vähem kui 1 mmol (39 mg) maksimaalses ööpäevases annuses, see tähendab põhiliselt „kaaliumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
Teiste ravimite toime trametiniibile
Kuna trametiniib metaboliseerub peamiselt hüdrolüütiliste ensüümide (nt karboksüülesteraaside) vahendusel toimuva deatsetüülimise teel, ei mõjuta teised ravimid suure tõenäosusega trametiniibi farmakokineetikat metaboolsete koostoimete kaudu (vt lõik 5.2). Ravimite koostoimeid nende hüdrolüütiliste ensüümide kaudu ei saa välistada ja need võivad mõjutada trametiniibi ekspositsiooni.
Trametiniib on väljavoolu transporter P-gp substraat in vitro. Välistada ei saa, et maksa P-gp inhibeerimisel võib trametiniibi plasmakontsentratsioon suureneda, seetõttu on vajalik ettevaatus, kui trametiniibiga samaaegselt kasutatakse ravimeid, mis on tugevad P-gp inhibiitorid (nt verapamiil, tsüklosporiin, ritonaviir, kinidiin, itrakonasool).
Trametiniibi toime teistele ravimitele In vitro ja in vivo andmete põhjal ei mõjuta trametiniib tõenäoliselt olulisel määral teiste ravimite farmakokineetikat koostoimete kaudu CYP ensüümide või transporteritega (vt lõik 5.2). Trametiniib võib põhjustada BCRP substraatide (nt pitavastatiini) mööduvat inhibeerimist sooles, mida aitab vähendada nende ainete ja trametiniibi hajutatud manustamine (2-tunnise vahega).
Kliiniliste andmete põhjal ei kao hormonaalsete kontratseptiivide toime, kui neid manustatakse samaaegselt trametiniibiga (vt lõik 5.2). Kuid dabrafeniibi kasutamisel võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsus.
Abiaine naatriumsulfobutüülbetadeksi toime teistele madala biosaadavuse ja kitsa terapeutilise vahemikuga suukaudsetele ravimitele
Trametiniibi suukaudne lahus sisaldab 100 mg/ml naatriumsulfobutüülbetadeksi, mis võib mõjutada teiste suukaudsete ravimite lahustuvust ja biosaadavust. Trametiniibi suukaudse lahuse manustamisel koos madala biosaadavuse ja kitsa terapeutilise vahemikuga suukaudsete ravimitega (nt imipramiin, desipramiin) tuleb olla ettevaatlik.
Dabrafeniibi koostoimete kohta vaadata teavet ka dabrafeniibi dispergeeruvate tablettide ravimi omaduste kokkuvõtte lõikudest 4.4 ja 4.5.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon naistel
Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid ravi ajal trametiniibiga ja 16 nädala jooksul pärast ravi lõppu.
Trametiniibi/dabrafeniibi kombinatsioonravi ajal võib dabrafeniibi kasutamise tõttu väheneda suukaudsete või ükskõik milliste süsteemsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsus ning seetõttu tuleb kasutada tõhusat alternatiivset rasestumisvastast meetodit, näiteks barjäärimeetodit. Lisateavet lugeda dabrafeniibi dispergeeruvate tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest.
Rasedus
Trametiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Trametiniibi tohib rasedale manustada vaid juhul, kui potentsiaalne kasu emale ületab võimalikud riskid lootele. Kui trametiniibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub trametiniibi kasutamise ajal, tuleb teda teavitada võimalikust ohust lootele.
Imetamine
Ei ole teada, kas trametiniib eritub rinnapiima. Ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele. Trametiniibi ei tohi manustada imetamise ajal. Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi trametiniibiga, võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.
Fertiilsus
Trametiniibi kohta inimestelt saadud andmed puuduvad. Loomadel ei ole fertiilsusuuringuid teostatud, kuid täheldatud on toimeid naisreproduktiivorganitele (vt lõik 5.3). Trametiniib võib kahjustada inimeste fertiilsust.
Mehed, kes saavad trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi Loomadel on täheldatud dabrafeniibi kasutamisel toimet spermatogeneesile. Meespatsiente, kes kasutavad trametiniibi kombinatsioonis dabrafeniibiga, tuleb teavitada võimalikest spermatogeneesi häiretest, mis võivad olla pöördumatud. Lisateavet lugeda dabrafeniibi dispergeeruvate tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Trametiniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui hinnatakse patsiendi võimet sooritada otsustusvõimet, motoorseid või kognitiivseid oskusi nõudvaid tegevusi, tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja trametiniibi kõrvaltoimete profiili. Patsiendid peavad olema teadlikud, et väsimus, pearinglus ja silmaprobleemid võivad neid tegevusi mõjutada.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte
Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud laste kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (teatamissagedus ≥ 20%) järgmised: püreksia (70%), lööve (49%), peavalu (47%), oksendamine (40%), väsimus (36%), naha kuivus (35%), kõhulahtisus (34%), verejooks (34%), iiveldus (29%), aknetaoline dermatiit (29%), kõhuvalu (28%), neutropeenia (26%), köha (24%) ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine (22%). Kõige sagedamini teatatud rasked (3./4. raskusaste) kõrvaltoimed olid: neutropeenia (15%), püreksia (11%), transaminaaside aktiivsuse suurenemine (6%)
ja kehakaalu tõus (5%). Pikaajalisi andmeid kasvu ja luustiku arengu kohta lastel on praegu piiratud hulgal (vt lõik 5.3).
Ohutusprofiil lastel oli suurel määral kooskõlas täiskasvanud patsientidel eelnevalt tuvastatud ohutusprofiiliga. Järgmistest täiendavatest kõrvaltoimetest on seni teatatud ainult trametiniibi tablettide ja dabrafeniibi kapslitega ravitud täiskasvanud patsientidel: naha lamerakk-kartsinoom, seborröakeratoos, perifeerne neuropaatia (sh sensoorne ja motoorne neuropaatia), lümfödeem, suukuivus, aktiinkeratoos, neerupuudulikkus, kiirituse toksilisuse suurenemine (sage), melanoom, nahanäsad, sarkoidoos, korioretinopaatia, pneumoniit, äge neerupuudulikkus, nefriit, südamepuudulikkus, vasaku vatsakese düsfunktsioon, interstitsiaalne kopsuhaigus, rabdomüolüüs (aeg-ajalt), seedetrakti perforatsioon, hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos (harv), tuumori lüüsi sündroom, müokardiit, Stevensi-Johnsoni sündroom, eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon, tätoveeringuga seotud nahareaktsioonid (esinemissagedus teadmata).
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Trametiniib ja dabrafeniibi kombinatsiooni ohutust on hinnatud 171 last hõlmavas ühendatud ohutuspopulatsioonis kahe uuringu lõikes, kus osalesid BRAF V600 mutatsiooniga kaugelearenenud soliidtuumoritega patsiendid. Neli (2,3%) patsienti olid uuringuga liitudes vanuses 1 kuni < 2 aastat, 39 (22,8%) patsienti vanuses 2 kuni < 6 aastat, 54 (31,6%) patsienti vanuses 6 kuni < 12 aastat ja 74 (43,3%) patsienti vanuses 12 kuni < 18 aastat. Keskmine ravi kestus oli 2,3 aastat.
Järgnevalt on loetletud kõrvaltoimed (tabel 5) MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 5 Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooni kõrvaltoimed
Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Paronühhia, nasofarüngiit*1 Sage Kuseteede infektsioon, tselluliit Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Väga sage Naha papilloom Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeenia*2, aneemia, leukopeenia* Sage Trombotsütopeenia* Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Dehüdratsioon, söögiisu vähenemine Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu, pearinglus*3 Silma kahjustused Sage Ähmane nägemine, nägemishäired, uveiit*4 Aeg-ajalt Võrkkesta irdumine, periorbitaalne turse Südame häired Sage Vähenenud väljutusfraktsioon, bradükardia* Aeg-ajalt Atrioventrikulaarne blokaad5 Vaskulaarsed häired Väga sage Verejooks*6 Sage Hüpertensioon, hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Köha* Sage Hingeldus
Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu*, kõhukinnisus, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Sage Pankreatiit, stomatiit Aeg-ajalt Koliit* Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Aknetaoline dermatiit*7, naha kuivus*8, sügelus, lööve*9, erüteem Sage Generaliseerunud eksfoliatiivne dermatiit*10, alopeetsia, palmoplantaarne Aeg-ajalt Äge febriilne neutrofiilne dermatoos, nahafissuurid, öine higistamine, Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Liigesevalu, jäsemevalu Sage Lihasevalu*, lihasspasmid*12 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Püreksia*, väsimus*13, kehakaalu tõus Sage Limaskestapõletik, näo turse*, külmavärinad, perifeersed tursed, gripitaoline Uuringud Väga sage Transaminaaside aktiivsuse suurenemine*14 Sage Hüponatreemia, hüpofosfateemia, hüperglükeemia, vere aluselise fosfataasi *Tähistab kliiniliselt sarnaseks loetud kahe või enama MedDRA eelistermini ühendterminit. 1 nasofarüngiit sisaldab farüngiiti 2 neutropeenia sisaldab neutrofiilide arvu vähenemist ja febriilset neutropeeniat 3 pearinglus sisaldab vertiigot 4 uveiit sisaldab iridotsükliiti 5 atrioventrikulaarne blokaad, sealhulgas atrioventrikulaarne blokaad I aste 6 verejooks sisaldab ninaverejooksu, hematuuriat, kontusiooni, hematoomi, rahvusvahelise normitud suhte suurenemist, pärakuverejooksu, kateetrikoha verejooksu, ajuverejooksu, ekhümoosi, ekstraduraalset hematoomi, seedetrakti verejooksu, veriroed, petehhiaid, protseduurijärgset verejooksu, pärasooleverejooksu, erütrotsüütide arvu vähenemist, seedetrakti ülaosa verejooksu, emakaverejooksu, tugevat mensturaalverejooksu ja purpurat 7 aknetaoline dermatiit sisaldab aknet ja pustuloosset aknet 8 naha kuivus sisaldab kseroosi ja kserodermat 9 lööve sisaldab makulopapuloosset löövet, pustuloosset löövet, erütematoosset löövet, papuloosset löövet, makuloosset löövet 10 generaliseerunud eksfoliatiivne dermatiit sisaldab naha eksfoliatsiooni ja eksfoliatiivset dermatiiti 11 valgustundlikkus hõlmab valgustundlikkusreaktsiooni ja päikesepõletust 12 lihasspasmid sisaldavad lihaste ja luustiku jäikust 13 väsimus sisaldab üldist halba enesetunnet ja asteeniat 14 transaminaaside aktiivsuse suurenemine sisaldab aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemist, alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemist ja hüpertransaminaseemiat Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kehakaalu tõus Kehakaalu tõusust on teatatud ainult lastel. Sellest teatati kõrvaltoimena 16%-l lastest, sealhulgas 3. raskusastme juhtudest 5%-l patsientidest ja ravi katkestamise määrast 0,6% patsientidest. Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooni saanud lastel teatatud kehakaalu tõusu esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan oli 3,5 kuud. Kehakaalu tõusu algtasemelt ≥ 2 KMI (kehamassiindeksi) jaotuse võrra protsentiilides vanuse järgi täheldati 36%-l patsientidest. Verejooks Verejookse täheldati 34%-l lastest, sealhulgas 3. raskusastme juhte 1,2%-l patsientidest. Kõige sagedasemast verejooksust (ninaverejooks) teatati 18%-l lastest. Verejooksude esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan lastel oli 2,6 kuud. Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi saavatel
täiskasvanud patsientidel esines verejookse, sealhulgas suuri verejookse ja surmaga lõppenud verejookse.
Verejooksuoht võib suureneda antitrombootilise või antikoagulantravi samaaegsel kasutamisel. Verejooksu tekkimisel tuleb patsiente ravida vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.4).
Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemine/vasaku vatsakese düsfunktsioon LVEF vähenemisest on teatatud 5,3%-l lastest, nende seas 3. raskusastme juhtudest < 1%-l patsientidest. LVEF vähenemise esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan oli ligi üks kuu. Kliinilistes uuringutes täiskasvanud patsientidel oli mediaanne aeg vasaku vatsakese düsfunktsiooni ja LVEF vähenemise esmase tekkimiseni vahemikus 2 kuni 5 kuud.
Trametiniibi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli LVEF madalam raviasutuses kehtivast normi alumisest piirist. Vasaku vatsakese funktsiooni langust põhjustavate seisunditega patsientidel tuleb trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Püreksia Kliinilistes uuringutes on püreksiat kirjeldatud trametiniibi kasutamisel monoteraapiana ja kombinatsioonis dabrafeniibiga, kuid püreksia esinemissagedus ja raskus on suuremad kombinatsioonravi puhul (vt lõik 4.4). Püreksiast teatati 70%-l lastest, sealhulgas 3. raskusastme juhtudest 11%-l patsientidest. Palun lugege dabrafeniibi dispergeeruvate tablettide ravimi omaduste kokkuvõttet.
Maksa kõrvaltoimed Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi täiskasvanute ja laste kliinilistes uuringutes on teatatud maksa kõrvaltoimetest. Laste ohutuspopulatsioonis oli ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemine väga sage, vastavalt teatati 13-l% ja 16-l% patsientidest (vt lõik 4.4). Täiskasvanud patsientidel olid ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemine kõige sagedamini esinenud maksa kõrvaltoimed, millest enamik olid kas 1. või 2. raskusastme juhud. Trametiniibi monoteraapia puhul tekkis üle 90% nimetatud maksa kõrvaltoimetest esimese 6 ravikuu jooksul. Maksa kõrvaltoimed avastati kliinilistes uuringutes iga nelja nädala järel toimunud kontrolli käigus. Trametiniibi saavatel patsientidel on soovitatav kontrollida maksafunktsiooni iga nelja nädala järel 6 kuu jooksul. Seejärel võib maksafunktsiooni kontrolli jätkata vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.4).
Vererõhu muutused Hüpertensioonist teatati 2,3%-l lastest, nende seas 3. raskusastme juhtudest 1,2%-l patsientidest. Hüpertensiooni esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan lastel oli 5,4 kuud. Hüpotensioonist teatati 4,1%-l lastest, nende seas ≥ 3. raskusastme juhtudest 2,3%-l patsientidest. Hüpotensiooni esmakordse tekkeni kulunud aja mediaan lastel oli 2,2 kuud.
Vererõhku tuleb mõõta ravieelselt ja jälgida ravi ajal ning vajadusel rakendada hüpertensiooni ohjamiseks standardravi (vt lõik 4.4).
Interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD)/pneumoniit Trametiniibiga ravi saavatel patsientidel võib tekkida ILD või pneumoniit. ILD või pneumoniidi kahtluse korral tuleb katkestada trametiniibi kasutamine, kaasa arvatud patsientidel, kellel esinevad uued või progresseeruvad pulmonaalsed sümptomid ja leiud, sh köha, düspnoe, hüpoksia, pleuraefusioon või infiltraadid, kuni on teostatud kliinilised uuringud. Patsientidel, kellel diagnoositakse raviga seotud ILD või pneumoniit, tuleb ravi trametiniibiga püsivalt lõpetada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Nägemishäired Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooniga ravitud lastel on teatatud silmakahjustustest, sh uveiidist 3,5%-l ja iridotsükliidist 1,8%-l. 3. raskusastme uveiiti esines < 1%-l lastest. Võrkkesta pigmentepiteeli irdumine (RPED) tekkis 1,8%-l lastest. Trametiniibi kasutamisel täiskasvanud
patsientidel on samuti täheldatud nägemiskahjustusi (sh RPED ja RVO). Trametiniibi täiskasvanute kliinilistes uuringutes on kirjeldatud selliseid sümptomeid, nagu ähmane nägemine, nägemisteravuse langus ja muud nägemishäired (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Lööve Löövet on täheldatud 49%-l lastest trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonravi uuringute ühendatud ohutuspopulatsioonis. Enamik neist olid 1. või 2. raskusastme juhud ning nende tõttu ei olnud vaja ravi katkestada ega annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Rabdomüolüüs Trametiniibi kasutavatel täiskasvanud patsientidel on kirjeldatud rabdomüolüüsi teket. Rabdomüolüüsi nähtude või sümptomite tekkimisel on vajalik asjakohane kliiniline hindamine ja ravi vastavalt näidustusele (vt lõik 4.4).
Pankreatiit Pankreatiidist teatati 1,2%-l lastest, nende seas 3. raskusastme juhtudest < 1%-l. Ebaselge põhjusega kõhuvalu tuleb koheselt uurida ning määrata seerumi amülaasi- ja lipaasisisaldust. Kui ravi alustatakse uuesti pärast pankreatiidi episoodi, tuleb patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).
Neerupuudulikkus Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooni kasutamisel on teatatud neerupuudulikkusest. Püreksiaga seotud prerenaalsest asoteemiast või granulomatoossest nefriidist tingitud neerupuudulikkust esines täiskasvanud patsientidel aeg-ajalt; samas ei ole trametiniibi kasutamist uuritud neerupuudulikkusega (määratletud kui kreatiniinisisaldus > 1,5 x kõrgem normi ülemisest piirist) patsientidel. Nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud ägedaid üleannustamise sümptomeid lastel, kes said trametiniibi ravi kombinatsioonis dabrafeniibiga. Järjepidev trametiniibi üleannustamine võib tekitada löövet, LVEF-i vähenemist või võrkkesta kahjustusi. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleb kasutada toetavat ravi, millega vajadusel kaasneb vastav jälgimine.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, mitogeen- aktiveeritud proteiini kinaasi (mek) inhibiitorid, ATC-kood: L01EE01
Toimemehhanism
Trametiniib on mitogeen-aktiveeritud ekstratsellulaarse signaali reguleeritud kinaas 1 (MEK1) ja MEK2 aktivatsiooni ja kinaasi aktiivsuse pöörduva toimega väga selektiivne allosteeriline inhibiitor. MEK valgud on ekstratsellulaarse signaaliga aktiveeritava kinaasi (ERK) raja komponendid. Inimestel esinevate vähkide puhul see rada sageli aktiveeritakse BRAF muteerunud vormide poolt, mis aktiveerib MEK-i. Trametiniib inhibeerib MEK-i aktivatsiooni BRAF-i poolt ning pärsib MEK kinaasi aktiivsust.
Kombinatsioon dabrafeniibiga Dabrafeniib on RAF kinaaside inhibiitor. Onkogeensed BRAF mutatsioonid põhjustavad RAS/RAF/MEK/ERK raja aktivatsiooni.
Seega inhibeerivad trametiniib ja dabrafeniib kahte kinaasi selles rajas, MEKi ja RAFi, ning nende kombinatsioon võimaldab samaaegselt rada inhibeerida. Trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsioonil on in vitro kasvajavastane toime BRAF V600 mutatsiooniga vähi rakuliinidele ning in vivo lükkab see edasi resistentsuse teket BRAF V600 mutatsiooniga ksenograftides.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Lapsed Dabrafeniibi pluss trametiniibi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust ja ohutust BRAF V600 mutatsioon-positiivse glioomiga lastel vanuses 1 kuni < 18 aastat hinnati mitmekeskuselises avatud II faasi kliinilises uuringus (EudraCT 2015-004015-20). Madalmaliigse glioomiga (WHO 2016 astmed 1 ja 2) patsiendid, kes vajasid esimest süsteemset ravi, randomiseeriti vahekorras 2:1 saama dabrafeniibi pluss trametiniibi või karboplatiini pluss vinkristiini, ning retsidiveerunud või refraktaarse kõrgmaliigse glioomiga (WHO 2016 astmed 3 ja 4) patsiendid kaasati üheharulisse dabrafeniibi pluss trametiniibi kohorti.
BRAF mutatsiooni staatus kasvajakoes tehti kindlaks prospektiivselt kohaliku analüüsiga või kesklabori poolt kasutades bioMérieux THxID-BRAF komplekti, kui kohalik analüüs ei olnud kättesaadav. Lisaks viidi BRAF V600E mutatsiooni kinnitamiseks kesklaboris läbi olemasolevate kasvajaproovide retrospektiivne testimine.
Kliinilises uuringus põhines dabrafeniibi ja trametiniibi annustamine vanusel ja kehakaalul, kus dabrafeniibi manustati suukaudselt annuses 2,625 mg/kg kaks korda ööpäevas < 12-aastastele ning annuses 2,25 mg/kg kaks korda ööpäevas 12-aastastele ja vanematele; trametiniibi manustati suukaudselt annuses 0,032 mg/kg üks kord ööpäevas < 6-aastastele ning annuses 0,025 mg/kg üks kord ööpäevas 6-aastastele ja vanematele. Dabrafeniibi annuste ülempiir oli 150 mg kaks korda ööpäevas ja trametiniibi annustel 2 mg üks kord ööpäevas. Karboplatiini ja vinkristiini annustati vanuse ja kehapinna suuruse alusel vastavalt annustes 175 mg/m2 ja 1,5 mg/m2 iganädalaste infusioonidena. Karboplatiini ja vinkristiini manustati ühe 10-nädalase induktsiooniravi kuurina, millele järgnes kaheksa 6-nädalast säilitusravi tsüklit.
Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja mõlemas kohordis oli üldine ravivastuse määr (overall response rate [ORR], kinnitatud täielike [complete response, CR] ja osaliste [partial response, PR] ravivastuste summa) RANO (2017) kriteeriumidel põhineva sõltumatu hinnangu alusel LGG kohordis ja RANO (2010) kriteeriumidel põhineva sõltumatu hinnangu alusel HGG kohordis. Esmane analüüs viidi läbi siis, kui kõik patsiendid mõlemas kohordis olid läbinud vähemalt 32 ravinädalat. Lõplik analüüs viidi läbi 2 aastat pärast registreerimise lõpetamist mõlemas kohordis. BRAF mutatsiooniga laste madalmaliigne glioom (WHO astmed 1 ja 2) Madalmaliigse glioomi kohordis randomiseeriti 110 patsienti saama dabrafeniibi pluss trametiniibi (n = 73) või karboplatiini pluss vinkristiini (n = 37). Vanuse mediaan oli 9,5 aastat; 34 patsienti (30,9%) olid vanuses 12 kuud kuni < 6 aastat, 36 patsienti (32,7%) vanuses 6 kuni < 12 aastat ja 40 patsienti (36,4%) vanuses 12 kuni < 18 aastat; 60% olid naissoost. Enamikel patsientidel (80%) olid esmaseks diagnoosiks 1. astme glioom. Kõige sagedasemad histoloogilised vormid olid pilotsütaarne astrotsütoom (30,9%), ganglioglioom (27,3%) ja mujal täpsustamata (not otherwise specified, NOS) LGG (18,2%). Metastaasid esinesid 9 patsiendil (8,2%). Eelnev operatsioon oli tehtud 91 patsiendile (82,7%), nende seas oli viimase operatsiooni protseduur resektsioon 28 patsiendil (25,5%). Süsteemseid kortikosteroide kasutas 44 patsienti (41,5%).
ORR dabrafeniibi pluss trametiniibi rühmas näitas esmase analüüsi ajal statistiliselt olulist paranemist võrreldes karboplatiini pluss vinkristiiniga. Järgnev hierarhiline testimine näitas samuti statistiliselt olulist paranemist progressioonivaba elulemuse (progressioon-free survival, PFS) osas võrreldes keemiaraviga (tabel 6).
Esmase analüüsi ajal, mis viidi läbi pärast seda, kui kõik patsiendid olid läbinud vähemalt 32 ravinädalat või lõpetanud uuringus osalemise ennetähtaegselt, ei olnud üldise elulemuse (overall survival, OS) andmed veel valmis (karboplatiini pluss vinkristiini (C + V) rühmas täheldati ühte surmajuhtu).
Tabel 6 Sõltumatul ülevaatel põhinevad ravivastus ja progressioonivaba elulemus keskses uuringus G2201 (LGG kohort, esmane analüüs)
Parim üldine ravivastus Täielik ravivastus (CR), n (%) 2 (2,7) 1 (2,7) Osaline ravivastus (PR), n (%) 32 (43,8) 3 (8,1) Stabiilne haigus (stable 30 (41,1) 15 (40,5) disease, SD), n (%) Progresseeruv haigus 8 (11,0) 12 (32,4) (progressive disease, PD), n (%) Teadmata, n (%) 1 (1,4) 6 (16,2)1 Üldine ravivastuse määr ORR (CR + PR), (95% CI) 46,6% (34,8...58,6%) 10,8% (3,0...25,4%) Šansside suhe2, p-väärtus 7,19 (2,3...22,4), p < 0,001 Riski erinevus 35,8% (20,6...51,0) Progressioonivaba elulemus (PFS) Mediaan (kuud), (95% CI) 20,1 (12,8...NE) 7,4 (3,6...11,8) Riskitiheduste suhe (95% CI), 0,31 (0,17...0,55), p < 0,001 p-väärtus NE = mittehinnatav 1 4 patsienti, kes randomiseeriti C + V rühma, katkestasid uuringu enne ravi saamist. 2 Šansside suhe (D + T vs. C + V) ja 95% CI on saadud logistilise regressiooni meetodil, kus ravi on ainus kaasmuutuja, st see on šanss täheldada ravivastust D + T rühmas võrreldes šansiga täheldada ravivastust C + V rühmas. Šansside suhe > 1 näitab D + T paremust.
Lõpliku analüüsi ajal (jälgimise mediaanne kestus: 39,0 kuud), mis põhineb sõltumatul ülevaatel, oli ORR 54,8% D + T rühmas ja 16,2% C + V rühmas, šansside suhe 6,26. Analüüs kinnitas ka sõltumatu ülevaate põhjal progressioonivaba elulemuse (PFS) paranemist võrreldes keemiaraviga, kusjuures progresseerumise/surma risk vähenes 64% (riskitiheduste suhe 0,36%). Medianne PFS oli D + T rühmas 24,9 kuud ja 7,2 kuud C + V rühmas. Lõpliku analüüsi tegemise ajal ei teatatud kummaski rühmas täiendavatest surmajuhtumitest.
Joonis 1 Sõltumatul ülevaatel põhinevad progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad keskses uuringus G2201 (LGG kohort, lõplik analüüs)
BRAF mutatsiooniga laste kõrgmaliigne glioom (WHO astmed 3 ja 4) Sellesse üheharulisse kõrgmaliigse glioomi kohorti kaasati 41 retsidiveerunud või refraktaarse HGG- ga patsienti, keda raviti dabrafeniibi pluss trametiniibiga. Vanuse mediaan oli 13,0 aastat; 5 patsienti (12,2%) olid vanuses 12 kuud kuni < 6 aastat, 10 patsienti (24,4%) vanuses 6 kuni < 12 aastat ja 26 patsienti (63,4%) vanuses 12 kuni < 18 aastat; 56% olid naissoost. Esmase diagnoosi saamise ajal oli 20 patsiendil (48,8%) histoloogiline raskusaste 4, 13 patsiendil (31,7%) 3, 4 patsiendil (9,8%) 2, 3 patsiendil (7,3%) 1 ja 1 patsiendil (2,4%) raskusaste puudus. Kõige sagedamad histoloogilised vormid olid multiformne glioblastoom (31,7%), anaplastiline pleomorfne ksantoastrotsütoom (14,6%), HGG NOS (9,8%) ja pleomorfne ksantoastrotsütoom (9,8%). Eelnev operatsioon oli tehtud 40 patsiendile (97,6%), nende seas oli 24 patsiendil (58,5%) viimane protseduur resektsioon. Eelnevat kasvajavastast keemiaravi oli saanud 33 patsienti (80,5%). Eelnevat kiiritusravi oli saanud 37 patsienti (90,2%). Süsteemseid kortikosteroide kasutas uuringuravi ajal 24 patsienti (58,5%). Lõpliku analüüsi tegemise ajal (jälgimise mediaanne kestus oli 45,2 kuud) oli sõltumatul ülevaatel põhinev ORR 56,1% (23/41), (95% CI: 39,7; 71,5): CR 14 patsiendil (34,1%) ja PR 9 patsiendil (22,0%). Ravivastuse kestuse (duration of response, DOR) mediaan oli 27,4 kuud (95% CI: 9,2; NE).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Trametiniibi farmakokineetilised omadused on enamjaolt kindlaks määratud tahket (tabletid) ravimvormi kasutanud täiskasvanud patsientidel. Trametiniibi farmakokineetikat pärast ühekordset või korduvat kehakaalu järgi kohandatud annustamist hinnati ka 244 lapsel. Lastel olid trametiniibi farmakokineetilised omadused (ravimi imendumise kiirus ja kliirens) võrreldavad täiskasvanutel täheldatuga. Leiti, et kehakaal mõjutab trametiniibi suukaudset kliirensit, kuid vanus mitte. Trametiniibi farmakokineetilise ekspositsiooni väärtused lastel jäid soovitatava kehakaalu järgi kohandatud annuse kasutamisel samasse vahemikku täiskasvanutel täheldatud väärtustega.
Imendumine
Trametiniibi suukaudne lahus imendus kiiresti, maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumisaja (T ) mediaan oli 1 tund pärast annust. Trametiniibi tablettide suukaudne keskmine absoluutne max biosaadavus oli 72%. Suhtelise biosaadavuse uuringus, mis võrdles suukaudse lahuse ja tablettide ravimvormi pärast üksikannuse manustamist tühja kõhuga täiskasvanutele, saavutati suukaudse lahuse
1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 D C % % % % % % + + T V DC ++ TV (n 6 2 1 6 )% ( s u s o ä n e õ T D + T (n/N=44/73) C + V (n/N=26/37) D + T C+V
ravimvormi manustamisel 12%, 10% ja 71% suuremad AUC , AUC ja C väärtused võrreldes tablettide ravimvormiga. Trametiniibi ekspositsioon suurenes proportsionaalselt annuse tõstmisega vahemikus 0,125 mg kuni 4 mg üks kord ööpäevas korduvannustamise järgselt.
Olulises laste uuringus olid tasakaalukontsentratsiooni geomeetrilised keskmised (%CV) C ja AUC väärtused LGG kohordis 22,7 ng/ml (41,1%) ja 339 ng*h/ml (22,2%) ning HGG kohordis tau 21,3 ng/ml (36,3%) ja 307 ng*h/ml (22,8%). Trametiniib kuhjub korduval igapäevasel manustamisel. Tablettide ravimvormi kasutamisel täheldati keskmist akumulatsiooni suhet 6,0 2 mg üks kord ööpäevas manustatava annuse puhul. Tasakaalukontsentratsioon saavutati 15. päevaks. Toidu mõju Tervete täiskasvanud vabatahtlike uuringutes vähenes 2 mg trametiniibi suukaudse lahuse manustamisel koos madala rasva- ja kalorisisaldusega einega trametiniibi C 12% võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga, mida ei peeta kliiniliselt oluliseks. AUC jäi muutumatuks. Jaotumine Trametiniibi seonduvus inimese plasmavalkudega on 97,4%. Trametiniibi jaotusruumala pärast 5 g intravenoosse mikroannuse manustamist on ligikaudu 1200 l.
Biotransformatsioon
In vitro ja in vivo uuringud näitasid, et trametiniib metaboliseerub peamiselt deatsetüülimise teel üksinda või kombinatsioonis mono-oksügenisatsiooniga. Deatsetüülitud metaboliit metaboliseerus edasi glükuronisatsiooni teel. CYP3A4 oksüdatsioon on vähemtähtis metabolismi rada. Deatsetüülimist vahendavad karboksüülesteraasid 1b, 1c ja 2 ning võimalik on teiste hüdrolüütiliste ensüümide osalus.
Pärast trametiniibi ühekordsete ja korduvate annuste manustamist on muutumatul kujul trametiniib põhiline tsirkuleeriv komponent plasmas.
Eritumine
Trametiniibi keskmine terminaalne poolväärtusaeg pärast üksikannuse manustamist on 127 tundi (5,3 päeva). Lastel (kehakaalu mediaan 32,85 kg) oli trametiniibi näiv kliirens 3,44 l/h (CV 20%). Pika eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu oli pärast radioloogiliselt märgistatud trametiniibi ühekordse suukaudse annuse manustamist lahusena kogu annuse eritumine vähene pärast 10-päevast kogumisperioodi (< 50%). Trametiniibiga seotud materjal eritus peamiselt roojaga (> 80% määratud radioaktiivsusest) ja vähemal määral uriiniga (≤ 19%). Alla 0,1% eritunud annusest leidus uriinis muutumatul kujul.
Ravimite koostoimed
Trametiniibi toime ravimeid metaboliseerivatele ensüümidele ja transporteritele In vitro ja in vivo andmed näitavad, et trametiniib ei mõjuta tõenäoliselt teiste ravimite farmakokineetikat. In vitro uuringute põhjal ei ole trametiniib CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ja CYP3A4 inhibiitor. In vitro uuringute põhjal on trametiniib CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 inhibiitor, CYP3A4 indutseerija ning transporterite OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp ja BCRP inhibiitor. Kuid väikese annuse ja väikese kliinilise süsteemse ekspositsiooni põhjal, võrreldes in vitro inhibeerimise või indutseerimise võimega, ei loeta trametiniibi nende ensüümide ega transporterite inhibiitoriks ega indutseerijaks in vivo, siiski võib tekkida BCRP substraatide mööduv inhibeerimine sooles (vt lõik 4.5).
Teiste ravimpreparaatide toime trametiniibile In vivo ja in vitro andmed näitavad, et teised ravimid ei mõjuta tõenäoliselt trametiniibi farmakokineetikat. Trametiniib ei ole CYP ensüümide ega transporterite BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 ja MATE1 substraat. Trametiniib on BSEP ja väljavoolu transporter P-gp substraat in vitro. BSEP inhibeerimine ei mõjuta tõenäoliselt trametiniibi plasmakontsentratsiooni, kuid tugeval maksa P-gp inhibeerimisel ei saa välistada trametiniibi plasmakontsentratsiooni suurenemist (vt lõik 4.5).
Trametiniibi toime teistele ravimitele Trametiniibi korduvannuste toimet suukaudsete kontratseptiivide, noretindrooni ja etünüülöstradiooli kombinatsiooni farmakokineetikale tasakaalukontsentratsioonis uuriti kliinilises uuringus, milles osales 19 soliidtuumori diagnoosiga naispatsienti. Koosmanustamisel trametiniibiga suurenes noretindrooni ekspositsioon 20% ning etünüülöstradiooli ekspositsioon jäi samaks. Nendest tulemustest lähtudes ei kao hormonaalsete kontratseptiivide toime, kui neid manustatakse samaaegselt trametiniibiga.
Patsientide erirühmad
Maksakahjustus Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ja kliinilise farmakoloogia uuringu andmed normaalse maksafunktsiooniga või kerge, mõõduka või raske bilirubiinisisalduse ja/või ASAT aktiivsuse suurenemisega (Riikliku Vähiinstituudi [National Cancer Institute, NCI] klassifikatsiooni alusel) täiskasvanud patsientidel näitavad, et maksafunktsioon ei mõjuta oluliselt trametiniibi suukaudset kliirensit.
Neerukahjustus Arvestades trametiniibi vähest eritumist neerude kaudu, ei ole neerukahjustusel tõenäoliselt kliiniliselt olulist mõju trametiniibi farmakokineetikale. Trametiniibi farmakokineetikat iseloomustati 223-l trametiniibi kliinilistes uuringutes osalenud kerge neerukahjustusega täiskasvanud patsiendil ja 35-l mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsiendil, kasutades populatsiooni farmakokineetilist analüüsi. Kergel ja mõõdukal neerukahjustusel ei ole mõju trametiniibi ekspositsioonile (< 6% kummaski rühmas). Puuduvad raske neerukahjustusega patsientidelt saadud andmed (vt lõik 4.2).
Rass Puuduvad piisavad andmed, et hinnata rassi võimalikku mõju trametiniibi farmakokineetikale, sest ravimi kasutamise kliiniline kogemus piirdub europiidse rassi esindajatega. Sugu Täiskasvanute ja laste populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal leiti, et sugu mõjutab trametiniibi suukaudset kliirensit. Kuigi naissoost patsientidel on ravimi ekspositsioon arvatavasti suurem kui meesoost patsientidel, ei ole need erinevused tõenäoliselt kliiniliselt olulised ning annuse kohandamine ei ole vajalik.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Trametiniibiga ei ole kartsinogeensusuuringuid läbi viidud. Trametiniib ei olnud genotoksiline uuringutes, mis hindasid pöördmutatsioone bakterites, kromosoomiaberratsioone imetajarakkudes ja mikrotuumade leidu rottide luuüdis.
Trametiniib võib kahjustada naiste fertiilsust. Korduvannuste manustamise uuringutes täheldati tsüstiliste folliikulite leiu sagenemist ja kollaskeha vähenemist emastel rottidel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid AUC põhjal madalamad inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist.
Lisaks täheldati, et noortel rottidel, kes said trametiniibi, vähenes munasarjade kaal, viibis vähesel määral emaste loomade seksuaalse küpsuse saabumine (vaginaalne avanemine ning rinnanäärmes suurenenud terminaalsete lõpp-pungade esinemine) ning esines vähene emakaepiteeli hüpertroofia.
Kõik need toimed olid ravi katkestamisel pöörduvad ning seetõttu omistatavad ravimi farmakoloogilisele toimele. Kuid kuni 13-nädalase kestusega rottide ja koerte toksilisuse uuringutes ei täheldatud raviga seotud toimeid meeste reproduktiivkudedes.
Embrüo/loote arengutoksilisuse uuringutes rottidel ja küülikutel põhjustas trametiniib emaslooma toksilisust ja arengutoksilisust. Rottidel vähenes loote kehakaal ja suurenes implantatsioonijärgne kadu ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid madalamad või veidi kõrgemad inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC väärtuste põhjal. Embrüo/loote arengutoksilisuse uuringus küülikutel täheldati loote kehakaalu langust, abortide sagenemist, mittetäieliku luustumise ja skeletiväärarengute suurenenud esinemissagedust AUC-l põhinevate subkliiniliste ekspositsiooni väärtuste puhul.
Korduvannuste uuringutes täheldati trametiniibi manustamise järgselt toimeid peamiselt nahas, seedetraktis, vereloomesüsteemis, luudes ja maksas. Enamus leidudest on pöörduvad pärast ravimi toime kadumist. Rottidel täheldati hepatotsellulaarset nekroosi ja transaminaaside aktiivsuse suurenemist pärast 8 nädalat kestnud ravi annustes 0,062 mg/kg ööpäevas (see on ligikaudu 0,8 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal).
Hiirtel täheldati südame löögisageduse aeglustumist, südame kaalu ja vasaku vatsakese funktsiooni langust ilma südame patohistoloogilise leiuta pärast 3 nädalat kestnud ravi trametiniibiga annustes 0,25 mg/kg ööpäevas (see on ligikaudu 3 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal). Täiskasvanud rottidel seostati paljude organite mineralisatsiooni seerumi fosforisisalduse suurenemisega ning see oli tihedalt seotud südame, maksa ja neerude nekroosi ning kopsuverejooksuga ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid võrreldavad inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga. Rottidel täheldati kasvuplaadi hüpertroofiat ja luu ainevahetuse kiirenemist. Rottidel ja koertel, kellel saavutati trametiniibi inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist madalamad või sarnased väärtused, täheldati luuüdi nekroosi, lümfikoe atroofiat tüümuses ja sooles ning lümfikoe nekroosi lümfisõlmedes, põrnas ja tüümuses, mis võivad mõjutada immuunfunktsiooni. Noortel rottidel täheldati südame kaalu suurenemist ilma koepatoloogiata annustes 0,35 mg/kg/ööpäevas (see on ligikaudu 2 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal).
Trametiniib oli fototoksiline in vitro hiire fibroblastide 3T3 NRU (Neutral Red Uptake) testis kliinilistest ekspositsiooni väärtustest oluliselt suuremate kontsentratsioonide puhul (IC 2,92 µg/ml, ≥ 130 korda suurem inimesel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist C põhjal), mis näitab, et trametiniibi kasutavatel patsientidel on fototoksilisuse risk väike. Kombinatsioonis dabrafeniibiga Uuringus koertel, milles kasutati 4 nädala jooksul trametiniibi ja dabrafeniibi kombinatsiooni, täheldati väiksemate ekspositsiooni väärtuste juures seedetrakti toksilisust ja lümfikoe vähenemist tüümuses, võrreldes trametiniibi monoteraapiaga koertel. Muus osas olid toksilised toimed sarnased monoteraapia uuringutega.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Naatriumsulfobutüülbetadeks Sukraloos (E 955) Sidrunhappe monohüdraat (E 330) Dinaatriumvesinikfosfaat (E 339) Kaaliumsorbaat (E 202) Methüülparahüdroksübensoaat (E 218) Maasika maitse- ja lõhnaaine (akaatsiakummi, triatsetiin, kunstlikud lõhna- ja maitseained)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
Suukaudse lahuse pulber
3 aastat.
Manustamiskõlblikuks muudetud suukaudne lahus
Hoida temperatuuril kuni 25 C. Mitte lasta külmuda. 35 päeva pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb kasutamata lahus minema visata.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. Ravimi säilitamine pärast manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Lastekindla keeratava sulgurkorgiga 180 ml merevaikklaasist pudel, mis sisaldab 12 g pulbrit.
Igas karbis on üks pudel, üks sissesurutav pudeliadapter ja üks 20 ml korduvkasutatav suukaudse annustamise süstal mõõteskaala sammuga 0,5 ml.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Enne ravimi väljastamist peab apteeker valmistama Spexotrase pulbrist suukaudse lahuse.
Manustamiskõlblikuks muutmise juhised (ainult apteekrile): 1. Peske ja kuivatage käed. 2. Kontrollige pudelile märgitud pulbri kõlblikkusaega. 3. Koputage pudelile, et pulber lahti tuleks. 4. Eemaldage kork ja lisage pudelis olevale pulbrile 90 ml destilleeritud või puhastatud vett. 5. Keerake kork tagasi kinni ja pöörake pudelit korduvalt kuni 5 minuti jooksul, kuni pulber on täielikult lahustunud. Te võite ka ettevaatlikult loksutada. Tähelepanu: Lõplikus lahuses võivad näha olla preparaadile omased valged hõljuvad osakesed. 6. Eraldage pudeliadapter suusüstlast. Eemaldage pudeli kork ja sisestage pudeliadapter pudeli kaela. Suruge tugevalt, kuni pudeliadapter on täielikult pudeli kaelas. Pudeliadapter peab olema pudelikaelaga ühetasa. 7. Kirjutage karbile lahuse valmistamise kuupäev. Lahus on kõlblik 35 päeva pärast valmistamist. 8. Teavitage ravimi saajat annusest ja lahuse valmistamise kuupäevast. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1781/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
5. jaanuar 2024
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress
Novartis Pharmaceuticals S.R.L. Str. Livezeni nr.7A 540472 Targu Mures Rumeenia
Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes 764 08013 Barcelona Hispaania
Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Spexotras 0,05 mg/ml suukaudse lahuse pulber trametinibum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks pudel sisaldab 4,7 mg trametiniibi (trametiniibdimetüülsulfoksiidina). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 90 ml veega sisaldab lahus 0,05 mg/ml trametiniibi.
3. ABIAINED
Sisaldab tsüklodekstriini, naatriumit, E 218. Lisateavet vt infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Suukaudse lahuse pulber
1 pudel + 1 pudeliadapter + 1 suusüstal
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisestada pudeliadapter täielikult pudeli kaela.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Kasutada 35 päeva jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Lahus valmistatud: Kasutamata lahus tuleb ära visata 35 päeva pärast manustamiskõlblikuks muutmist.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. Enne manustamiskõlblikuks muutmist: hoida külmkapis. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: hoida temperatuuril kuni 25 C. Mitte lasta külmuda.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1781/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Spexotras 0,05 mg/ml
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Spexotras 0,05 mg/ml suukaudse lahuse pulber trametinibum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks pudel sisaldab 4,7 mg trametiniibi (trametiniibdimetüülsulfoksiidina). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 90 ml veega sisaldab lahus 0,05 mg/ml trametiniibi.
3. ABIAINED
Sisaldab tsüklodekstriini, naatriumit, E 218. Lisateavet vt infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Suukaudse lahuse pulber
4,7 mg
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Kasutamata lahus tuleb ära visata 35 päeva pärast manustamiskõlblikuks muutmist.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. Enne manustamiskõlblikuks muutmist: hoida külmkapis. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: hoida temperatuuril kuni 25 C. Mitte lasta külmuda.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Novartis Europharm Limited
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1781/001