RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Solitombo, 6 mg/0,4 mg toimeainet modifitseeritult vabastav tablett

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 6 mg solifenatsiinsuktsinaati, mis vastab 4,5 mg solifenatsiinile ja 0,4 mg tamsulosiinvesinikkloriidi, mis vastab 0,37 mg tamsulosiinile.

INN. solifenacinum/tamsulosinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett.

Tablett on punane, ümmargune, läbimõõduga 9 mm, kaksikkumer, toimeainet modifitseeritult vabastav tablett, mille ühel küljel on graveering „6 04“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Eesnäärme healoomulise suurenemisega kaasneva mõõduka kuni raske uriinipeetuse (urineerimispakitsus, suurenenud urineerimissagedus) ja urineerimishäirete sümptomaatiline ravi meestel, kellel ravivastus monoteraapiale ei ole olnud piisav.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud, sh eakad Üks Solitombo tablett (6 mg/0,4 mg) üks kord ööpäevas suu kaudu koos toiduga või ilma. Maksimaalne ööpäevane annus on üks Solitombo tablett (6 mg/0,4 mg). Tablett tuleb alla neelata tervelt, ilma katki hammustamata või närimata. Ärge purustage tabletti.

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustuse mõju solifenatsiinsuktsiaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi farmakokineetikale ei ole uuritud. Kuid mõlema toimeaine mõju farmakokineetikale on hästi teada (vt lõik 5.2). Solifenatsiinsuktsiaati/tamsulosiinvesinikkloriidi võib kasutada kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens > 30 ml/min). Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) tuleb antud ravimit kasutada ettevaatusega ning maksimaalne ööpäevane annus on üks Solitombo tablett (6 mg/0,4 mg) (vt lõik 4.4). Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustuse mõju solifenatsiinsuktsiaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi farmakokineetikale ei ole uuritud. Kuid mõlema toimeaine mõju farmakokineetikale on hästi teada (vt lõik 5.2). Solifenatsiinsuktsiaati/tamsulosiinvesinikkloriidi võib kasutada kerge maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor ≤ 7). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor 7...9) tuleb antud ravimit kasutada ettevaatusega ning ööpäevane annus neil patsientidel on üks Solitombo tablett (6 mg/0,4 mg). Raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor > 9) on solifenatsiinsuktsiaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Tsütokroom P450 3A4 mõõdukad ja tugevad inhibiitorid Solitombo maksimaalne ööpäevane annus on üks tablett (6 mg/0,4 mg). Solifenatsiinsuktsiaati/tamsulosiinvesinikkloriidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi mõõduka või tugeva CYP3A4 inhibiitoriga, nt verapamiil, ketokonasool, ritonaviir, nelfinaviir, itrakonasool (vt lõik 4.5).

Lapsed Solifenatsiinsuktsiaadil/tamsulosiinvesinikkloriidil puudub näidustus kasutamiseks lastel ja noorukitel.

4.3 Vastunäidustused

• Patsiendid, kellel on ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Hemodialüüsi saavad patsiendid (vt lõik 5.2).
• Raske maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 5.2).
• Raske neerukahjustusega patsiendid, kes saavad ravi ka tugeva tsütokroom P450 (CYP) 3A4

inhibiitoriga, näiteks ketokonasool (vt lõik 4.5).

• Mõõduka maksakahjustusega patsiendid, kes saavad ravi ka tugeva CYP3A4 inhibiitoriga, näiteks

ketokonasool (vt lõik 4.5).

• Patsiendid, kellel esineb raske seedetrakti häire (sh toksiline megakoolon), myasthenia gravis või

suletudnurga glaukoom ja patsiendid, kellel on risk nimetatud seisundite tekkeks.

• Patsiendid, kellel on anamneesis ortostaatiline hüpotensioon.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Solifenatsiinsuktsiaati/tamsulosiinvesinikkloriidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on: − raske neerukahjustus; − uriinipeetuse risk; − seedetrakti obstruktsiooniga kulgevad haigused; − risk seedetrakti motoorika aeglustumisele; − söögitorulahisong (hiatus hernia)/gastroösofageaalne reflukshaigus ja/või patsiendid, kes samaaegselt võtavad ravimeid (nt bisfosfonaadid), mis võivad põhjustada ösofagiiti või selle ägenemist; − autonoomne neuropaatia.

Patsiendil tuleb välistada teiste seisundite olemasolu, mis võivad põhjustada sarnaseid sümptomeid eesnäärme healoomulise suurenemisega. Enne ravi alustamist solifenatsiinsuktsiaadi/tamsulosiinvesinikkloriidiga tuleb hinnata ka teisi sagenenud urineerimise põhjusi (südamepuudulikkus või neeruhaigus). Kui patsiendil on kuseteede infektsioon, tuleb alustada sobivat antibakteriaalset ravi. Patsientidel, kellel on eelnevalt riskifaktorid, nt pika QT-intervalli sündroom ja hüpokaleemia, on ravi korral solifenatsiinsuktsinaadiga täheldatud QT-intervalli pikenemist ja torsade de pointes`i. Mõnel patsiendil, kes saab solifenatsiinsuktsinaati ja tamsulosiini, on teatatud angioödeemist koos hingamisteede obstruktsiooniga. Kui esineb angioödeem, tuleb

solifenatsiinsuktsiaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi kasutamine lõpetada ja mitte uuesti alustada. Kasutusele tuleb võtta sobivad meetmed ja/või ravi.

Mõnel solifenatsiinsuktsinaadiga ravitud patsiendil on teatatud anafülaktilisest reaktsioonist. Patsientidel, kellel tekivad anafülaktilised reaktsioonid, tuleb solifenatsiinsuktsiaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi kasutamine lõpetada ja rakendada sobivat ravi ja/või meetmeid. Nagu teiste alfa -adrenoretseptori antagonistidega, võib ravi ajal tamsulosiiniga üksikutel juhtudel esineda vererõhu langust, mille tulemusel võib harva esineda minestust. Patsiente tuleb ravi alustamisel solifenatsiinsuktsiaadi/tamsulosiinvesinikkloriidiga hoiatada, et ortostaatilise hüpotensiooni esimeste sümptomite ilmumisel (pearinglus, nõrkus) istuda või olla lamavas asendis kuni sümptomite taandumiseni. Mõnel patsiendil, kes saab või on saanud eelnevalt ravi tamsulosiinvesinikkloriidiga, on katarakti ja glaukoomi operatsiooni käigus täheldatud „operatsiooniaegset lõdva iirise sündroomi” (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS – kitsa pupilli sündroomi variant). IFIS võib suurendada operatsiooniaegsete ja -järgsete silmatüsistuste tekkeriski. Ravi solifenatsiinsuktsiaadi/tamsulosiinvesinikkloriidiga ei soovitata seetõttu alustada patsientidel, kellele on plaanis teha katarakti või glaukoomi operatsioon. Solifenatsiinsuktsiaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi ärajätmist 1...2 nädalat enne katarakti või glaukoomi operatsiooni on peetud abiks, kuid ravi lõpetamisest saadavat kasu ei ole veel kindlaks tehtud. Operatsioonieelse hindamise käigus arvestavad kirurgid ja silmaarstid, kas patsient, kellel on plaanis katarakti või glaukoomi operatsioon, on saanud ravi solifenatsiinsuktsiaadi/tamsulosiinvesinikkloriidiga, et tagada sobivate meetmete rakendamine IFIS raviks operatsiooni ajal.

Solifenatsiinsuktsiaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi tuleb kasutada ettevaatusega kombinatsioonis mõõdukate ja tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5) ja seda ei tohi kasutada kombinatsioonis tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, nt ketokonasool, patsientidel, kes on nõrga CYP2D6 aktiivsuse fenotüüp või kes kasutavad tugevaid CYP2D6 inhibiitoreid, nt paroksetiin.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne mis tahes antikoliinergiliste ravimite kasutamine võib põhjustada nende toime tugevnemist ning kõrvaltoimete ilmnemist. Pärast solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidiga ravi lõpetamist ja enne teise antikoliinergilise ravimi kasutamist tuleb pidada vahet ligikaudu üks nädal. Samaaegsel kolinoretseptorite agonistide manustamisel võib solifenatsiini terapeutiline toime väheneda.

Koostoimed CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitoritega Solifenatsiini samaaegne manustamine ketokonasooliga (tugev CYP3A4 inhibiitor) (200 mg ööpäevas) põhjustas solifenatsiini C 1,4 kordse ja AUC kahekordse suurenemise, samas ketokonasool 400 mg ööpäevase annusena suurendas solifenatsiini C 1,5 korda ja AUC 2,8 korda. Tamsulosiini samaaegne manustamine ketokonasooliga annuses 400 mg ööpäevas põhjustas tamsulosiini C 2,2 kordse ja AUC 2,8 kordse suurenemise. max Kuna samaaegne manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, nt ketokonasool, ritonaviir, nelfinaviir ja itrakonasool, võib suurendada nii solifenatsiini kui tamsulosiini ekspositsiooni, tuleb solifenatsiinsuktsinaat/tamsulosiinvesinikkloriidi kasutada ettevaatusega kombinatsioonis tugevate CYP3A4 inhibiitoritega.

Solifenatsiinsuktsinaati/tamsulosiinvesinikkloriidi ei tohi manustada koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega patsientidele, kellel on nõrk CYP2D6 metaboliseerija fenotüüp või kes kasutavad juba tugevaid CYP2D6 inhibiitoreid.

Solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi samaaegne kasutamine verapamiiliga (mõõdukas CYP3A4 inhibiitor) põhjustas tamsulosiini C ja AUC suurenemise ligikaudu 2,2 korda ja solifenatsiini C ja AUC suurenemise ligikaudu 1,6 korda. Solifenatsiinsuktsinaati/tamsulosiinvesinikkloriidi tuleb max kombinatsioonis mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega kasutada ettevaatusega. Tamsulosiini samaaegne kasutamine koos nõrga CYP3A4 inhibiitoriga tsimetidiiniga (400 mg iga kuue tunni järel) põhjustas tamsulosiini AUC suurenemise 1,44 korda, kuid C märkimisväärselt ei muutunud. Solifenatsiinsuktsinaati/tamsulosiinvesinikkloriidi võib kasutada koos nõrkade CYP3A4 inhibiitoritega. Tamsulosiini samaaegne kasutamine koos tugeva CYP2D6 inhibiitori paroksetiiniga (20 mg ööpäevas) põhjustas tamsulosiini C ja AUC suurenemise vastavalt 1,3 ja 1,6 korda. Solifenatsiinsuktsinaati/tamsulosiinvesinikkloriidi võib kasutada koos CYP2D6 inhibiitoritega. Ensüüminduktsiooni toimet solifenatsiini ja tamsulosiini farmakokineetikale ei ole uuritud. Kuna solifenatsiini ja tamsulosiini biotransformatsioon toimub CYP3A4 vahendusel, on farmakokineetilised koostoimed võimalikud CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin), mis võivad vähendada solifenatsiini ja tamsulosiini plasmakontsentratsiooni. Teised koostoimed Järgnevad lõigud sisaldavad teadaolevat informatsiooni üksikute toimeainete kohta. Solifenatsiin

• Solifenatsiin võib vähendada seedetrakti motoorikat stimuleerivate ravimite (nt metoklopramiid ja

tsisapriid) toimet.

• In vitro uuringutes solifenatsiiniga on selgunud, et terapeutilistes kontsentratsioonides solifenatsiin ei

inhibeeri CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 või 3A4. Seega, solifenatsiini ja nende CYP ensüümide poolt biotransfromeeritavate ravimite vahel ei ole koostoimeid oodata.

• Solifenatsiini manustamine ei mõjutanud R-varfariini või S-varfariini farmakokineetikat ega nende

mõju protrombiiniajale.

• Solifenatsiini manustamisel ei ole mõju digoksiini farmakokineetikale täheldatud.

Tamsulosiin

• Koosmanustamine teiste alfa 1 -adrenoretseptori antagonistidega võib põhjustada vererõhu langust.
• In vitro diasepaam, propranolool, trikloormetiasiid, kloormadinoon, amitriptülliin, diklofenak,

glibenklamiid, simvastatiin ega varfariin ei mõjuta tamsulosiini vaba fraktsiooni inimese plasmas. Tamsulosiin ei mõjuta diasepaami, propranolooli, trikloormetiasiidi ega kloormadinooni vaba fraktsiooni. Diklofenak ja varfariin võivad aga kiirendada tamsulosiini eliminatsiooni.

• Koosmanustamine furosemiidiga vähendab tamsulosiini plasmakontsentratsiooni taset, kuid kuna tase

jääb normaalsesse vahemikku, on samaaegne manustamine aktsepteeritav.

• In vitro uuringutes tamsulosiiniga on selgunud, et terapeutilistes kontsentratsioonides tamsulosiin ei

inhibeeri CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 või 3A4. Seega tamsulosiini ja nende CYP ensüümide poolt biotransformeeritavate ravimite vahel ei ole koostoimeid oodata.

• Tamsulosiini koosmanustamisel atenolooli, enalapriili või teofülliiniga ei ole koostoimeid leitud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Solifenatsiinsuktsiaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi toimet fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsed solifenatsiini või tamsulosiiniga ei ole näidanud kahjulikke toimeid fertiilsusele ja varajasele embrüonaalsele arengule (vt lõik 5.3). Ejakulatsiooni häireid on täheldatud lühiajalistes ja pikaajalistes kliinilistes uuringutes tamsulosiiniga. Pärast müügiloa saamist on teatatud kõrvaltoimetest nagu ejakulatsiooni häire, retrograadne ejakulatsioon ja ejakulatsiooni ebaõnnestumine. Rasedus ja imetamine Solifenatsiinsuktsiaad/tamsulosiinvesinikkloriid ei ole näidustatud naistele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid solifenatsiinsuktsiaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi toime kohta autojuhtimisele või masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Kuid patsiendid peaksid olema teadlikud, et esineb võimalus pearingluse, nägemise hägustumise, väsimuse ja aeg-ajalt unisuse tekkeks, mis võib negatiivselt mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Solifenatsiinsuktsinaat/tamsulosiinvesinikkloriid võib põhjustada antikoliinergilisi kõrvaltoimeid, mis on üldiselt kerge kuni mõõduka raskusega. 6 mg solifenatsiinsuktsinaadi/0,4 mg tamsulosiinvesinikkloriidi kombinatsiooni väljatöötamise kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed suukuivus (9,5%), millele järgnesid kõhukinnisus (3,2%) ja düspepsia (sh kõhuvalu; 2,4%). Teised sagedad kõrvaltoimed on pearinglus (sealhulgas vertiigo; 1,4%), ähmane nägemine (1,2%), väsimus (1,2%) ja ejakulatsioonihäire (sh retrograadne ejakulatsioon; 1,5%). Äge uriinipeetus (0,3%, aeg- ajalt) on kõige tõsisem kõrvaltoime, mida on kliinilistes uuringutes täheldatud ravi ajal solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidiga.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Allpool toodud tabelis vastab veerg „solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi esinemissagedus“ ravimi kõrvaltoimetele, mida on täheldatud topeltpimedas kliinilises uuringus, mis on läbi viidud solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi arendamiseks (põhineb raviga seotud kõrvaltoimete teatistel, mida teatati vähemalt kahe patsiendi poolt ja esinesid topeltpimedates uuringutes suurema sagedusega kui platseebo puhul).

Veerud „solifenatsiini esinemissagedus“ ja „tamsulosiini esinemissagedus“ vastavad ravimi kõrvaltoimetele, mida teatati eelnevalt ühe toimeaine puhul eraldi (nagu on toodud vastavalt 5 mg ja 10 mg solifenatsiini ja 0,4 mg tamsulosiini ravimi omaduste kokkuvõttes), mis võivad esineda ka solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi manustamisel (mõnda neist ei ole täheldatud solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidiga kliinilises uuringus).

Kõrvaltoimed on järgnevalt loetletud esinemissageduse järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass (SOC)/ Solifenatsiinsuktsi- Üksikkomponentide puhul täheldatud eelistatud termin (PT) naadi/tamsulosin- kõrvaltoimete esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Kuseteede infektsioon Aeg-ajalt Tsüstiit Aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired

Anafülaktiline reaktsioon Teadmata* Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu vähenemine Teadmata* Hüperkaleemia Teadmata*

Psühhiaatrilised häired Hallutsinatsioonid Väga harv* Segasusseisund Väga harv* Deliirium Teadmata*

Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Harv* Sage Unisus Aeg-ajalt Düsgeusia Aeg-ajalt Peavalu Harv* Aeg-ajalt

Minestus Harv Silma kahjustused Ähmane nägemine Sage Sage Teadmata* Operatsiooniaegne lõdva iirise Teadmata** sündroom (IFIS)

Kuivsilmsus Aeg-ajalt Glaukoom Teadmata* Nägemishäired Teadmata* Südame häired Palpitatsioonid Teadmata* Aeg-ajalt

Torsade de Pointes Teadmata* QT-intervalli pikenemine EKGs Teadmata* Kodade virvendus Teadmata* Teadmata* Arütmia Teadmata*

Tahhükardia Teadmata* Teadmata* Vaskulaarsed häired Ortostaatiline hüpotensioon Aeg-ajalt

Organsüsteemi klass (SOC)/ Solifenatsiinsuktsi- Üksikkomponentide puhul täheldatud eelistatud termin (PT) naadi/tamsulosin- kõrvaltoimete esinemissagedus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Riniit Aeg-ajalt Ninakuivus Aeg-ajalt Düspnoe Teadmata*

Düsfoonia Teadmata* Epistaksis Teadmata* Seedetrakti häired Suukuivus Sage Väga sage

Düspepsia Sage Sage Kõhukinnisus Sage Sage Aeg-ajalt Iiveldus Sage Aeg-ajalt Kõhuvalu Sage

Gastroösofageaalne reflukshaigus Aeg-ajalt Diarröa Aeg-ajalt Kurgu kuivus Aeg-ajalt Oksendamine Harv* Aeg-ajalt Käärsoole obstruktsioon Harv

Roojapeetus (“roojakivi”) Harv Iileus Teadmata* Ebamugavustunne kõhus Teadmata* Maksa ja sapiteede häired

Maksahäired Teadmata* Muutused maksafunktsiooni Teadmata* testides Naha ja nahaaluskoe kahjustused Pruuritus Aeg-ajalt Harv* Aeg-ajalt Naha kuivus Aeg-ajalt

Lööve Harv* Aeg-ajalt Urtikaaria Väga harv* Aeg-ajalt Angioödeem Väga harv* Harv Stevensi-Johnsoni sündroom Väga harv

Multiformne erüteem Väga harv* Teadmata* Eksfoliatiivne dermatiit Teadmata* Teadmata* Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Organsüsteemi klass (SOC)/ Solifenatsiinsuktsi- Üksikkomponentide puhul täheldatud eelistatud termin (PT) naadi/tamsulosin- kõrvaltoimete esinemissagedus Lihasnõrkus Teadmata* Neerude ja kuseteede häired Kusepeetus*** Aeg-ajalt Rare Urineerimisraskused Aeg-ajalt

Neerukahjustus Teadmata* Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Ejakulatsioonihäired, sh Sage Sage retrograadne ejakulatsioon ja ejakulatsiooni ebaõnnestumine Priapism Väga harv Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väsimus Sage Aeg-ajalt Perifeersed tursed Aeg-ajalt Asteenia Aeg-ajalt #: Tabelis olevad solifenatsiini ja tamsulosiini kõrvaltoimed on loetletud mõlema ravimi omaduste kokkuvõtetes. *: Teavitatud turuletulekujärgselt. Kuna need spontaanselt teatatud kõrvaltoimed on ülemaailmsest turuletulekujärgsest kogemusest, ei ole võimalik kõrvaltoimete esinemissagedust ja solifenatsiini või tamsulosiini osa nende põhjustajana usaldusväärselt määrata. **: Teavitatud turuletulekujärgselt, täheldatud katarakti ja glaukoomi operatsioonide ajal. ***: vt lõik 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel. Solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi pikaajaline ohutus Kõrvaltoimete profiil kuni 1-aastase ravi korral oli sarnane sellele, mida täheldati 12-nädalase uuringu jooksul. Solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi kombinatsioon on hästi talutav ja pikaajalise kasutamisega ei ole kaasnenud spetsiifilisi kõrvaltoimeid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Uriinipeetuse kohta vt lõik 4.4.

Eakad Solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi näidustus, eesnäärme healoomuline suurenemine, millega kaasnevad „mõõdukad kuni rasked uriinipeetuse sümptomid (urineerimispakitsus, suurenenud urineerimissagedus) ja urineerimishäirete sümptomid“, on haigus, mis esineb eakatel meestel. Solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi kombinatsiooni kliiniline arendamine on läbi viidud patsientidel vanuses 45 kuni 91 aastat, keskmine vanus 65 aastat. Kõrvaltoimed eakatel olid sarnased noorematega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Solifenatsiini ja tamsulosiini kombinatsiooni üleannustamine võib põhjustada potentsiaalselt raskeid antikoliinergilisi toimeid pluss ägedat hüpotensiooni. Kogemata kliinilise uuringu käigus ühele patsiendile manustatud suurim annus oli 126 mg solifenatsiinsuktsinaati ja 5,6 mg tamsulosiinvesinikkloriidi. See annus oli hästi talutav, mille tulemusena tekkis kerge suukuivus 16 päeva jooksul, mis oli ainus teatatud kõrvaltoime. Ravi Solifenatsiini ja tamsulosiini üleannustamise korral tuleb patsiendile manustada aktiivsütt. Maoloputust on kasulik teha 1 tunni jooksul, kuid oksendamist esile kutsuda ei tohi.

Nagu teistegi antikoliinergiliste ainete puhul, võib solifenatsiini komponendi üleannuse sümptomaatiline ravi olla järgmine. − Rasked antikoliinergilised nähud kesknärvisüsteemi poolt, nagu hallutsinatsioonid või väljendunud agiteeritus: manustada füsostigmiini või karbakooli. − Krambid või väljendunud agiteeritus: manustada bensodiasepiine. − Hingamispuudulikkus: kunstlik ventilatsioon. − Tahhükardia: vajadusel ravida sümptomaatiliselt. Beeta-adrenoblokaatoreid tuleb kasutada ettevaatusega, kuna üleannustamine koos tamsulosiiniga võib indutseerida potentsiaalselt raske hüpotensiooni. − Uriinipeetus: kateteriseerimine.

Nagu teistegi antimuskariinidega, tuleb üleannustamise korral pöörata erilist tähelepanu patsientidele, kellel on risk QT-intervalli pikenemisele (nt hüpokaleemia, bradükardia ja samaaegne QT-intervalli pikendavate ravimite manustamine) ja kaasuv südamehaigus (nt müokardi isheemia, arütmiad, südame paispuudulikkus).

Ägedat hüpotensiooni, mis võib esineda pärast toimeaine tamsulosiin üleannustamist, tuleb ravida sümptomaatiliselt. Abi hemodialüüsist on ebatõenäoline, kuna tamsulosiin on väga tugevasti seotud plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: alfaadrenoretseptorite antagonistid, ATC-kood: G04CA53

Toimemehhanism Solifenatsiinsuktsinaat/tamsulosiinvesinikkloriid on fikseeritud annusega kombinatsioontablett, mis sisaldab kahte toimeainet, solifenatsiini ja tamsulosiini. Need ravimid on sõltumatu ja teineteist täiendava toimemehhanismiga uriinipeetuse sümptomitega eesnäärme healoomulise suurenemisega kaasnevate alumiste kuseteede sümptomite raviks. Solifenatsiin on konkureeriv ja selektiivne muskariinitüüpi retseptorite antagonist ja tal ei ole afiinsust mitmetele teistele retseptoritele, ensüümidele ja ioonkanalitele. Solifenatsiinil on suurim afiinsus muskariinitüüpi M -retseptoritele, millele järgnevad muskariinitüüpi M - ja M -retseptorid. 3 1 2

Tamsulosiin on alfa -adrenoretseptorite (AR) antagonist. Ta seondub selektiivselt ja konkureerivalt postsünaptiliste alfa -adrenoretseptoritega, eriti alfa ja alfa alatüüpidega ja on tugev antagonist 1 1A 1D alumistes kuseteede kudedes. Farmakodünaamilised toimed Solitombo tabletid koosnevad kahest sõltumatust ja teineteist täiendava toimega toimeainest uriinipeetuse sümptomitega eesnäärme healoomulise suurenemisega kaasnevate alumiste kuseteede sümptomite ravis:

• solifenatsiin parandab uriinipeetuse funktsionaalseid probleeme, mis on seotud mitteneuronaalselt

vabanenud atsetüülkoliiniga, mis aktiveerib M -retseptoreid põies. Mitteneuronaalselt vabanenud atsetüülkoliin muudab tundlikumaks uroteliaalse sensoorse funktsiooni ja avaldub urineerimissageduse pakitsuses ja sageduses;

• tamsulosiin parandab urineerimishäirete sümptomeid (suurendab maksimaalset uriinivoolu kiirust)

vähendades obstruktsiooni eesnäärmes, põiekaelas ja ureetras paiknevate silelihaste lõõgastamise kaudu. See parandab ka uriinipeetuse sümptomeid. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Efektiivsust näidati keskses 3. faasi uuringus patsientidel, kellel olid urineerimishäiretega (takistus) eesnäärme healoomulise suurenemisega kaasnevad alumiste kuseteede sümptomid ja vähemalt järgmise tasemega uriinipeetuse (ärrituvus) sümptomid: ≥ 8 urineerimist/24 tunni jooksul ja ≥ 2 kusepakitsuse episoodi/24 tunni jooksul. Solifenatsiinsuktsinaat/tamsulosiinvesinikkloriid näitas statistiliselt olulist uuringu eelsete näitajate paranemist kuni uuringu lõpuni võrreldes platseeboga kahes esmases tulemusnäitajas, üldine rahvusvaheline eesnäärme sümptomite skoor (International Prostate Symptom Score, IPSS) ja üldine kusepakitsuse ja sageduse skoor ning teisestes tulemusnäitajates kusepakitsus, urineerimissagedus, keskmine tühjenemisruumala urineerimisel, noktuuria, IPSS urineerimishäirete alaskoor, IPSS uriinipeetuse alaskoor, IPSS elukvaliteet (quality of life, QoL), üliaktiivse põie küsimustiku (Overactive Bladder questionnaire, OAB-q) mure skoor ja OAB-q tervisega seotud elukvaliteedi (Health Related Quality of Life, HRQoL) skoor, sh kõik alaskoorid (toimetulek, mure, uni ja sotsiaalsus). Solifenatsiinsuktsinaat/tamsulosiinvesinikkloriid näitas paremat paranemist võrreldes tamsulosiini OCAS-e üldise kusepakitsuse ja sageduse skooriga, kui ka urineerimissageduse, keskmise tühjenemisruumala urineerimisel ja IPSS uriinipeetuse alaskoori puhul. Sellega kaasnes oluline paranemine IPSS QoL ja OAB-Q HRQoL üldises skooris, sh kõik alaskoorid. Lisaks ei olnud solifenatsiinsuktsinaad/tamsulosiinvesinikkloriid halvem kui tamsulosiini OCAS-e üldine IPSS (p<0,001), nagu eeldati.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Solifenatsiinsuktsinaat/tamsulosiinvesinikkloriid Allpool toodud teave näitab farmakokineetilisi parameetreid pärast korduvat solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi annustamist.

Korduva annuse suhteline biosaadavuse uuring näitas, et solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi manustamise tulemused on võrreldavad eraldi solifenatsiini ja tamsulosiini OCAS tablettide koosmanustamisega samas annuses. Imendumine Pärast korduvat solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi annustamist erines solifenatsiini t erinevates uuringutes vahemikus 4,27 tundi ja 4,76 tundi; tamsulosiini t erines vahemikus 3,47 tundi ja 5,65 tundi. Vastavad solifenatsiini C väärtused erinesid vahemikus 26,5 ng/ml ja 32,0 ng/ml, ent tamsulosiini C väärtused erinesid vahemikus 6,56 ng/ml ja 13,3 ng/ml. Solifenatsiini AUC väärtused max

erinesid vahemikus 528 ng.h/ml ja 601 ng.h/ml ja tamsulosiinil vahemikus 97,1 ng.h/ml ja 222 ng.h/ml. Solifenatsiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 90%, tamsulosiini imendumist hinnatakse 70% kuni 79%.

Uuring toidu mõjust ühekordsele annusele viidi läbi solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidiga, mida annustati tühja kõhuga, pärast madala rasva- ja kalorisisaldusega hommikusööki ning pärast kõrge rasva- ja kalorisisaldusega hommikusööki. Pärast kõrge rasva- ja kalorisisaldusega hommikusööki täheldati solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi tamsulosiini komponendi C suurenemist 54% võrreldes tühja kõhuga, samas kui AUC suurenes 33%. Madala rasva- ja kalorisisaldusega hommikusöök ei mõjutanud tamsulosiini farmakokineetikat. Solifenatsiini komponendi farmakokineetikat ei mõjutanud ei madala rasva- ja kalorisisaldusega ega kõrge rasva- ja kalorisisaldusega hommikusöök. Solifenatsiini ja tamsulosiini OCAS samaaegse manustamise tulemusena suurenes tamsulosiini C 1,19 korda ja AUC 1,24 korda võrreldes tamsulosiini OCAS tablettide eraldi manustamise AUC-ga. Puudus viide tamsulosiini toime kohta solifenatsiini farmakokineetikale. Eritumine Pärast solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi ühekordset manustamist jäi solifenatsiini t 49,5 tunnist kuni 53,0 tunnini ja tamsulosiinil 12,8 tunnist kuni 14,0 tunnini. Verapamiili korduvate 1/2 annuste 240 mg ööpäevas manustamisel koos solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidiga suurenes solifenatsiini C 60% ja AUC 63%, samal ajal suurenes tamsulosiini C 115% ja AUC 122%. C ja AUC muutusi ei peeta kliiniliselt oluliseks. max Populatsiooni 3. faasi farmakokineetilise analüüsi andmed näitasid, et inimestevaheline erinevus tamsulosiini farmakokineetikas oli seotud erinevustega vanuses, pikkuses ja alfa1-happelise glükoproteiini plasma kontsentratsioonides. Vanuse ja alfa1-happelise glükoproteiini suurenemine oli seotud AUC suurenemisega, samas pikkuse suurenemine oli seotud AUC vähenemisega. Samade faktorite tulemusel toimusid sarnased muutused solifenatsiini farmakokineetikas. Lisaks oli gamma- glutamüül-transpeptidaasi taseme suurenemine seotud kõrgemate AUC väärtustega. Neid AUC muutusi ei peeta kliiniliselt oluliseks. Informatsioon individuaalsete toimeainete kohta, mida kasutati eraldi, täiendab solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi farmakokineetilisi omadusi: Solifenatsiin Imendumine Solifenatsiini tablettide t sõltub annusest ja ilmneb 3 kuni 8 tundi pärast korduvat annustamist. C ja AUC suurenevad proportsionaalselt annuste 5 mg kuni 40 mg juures. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 90%. Jaotumine Solifenatsiini jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 600 liitrit. Solifenatsiin seotakse enamjaolt (peaaegu 98%) plasmavalkudega, peamiselt alfa -happelise glükoproteiiniga. Biotransformatsioon Solifenatsiin metaboliseerub vähesel määral esmasel maksapassaažil, metaboliseerudes aeglaselt. Solifenatsiin metaboliseeritakse ulatuslikult maksas, peamiselt CYP3A4 poolt. Siiski eksisteerib ka alternatiivne metabolismitee, mis võib olla abiks solifenatsiini metaboliseerimisel. Solifenatsiini süsteemne kliirens on ligikaudu 9,5 l/h. Pärast suukaudset manustamist on lisaks solifenatsiinile vereplasmast leitud ka üks farmakoloogiliselt aktiivne (4R-hüdroksüsolifenatsiin) ja kolm inaktiivset metaboliiti (N-glükuroniid-, N-oksiid- ja 4R-hüdroksü-N-oksiidsolifenatsiin).

Eritumine Pärast ühekordset 10 mg [14C-märgistatud]-solifenatsiini manustamist leiti 26 päeva möödudes ligikaudu 70% radioaktiivsusest uriinis ning 23% väljaheites. Uriiniga eritub peaaegu 11% radioaktiivsusest muutumatu aktiivse solifenatsiinina; ligikaudu 18% N-oksiidi metaboliidina, 9% 4R-hüdroksü-N-oksiid metaboliidina ja 8% 4R-hüdroksü metaboliidina (aktiivne metaboliit). Tamsulosiin Imendumine Tamsulosiin OCAS t saabub 4 kuni 6 tunni möödudes pärast korduvat 0,4 mg ööpäevas annustamist. C ja AUC suurenevad proportsionaalselt annuse 0,4 ja 1,2 mg vahel. Absoluutne biosaadavus on max hinnanguliselt ligikaudu 57%. Jaotumine Tamsulosiini jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 16 l. Ligikaudu 99% tamsulosiinist seondub plasma proteiinidega, eelkõige alfa -happelise glükoproteiiniga. Biotransformatsioon Tamsulosiin metaboliseerub vähesel määral esmasel maksapassaažil, metaboliseerudes aeglaselt. Tamsulosiin metaboliseeritakse enamjaolt maksas, eelkõige CYP3A4 ja CYP2D6 poolt. Tamsulosiini süsteemne kliirens on ligikaudu 2,9 l/h. Enamus tamsulosiinist esineb plasmas muutumatul kujul. Ükski metaboliitidest ei ole aktiivsem kui põhiaine. Eritumine Pärast ühekordse annuse 0,2 mg [14C-märgistatud]-tamsulosiini manustamist leiti 1 nädala möödudes ligikaudu 76% radioktiivsusest uriinis ja 21% väljaheites. Uriiniga eritub ligikaudu 9% radioaktiivsusest muutumatu tamsulosiiniga; ligikaudu 16% o-deetüleentamsulosiinsulfaadina ja 8% o- etoksüfenoksüäädikhappena.

Patsientide erirühmad

Eakad Kliinilise farmakoloogia ja biofarmaatsia uuringutes erines isikute vanus 19 kuni 79 aastani. Pärast solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi manustamist leiti kõrgeim keskmine ekspositsiooni väärtus eakatel, kuigi oli peaaegu täielik kattuvus noorematel leitud individuaalsete väärtustega. Seda kinnitasid populatsiooni farmakokineetika analüüsi 2. ja 3. faasi andmed. Solifenatsiinsuktsinaati/tamsulosiinvesinikkloriidi võib kasutada eakatel.

Neerukahjustus Solifenatsiinsuktsinaat/tamsulosiinvesinikkloriid Solifenatsiinsuktsinaati/tamsulosiinvesinikkloriidi võib kasutada kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kuid tuleb kasutada ettevaatusega raske neerukahjustusega patsientidel. Solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi farmakokineetikat ei ole neerukahjustusega patsientidel uuritud. Järgnevad lõigud sisaldavad teadaolevat informatsioooni individuaalsete toimeaine kohta neerukahjustusega patsientidel. Solifenatsiin Solifenatsiini AUC ja C kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei erinenud märkimisväärselt tervete vabatahtlike vastavatest parameetritest. Raske neerukahjustusega patsientide puhul (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) oli vastus solifenatsiinile märkimisväärselt tugevam kui

kontrollrühmas, C suurenes ligikaudu 30%, AUC rohkem kui 100% ja t rohkem kui 60%. Kreatiniini max ½ kliirensi ja solifenatsiini kliirensi vahel leiti statistiliselt oluline seos. Hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole solifenatsiini farmakokineetikat uuritud. Tamsulosiin Tamsulosiini farmakokineetikat on võrreldud 6 kerge kuni mõõduka (30 ≤ kreatiniini kliirens < 70 ml/min/1,73 m2) või raske (< 30 ml/min/1,73 m2) neerufunktsiooni kahjustusega uuritaval ja 6 tervel isikul (kreatiniini kliirens > 90 ml/min/1,73 m2). Kui alfa -happelise glükoproteiini muutunud seondumise tõttu täheldati tamsulosiini plasmakontsentratsiooni üldist muutust, püsisid seondumata (aktiivse) tamsulosiinvesinikkloriidi kontsentratsioon ning ka sisemine kliirens võrdlemisi muutumatuna. Lõppstaadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens < 10 ml/min/1,73 m2) patsientidel ei ole ravimi kasutamist uuritud. Maksakahjustus Solifenatsiinsuktsinaat/tamsulosiinvesinikkloriid Solifenatsiinsuktsinaati/tamsulosiinvesinikkloriidi võib kasutada kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kuid on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele. Solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidi farmakokineetikat ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud. Järgnevad lõigud sisaldavad teadaolevat informatsioooni individuaalsete komponentide toime kohta maksakahjustusega patsientidel. Solifenatsiin Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor 7...9) jäi C samaks, AUC suurenes 60% ja t kahekordistus. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole solifenatsiini farmakokineetikat uuritud. ½ Tamsulosiin Tamsulosiini farmakokineetikat on võrreldud 8 mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor 7...9) ja 8 tervel isikul. Kui α1-happelise glükoproteiini muutunud seondumise tõttu täheldati tamsulosiini plasmakontsentratsiooni üldist muutust, ei muutunud oluliselt seondumata (aktiivse) tamsulosiini kontsentratsioon ning seondumata tamsulosiinvesinikkloriidi sisemine kliirens muutus ainult mõõdukalt (32%). Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole tamsulosiini kasutamist uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Solifenatsiinsuktsinaadi/tamsulosiinvesinikkloriidiga ei ole mittekliinilisi uuringuid läbi viidud. Solifenatsiini ja tamsulosiini on loomkatsetes põhjalikult hinnatud individuaalselt ja leiud olid kooskõlas teadaolevate farmakoloogiliste toimetega. Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, fertiilsuse, emrüo- ja lootearengutoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele ja ei eeldata solifenatsiini ja tamsulosiini kombineerimisel kõrvaltoimete tugevnemist või sünergismi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tamsulosiini kiht – toimeainet modifitseeritult vabastav kiht Mikrokristalliline tselluloos Kõrge molekulmassiga makrogool Makrogool

Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Solifenatsiini kiht – toimeainet vahetult vabastav kiht Kaltsiumvesinikfosfaat Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat Õhuke polümeerikate: Hüpromelloos Makrogool Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/alumiinium/PVC/alumiinium blistrid karbis, mis sisaldavad 30 või 60 tabletti. PA/alumiinium/PVC/alumiinium üksikannuselised blistrid karbis, mis sisaldavad 30 x 1 või 60 x 1 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05–152 Czosnów Poola

8. MÜÜGILOA NUMBER

1125523

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.09.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2024