RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sovaldi 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sovaldi 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Sovaldi 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg sofosbuviiri.

Sovaldi 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg sofosbuviiri.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sovaldi 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett mõõtmetega ligikaudu 20 mm x 9 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI” ja teisel „7977”.

Sovaldi 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tablett mõõtmetega ligikaudu 15 mm x 8 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI” ja teisel „200”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sovaldi on näidustatud kombinatsioonravis koos teiste ravimitega kroonilise C-hepatiidi raviks täiskasvanutel ja lastel alates 3 aasta vanusest (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

C-hepatiidi viiruse genotüübi spetsiifilise toime kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Sovaldi ravi peab alustama ja jälgima kroonilise C-hepatiidi (KCH) patsientide ravikogemusega arst.

Annustamine

Sovaldi soovitatav annus täiskasvanutel on üks 400 mg tablett üks kord ööpäevas manustatuna suu kaudu koos toiduga (vt lõik 5.2).

Sovaldi soovitatav annus lastele alates 3 aasta vanusest põhineb kehakaalul (täpsemad andmed tabelis 2). Sovaldit tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).

Sovaldi preparaat suukaudsete graanulitena on kroonilise C-hepatiidi viiruse (hepatitis C-virus, HCV) nakkuse raviks lastele alates 3 aasta vanusest, kellel esineb raskusi õhukese polümeerikattega tablettide alla neelamisel. Tutvuge Sovaldi 150 mg või 200 mg graanulite ravimi omaduste kokkuvõttega.

Sovaldit tuleb kasutada kombinatsioonravis koos teiste ravimitega. Sovaldi monoteraapia ei ole soovitatav (vt lõik 5.1). Vt ka Sovaldiga kombinatsioonravis kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid. Sovaldi kombinatsioonraviks soovitatavad koosmanustatavad ravimid ja ravi kestus on toodud tabelis 1. Tabel 1. Sovaldi kombinatsioonraviks soovitatavad koosmanustatavad ravimid ning ravi kestus täiskasvanutel ja lastel

Patsientide Ravi Kestus populatsioon* Täiskasvanud Sovaldi + ribaviriinc + alfapeginterferoon 12 nädalata, b patsiendid KCH 1., 4., Sovaldi + ribaviriinc 24 nädalat

5. või 6. genotüüpidega

Täiskasvanud ja lapsed Sovaldid + ribaviriinc, e 12 nädalatb alates 3 aasta vanusest KCH 2. genotüübiga Täiskasvanud Sovaldi + ribaviriinc + alfapeginterferoon 12 nädalatb patsiendid KCH Sovaldi + ribaviriinc 24 nädalat

3. genotüübiga

Lapsed alates 3 aasta vanusest KCH Sovaldid + ribaviriine 24 nädalat

3. genotüübiga

Maksasiirdamist Sovaldi + ribaviriinc Kuni maksasiirdamisenif ootavad KCH-ga täiskasvanud patsiendid * Hõlmab kaasneva inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooniga patsiente. a. HCV 1. genotüübiga eelnevalt ravitud patsientidel puuduvad andmed kombinatsiooni Sovaldi, ribaviriin ja alfapeginterferoon kohta (vt lõik 4.4). b. Kaaluda tuleb ravi kestuse võimalikku pikendamist üle 12 nädala ja kuni 24 nädalani; eriti neis alarühmades, kus esineb üks või enam tegurit, mis on eelnevalt olnud seotud madalama ravivastuse määraga interferoonipõhistele ravidele (nt kaugelearenenud fibroos/tsirroos, kõrge ravieelne viiruse kontsentratsioon, must rass, IL28B mitte-C/C genotüüp, anamneesis vastuse puudumine alfapeginterferoon- ja ribaviriinravile). c. Täiskasvanud: kehakaalupõhine ribaviriini annus (< 75 kg = 1000 mg ja ≥ 75 kg = 1200 mg); manustatakse suukaudselt kaheks annuseks jagatuna koos toiduga. d. Vt tabel 2 kehakaalupõhiste Sovaldi annustamissoovituste kohta lastel alates 3 aasta vanusest. e. Vt tabel 3 kehakaalupõhiste ribaviriini annustamissoovituste kohta lastel alates 3 aasta vanusest. f. Vt allpool „Patsientide eripopulatsioonid – Maksasiirdamist ootavad patsiendid“. Tabel 2. Annustamine lastel alates 3 aasta vanusest, kes kasutavad Sovaldi tablette* Kehakaal kg Sovaldi tablettide annustamine Sofosbuviiri ööpäevane annus ≥ 35 üks 400 mg tablett üks kord ööpäevas 400 mg ööpäevas 17...< 35 üks 200 mg tablett üks kord ööpäevas 200 mg ööpäevas *Sovaldi on saadaval ka graanulitena kasutamiseks KCH-ga lastel vanuse alates 3 aastat (vt lõik 5.1). Patsientidel kehakaaluga <17 kg ei soovitata tablette võtta. Lisateabe saamiseks tutvuge Sovaldi 150 mg või 200 mg graanulite ravimi omaduste kokkuvõttega. Lastel alates 3 aasta vanusest on soovitatav järgnev ribaviriini annustamine, mille puhul ribaviriin on jaotatud kaheks ööpäevaseks annuseks ja antakse koos toiduga.

Tabel 3. Ribaviriini annustamise suunised koosmanustamisel Sovaldiga HCV-nakkusega lastele alates 3 aasta vanusest

Kehakaal kg RBV ööpäevane annus* < 47 15 mg/kg ööpäevas 47...49 600 mg ööpäevas 50...65 800 mg ööpäevas 66…80 1000 mg ööpäevas > 81 1200 mg ööpäevas * Ribaviriini ööpäevane annus põhineb kehakaalul ja seda manustatakse suukaudselt kahe jagatud annusena koos toiduga. Koosmanustamise kohta teiste otseselt HCV vastu toimivate viirusevastaste ravimitega vt lõik 4.4.

Annuse kohandamine täiskasvanutel Sovaldi annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Kui sofosbuviiri kasutatakse kombinatsioonis alfapeginterferooniga ning patsiendil tekib raske kõrvaltoime, mis võib olla seotud selle ravimiga, tuleb alfapeginterferooni annust vähendada või manustamine katkestada. Teavet alfapeginterferooni annuse vähendamise ja/või manustamise katkestamise kohta leiate alfapeginterferooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kui patsiendil tekib tõsine kõrvaltoime, mis on potentsiaalselt seotud ribaviriiniga, tuleb ribaviriini annust kohandada või vajadusel ravi katkestada kuni kõrvaltoime kadumiseni või tõsiduse vähenemiseni. Tabelis 4 on toodud annuse kohandamise ja manustamise katkestamise suunised, mis põhinevad patsiendi hemoglobiini kontsentratsioonil ja kardiaalsel seisundil. Tabel 4. Ribaviriini annuse kohandamise suunised koosmanustamisel Sovaldiga täiskasvanutele

Laboratoorsed näitajad Vähendage ribaviriini annus kuni Katkestage ribaviriini Hemoglobiinisisaldus < 10 g/dl < 8,5 g/dl südamehaiguseta patsientidel Hemoglobiinisisaldus stabiilse Hemoglobiinisisalduse vähenemine < 12 g/dl vaatamata annuse südamehaiguse anamneesiga ≥ 2 g/dl mis tahes 4-nädalase vähendamisele 4 nädala jooksul patsientidel raviperioodi jooksul

Kui ribaviriini manustamine on peatatud kas kõrvalekallete tõttu laboratoorsetes analüüsides või kliiniliste nähtude esinemisel, võib proovida taasalustada annusega 600 mg ööpäevas, tõstes annust edaspidi kuni 800 mg-ni ööpäevas. Ribaviriini annuse tõstmine algselt määratud tasemeni (1000 mg kuni 1200 mg ööpäevas) ei ole siiski soovitatav.

Annuse kohandamine lastel alates 3 aasta vanusest Sovaldi annuse vähendamine ei ole soovitatav. Kui patsiendil tekib tõsine kõrvaltoime, mis on potentsiaalselt seotud ribaviriiniga, tuleb ribaviriini annust kohandada või vajadusel ravi katkestada kuni kõrvaltoime kadumiseni või tõsiduse vähenemiseni. Juhiste saamiseks ribaviriini annuse kohandamise või katkestamise kohta, vaadake ribaviriini väljakirjutamise teavet.

Annustamise katkestamine Kui teiste Sovaldi kombinatsioonravis kasutatavate ravimite manustamine lõplikult katkestatakse, tuleb ka Sovaldi manustamine lõpetada (vt lõik 4.4).

Oksendamine ja vahelejäänud annused Patsientidele tuleb selgitada, et kui annuse võtmisest on möödunud kuni 2 tundi ja patsient on selle aja jooksul oksendanud, peab ta võtma veel ühe annuse. Kui patsient oksendab rohkem kui 2 tundi peale annustamist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik. Need soovitused tuginevad sofosbuviiri ja GS-331007

resorbeerumiskineetikal, mis näitab, et valdav osa annusest imendub annustamisele järgneva 2 tunni jooksul. Kui annus jääb vahele ja tavalisest võtmisajast on möödunud kuni 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et annus tuleb võtta esimesel võimalusel ning seejärel võtta järgmine annus tavalisel ajal. Kui möödunud on rohkem kui 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et tablett tuleb vahele jätta ning võtta järgmine annus tavalisel ajal. Patsiente tuleb juhendada, et kahekordset annust ei tohi võtta.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tarvis Sovaldi annust kohandada.

Raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ja hemodialüüsi vajavate lõppjärgus neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientide puhul on andmed Sovaldi ohutuse kohta piiratud. Nendel patsientidel võib Sovaldit kasutada ilma annust kohandamata, kui teised asjakohased ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klass A, B või C) patsientidel ei ole tarvis Sovaldi annust muuta (vt lõik 5.2). Sovaldi kasutamise ohutust ja efektiivsust dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel ei ole kindlaks määratud.

Maksasiirdamist ootavad patsiendid Maksasiirdamist ootavatele patsientidele Sovaldi manustamise kestuse määramisel tuleb juhinduda iga individuaalse patsiendi võimaliku kasu ja riskide hindamisest (vt lõik 5.1).

Täiskasvanud maksasiirdamise retsipiendid Maksasiirdamise retsipientidel soovitatakse kasutada Sovaldit kombinatsioonravis koos ribaviriiniga 24 nädala jooksul. Ribaviriini soovitatav algannus on 400 mg manustades kaheks annuseks jagatuna koos toiduga. Kui ribaviriini algannus on hästi talutav, võib annust tiitrida maksimaalselt kuni 1000…1200 mg-ni ööpäevas (1000 mg patsientidel, kelle kehakaal on < 75 kg ja 1200 mg patsientidel, kelle kehakaal on ≥ 75 kg). Kui ribavariini algannust ei taluta hästi, tuleb annust vähendada kliinilise näidustuse kohaselt hemoglobiinisisalduse põhjal (vt lõik 5.1).

Lapsed vanuses < 3 aastat Sovaldi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses < 3 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis

Suukaudne.

Patsiente peab juhendama, et tablett (tabletid) tuleb tervelt alla neelata. Õhukese polümeerikattega tabletti (tablette) ei tohi närida ega purustada, kuna toimeaine on kibedamaitseline. Tablett (tabletid) tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ravimid, mis omavad tugevat P-gp indutseerivat toimet soolestikus (karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin ja naistepuna). Koosmanustamine vähendab märkimisväärselt sofosbuviiri plasmakontsentratsiooni, mille tagajärg võib olla Sovaldi efektiivsuse kadumine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Sovaldi monoteraapia ei ole soovitatav, C-hepatiidi raviks tuleb seda määrata kombinatsioonravis koos teiste ravimitega. Kui teiste Sovaldi kombinatsioonravis kasutatavate ravimite manustamine lõplikult katkestatakse, tuleb ka Sovaldi manustamine lõpetada (vt lõik 4.2). Enne Sovaldiga ravi alustamist tuleb tutvuda koosmääratud ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Raske bradükardia ja südameblokaad

Sofosbuviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel kombinatsioonis amiodarooniga esines eluohtlikke bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid. Bradükardia on üldjuhul tekkinud mõne tunni või mõne päeva jooksul, kuid mõnel juhul on see tekkinud ka hiljem, enamasti kuni 2 nädala jooksul pärast C-hepatiidi viirusinfektsiooni ravi alustamist

Amiodarooni võivad kasutada ainult need Sovaldit kasutavad patsiendid, kes ei talu teisi alternatiivseid antiarütmikume või kellele need on vastunäidustatud.

Kui amiodarooni samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, on soovitatav ravi alustamisel patsientide südametegevust samaaegse manustamise esimese 48 tunni jooksul haiglas hoolikalt jälgida; seejärel tuleb patsiendil vähemalt esimese 2 ravinädala jooksul jälgida iga päev südame löögisagedust ambulatoorselt või ise mõõtes.

Amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu tuleb südametegevust eespool kirjeldatud viisil jälgida patsientidel, kes on katkestanud amiodarooniravi viimase paari kuu jooksul ja alustavad ravi Sovaldiga.

Kõiki patsiente, kes kasutavad samaaegselt või kes on hiljuti kasutanud amiodarooni, tuleb hoiatada bradükardia ja südameblokaadi sümptomite eest ning soovitada neil sümptomite tekkimisel pöörduda kohe arsti poole.

Samaaegne HCV/HBV (B-hepatiidi viirus) infektsioon

Ravi ajal või pärast ravi otsese toimega viirusvastaste ainetega on teatatud B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktivatsiooni juhtudest; mõned neist lõppesid surmaga. Enne ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel teostada HBV sõeluuring. HBV/HCV koinfektsiooniga patsientidel on HBV reaktivatsiooni risk. Seetõttu tuleb neid jälgida ja ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. HCV-infektsiooni 1., 4., 5. ja 6. genotüübiga eelnevalt ravitud patsiendid

Sovaldit ei ole uuritud III faasi uuringus HCV-infektsiooni 1., 4., 5. ja 6. genotüübiga eelnevalt ravitud patsientidel. Seega ei ole optimaalset ravikestust selles populatsioonis kindlaks tehtud (vt ka lõigud 4.2 ja 5.1).

Kaaluda tuleb nende patsientide ravimist ning sofosbuviir-, alfapeginterferoon- ja ribaviriinravi kestuse võimalikku pikendamist üle 12 nädala ja kuni 24 nädalani; eriti neis alarühmades, kus esineb üks või enam tegurit, mis on eelnevalt olnud seotud madalama ravivastuse määraga interferoonipõhistele ravidele (kaugelearenenud fibroos/tsirroos, kõrge ravieelne viiruse kontsentratsioon, must rass, IL28B mitte-C/C genotüüp).

HCV-infektsiooni 5. või 6. genotüübiga patsientide ravi

Kliinilisi andmeid toetamaks Sovaldi kasutamist patsientidel HCV-infektsiooni 5. või 6. genotüübiga on väga piiratud hulgal (vt lõik 5.1).

Interferoonivaba ravi HCV-infektsiooni 1., 4., 5. ja 6. genotüübile

Interferoonivabu Sovaldi raviskeeme HCV-infektsiooni 1., 4., 5. ja 6. genotüügiga patsientidel ei ole III faasi uuringutes uuritud (vt lõik 5.1). Optimaalset raviskeemi ja ravi kestust ei ole kindlaks tehtud. Selliseid raviskeeme tohib kasutada ainult patsientidel, kes ei talu interferoonravi või ei vasta selle kasutamise tingimustele, aga vajavad kiires korras ravi. Koosmanustamine teiste otseselt HCV vastu toimivate viirusevastaste ravimitega

Sovaldit võib teiste otseselt toimivate viirusevastaste ravimitega koosmanustada ainult juhul, kui olemasolevate andmete põhjal ravist oodatav kasu ületab riskid. Sovaldi ja telapreviiri või botsepreviiri koosmanustamise kohta andmed puuduvad. Selline koosmanustamine ei ole soovitatav (vt ka lõik 4.5).

Rasedus ja samaaegne kasutamine koos ribaviriiniga

Sovaldi kasutamisel kombinatsioonravis koos ribaviriini või alfapeginterferooni/ribaviriiniga peavad fertiilses eas naised või nende meespartnerid kasutama nii ravi ajal kui ka mõnda aega ravijärgselt efektiivset rasestumisvastast vahendit vastavalt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud soovitustele. Lisateabe saamiseks tutvuge ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Kasutamine mõõduka toimega P-gp indutseerijatega

Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp indutseerivat toimet soolestikus (nt modafiniil, okskarbasepiin ja rifapentiin), võivad sofosbuviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis viib Sovaldi ravitoime vähenemiseni. Sovaldi koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kasutamine diabeediga patsientidel

Pärast C-hepatiidi viiruse ravi alustamist otsese toimega viirusvastase ravimiga võib diabeediga patsientidel paraneda vere glükoosisisalduse reguleerimine, mis võib põhjustada sümptomaatilist hüpoglükeemiat. Otsese toimega viirusvastase ravimiga ravi alustavate diabeediga patsientide vere glükoosisisaldust tuleb hoolikalt jälgida, eriti esimesel 3 kuul, ning vajaduse korral muuta diabeediravi. Patsiendi diabeediraviga tegelevale arstile tuleb teatada ravi alustamisest otsese toimega viirusvastase ravimiga.

Neerufunktsiooni kahjustus

Raske neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ja hemodialüüsi vajavate ESRD-ga patsientide puhul on andmed Sovaldi ohutuse kohta piiratud. Nendel patsientidel võib Sovaldit kasutada ilma annust kohandamata, kui teised asjakohased ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 4.8,

5.1 ja 5.2). Kui Sovaldit kasutatakse kombinatsioonravis koos ribaviriini või

alfapeginterferooni/ribaviriiniga, tuleb patsientide puhul, kelle kreatiniini kliirens CrCl on < 50 ml/min, tutvuda ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega (vt ka lõik 5.2). Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sofosbuviir on nukleotiidi eelravim. Pärast Sovaldi suukaudset manustamist resorbeerub sofosbuviir kiirelt, millele järgneb ulatuslik esmane metaboliseerumine maksas ja soolestikus. Intratsellulaarne hüdrolüütiline eelravimi lõhustumine ensüümide katalüüsimise teel, sealhulgas karboksüülesteraas 1, ja järjestikuste fosforüülimisetappide katalüüsimine nukleotiidsete kinaaside poolt, annab tulemuseks farmakoloogiliselt aktiivse uridiini nukleosiidanaloogi trifosfaadi tekke. Peamine inaktiivne ringlev

metaboliit GS-331007, mis moodustab enam kui 90% ravimiga seotud süsteemsest ekspositsioonist, moodustub radade kaudu, mis on järjestikused ja paralleelsed aktiivse metaboliidi moodustumisega. Lähteravim sofosbuviir moodustab ligikaudu 4% ravimiga seotud süsteemsest ekspositsioonist (vt lõik 5.2). Kliinilise farmakoloogia uuringutes jälgiti farmakokineetilise analüüsi eesmärgil nii sofosbuviiri kui GS-331007. Sofosbuviir on ravimi transporteri P-gp ja rinnavähi resistentse valgu (BCRP) substraat, samas kui GS-331007 seda ei ole.

Ravimid, mis omavad tugevat P-gp indutseerivat toimet soolestikus (karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin ja naistepuna), võivad sofosbuviiri plasmakontsentratsiooni märkimisväärselt vähendada, mis viib Sovaldi ravitoime vähenemiseni, mistõttu on nende kasutamine koos Sovaldiga vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp indutseerivat toimet soolestikus (nt modafiniil, okskarbasepiin ja rifapentiin), võivad sofosbuviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis viib Sovaldi ravitoime vähenemiseni. Sovaldi koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Sovaldi koosmanustamine ravimitega, mis inhibeerivad P-gp ja/või BCRP-d, võib tõsta sofosbuviiri plasmakontsentratsiooni, tõstmata samas GS-331007 plasmakontsentratsiooni; seega võib Sovaldit manustada koos P-gp ja/või BCRP inhibiitoritega. Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole P-gp ja BCRP inhibiitorid, mistõttu on ebatõenäoline, et need võiksid tõsta nende transporterite substraatide ekspositsiooni.

Sofosbuviiri rakkudevahelist metaboolset aktiveerimisteed vahendavad üldjuhul madala afiinsuse ja suure võimsusega hüdrolaasi ja nukleotiidi fosforüülimise teed, mida kooskasutatavad ravimid tõenäoliselt ei mõjuta (vt lõik 5.2).

K-vitamiini antagonistidega ravitavad patsiendid

Kuna ravi ajal Sovaldiga võib maksafunktsioon muutuda, on soovitatav tähelepanelikult jälgida rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) väärtust.

DAA-ravi mõju maksas metaboliseeritavatele ravimitele

Maksas metaboliseeritavate ravimite (nt immunosupressiivsed ained, nagu kaltsineuriini inhibiitorid) farmakokineetikat võivad mõjutada maksafunktsiooni muutused DAA-ravi ajal, mis on seotud HCV viiruse kliirensiga.

Muud koostoimed

Sovaldi koostoimed võimalike koosmanustatavate ravimitega on kokkuvõetud allolevas tabelis 5 (kus vähimruutude geomeetriliste keskmiste [GLSM] 90% usaldusvahemik (CI) oli kas üle „↑” või alla „↓” etteantud samaväärsuse piire või nende raames „↔”). Tabel ei ole kõikehõlmav. Tabel 5. Sovaldi ja teiste ravimite koostoimed

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Sovaldi koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b ANALEPTIKUMID Modafiniil Koostoimeid ei ole uuritud. Sovaldi koosmanustamine modafiniiliga

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Sovaldi koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b ANTIARÜTMIKUMID Amiodaroon Mõju amiodarooni ja Amiodarooni manustamisel koos sofosbuviiri ANTIKOAGULANDID K-vitamiini antagonistid Koostoimet ei ole uuritud. Kõigi K-vitamiini antagonistide kasutamisel KRAMBIVASTASED RAVIMID Fenobarbitaal Koostoimeid ei ole uuritud. Sovaldi on vastunäidustatud fenobarbitaali ja Fenütoiin Eeldatav: fenütoiiniga (vt lõik 4.3). Karbamasepiin Sofosbuviir Sovaldi on vastunäidustatud Okskarbasepiin Koostoimeid ei ole uuritud. Sovaldi koosmanustamine okskarbasepiiniga MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiinf Sofosbuviir Sovaldi on vastunäidustatud rifampitsiiniga (600 mg ühekordne annus) ↓ C 0,23 (0,19; 0,29) (vt lõik 4.3).

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Sovaldi koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b Rifabutiin Sofosbuviir Manustamisel koos rifabutiiniga ei ole Rifapentiin Koostoimeid ei ole uuritud. Sovaldi koosmanustamine rifapentiiniga TAIMSED TOIDULISANDID Naistepuna Koostoimeid ei ole uuritud. Sovaldi on vastunäidustatud naistepunaga (vt HCV VIIRUSEVASTASED RAVIMID: HCV PROTEAASI INHIBIITORID Botsepreviir (BOC) Koostoimeid ei ole uuritud. Puuduvad andmed ravimite koostoime kohta Telapreviir (TPV) Eeldatav: Sovaldi ja botsepreviiri või telapreviiri NARKOOTILISED VALUVAIGISTID Metadoonf R-metadoon Sofosbuviiri ja metadooni kooskasutamisel ei (Metadooni säilitusravi ↔ C 0,99 (0,85; 1,16) ole vaja ei sofosbuviiri ega metadooni [30...130 mg/ööpäevas]) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) annuseid kohandada.

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Sovaldi koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiine Tsüklosporiin Sofosbuviiri ja tsüklosporiini kooskasutamise (600 mg ühekordne annus) ↔ C 1,06 (0,94; 1,18) alustamisel ei ole vaja annuseid kohandada. Takroliimuse Takroliimus Sofosbuviiri ja takroliimuse kooskasutamise (5 mg ühekordne annus) ↓ C 0,73 (0,59; 0,90) alustamisel ei ole vaja annuseid kohandada. HIV-i VIIRUSEVASTASED RAVIMID: PÖÖRDTRANSKRIPTAASI INHIBIITORID Efaviirensf Efaviirens Sofosbuviiri ja efaviirensi kooskasutamisel ei (600 mg üks kord ööpäevas)d ↔ C 0,95 (0,85; 1,06) ole vaja ei sofosbuviiri ega efaviirensi Emtritsitabiinf Emtritsitabiin Sofosbuviiri ja emtritsitabiini (200 mg üks kord ööpäevas)d ↔ C 0,97 (0,88; 1,07) kooskasutamisel ei ole vaja ei sofosbuviiri

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Sovaldi koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b Tenofoviirdisoproksiilf Tenofoviir Sofosbuviiri ja tenofoviirdisoproksiili (245 mg üks kord ööpäevas)d ↑ C 1,25 (1,08; 1,45) kooskasutamisel ei ole vaja ei sofosbuviiri Rilpiviriinf Rilpiviriin Sofosbuviiri ja rilpiviriini kooskasutamisel ei (25 mg üks kord ööpäevas) ↔ C 1,05 (0,97; 1,15) ole vaja ei sofosbuviiri ega rilpiviriini HIV-i VIIRUSEVASTASED RAVIMID: HIV-i PROTEAASI INHIBIITORID Ritonaviiri abil võimendatud Darunaviir Sofosbuviiri ja darunaviiri (ritonaviiri abil darunaviirf ↔ C 0,97 (0,94; 1,01) võimendatud) kooskasutamisel ei ole vaja ei (800/100 mg üks kord ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) sofosbuviiri ega darunaviiri annuseid ööpäevas) ↔ C 0,86 (0,78; 0,96) kohandada. HIV-i VIIRUSEVASTASED RAVIMID: INTEGRAASI INHIBIITORID Raltegraviirf Raltegraviir Sofosbuviiri ja raltegraviiri kooskasutamisel (400 mg kaks korda ööpäevas) ↓ C 0,57 (0,44; 0,75) ei ole vaja ei sofosbuviiri ega raltegraviiri

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Sovaldi koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b SUUKAUDSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID Norgestimaat/etünüülöstradiool Norgestromiin Sofosbuviiri ja NA = Ei ole saadaval/kohaldatav a. Koosmanustatava ravimi farmakokineetika keskmine määr (90% CI) koos sofosbuviiriga või ilma ning sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetika keskmine määr koos koosmanustatava ravimiga või ilma. Toime puudub = 1,00 b. Kõik koostoimeuuringud on läbi viidud tervetel vabatahtlikel c. Võrdlus kontrollrühma varemkogutud andmetega d. Manustatud Atripla’na e. Bioekvivalentsuse piir 80...125% f. Samaväärsuse piir 70...143%

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Sovaldi ja ribaviriini või alfapeginterferooni/ribaviriini kombinatsiooni kasutavad naispatsiendid või seda kasutavate meespatsientide naispartnerid peavad vältima rasestumist äärmise hoolega. Kõikidel ribaviriini saanud loomaliikidel on täheldatud märkimisväärset teratogeensust ja/või lootele surmavat toimet (vt lõik 4.4). Fertiilses eas naised või nende meespartnerid peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit nii ravi ajal kui ka pärast ravi lõppu, vastavalt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud soovitustele. Lisateabe saamiseks tutvuge ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega. Rasedus Sofosbuviiri kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseduse andmed). Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Rottidel ega küülikutel ei täheldatud kahjulikku toimet loote arengule kõrgeimate testitud annuste juures. Sellegipoolest ei ole võimalik lõplikult hinnata sofosbuviiri ekspositsioonimäärasid rottidel võrrelduna inimestele soovitatavate kliiniliste annustega (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Sovaldi kasutamist raseduse ajal. Sellegipoolest, kui ribaviriini koosmanustatakse sofosbuviiriga, rakenduvad vastunäidustused, mis kehtivad ribaviriini kasutamisele raseduse ajal (vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte). Imetamine Ei ole teada, kas sofosbuviir ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomadel on näidanud metaboliitide eritumist piima (üksikasju vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Seetõttu ei tohi Sovaldit kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Sovaldi toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sovaldil on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente tuleb teavitada, et sofosbuviiri ja alfapeginterferooni/ribaviriini kombinatsioonravi puhul on teatatud väsimusest, tähelepanuhäiretest, pearinglusest ja hägusnägemisest (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte täiskasvanutel

Kõrvaltoimete hinnangud tuginevad viiest III faasi kliinilisest (nii kontrollgrupiga kui kontrollgrupita) uuringust kogutud andmetel.

Sovaldit on uuritud kombinatsioonis ribaviriiniga, alfapeginterferooniga või ilma. Sellega seonduvalt sofosbuviirile spetsiifilisi kõrvaltoimeid ei tuvastatud. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed sofosbuviiri ja ribaviriini või sofosbuviiri, ribaviriini ja alfapeginterferooni saavatel patsientidel olid väsimus, peavalu, iiveldus ja unetus.

Kõrvaltoimete koondtabel

Alljärgnevad kõrvaltoimed esinesid sofosbuviiri kasutamisel kombinatsioonravis koos ribaviriini või alfapeginterferooni ja ribaviriiniga (tabel 6). Alltoodud kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000).

Tabel 6. Kõrvaltoimed sofosbuviiri kasutamisel kombinatsioonravis koos ribaviriini või alfapeginterferooni ja ribaviriiniga

Esinemissagedus SOFa+RBVb SOF+PEGc+RBV Infektsioonid ja infestatsioonid Sage nasofarüngiit Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage hemoglobiinisisalduse aneemia, neutropeenia, lümfotsüütide Sage aneemia Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemined söögiisu vähenemine Sage kehakaalu vähenemine Psühhiaatrilised häired Väga sage unetus unetus Sage depressioon depressioon, ärevus, ärritatus Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu pearinglus, peavalu Sage tähelepanuhäired migreen, mäluhäired, tähelepanuhäired

Esinemissagedus SOFa+RBVb SOF+PEGc+RBV Silma kahjustused Sage hägusnägemine Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe, köha Sage düspnoe, pingutusdüspnoe, pingutusdüspnoe Seedetrakti häired Väga sage iiveldus kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Sage ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, suukuivus, Maksa ja sapiteede häired Väga sage vere bilirubiinisisalduse vere bilirubiinisisalduse tõus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve, sügelus Sage alopeetsia, kuiv nahk, alopeetsia, kuiv nahk Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage artralgia, müalgia Sage artralgia, seljavalu, seljavalu, lihaskrambid Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, ärrituvus külmavärinad, väsimus, gripisarnane Sage püreksia, asteenia valu rindkeres, asteenia a. SOF = sofosbuviir; b. RBV = ribaviriin; c. PEG = alfapeginterferoon; d. Söögiisu vähenemine tuvastati kõrvaltoimena Sovaldi koosmanustamisel ribaviriini suukaudse lahusega lastel vanuses 3 kuni < 12 aastat Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Südame rütmihäired Sofosbuviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel kombinatsioonis amiodarooni ja/või koos südame löögisagedust vähendavate teiste ravimitega esines raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Nahakahjustused Esinemissagedus teadmata: Stevensi-Johnsoni sündroom

Teised erirühmad

Samaaegne HIV/HCV-infektsioon Samaaegse HCV/HIV-infektsiooniga täiskasvanud patsientide sofosbuviiri ja ribaviriini ohutusprofiil oli sarnane III faasi kliinilistes uuringutes sofosbuviiri ja ribaviriiniga ravitud HCV monoinfektsiooniga patsientide omaga (vt lõik 5.1). Maksasiirdamist ootavad patsiendid HCV infektsiooniga täiskasvanud patsientide sofosbuviiri ja ribaviriini ohutusprofiil enne maksasiirdamist oli sarnane III faasi kliinilistes uuringutes sofosbuviiri ja ribaviriiniga ravitud patsientide omaga (vt lõik 5.1).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Sofosbuviiri manustati avatud uuringus (uuring 0154) fikseeritud annustes koos ledipasviiriga 12 nädalat 18-le raske neerufunktsiooni kahjustusega genotüüp 1 CHC-ga patsiendile. Kombinatsioonis kas ledipasviiri või velpatasviiriga manustatava fikseeritud annustes sofosbuviiri ohutust uuriti 154 patsiendi puhul, kellel oli dialüüsi vajav ESRD (uuring 4062 ja uuring 4063). Selles kontekstis suurenes sofosbuviiri metaboliidi GS-331007 ekspositsioon 20 korda, ületades taseme, mille puhul prekliinilistes uuringutes on täheldatud kõrvaltoimeid. Käesoleva piiratud kliinilise ohutuse

andmestiku puhul ei olnud kõrvaltoimete esinemissagedus kindlalt kõrgem, kui seda võib ESRD-ga patsientide puhul eeldada. Täiskasvanud maksasiirdamise retsipiendid Sofosbuviiri ja ribaviriini ohutusprofiil kroonilise C-hepatiidiga maksasiirdamise täiskasvanud retsipientidel oli sarnane III faasi kliinilistes uuringutes sofosbuviiri ja ribaviriiniga ravitud patsientide omaga (vt lõik 5.1). Uuringus 0126 oli hemoglobiinisisalduse vähenemine ravi ajal väga sage, 32,5%-l (13 patsienti 40-st) vähenes hemoglobiinisisaldus kuni < 10 g/dl, kellest ühel oli vähenemine ka kuni < 8,5 g/dl. Kaheksa patsienti (20%) said epoetiini ja/või verepreparaati. 5 patsiendil (12,5%) katkestati, kohandati või lõpetati uuringuravimid kõrvaltoimete tõttu.

Lapsed Sovaldi ohutus ja efektiivsus lastel alates 3 aasta vanusest põhineb 106 patsiendi andmetel, keda raviti Sovaldi ja ribaviriiniga 12 nädalat (2. genotüübiga patsiendid) ja 24 nädalat (3. genotüübiga patsiendid) II faasi avatud kliinilises uuringus. Sovaldile omaseid kõrvaltoimeid ei tuvastatud. Täheldatud kõrvaltoimed ühtisid üldiselt kõrvaltoimetega, mida täheldati täiskasvanute kliinilistes uuringutes, kus Sovaldit anti koos ribaviriiniga (vt tabel 6). Vähenenud söögiisu tuvastati väga sagedase kõrvaltoimena, kui Sovaldit anti koos ribaviriini suukaudse lahusega lastele vanuses 3 kuni < 12 aastat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suurim dokumenteeritud sofosbuviiri annus oli ühekordne supraterapeutiline 1200 mg annus, mis manustati 59-le tervele osalejale. Selles uuringus ei täheldatud nimetatud annuse juures mingeid ebasoodsaid toimeid ning kõrvaltoimed olid esinemissageduselt ja raskusastmelt sarnased platseebo ja sofosbuviir 400 mg ravirühmades esinenutega. Suuremate annuste toimed on teadmata.

Sovaldi üleannustamisel spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamisel tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude osas. Sovaldi üleannustamise ravi hõlmab üldiseid toetavaid meetmeid, sh patsiendi eluliste näitajate ning kliinilise seisundi jälgimine. Peamise ringleva metaboliidi GS-331007 saab tõhusalt (ekstraktsiooni määr 53%) eemaldada hemodialüüsiga. 4-tunnise hemodialüüsi käigus eemaldus 18% manustatud annusest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, otsese toimega viirusvastased ained; ATC-kood: J05AP08

Toimemehhanism

Sofosbuviir on HCV NS5B, RNA-sõltuva viiruse paljunemiseks olulise RNA polümeraasi kõigi genotüüpide inhibiitor. Sofosbuviir on nukleotiidi eelravim, mis läbib farmakoloogiliselt aktiivse uridiini analoogtrifosfaadi (GS-461203) moodustamiseks intratsellulaarse metabolismi. NS5B polümeraas kaasab GS-461203 HCV RNA-sse ning toimib ahela terminaatorina. Biokeemilises analüüsis inhibeeris GS-461203 HCV 1b, 2a, 3a ja 4a genotüüpide rekombinantse NS5B polümeraasi, 50% inhibeeriva kontsentratsiooni (IC ) väärtusega vahemikus 0,7...2,6 μM. GS-461203 (sofosbuviiri aktiivne metaboliit) ei ole inimese DNA ja RNA polümeraaside inhibiitor, samuti ei inhibeeri see mitokondriaalset RNA polümeraasi.

Viirusvastane toime HCV replikonikatsetes olid sofosbuviiri tõhusa kontsentratsiooni (EC ) määrad 1a, 1b, 2a, 3a, 4a genotüüpide täispikkade replikonide suhtes vastavalt 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 ja 0,04 μM ja sofosbuviiri EC määrad 2b, 5a või 6a genotüüpide NS5B-d kodeerivate kimäärsete 1b replikonide suhtes vahemikus 0,014...0,015 μM. Sofosbuviiri EC keskmine ± standardhälve (SD) võrreldes NS5B järjestusi kodeerivate kimäärsete replikonidega oli 1a genotüübi puhul 0,068 ± 0,024 μM (n = 67), 1b genotüübi puhul 0,11 ± 0,029 μM (n = 29), 2. genotüübi puhul 0,035 ± 0,018 μM (n = 15) ja 3a genotüübi puhul 0,085 ± 0,034 μM (n = 106). Nendes katsetes oli in vitro sofosbuviiri viirusevastane toime harvem esinevatele 4., 5. ja 6. genotüübile sarnane 1., 2. ja 3. genotüübil täheldatuga. 40% inimese seerumi juuresolek ei avaldanud sofosbuviiri HCV-vastasele toimele mingit mõju. Resistentsus Rakukultuuris Mitmete genotüüpide, sh 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a rakukultuurides valiti sofosbuviirile vähenenud vastuvõtlikkusega HCV replikonid. Vähenenud vastuvõtlikkus sofosbuviirile oli kõikides uuritud replikoni genotüüpides seotud esmase NS5B asendusega S282T. S282T asenduse kohtsuunatud mutagenees 8. genotüübi replikonides põhjustas 2...18-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust sofosbuviirile ning vähendas viiruse replikatsioonivõimet võrreldes vastava metsiktüübiga 89...99%. Biokeemilistes katsetes näitas S282T asendusega 1b, 2a, 3a ja 4a genotüüpide rekombinantne NS5B polümeraas vastavate metsiktüüpidega võrreldes vähenenud vastuvõtlikkust GS-461203-le.

Kliinilised uuringud - täiskasvanud Koondanalüüsis vastas 991-st III faasi uuringus osalenud sofosbuviiri saanud patsiendist 226 resistentsusanalüüsi tingimustele kas viroloogilise ravivastuse puudumise või uuringuravimi enneaegse katkestamise ja HCV RNA > 1000 RÜ/ml tõttu. 225-l patsiendil 226-st tuvastati algväärtustejärgsed NS5B järjestused, kusjuures 221-l neist tuvastati süva-sekveneerimise andmed (analüüsi piir 1%). Sofosbuviiri resistentsusega seotud asendust S282T ei tuvastatud ühelgi patsiendil ei süva-sekveneerimisel ega populatsiooni sekveneerimisel. Ühel patsiendil, kes sai II faasi uuringus Sovaldi monoteraapiat, tuvastati S282T asendus NS5B-s. Selle patsiendi HCV S282T algväärtus oli <1% ja tal kujunes 4 nädalat pärast ravi lõppu S282T (>99%), mis tingis 13,5-kordse muutuse sofosbuviiri EC -s ning vähendas viiruse replikatsioonivõimet. S282T asendus pöördus järgmise 8 nädala jooksul tagasi metsiktüübiks ning ei olnud 12 nädalat pärast ravi lõppu süva-sekveneerimisel tuvastatav. III faasi kliinilises uuringus tuvastati pärast ravi lõppu mitmete HCV-infektsiooni 3. genotüübiga patsientide retsidiivianalüüsides kaks NS5B asendust, L159F ja V321A. Muutusi fenotüüpses vastuvõtlikkuses sofosbuviirile või ribaviriinile nende asendustega osalejate isolaatides ei tuvastatud. Lisaks sellele tuvastati S282R ja L320F asendused osalise ravivastusega patsientide siirdamiseelsel süva-sekveneerimisel. Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata. HCV polümorfismide algväärtuste mõju ravitulemusele

Täiskasvanud 1292-l III faasi uuringus osalenud patsiendil määrati NS5B järjestuste algväärtused populatsiooni sekveneerimisel ning mitte ühelgi ravieelselt sekveneeritud osalejal ei tuvastatud S282T asendust. Analüüsis, millega hinnati ravieelsete polümorfismide mõju ravitulemustele, ei täheldatud statistiliselt olulist seost mitte ühegi HCV NS5B ravieelse variandi olemasolu ja ravitulemuse vahel.

Lapsed NS5B RAVide esinemine ei mõjutanud ravitulemust; kõik patsiendid, kellel oli algtasemel NS5B RAVid, saavutasid ravi järgselt sofosbuviiriga SVR-i.

Ristresistentsus

Sofosbuviiriga seotud resistentse asendusega S282T HCV replikonid olid teistele HCV-vastastele ravimiklassidele tundlikud. Sofosbuviir jäi toimima NS5B asenduste L159F ja L320F vastu, mida seostatakse resistentsusega teistele nukleosiidsetele inhibiitoritele. Sofosbuviir omas täielikku toimet teiste otsetoimivate, erinevate toimemehhanismidega viirusevastaste ravimite resistentsusega seonduvatele asendustele nagu NS5B mittenukleosiidsed inhibiitorid, NS3 proteaasi inhibiitorid ja NS5A inhibiitorid. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Sofosbuviiri efektiivsust hinnati viies III faasi uuringus, kus osales 1568 kroonilise C-hepatiidi 1.-6. genotüübiga täiskasvanud patsienti. Üks uuring teostati varem ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidi 1., 4., 5. või 6. genotüübiga patsientidel kombinatsioonravis alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga ning ülejäänud neli uuringut kroonilise C-hepatiidi 2. või 3. genotüübiga patsientidel kombinatsioonravis ribaviriiniga, sh üks varem ravi mittesaanutel, üks interferooni talumatusega, tingimustele mittevastavatel või osaleda mittesoovivatel patsientidel, üks patsientidel, keda oli varem interferoonipõhise raviskeemiga ravitud, ning üks kõigil patsientidel sõltumata nende varasemast ravianamneesist või interferoonravi saamise võimalusest. Neis uuringuis osalevatel patsientidel oli kompenseeritud maksahaigus koos tsirroosiga. Sofosbuviiri manustati annuses 400 mg kord ööpäevas. Ribaviriini annus oli kaalupõhine, 1000...1200 mg ööpäevas manustatuna kahes võrdses annuses ja alfa-2a-peginterferooni annus oli (vajadusel) 180 µg nädalas. Ravi kestus fikseeriti iga uuringu jaoks eraldi ning seejuures ei lähtutud patsientide HCV RNA tasemetest (vastusest sõltumatu algoritm).

Kliiniliste uuringute käigus määrati High Pure System'iga kasutamiseks COBAS TaqMan HCV-testiga (versioon 2.0) plasma HCV RNA sisaldust. Analüüsi kvantifitseerimise alampiir (LLOQ) oli 25 RÜ/ml. HCV paranemismäära esmane tulemusnäitaja kõigi uuringute lõikes oli püsiv viroloogiline ravivastus (SVR), mida määratleti kui HCV RNA alla LLOQ 12. nädalal pärast ravi lõppu (SVR12).

Kroonilise C-hepatiidi 1., 4., 5. ja 6. genotüübiga patsientidel tehtud kliinilised uuringud Varem ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid - NEUTRINO (uuring 110) NEUTRINO oli avatud ühe ravirühmaga uuring, kus hinnati 12-nädalast sofosbuviiri kombinatsioonravi alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga varem ravi mittesaanud HCV-infektsiooni 1., 4., 5. või 6. genotüübiga patsientidel.

Ravitud patsientide (n = 327) vanuse mediaan oli 54 aastat (vahemik 19...70); 64% patsientidest olid meessoost; 79% valgenahalised, 17% mustanahalised, 14% Hispaania või ladina päritolu; keskmine kehamassi indeks oli 29 kg/m2 (vahemik 18...56 kg/m2); 78%-l oli ravieelne HCV RNA suurem kui 6 log RÜ/ml; 17%-l oli tsirroos; 89%-l oli HCV 1. genotüüp ja 11 protsendil oli 4., 5. või 6. genotüüp. Tabelis 7 on toodud ravivastuse määrad sofosbuviiri + alfapeginterferooni + ribaviriini ravirühmas. Tabel 7. Ravivastuse määrad uuringus NEUTRINO Üldine SVR12 91% (296/327) Tulemused SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise ravivastuse 0/327 puudumine Retsidiiva 9% (28/326) Muub 1% (3/327) a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine).

Valitud alarühmade ravivastuse määrad on toodud tabelis 8.

Tabel 8. SVR12 määrad valitud NEUTRINO alarühmades Genotüüp

1. Genotüüp 90% (262/292)

4., 5. või 6. Genotüüp 97% (34/35) Tsirroos Ei 93% (253/273) Jah 80% (43/54) Rass Mustanahaline 87% (47/54) Mitte mustanahaline 91% (249/273)

SVR12 määrad olid sarnaselt kõrged ravieelse IL28B C/C alleeliga [94/95 (99%)] ja mitte-C/C (C/T või T/T) alleeliga [202/232 (87%)] patsientidel. 27/28 HCV 4. genotüübiga patsiendist saavutas SVR12. Üks 5. genotüübiga uuritav ja kõik 6 selles uuringus osalenud HCV-infektsiooni 6. genotüübiga patsienti saavutasid SVR12.

Kroonilise C-hepatiidi 2. ja 3. genotüübiga patsientidel tehtud kliinilised uuringud

Varem ravi mittesaanud täiskasvanud - FISSION (uuring 1231) FISSION oli randomiseeritud avatud aktiivse kontrollrühmaga uuring, kus hinnati 12-nädalast sofosbuviiri kombinatsioonravi ribaviriiniga võrrelduna 24-nädalase sofosbuviiri, alfa-2a- peginterferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga varem ravi mittesaanud HCV-infektsiooni 2. või 3. genotüübiga patsientidel. Sofosbuviir + ribaviriin ja alfa-2a-peginterferooni + ribaviriin ravirühmades kasutatud annused olid vastavalt kehakaalupõhised (1000...1200 mg/ööpäevas) ja kaalust sõltumatud (800 mg/ööpäevas). Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 ning stratifitseeritud tsirroosi (olemasolu vs puudumine), HCV genotüübi (2. vs 3.) ja ravieelse HCV RNA taseme (6 log RÜ/ml vs ≥6 log RÜ/ml) alusel. Patsiendid HCV 2. või 3. genotüübiga kaasati suhtes 10 10 ligikaudu 1:3. Ravitud patsientide (n = 499) vanuse mediaan oli 50 aastat (vahemik 19...77); 66% patsientidest olid meessoost; 87% valgenahalised, 3% mustanahalised, 14% Hispaania või ladina päritolu; keskmine kehamassi indeks oli 28 kg/m2 (vahemik 17...52 kg/m2); 57%-l oli ravieelne HCV RNA suurem kui 6 log RÜ/ml; 20%-l oli tsirroos; 72%-l oli HCV 3. genotüüp. Tabelis 9 on toodud ravivastuse määrad sofosbuviiri + ribaviriini ja alfapeginterferooni + ribaviriini ravirühmades. Tabel 9. Ravivastuse määrad uuringus FISSION

Üldine SVR12 67% (171/256) 67% (162/243)

2. genotüüp 95% (69/73) 78% (52/67)

3. genotüüp 56% (102/183) 63% (110/176)

Tulemused SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise <1% (1/256) 7% (18/243) ravivastuse puudumine Retsidiivb 30% (76/252) 21% (46/217) Muuc 3% (8/256) 7% (17/243) a. Efektiivsusuuringusse kaasati 3 patsienti rekombinantse HCV infektsiooni 2./1. genotüübiga. b. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal <LLOQ. c. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine).

Erinevus üldistes SVR12 määrades sofosbuviiri + ribaviriini ja alfapeginterferooni + ribaviriini ravirühmades oli 0,3% (95% usaldusvahemik –7,5%...8,0%) ja uuring vastas eelmääratletud mittehalvemuse kriteeriumile. Ravieelse tsirroosiga patsientide ravivastuse määrad on toodud tabelis 10 HCV genotüüpide lõikes.

Tabel 10. SVR12 määrad tsirroosi ja genotüüpide lõikes uuringus FISSION

Tsirroos Ei 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139) Jah 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37) a. Efektiivsusuuringusse kaasati 3 patsienti rekombinantse HCV infektsiooni 2./1. genotüübiga.

Interferooni talumatusega, tingimustele mittevastavad või osaleda mittesoovivad täiskasvanud – POSITRON (uuring 107) POSITRON oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, kus hinnati 12-nädalast sofosbuviiri ja ribaviriini kombinatsioonravi (n = 207) võrreldes platseeboga (n = 71) patsientidel, kellel oli interferooni talumatus või kes ei vastanud uuringu tingimustele või ei soovinud uuringus osaleda. Patsiendid randomiseeriti suhtes 3:1 ja stratifitseeriti tsirroosi alusel (olemasolu vs puudumine). Ravitud patsientide (n = 278) vanuse mediaan oli 54 aastat (vahemik 21...75); 54% patsientidest olid meessoost; 91% valgenahalised, 5% mustanahalised, 11% Hispaania või ladina päritolu; keskmine kehamassi indeks oli 28 kg/m2 (vahemik 18...53 kg/m2); 70%-l oli ravieelne HCV RNA suurem kui 6 log RÜ/ml; 16%-l oli tsirroos; 49%-l oli HCV 3. genotüüp. Interferooni talumatusega, tingimustele mittevastavate või osaleda mittesoovivate patsientide osakaal oli vastavalt 9%, 44% ja 47%. Enamik patsientidest ei olnud varem HCV-ravi saanud (81,3%). Tabelis 11 on toodud ravivastuse määrad sofosbuviiri + ribaviriini ja platseebo ravirühmades. Tabel 11. Ravivastuse määrad uuringus POSITRON

Üldine SVR12 78% (161/207) 0/71

2. genotüüp 93% (101/109) 0/34

3. genotüüp 61% (60/98) 0/37

Tulemused SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise 0/207 97% (69/71) ravivastuse puudumine Retsidiiva 20% (42/205) 0/0 Muub 2% (4/207) 3% (2/71) a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal <LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). SVR12 määr oli sofosbuviiri + ribaviriini ravirühmas platseebo rühmaga võrreldes statistiliselt oluline (p < 0,001).

Tabelis 12 on toodud alarühmade tsirroosi ja interferooni klassifikatsioonide analüüsid genotüüpide lõikes.

Tabel 12. SVR12 määrad valitud alarühmades genotüüpide lõikes uuringus POSITRON

Tsirroos Ei 92% (85/92) 68% (57/84) Jah 94% (16/17) 21% (3/14) Interferooni klassifikatsioon Tingimustele mittevastavad 88% (36/41) 70% (33/47) Talumatusega 100% (9/9) 50% (4/8) Osaleda mittesoovivad 95% (56/59) 53% (23/43) Varem ravitud täiskasvanud – FUSION (uuring 108) FUSION oli randomiseeritud topeltpime uuring, kus hinnati 12- või 16-nädalast sofosbuviiri ja ribaviriini kombinatsioonravi patsientidel, kes ei saavutanud eelnevate interferoonipõhiste ravide käigus SVR-i (retsidiivid ja ravivastuse puudumised). Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 ja stratifitseeriti tsirroosi (olemasolu vs puudumine) ning HCV genotüübi (2. vs 3.) alusel.

Ravitud patsientide (n = 201) vanuse mediaan oli 56 aastat (vahemik 24...70); 70% patsientidest olid meessoost; 87% valgenahalised, 3% mustanahalised, 9% Hispaania või ladina päritolu; keskmine kehamassi indeks oli 29 kg/m2 (vahemik 19...44 kg/m2); 73%-l oli ravieelne HCV RNA suurem kui 6 log RÜ/ml; 34%-l oli tsirroos; 63%-l oli HCV 3. genotüüp; 75%-l olid eelnevad retsidiivid. Tabelis 13 on toodud ravivastuse määrad sofosbuviiri + ribaviriini 12- ja 16-nädalastes ravirühmades. Tabel 13. Ravivastuse määrad uuringus FUSION Üldine SVR12 50% (51/103) 71% (70/98)

2. genotüüp 82% (32/39) 89% (31/35)

3. genotüüp 30% (19/64) 62% (39/63)

Tulemused SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise 0/103 0/98 ravivastuse puudumine Retsidiivb 48% (49/103) 29% (28/98) Muuc 3% (3/103) 0/98 a. Efektiivsusuuringusse kaasati 6 patsienti rekombinantse HCV infektsiooni 2./1. genotüübiga. b. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. c. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). Tabelis 14 on toodud alarühmade tsirroosi ning eelneva HCV-ravi ravivastuste analüüsid genotüüpide lõikes.

Tabel 14. SVR12 määrad valitud alarühmades genotüüpide lõikes uuringus FUSION

Tsirroos Ei 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (14/38) 63% (25/40) Jah 60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23)

Ravivastus eelnevale HCV- ravile Retsidiiv 86% (25/29) 89% (24/27) 31% (15/49) 65% (30/46) Ravivastuse 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17) puudumine Varem ravi mittesaanud ja varem ravitud täiskasvanud - VALENCE (uuring 133) VALENCE oli III faasi uuring, kus hinnati sofosbuviiri kombinatsioonis kaalupõhise ribaviriiniga HCV-infektsiooni 2. või 3. genotüübi ravis varem ravi mittesaanud patsientidel või patsientidel, kes ei saavutanud eelnevate interferoonipõhiste ravide käigus SVR-i, sh kompenseeritud tsirroosiga patsiendid. Uuring oli ettenähtud sofosbuviiri ja ribaviriini otsevõrdluseks platseeboga 12 nädala jooksul. Uute andmete ilmnemisel katkestati siiski uuringu pimemenetlus ning kõigile HCV 2. genotüübiga patsientidele jätkati sofosbuviiri ja ribaviriini manustamist 12 nädala jooksul, samas kui HCV 3. genotüübiga patsientide ravi pikendati 24-le nädalale. Muudatuse sisseviimise ajaks oli üksteist HCV 3. genotüübiga patsienti juba sofosbuviiri ja ribaviriini 12-nädalase ravi lõpetanud. Ravitud patsientide (n = 419) vanuse mediaan oli 51 aastat (vahemik 19…74); 60% patsientidest olid meessoost; mediaan kehamassi indeks oli 25 kg/m2 (vahemik 17…44 kg/m2); keskmine ravieelne HCV RNA oli 6,4 log RÜ/ml; 21%-l oli tsirroos; 78%-l oli HCV 3. genotüüp; 65%-l olid eelnevad retsidiivid. Tabelis 15 on toodud ravivastuse määrad sofosbuviiri + ribaviriini 12- ja 24-nädalastes ravirühmades. Platseebot saanud osalejaid tabelitesse ei kaasatud, kuna keegi ei saavutanud SVR12.

Tabel 15. Ravivastuse määrad uuringus VALENCE

Üldine SVR12 93% (68/73) 27% (3/11) 84% (210/250) Tulemused SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise 0% (0/73) 0% (0/11) 0,4% (1/250) ravivastuse puudumine Retsidiiva 7% (5/73) 55% (6/11) 14% (34/249) Muub 0% (0/73) 18% (2/11) 2% (5/250) a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). Tabelis 16 on toodud alarühmade tsirroosi ning HCV-ravi ekspositsiooni analüüsid genotüüpide lõikes.

Tabel 16. SVR12 määrad valitud alarühmades genotüüpide lõikes uuringus VALENCE

Varem ravi mittesaanud 97% (31/32) 93% (98/105) Tsirroosita 97% (29/30) 93% (86/92) Tsirroosiga 100% (2/2) 92% (12/13) Varem ravitud 90% (37/41) 77% (112/145) Tsirroosita 91% (30/33) 85% (85/100) Tsirroosiga 88% (7/8) 60% (27/45)

SVR12 vastavus SVR24-le SVR12 ja SVR24 (SVR 24 nädalat pärast ravi lõppu) vaheline vastavus pärast sofosbuviiri ja ribaviriini või ribaviriini ja pegüleeritud interferooni kombinatsioonravi viitab 99% positiivsele ennustusväärtusele ja 99% negatiivsele ennustusväärtusele. Kliiniline efektiivsus ja ohutus patsientide erirühmades Samaaegse HCV/HIV-infektsiooniga täiskasvanud patsiendid - PHOTON-1 (uuring 123) Sofosbuviiri uuriti avatud kliinilises uuringus, kus hinnati sofosbuviiri ja ribaviriini 12- või 24-nädalase kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust kroonilise C-hepatiidi 1., 2. või 3. genotüübiga, ning samaaegse HIV-1-infektsiooniga patsientidel. 2. või 3. genotüübiga patsiendid olid varem ravi mittesaanud või varem ravitud, samas kui 1. genotüübiga patsiendid ei olnud varem ravi saanud. Varem ravi mittesaanud, HCV-infektsiooni 2. või 3. genotüübiga patsientidel oli ravi kestus 12 nädalat ja varem ravitud, HCV-infektsiooni 3. genotüübiga patsientidel 24 nädalat. HCV-infektsiooni 1. genotüübiga patsientidel kestis ravi samuti 24 nädalat. Patsientidele manustati 400 mg sofosbuviiri ning kehakaalupõhine annus ribaviriini (1000 mg patsientidele kehakaaluga < 75 kg või 1200 mg patsientidele kehakaaluga ≥ 75 kg). Patsiendid kas ei saanud retroviirusevastast ravi ning nende CD4+ rakkude arv oli > 500 rakku/mm3 või oli nende HIV-1 viroloogiliselt suppresseeritud ning CD4+ rakkude arv > 200 rakku/mm3. 95% patsientidest said uuringusse registreerimise hetkel retroviirusevastast ravi. Esialgsed SVR12 andmed on saadaval 210 patsiendi kohta.

Tabelis 17 on toodud ravivastused ning eelneva HCV-ravi ekspositsioon genotüüpide lõikes.

Tabel 17. Ravivastuse määrad uuringus PHOTON-1

Üldine SVR12 75% (51/68) 93% (26/28) 76% (87/114) Tulemused SVR12-ta patsientidel Raviaegne 1% (1/68) 0/28 1% (1/114) viroloogilise ravivastuse puudumine Retsidiiva 18% (12/67) 7% (2/28) 22% (25/113) Muub 6% (4/68) 0/28 1% (1/114) a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). Tabelis 18 on toodud alarühmade tsirroosi analüüsid genotüüpide lõikes. Tabel 18. SVR12 määrad valitud alarühmades genotüüpide lõikes uuringus PHOTON-1

Kokku 88% (23/26) 93% (14/15) 67% (28/42) 92% (12/13) Tsirroosita 88% (22/25) 92% (12/13) 67% (24/36) 100% (8/8) Tsirroosiga 100% (1/1) 100% (2/2) 67% (4/6) 80% (4/5) VRM = varem ravi mittesaanud; VR = varem ravitud. Maksasiirdamist ootavad täiskasvanud patsiendid - uuring 2025 Sofosbuviiri uuriti maksasiirdamist ootavatel HCV-infektsiooniga patsientidel avatud kliinilises uuringus, kus hinnati sofosbuviiri ja ribaviriini kombinatsioonravi ohutust ja tõhusust manustatuna

enne siirdamist siirdamisjärgse HCV taasnakatumise vältimiseks. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli siirdamisjärgne viroloogiline ravivastus (pTVR, HCV RNA < LLOQ 12 nädala möödumisel siirdamisest). HCV-infektsiooniga nakatunud hepatotsellulaarse kartsinoomiga (HCC), MILANi kriteeriumidele vastavatele patsientidele manustati sõltumata genotüübist 400 mg sofosbuviiri ja 1000...1200 mg ribaviriini ööpäevas maksimaalselt 24 nädala jooksul, mis kohandati hiljem 48-le nädalale, või kuni maksasiirdamiseni, olenevalt sellest, kumb toimus varem. Vaheanalüüsis osalenud 61 patsiendile manustati sofosbuviiri ja ribaviriini; enamikul patsientidest oli HCV 1. genotüüp, 44-l oli CPT klass A ja 17-l CPT klass B. 61-st patsiendist 44-l teostati kuni 48 nädalat pärast sofosbuviiri ja ribaviriini kombinatsioonravi maksasiirdamine; 41-l oli siirdamise ajal HCV RNA < LLOQ. 41 patsiendi, kelle HCV RNA oli < LLOQ, viroloogiliste ravivastuste määrad on toodud tabelis 19. Siirdamiseelse viiruse supressiooni kestus oli kõige endelisem pTVR-i tegur neil, kelle HCV RNA oli siirdamise ajal < LLOQ. Tabel 19. Siirdamisjärgne viroloogiline ravivastus patsientidel, kelle HCV RNA oli maksa siirdamise ajal < LLOQ

Viroloogiline ravivastus 23/37 (62%) hinnatavatel patsientidela a. Hinnatavad patsiendid on need, kes on vaheanalüüsi kestel jõudnud kindlaksmääratud ajapunkti. b. pTVR - siirdamisjärgne viroloogiline ravivastus (HCV RNA < LLOQ 12 nädala möödumisel protseduurist). Patsientidel, kes katkestasid ravi 24-l nädalal, oli retsidiivide esinemise määr 11/15.

Maksasiirdamise täiskasvanud retsipiendid – uuring 0126 Sofosbuviiri uuriti avatud kliinilises uuringus, kus hinnati sofosbuviiri ja ribaviriini 24-nädalase kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust kroonilise C-hepatiidiga maksasiirdamise retsipientidel. Tingimustele vastavad patsiendid olid vanuses ≥ 18 aastat ja neile oli tehtud maksasiirdamine 6…150 kuud enne sõeluuringut. Sõeluuringu ajal oli patsientidel HCV RNA ≥ 104 RÜ/ml ja dokumenteeritud tõendid kroonilise HCV-infektsiooni kohta enne siirdamist. Ribaviriini algannus oli 400 mg, mida anti jagatud ööpäevase annusena. Kui patsientidel püsis hemoglobiinisisaldus ≥ 12 g/dl, suurendati ribaviriini annust 2., 4. nädalal ja seejärel kuni iga 4. nädalal, kuni jõuti nõuetekohase kehakaalupõhise annuseni (1000 mg ööpäevas patsientidel < 75 kg, 1200 mg ööpäevas patsientidel ≥ 75 kg). Keskmine ribaviriini annus 4…24. nädalal oli 600 mg…800 mg ööpäevas.

Uuringusse kaasati nelikümmend patsienti (33 HCV 1. genotüübi infektsiooniga, 6 HCV 3. genotüübi infektsiooniga ja 1 HCV 4. genotüübi infektsiooniga), kellest 35-l oli ebaõnnestunud eelnev interferoonipõhine ravi ja kellest 16 põdesid maksatsirroosi. 28 patsienti 40-st (70%) saavutasid SVR12: 22/33 (73%) HCV 1. genotüübi infektsiooniga, 6/6 (100%) HCV 3. genotüübi infektsiooniga ja 0/1 (0%) HCV 4. genotüübi infektsiooniga. Kõik SVR12 saavutanud patsiendid saavutasid SVR24 ja SVR48.

Tulemuste ülevaade raviskeemide ja ravi kestuse põhjal, võrdlus uuringute lõikes Järgmistes tabelites (tabelid 20…23) on toodud II ja III faasi uuringute annustamist puudutavad andmed eesmärgiga aidata arste igale patsiendile sobivaima raviskeemi määramisel.

Tabel 20. Ravitulemuste ülevaade raviskeemide ja ravi kestuse põhjal, võrdlus HCV

1. genotüübi infektsiooni uuringute lõikes

Patsientide populatsioon Raviskeem/kestus Alarühm SVR12 määr % (Uuringu (n/N) number/nimetus) Varem ravi mittesaanuda SOF+PEG+RBV 12 nädalat Kokku 90% (262/292) (NEUTRINO) 1a genotüüp 92% (206/225) Varem ravi mittesaanud SOF+RBV 24 nädalat Kokku 76% (87/114) kaasneva 1a genotüüp 82% (74/90) HIV-infektsiooniga 1b genotüüp 54% (13/24) (PHOTON-1) Tsirroosita 77% (84/109) Varem ravi mittesaanud SOF+RBV 24 nädalat Kokkuc 65% (104/159) (QUANTUMb ja 1a genotüüpc 69% (84/121) 11-1-0258b) 1b genotüüpc 53% (20/38) n = SVR12 ravivastusega patsientide arv; N = rühma patsientide koguarv. a. HCV-infektsiooni 1. genotüübiga eelnevalt ravitud patsientidel puuduvad andmed kooskasutamise kohta kombinatsioonis sofosbuviiri, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. Kaaluda tuleb nende patsientide ravimist ning sofosbuviir-, alfapeginterferoon- ja ribaviriinravi kestuse võimalikku pikendamist üle 12 nädala ja kuni 24 nädalani; eriti neis alarühmades, kus esineb üks või enam tegurit, mis on eelnevalt olnud seotud madalama ravivastuse määraga interferoonipõhistele ravidele (anamneesis vastuse puudumine alfapeginterferoon- ja ribaviriinravile, kaugelearenenud fibroos/tsirroos, kõrge ravieelne viiruse kontsentratsioon, must rass, IL28B mitte-C/C genotüüp). b. Need on ettevalmistavad või II faasi uuringud. Tulemuste tõlgendamisel tuleb olla ettevaatlik, kuna osalejate arvud on väikesed ja patsientide valik võib mõjutada SVR määrasid. c. Mõlema uuringu koondandmed. Tabel 21. Ravitulemuste ülevaade raviskeemide ja ravi kestuse põhjal, võrdlus HCV

2. genotüübi infektsiooni uuringute lõikes

Patsientide populatsioon Raviskeem/kestus Alarühm SVR12 määr % (n/N) (Uuringu number/nimetus) Varem ravi mittesaanud SOF+RBV 12 nädalat Kokku 95% (69/73) (FISSION) Tsirroosita 97% (59/61) Interferooni talumatusega, SOF+RBV 12 nädalat Kokku 93% (101/109) tingimustele mittevastavad või Tsirroosita 92% (85/92) osaleda mittesoovivad Tsirroosiga 94% (16/17) (POSITRON) Varem ravitud (FUSION) SOF+RBV 12 nädalat Kokku 82% (32/39) Varem ravi mittesaanud SOF+RBV 12 nädalat Kokku 97% (31/32) (VALENCE) Tsirroosita 97% (29/30) Varem ravitud (VALENCE) SOF+RBV 12 nädalat Kokku 90% (37/41) Varem ravitud (FUSION) SOF+RBV 16 nädalat Kokku 89% (31/35) Varem ravi mittesaanud SOF+RBV 12 nädalat Kokku 88% (23/26) kaasneva HIV-infektsiooniga Tsirroosita 88% (22/25) (PHOTON-1) Tsirroosiga 100% (1/1)

Patsientide populatsioon Raviskeem/kestus Alarühm SVR12 määr % (n/N) (Uuringu number/nimetus) Varem ravitud kaasneva SOF+RBV 24 nädalat Kokkua 93% (14/15) HIV-infektsiooniga Tsirroositaa 92% (12/13) (PHOTON-1) Tsirroosigaa 100% (2/2) Varem ravi mittesaanud SOF+PEG+RBV Kokkuc 96% (25/26) (ELECTRONb ja PROTONb) 12 nädalat Varem ravitud SOF+PEG+RBV Kokku 96% (22/23) (LONESTAR-2b) 12 nädalat Tsirroosita 100% (9/9) n = SVR12 ravivastusega patsientide arv; N = rühma patsientide koguarv. a. Need on esialgsed andmed. b. Need on ettevalmistavad või II faasi uuringud. Tulemuste tõlgendamisel tuleb olla ettevaatlik, kuna osalejate arvud on väikesed ja patsientide valik võib mõjutada SVR määrasid. Uuringus ELECTRON (N = 11), kestis alfapeginterferoonravi kombinatsioonis sofosbuviiri + ribaviriiniga vahemikus 4…12 nädalat. c. Neis kahes uuringus olid kõik patsiendid tsirroosita. Tabel 22. Ravitulemuste ülevaade raviskeemide ja ravi kestuse põhjal, võrdlus HCV

3. genotüübi infektsiooni uuringute lõikes

Patsientide populatsioon Raviskeem/kestus Alarühm SVR12 määr % (Uuringu number/nimetus) (n/N) Varem ravi mittesaanud SOF+RBV 12 nädalat Kokku 56% (102/183) (FISSION) Tsirroosita 61% (89/145) Interferooni talumatusega, SOF+RBV 12 nädalat Kokku 61% (60/98) tingimustele mittevastavad või Tsirroosita 68% (57/84) osaleda mittesoovivad Tsirroosiga 21% (3/14) (POSITRON) Varem ravitud (FUSION) SOF+RBV 12 nädalat Kokku 30% (19/64) Varem ravitud (FUSION) SOF+RBV 16 nädalat Kokku 62% (39/63) Varem ravi mittesaanud SOF+RBV 24 nädalat Kokku 93% (98/105) (VALENCE) Tsirroosita 94% (86/92) Varem ravitud (VALENCE) SOF+RBV 24 nädalat Kokku 77% (112/145) Varem ravi mittesaanud SOF+RBV 12 nädalat Kokku 67% (28/42) kaasneva HIV-infektsiooniga Tsirroosita 67% (24/36) (PHOTON-1) Tsirroosiga 67% (4/6) Varem ravitud kaasneva SOF+RBV 24 nädalat Kokkua 92% (12/13) HIV-infektsiooniga Tsirroositaa 100% (8/8) (PHOTON-1) Tsirroosigaa 80% (4/5) Varem ravi mittesaanud SOF+PEG+RBV Kokkuc 97% (38/39) (ELECTRONb ja PROTONb) 12 nädalat Varem ravitud SOF+PEG+RBV Kokku 83% (20/24) (LONESTAR-2b) 12 nädalat Tsirroosita 83% (10/12) n = SVR12 ravivastusega patsientide arv; N = rühma patsientide koguarv. a. Need on esialgsed andmed. b. Need on ettevalmistavad või II faasi uuringud. Tulemuste tõlgendamisel tuleb olla ettevaatlik, kuna osalejate arvud on väikesed ja patsientide valik võib mõjutada SVR määrasid. Uuringus ELECTRON (N = 11), kestis alfapeginterferoonravi kombinatsioonis sofosbuviiri + ribaviriiniga vahemikus 4…12 nädalat. c. Neis kahes uuringus olid kõik patsiendid tsirroosita.

Tabel 23. Ravitulemuste ülevaade raviskeemide ja ravi kestuse põhjal, võrdlus HCV 4., 5. ja

6. genotüüpide infektsiooni uuringute lõikes

Patsientide Raviskeem/kestus Alarühm SVR12 määr % (n/N) populatsioon (Uuringu number/nimetus) Varem ravi mittesaanud SOF+PEG+RBV Kokku 97% (34/35) (NEUTRINO) 12 nädalat Tsirroosita 100% (33/33) n = SVR12 ravivastusega patsientide arv; N = rühma patsientide koguarv. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Uuring 0154 oli avatud kliiniline uuring, mille käigus hinnati 24 nädala jooksul ribaviriiniga kombineeritud sofosbuviirravi ohutust ja efektiivsust 20-l genotüüp 1 või 3 HCV-nakkusega raske neerufunktsiooni kahjustusega dialüüsi mittevajava patsiendi puhul. Pärast ravi sofosbuviiriga 200 mg või 400 mg annustena kombineeritult ribaviriiniga oli ESRD-ga patsientide SVR12 määr vastavalt 40% ja 60%. 12 nädalase ledipasviifi/sofosbuviirravi ohutust ja tõhusust 18-l genotüüp 1 HCV-nakkusega raske neerufunktsiooni kahjustusega dialüüsi mittevajaval patsiendil vaadeldi ka uuringus 0154. Uuringu alguses oli kahel patsiendil tsirroos ja keskmine eGFR oli 24,9 ml/min (vahemik: 9,0-39,6). SVR12 saavutati 100% (18/18) ledipasviiri/sofosbuviiriga ravitud patsientidest. Uuring 4063 oli avatud uuring, mille käigus hinnati fikseeritud annustes manustatavat sofosbuviiri ja ledipasviiri 95 HCV-nakkusega ja dialüüsi vajava ESRD-ga patsiendi puhul. SVR määr oli 8, 12 ja 24 nädalat kestnud ledipasviiri/sofosbuviirravi korral ravirühmades vastavalt 93% (42/45), 100% (31/31) ja 79% (15/19). Seitsmest patsiendist, kes ei saavutanud SVR12, ei esinenud kellelgi viroloogilist ebaõnnestumist ega retsidiivi.

Uuring 4062 oli avatud uuring, mille käigus hinnati fikseeritud annustes manustatavat sofosbuviiri ja velpatasviiri kombineeritud ravi 59 HCV-nakkusega dialüüsi vajava ESRD-ga patsiendi puhul. SVR-i määr oli 95% (56/59); kolmest patsiendist, kelle puhul SVR12 ei saavutatud, oli üks läbinud sofosbuviiri ja velpatasviiri kombineeritud ravi ja tal oli tekkinud retsidiiv.

Lapsed Sofosbuviiri efektiivsust HCV-infektsiooniga patsientidel alates 3 aasta vanusest hinnati II faasi avatud kliinilises uuringus, milles osales 106 patsienti kroonilise HCV-infektsiooni 2. (n = 31) ja 3. genotüübiga (n = 75). HCV 2. või 3. genotüübiga patsiente raviti uuringus sofosbuviiriga koos ribaviriiniga vastavalt 12 või 24 nädalat.

Patsiendid vanuses 12...18 aastat: Sofosbuviiri hinnati 52-l HCV-infektsiooni 2. (n = 13) või 3. genotüübiga (n = 39) patsiendil vanuses 12 kuni < 18 aastat. Mediaanne vanus oli 15 aastat (vahemik 12…17); 40% patsientidest olid naissoost; 90% valgenahalised, 4% mustanahalised ja 2% asiaadid; 4% Hispaania või latiino päritolu; keskmine kehakaal oli 60,4 kg (vahemik 29,6...75,6 kg); 17% oli eelnevalt ravi saanud; 65%-l oli ravieelne HCV RNA võrdne või suurem kui 800 000 RÜ/ml; ja ühelgi patsiendil ei olnud teadaolevalt tsirroosi. Enamik patsientidest (69%) nakatus vertikaalse ülekande teel.

SVR12 määr oli kokku 98% (2. genotüübiga patsientidel 100% [13/13] ja 3. genotüübiga patsientidel 97% [38/39]). Ühelgi patsiendil ei tekkinud ravi käigus viiruslikku ebaõnnestumist ega retsidiivi; üks HCV-infektsiooni 3. genotüübiga patsient saavutas SVR4, kuid ei naasnud SVR12 visiidile.

Patsiendid vanuses 6...12 aastat: Sofosbuviiri hinnati 41-l patsiendil vanuses 6 kuni 12 aastat HCV-infektsiooni 2. (n = 13) või 3. genotüübiga (n = 28). Mediaanne vanus oli 9 aastat (vahemik 6…11); 73% patsientidest olid naissoost; 71% valgenahalised, 4% mustanahalised ja 20% asiaadid; 15% Hispaania või latiino päritolu; keskmine kehakaal oli 33,7 kg (vahemik 15,1...80,0 kg); 98% ei olnud eelnevalt ravi saanud; 46%-l oli ravieelne HCV RNA võrdne või suurem kui 800 000 RÜ/ml; ja ühelgi patsiendil ei olnud teadaolevalt tsirroosi. Enamik patsientidest (98%) nakatus vertikaalse ülekande teel.

SVR12 määr oli 100% (2. genotüübiga patsientidel 100% [13/13] ja 3. genotüübiga patsientidel 100% [28/28]). Ühelgi patsiendil ei tekkinud ravi käigus viroloogilist ebaõnnestumist ega retsidiivi. Patsiendid vanuses 3...6 aastat: Sofosbuviiri hinnati 13-l patsiendil vanuses 3 kuni 6 aastat HCV-infektsiooni 2. (n = 5) või 3. genotüübiga (n = 8). Mediaanne vanus oli 4 aastat (vahemik 3…5); 77% patsientidest olid naissoost; 69% valgenahalised, 8% mustanahalised ja 8% asiaadid; 8% Hispaania või latiino päritolu; keskmine kehakaal oli 16,8 kg (vahemik 13,0...19,2 kg); 100% ei olnud eelnevalt ravi saanud; 23%-l oli ravieelne HCV RNA võrdne või suurem kui 800 000 RÜ/ml; ja ühelgi patsiendil ei olnud teadaolevalt tsirroosi. Enamik patsientidest (85%) nakatus vertikaalse ülekande teel.

SVR12 määr oli kokku 92% (2. genotüübiga patsientidel 80% [4/5] ja 3. genotüübiga patsientidel 100% [8/8]). Ühelgi patsiendil ei tekkinud ravi käigus viroloogilist ebaõnnestumist ega retsidiivi; üks HCV-infektsiooni 2. genotüübiga patsient katkestas uuringuravimi võtmise enneaegselt pärast kolme päeva ravimi ebameeldiva maitse tõttu ja ei naasnud ravijärgsele 12. nädala visiidile.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sofosbuviir on nukleotiidi eelravim, mida metaboliseeritakse ulatuslikult. Aktiivne metaboliit moodustub hepatotsüütides, plasmas ei ole seda täheldatud. Peamine (> 90%) metaboliit, GS-331007, on inaktiivne. Selle moodustumise rajad on järjestikused ja paralleelsed aktiivse metaboliidi moodustumisega.

Imendumine

Sofosbuviiri ja peamise ringleva metaboliidi GS-331007 farmakokineetilisi omadusi on hinnatud tervetel täiskasvanutel ja kroonilise C-hepatiidiga patsientidel. Sofosbuviir imendus kiiresti pärast suukaudset manustamist ning maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg oli 0,5...2 tundi pärast annuse võtmist, sõltumata annuse suurusest. GS-331007 maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kulus annusejärgselt 2...4 tundi. Võttes aluseks populatsiooni farmakokineetilise analüüsi HCV-infektsiooni 1.-6. genotüübiga patsientidel (n = 986), oli sofosbuviiri ja GS-331007 püsikontsentratsiooni AUC vastavalt 1010 ng•h/ml ja 7200 ng•h/ml. Tervete osalejatega (n = 284) võrreldes olid HCV-infektsiooniga patsientidel sofosbuviiri ja GS-331007 AUC vastavalt 57% kõrgem ja 39% madalam. Toidu mõju Võrreldes paastutingimustega aeglustas sofosbuviiri üksikannuse manustamine koos standardse suure rasvasisaldusega einega sofosbuviiri imendumiskiirust. Sofosbuviiri imendumise ulatus suurenes ligikaudu 1,8 korda, avaldades vähest mõju maksimaalsele kontsentratsioonile. Suure rasvasisaldusega eine ei mõjutanud GS-331007 ekspositsiooni. Jaotumine Sofosbuviir ei ole hepaatiliste tagasihaarde-transporterite, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) 1B1 või 1B3, ega orgaaniliste katioonide transporterite (OKT) 1 substraat. Vaatamata aktiivsele tubulaarsekretsioonile ei ole GS-331007 renaalsete transporterite, sh orgaaniliste anioonide transporterite (OAT) 1 või 3, OKT 2, MRP2, P-gp, BCRP ega MATE1 substraat. Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole ravimi transporterite P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ega OKT1 inhibiitorid. GS-331007 ei ole OAT1, OKT2 ega MATE1 inhibiitor.

Sofosbuviir seondub ligikaudu 85% ulatuses inimese plasmavalkudega (ex vivo andmed) ja seonduvus on vahemikus 1 μg/ml kuni 20 μg/ml sõltumata ravimi kontsentratsioonist. GS-331007 seondus inimese plasmavalkudega minimaalsel määral. Pärast ühekordse 400 mg [14C]-sofosbuviiri annuse manustamist tervetele osalejatele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe ligikaudu 0,7.

Biotransformatsioon

Sofosbuviir metaboliseerub ulatuslikult maksas, kus moodustub farmakoloogiliselt aktiivne nukleosiidi analoogtrifosfaat GS-461203. Ainevahetusrada hõlmab inimese katepsiin A (CatA) või karboksüülesteraasi 1 (CES1) katalüüsitud karboksüülestri ühendi järjestikust hüdrolüüsi ja fosforamidaadi lõhustamist histidiinitriaadi nukleotiidi siduva valgu 1 (HINT1) poolt, millele järgneb fosforüleerimine pürimidiinnukleotiidide biosünteesi vahendusel. Defosforüleerimise tulemusel moodustub nukleosiidi metaboliit GS-331007, mida ei ole võimalik tõhusalt refosforüleerida ning millel puudub in vitro HCV-vastane toime. Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole UGT1A1 ega CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 ensüümide substraadid ega inhibiitorid. Pärast ühekordset suukaudset [14C]-sofosbuviiri 400 mg annust moodustasid sofosbuviir ja GS-331007 vastavalt ligikaudu 4% ja > 90% ravimiga seotud aine (sofosbuviiri ja selle metaboliitide molekulmassiga kohandatud AUC summa) süsteemsest ekspositsioonist.

Eritumine

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-sofosbuviiri 400 mg annust eritus annusest kokku üle 92%, millest uriiniga eritus ligikaudu 80%, väljaheitega 14% ja väljutatud õhuga 2,5%. Suurem osa sofosbuviiri eritunud annusest moodustas GS-331007 (78%), samas kui sofosbuviirina eritus 3,5%. Need andmed näitavad, et GS-331007 peamine eliminatsioonimehhanism on renaalne kliirens, eritudes suures osas aktiivse sekretsiooni teel. Sofosbuviiri ja GS-331007 lõpliku poolväärtusaja mediaanid olid vastavalt 0,4 ja 27 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Sofosbuviiri ja selle peamise metaboliidi GS-331007 annuse lineaarsust hinnati paastunud tervetel osalejatel. Annusevahemikus 200...400 mg on sofosbuviiri ja GS-331007 AUCd praktiliselt proportsionaalsed.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu ja rass Sofosbuviiri ega GS-331007 puhul ei täheldatud soost või rassist sõltuvaid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi.

Eakad patsiendid Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV-infektsiooniga patsientidel näitas, et analüüsitavatel vanusevahemikus 19...75 eluaastat ei omanud vanus kliiniliselt olulist toimet sofosbuviiri ega GS-331007 ekspositsioonile. Sofosbuviiri kliinilistes uuringutes osales 65 patsienti vanuses 65 ja vanemad. Üle 65-aastaste patsientide ravivastuse määrad olid kõigi ravirühmade lõikes sarnased nooremate patsientide omadega. Neerufunktsiooni kahjustus Kokkuvõte allpool kirjeldatud erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustuse (NK) mõju kohta kokkupuutel sofosbuviiri ja GS-331007-ga võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega on esitatud tabelis 24.

Tabel 24. Erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustuse mõju kokkupuutele (AUC) sofosbuviiri ja GS-331007-ga võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega

Kerge NK Mõõdukas Raske NK Dialüüsi vajav ESRD Raske NK Dialüüsi (eGFR NK (eGFR Manustatud Manustatud (eGFR vajav ≥ 50 ja (eGFR < 30 ml/min/ 1 h enne 1 h pärast < 30 ml/min/ ESRD < 80 ml/min/ ≥ 30 ja 1,73 m2) dialüüsi dialüüsi 1,73 m2) 1,73 m2) < 50 ml/min/ Sofosbuviir 1,6-kordne↑ 2,1-kordne↑ 2,7-kordne↑ 1,3-kordne↑ 1,6-kordne↑ ~2-kordne↑ 1,9- GS-331007 1,6-kordne↑ 1,9-kordne↑ 5,5-kordne↑ ≥ 10- ≥ 20- ~7-kordne↑ 21- Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti kerge (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73m2), mõõduka (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73m2), raske (eGFR < 30 ml/min/1,73m2) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel ning hemodialüüsi vajavatel ESRD-ga patsientidel pärast sofosbuviiri ühekordset 400 mg annust võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (eGFR > 80 ml/min/1,73m2) täiskasvanud patsientidega. GS-331007 eemaldub tõhusalt hemodialüüsiga, ekstraktsiooni määr on ligikaudu 53%. Pärast sofosbuviiri 400 mg ühekordset annust eemaldus 4-tunnise hemodialüüsi käigus ligikaudu 18% manustatud sofosbuviiri annusest. HCV-nakkusega raske neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud patsientide puhul, kes said sofosbuviiri 200 mg koos ribaviriiniga (n=10) või sofosbuviiri 400 mg koos ribaviriiniga (n=10) 24 nädalat või ledipasviiri/sofosbuviiri 90/400 mg (n=18) 12 nädalat, oli sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetika võrreldav raske neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsete täiskasvanud patsientide omaga.

Sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetikat uuriti HCV-nakkusega ja dialüüsi vajavatel ESDR-ga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati 8, 12 või 24 nädala jooksul ledipasviiri/sofosbuviiri (n=94) või sofosbuviiri/velpatasviiri (n=59) 12 nädala jooksul ning neid võrreldi ilma neerufunktsiooni kahjustuseta patsientidega ledipasviiri/sofosbuviiri ja sofosbuviiri/velpatasviiri 2/3 faasi uuringutes (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni kahjustus Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti pärast 7-päevast sofosbuviiri 400 mg annuse manustamist HCV- ga nakatunud, mõõduka ja ägeda maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klass B ja C) täiskasvanud patsientidel. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega oli sofosbuviiri AUC mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustuse puhul vastavalt 126% ja 143% kõrgem, samas kui GS-331007 AUC oli vastavalt 18% ja 9% kõrgem. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV- 0-24 infektsiooniga täiskasvanud patsientidel näitas, et tsirroos ei omanud kliiniliselt olulist toimet sofosbuviiri ega GS-331007 ekspositsioonile. Kerge, mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tarvis sofosbuviiri annust muuta (vt lõik 4.2). Lapsed Sofosbuviiri ja GS-331007 ekspositsioonid lastel alates 3 aasta vanusest olid sarnased täiskasvanute omadele II/III faasi uuringutes peale sofosbuviiri manustamist. Sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetika kohta lastel vanuses < 3 aastat andmed puuduvad (vt lõik 4.2). Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Efektiivsus (kiire viroloogiline ravivastus) on vastavuses ekspositsiooniga nii sofosbuviirile kui ka GS-331007-le. Samas ei saa 400 mg raviannuse juures kasutada kumbagi neist üldise efektiivsuse (SVR12) surrogaatmarkerina.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja koertel läbiviidud korduvtoksilisuse uuringus põhjustasid suured diastereomeerse segu annused (suhtes 1:1) kõrvaltoimeid maksas (koertel) ja südames (rottidel) ning seedetraktireaktsioone (koertel). Närilistel teostatud uuringutes ei suudetud ekspositsiooni sofosbuviirile tuvastada, tõenäoliselt esteraasi suure aktiivsuse tõttu; sellegipoolest oli ekspositsioon peamisele metaboliidile GS-331007 kõrvaltoimeid tekitava annuse juures 29 korda (rottidel) ja 123 korda (koertel) suurem kui kliiniline ekspositsioon sofosbuviiri 400 mg annuse juures. Kroonilise toksilisuse uuringutes, kus ekspositsioonitase oli 9 korda (rottidel) ja 27 korda (koertel) kõrgem kui kliiniline ekspositsioon, maksa ega südame leide ei tuvastatud. Sofosbuviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringud, kromosoomi aberratsiooni testid inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo hiire mikronukleuse uuringud.

Hiirtel ja rottidel läbiviidud kartsinogeensuse uuringud ei viidanud sofosbuviiri võimalikule kartsinogeensusele manustatuna annustes kuni 600 mg/kg/ööpäevas hiirtel ja 750 mg/kg/ööpäevas rottidel. Neis uuringutes oli ekspositsioonitase GS-331007-le kuni 30 korda (hiirtel) ja 15 korda (rottidel) kõrgem kui kliiniline ekspositsioon sofosbuviiri 400 mg annuse juures.

Sofosbuviir ei omanud mingisugust toimet embrüo/loote elujõulisusele ega fertiilsusele rottidel ning rottidel ja küülikutel läbiviidud arengutoksilisuse uuringutes ei täheldatud teratogeenset toimet. Rottidel ei avaldanud sofosbuviir kahjulikku toimet järglaste käitumisele, reproduktsioonile ega arengule. Küülikutel teostatud uuringutes oli ekspositsioon sofosbuviirile 9 korda kõrgem kui eeldatav kliiniline ekspositsioon. Rottidel teostatud uuringutes ei olnud võimalik ekspositsiooni kindlaks määrata, kuid peamisel inimese metaboliidil tuginevad ekspositsioonimäärad jäid vahemikku, mis on 8…28 korda kõrgem kui kliiniline ekspositsioon sofosbuviiri 400 mg annuse juures.

Sofosbuviirist saadud ained läbisid tiinete rottide platsenta ning eritusid imetavate rottide piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat Tableti õhuke polümeerikate

Polüvinüülalkohol Titaandioksiid Makrogool Talk Kollane raudoksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

6 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Sovaldi 400 mg tabletid tarnitakse suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelites, millel on polüpropüleenist lastekindel kork ja mis sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti, silikageelist kuivatusainet ja polüesterspiraali.

Sovaldi 200 mg tabletid tarnitakse suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelites, millel on polüpropüleenist lastekindel kork ja mis sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti ja polüesterspiraali.

Saadaval on järgmised pakendi suurused:

• karbid, mis sisaldavad 1 pudelit 28 õhukese polümeerikattega tabletiga ja ainult 400 mg tablettide puhul; karbid, mis sisaldavad 84 (3 pudelit, igas 28) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/894/001 EU/1/13/894/002 EU/1/13/894/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. jaanuar 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. september 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sovaldi 150 mg kaetud graanulid kotikeses Sovaldi 200 mg kaetud graanulid kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Sovaldi 150 mg kaetud graanulid kotikeses Üks kotike sisaldab 150 mg sofosbuviiri.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks 150 mg kotike sisaldab 173 mg laktoosi (monohüdraadina).

Sovaldi 200 mg kaetud graanulid kotikeses Üks kotike sisaldab 200 mg sofosbuviiri.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks 200 mg kotike sisaldab 231 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kaetud graanulid kotikeses.

Valged kuni valkjad kaetud graanulid kotikeses.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sovaldi on näidustatud kombinatsioonravis koos teiste ravimitega kroonilise C-hepatiidi raviks täiskasvanutele ja lastele alates 3 aasta vanusest (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

C-hepatiidi viiruse genotüübi spetsiifilise toime kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Sovaldi ravi peab alustama ja jälgima KCH-ga patsientide ravikogemusega arst.

Annustamine

Sovaldi soovitatav annus lastele alates 3 aasta vanusest põhineb kehakaalul (täpsemad andmed tabelis 2). Sovaldit tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).

Sovaldit tuleb kasutada kombinatsioonravis koos teiste ravimitega. Sovaldi monoteraapia ei ole soovitatav (vt lõik 5.1). Vt ka Sovaldiga kombinatsioonravis kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid. Sovaldi kombinatsioonraviks soovitatavad koosmanustatavad ravimid ja ravi kestus on toodud tabelis 1.

Tabel 1. Sovaldi kombinatsioonraviks soovitatavad koosmanustatavad ravimid ning ravi kestus täiskasvanutel ja lastel Patsientide Ravi Kestus populatsioon* Täiskasvanud Sovaldi + ribaviriinc + 12 nädalata, b patsiendid KCH 1., 4., alfapeginterferoon

5. või 6. genotüüpidega Sovaldi + ribaviriinc 24 nädalat

Täiskasvanud ja lapsed Sovaldid + ribaviriinc, e 12 nädalatb alates 3 aasta vanusest KCH 2. genotüübiga Täiskasvanud Sovaldi + ribaviriinc + 12 nädalatb patsiendid KCH alfapeginterferoon

3. genotüübiga Sovaldi + ribaviriinc 24 nädalat

Lapsed alates 3 aasta vanusest KCH Sovaldid + ribaviriine 24 nädalat

3. genotüübiga

Maksasiirdamist Sovaldi + ribaviriinc Kuni maksasiirdamisenif ootavad KCH-ga täiskasvanud patsiendid * Hõlmab kaasneva inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooniga patsiente. a. HCV 1. genotüübiga eelnevalt ravitud patsientide puhul puuduvad andmed kombinatsiooni Sovaldi, ribaviriin ja alfapeginterferoon kohta (vt lõik 4.4). b. Kaaluda tuleb ravi kestuse võimalikku pikendamist üle 12 nädala ja kuni 24 nädalani; eriti neis alarühmades, kus esineb üks või enam tegurit, mis on eelnevalt olnud seotud madalama ravivastuse määraga interferoonipõhistele ravidele (nt kaugelearenenud fibroos/tsirroos, kõrge ravieelne viiruse kontsentratsioon, must rass, IL28B mitte-C/C genotüüp, anamneesis vastuse puudumine alfapeginterferoon- ja ribaviriinravile). c. Täiskasvanud: kehakaalupõhine ribaviriini annus (< 75 kg = 1000 mg ja ≥ 75 kg = 1200 mg); manustatakse suukaudselt kaheks annuseks jagatuna koos toiduga. Lapsed: vaadake ribaviriini annustamise soovitusi allolevast tabelist 3. d. Vt tabel 2 kehakaalupõhiste Sovaldi annustamissoovituste kohta lastel alates 3 aasta vanusest. e. Vt tabel 3 kehakaalupõhiste ribaviriini annustamissoovituste kohta lastel alates 3 aasta vanusest. f. Vt allpool „Patsientide eripopulatsioonid – Maksasiirdamist ootavad patsiendid“. Tabel 2. Annustamine lastel alates 3 aasta vanusest, kes kasutavad Sovaldi suukaudseid graanuleid* Kehakaal kg Sovaldi suukaudsete graanulite Sofosbuviiri ööpäevane annus ≥ 35 kaks 200 mg kotikest üks kord ööpäevas 400 mg ööpäevas 17...< 35 üks 200 mg kotikest üks kord ööpäevas 200 mg ööpäevas < 17 üks 150 mg kotikest üks kord ööpäevas 150 mg ööpäevas *Sovaldi on saadaval ka õhukese polümeerikattega tabletina kasutamiseks KCH-ga lastel alates 3 aasta vanusest (vt lõik 5.1). Lisateabe saamiseks tutvuge palun Sovaldi 200 mg või 400 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttega. Lastel alates 3 aasta vanusest on soovitatav järgnev ribaviriini annustamine, mille puhul ribaviriin on jaotatud kaheks ööpäevaseks annuseks ja antakse koos toiduga. Tabel 3. Ribaviriini annustamise suunised koosmanustamisel Sovaldiga HCV-nakkusega lastele alates 3 aasta vanusest. Kehakaal kg Ribaviriini annus* < 47 15 mg/kg ööpäevas 47-49 600 mg ööpäevas 50-65 800 mg ööpäevas 66-80 1000 mg ööpäevas > 81 1200 mg ööpäevas

* Ribaviriini ööpäevane annus põhineb kehakaalul ja seda manustatakse suukaudselt kahe jagatud annusena koos toiduga. Koosmanustamise kohta teiste otseselt HCV vastu toimivate viirusevastaste ravimitega vt lõik 4.4.

Annuse kohandamine täiskasvanutel Sovaldi annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Kui sofosbuviiri kasutatakse kombinatsioonis alfapeginterferooniga ning patsiendil tekib raske kõrvaltoime, mis võib olla seotud selle ravimiga, tuleb alfapeginterferooni annust vähendada või manustamine katkestada. Teavet alfapeginterferooni annuse vähendamise ja/või manustamise katkestamise kohta leiate alfapeginterferooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kui patsiendil tekib tõsine kõrvaltoime, mis on potentsiaalselt seotud ribaviriiniga, tuleb ribaviriini annust kohandada või vajadusel ravi katkestada kuni kõrvaltoime kadumiseni või tõsiduse vähenemiseni. Tabelis 4 on toodud annuse kohandamise ja manustamise katkestamise suunised, mis põhinevad patsiendi hemoglobiini kontsentratsioonil ja kardiaalsel seisundil.

Tabel 4. Ribaviriini annuse kohandamise suunised koosmanustamisel Sovaldiga täiskasvanutele

Laboratoorsed näitajad Vähendage ribaviriini annus Katkestage ribaviriini Hemoglobiinisisaldus < 10 g/dl < 8,5 g/dl südamehaiguseta patsientidel Hemoglobiinisisaldus stabiilse Hemoglobiinisisalduse < 12 g/dl vaatamata annuse südamehaiguse anamneesiga vähenemine ≥ 2 g/dl mis tahes vähendamisele 4 nädala patsientidel 4-nädalase raviperioodi jooksul jooksul Kui ribaviriini manustamine on peatatud kas kõrvalekallete tõttu laboratoorsetes analüüsides või kliiniliste nähtude esinemisel, võib proovida taasalustada annusega 600 mg ööpäevas, tõstes annust edaspidi kuni 800 mg-ni ööpäevas. Ribaviriini annuse tõstmine algselt määratud tasemeni (1000 mg kuni 1200 mg ööpäevas) ei ole siiski soovitatav.

Annuse kohandamine lastel alates 3 aasta vanusest Sovaldi annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Kui patsiendil tekib tõsine kõrvaltoime, mis on potentsiaalselt seotud ribaviriiniga, tuleb ribaviriini annust kohandada või vajadusel ravi katkestada kuni kõrvaltoime kadumiseni või tõsiduse vähenemiseni. Juhiste saamiseks ribaviriini annuse kohandamise või katkestamise kohta, vaadake ribaviriini väljakirjutamise teavet.

Annustamise katkestamine Kui teiste Sovaldi kombinatsioonravis kasutatavate ravimite manustamine lõplikult katkestatakse, tuleb ka Sovaldi manustamine lõpetada (vt lõik 4.4).

Oksendamine ja vahelejäänud annused Patsientidele tuleb selgitada, et kui annuse võtmisest on möödunud kuni 2 tundi ja patsient on selle aja jooksul oksendanud, peab ta võtma veel ühe annuse. Kui patsient oksendab rohkem kui 2 tundi peale annustamist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik. Need soovitused tuginevad sofosbuviiri ja GS-331007 imendumise kineetikal, mis näitab, et valdav osa annusest imendub annustamisele järgneva 2 tunni jooksul. Kui annus jääb vahele ja tavalisest võtmisajast on möödunud kuni 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et annus tuleb võtta esimesel võimalusel ning seejärel võtta järgmine annus tavalisel ajal. Kui möödunud on rohkem kui 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et annus tuleb vahele jätta ning võtta järgmine annus tavalisel ajal. Patsiente tuleb juhendada, et kahekordset annust ei tohi võtta.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tarvis Sovaldi annust kohandada.

Raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ja hemodialüüsi vajavate lõppjärgus neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientide puhul on andmed Sovaldi ohutuse kohta piiratud. Nendel patsientidel võib Sovaldit kasutada ilma annust kohandamata, kui teised asjakohased ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klass A, B või C) patsientidel ei ole tarvis Sovaldi annust muuta (vt lõik 5.2). Sovaldi kasutamise ohutust ja efektiivsust dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel ei ole tõestatud.

Maksasiirdamist ootavad patsiendid Maksasiirdamist ootavatele patsientidele Sovaldi manustamise kestuse määramisel tuleb juhinduda iga individuaalse patsiendi võimaliku kasu ja riskide hindamisest (vt lõik 5.1).

Täiskasvanud maksasiirdamise retsipiendid Maksasiirdamise retsipientidel soovitatakse kasutada Sovaldit kombinatsioonravis koos ribaviriiniga 24 nädala jooksul. Ribaviriini soovitatav algannus on 400 mg manustades kaheks annuseks jagatuna koos toiduga. Kui ribaviriini algannus on hästi talutav, võib annust tiitrida maksimaalselt kuni 1000…1200 mg-ni ööpäevas (1000 mg patsientidel, kelle kehakaal on < 75 kg ja 1200 mg patsientidel, kelle kehakaal on ≥ 75 kg). Kui ribavariini algannust ei taluta hästi, tuleb annust vähendada kliinilise näidustuse kohaselt hemoglobiinisisalduse põhjal (vt lõik 5.1).

Lapsed vanuses < 3 aastat Sovaldi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses < 3 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Sovaldit peab võtma vahetult enne sööki, vahetult pärast sööki või koos toiduga. Sovaldi suukaudsete graanulite neelamise hõlbustamiseks võite kasutada toitu või vett, nagu on kirjeldatud allpool. Samas võib Sovaldi alla neelata ka ilma toidu või veeta.

Sovaldi graanulite võtmine koos toiduga neelamise hõlbustamiseks Graanulite manustamisel koos toiduga neelamise hõlbustamiseks tuleb patsiente juhendada, et nad puistaksid graanuleid ühele või mitmele lusikatäiele mittehappelisele pehmele toidule, mis on toatemperatuuril või jahedam. Patsiente tuleb juhendada võtma Sovaldi graanuleid 30 minuti jooksul pärast nende kerget segamist toiduga ja kibeda maitse vältimiseks neelata kogu sisu närimata. Mittehappeliste toitude näideteks on šokolaadisiirup, kartulipüree ja jäätis.

Sovaldi graanulite võtmine koos veega neelamise hõlbustamiseks Veega manustamiseks tuleb patsiente juhendada, et graanulid võib võtta otse suhu ja neelata koos veega.

Sovaldi võtmine ilma toidu või veeta Toidu või veeta manustamiseks tuleb patsiente juhendada, et graanulid võib võtta otse suhu ja neelata. Patsiente peab juhendama, et kogu sisu tuleb närimata alla neelata (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ravimid, mis omavad tugevat P-gp indutseerivat toimet soolestikus (karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin ja naistepuna). Koosmanustamine vähendab märkimisväärselt sofosbuviiri plasmakontsentratsiooni, mille tagajärg võib olla Sovaldi efektiivsuse kadumine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Sovaldi monoteraapia ei ole soovitatav, C-hepatiidi raviks tuleb seda määrata kombinatsioonravis koos teiste ravimitega. Kui teiste Sovaldi kombinatsioonravis kasutatavate ravimite manustamine lõplikult katkestatakse, tuleb ka Sovaldi manustamine lõpetada (vt lõik 4.2). Enne Sovaldiga ravi alustamist tuleb tutvuda koosmääratud ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Raske bradükardia ja südameblokaad

Sofosbuviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel kombinatsioonis amiodarooniga esines eluohtlikke bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid. Bradükardia on üldjuhul tekkinud mõne tunni või mõne päeva jooksul, kuid mõnel juhul on see tekkinud ka hiljem, enamasti kuni 2 nädala jooksul pärast C-hepatiidi viirusinfektsiooni ravi alustamist

Amiodarooni võivad kasutada ainult need Sovaldit kasutavad patsiendid, kes ei talu teisi alternatiivseid antiarütmikume või kellele need on vastunäidustatud.

Kui amiodarooni samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, on soovitatav ravi alustamisel patsientide südametegevust samaaegse manustamise esimese 48 tunni jooksul haiglas hoolikalt jälgida; seejärel tuleb patsiendil vähemalt esimese 2 ravinädala jooksul jälgida iga päev südame löögisagedust ambulatoorselt või ise mõõtes.

Amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu tuleb südametegevust eespool kirjeldatud viisil jälgida patsientidel, kes on katkestanud amiodarooniravi viimase paari kuu jooksul ja alustavad ravi Sovaldiga. Kõiki patsiente, kes kasutavad samaaegselt või kes on hiljuti kasutanud amiodarooni, tuleb hoiatada bradükardia ja südameblokaadi sümptomite eest ning soovitada neil sümptomite tekkimisel pöörduda kohe arsti poole.

Samaaegne HCV/HBV (B-hepatiidi viirus) infektsioon

Ravi ajal või pärast ravi otsese toimega viirusvastaste ainetega on teatatud B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktivatsiooni juhtudest; mõned neist lõppesid surmaga. Enne ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel teostada HBV sõeluuring. HBV/HCV koinfektsiooniga patsientidel on HBV reaktivatsiooni risk. Seetõttu tuleb neid jälgida ja ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

HCV-infektsiooni 1., 4., 5. ja 6. genotüübiga eelnevalt ravitud patsiendid

Sovaldit ei ole uuritud III faasi uuringus HCV-infektsiooni 1., 4., 5. ja 6. genotüübiga eelnevalt ravitud patsientidel. Seega ei ole optimaalset ravikestust selles populatsioonis kindlaks tehtud (vt ka lõigud 4.2 ja 5.1).

Kaaluda tuleb nende patsientide ravimist ning sofosbuviir-, alfapeginterferoon- ja ribaviriinravi kestuse võimalikku pikendamist üle 12 nädala ja kuni 24 nädalani; eriti neis alarühmades, kus esineb üks või enam tegurit, mis on eelnevalt olnud seotud madalama ravivastuse määraga interferoonipõhistele ravidele (kaugelearenenud fibroos/tsirroos, kõrge ravieelne viiruse kontsentratsioon, must rass, IL28B mitte-C/C genotüüp). HCV-infektsiooni 5. või 6. genotüübiga patsientide ravi

Kliinilisi andmeid toetamaks Sovaldi kasutamist patsientidel HCV-infektsiooni 5. või 6. genotüübiga on väga piiratud hulgal (vt lõik 5.1).

Interferoonivaba ravi HCV-infektsiooni 1., 4., 5. ja 6. genotüübile

Interferoonivabu Sovaldi raviskeeme HCV-infektsiooni 1., 4., 5. ja 6. genotüügiga patsientidel ei ole III faasi uuringutes uuritud (vt lõik 5.1). Optimaalset raviskeemi ja ravi kestust ei ole kindlaks tehtud. Selliseid raviskeeme tohib kasutada ainult patsientidel, kes ei talu interferoonravi või ei vasta selle kasutamise tingimustele, aga vajavad kiires korras ravi.

Koosmanustamine teiste otseselt HCV vastu toimivate viirusevastaste ravimitega

Sovaldit võib teiste otseselt toimivate viirusevastaste ravimitega koosmanustada ainult juhul, kui olemasolevate andmete põhjal ravist oodatav kasu ületab riskid. Sovaldi ja telapreviiri või botsepreviiri koosmanustamise kohta andmed puuduvad. Selline koosmanustamine ei ole soovitatav (vt ka lõik 4.5).

Rasedus ja samaaegne kasutamine koos ribaviriiniga

Sovaldi kasutamisel kombinatsioonravis koos ribaviriini või alfapeginterferooni/ribaviriiniga peavad fertiilses eas naised või nende meespartnerid kasutama nii ravi ajal kui ka mõnda aega ravijärgselt efektiivset rasestumisvastast vahendit vastavalt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud soovitustele. Lisateabe saamiseks tutvuge ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Kasutamine mõõduka toimega P-gp indutseerijatega

Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp indutseerivat toimet soolestikus (nt modafiniil, okskarbasepiin ja rifapentiin), võivad sofosbuviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis viib Sovaldi ravitoime vähenemiseni. Sovaldi koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kasutamine diabeediga patsientidel Pärast C-hepatiidi viiruse ravi alustamist otsese toimega viirusvastase ravimiga võib diabeediga patsientidel paraneda vere glükoosisisalduse reguleerimine, mis võib põhjustada sümptomaatilist hüpoglükeemiat. Otsese toimega viirusvastase ravimiga ravi alustavate diabeediga patsientide vere glükoosisisaldust tuleb hoolikalt jälgida, eriti esimesel 3 kuul, ning vajaduse korral muuta diabeediravi. Patsiendi diabeediraviga tegelevale arstile tuleb teatada ravi alustamisest otsese toimega viirusvastase ravimiga.

Neerufunktsiooni kahjustus

Raske neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ja hemodialüüsi vajavate ESRD-ga patsientide puhul on andmed Sovaldi ohutuse kohta piiratud. Nendel patsientidel võib Sovaldit kasutada ilma annust kohandamata, kui teised asjakohased ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 4.8,

5.1 ja 5.2). Kui Sovaldit kasutatakse kombinatsioonravis koos ribaviriini või

alfapeginterferooni/ribaviriiniga, tuleb patsientide puhul, kelle kreatiniini kliirens CrCl on < 50 ml/min, tutvuda ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega (vt ka lõik 5.2).

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kotikeses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sofosbuviir on nukleotiidi eelravim. Pärast Sovaldi suukaudset manustamist resorbeerub sofosbuviir kiirelt, millele järgneb ulatuslik esmane metaboliseerumine maksas ja soolestikus. Intratsellulaarne hüdrolüütiline eelravimi lõhustumine ensüümide katalüüsimise teel, sealhulgas karboksüülesteraas 1, ja järjestikuste fosforüülimisetappide katalüüsimine nukleotiidsete kinaaside poolt, annab tulemuseks farmakoloogiliselt aktiivse uridiini nukleosiidanaloogi trifosfaadi tekke. Peamine inaktiivne ringlev metaboliit GS-331007, mis moodustab enam kui 90% ravimiga seotud süsteemsest ekspositsioonist, moodustub radade kaudu, mis on järjestikused ja paralleelsed aktiivse metaboliidi moodustumisega. Lähteravim sofosbuviir moodustab ligikaudu 4% ravimiga seotud süsteemsest ekspositsioonist (vt lõik 5.2). Kliinilise farmakoloogia uuringutes jälgiti farmakokineetilise analüüsi eesmärgil nii sofosbuviiri kui GS-331007.

Sofosbuviir on ravimi transporteri P-gp ja rinnavähi resistentse valgu (BCRP) substraat, samas kui GS-331007 seda ei ole.

Ravimid, mis omavad tugevat P-gp indutseerivat toimet soolestikus (karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin ja naistepuna), võivad sofosbuviiri plasmakontsentratsiooni märkimisväärselt vähendada, mis viib Sovaldi ravitoime vähenemiseni, mistõttu on nende kasutamine koos Sovaldiga vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp indutseerivat toimet soolestikus (nt modafiniil, okskarbasepiin ja rifapentiin), võivad sofosbuviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis viib Sovaldi ravitoime vähenemiseni. Sovaldi koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Sovaldi koosmanustamine ravimitega, mis inhibeerivad P-gp ja/või BCRP-d, võib tõsta sofosbuviiri plasmakontsentratsiooni, tõstmata samas GS-331007 plasmakontsentratsiooni; seega võib Sovaldit manustada koos P-gp ja/või BCRP inhibiitoritega. Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole P-gp ja BCRP inhibiitorid, mistõttu on ebatõenäoline, et need võiksid tõsta nende transporterite substraatide ekspositsiooni.

Sofosbuviiri rakkudevahelist metaboolset aktiveerimisteed vahendavad üldjuhul madala afiinsuse ja suure võimsusega hüdrolaasi ja nukleotiidi fosforüülimise teed, mida kooskasutatavad ravimid tõenäoliselt ei mõjuta (vt lõik 5.2).

K-vitamiini antagonistidega ravitavad patsiendid

Kuna ravi ajal Sovaldiga võib maksafunktsioon muutuda, on soovitatav tähelepanelikult jälgida rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) väärtust. DAA-ravi mõju maksas metaboliseeritavatele ravimitele

Maksas metaboliseeritavate ravimite (nt immunosupressiivsed ained, nagu kaltsineuriini inhibiitorid) farmakokineetikat võivad mõjutada maksafunktsiooni muutused DAA-ravi ajal, mis on seotud HCV viiruse kliirensiga.

Muud koostoimed

Sovaldi koostoimed võimalike koosmanustatavate ravimitega on kokkuvõetud allolevas tabelis 5 (kus vähimruutude geomeetriliste keskmiste [GLSM] 90% usaldusvahemik (CI) oli kas üle „↑” või alla „↓” etteantud samaväärsuse piire või nende raames „↔”). Tabel ei ole kõikehõlmav.

Tabel 5. Sovaldi ja teiste ravimite koostoimed

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Sovaldi koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b ANALEPTIKUMID Modafiniil Koostoimeid ei ole Sovaldi koosmanustamine modafiniiliga vähendab ANTIARÜTMIKUMID Amiodaroon Mõju amiodarooni ja Amiodarooni manustamisel koos sofosbuviiri ANTIKOAGULANDID K-vitamiini antagonistid Koostoimeid ei ole Kõigi K-vitamiini antagonistide kasutamisel on KRAMBIVASTASED RAVIMID Fenobarbitaal Koostoimeid ei ole Sovaldi on vastunäidustatud fenobarbitaali ja Fenütoiin uuritud. fenütoiiniga (vt lõik 4.3). Karbamasepiin Sofosbuviir Sovaldi on vastunäidustatud karbamasepiiniga (vt Okskarbasepiin Koostoimeid ei ole Sovaldi koosmanustamine okskarbasepiiniga

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Sovaldi koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiinf Sofosbuviir Sovaldi on vastunäidustatud rifampitsiiniga (vt (600 mg ühekordne annus) ↓ C 0,23 (0,19; 0,29) lõik 4.3). Rifabutiin Sofosbuviir Manustamisel koos rifabutiiniga ei ole Sovaldi Rifapentiin Koostoimeid ei ole Sovaldi koosmanustamine rifapentiiniga vähendab TAIMSED TOIDULISANDID Naistepuna Koostoimeid ei ole Sovaldi on vastunäidustatud naistepunaga (vt HCV VIIRUSEVASTASED RAVIMID: HCV PROTEAASI INHIBIITORID Botsepreviir (BOC) Koostoimeid ei ole Puuduvad andmed ravimite koostoime kohta Telapreviir (TPV) uuritud. Sovaldi ja botsepreviiri või telapreviiri

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Sovaldi koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b NARKOOTILISED VALUVAIGISTID Metadoonf R-metadoon Sofosbuviiri ja metadooni kooskasutamisel ei ole (Metadooni säilitusravi ↔ C 0,99 (0,85; 1,16) vaja ei sofosbuviiri ega metadooni annuseid [30...130 mg/ööpäevas]) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) kohandada. IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiine Tsüklosporiin Sofosbuviiri ja tsüklosporiini kooskasutamise (600 mg ühekordne annus) ↔ C 1,06 (0,94; 1,18) alustamisel ei ole vaja annuseid kohandada. Hiljem Takroliimuse Takroliimus Sofosbuviiri ja takroliimuse kooskasutamise (5 mg ühekordne annus) ↓ C 0,73 (0,59; 0,90) alustamisel ei ole vaja annuseid kohandada. Hiljem

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Sovaldi koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b HIV-i VIIRUSEVASTASED RAVIMID: PÖÖRDTRANSKRIPTAASI INHIBIITORID Efaviirensf Efaviirens Sofosbuviiri ja efaviirensi kooskasutamisel ei ole (600 mg üks kord ↔ C 0,95 (0,85; 1,06) vaja ei sofosbuviiri ega efaviirensi annuseid ööpäevas)d ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) kohandada. Emtritsitabiinf Emtritsitabiin Sofosbuviiri ja emtritsitabiini kooskasutamisel ei (200 mg üks kord ↔ C 0,97 (0,88; 1,07) ole vaja ei sofosbuviiri ega emtritsitabiini annuseid ööpäevas)d ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) kohandada. Tenofoviirdisoproksiilf Tenofoviir Sofosbuviiri ja tenofoviirdisoproksiili (245 mg üks kord ↑ C 1,25 (1,08; 1,45) kooskasutamisel ei ole vaja ei sofosbuviiri ega ööpäevas)d ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) tenofoviirdisoproksiili annuseid kohandada. Rilpiviriinf Rilpiviriin Sofosbuviiri ja rilpiviriini kooskasutamisel ei ole (25 mg üks kord ööpäevas) ↔ C 1,05 (0,97; 1,15) vaja ei sofosbuviiri ega rilpiviriini annuseid

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Sovaldi koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b HIV-i VIIRUSEVASTASED RAVIMID: HIV-i PROTEAASI INHIBIITORID Ritonaviiri abil Darunaviir Sofosbuviiri ja darunaviiri (ritonaviiri abil võimendatud darunaviirf ↔ C 0,97 (0,94; 1,01) võimendatud) kooskasutamisel ei ole vaja ei (800/100 mg üks kord ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) sofosbuviiri ega darunaviiri annuseid kohandada. ööpäevas) ↔ C 0,86 (0,78; 0,96) HIV-i VIIRUSEVASTASED RAVIMID: INTEGRAASI INHIBIITORID Raltegraviirf Raltegraviir Sofosbuviiri ja raltegraviiri kooskasutamisel ei ole (400 mg kaks korda ↓ C 0,57 (0,44; 0,75) vaja ei sofosbuviiri ega raltegraviiri annuseid ööpäevas) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) kohandada. SUUKAUDSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID Norgestimaat/ Norgestromiin Sofosbuviiri ja norgestimaadi/etünüülöstradiooli etünüülöstradiool ↔ C 1,06 (0,93; 1,22) kooskasutamisel ei ole vaja NA = Ei ole saadaval/kohaldatav a. Koosmanustatava ravimi farmakokineetika keskmine määr (90% CI) koos sofosbuviiriga või ilma ning sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetika keskmine määr koos koosmanustatava ravimiga või ilma. Toime puudub = 1,00 b. Kõik koostoimeuuringud on läbi viidud tervetel vabatahtlikel c. Võrdlus kontrollrühma varemkogutud andmetega d. Manustatud Atripla’na e. Bioekvivalentsuse piir 80...125% f. Samaväärsuse piir 70...143%

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Sovaldi ja ribaviriini või alfapeginterferooni/ribaviriini kombinatsiooni kasutavad naispatsiendid või seda kasutavate meespatsientide naispartnerid peavad vältima rasestumist äärmise hoolega. Kõikidel ribaviriini saanud loomaliikidel on täheldatud märkimisväärset teratogeensust ja/või lootele surmavat toimet (vt lõik 4.4). Fertiilses eas naised või nende meespartnerid peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit nii ravi ajal kui ka pärast ravi lõppu, vastavalt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud soovitustele. Lisateabe saamiseks tutvuge ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Rasedus

Sofosbuviiri kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseduse andmed).

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Rottidel ega küülikutel ei täheldatud kahjulikku toimet loote arengule kõrgeimate testitud annuste juures. Sellegipoolest ei ole võimalik lõplikult hinnata sofosbuviiri ekspositsioonimäärasid rottidel võrrelduna inimestele soovitatavate kliiniliste annustega (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida Sovaldi kasutamist raseduse ajal.

Sellegipoolest, kui ribaviriini koosmanustatakse sofosbuviiriga, rakenduvad vastunäidustused, mis kehtivad ribaviriini kasutamisele raseduse ajal (vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte).

Imetamine

Ei ole teada, kas sofosbuviir ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomadel on näidanud metaboliitide eritumist piima (üksikasju vt lõik 5.3).

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Seetõttu ei tohi Sovaldit kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Sovaldi toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sovaldil on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente tuleb teavitada, et sofosbuviiri ja alfapeginterferooni/ribaviriini kombinatsioonravi puhul on teatatud väsimusest, tähelepanuhäiretest, pearinglusest ja hägusnägemisest (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte täiskasvanutel

Kõrvaltoimete hinnangud tuginevad viiest III faasi kliinilisest (nii kontrollgrupiga kui kontrollgrupita) uuringust kogutud andmetel.

Sovaldit on uuritud kombinatsioonis ribaviriiniga, alfapeginterferooniga või ilma. Sellega seonduvalt sofosbuviirile spetsiifilisi kõrvaltoimeid ei tuvastatud. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed

sofosbuviiri ja ribaviriini või sofosbuviiri, ribaviriini ja alfapeginterferooni saavatel patsientidel olid väsimus, peavalu, iiveldus ja unetus. Kõrvaltoimete koondtabel

Alljärgnevad kõrvaltoimed esinesid sofosbuviiri kasutamisel kombinatsioonravis koos ribaviriini või alfapeginterferooni ja ribaviriiniga (tabel 6). Alltoodud kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni < 1/100), harv (≥1/10 000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000).

Tabel 6. Kõrvaltoimed sofosbuviiri kasutamisel kombinatsioonravis koos ribaviriini või alfapeginterferooni ja ribaviriiniga

Esinemissagedus SOFa+RBVb SOF+PEGc+RBV Infektsioonid ja infestatsioonid Sage nasofarüngiit Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage hemoglobiinisisalduse vähenemine vähenemine, trombotsüütide arvu Sage aneemia Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemined söögiisu vähenemine Sage kehakaalu vähenemine Psühhiaatrilised häired Väga sage unetus unetus Sage depressioon depressioon, ärevus, ärritatus Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu pearinglus, peavalu Sage tähelepanuhäired migreen, mäluhäired, tähelepanuhäired Silma kahjustused Sage hägusnägemine Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe, köha Sage düspnoe, pingutusdüspnoe, köha pingutusdüspnoe Seedetrakti häired Väga sage iiveldus kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, kõhukinnisus, suukuivus, Sage düspepsia gastroösofagaalne reflukshaigus Maksa ja sapiteede häired Väga sage vere bilirubiinisisalduse tõus vere bilirubiinisisalduse tõus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve, sügelus Sage alopeetsia, kuiv nahk, sügelus alopeetsia, kuiv nahk Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage artralgia, müalgia Sage artralgia, seljavalu, lihaskrambid, müalgia seljavalu, lihaskrambid Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, ärrituvus Sage püreksia, asteenia valu rindkeres, asteenia a. SOF = sofosbuviir; b. RBV = ribaviriin; c. PEG = alfapeginterferoon; d. Söögiisu vähenemine tuvastati kõrvaltoimena Sovaldi koosmanustamisel ribaviriini suukaudse lahusega lastel vanuses 3 kuni < 12 aastat

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Südame rütmihäired Sofosbuviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel kombinatsioonis amiodarooni ja/või koos südame löögisagedust vähendavate teiste ravimitega esines raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Nahakahjustused Esinemissagedus teadmata: Stevensi-Johnsoni sündroom

Teised erirühmad

Samaaegne HIV/HCV-infektsioon Samaaegse HCV/HIV-infektsiooniga täiskasvanud patsientide sofosbuviiri ja ribaviriini ohutusprofiil oli sarnane III faasi kliinilistes uuringutes sofosbuviiri ja ribaviriiniga ravitud HCV monoinfektsiooniga patsientide omaga (vt lõik 5.1).

Maksasiirdamist ootavad patsiendid HCV infektsiooniga täiskasvanud patsientide sofosbuviiri ja ribaviriini ohutusprofiil enne maksasiirdamist oli sarnane III faasi kliinilistes uuringutes sofosbuviiri ja ribaviriiniga ravitud patsientide omaga (vt lõik 5.1).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Sofosbuviiri manustati avatud uuringus (uuring 0154) fikseeritud annustes koos ledipasviiriga 12 nädalat 18-le raske neerufunktsiooni kahjustusega genotüüp 1 CHC-ga patsiendile. Kombinatsioonis kas ledipasviiri või velpatasviiriga manustatava fikseeritud annustes sofosbuviiri ohutust uuriti 154 patsiendi puhul, kellel oli dialüüsi vajav ESRD (uuring 4062 ja uuring 4063). Selles kontekstis suurenes sofosbuviiri metaboliidi GS-331007 ekspositsioon 20 korda, ületades taseme, mille puhul prekliinilistes uuringutes on täheldatud kõrvaltoimeid. Käesoleva piiratud kliinilise ohutuse andmestiku puhul ei olnud kõrvaltoimete esinemissagedus kindlalt kõrgem, kui seda võib ESRD-ga patsientide puhul eeldada.

Täiskasvanud maksasiirdamise retsipiendid Sofosbuviiri ja ribaviriini ohutusprofiil kroonilise C-hepatiidiga maksasiirdamise täiskasvanud retsipientidel oli sarnane III faasi kliinilistes uuringutes sofosbuviiri ja ribaviriiniga ravitud patsientide omaga (vt lõik 5.1). Uuringus 0126 oli hemoglobiinisisalduse vähenemine ravi ajal väga sage, 32,5%-l (13 patsienti 40-st) vähenes hemoglobiinisisaldus kuni < 10 g/dl, kellest ühel oli vähenemine ka kuni < 8,5 g/dl. Kaheksa patsienti (20%) said epoetiini ja/või verepreparaati. 5 patsiendil (12,5%) katkestati, kohandati või lõpetati uuringuravimid kõrvaltoimete tõttu. Lapsed Sovaldi ohutus ja efektiivsus lastel alates 3 aasta vanusest põhineb 106 patsiendi andmetel, keda raviti Sovaldi ja ribaviriiniga 12 nädalat (2. genotüübiga patsiendid) ja 24 nädalat (3. genotüübiga patsiendid) II faasi avatud kliinilises uuringus. Sovaldile omaseid kõrvaltoimeid ei tuvastatud. Täheldatud kõrvaltoimed ühtisid üldiselt kõrvaltoimetega, mida täheldati täiskasvanute kliinilistes uuringutes, kus Sovaldit anti koos ribaviriiniga (vt tabel 6). Vähenenud söögiisu tuvastati väga sagedase kõrvaltoimena, kui Sovaldit anti koos ribaviriini suukaudse lahusega lastele vanuses 3 kuni < 12 aastat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suurim dokumenteeritud sofosbuviiri annus oli ühekordne supraterapeutiline 1200 mg annus, mis manustati 59-le tervele osalejale. Selles uuringus ei täheldatud nimetatud annuse juures mingeid ebasoodsaid toimeid ning kõrvaltoimed olid esinemissageduselt ja raskusastmelt sarnased platseebo ja sofosbuviir 400 mg ravirühmades esinenutega. Suuremate annuste toimed on teadmata. Sovaldi üleannustamisel spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamisel tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude osas. Sovaldi üleannustamise ravi hõlmab üldiseid toetavaid meetmeid, sh patsiendi eluliste näitajate ning kliinilise seisundi jälgimine. Peamise ringleva metaboliidi GS-331007 saab tõhusalt (ekstraktsiooni määr 53%) eemaldada hemodialüüsiga. 4-tunnise hemodialüüsi käigus eemaldus 18% manustatud annusest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, otsese toimega viirusvastased ained; ATC-kood: J05AP08

Toimemehhanism

Sofosbuviir on HCV NS5B, RNA-sõltuva viiruse paljunemiseks olulise RNA polümeraasi kõigi genotüüpide inhibiitor. Sofosbuviir on nukleotiidi eelravim, mis läbib farmakoloogiliselt aktiivse uridiini analoogtrifosfaadi (GS-461203) moodustamiseks intratsellulaarse metabolismi. NS5B polümeraas kaasab HCV RNA-sse ning toimib ahela terminaatorina. Biokeemilises analüüsis inhibeeris GS-461203 HCV 1b, 2a, 3a ja 4a genotüüpide rekombinantse NS5B polümeraasi, 50% inhibeeriva kontsentratsiooni (IC ) väärtusega vahemikus 0,7...2,6 μM. GS-461203 (sofosbuviiri aktiivne metaboliit) ei ole inimese DNA ja RNA polümeraaside inhibiitor, samuti ei inhibeeri see mitokondriaalset RNA polümeraasi. Viirusvastane toime

HCV replikonikatsetes olid sofosbuviiri tõhusa kontsentratsiooni (EC ) määrad 1a, 1b, 2a, 3a, 4a genotüüpide täispikkade replikonide suhtes vastavalt 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 ja 0,04 μM ja sofosbuviiri EC määrad 2b, 5a või 6a genotüüpide NS5B-d kodeerivate kimäärsete 1b replikonide suhtes vahemikus 0,014...0,015 μM. Sofosbuviiri EC keskmine ± standardhälve (SD) võrreldes NS5B järjestusi kodeerivate kimäärsete replikonidega oli 1a genotüübi puhul 0,068 ± 0,024 μM (n = 67), 1b genotüübi puhul 0,11 ± 0,029 μM (n = 29), 2. genotüübi puhul 0,035 ± 0,018 μM (n = 15) ja 3a genotüübi puhul 0,085 ± 0,034 μM (n = 106). Nendes katsetes oli in vitro sofosbuviiri viirusevastane toime harvem esinevatele 4., 5. ja 6. genotüübile sarnane 1., 2. ja 3. genotüübil täheldatuga. 40% inimese seerumi juuresolek ei avaldanud sofosbuviiri HCV-vastasele toimele mingit mõju. Resistentsus Rakukultuuris Mitmete genotüüpide, sh 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a rakukultuurides valiti sofosbuviirile vähenenud vastuvõtlikkusega HCV replikonid. Vähenenud vastuvõtlikkus sofosbuviirile oli kõikides uuritud replikoni genotüüpides seotud esmase NS5B asendusega S282T. S282T asenduse kohtsuunatud mutagenees 8. genotüübi replikonides põhjustas 2...18-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust sofosbuviirile ning vähendas viiruse replikatsioonivõimet võrreldes vastava metsiktüübiga 89...99%. Biokeemilistes katsetes näitas S282T asendusega 1b, 2a, 3a ja 4a genotüüpide rekombinantne NS5B polümeraas vastavate metsiktüüpidega võrreldes vähenenud vastuvõtlikkust GS-461203-le.

Kliinilised uuringud - täiskasvanud Koondanalüüsis vastas 991-st III faasi uuringus osalenud sofosbuviiri saanud patsiendist 226 resistentsusanalüüsi tingimustele kas viroloogilise ravivastuse puudumise või uuringuravimi enneaegse katkestamise ja HCV RNA > 1000 RÜ/ml tõttu. 225-l patsiendil 226-st tuvastati algväärtustejärgsed NS5B järjestused, kusjuures 221-l neist tuvastati süva-sekveneerimise andmed (analüüsi piir 1%). Sofosbuviiri resistentsusega seotud asendust S282T ei tuvastatud ühelgi patsiendil ei süva-sekveneerimisel ega populatsiooni sekveneerimisel. Ühel patsiendil, kes sai II faasi uuringus Sovaldi monoteraapiat, tuvastati S282T asendus NS5B-s. Selle patsiendi HCV S282T algväärtus oli < 1% ja tal kujunes 4 nädalat pärast ravi lõppu S282T (> 99%), mis tingis 13,5-kordse muutuse sofosbuviiri EC -s ning vähendas viiruse replikatsioonivõimet. S282T asendus pöördus järgmise 8 nädala jooksul tagasi metsiktüübiks ning ei olnud 12 nädalat pärast ravi lõppu süva-sekveneerimisel tuvastatav. III faasi kliinilises uuringus tuvastati pärast ravi lõppu mitmete HCV-infektsiooni 3. genotüübiga patsientide retsidiivianalüüsides kaks NS5B asendust, L159F ja V321A. Muutusi fenotüüpses vastuvõtlikkuses sofosbuviirile või ribaviriinile nende asendustega osalejate isolaatides ei tuvastatud. Lisaks sellele tuvastati S282R ja L320F asendused osalise ravivastusega patsientide siirdamiseelsel süva-sekveneerimisel. Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata. HCV polümorfismide algväärtuste mõju ravitulemusele

Täiskasvanud 1292-l III faasi uuringus osalenud patsiendil määrati NS5B järjestuste algväärtused populatsiooni sekveneerimisel ning mitte ühelgi ravieelselt sekveneeritud osalejal ei tuvastatud S282T asendust. Analüüsis, millega hinnati ravieelsete polümorfismide mõju ravitulemustele, ei täheldatud statistiliselt olulist seost mitte ühegi HCV NS5B ravieelse variandi olemasolu ja ravitulemuse vahel.

Lapsed NS5B RAVide esinemine ei mõjutanud ravitulemust; kõik patsiendid, kellel oli algtasemel NS5B RAVid, saavutasid ravi järgselt sofosbuviiriga SVR-i.

Ristresistentsus

Sofosbuviiriga seotud resistentse asendusega S282T HCV replikonid olid teistele HCV-vastastele ravimiklassidele tundlikud. Sofosbuviir jäi toimima NS5B asenduste L159F ja L320F vastu, mida seostatakse resistentsusega teistele nukleosiidsetele inhibiitoritele. Sofosbuviir omas täielikku toimet teiste otsetoimivate, erinevate toimemehhanismidega viirusevastaste ravimite resistentsusega seonduvatele asendustele nagu NS5B mittenukleosiidsed inhibiitorid, NS3 proteaasi inhibiitorid ja NS5A inhibiitorid. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Sofosbuviiri efektiivsust hinnati viies III faasi uuringus, kus osales 1568 kroonilise C-hepatiidi 1.-6. genotüübiga täiskasvanud patsienti. Üks uuring teostati varem ravi mittesaanud kroonilise C- hepatiidi 1., 4., 5. või 6. genotüübiga patsientidel kombinatsioonravis alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga ning ülejäänud neli uuringut kroonilise C-hepatiidi 2. või 3. genotüübiga patsientidel kombinatsioonravis ribaviriiniga, sh üks varem ravi mittesaanutel, üks interferooni talumatusega, tingimustele mittevastavatel või osaleda mittesoovivatel patsientidel, üks patsientidel, keda oli varem interferoonipõhise raviskeemiga ravitud, ning üks kõigil patsientidel sõltumata nende varasemast ravianamneesist või interferoonravi saamise võimalusest. Neis uuringuis osalevatel patsientidel oli kompenseeritud maksahaigus koos tsirroosiga. Sofosbuviiri manustati annuses 400 mg kord ööpäevas. Ribaviriini annus oli kaalupõhine, 1000...1200 mg ööpäevas manustatuna kahes võrdses annuses ja alfa-2a-peginterferooni annus oli (vajadusel) 180 µg nädalas. Ravi kestus fikseeriti iga uuringu jaoks eraldi ning seejuures ei lähtutud patsientide HCV RNA tasemetest (vastusest sõltumatu algoritm).

Kliiniliste uuringute käigus määrati High Pure System'iga kasutamiseks COBAS TaqMan HCV-testiga (versioon 2.0) plasma HCV RNA sisaldust. Analüüsi kvantifitseerimise alampiir (LLOQ)

oli 25 RÜ/ml. HCV paranemismäära esmane tulemusnäitaja kõigi uuringute lõikes oli püsiv viroloogiline ravivastus (SVR), mida määratleti kui HCV RNA alla LLOQ 12. nädalal pärast ravi lõppu (SVR12). Kroonilise C-hepatiidi 1., 4., 5. ja 6. genotüübiga patsientidel tehtud kliinilised uuringud

Varem ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid - NEUTRINO (uuring 110) NEUTRINO oli avatud ühe ravirühmaga uuring, kus hinnati 12-nädalast sofosbuviiri kombinatsioonravi alfa-2a-peginterferooni ja ribaviriiniga varem ravi mittesaanud HCV-infektsiooni 1., 4., 5. või 6. genotüübiga patsientidel.

Ravitud patsientide (n = 327) vanuse mediaan oli 54 aastat (vahemik 19...70); 64% patsientidest olid meessoost; 79% valgenahalised, 17% mustanahalised, 14% Hispaania või ladina päritolu; keskmine kehamassi indeks oli 29 kg/m2 (vahemik 18...56 kg/m2); 78%-l oli ravieelne HCV RNA suurem kui 6 log RÜ/ml; 17%-l oli tsirroos; 89%-l oli HCV 1. genotüüp ja 11 protsendil oli 4., 5. või 6. genotüüp. Tabelis 7 on toodud ravivastuse määrad sofosbuviiri + alfapeginterferooni + ribaviriini ravirühmas. Tabel 7. Ravivastuse määrad uuringus NEUTRINO

Üldine SVR12 91% (296/327) Tulemused SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise ravivastuse 0/327 puudumine Retsidiiva 9% (28/326) Muub 1% (3/327) a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). Valitud alarühmade ravivastuse määrad on toodud tabelis 8.

Tabel 8. SVR12 määrad valitud NEUTRINO alarühmades

Genotüüp

1. genotüüp 90% (262/292)

4., 5. või 6. genotüüp 97% (34/35) Tsirroos Ei 93% (253/273) Jah 80% (43/54) Rass Mustanahaline 87% (47/54) Mitte mustanahaline 91% (249/273) SVR12 määrad olid sarnaselt kõrged ravieelse IL28B C/C alleeliga [94/95 (99%)] ja mitte-C/C (C/T või T/T) alleeliga [202/232 (87%)] patsientidel. 27/28 HCV 4. genotüübiga patsiendist saavutas SVR12. Üks 5. genotüübiga uuritav ja kõik 6 selles uuringus osalenud HCV-infektsiooni 6. genotüübiga patsienti saavutasid SVR12.

Kroonilise C-hepatiidi 2. ja 3. genotüübiga patsientidel tehtud kliinilised uuringud

Varem ravi mittesaanud täiskasvanud - FISSION (uuring 1231) FISSION oli randomiseeritud avatud aktiivse kontrollrühmaga uuring, kus hinnati 12-nädalast sofosbuviiri kombinatsioonravi ribaviriiniga võrrelduna 24-nädalase sofosbuviiri, alfa-2a- peginterferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga varem ravi mittesaanud HCV-infektsiooni 2. või 3. genotüübiga patsientidel. Sofosbuviir + ribaviriin ja alfa-2a-peginterferooni + ribaviriin ravirühmades kasutatud annused olid vastavalt kehakaalupõhised (1000...1200 mg/ööpäevas) ja kaalust sõltumatud (800 mg/ööpäevas). Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 ning stratifitseeritud tsirroosi (olemasolu vs puudumine), HCV genotüübi (2. vs 3.) ja ravieelse HCV RNA taseme (6 log RÜ/ml vs ≥ 6 log RÜ/ml) alusel. Patsiendid HCV 2. või 3. genotüübiga kaasati suhtes 10 10 ligikaudu 1:3. Ravitud patsientide (n = 499) vanuse mediaan oli 50 aastat (vahemik 19...77); 66% patsientidest olid meessoost; 87% valgenahalised, 3% mustanahalised, 14% Hispaania või ladina päritolu; keskmine kehamassi indeks oli 28 kg/m2 (vahemik 17...52 kg/m2); 57%-l oli ravieelne HCV RNA suurem kui 6 log RÜ/ml; 20%-l oli tsirroos; 72%-l oli HCV 3. genotüüp. Tabelis 9 on toodud ravivastuse määrad sofosbuviiri + ribaviriini ja alfapeginterferooni + ribaviriini ravirühmades. Tabel 9. Ravivastuse määrad uuringus FISSION Üldine SVR12 67% (171/256) 67% (162/243)

2. genotüüp 95% (69/73) 78% (52/67)

3. genotüüp 56% (102/183) 63% (110/176)

Tulemused SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise ravivastuse < 1% (1/256) 7% (18/243) puudumine Retsidiivb 30% (76/252) 21% (46/217) Muuc 3% (8/256) 7% (17/243) a. Efektiivsusuuringusse kaasati 3 patsienti rekombinantse HCV infektsiooni 2./1. genotüübiga. b. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. c. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). Erinevus üldistes SVR12 määrades sofosbuviiri + ribaviriini ja alfapeginterferooni + ribaviriini ravirühmades oli 0,3% (95% usaldusvahemik –7,5%...8,0%) ja uuring vastas eelmääratletud mittehalvemuse kriteeriumile. Ravieelse tsirroosiga patsientide ravivastuse määrad on toodud tabelis 10 HCV genotüüpide lõikes.

Tabel 10. SVR12 määrad tsirroosi ja genotüüpide lõikes uuringus FISSION

2. genotüüp 3. genotüüp

SOF+RBV PEG+RBV SOF+RBV PEG+RBV 12 nädalat 24 nädalat 12 nädalat 24 nädalat (n = 73)a (n = 67) (n = 183) (n = 176) Tsirroos Ei 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139) Jah 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37) a. Efektiivsusuuringusse kaasati 3 patsienti rekombinantse HCV infektsiooni 2./1. genotüübiga. Interferooni talumatusega, tingimustele mittevastavad või osaleda mittesoovivad täiskasvanud – POSITRON (uuring 107) POSITRON oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, kus hinnati 12-nädalast sofosbuviiri ja ribaviriini kombinatsioonravi (n = 207) võrreldes platseeboga (n = 71) patsientidel, kellel oli interferooni talumatus või kes ei vastanud uuringu tingimustele või ei soovinud uuringus

osaleda. Patsiendid randomiseeriti suhtes 3:1 ja stratifitseeriti tsirroosi alusel (olemasolu vs puudumine). Ravitud patsientide (n = 278) vanuse mediaan oli 54 aastat (vahemik 21...75); 54% patsientidest olid meessoost; 91% valgenahalised, 5% mustanahalised, 11% Hispaania või ladina päritolu; keskmine kehamassi indeks oli 28 kg/m2 (vahemik 18...53 kg/m2); 70%-l oli ravieelne HCV RNA suurem kui 6 log RÜ/ml; 16%-l oli tsirroos; 49%-l oli HCV 3. genotüüp. Interferooni talumatusega, tingimustele mittevastavate või osaleda mittesoovivate patsientide osakaal oli vastavalt 9%, 44% ja 47%. Enamik patsientidest ei olnud varem HCV-ravi saanud (81,3%). Tabelis 11 on toodud ravivastuse määrad sofosbuviiri + ribaviriini ja platseebo ravirühmades. Tabel 11. Ravivastuse määrad uuringus POSITRON

Üldine SVR12 78% (161/207) 0/71

2. genotüüp 93% (101/109) 0/34

3. genotüüp 61% (60/98) 0/37

Tulemused SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise ravivastuse 0/207 97% (69/71) puudumine Retsidiiva 20% (42/205) 0/0 Muub 2% (4/207) 3% (2/71) a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). SVR12 määr oli sofosbuviiri + ribaviriini ravirühmas platseebo rühmaga võrreldes statistiliselt oluline (p < 0,001).

Tabelis 12 on toodud alarühmade tsirroosi ja interferooni klassifikatsioonide analüüsid genotüüpide lõikes.

Tabel 12. SVR12 määrad valitud alarühmades genotüüpide lõikes uuringus POSITRON Tsirroos Ei 92% (85/92) 68% (57/84) Jah 94% (16/17) 21% (3/14) Interferooni klassifikatsioon Tingimustele 88% (36/41) 70% (33/47) mittevastavad Talumatusega 100% (9/9) 50% (4/8) Osaleda 95% (56/59) 53% (23/43) mittesoovivad Varem ravitud täiskasvanud – FUSION (uuring 108) FUSION oli randomiseeritud topeltpime uuring, kus hinnati 12- või 16-nädalast sofosbuviiri ja ribaviriini kombinatsioonravi patsientidel, kes ei saavutanud eelnevate interferoonipõhiste ravide käigus SVR-i (retsidiivid ja ravivastuse puudumised). Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 ja stratifitseeriti tsirroosi (olemasolu vs puudumine) ning HCV genotüübi (2. Vs 3.) alusel.

Ravitud patsientide (n = 201) vanuse mediaan oli 56 aastat (vahemik 24...70); 70% patsientidest olid meessoost; 87% valgenahalised, 3% mustanahalised, 9% Hispaania või ladina päritolu; keskmine

kehamassi indeks oli 29 kg/m2 (vahemik 19...44 kg/m2); 73%-l oli ravieelne HCV RNA suurem kui 6 log RÜ/ml; 34%-l oli tsirroos; 63%-l oli HCV 3. genotüüp; 75%-l olid eelnevad retsidiivid. Tabelis 13 on toodud ravivastuse määrad sofosbuviiri + ribaviriini 12- ja 16-nädalastes ravirühmades. Tabel 13. Ravivastuse määrad uuringus FUSION Üldine SVR12 50% (51/103) 71% (70/98)

2. genotüüp 82% (32/39) 89% (31/35)

3. genotüüp 30% (19/64) 62% (39/63)

Tulemused SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise ravivastuse 0/103 0/98 puudumine Retsidiivb 48% (49/103) 29% (28/98) Muuc 3% (3/103) 0/98 a. Efektiivsusuuringusse kaasati 6 patsienti rekombinantse HCV infektsiooni 2./1. genotüübiga. b. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. c. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). Tabelis 14 on toodud alarühmade tsirroosi ning eelneva HCV-ravi ravivastuste analüüsid genotüüpide lõikes.

Tabel 14. SVR12 määrad valitud alarühmades genotüüpide lõikes uuringus FUSION

2. genotüüp 3. genotüüp

SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV 12 nädalat 16 nädalat 12 nädalat 16 nädalat (n = 39) (n = 35) (n = 64) (n = 63) Tsirroos Ei 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (14/38) 63% (25/40) Jah 60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23) Ravivastus eelnevale HCV- ravile Retsidiiv 86% (25/29) 89% (24/27) 31% (15/49) 65% (30/46) Ravivastuse 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17) puudumine Varem ravi mittesaanud ja varem ravitud täiskasvanud – VALENCE (uuring 133) VALENCE oli III faasi uuring, kus hinnati sofosbuviiri kombinatsioonis kaalupõhise ribaviriiniga HCV-infektsiooni 2. või 3. genotüübi ravis varem ravi mittesaanud patsientidel või patsientidel, kes ei saavutanud eelnevate interferoonipõhiste ravide käigus SVR-i, sh kompenseeritud tsirroosiga patsiendid. Uuring oli ettenähtud sofosbuviiri ja ribaviriini otsevõrdluseks platseeboga 12 nädala jooksul. Uute andmete ilmnemisel katkestati siiski uuringu pimemenetlus ning kõigile HCV 2. genotüübiga patsientidele jätkati sofosbuviiri ja ribaviriini manustamist 12 nädala jooksul, samas kui HCV 3. genotüübiga patsientide ravi pikendati 24-le nädalale. Muudatuse sisseviimise ajaks oli üksteist HCV 3. genotüübiga patsienti juba sofosbuviiri ja ribaviriini 12-nädalase ravi lõpetanud. Ravitud patsientide (n = 419) vanuse mediaan oli 51 aastat (vahemik 19…74); 60% patsientidest olid meessoost; mediaan kehamassi indeks oli 25 kg/m2 (vahemik 17…44 kg/m2); keskmine ravieelne HCV RNA oli 6,4 log RÜ/ml; 21%-l oli tsirroos; 78%-l oli HCV 3. genotüüp; 65%-l olid eelnevad retsidiivid. Tabelis 1 on toodud ravivastuse määrad sofosbuviiri + ribaviriini 12- ja 24-nädalastes ravirühmades. Platseebot saanud osalejaid tabelitesse ei kaasatud, kuna keegi ei saavutanud SVR12.

Tabel 15. Ravivastuse määrad uuringus VALENCE

Üldine SVR12 93% (68/73) 27% (3/11) 84% (210/250) Tulemused SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise 0% (0/73) 0% (0/11) 0,4% (1/250) ravivastuse puudumine Retsidiiva 7% (5/73) 55% (6/11) 14% (34/249) Muub 0% (0/73) 18% (2/11) 2% (5/250) a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). Tabelis 16 on toodud alarühmade tsirroosi ning HCV-ravi ekspositsiooni analüüsid genotüüpide lõikes. Tabel 16. SVR12 määrad valitud alarühmades genotüüpide lõikes uuringus VALENCE

Varem ravi mittesaanud 97% (31/32) 93% (98/105) Tsirroosita 97% (29/30) 93% (86/92) Tsirroosiga 100% (2/2) 92% (12/13) Varem ravitud 90% (37/41) 77% (112/145) Tsirroosita 91% (30/33) 85% (85/100) Tsirroosiga 88% (7/8) 60% (27/45) SVR12 vastavus SVR24-le SVR12 ja SVR24 (SVR 24 nädalat pärast ravi lõppu) vaheline vastavus pärast sofosbuviiri ja ribaviriini või ribaviriini ja pegüleeritud interferooni kombinatsioonravi viitab 99% positiivsele ennustusväärtusele ja 99% negatiivsele ennustusväärtusele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus patsientide erirühmades

Samaaegse HCV/HIV-infektsiooniga täiskasvanud patsiendid – PHOTON-1 (uuring 123) Sofosbuviiri uuriti avatud kliinilises uuringus, kus hinnati sofosbuviiri ja ribaviriini 12- või 24-nädalase kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust kroonilise C-hepatiidi 1., 2. või 3. genotüübiga, ning samaaegse HIV-1-infektsiooniga patsientidel. 2. või 3. genotüübiga patsiendid olid varem ravi mittesaanud või varem ravitud, samas kui 1. genotüübiga patsiendid ei olnud varem ravi saanud. Varem ravi mittesaanud, HCV-infektsiooni 2. või 3. genotüübiga patsientidel oli ravi kestus 12 nädalat ja varem ravitud, HCV-infektsiooni 3. genotüübiga patsientidel 24 nädalat. HCV-infektsiooni 1. genotüübiga patsientidel kestis ravi samuti 24 nädalat. Patsientidele manustati 400 mg sofosbuviiri ning kehakaalupõhine annus ribaviriini (1000 mg patsientidele kehakaaluga < 75 kg või 1200 mg patsientidele kehakaaluga ≥ 75 kg). Patsiendid kas ei saanud retroviirusevastast ravi ning nende CD4+ rakkude arv oli > 500 rakku/mm3 või oli nende HIV-1 viroloogiliselt suppresseeritud ning CD4+ rakkude arv > 200 rakku/mm3. 95% patsientidest said uuringusse registreerimise hetkel retroviirusevastast ravi. Esialgsed SVR12 andmed on saadaval 210 patsiendi kohta.

Tabelis 17 on toodud ravivastused ning eelneva HCV-ravi ekspositsioon genotüüpide lõikes.

Tabel 17. Ravivastuse määrad uuringus PHOTON-1

Üldine SVR12 75% (51/68) 93% (26/28) 76% (87/114) Tulemused SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine Retsidiiva 18% (12/67) 7% (2/28) 22% (25/113) Muub 6% (4/68) 0/28 1% (1/114) a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). Tabelis 18 on toodud alarühmade tsirroosi analüüsid genotüüpide lõikes. Tabel 18. SVR12 määrad valitud alarühmades genotüüpide lõikes uuringus PHOTON-1 Kokku 88% (23/26) 93% (14/15) 67% (28/42) 92% (12/13) Tsirroosita 88% (22/25) 92% (12/13) 67% (24/36) 100% (8/8) Tsirroosiga 100% (1/1) 100% (2/2) 67% (4/6) 80% (4/5) VRM = varem ravi mittesaanud; VR = varem ravitud. Maksasiirdamist ootavad täiskasvanud patsiendid - uuring 2025 Sofosbuviiri uuriti maksasiirdamist ootavatel HCV-infektsiooniga patsientidel avatud kliinilises uuringus, kus hinnati sofosbuviiri ja ribaviriini kombinatsioonravi ohutust ja tõhusust manustatuna enne siirdamist siirdamisjärgse HCV taasnakatumise vältimiseks. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli siirdamisjärgne viroloogiline ravivastus (pTVR, HCV RNA < LLOQ 12 nädala möödumisel siirdamisest). HCV-infektsiooniga nakatunud hepatotsellulaarse kartsinoomiga (HCC), MILANi kriteeriumidele vastavatele patsientidele manustati sõltumata genotüübist 400 mg sofosbuviiri ja 1000...1200 mg ribaviriini ööpäevas maksimaalselt 24 nädala jooksul, mis kohandati hiljem 48-le nädalale, või kuni maksasiirdamiseni, olenevalt sellest, kumb toimus varem. Vaheanalüüsis osalenud 61 patsiendile manustati sofosbuviiri ja ribaviriini; enamikul patsientidest oli HCV 1. genotüüp, 44-l oli CPT klass A ja 17-l CPT klass B. 61-st patsiendist 44-l teostati kuni 48 nädalat pärast sofosbuviiri ja ribaviriini kombinatsioonravi maksasiirdamine; 41-l oli siirdamise ajal HCV RNA < LLOQ. 41 patsiendi, kelle HCV RNA oli < LLOQ, viroloogiliste ravivastuste määrad on toodud tabelis 19. Siirdamiseelse viiruse supressiooni kestus oli kõige endelisem pTVR-i tegur neil, kelle HCV RNA oli siirdamise ajal < LLOQ. Tabel 19. Siirdamisjärgne viroloogiline ravivastus patsientidel, kelle HCV RNA oli maksa siirdamise ajal < LLOQ

Viroloogiline ravivastus hinnatavatel patsientidela

a. Hinnatavad patsiendid on need, kes on vaheanalüüsi kestel jõudnud kindlaksmääratud ajapunkti. b. pTVR - siirdamisjärgne viroloogiline ravivastus (HCV RNA < LLOQ 12 nädala möödumisel protseduurist). Patsientidel, kes katkestasid ravi 24-l nädalal, oli retsidiivide esinemise määr 11/15.

Maksasiirdamise täiskasvanud retsipiendid – uuring 0126 Sofosbuviiri uuriti avatud kliinilises uuringus, kus hinnati sofosbuviiri ja ribaviriini 24-nädalase kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust kroonilise C-hepatiidiga maksasiirdamise retsipientidel. Tingimustele vastavad patsiendid olid vanuses ≥ 18 aastat ja neile oli tehtud maksasiirdamine 6…150 kuud enne sõeluuringut. Sõeluuringu ajal oli patsientidel HCV RNA ≥ 104 RÜ/ml ja dokumenteeritud tõendid kroonilise HCV-infektsiooni kohta enne siirdamist. Ribaviriini algannus oli 400 mg, mida anti jagatud ööpäevase annusena. Kui patsientidel püsis hemoglobiinisisaldus ≥ 12 g/dl, suurendati ribaviriini annust 2., 4. nädalal ja seejärel kuni iga 4. nädalal, kuni jõuti nõuetekohase kehakaalupõhise annuseni (1000 mg ööpäevas patsientidel < 75 kg, 1200 mg ööpäevas patsientidel ≥ 75 kg). Keskmine ribaviriini annus 4…24. nädalal oli 600 mg…800 mg ööpäevas.

Uuringusse kaasati nelikümmend patsienti (33 HCV 1. genotüübi infektsiooniga, 6 HCV 3. genotüübi infektsiooniga ja 1 HCV 4. genotüübi infektsiooniga), kellest 35-l oli ebaõnnestunud eelnev interferoonipõhine ravi ja kellest 16 põdesid maksatsirroosi. 28 patsienti 40-st (70%) saavutasid SVR12: 22/33 (73%) HCV 1. genotüübi infektsiooniga, 6/6 (100%) HCV 3. genotüübi infektsiooniga ja 0/1 (0%) HCV 4. genotüübi infektsiooniga. Kõik SVR12 saavutanud patsiendid saavutasid SVR24 ja SVR48.

Tulemuste ülevaade raviskeemide ja ravi kestuse põhjal, võrdlus uuringute lõikes Järgmistes tabelites (tabelid 20…23) on toodud II ja III faasi uuringute annustamist puudutavad andmed eesmärgiga aidata arste igale patsiendile sobivaima raviskeemi määramisel. Tabel 20. Ravitulemuste ülevaade raviskeemide ja ravi kestuse põhjal, võrdlus HCV

1. genotüübi infektsiooni uuringute lõikes

Patsientide populatsioon Raviskeem/kestus Alarühm SVR12 määr % (n/N) (Uuringu number/nimetus) Varem ravi mittesaanuda (NEUTRINO) Varem ravi mittesaanud 1a genotüüp 82% (74/90) kaasneva HIV-infektsiooniga SOF+RBV 24 nädalat 1b genotüüp 54% (13/24) (PHOTON-1) Tsirroosita 77% (84/109) Varem ravi mittesaanud (QUANTUMb ja 11-1-0258b) n = SVR12 ravivastusega patsientide arv; N = rühma patsientide koguarv. a. HCV-infektsiooni 1. genotüübiga eelnevalt ravitud patsientidel puuduvad andmed kooskasutamise kohta kombinatsioonis sofosbuviiri, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga. Kaaluda tuleb nende patsientide ravimist ning sofosbuviir-, alfapeginterferoon- ja ribaviriinravi kestuse võimalikku pikendamist üle 12 nädala ja kuni 24 nädalani; eriti neis alarühmades, kus esineb üks või enam tegurit, mis on eelnevalt olnud seotud madalama ravivastuse määraga interferoonipõhistele ravidele (anamneesis vastuse puudumine alfapeginterferoon- ja ribaviriinravile, kaugelearenenud fibroos/tsirroos, kõrge ravieelne viiruse kontsentratsioon, must rass, IL28B mitte-C/C genotüüp). b. Need on ettevalmistavad või II faasi uuringud. Tulemuste tõlgendamisel tuleb olla ettevaatlik, kuna osalejate arvud on väikesed ja patsientide valik võib mõjutada SVR määrasid. c. Mõlema uuringu koondandmed.

Tabel 21. Ravitulemuste ülevaade raviskeemide ja ravi kestuse põhjal, võrdlus HCV

2. genotüübi infektsiooni uuringute lõikes

Patsientide populatsioon Raviskeem/kestus Alarühm SVR12 määr % (n/N) (Uuringu number/nimetus) Varem ravi mittesaanud (FISSION) Interferooni talumatusega, Kokku 93% (101/109) tingimustele mittevastavad või Tsirroosita 92% (85/92) osaleda mittesoovivad Tsirroosiga (POSITRON) Varem ravitud (FUSION) Varem ravi mittesaanud (VALENCE) Varem ravitud (VALENCE) Varem ravitud (FUSION) Varem ravi mittesaanud Kokku 88% (23/26) kaasneva HIV-infektsiooniga SOF+RBV 12 nädalat Tsirroosita 88% (22/25) (PHOTON-1) Tsirroosiga 100% (1/1) Varem ravitud kaasneva Kokkua 93% (14/15) HIV-infektsiooniga SOF+RBV 24 nädalat Tsirroositaa 92% (12/13) (PHOTON-1) Tsirroosigaa 100% (2/2) Varem ravi mittesaanud (ELECTRONb ja PROTONb) Varem ravitud (LONESTAR-2b) n = SVR12 ravivastusega patsientide arv; N = rühma patsientide koguarv. a. Need on esialgsed andmed. b. Need on ettevalmistavad või II faasi uuringud. Tulemuste tõlgendamisel tuleb olla ettevaatlik, kuna osalejate arvud on väikesed ja patsientide valik võib mõjutada SVR määrasid. Uuringus ELECTRON (N = 11), kestis alfapeginterferoonravi kombinatsioonis sofosbuviiri + ribaviriiniga vahemikus 4…12 nädalat. c. Neis kahes uuringus olid kõik patsiendid tsirroosita. Tabel 22. Ravitulemuste ülevaade raviskeemide ja ravi kestuse põhjal, võrdlus HCV

3. genotüübi infektsiooni uuringute lõikes

Patsientide populatsioon Raviskeem/kestus Alarühm SVR12 määr % (n/N) (Uuringu number/nimetus) Varem ravi mittesaanud (FISSION) Interferooni talumatusega, Kokku 61% (60/98) tingimustele mittevastavad või Tsirroosita 68% (57/84) osaleda mittesoovivad Tsirroosiga (POSITRON) Varem ravitud (FUSION) Varem ravitud (FUSION)

Patsientide populatsioon Raviskeem/kestus Alarühm SVR12 määr % (n/N) (Uuringu number/nimetus) Varem ravi mittesaanud (VALENCE) Varem ravitud (VALENCE) Varem ravi mittesaanud Kokku 67% (28/42) kaasneva HIV-infektsiooniga SOF+RBV 12 nädalat Tsirroosita 67% (24/36) (PHOTON-1) Tsirroosiga 67% (4/6) Varem ravitud kaasneva Kokkua 92% (12/13) HIV-infektsiooniga SOF+RBV 24 nädalat Tsirroositaa 100% (8/8) (PHOTON-1) Tsirroosigaa 80% (4/5) Varem ravi mittesaanud (ELECTRONb ja PROTONb) Varem ravitud (LONESTAR-2b) n = SVR12 ravivastusega patsientide arv; N = rühma patsientide koguarv. a. Need on esialgsed andmed. b. Need on ettevalmistavad või II faasi uuringud. Tulemuste tõlgendamisel tuleb olla ettevaatlik, kuna osalejate arvud on väikesed ja patsientide valik võib mõjutada SVR määrasid. Uuringus ELECTRON (N = 11), kestis alfapeginterferoonravi kombinatsioonis sofosbuviiri + ribaviriiniga vahemikus 4…12 nädalat. c. Neis kahes uuringus olid kõik patsiendid tsirroosita. Tabel 23. Ravitulemuste ülevaade raviskeemide ja ravi kestuse põhjal, võrdlus HCV 4., 5. ja

6. genotüüpide infektsiooni uuringute lõikes

Patsientide populatsioon Raviskeem/kestus Alarühm SVR12 määr % (n/N) (Uuringu number/nimetus) Varem ravi mittesaanud (NEUTRINO) n = SVR12 ravivastusega patsientide arv; N = rühma patsientide koguarv. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Uuring 0154 oli avatud kliiniline uuring, mille käigus hinnati 24 nädala jooksul ribaviriiniga kombineeritud sofosbuviirravi ohutust ja efektiivsust 20-l genotüüp 1 või 3 HCV-nakkusega raske neerufunktsiooni kahjustusega dialüüsi mittevajava patsiendi puhul. Pärast ravi sofosbuviiriga 200 mg või 400 mg annustena kombineeritult ribaviriiniga oli ESRD-ga patsientide SVR12 määr vastavalt 40% ja 60%. 12 nädalase ledipasviifi/sofosbuviirravi ohutust ja tõhusust 18-l genotüüp 1 HCV-nakkusega raske neerufunktsiooni kahjustusega dialüüsi mittevajaval patsiendil vaadeldi ka uuringus 0154. Uuringu alguses oli kahel patsiendil tsirroos ja keskmine eGFR oli 24,9 ml/min (vahemik: 9,0-39,6). SVR12 saavutati 100% (18/18) ledipasviiri/sofosbuviiriga ravitud patsientidest. Uuring 4063 oli avatud uuring, mille käigus hinnati fikseeritud annustes manustatavat sofosbuviiri ja ledipasviiri 95 HCV-nakkusega ja dialüüsi vajava ESRD-ga patsiendi puhul. SVR määr oli 8, 12 ja 24 nädalat kestnud ledipasviiri/sofosbuviirravi korral ravirühmades vastavalt 93% (42/45), 100% (31/31) ja 79% (15/19). Seitsmest patsiendist, kes ei saavutanud SVR12, ei esinenud kellelgi viroloogilist ebaõnnestumist ega retsidiivi. Uuring 4062 oli avatud uuring, mille käigus hinnati fikseeritud annustes manustatavat sofosbuviiri ja velpatasviiri kombineeritud ravi 59 HCV-nakkusega dialüüsi vajava ESRD-ga patsiendi puhul. SVR-i määr oli 95% (56/59); kolmest patsiendist, kelle puhul SVR12 ei saavutatud, oli üks läbinud sofosbuviiri ja velpatasviiri kombineeritud ravi ja tal oli tekkinud retsidiiv. Lapsed Sofosbuviiri efektiivsust HCV-infektsiooniga patsientidel alates 3 aasta vanusest hinnati II faasi avatud kliinilises uuringus, milles osales 106 patsienti kroonilise HCV-infektsiooni 2. (n = 31) ja

3. genotüübiga (n = 75). HCV 2. või 3. genotüübiga patsiente raviti uuringus sofosbuviiriga koos ribaviriiniga vastavalt 12 või 24 nädalat. Patsiendid vanuses 12...18 aastat: Sofosbuviiri hinnati 52-l HCV-infektsiooni 2. (n = 13) või 3. genotüübiga (n = 39) patsiendil vanuses 12 kuni < 18 aastat. Mediaanne vanus oli 15 aastat (vahemik 12…17); 40% patsientidest olid naissoost; 90% valgenahalised, 4% mustanahalised ja 2% asiaadid; 4% Hispaania või latiino päritolu; keskmine kehakaal oli 60,4 kg (vahemik 29,6...75,6 kg); 17% oli eelnevalt ravi saanud; 65%-l oli ravieelne HCV RNA võrdne või suurem kui 800 000 RÜ/ml; ja ühelgi patsiendil ei olnud teadaolevalt tsirroosi. Enamik patsientidest (69%) nakatus vertikaalse ülekande teel.

SVR12 määr oli kokku 98% (2. genotüübiga patsientidel 100% [13/13] ja 3. genotüübiga patsientidel 97% [38/39]). Ühelgi patsiendil ei tekkinud ravi käigus violoogilist ebaõnnestumist ega retsidiivi; üks HCV-infektsiooni 3. genotüübiga patsient saavutas SVR4, kuid ei naasnud SVR12 visiidile.

Patsiendid vanuses 6...12 aastat: Sofosbuviiri hinnati 41-l patsiendil vanuses 6 kuni 12 aastat HCV-infektsiooni 2. (n = 13) või 3. genotüübiga (n = 28). Mediaanne vanus oli 9 aastat (vahemik 6…11); 73% patsientidest olid naissoost; 71% valgenahalised, 4% mustanahalised ja 20% asiaadid; 15% Hispaania või latiino päritolu; keskmine kehakaal oli 33,7 kg (vahemik 15,1...80,0 kg); 98% ei olnud eelnevalt ravi saanud; 46%-l oli ravieelne HCV RNA võrdne või suurem kui 800 000 RÜ/ml; ja ühelgi patsiendil ei olnud teadaolevalt tsirroosi. Enamik patsientidest (98%) nakatus vertikaalse ülekande teel.

SVR12 määr oli kokku 100% (2. genotüübiga patsientidel 100% [13/13] ja 3. genotüübiga patsientidel 100% [28/28]). Ühelgi patsiendil ei tekkinud ravi käigus viroloogilist ebaõnnestumist ega retsidiivi.

Patsiendid vanuses 3...6 aastat: Sofosbuviiri hinnati 13-l patsiendil vanuses 3 kuni 6 aastat HCV-infektsiooni 2. (n = 5) või 3. genotüübiga (n = 8). Mediaanne vanus oli 4 aastat (vahemik 3…5); 77% patsientidest olid naissoost; 69% valgenahalised, 8% mustanahalised ja 8% asiaadid; 8% Hispaania või latiino päritolu; keskmine kehakaal oli 16,8 kg (vahemik 13,0...19,2 kg); 100% ei olnud eelnevalt ravi saanud; 23%-l oli ravieelne HCV RNA võrdne või suurem kui 800 000 RÜ/ml; ja ühelgi patsiendil ei olnud teadaolevalt tsirroosi. Enamik patsientidest (85%) nakatus vertikaalse ülekande teel.

SVR12 määr oli kokku 92% (2. genotüübiga patsientidel 80% [4/5] ja 3. genotüübiga patsientidel 100% [8/8]). Ühelgi patsiendil ei tekkinud ravi käigus viroloogilist ebaõnnestumist ega retsidiivi; üks HCV-infektsiooni 2. genotüübiga patsient katkestas uuringuravimi võtmise enneaegselt pärast kolme päeva ravimi ebameeldiva maitse tõttu ja ei naasnud ravijärgsele 12. nädala visiidile.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sofosbuviir on nukleotiidi eelravim, mida metaboliseeritakse ulatuslikult. Aktiivne metaboliit moodustub hepatotsüütides, plasmas ei ole seda täheldatud. Peamine (> 90%) metaboliit, GS-331007, on inaktiivne. Selle moodustumise rajad on järjestikused ja paralleelsed aktiivse metaboliidi moodustumisega.

Imendumine

Sofosbuviiri ja peamise ringleva metaboliidi GS-331007 farmakokineetilisi omadusi on hinnatud tervetel täiskasvanutel ja kroonilise C-hepatiidiga patsientidel. Sofosbuviir imendus kiiresti pärast suukaudset manustamist ning maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg oli 0,5...2 tundi pärast annuse võtmist, sõltumata annuse suurusest. GS-331007 maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kulus annusejärgselt 2...4 tundi. Võttes aluseks populatsiooni farmakokineetilise analüüsi HCV-infektsiooni 1.-6. genotüübiga patsientidel (n = 986), oli sofosbuviiri ja GS-331007 püsikontsentratsiooni AUC vastavalt 1010 ng•h/ml ja 7200 ng•h/ml. Tervete osalejatega (n = 284) võrreldes olid HCV-infektsiooniga patsientidel sofosbuviiri ja GS-331007 AUC vastavalt 57% kõrgem ja 39% madalam.

Toidu mõju Võrreldes paastutingimustega aeglustas sofosbuviiri üksikannuse manustamine koos standardse suure rasvasisaldusega einega sofosbuviiri imendumiskiirust. Sofosbuviiri imendumise ulatus suurenes ligikaudu 1,8 korda, avaldades vähest mõju maksimaalsele kontsentratsioonile. Suure rasvasisaldusega eine ei mõjutanud GS-331007 ekspositsiooni. Jaotumine

Sofosbuviir ei ole hepaatiliste tagasihaarde-transporterite, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) 1B1 või 1B3, ega orgaaniliste katioonide transporterite (OKT) 1 substraat. Vaatamata aktiivsele tubulaarsekretsioonile ei ole GS-331007 renaalsete transporterite, sh orgaaniliste anioonide transporterite (OAT) 1 või 3, OKT 2, MRP2, P-gp, BCRP ega MATE1 substraat. Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole ravimi transporterite P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ega OKT1 inhibiitorid. GS-331007 ei ole OAT1, OKT2 ega MATE1 inhibiitor.

Sofosbuviir seondub ligikaudu 85% ulatuses inimese plasmavalkudega (ex vivo andmed) ja seonduvus on vahemikus 1 μg/ml kuni 20 μg/ml sõltumata ravimi kontsentratsioonist. GS-331007 seondus inimese plasmavalkudega minimaalsel määral. Pärast ühekordse 400 mg [14C]-sofosbuviiri annuse manustamist tervetele osalejatele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe ligikaudu 0,7.

Biotransformatsioon

Sofosbuviir metaboliseerub ulatuslikult maksas, kus moodustub farmakoloogiliselt aktiivne nukleosiidi analoogtrifosfaat GS-461203. Ainevahetusrada hõlmab inimese katepsiin A (CatA) või karboksüülesteraasi 1 (CES1) katalüüsitud karboksüülestri ühendi järjestikust hüdrolüüsi ja fosforamidaadi lõhustamist histidiinitriaadi nukleotiidi siduva valgu 1 (HINT1) poolt, millele järgneb fosforüleerimine pürimidiinnukleotiidide biosünteesi vahendusel. Defosforüleerimise tulemusel moodustub nukleosiidi metaboliit GS-331007, mida ei ole võimalik tõhusalt refosforüleerida ning millel puudub in vitro HCV-vastane toime. Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole UGT1A1 ega CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 ensüümide substraadid ega inhibiitorid.

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-sofosbuviiri 400 mg annust moodustasid sofosbuviir ja GS-331007 vastavalt ligikaudu 4% ja > 90% ravimiga seotud aine (sofosbuviiri ja selle metaboliitide molekulmassiga kohandatud AUC summa) süsteemsest ekspositsioonist.

Eritumine

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-sofosbuviiri 400 mg annust eritus annusest kokku üle 92%, millest uriiniga eritus ligikaudu 80%, väljaheitega 14% ja väljutatud õhuga 2,5%. Suurem osa sofosbuviiri eritunud annusest moodustas GS-331007 (78%), samas kui sofosbuviirina eritus 3,5%. Need andmed näitavad, et GS-331007 peamine eliminatsioonimehhanism on renaalne kliirens, eritudes suures osas aktiivse sekretsiooni teel. Sofosbuviiri ja GS-331007 lõpliku poolväärtusaja mediaanid olid vastavalt 0,4 ja 27 tundi. Lineaarsus/mittelineaarsus

Sofosbuviiri ja selle peamise metaboliidi GS-331007 annuse lineaarsust hinnati paastunud tervetel osalejatel. Annusevahemikus 200...400 mg on sofosbuviiri ja GS-331007 AUCd praktiliselt proportsionaalsed.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu ja rass Sofosbuviiri ega GS-331007 puhul ei täheldatud soost või rassist sõltuvaid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi.

Eakad Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV-infektsiooniga patsientidel näitas, et analüüsitavatel vanusevahemikus 19...75 eluaastat ei omanud vanus kliiniliselt olulist toimet sofosbuviiri ega GS-331007 ekspositsioonile. Sofosbuviiri kliinilistes uuringutes osales 65 patsienti vanuses 65 ja vanemad. Üle 65-aastaste patsientide ravivastuse määrad olid kõigi ravirühmade lõikes sarnased nooremate patsientide omadega. Neerufunktsiooni kahjustus Kokkuvõte allpool kirjeldatud erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustuse (NK) mõju kohta kokkupuutel sofosbuviiri ja GS-331007-ga võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega on esitatud tabelis 24.

Tabel 24. Erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustuse mõju kokkupuutele (AUC) sofosbuviiri ja GS-331007-ga võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega

HCV-negatiivsed isikud HCV-nakkusega Kerge NK Mõõdukas Raske NK Dialüüsi vajav ESRD Raske NK Dialüüsi (eGFR NK (eGFR Manustatud Manustatud (eGFR vajav ≥ 50 ja (eGFR < 30 ml/ 1 h enne 1 h pärast < 30 ml/ ESRD < 80 ≥ 30 ja min/ dialüüsi dialüüsi min/ ml/min/ < 50 1,73 m2) 1,73 m2) 1,73 m2) ml/min/ Sofosbuviir 1,3- 1,6- ~2- 1,9- 1,6-kordne↑ 2,1-kordne↑ 2,7-kordne↑ GS-331007 ≥ 10- ≥ 20- ~7- 21- 1,6-kordne↑ 1,9-kordne↑ 5,5-kordne↑ Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti kerge (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73m2), mõõduka (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73m2), raske (eGFR < 30 ml/min/1,73m2) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel ning hemodialüüsi vajavatel ESRD-ga patsientidel pärast sofosbuviiri ühekordset 400 mg annust võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (eGFR > 80 ml/min/1,73m2) täiskasvanud patsientidega. GS-331007 eemaldub tõhusalt hemodialüüsiga, ekstraktsiooni määr on ligikaudu 53%. Pärast sofosbuviiri 400 mg ühekordset annust eemaldus 4-tunnise hemodialüüsi käigus ligikaudu 18% manustatud sofosbuviiri annusest. HCV-nakkusega raske neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud patsientide puhul, kes said sofosbuviiri 200 mg koos ribaviriiniga (n=10) või sofosbuviiri 400 mg koos ribaviriiniga (n=10) 24 nädalat või ledipasviiri/sofosbuviiri 90/400 mg (n=18) 12 nädalat, oli sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetika võrreldav raske neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsete täiskasvanud patsientide omaga. Sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetikat uuriti HCV-nakkusega ja dialüüsi vajavatel ESDR-ga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati 8, 12 või 24 nädala jooksul ledipasviiri/sofosbuviiri (n=94) või sofosbuviiri/velpatasviiri (n=59) 12 nädala jooksul ning neid võrreldi ilma neerufunktsiooni kahjustuseta patsientidega ledipasviiri/sofosbuviiri ja sofosbuviiri/velpatasviiri 2/3 faasi uuringutes (vt lõik 4.4). Maksafunktsiooni kahjustus Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti pärast 7-päevast sofosbuviiri 400 mg annuse manustamist HCV- ga nakatunud, mõõduka ja ägeda maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klass B ja C) täiskasvanud patsientidel. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega oli sofosbuviiri AUC mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustuse puhul vastavalt 126% ja 143% kõrgem, samas kui GS-331007 AUC oli vastavalt 18% ja 9% kõrgem. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV- 0-24 infektsiooniga täiskasvanud patsientidel näitas, et tsirroos ei omanud kliiniliselt olulist toimet

sofosbuviiri ega GS-331007 ekspositsioonile. Kerge, mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tarvis sofosbuviiri annust muuta (vt lõik 4.2). Lapsed Sofosbuviiri ja GS-331007 ekspositsioonid lastel alates 3 aasta vanusest olid sarnased täiskasvanute omadele II/III faasi uuringutes peale sofosbuviiri manustamist.

Sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetika kohta lastel vanuses < 3 aastat andmed puuduvad (vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Efektiivsus (kiire viroloogiline ravivastus) on vastavuses ekspositsiooniga nii sofosbuviirile kui ka GS-331007-le. Samas ei saa 400 mg raviannuse juures kasutada kumbagi neist üldise efektiivsuse (SVR12) surrogaatmarkerina.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja koertel läbiviidud korduvtoksilisuse uuringus põhjustasid suured diastereomeerse segu annused (suhtes 1:1) kõrvaltoimeid maksas (koertel) ja südames (rottidel) ning seedetraktireaktsioone (koertel). Närilistel teostatud uuringutes ei suudetud ekspositsiooni sofosbuviirile tuvastada, tõenäoliselt esteraasi suure aktiivsuse tõttu; sellegipoolest oli ekspositsioon peamisele metaboliidile GS-331007 kõrvaltoimeid tekitava annuse juures 29 korda (rottidel) ja 123 korda (koertel) suurem kui kliiniline ekspositsioon sofosbuviiri 400 mg annuse juures. Kroonilise toksilisuse uuringutes, kus ekspositsioonitase oli 9 korda (rottidel) ja 27 korda (koertel) kõrgem kui kliiniline ekspositsioon, maksa ega südame leide ei tuvastatud.

Sofosbuviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringud, kromosoomi aberratsiooni testid inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo hiire mikronukleuse uuringud.

Hiirtel ja rottidel läbiviidud kartsinogeensuse uuringud ei viidanud sofosbuviiri võimalikule kartsinogeensusele manustatuna annustes kuni 600 mg/kg/ööpäevas hiirtel ja 750 mg/kg/ööpäevas rottidel. Neis uuringutes oli ekspositsioonitase GS-331007-le kuni 30 korda (hiirtel) ja 15 korda (rottidel) kõrgem kui kliiniline ekspositsioon sofosbuviiri 400 mg annuse juures.

Sofosbuviir ei omanud mingisugust toimet embrüo/loote elujõulisusele ega fertiilsusele rottidel ning rottidel ja küülikutel läbiviidud arengutoksilisuse uuringutes ei täheldatud teratogeenset toimet. Rottidel ei avaldanud sofosbuviir kahjulikku toimet järglaste käitumisele, reproduktsioonile ega arengule. Küülikutel teostatud uuringutes oli ekspositsioon sofosbuviirile 9 korda kõrgem kui eeldatav kliiniline ekspositsioon. Rottidel teostatud uuringutes ei olnud võimalik ekspositsiooni kindlaks määrata, kuid peamisel inimese metaboliidil tuginevad ekspositsioonimäärad jäid vahemikku, mis on 8…28 korda kõrgem kui kliiniline ekspositsioon sofosbuviiri 400 mg annuse juures. Sofosbuviirist saadud ained läbisid tiinete rottide platsenta ning eritusid imetavate rottide piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Graanulite sisu

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Hüdroksüpropüültselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumstearüülfumaraat

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos Makrogool 400 Aminometakrülaadi kopolümeer Talk Steariinhape Naatriumlaurüülsulfaat Kolloidne veevaba ränidioksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Sovaldi 150 mg ja 200 mg suukadsed graanulid on kotikestes, mis koosnevad polüester-/alumiinium- /polüetüleenkilest. Iga karp sisaldab 28 kotikest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/894/004 EU/1/13/894/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. jaanuar 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. september 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill, County Cork Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sovaldi 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid sofosbuviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg sofosbuviiri.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti. 84 (3 pudelit, igas 28) õhukese polümeerkattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/894/001 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/894/002 84 (3 pudelit, igas 28) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sovaldi 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC{number} SN {number} NN {number}

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sovaldi 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid sofosbuviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg sofosbuviiri.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/894/003 28 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sovaldi 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid [Ainult välispakend]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sovaldi 150 mg kaetud graanulid kotikeses sofosbuviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kaetud graanulitega kotike sisaldab 150 mg sofosbuviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet leiate infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kotikest karbis.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/894/004 28 kotikest

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sovaldi 150 mg kaetud graanulid kotikeses [Ainult välispakend]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

VÄIKSEL SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sovaldi 150 mg kaetud graanulid kotikeses sofosbuviir Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID>

Partii nr:

5. SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKU ALUSEL

6. MUU

GILEAD

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sovaldi 200 mg kaetud graanulid kotikeses sofosbuviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kaetud graanulitega kotike sisaldab 200 mg sofosbuviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet leiate infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kotikest karbis.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/894/005 28 kotikest

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sovaldi 200 mg kaetud graanulid kotikeses [Ainult välispakend]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

VÄIKSEL SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sovaldi 200 mg kaetud graanulid kotikeses sofosbuviir Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID>

Partii nr:

5. SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKU ALUSEL

6. MUU

GILEAD