Näidustus: 2. tüüpi suhkurtõve ravi lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele vähemalt 18 aasta vanustel täiskasvanutel - glükeemilise kontrolli parandamiseks, kui metformiini ja sitagliptiiniga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli; - kellel sitagliptiini ja dapagliflosiini samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse.

õhukese polümeerikattega tablett (100mg +10mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Sitagliptin/Dapagliflozin Teva 100 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Sitagliptin/Dapagliflozin Teva ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Sitagliptin/Dapagliflozin Teva

Sitagliptin/Dapagliflozin Teva sisaldab toimeaineid sitagliptiini ja dapagliflosiini.

Sitagliptiin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse DPP-4 inhibiitoriteks (dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitorid). Need vähendavad 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel vere suhkrusisaldust. Dapagliflosiin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse naatriumi-glükoosi kaastransporter-2 (SGLT-2) inhibiitoriteks. Need toimivad, blokeerides SGLT-2 valku teie neerudes. Seda valku blokeerides eemaldatakse teie kehast uriiniga veresuhkrut (glükoos), soola (naatrium) ja vett.

Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t kasutatakse 2. tüüpi suhkurtõve raviks

• 18-aastastel ja vanematel täiskasvanutel;
• kui 2. tüüpi suhkurtõbe ei saa kontrollida toitumise ja füüsilise koormusega;
• kui suhkurtõbi ei allu ravile metformiini ja sitagliptiiniga;
• kui te juba saate ravi sitagliptiini ja dapagliflosiiniga eraldi tablettidena. Arst võib teile soovitada, et läheksite üle sellele ravimile.

Toitumine ja füüsiline aktiivsus võivad aidata teie kehal veresuhkrut paremini kasutada. Kui teil on suhkurtõbi, on tähtis järgida kõiki arsti soovitusi toitumise ja füüsilise aktiivsuse kohta ka Sitagliptin/Dapagliflozin Teva võtmise ajal.

Mis on 2. tüüpi suhkurtõbi ja kuidas Sitagliptin/Dapagliflozin Teva aitab?

2. tüüpi suhkurtõve korral ei teki teie kehas piisavalt insuliini või teie keha ei suuda kasutada kehas toodetud normaalset insuliini. See viib vere suhkrusisalduse suurenemiseni, mis omakorda võib põhjustada tõsiseid terviseprobleeme, nagu südame- või neeruhaigus, pimesus ja vereringehäired kätes ja jalgades.

See ravim aitab suurendada pärast söömist tekkiva insuliini hulka, vähendada kehas veresuhkru kogust ja eemaldada teie kehast liigse suhkru.

Arst on määranud teile selle ravimi, et aidata teil vähendada veresuhkrut, mis on 2. tüüpi suhkurtõve tõttu liiga kõrge.

2. Mida on vaja teada enne Sitagliptin/Dapagliflozin Teva võtmist

Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t ei tohi võtta

• kui olete sitagliptiini, dapagliflosiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Sitagliptin/Dapagliflozin Teva võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil on 1. tüüpi suhkurtõbi – see haigus algab tavaliselt noores eas ning teie kehas ei teki enam üldse insuliini. Selle seisundi raviks ei tohi Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t kasutada.
• kui teil on või on olnud kõhunäärme haigus (näiteks pankreatiit) või kui teil on või on olnud sapikivid, alkoholisõltuvus või triglütseriidide (teatud tüüpi rasvad) väga suur sisaldus veres. Need haigused võivad suurendada teie riski pankreatiidi tekkeks. Pankreatiidi võimalikud nähud on loetletud lõigus 4.
• kui teil on või on olnud neerukahjustus;
• kui teil on või on olnud maksakahjustus;
• kui teie vere suhkrusisaldus on või on olnud väga suur, nii et teil tekib dehüdratsioon (kaotate liiga palju kehavedelikku). Dehüdratsiooni võimalikud nähud on loetletud lõigus 4. Rääkige oma arstile enne Sitagliptin/Dapagliflozin Teva võtmist, kui teil on mõni neist nähtudest.
• kui teil on või on olnud või tekib iiveldus, oksendamine või palavik või te ei ole võimeline sööma või jooma. Need seisundid võivad põhjustada dehüdratsiooni. Arst võib teil paluda peatada Sitagliptin/Dapagliflozin Teva võtmise, kuni olete paranenud, et vältida dehüdratsiooni teket.
• kui teil on või on olnud diabeetiline ketoatsidoos (suhkurtõve tüsistus, mille korral esinevad kõrge veresuhkur, kiire kehakaalu vähenemine, iiveldus või oksendamine). Diabeetilise ketoatsidoosi võimalikud nähud on loetletud lõigus 4.
• kui teil esineb tihti kuseteede infektsioone.

Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Sitagliptin/Dapagliflozin Teva võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Suhkurtõbi ja jalahooldus Kui teil on suhkurtõbi, on tähtis regulaarselt kontrollida oma jalgade seisundit ja järgida kõiki tervishoiutöötajatelt jalahoolduse kohta saadud soovitusi. Glükoos uriinis Sitagliptin/Dapagliflozin Teva toimeviisi tõttu on selle ravimi võtmise ajal teie uriinianalüüs glükoosi suhtes positiivne.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit alla 18-aastastele lastele, sest Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t ei ole lastel uuritud.

Muud ravimid ja Sitagliptin/Dapagliflozin Teva Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Eeskätt rääkige oma arstile, kui te võtate mis tahes järgmist ravimit:

• Ravimid, mida kasutatakse ebaregulaarse südame löögisageduse ja teiste südameprobleemide raviks (digoksiin). Võimalik, et ravi ajal Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’ga tuleb kontrollida vere digoksiinisisaldust.
• Ravimid, mida kasutatakse kehast vee väljaviimiseks (diureetikumid).

• Teised ravimed, mis vähendavad teie vere suhkrusisaldust, nagu insuliin või sulfonüüluurea preparaadid. Võimalik, et teie arst soovib vähendada nende ravimite annuseid, et vältida teie vere suhkrusisalduse liigset vähenemist (hüpoglükeemia).
• Vererõhku langetavad ravimid (hüpertensioonivastased ravimid), kui teil on varem esinenud madalat vererõhku (hüpotensioon).
• Liitium, mida kasutatakse vaimse tervise häirete raviks. Sitagliptin/Dapagliflozin Teva võib vähendada teie vere liitiumisisaldust.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Te ei tohi võtta seda ravimit raseduse ajal. Kui rasestute, peate lõpetama selle ravimi võtmise.

Te ei tohi võtta seda ravimit imetamise ajal või kui plaanite imetada. Ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Siiski on teatatud pearinglusest ja uimasusest, mis võivad mõjutada teie autojuhtimise või masinatega töötamise võimet. Kui tunnete Sitagliptin/Dapagliflozin Teva võtmise ajal pearinglust, ärge juhtige autot ega töötage masinatega.

Selle ravimi võtmisel koos teiste ravimitega, mida nimetatakse sulfonüüluureateks, või koos insuliiniga võib vere suhkrusisaldus liigselt väheneda (hüpoglükeemia) ning põhjustada sümptomeid, nagu värisemine, higistamine, nägemise muutus, ning mõjutada teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

Sitagliptin/Dapagliflozin Teva sisaldab laktoosi ja naatriumi Sitagliptin/Dapagliflozin Teva sisaldab laktoosi (piimasuhkur). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Sitagliptin/Dapagliflozin Teva sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Tavaline soovitatav annus on:

• üks Sitagliptin/Dapagliflozin Teva õhukese polümeerikattega tablett. Arst määrab teile sobiva annuse;
• üks kord ööpäevas;
• neelake tablett tervelt koos klaasitäie veega, et tagada õige annustamine ja vältida ebameeldivat maitset;
• võite võtta tableti koos toiduga või ilma.

Arst võib määrata teile Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t kas ainsa ravimina või koos teatud teiste vere suhkrusisaldust vähendavate ravimitega. Pidage meeles võtta neid teisi ravimeid nii, nagu arst on teile öelnud. See aitab teil saavutada parimad tulemused oma tervise heaks.

Kui te võtate Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t rohkem, kui ette nähtud, pidage viivitamatult nõu oma arstiga või pöörduge haiglasse.

Võtke ravimi pakend endaga kaasa.

Kui te unustate Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t võtta Mida teha, kui unustate tableti võtmata:

• Kui järgmise annuseni on jäänud 12 tundi või rohkem, võtke Sitagliptin/Dapagliflozin Teva annus niipea, kui see teile meenub.
• Seejärel võtke järgmine annus tavapärasel ajal.
• Kui järgmise annuse võtmiseni on jäänud vähem kui 12 tundi, jätke võtmata jäänud annus vahele. Seejärel võtke järgmine annus tavapärasel ajal.
• Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Sitagliptin/Dapagliflozin Teva võtmine ja pöörduge viivitamatult arsti poole või lähimasse haiglasse, kui te märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest:

• Pankreatiit – tugev püsiv valu kõhus (maopiirkonnas), mis võib kiirguda selga, koos iivelduse ja oksendamisega või ilma, sest need võivad olla kõhunäärme põletiku nähud(esinemissagedus teadmata).
• Tõsine allergiline reaktsioon (anafülaktiline reaktsioon, angioödeem) (väga harv). Nähud on järgmised: näo, huulte, keele ja kurgu paistetus; neelamis- ja hingamisraskus; nõgestõbi ja hingamisprobleemid; lööve; villid nahal/nahakihtide irdumine.
• Diabeetiline ketoatsidoos – seda esineb 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel harva (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st). Nähud on järgmised: ketokehade hulga suurenemine uriinis või veres; iiveldus või oksendamine; kõhuvalu; liigne janu; kiire ja sügav hingamine; segasus; ebatavaline unisus või väsimus; magus lõhn hingeõhus, magus või metalli maitse suus või muutused uriini või higi lõhnas; kiire kehakaalu langus. See võib tekkida sõltumata vere suhkrusisaldusest. Arst võib otsustada, et lõpetab ajutiselt või jäädavalt teie ravi Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’ga.
• Lahkliha nekrotiseeriv fastsiit ehk Fournier’ gangreen, tõsine või isegi eluohtlik pehmete kudede infektsioon suguelundite piirkonnas või suguelundite ja päraku vahel, mida esineb väga harva. Nähud on järgmised: sümptomite kombinatsioon, mis hõlmab valu, hellust, punetust või turset suguelundite piirkonnas või suguelundite ja päraku vahel koos palaviku või üldise halva enesetundega. Fournier’ gangreeni tuleb viivitamatult ravida (väga harv).
• Stevensi-Johnsoni sündroom, naha koorumisega seisund, mis tavaliselt algab gripilaadsete sümptomitega, mille järel tekib valulik punetav või lilla lööve, mis levib edasi ja moodustab nahal ville (esinemissagedus teadmata).
• Bulloosne pemfigoid, teatud tüüpi villiline nahalööve, mille korral esinevad suured vedelikuga täidetud villid (esinemissagedus teadmata).

Lõpetage Sitagliptin/Dapagliflozin Teva võtmine ja pöörduge niipea kui võimalik oma arsti poole, kui märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest:

• kuseteede infektsioon, mida esineb sageli (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st). Raske kuseteede infektsiooni sümptomid on järgmised: palavik ja/või külmavärinad; kõrvetav tunne urineerimise ajal; valu seljas või küljes.

Teatage viivitamatult arstile, kui märkate uriinis verd (seda esineb aeg-ajalt).

Pöörduge niipea kui võimalik oma arsti poole, kui teil on mõni järgmistest kõrvaltoimetest:

• madal veresuhkur (hüpoglükeemia), mida esineb väga sageli (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) suhkurtõvega patsientidel, kes kasutavad seda ravimit koos sulfonüüluurea või insuliiniga. Madala veresuhkru nähud on järgmised: värisemine, higistamine, suur ärevustunne, kiire südame löögisagedus; näljatunne, peavalu, nägemise muutus; meeleolumuutus või segasustunne.

Arst ütleb teile, kuidas madalat veresuhkrut ravida ja mida teha, kui teil tekib mõni eelnevalt loetletud nähtudest.

Teised kõrvaltoimed Sitagliptin/Dapagliflozin Teva võtmise ajal: Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• suguelundite infektsioon (seennakkus) peenisel või tupes (nähtude hulka võivad kuuluda ärritus, sügelus, ebatavaline eritis või lõhn);
• seljavalu;
• tavalisest suurem uriini kogus või vajadus sagedamini urineerida;
• kolesterooli või vererasvade sisalduse muutused (nähtav analüüsides);
• vere punaliblede arvu suurenemine (nähtav analüüsides);
• renaalse kreatiniini kliirensi vähenemine (nähtav analüüsides) ravi alustamisel;
• pearinglus;
• lööve;
• peavalu.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• liigne kehavedeliku kaotus (dehüdratsioon, mille nähtude hulka võivad kuuluda väga kuiv või kleepuv suu, uriinikoguse vähenemine või urineerimise lakkamine või kiire südame löögisagedus);
• janu;
• kõhukinnisus;
• öine ärkamine, et minna urineerima;
• suukuivus;
• kehakaalu vähenemine;
• kreatiniinisisalduse suurenemine (nähtav laboratoorsetes vereanalüüsides) ravi alustamisel;
• uureasisalduse suurenemine (nähtav laboratoorsetes vereanalüüsides);
• seeninfektsioon;
• sügelus, vulvovaginaalne sügelus, suguelundite sügelus.

Harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

• vereliistakute väike arv (trombotsütopeenia).

Väga harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st)

• neerukoe teatud osa põletik.

Esinemissagedus teadmata

• kopsude armistumine (interstitsiaalne kopsuhaigus);
• oksendamine;
• nõgestõbi, sügelev nahalööve (urtikaaria);

• väikeste nahaveresoonte põletik (kutaanne vaskuliit);
• liigesevalu;
• lihasevalu;
• liigesehaigus või liigeseprobleemid;
• neeruprobleemid (mille tõttu mõnikord on vajalik dialüüs).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sitagliptin/Dapagliflozin Teva sisaldab Toimeained on sitagliptiin ja dapagliflosiin.

• Sitagliptin/Dapagliflozin Teva 100 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg sitagliptiini (sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraadina) ja 10 mg dapagliflosiini (amorfse dapagliflosiini alusena).

Teised koostisosad tableti tuumas on mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat, naatriumtärklisglükolaat tüüp A, magneesiumstearaat.

Tableti kate sisaldab osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkoholi, kollast raudoksiidi, makrogooli, talki, punast raudoksiidi. Kuidas Sitagliptin/Dapagliflozin Teva välja näeb ja pakendi sisu Sitagliptin/Dapagliflozin Teva 100 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett on helepruun ümmargune õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 9,9 mm, mille ühele küljele on graveeritud „101“.

Pakendi suurused Karbid, mis sisaldavad 28, 30, 60 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti. Karbid, mis sisaldavad 28 ×1 või 98 ×1 õhukese polümeerikattega tabletti üksikannuselistes blistrites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

Tootja Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A. Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012 Larissa 41 500 Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

UAB Teva Baltics Eesti filiaal Hallivanamehe 4 11317 Tallinn Tel: +372 6610 801

Infoleht on viimati uuendatud jaanuaris 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sitagliptin/Dapagliflozin Teva 100 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg sitagliptiini (sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraadina) ja 10 mg dapagliflosiini (amorfse dapagliflosiini alusena).

INN. Sitagliptinum, dapagliflozinum

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 91 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Helepruun ümmargune õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 9,9 mm, mille ühele küljele on graveeritud „101“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõve ravi vähemalt 18 aasta vanustel täiskasvanutel, lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele

• glükeemilise kontrolli parandamiseks, kui metformiini ja sitagliptiiniga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli;
• kellel sitagliptiini ja dapagliflosiini samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks Sitagliptin/Dapagliflozin Teva tablett üks kord ööpäevas.

Vahelejäänud annus

Kui annus on jäänud võtmata ja järgmise annuseni on ≥ 12 tundi, tuleb annus sisse võtta. Kui annus on jäänud võtmata ja järgmise annuseni on < 12 tundi, tuleb võtmata jäänud annus vahele jätta ja võtta järgmine annus tavapärasel ajal.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Kuna neerukahjustusega patsientidel tuleb kohandada sitagliptiini annust, on soovitatav neerufunktsiooni hindamine enne Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’ga ravi alustamist ja edaspidi perioodiliselt.

Kerge neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus [glomerular filtration rate, GFR] ≥ 60 ml/min kuni < 90 ml/min) või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR ≥ 45 kuni < 60 ml/min) ei ole vaja annust kohandada.

Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t ei tohi kasutada patsientidel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) on püsivalt < 45 ml/min, ega lõppstaadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) patsientidel.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel.

Eakad

Vanuse järgi ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 4.4).

Lapsed

Selle ravimpreparaadi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni < 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t võetakse suukaudselt üks kord ööpäevas.

Õige annustamise tagamiseks ja ebameeldiva maitse vältimiseks tuleb õhukese polümeerikattega tabletid tervelt alla neelata. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine teave Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ega diabeetilise ketoatsidoosi raviks (vt „Diabeetiline ketoatsidoos“).

Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikust sümptomist, milleks on püsiv tugev kõhuvalu. Pankreatiidi taandumist on täheldatud pärast selle ravimi ärajätmist (toetava raviga või ilma), kuid väga harvadel juhtudel on teatatud nekrotiseerivast või hemorraagilisest pankreatiidist ja/või surmast. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb lõpetada selle ravimpreparaadi ja teiste seda seisundit potentsiaalselt põhjustada võivate ravimpreparaatide kasutamine; ägeda pankreatiidi diagnoosi kinnitumisel ei tohi ravi selle ravimiga uuesti alustada. Pankreatiiti põdenud patsientide puhul on vajalik ettevaatus.

Kasutamine koos teiste ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpoglükeemiat Kliinilistes uuringutes, mille käigus sitagliptiini kasutati monoteraapiana ja osana kombinatsioonravist koos ravimitega, mis teadaolevalt ei põhjusta hüpoglükeemiat (st metformiin ja/või PPARγ agonist), oli sitagliptiiniga teatatud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane esinemissagedusega platseebot saanud patsientidel. Hüpoglükeemiat täheldati, kui sitagliptiini kasutati kombinatsioonis insuliiniga või sulfonüüluureaga. Seetõttu tuleb kaaluda sulonüüluurea või insuliini väiksemat annust, et vältida hüpoglükeemia riski.

Neerukahjustus Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t ei tohi kasutada patsientidel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) on püsivalt < 45 ml/min, ega lõppstaadiumis neeruhaigusega (ESRD) patsientidel.

Dapagliflosiini glükoosisisaldust vähendava toime efektiivsus sõltub neerufunktsioonist ja on vähenenud patsientidel, kellel on GFR < 45 ml/min, ning tõenäoliselt puudub raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2). Ühes uuringus mõõduka neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min) 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel esines suuremal osakaalul dapagliflosiiniga ravitud patsientidest kõrvaltoimeid, nagu kreatiniini, fosfori, parathormooni (PTH) sisalduse suurenemine ja hüpotensioon, kui platseebot saanud patsientidel.

Ülitundlikkusreaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest sitagliptiiniga ravitud patsientidel. Nende reaktsioonide hulka kuuluvad anafülaksia, angioödeem ja eksfoliatiivsed nahakahjustused, sh Stevensi-Johnsoni sündroom. Need reaktsioonid ilmnesid 3 kuu jooksul pärast ravi algust, mõnel juhul ka pärast esimest annust. Kui kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb ravi Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’ga katkestada. Tuleb hinnata teisi võimalikke kõrvaltoime põhjuseid ja alustada ravi teiste diabeediravimitega (vt lõik 4.8).

Bulloosne pemfigoid Turuletulekujärgselt on teatatud bulloossest pemfigoidist patsientidel, kes võtsid DPP-4 inhibiitoreid, sh sitagliptiini. Kui kahtlustatakse bulloosset pemfigoidi, tuleb ravi Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’ga lõpetada.

Maksakahjustus Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel.

Kasutamine veremahu vähenemise ja/või hüpotensiooniga patsientidel Tulenevalt dapagliflosiini toimemehhanismist suurendab see ravimpreparaat diureesi, mis võib põhjustada vererõhu mõõdukat langust, nagu täheldati kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1). See toime võib enam väljenduda väga suure vere glükoosisisaldusega patsientidel. Ettevaatust tuleb rakendada patsientidel, kellel võib dapagliflosiinist indutseeritud vererõhu langus kujutada ohtu, nagu antihüpertensiivset ravi saavad patsiendid, kellel on anamneesis hüpotensioon, või eakad patsiendid.

Juhul kui tekib seisund, mis võib põhjustada veremahu vähenemist (nt seedetrakti haigus), on soovitatav hoolikalt jälgida veremahu staatust (nt füüsiline läbivaatus, vererõhu mõõtmised, laborianalüüsid, sh hematokrit ja elektrolüüdid). Patsientidel, kellel kujuneb välja veremahu vähenemine, on soovitatav ravi selle ravimpreparaadiga ajutiselt katkestada, kuni veremahu vähenemine on korrigeeritud (vt lõik 4.8).

Diabeetiline ketoatsidoos SGLT-2 inhibiitoritega, sh dapagliflosiiniga ravitud patsientidel on harvadel juhtudel teatatud diabeetilisest ketoatsidoosist, sh eluohtlikud ja surmaga lõppenud juhud. Mitmel juhul oli seisundi kulg ebatüüpiline, kusjuures vere glükoosisisaldus suurenes vaid mõõdukalt, jäädes alla 14 mmol/l (250 mg/dl).

Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada, kui esinevad mittespetsiifilised sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine, isutus, kõhuvalu, liigne janu, hingamisraskus, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiente viivitamatult hinnata ketoatsidoosi suhtes, olenemata vere glükoosisisaldusest.

Diabeetilise ketoatsidoosi kahtlusel või diagnoosimisel tuleb ravi selle ravimpreparaadiga viivitamatult katkestada.

Patsientidel, kes hospitaliseeritakse suure kirurgilise protseduuri või ägeda tõsise haiguse tõttu, tuleb ravi katkestada. Neil patsientidel on soovitatav jälgida ketoonide sisaldust. Ketoonide sisaldust tuleb eelistatult määrata verest, mitte uriinist. Ravi selle ravimpreparaadiga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne ravi alustamist selle ravimpreparaadiga tuleb arvestada patsiendi anamneesis olevate teguritega, mis võivad soodustada ketoatsidoosi teket.

Patsiendid, kellel võib olla suurem diabeetilise ketoatsidoosi tekkerisk, on vähese beetarakkude funktsiooni reserviga patsiendid (nt 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendid, kellel on väike C-peptiidi sisaldus või täiskasvanute latentne autoimmuunne diabeet (LADA) või anamneesis pankreatiit); patsiendid, kelle seisund võib põhjustada toidu tarbimise piiramist või rasket dehüdratsiooni; patsiendid, kellel on vähendatud insuliini annuseid, ja patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haiguse, kirurgilise protseduuri või alkoholi kuritarvitamise tõttu. Nendel patsientidel tuleb SGLT-2 inhibiitoreid kasutada ettevaatusega.

Patsientidel, kellel on varem SGLT-2 inhibiitori kasutamise ajal esinenud diabeetiline ketoatsidoos, ei ole soovitatav taasalustada ravi SGLT-2 inhibiitoriga, välja arvatud juhul kui mõni teine selgelt diabeetilise ketoatsidoosi teket soodustav tegur on kindlaks tehtud ja lahenenud.

Sitagliptiini/dapagliflosiini fikseeritud annusekombinatsiooni ohutus ja efektiivsus 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ei ole tõestatud ning seda ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientide raviks. 1. tüüpi suhkurtõve uuringutes dapagliflosiiniga teatati diabeetilisest ketoatsidoosist sageli.

Lahkliha nekrotiseeriv fastsiit (Fournier’ gangreen) SGLT-2 inhibiitoreid kasutavatel nais- ja meessoost patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks) (vt lõik 4.8). See on harvaesinev, kuid tõsine ja potentsiaalselt eluohtlik tüsistus, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja antibiootikumravi. Patsientidele tuleb soovitada, et nad pöörduksid arsti poole, kui neil esineb kombinatsioon järgmistest sümptomitest: valu, hellus, erüteem või turse genitaal- või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise haigusetundega. Tuleb meeles pidada, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda kas urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb lõpetada Sitagliptin/Dapagliflozin Teva võtmine ja alustada viivitamatult ravi (sh antibiootikumravi ja kirurgiline puhastus).

Kuseteede infektsioonid Glükoosi eritumine uriiniga võib suurendada riski kuseteede infektsioonide tekkeks; seetõttu tuleb püelonefriiti või urosepsist ravides kaaluda selle ravimpreparaadi kasutamise ajutist katkestamist.

Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel võib olla suurem risk veremahu vähenemiseks ning nad saavad suurema tõenäosusega raviks diureetikume.

Eakatel patsientidel esineb tõenäolisemalt neerufunktsiooni halvenemist ja/või neid ravitakse tõenäolisemalt antihüpertensiivsete ravimitega, mis võivad põhjustada neerufunktsiooni muutusi. Sellised ravimid on näiteks angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ning

angiotensiin-II-retseptor-1 blokaatorid (ARB). Eakatele patsientidele kehtivad samad soovitused neerufunktsiooni jälgimiseks nagu kõigile patsientidele (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.2).

Südamepuudulikkus Olemas on piiratud kogemus dapagliflosiini kasutamisest NYHA IV klassi patsientidel.

Infiltratiivne kardiomüopaatia Dapagliflosiini manustamist infiltratiivse kardiomüopaatiaga patsientidele ei ole uuritud.

Suurenenud hematokrit Ravi ajal dapagliflosiiniga on täheldatud hematokriti suurenemist (vt lõik 4.8). Märkimisväärse hematokriti suurenemisega patsiente tuleb jälgida ja uurida kaasuva hematoloogilise haiguse suhtes.

Alajäseme amputatsioonid SGLT-2 inhibiitoritega läbi viidud käimasolevates pikaajalistes kliinilistes uuringutes on täheldatud alajäseme (peamiselt varba) amputatsioonijuhtude sagenemist. Ei ole teada, kas tegemist on ravimiklassi toimega. Nagu kõigi suhkurtõvega patsientide puhul, on oluline anda patsientidele nõu igapäevase ennetava jalahoolduse osas.

Laboratoorsed uriinianalüüsid Dapagliflosiini toimemehhanismi tõttu on seda ravimpreparaati võtvatel patsientidel uriini glükoositest positiivne.

Laktoos Sitagliptin/Dapagliflozin Teva õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Sitagliptin/Dapagliflozin Teva sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Diureetikumid Dapagliflosiin võib võimendada tiasiidi ja lingudiureetikumide diureetilist toimet ning suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4). Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ained Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ained (nt sulfonüüluuread) põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu võib nende kombineerimisel selle ravimpreparaadiga olla vajalik kasutada väiksemaid annuseid, et vähendada hüpoglükeemia riski 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed

Farmakokineetiliste koostoimete puudumine dapagliflosiini ja sitagliptiini vahel on tõestatud tervetel isikutel pärast dapagliflosiini ja sitagliptiini ühekordsete annuste samaaegset manustamist.

Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’ga ei ole tehtud farmakokineetilisi koostoimete uuringuid, kuid sellised uuringud on läbi viidud eraldi toimeainete, sitagliptiini ja dapagliflosiiniga.

Sitagliptiin In vitro uuringud on näidanud, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav põhiline ensüüm on CYP3A4, mida toetab CYP2C8.

Dapagliflosiin Dapagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidiga konjugatsiooni teel, mida vahendab UDP-glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9).

Dapagliflosiin ei inhibeerinud in vitro uuringutes tsütokroom P450 isoensüüme (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ega indutseerinud isoensüüme CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4. Seetõttu võib eeldada, et dapagliflosiin ei muuda samaaegsel manustamisel nende ensüümide vahendusel metaboliseeruvate ravimite metaboolset kliirensit.

Teiste ravimpreparaatide mõju sitagliptiinile

Allpool kirjeldatud kliinilised andmed viitavad sellele, et risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks samaaegselt kasutatavate ravimitega on väike.

In vitro uuringud viitasid sellele, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav põhiline ensüüm on CYP3A4, mida toetab CYP2C8. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel on metabolismil (sh CYP3A4 kaudu toimuval) vaid väike roll sitagliptiini kliirensis. Metabolismil võib olla märkimisväärselt suurem roll sitagliptiini eliminatsioonis raske neerukahjustuse või ESRD korral. Sel põhjusel on võimalik, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (st ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) võivad muuta sitagliptiini farmakokineetikat raske neerukahjustuse või ESRD-ga patsientidel. Tugevate CYP3A4 inhibiitorite toimet neerukahjustuse korral ei ole kliinilises uuringus hinnatud.

In vitro transpordi uuringud näitasid, et sitagliptiin on p-glükoproteiini ja orgaanilise anioon-transportsüsteemi-3 (organic anionic transporter, OAT3) substraat. Probenetsiid inhibeeris in vitro OAT3 poolt vahendatud sitagliptiini transporti, kuid kliiniliselt oluliste koostoimete riski peetakse väikeseks. OAT3 inhibiitorite samaaegset manustamist in vivo ei ole hinnatud.

Metformiin. 1000 mg metformiini korduv manustamine kaks korda ööpäevas koos 50 mg sitagliptiiniga ei muutnud oluliselt sitagliptiini farmakokineetikat 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

Tsüklosporiin. Viidi läbi uuring, et hinnata tugeva p-glükoproteiini inhibiitori tsüklosporiini toimet sitagliptiini farmakokineetikale. Sitagliptiini ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamisel koos tsüklosporiini ühekordse 600 mg suukaudse annusega suurenesid sitagliptiini AUC ja C vastavalt ligikaudu 29% ja 68%. Neid sitagliptiini farmakokineetika muutusi ei loetud kliiniliselt olulisteks. Sitagliptiini renaalne kliirens ei muutunud märkimisväärselt. Seetõttu ei ole oodata märkimisväärseid koostoimeid teiste p-glükoproteiini inhibiitoritega. Teiste ravimpreparaatide mõju dapagliflosiinile Tervetel isikutel läbi viidud koostoimeuuringud, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, viitavad sellele, et metformiin, pioglitasoon, glimepiriid, vogliboos, hüdroklorotiasiid, bumetaniid, valsartaan ja simvastatiin ei muuda dapagliflosiini farmakokineetikat.

Pärast dapagliflosiini manustamist koos rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete transporterite ja ravimite metabolismis osalevate ensüümide indutseerija) täheldati dapagliflosiini süsteemse ekspositsiooni (AUC) vähenemist 22% võrra, kuid ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annust ei ole soovitatav kohandada. Teiste indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal) ei ole kliiniliselt olulist toimet oodata.

Pärast dapagliflosiini manustamist koos mefenamiinhappega (UGT1A9 inhibiitor) täheldati dapagliflosiini plasmasisalduse (AUC) suurenemist 55% võrra, kuid ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annust ei ole soovitatav kohandada.

Sitagliptiini mõju teistele ravimpreparaatidele

Digoksiin. Sitagliptiin mõjutas vähesel määral digoksiini kontsentratsioone plasmas. Pärast 0,25 mg

digoksiini manustamist samaaegselt 100 mg sitagliptiiniga ööpäevas 10 päeva jooksul suurenes digoksiini plasma AUC keskmiselt 11% võrra ja plasma C keskmiselt 18% võrra. Digoksiini annust ei ole soovitatav kohandada. Siiski tuleb sitagliptiini ja digoksiini samaaegsel manustamisel digoksiini toksilisuse riskiga patsiente selle riski suhtes jälgida. In vitro andmed viitavad, et sitagliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme. Kliinilistes uuringutes ei muutnud sitagliptiin olulisel määral metformiini, gliburiidi, simvastatiini, rosiglitasooni, varfariini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat, mis tõendab in vivo vähest kalduvust põhjustada koostoimeid CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ja orgaanilise katiooni transporteri (organic cationic transporter, OCT) substraatidega. Sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor in vivo.

Dapagliflosiini mõju teistele ravimpreparaatidele

Dapagliflosiin võib suurendada liitiumi eritumist neerude kaudu ja vähendada vere liitiumisisaldust. Pärast dapagliflosiiniga ravi alustamist ja annuse muutmist tuleb sagedamini jälgida liitiumi kontsentratsioone seerumis. Patsient tuleb suunata liitiumit määrava arsti juurde, et jälgida liitiumi kontsentratsiooni seerumis.

Tervetel isikutel läbi viidud koostoimeuuringutes, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, ei muutnud dapagliflosiin metformiini, pioglitasooni, sitagliptiini, glimepiriidi, hüdroklorotiasiidi, bumetaniidi, valsartaani, digoksiini (P-gp substraat) ega varfariini (S-varfariini, CYP2C9 substraat) farmakokineetikat ega varfariini antikoagulatiivseid toimeid, mõõdetuna INR-i järgi. Ühekordse dapagliflosiini 20 mg annuse ja simvastatiini (CYP3A4 substraat) kombinatsiooni manustamisel suurenes simvastatiini AUC 19% ja simvastatiinhappe AUC suurenes 31%. Simvastatiini ja simvastatiinhappe kontsentratsioonide suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Häired 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) analüüsis

Glükeemilist kontrolli ei ole soovitatav hinnata 1,5-AG analüüsiga, sest SGLT-2 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on 1,5-AG mõõtmistulemused mitteusaldusväärsed. Glükeemilise kontrolli jälgimiseks on soovitatav kasutada teisi meetodeid.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dapagliflosiini ja sitagliptiini kasutamise kohta rasedatel puuduvad piisavad andmed.

Sitagliptiini loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Dapagliflosiini loomkatsed rottidega on näidanud toksilist toimet neerude arenemisele perioodil, mis vastab inimraseduse teisele ja kolmandale trimestrile (vt lõik 5.3). Inimandmete puudumise tõttu ei ole Sitagliptin/Dapagliflozin Tevat’t soovitatav kasutada raseduse ajal.

Raseduse tuvastamisel tuleb ravi Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’ga lõpetada.

Imetamine

Ei ole teada, kas dapagliflosiin ja sitagliptiin ja/või nende metaboliidid erituvad rinnapiima. Loomkatsetes on näidatud, et sitagliptiin eritub rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et dapagliflosiin ja selle

metaboliidid erituvad piima ning annavad ka imetatud järglastele farmakoloogiliselt vahendatud toimeid (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’t ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Sitagliptiini ja dapagliflosiini mõju inimese fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsete andmed ei näita sitagliptiini või dapagliflosiini kasutamisel mingit mõju meeste või naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sitagliptin/Dapagliflozin Teva ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Autot juhtides või masinatega töötades tuleb aga arvestada, et sitagliptiini kasutamisel on teatatud pearinglusest ja unisusest. Lisaks tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riskist, kui ravimit kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Sitagliptiini/dapagliflosiini kombinatsioon Sitagliptin/Dapagliflozin Teva bioekvivalentsus samaaegselt manustatud sitagliptiini ja dapagliflosiiniga on tõestatud (vt lõik 5.2). Sitagliptin/Dapagliflozin Teva õhukese polümeerikattega tablettidega ei ole terapeutilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Sitagliptiin: Teatatud on tõsistest kõrvaltoimetest, sh pankreatiidist ja ülitundlikkusreaktsioonidest. Hüpoglükeemiast on teatatud kombinatsioonis sulfonüüluureaga (4,7%...13,8%) ja insuliiniga (9,6%) (vt lõik 4.4).

Dapagliflosiin. 2. tüüpi suhkurtõve kliinilistes uuringutes on dapagliflosiiniga ravitud rohkem kui 15 000 patsienti. Ohutuse ja taluvuse esmased hindamised viidi läbi 13 lühiajalise (kuni 24 nädalat) platseebokontrolliga uuringu summeeritud analüüsi alusel, milles 2360 isikut said ravi dapagliflosiiniga annuses 10 mg ning 2295 isikut said platseebot. Dapagliflosiini kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuringus 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel (uuring DECLARE, vt lõik 5.1) said 8574 patsienti dapagliflosiini annuses 10 mg ja 8569 patsienti said platseebot ekspositsiooniaja mediaaniga 48 kuud. Dapagliflosiini ekspositsiooniaeg oli kokku 30 623 patsiendiaastat. Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid suguelundite infektsioonid. Krooniline neeruhaigus Dapagliflosiini renaalsete tulemusnäitajate uuringus kroonilise neeruhaigusega patsientidel (DAPA-CKD) said 2149 patsienti dapagliflosiini annuses 10 mg ja 2149 patsienti said platseebot ekspositsiooniaja mediaaniga 27 kuud. Patsientide populatsiooni kaasati 2. tüüpi suhkurtõvega ja ilma suhkurtõveta patsiendid, kelle eGFR oli ≥ 25 kuni ≤ 75 ml/min/1,73 m2 ja esines albuminuuria (albumiini ja kreatiniini suhe uriinis [urine albumin creatinine ratio, UACR] ≥ 200 ja ≤ 5000 mg/g). Ravi jätkati, kui eGFR vähenes alla 25 ml/min/1,73 m2. Dapagliflosiini üldine ohutusprofiil kroonilise neeruhaigusega patsientidel vastas dapagliflosiini teadaolevale ohutusprofiilile.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Ohutusprofiil põhineb kliinilistel uuringutel ja üksikkomponentide kasutamise turuletulekujärgsel kogemusel. Allpool (tabel 1) on loetletud kõrvaltoimed vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed platseebokontrolliga kliinilistes uuringutesa ja turuletulekujärgsel perioodil üksikkomponentide kasutamisel

Organsüst Kõrvaltoime esinemissagedus eemi klass Väga Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata sage Infektsioo Vulvovag Seeninfekts Lahkliha nid ja iniit, ioon1,** nekrotiseeriv infestatsio balaniit ja fastsiit onid sarnased (Fournier’ Vere ja Trombotsüt lümfisüste opeenia2 emi häired Immuuns Ülitundlikkusre üsteemi aktsioonid, sh häired anafülaktilised Ainevahet Hüpoglü Veremahu Diabeetiline us- ja keemia vähenemin ketoatsidoo toitumish (kasutam e1,d s (2. tüüpi äired isel koos Janu1,** suhkurtõveg sulfonüül a uurea või patsientidel) insuliinig 1,i a)1,2 Närvisüst Peavalu2 eemi Pearinglu häired s1,2 Respirato Interstitsiaalne orsed, kopsuhaigus3 rindkere ja mediastiin umi häired Seedetrak Kõhukinnis Oksendamine2,3 ti häired us1,2,** Äge

Naha ja Lööve1,h,2, Kihelus2,3 Angioödeem Urtikaaria2,3 nahaalusk 3 1 Kutaanne oe vaskuliit2,3 kahjustus Eksfoliatiivsed ed nahaseisundid, Lihaste, Seljavalu1 Artralgia2,3 luustiku ,2,3,* Müalgia2,3 ja sidekoe Artropaatia2,3 kahjustus ed Neerude Düsuuria Noktuuria1, Tubulointers Neerufunktsioo ja Polüuuria ** titsiaalne ni kahjustus2,3 kuseteede 1,*,e nefriit1 Äge häired neerupuudulikk Reproduk Vulvovagin tiivse aalne süsteemi kihelus1,** ja Suguelundi rinnanäär te me häired kihelus1,** Uuringud Hematokr Vere 1 Dapagliflosiiniga seotud 2 Sitagliptiiniga seotud 3 Kõrvaltoimed tuvastati sitagliptiini turuletulekujärgse järelevalve käigus. a Tabel näitab kuni 24 nädala (lühiajalisi) andmeid olenemata sellest, kas dapagliflosiini kõrvaltoimete tõttu kasutati glükeemilist päästeravimit. b Vulvovaginiit, balaniit ja sarnased suguelundite infektsioonid hõlmavad nt järgmisi eelnevalt määratletud eelistermineid: vulvovaginaalne seeninfektsioon, tupeinfektsioon, balaniit, suguelundite seeninfektsioon, vulvovaginaalne kandidiaas, vulvovaginiit, Candida-balaniit, suguelundite kandidiaas, suguelundite infektsioon, meeste suguelundite infektsioon, peenise infektsioon, vulviit, bakteriaalne vaginiit, vulva abstsess. c Kuseteede infektsioon hõlmab järgmisi eelistermineid, mis on loetletud teatatud esinemissageduste järjekorras: kuseteede infektsioon, tsüstiit, kuseteede Escherichia-infektsioon, kuse-suguteede infektsioon, püelonefriit, trigoniit, uretriit, neeruinfektsioon ja prostatiit. d Veremahu vähenemine hõlmab nt järgmisi eelnevalt määratletud eelistermineid: dehüdratsioon, hüpovoleemia, hüpotensioon. e Polüuuria hõlmab järgmisi eelistermineid: pollakisuuria, polüuuria, uriinihulga suurenemine. f Hematokriti keskmine muutus võrreldes ravieelsega oli 10 mg dapagliflosiini puhul 2,30% ja platseebo puhul -0,33%. Hematokriti väärtustest > 55% teatati 1,3%-l 10 mg dapagliflosiiniga ravitud isikutest võrreldes 0,4%-ga platseebot saanud isikutest.

g Keskmised protsentuaalsed muutused võrreldes ravieelsega 10 mg dapagliflosiini versus platseebo puhul olid vastavalt järgmised: üldkolesterool 2,5% versus 0,0%; HDL-kolesterool 6,0% versus 2,7%; LDL-kolesterool 2,9% versus -1,0%; triglütseriidid -2,7% versus -0,7%. h Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgse järelevalve kestel. Lööve hõlmab järgmisi eelistermineid, mis on loetletud vastavalt nende esinemissagedustele kliinilistes uuringutes: lööve, üldistunud lööve, kihelev lööve, makuloosne lööve, makulopapuloosne lööve, pustuloosne lööve, villiline lööve ja punetav lööve. Toimeaine- ja platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes (dapagliflosiin: N = 5936, kõik kontrollrühmad: N = 3403) oli lööbe esinemissagedus dapagliflosiini rühmas (1,4%) ja kõigis kontrollrühmades (1,4%) samasugune. i Teatati kardiovaskulaarsete tulemuste uuringus (DECLARE) 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Esinemissagedus põhineb annualiseeritud määral. * Teatati ≥ 2%-l isikutest ning ≥ 1% võrra sagedamini ja vähemalt 3 võrra enamal 10 mg dapagliflosiini saanud isikul võrreldes platseeboga ** Teatati uurija hinnangul kui uuringuraviga võimalikult seotud, tõenäoliselt seotud või seotud kõrvaltoimest ja ≥ 0,2%-l isikutest ning ≥ 0,1% võrra sagedamini ning vähemalt 3 võrra enamal 10 mg dapagliflosiini saanud isikul võrreldes platseeboga. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Sitagliptiin

Lisaks ülalkirjeldatud ravimiga seotud kõrvaltoimetele olid teatatud kõrvaltoimeteks, mida esines vähemalt 5% ja sagedamini sitagliptiiniga ravitud patsientidel, sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga, ülemiste hingamisteede infektsioon ja nasofarüngiit. Lisaks olid teatatud kõrvaltoimeteks, mida esines sagedamini sitagliptiiniga ravitud patsientidel (ei saavutanud 5% taset, kuid esinesid sitagliptiiniga ˃ 0,5% suurema sagedusega kui kontrollgrupis), sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga, osteoartriit ja jäseme valu. Mõnda kõrvaltoimet täheldati sagedamini uuringutes, kus sitagliptiini kasutati kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, kui sitagliptiini monoteraapiaga uuringutes. Nende hulka kuulusid hüpoglükeemia (esinemissagedus väga sage koos sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsiooniga), gripp (sage koos insuliiniga (koos metformiiniga või ilma)), iiveldus ja oksendamine (sage koos metformiiniga), kõhupuhitus (sage koos metformiini või pioglitasooniga), kõhukinnisus (sage koos sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsiooniga), perifeerne ödeem (sage koos pioglitasooniga või pioglitasooni ja metformiini kombinatsiooniga), somnolentsus ja kõhulahtisus (aeg-ajalt koos metformiiniga) ja suukuivus (aeg-ajalt koos insuliiniga (koos metformiiniga või ilma)).

Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS Sitagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse hindamise uuring (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) hõlmas 7332 patsienti, kes said raviks sitagliptiini 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui ravieelne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2), ja 7339 platseeborühma patsienti ravikavatsuslikust populatsioonist. Mõlemal juhul lisati see ravi HbA1c ja KV riskitegurite piirkondlikele standarditele suunatud tavaravile. Tõsiste kõrvaltoimete üldine esinemus oli sitagliptiiniga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga.

Ravikavatsusliku populatsiooni eelnevalt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate kasutavate patsientide seas oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeborühma patsientidel vastavalt 2,7% ja 2,5%; patsientide seas, kes ei kasutanud ravieelselt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate, oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeborühma patsientidel vastavalt 1,0% ja 0,7%. Kinnitatud diagnoosiga pankreatiidijuhtude esinemus oli sitagliptiini ja platseeborühma patsientidel vastavalt 0,3% ja 0,2%.

Dapagliflosiin

Vulvovaginiit, balaniit ja sarnased suguelundite infektsioonid 13 uuringu ohutuse koondandmete alusel teatati vulvovaginiidist, balaniidist ja sarnastest suguelundite infektsioonidest 5,5%-l 10 mg dapagliflosiini saanud ja 0,6%-l platseebot saanud isikutest. Enamik infektsioone olid kerged kuni mõõdukad, isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga ning

dapagliflosiiniga ravi katkestamist põhjustasid need harva. Neid infektsioone esines sagedamini naistel (vastavalt 8,4% dapagliflosiini ja 1,2% platseebo puhul) ning eelneva anamneesiga isikutel oli suurem tõenäosus infektsiooni kordumiseks.

Uuringus DECLARE oli tõsiste suguelundite infektsioonidega patsientide arv väike ja tasakaalustatud: 2 patsienti nii dapagliflosiini kui ka platseeborühmas.

DAPA-CKD uuringus tekkisid tõsised genitaalinfektsioonid 3 patsiendil (0,1%) dapagliflosiini rühmas ja mitte ühelgi patsiendil platseeborühmas. Genitaalinfektsioonide tõttu katkestas ravi 3 patsienti (0,1%) dapagliflosiini rühmas ja mitte ükski platseeborühmas. Tõsistest genitaalinfektsioonidest ega genitaalinfektsioonide tõttu ravi katkestamisest ei teatatud ühelgi ilma suhkurtõveta patsiendil.

Teatatud on fimoosi/omandatud fimoosi juhtudest koos samaaegsete suguelundite infektsioonidega ning mõnel juhul oli vajalik ümberlõikamine.

Lahkliha nekrotiseeriv fastsiit (Fournier’ gangreen) SGLT-2 inhibiitoreid (kaasa arvatud dapagliflosiin) kasutanud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud Fournier’ gangreeni juhtudest (vt lõik 4.4).

DECLARE uuringus (ekspositsiooniaja mediaaniga 48 kuud) osales 17 160 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti; kuuel neist teatati Fournier’ gangreenist: 1 juht dapagliflosiini rühmas ja 5 juhtu platseeborühmas.

Hüpoglükeemia Hüpoglükeemia esinemissagedus sõltus suhkurtõve kliinilistes uuringutes kasutatud foonravi tüübist.

Dapagliflosiini kui monoravimi ja kui metformiinile või sitagliptiinile (koos metformiiniga või ilma) lisatud kombinatsioonravimi uuringutes oli hüpoglükeemia kergemate episoodide esinemissagedus eri ravirühmades, sh platseeborühmas sarnane (< 5%) 102 ravinädala jooksul. Kõigi uuringute lõikes esines olulisi hüpoglükeemia juhtusid aeg-ajalt ning nende esinemissagedus oli dapagliflosiini ja platseeborühmades võrreldav. Sulfonüüluureale ja insuliinile täiendava ravina lisatud dapagliflosiini uuringutes esines hüpoglükeemia episoode sagedamini (vt lõik 4.5).

Glimepiriidile lisamise uuringus teatati 24. ja 48. nädalal kergetest hüpoglükeemia episoodidest sagedamini 10 mg dapagliflosiini + glimepiriidi saanud rühmas (vastavalt 6,0% ja 7,9%) kui platseebo + glimepiriidi rühmas (vastavalt 2,1% ja 2,1%). Insuliinile lisamise uuringus teatati 24. ja 104. ravinädalal tõsistest hüpoglükeemia episoodidest vastavalt 0,5%-l ja 1,0%-l 10 mg dapagliflosiini pluss insuliini saanud isikutest ning 0,5%-l platseebot pluss insuliini saanud isikutest. 24. ja 104. nädalal teatati kergetest hüpoglükeemia episoodidest vastavalt 40,3%-l ja 53,1%-l 10 mg dapagliflosiini pluss insuliini saanud isikutest ning 34,0%-l ja 41,6%-l platseebot pluss insuliini saanud isikutest.

Metformiinile ja sulfonüüluureale lisamise uuringus kestusega kuni 24 nädalat ei teatatud tõsistest hüpoglükeemia episoodidest. Kergetest hüpoglükeemia episoodidest teatati 12,8%-l 10 mg dapagliflosiini pluss metformiini ja sulfonüüluuread saanud isikutest ning 3,7%-l platseebot pluss metformiini ja sulfonüüluuread saanud isikutest.

Uuringus DECLARE ei täheldatud dapagliflosiini kasutamisel tõsise hüpoglükeemia riski suurenemist võrreldes platseeboga. Tõsistest hüpoglükeemia juhtudest teatati 58-l (0,7%) dapagliflosiiniga ravitud patsiendil ja 83-l (1,0%) platseebot saanud patsiendil.

DAPA-CKD uuringus teatati rasketest hüpoglükeemia episoodidest 14 patsiendil (0,7%) dapagliflosiini rühmas ja 28 patsiendil (1,3%) platseeborühmas ning neid täheldati ainult 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

Veremahu vähenemine 13 uuringu ohutuse koondandmete alusel teatati veremahu vähenemisele viitavatest kõrvaltoimetest (sh dehüdratsiooni, hüpovoleemia või hüpotensiooni teated) 1,1%-l 10 mg dapagliflosiini saanud isikutest ja 0,7%-l platseebot saanud isikutest; tõsiseid kõrvaltoimeid esines < 0,2%-l isikutest ning see oli tasakaalus 10 mg dapagliflosiini ja platseeborühmades (vt lõik 4.4).

Uuringus DECLARE oli veremahu vähenemisele viitavate kõrvaltoimetega patsientide arv kahes ravirühmas tasakaalus: 213 (2,5%) dapagliflosiini ja 207 (2,4%) platseeborühmas. Tõsistest kõrvaltoimetest teatati dapagliflosiini rühmas 81 patsiendil (0,9%) ja platseeborühmas 70 patsiendil (0,8%). Kõrvaltoimed olid üldiselt ravirühmades tasakaalus järgmiste alarühmade lõikes: vanus, diureetikumide kasutamine, vererõhk ning angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite / angiotensiin II 1. tüüpi reptseptori blokaatorite (ARB) kasutamine. Patsientidel, kelle ravieelne eGFR oli < 60 ml/min/1,73 m2, esines dapagliflosiini rühmas 19 ning platseeborühmas 13 veremahu vähenemisele viitava tõsise kõrvaltoime juhtu.

DAPA-CKD uuringus oli veremahu vähenemisele viitavate nähtudega patsientide arv dapagliflosiini rühmas 120 (5,6%) ja platseeborühmas 84 (3,9%). Tõsiste veremahu vähenemisele viitavate nähtudega patsientide arv dapagliflosiini rühmas oli 16 (0,7%) ja platseeborühmas 15 (0,7%).

Diabeetiline ketoatsidoos 2. tüüpi suhkurtõve korral Uuringus DECLARE (ekspositsiooniaja mediaaniga 48 kuud) teatati diabeetilise ketoatsidoosi juhtudest 27 patsiendil 10 mg dapagliflosiini rühmas ja 12 patsiendil platseeborühmas. Kõrvaltoimete juhud jaotusid ühtlaselt uuringuperioodi peale. 27 patsiendist, kellel tekkis diabeetiline ketoatsidoos dapagliflosiini rühmas, 22 said samaaegselt kõrvaltoime avaldumisajaga raviks insuliini. Diabeetilist ketoatsidoosi soodustavad tegurid olid 2. tüüpi suhkurtõve populatsioonis ootuspärased (vt lõik 4.4).

DAPA-CKD uuringus ei teatatud diabeetilise ketoatsidoosi juhtudest ühelgi dapagliflosiini rühma patsiendil ja neist teatati kahel 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil platseeborühmas.

Kuseteede infektsioonid 13 uuringu ohutuse koondandmete alusel teatati kuseteede infektsioonidest sagedamini 10 mg dapagliflosiini rühmas võrreldes platseeboga (vastavalt 4,7% versus 3,5%; vt lõik 4.4). Enamik infektsioone olid kerged kuni mõõdukad ning isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga; harva põhjustasid need dapagliflosiiniga ravi katkestamist. Neid infektsioone esines sagedamini naistel ning eelneva anamneesiga isikutel oli korduva infektsiooni risk suurem.

Uuringus DECLARE teatati tõsistest kuseteede infektsiooni juhtudest 10 mg dapagliflosiini rühmas harvem kui platseebo puhul: vastavalt 79 juhtu (0,9%) ja 109 juhtu (1,3%). DAPA-CKD uuringus oli tõsiste kuseteede infektsioonidega patsientide arv dapagliflosiini rühmas 29 (1,3%) ja platseeborühmas 18 (0,8%). Kuseteede infektsioonide tõttu katkestas ravi 8 patsienti (0,4%) dapagliflosiini rühmas ja 3 patsienti (0,1%) platseeborühmas. Tõsistest kuseteede infektsioonidest või kuseteede infektsioonide tõttu ravi katkestamisest teatanud ilma suhkurtõveta patsientide arv oli ravirühmade vahel sarnane (6 [0,9%] vs. 4 [0,6%] tõsiste kõrvaltoimete ja 1 [0,1%] vs. 0 ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimete puhul vastavalt dapagliflosiini ja platseeborühmades).

Kreatiniinisisalduse suurenemine Vere kreatiniinisisalduse suurenemisega seotud kõrvaltoimed koondati ühte rühma (nt vähenenud renaalne kreatiniini kliirens, neerukahjustus, vere kreatiniinisisalduse suurenemine ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine). 13 uuringu ohutuse koondandmete alusel teatati selle rühma kõrvaltoimetest 3,2%-l 10 mg dapagliflosiini saanud patsientidest ja 1,8%-l platseebot saanud patsientidest. Normaalse neerufunktsiooniga või kerge neerukahjustusega (ravieelne eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel teatati selle rühma kõrvaltoimetest 1,3%-l 10 mg dapagliflosiini saanud patsientidest ja 0,8%-l platseebot saanud patsientidest. Neid kõrvaltoimeid esines sagedamini patsientidel, kellel oli ravieelne eGFR ≥ 30 ja < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5% 10 mg dapagliflosiini puhul ja 9,3% platseebo puhul).

Neerudega seotud kõrvaltoimetega patsientide edasisel hindamisel ilmnes, et enamusel ilmnesid seerumi kreatiniinisisalduse muutused ≤ 44 mikromooli/l (≤ 0,5 mg/dl) võrreldes ravieelsega. Kreatiniinisisalduse suurenemine möödus tavaliselt edasise ravi käigus või taandus pärast ravi katkestamist.

Uuringus DECLARE, mis hõlmas eakaid patsiente ja kerge neerukahjustusega patsiente (eGFR alla 60 ml/min/1,73 m2), vähenes eGFR aja jooksul mõlemas ravirühmas. Esimese aasta täitumisel oli dapagliflosiini rühmas keskmine eGFR veidi väiksem ning 4 aasta täitumisel veidi suurem kui platseeborühmas.

DAPA-CKD uuringus vähenes eGFR aja jooksul nii dapagliflosiini rühmas kui ka platseeborühmas. Esialgne (14 päeva) keskmine eGFR-i vähenemine oli -4,0 ml/min/1,73 m2 dapagliflosiini rühmas ja -0,8 ml/min/1,73 m2 platseeborühmas. 28. kuul oli eGFR-i muutus võrreldes algväärtusega dapagliflosiini rühmas -7,4 ml/min/1,73 m2 ja platseeborühmas -8,6 ml/min/1,73 m2.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puudub teave üleannustamisest sitagliptiini/dapagliflosiini fikseeritud annusekombinatsiooniga. Üleannustamise korral tuleb alustada sobivat toetavat ravi vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile. Mõistlik on rakendada tavalisi toetavaid meetmeid, nagu imendumata ravimi eemaldamine seedetraktist, kliiniline jälgimine (sh teha elektrokardiogramm), ja vajadusel alustada toetavat ravi.

Sitagliptiin

Kontrolliga kliinilistes uuringutes manustati tervetele isikutele kuni 800 mg sitagliptiini üksikannuseid. Ühes uuringus täheldati sitagliptiini 800 mg annuse kasutamisel QTc-intervalli minimaalset pikenemist, mida ei loeta kliiniliselt oluliseks. Üle 800 mg annuste manustamise kogemus kliinilistes uuringutes puudub. I faasi korduvannuste uuringus ei täheldatud annusega seotud kliinilisi kõrvaltoimeid sitagliptiini kasutamisel annustes kuni 600 mg ööpäevas kuni 10 päeva jooksul ja 400 mg ööpäevas kuni 28 päeva jooksul.

Sitagliptiin on mõõdukalt dialüüsitav. Kliinilistes uuringutes eemaldati organismist 3...4-tunnise dialüüsi käigus ligikaudu 13,5% annusest. Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda pikaajalist hemodialüüsi. Ei ole teada, kas sitagliptiin on organismist eemaldatav peritoneaaldialüüsi teel. Dapagliflosiin

Dapagliflosiinil ei ilmnenud mingit toksilisust tervetele isikutele ühekordsete kuni 500 mg suukaudsete annuste korral (50-kordne inimese maksimaalne soovitatav annus). Neil isikutel esines uriinis tuvastatav glükoos annustamisega seotud ajaperioodil (vähemalt 5 päeva 500 mg annuse korral), kuid ei täheldatud dehüdratsiooni, hüpotensiooni, elektrolüütide tasakaalu häireid ega kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile. Hüpoglükeemia esinemus sarnanes platseeboga. Kliinilistes uuringutes, milles manustati kuni 100 mg annuseid üks kord ööpäevas (10-kordne inimese maksimaalne soovitatav annus) 2 nädala jooksul tervetele isikutele ja 2. tüüpi suhkurtõvega isikutele, esines hüpoglükeemiat veidi sagedamini kui platseebo puhul ning see ei sõltunud annusest. Kõrvaltoimete (sh dehüdratsioon ja hüpotensioon) esinemissagedused olid samasugused nagu platseebo puhul ning kliiniliselt olulisi annusest sõltuvaid muutusi laboratoorsetes parameetrites (sh seerumi elektrolüüdid ja neerufunktsiooni biomarkerid) ei esinenud. Dapagliflosiini hemodialüüsi abil organismist eemaldamist ei ole uuritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD29

Toimemehhanism

Sitagliptin/Dapagliflozin Teva on kombinatsioon sitagliptiinist ja dapagliflosiinist, millel on teineteist täiendavad toimemehhanismid glükeemilise kontrolli parandamiseks. Sitagliptiin suurendab glükoosi poolt vahendatud insuliini sekretsiooni dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) selektiivse inhibeerimise kaudu (inkretiinne toime). Dapagliflosiin, naatriumi-glükoosi kotransporter-2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT-2), selektiivne inhibiitor, inhibeerib insuliinist sõltumatult glükoosi renaalset tagasiimendumist. Mõlema ravimi toimet reguleerib glükoosisisaldus plasmas.

Sitagliptiin kuulub suukaudsete antihüperglükeemiliste ravimite rühma, mida nimetatakse dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitoriteks. Selle ravimi kasutamisel täheldatud glükeemilise kontrolli paranemist võib vahendada aktiivsete inkretiinhormoonide sisalduse suurenemine. Inkretiinhormoonid, sh glükagoonitaoline peptiid-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) ja glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) vabanevad soolest kogu päeva jooksul ning nende sisaldus suureneb pärast söömist. Inkretiinid on osa endogeensest süsteemist, mis osaleb glükoosi homöostaasi füsioloogilises regulatsioonis. Kui vere glükoosisisaldus on normaalne või suurenenud, suurendavad GLP-1 ja GIP rakusiseste signaali ülekanderadade (sh tsüklilise AMP) kaudu insuliini sünteesi ja vabanemist pankrease beetarakkudest.

Dapagliflosiin on väga tugev (Ki: 0,55 nM) selektiivne ja pöörduv naatriumi-glükoosi kotransporter-2 (SGLT-2) inhibiitor. Dapagliflosiin vähendab glükoosi tagasiimendumist glomerulaarfiltraadist proksimaalses neerutorukeses, vähendades efektiivselt vere glükoosisisaldust glükoos- ja insuliinsõltuval viisil. Dapagliflosiin parandab nii tühja kõhu kui einejärgset glükoosisisaldust plasmas, vähendades glükoosi renaalset tagasiimendumist, mille tulemuseks on glükoosi eritumine uriini. Sellist glükoosi eritumist (glükoureetilist toimet) täheldatakse pärast esimest annust, see püsib 24-tunnilise annustamisintervalli jooksul ning säilib kogu ravi ajal. Selle mehhanismi abil neerude kaudu eemaldatava glükoosi hulk sõltub vere glükoosisisaldusest ja GFR-ist. Seega põhjustab dapagliflosiin väiksema tõenäosusega hüpoglükeemiat vere normaalse glükoosisisaldusega isikutel. Dapagliflosiin ei häiri normaalse endogeense glükoosi produktsiooni vastusena hüpoglükeemiale. Dapagliflosiin toimib insuliini sekretsioonist ja toimest sõltumatult. Dapagliflosiiniga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud homeostaasi mudelis (homeostatic model assessment, HOMA) beeta-rakkude funktsiooni paranemist. SGLT-2 ekspresseerub selektiivselt neerudes. Dapagliflosiin ei inhibeeri teisi glükoosi transportijaid, mis on olulised glükoosi transportimisel perifeersetesse kudedesse, ning on > 1400 korra selektiivsem SGLT-2 kui SGLT-1 (peamine glükoosi imendumise eest vastutav transportija sooles) suhtes. SGLT-2 inhibeerimine dapagliflosiini toimel vähendab glükoosi tagasiimendumist glomerulaarfiltraadist proksimaalses neerutorukeses ning samaaegselt väheneb ka naatriumi tagasiimendumine, millest tulenevalt eritatakse glükoosi uriini kaudu ja tekib osmootne diurees. Seega suurendab dapagliflosiin naatriumi edastamist distaalsetesse tuubulitesse, mis suurendab tubuloglomerulaalset tagasisidet ja vähendab intraglomerulaalset rõhku. Koos osmootse diureesiga põhjustab see vedelikumahu ülekoormuse vähenemist, vererõhu langust ning väiksemat eel- ja järelkoormust, millel võib olla kasulik toime südame remodelleerimisele ja diastoolsele funktsioonile ja mis võib säilitada neerufunktsiooni. Dapagliflosiini kasulikud toimed südamele ja neerudele ei olene ainult vere glükoosisisalduse langusest. Muud toimed hõlmavad hematokriti suurenemist ja kehakaalu langust.

Farmakodünaamilised toimed

Ravi GLP-1 või DPP-4 inhibiitoritega 2. tüüpi suhkurtõve loomkatsetes on näidanud beetarakkude

reaktsiooni paranemist glükoosile ning insuliini biosünteesi ja vabanemise stimuleerimist. Suurema insuliinisisalduse korral suureneb glükoosi sidumine kudedes. Lisaks vähendab GLP-1 glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest. Glükagooni kontsentratsiooni langus koos kõrgema insuliinisisaldusega viib glükoosi vähenenud tootmiseni maksas, mille tulemusena väheneb vere glükoosisisaldus. GLP-1 ja GIP toimed on glükoos-sõltuvad, nii et kui vere glükoosisisaldus on madal, ei toimu insuliini vabanemise stimulatsiooni ja glükagooni sekretsiooni pärssimist GLP-1 poolt. Nii GLP-1 kui ka GIP puhul suureneb insuliini vabanemise stimuleerimine glükoosi kontsentratsiooni tõusmisel üle normi. Lisaks ei mõjuta GLP-1 normaalset glükagooni vastust hüpoglükeemiale. GLP-1 ja GIP aktiivsust limiteerib ensüüm DPP-4, mis hüdrolüüsib inkretiinhormoonid kiiresti inaktiivseteks produktideks. Sitagliptiin takistab inkretiinhormoonide hüdrolüüsi DPP-4 poolt, suurendades seeläbi GLP-1 ja GIP aktiivsete vormide kontsentratsiooni plasmas. Suurendades aktiivsete inkretiinide sisaldust, suurendab sitagliptiin insuliini vabanemist ja vähendab glükagooni sisaldust glükoosist sõltuvalt. 2. tüüpi suhkurtõvega ja hüperglükeemiaga patsientidel viivad need insuliini- ja glükagoonisisalduse muutused glükeeritud hemoglobiini (HbA1c) ning tühjakõhu ja einejärgse glükoosisisalduse vähenemiseni. Sitagliptiini glükoos-sõltuv mehhanism erineb sulfonüüluureate mehhanismist, mis suurendavad insuliini sekretsiooni isegi siis, kui glükoosi kontsentratsioon on väike, ja võivad põhjustada hüpoglükeemiat 2. tüüpi suhkurtõvega ja normaalsetel isikutel. Sitagliptiin on tugev ja väga selektiivne ensüümi DPP-4 inhibiitor ja ei inhibeeri terapeutilistes annustes väga sarnaseid ensüüme DPP-8 ja DPP-9.

Dapagliflosiini glükosuuriline toime on täheldatav pärast esimest annust, see kestab 24 tundi ja jääb ravi ajaks püsima. Uriini kaudu erituva glükoosi hulga suurenemist täheldati pärast dapagliflosiini manustamist nii tervetel isikutel kui 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Dapagliflosiini annusega 10 mg ööpäevas eritus uriini kaudu 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel 12 nädala jooksul ligikaudu 70 g glükoosi ööpäevas (vastavalt 280 kcal ööpäevas). 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellele manustati dapagliflosiini 10 mg ööpäevas kuni 2 aasta jooksul, ilmnes glükoosi püsiv eritumine. Ka kusihappe eritumine suurenes ajutiselt (3...7 päeva jooksul), millega kaasnes püsiv kusihappe kontsentratsiooni vähenemine seerumis. 24 nädala pärast oli kusihappe kontsentratsiooni vähenemine seerumis vahemikus -48,3 kuni -18,3 mikromooli/l (-0,87 kuni -0,33 mg/dl).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

2. tüüpi suhkurtõbi

Dapagliflosiini efektiivsust ja ohutust lisaravimina 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kelle haigus ei olnud piisavalt kontrollitud dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitoriga koos metformiiniga või ilma, toetab avaldatud 24-nädalane mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga paralleelrühmadega III faasi uuring koos 24-nädalase pimendatud jätkuperioodiga. 452 patsienti randomiseeriti1 saama dapagliflosiini 10 mg ööpäevas või platseebot lisaks sitagliptiinile (100 mg ööpäevas) ± metformiinile (≥ 1500 mg ööpäevas). 24. nädalal vähendas dapagliflosiin oluliselt keskmisi HbA1c väärtusi (-0,5% [-4,9 mmol/mol]) võrreldes platseeboga (0,0% [+0,4 mmol/mol]). Dapagliflosiin vähendas kehakaalu võrreldes platseeboga (-2,1 vs. -0,3 kg) ja vähendas HbA1c väärtusi patsientidel, kelle algväärtused olid ≥ 8,0% (-0,8% [-8,7 mmol/mol] vs. 0,0% [0,3 mmol/mol]) ja tühja kõhu plasma glükoosisisaldust (-24,1 mg/dl [-1,3 mmol/l] 1 vs. 3,8 mg/dl [0,2 mmol/l]). Sarnaseid tulemusi täheldati ka siis, kui andmeid analüüsiti eraldi iga kihi kohta (metformiini foonravi järgi). 24. nädalal täheldatud glükeemilised ja kehakaalu alandavad mõjud püsisid kuni 48. nädalani. 8. nädalal täheldatud süstoolse vererõhu muutused võrreldes algtasemega ei olnud ravirühmade vahel oluliselt erinevad. 48 nädala jooksul katkestasid dapagliflosiini saanud patsiendid ravi või vajasid glükeemilise eesmärgi saavutamata jäämise tõttu päästeravimit vähem kui platseebot saanud patsiendid. Kõrvaltoimed olid rühmade vahel tasakaalus ja ravi katkestamiste määr oli väike. 48. nädalal esines suguelundite infektsioonile viitavaid nähtusid ja sümptomeid sagedamini dapagliflosiini rühmas (9,8%) kui platseeborühmas (0,4%). Kuseteede infektsioonile viitavad nähud ja sümptomid olid dapagliflosiini (6,7%) ja platseebo (6,2%) rühmades tasakaalus. 1 452-st randomiseeritud patsiendist said ravi 451 ja täielik analüüsivalim moodustus 447 patsiendi andmetest Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS TECOS oli randomiseeritud uuring ravikavatsusliku populatsiooni 14 671 patsiendil, kellel oli diagnoositud KV haigus ja HbA1c väärtus ≥ 6,5 kuni 8,0%. Patsiendid said sitagliptiini (7332) 100 mg

ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui ravieelne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) või platseebot (7339), mis lisati HbA1c ja KV riskitegurite regionaalsetele standarditele suunatud tavaravile. Sellesse uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle eGFR oli < 30 ml/min/1,73 m2. Uuringupopulatsiooni kuulus 2004 patsienti vanuses ≥ 75 aastat ja 3324 neerukahjustusega patsienti (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

Kogu uuringu kestel oli keskmine HbA1c väärtuste üldine hinnanguline erinevus (SD) sitagliptiini ja platseeborühmade vahel 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Esmane kardiovaskulaarne tulemusnäitaja koondas kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti, mittefataalse insuldi ja ebastabiilse stenokardia tõttu hospitaliseerimise esmajuhud. Teiseste kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate hulka kuulusid kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti või mittefataalse insuldi esmajuhud; esmase koondnäitaja üksikkomponentide esmajuhud; üldine suremus; südame paispuudulikkuse tõttu haiglaravile sattumise juhud.

Pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 3 aastat ei suurendanud tavaravile lisatud sitagliptiin riski raskete kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks ega riski südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseks võrreldes tavaravi saanud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidega, kes sitagliptiini ei saanud (tabel 2).

Tabel 2. Kardiovaskulaarse koondtulemusnäitaja ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate määrad.

Ravikavatsusliku populatsiooni analüüs Patsientide arv 7332 7339 Esmane koondtulemusnäitaj a (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult või hospitaliseerimine ebastabiilse 839 851 0,98 stenokardia tõttu) (11,4) 4,1 (11,6) 4,2 (0,89…1,08) < 0,001 Teisene koondtulemusnäitaj a (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt või 745 746 0,99 mittefataalne insult) (10,2) 3,6 (10,2) 3,6 (0,89…1,10) < 0,001 Teisene tulemusnäitaja Kardiovaskulaarne 380 366 1,03 surm (5,2) 1,7 (5,0) 1,7 (0,89…1,19) 0,711 Kõik müokardiinfarktid (fataalsed ja 300 316 0,95 mittefataalsed) (4,1) 1,4 (4,3) 1,5 (0,81…1,11) 0,487 Kõik insuldid (fataalsed ja 178 183 0,97 mittefataalsed) (2,4) 0,8 (2,5) 0,9 (0,79…1,19) 0,760 Hospitaliseerimine ebastabiilse 116 129 0,90 stenokardia tõttu (1,6) 0,5 (1,8) 0,6 (0,70…1,16) 0,419 Surm mistahes 547 537 1,01 põhjusel (7,5) 2,5 (7,3) 2,5 (0,90…1,14) 0,875 Hospitaliseerimine südamepuudulikkuse 228 229 1,00 tõttu‡ (3,1) 1,1 (3,1) 1,1 (0,83…1,20) 0,983 *Esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta arvestati järgnevalt: 100 × (patsientide koguarv, kellel esines sobival ekspositsiooniperioodil ≥ 1 kõrvaltoime juhtum, jälgimisperioodi patsiendiaastate koguarvu kohta). † Põhineb piirkondlikult stratifitseeritud Coxi mudelil. Koondtulemusnäitajate p-väärtused vastavad mittehalvemuse testile, millega sooviti näidata, et riskitiheduste suhe oli alla 1,3. Kõigi teiste tulemusnäitajate puhul vastavad p-väärtused riskitiheduste suhete erinevuste testile. ‡ Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste analüüs kohandati vastavalt ravieelsele südamepuudulikkuse anamneesile. Dapagliflosiini mõju kardiovaskulaarsetele juhtudele (DECLARE) DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) uuring oli rahvusvaheline

mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, mis viidi läbi selleks, et hinnata dapagliflosiini toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele võrreldes platseeboga selle lisamisel olemasolevale ravile. Kõikidel patsientidel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja vähemalt kaks kardiovaskulaarset lisariskitegurit (vanus ≥ 55 aastat meestel või ≥ 60 aastat naistel ning üks või mitu järgnevast: düslipideemia, hüpertensioon või tubakasuitsetamine) või diagnoositud kardiovaskulaarne haigus.

17 160-st randomiseeritud patsiendist 6974-l (40,6%) oli diagnoositud kardiovaskulaarne haigus ja 10 186-l (59,4%) ei olnud diagnoositud kardiovaskulaarset haigust. 8582 patsienti randomiseeriti saama 10 mg dapagliflosiini ja 8578 platseebot ning jälgimisaja mediaan oli 4,2 aastat.

Uuritava populatsiooni keskmine vanus oli 63,9 aastat ja 37,4% uuritavatest olid naised. Kokku oli 22,4%-l suhkruhaigus olnud ≤ 5 aastat, keskmine suhkruhaiguse kestus oli 11,9 aastat. Keskmine HbA1c oli 8,3% ja keskmine KMI 32,1 kg/m2.

Enne uuringut oli 10,0%-l patsientidest anamneesis südamepuudulikkus. Keskmine eGFR-i lähteväärtus oli 85,2 ml/min/1,73 m2 ja 7,4%-l patsientidest oli eGFR-i lähteväärtus < 60 ml/min/1,73 m2 ning 30,3%-l patsientidest oli mikro- või makroalbuminuuria (UACR vastavalt ≥ 30 kuni ≤ 300 mg/g või > 300 mg/g).

Enamik patsiente (98%) tarvitasid enne uuringut ühte või enamat diabeediravimit, sealhulgas metformiini (82%), insuliini (41%) ja sulfonüüluuread (43%).

Esmased liittulemusnäitajad olid aeg esimese kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti või isheemilise insuldini (MACE) ja aeg esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse tõttu või kardiovaskulaarse surmani. Teisesed tulemusnäitajad olid renaalne liittulemusnäitaja ja üldine suremus.

Tõsised kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed 10 mg dapagliflosiin oli kardiovaskulaarsete surmade, müokardiinfarkti või isheemilise insuldi liittulemusnäitaja poolest platseeboga samaväärne (ühepoolne p < 0,001).

Südamepuudulikkus või kardiovaskulaarne surm 10 mg dapagliflosiin oli südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise või kardiovaskulaarse surma liittulemusnäitaja suhtes parem kui platseebo (joonis 1). Ravitoime erinevuse tingisid hospitaliseerimised südamepuudulikkuse tõttu, kuid mitte kardiovaskulaarsed surmad (joonis 2). Dapagliflosiini ravist saadavat kasu võrreldes platseeboga täheldati nii kardiovaskulaarse haigusega kui ka ilma selleta patsientide hulgas ning see oli ühtlane põhilistes alarühmades, sh vanus, sugu, neerufunktsioon (eGFR) ja piirkond.

Joonis 1. Aeg esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse tõttu või kardiovaskulaarse surmani.

Riskiga patsientide arv on toodud perioodi alguse kohta. HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusintervall.

Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate tulemused on välja toodud joonisel 2. Dapagliflosiini paremust võrreldes platseeboga ei täheldatud MACE (p = 0,172) osas. Kontrollkatse käigus ei testitud renaalset liittulemusnäitajat ja üldist suremust.

Joonis 2. Esmaste liittulemusnäitajate ja nende komponentide ning teiseste tulemusnäitajate ja nende komponentide ravitoimed.

Renaalne liittulemusnäitaja: püsiv kinnitatud eGFR-i vähenemine ≥ 40% kiiruseni < 60 ml/min/1,73 m2 ja/või lõppstaadiumi neeruhaigus (dialüüs ≥ 90 päeva või neerusiirdamine, püsiv kinnitatud eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ja/või renaalne või kardiovaskulaarne surm. P-väärtused on kahepoolsed. P-väärtused on teiseste tulemusnäitajate ja üksikute komponentide osas

nominaalsed. Aja analüüsimiseks esimese juhuni kasutati Coxi proportsionaalset riskimudelit. Üksikute komponentide esmaste juhtude arv on iga komponendi tegelik arv ja ei suurenda liittulemusnäitaja juhtude arvu. CI = usaldusintervall.

Nefropaatia Dapagliflosiin vähendas kinnitatud püsiva eGFR-i vähenemise, lõppstaadiumi neeruhaiguse, renaalse või kardiovaskulaarse surma liitjuhtude esinemissagedust. Rühmadevahelise erinevuse tingis renaalsete juhtude komponendi vähenemine; püsiv eGFR-i vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus ja renaalne surm (joonis 2).

Nefropaatia (püsiv eGFR vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus ja renaalne surm) tekkeaja riskitiheduste suhe (HR) oli 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dapagliflosiini puhul võrreldes platseeboga.

Lisaks vähendas dapagliflosiin püsiva albuminuuria uut teket (HR 0,79 [95% CI 0,72, 0,87]) ja põhjustas suuremat makroalbuminuuria vähenemist (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20]) võrreldes platseeboga.

Neerukahjustus

Mõõdukas neerukahjustus, kroonilise neeruhaiguse raskusaste 3A (eGFR ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2)

Dapagliflosiin Dapagliflosiini efektiivsust hinnati spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45…< 60 ml/min/1,73 m2 ja kellel tavapärase raviga ei saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli. HbA1c ja kehakaal vähenesid dapagliflosiiniga ravimise tulemusel võrreldes platseeboga (tabel 3). Tabel 3. Dapagliflosiini platseebokontrolliga uuringu 24. nädala tulemused diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2.

Nb 159 161 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,35 8,03 Muutus algväärtusestb -0,37 -0,03 Erinevus platseebostb -0,34* (95% CI) (-0,53; -0,15) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 92,51 88,30 Protsentuaalne muutus -3,42 -2,02 algväärtusestc Erinevus protsentuaalses -1,43* muutuses vs. platseeboc (95% CI) (-2,15; -0,69) a Metformiin või metformiinvesinikkloriid olid vastavalt 69,4% ja 64,0% dapagliflosiini rühma ja platseeborühma patsientide tavapärase ravi osa. b Algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmine. c Tuletatud algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmisest * p < 0,001

Dapagliflosiini mõju renaalsetele ja kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele kroonilise neeruhaigusega patsientidel

DAPA-CKD (The Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease; uuring, mis hindab dapagliflosiini toimet renaalsetele tulemusnäitajatele ja kardiovaskulaarsele suremusele kroonilise neeruhaigusega

patsientidel) oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 25 kuni ≤ 75 ml/min/1,73 m2 ja esines albuminuuria (UACR ≥ 200 ja ≤ 5000 mg/g), et kindlaks määrata standardravile lisatud dapagliflosiini toime võrreldes platseeboga eGFR-i püsiva ≥ 50% vähenemise, lõppstaadiumi neeruhaiguse (end-stage kidney disease, ESKD) (defineeritakse kui püsivat eGFR-i < 15 ml/min/1,73 m2, pikaajalist dialüüsravi või neerusiirdamist), kardiovaskulaarse või renaalse surma liittulemusnäitaja esinemissagedusele. 4304 patsiendist 2152 randomiseeriti saama dapagliflosiini 10 mg ja 2152 platseebot ning nende jälgimisaja mediaan oli 28,5 kuud. Ravi jätkati, kui eGFR vähenes uuringu jooksul alla 25 ml/min/1,73 m2, ning ravi võidi jätkata juhtudel, kui vajalikuks osutus dialüüs. Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 61,8 aastat, 66,9% olid mehed. Ravieelselt oli keskmine eGFR 43,1 ml/min/1,73 m2 ja UACR-i mediaan 949,3 mg/g, 44,1%-l patsientidest oli eGFR 30 kuni < 45 ml/min/1,73 m2 ja 14,5%-l oli eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. 67,5%-l patsientidest oli 2. tüüpi suhkurtõbi. Patsiendid said standardravi; 97,0% patsientidest said ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (AKEi) või angiotensiini retseptori blokaatoriga (ARB). Uuring lõpetati ennetähtaegselt efektiivsuse kindlakstegemise järgselt enne kavandatud analüüsi sõltumatu andmekontrolli kogu soovituse põhjal. Dapagliflosiin oli parem platseebost esmase liittulemusnäitaja (eGFR-i püsiv ≥ 50% vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaiguse teke, kardiovaskulaarne või renaalne surm) ennetamisel. Esmase liittulemusnäitaja esmakordse tekkeni kulunud aja Kaplani-Meieri graafiku põhjal ilmnes ravitoime alates 4. kuust ja püsis kuni uuringu lõpuni (joonis 3).

Joonis 3. Aeg esmase liittulemusnäitaja (eGFR-i püsiv ≥ 50% vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus, kardiovaskulaarne või renaalne surm) esmakordse tekkeni

Riskiga patsientide arv on toodud perioodi alguse kohta.

Esmase liittulemusnäitaja kõik neli komponenti eraldi mõjutasid ravitoimet. Dapagliflosiin vähendas ka eGFR-i püsiva ≥ 50% vähenemise, lõppstaadiumi neeruhaiguse või renaalse surma liittulemusnäitaja ning kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise liittulemusnäitaja esinemissagedust. Ravi dapagliflosiiniga parandas kroonilise neeruhaigusega patsientide üldist elulemust koos üldise suremuse olulise vähenemisega (joonis 4).

Joonis 4. Ravitoimed esmase ja teiseste liittulemusnäitajate, nende üksikkomponentide ja üldise suremuse põhjal

Üksikkomponentide esmaste juhtude arv on iga komponendi tegelik arv ja ei suurenda liittulemusnäitaja juhtude arvu. Juhumäärad on toodud juhuga isikute arvuna 100 patsiendiaasta kohta järelkontrolli perioodil. Riskitiheduste suhte näitajad ei ole toodud alarühmade kohta, kus on kokku vähem kui 15 juhtu, mõlemad harud liidetud. Dapagliflosiini ravist saadav kasu oli sarnane 2. tüüpi suhkurtõvega ja ilma suhkurtõveta kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Dapagliflosiin vähendas esmase liittulemusnäitaja (eGFR-i püsiv ≥ 50% vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaiguse teke, kardiovaskulaarne või renaalne surm) esinemust HR-iga 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ja 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) ilma suhkurtõveta patsientidel.

Dapagliflosiini ravist saadav kasu võrreldes platseeboga esmasele tulemusnäitajale oli ka teistes põhilistes alamrühmades (sh eGFR, vanus, sugu ja piirkond) sarnane.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Sitagliptin/Dapagliflozin Teva’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi suhkurtõve korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sitagliptin/Dapagliflozin Teva bioekvivalentsus eraldi sitagliptiini ja dapagliflosiini tablettidega on tõestatud pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele. Järgnevalt kirjeldatakse Sitagliptin/Dapagliflozin Teva mõlema toimeaine farmakokineetilisi omadusi eraldi.

Sitagliptiin Pärast 100 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele imendus sitagliptiin kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabus 1...4 tundi (T -i mediaan) pärast ravimi manustamist, sitagliptiini keskmine plasma AUC oli 8,52 µM•h, C oli 950 nM. Sitagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 87%. Kuna sitagliptiini manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega ei muutunud ravimi farmakokineetika, võib sitagliptiini manustada koos toiduga või ilma. Dapagliflosiin Pärast suukaudset manustamist imendus dapagliflosiin kiiresti ja hästi. Dapagliflosiini maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas (C ) saabusid tavaliselt 2 tunni jooksul pärast manustamist tühja kõhuga. Pärast dapagliflosiini 10 mg annuste manustamist üks kord ööpäevas olid dapagliflosiini tasakaaluseisundi geomeetriline keskmised C -i ja AUC väärtused vastavalt 158 ng/ml ja 628 ng h/ml. Dapagliflosiini absoluutne suukaudne biosaadavus pärast 10 mg annuse manustamist on 78%. Manustamine koos rasvarikka toiduga vähendas dapagliflosiini C -i kuni 50% võrra ja pikendas T -i ligikaudu 1 tunni võrra, kuid ei muutnud AUC-d, võrreldes tühja kõhuga max manustamisega. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt oluliseks. Seega tohib dapagliflosiini manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Sitagliptiin Pärast sitagliptiini ühekordse 100 mg intravenoosse annuse manustamist tervetele isikutele on tasakaaluseisundi keskmine jaotusruumala ligikaudu 198 liitrit. Plasmavalkudega pöörduvalt seondunud sitagliptiini fraktsioon on väike (38%). Dapagliflosiin Ligikaudu 91% dapagliflosiinist seondub valkudega. Erinevad haigused (nt neeru- või maksakahjustus) ei muutnud valguga seondumist. Dapagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaaluseisundis oli 118 liitrit. Biotransformatsioon Sigagliptiin Sitagliptiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga ning metaboliseerub vähesel määral. Uriiniga eritub muutumatul kujul ligikaudu 79% sitagliptiinist. Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 16% radioaktiivsusest sitagliptiini metaboliitidena. Kindlaks tehti kuue metaboliidi minimaalse sisaldus; need ei osale eeldatavasti sitagliptiini DPP-4 inhibeerivas toimes. In vitro uuringud näitasid, et sitagliptiini piiratud metabolism toimub peamiselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP2C8 vahendusel.

In vitro andmed näitasid, et sitagliptiin ei ole CYP isoensüümide CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 või 2B6 inhibiitor ega isoensüümide CYP3A4 ja CYP1A2 indutseerija.

Dapagliflosiin Dapagliflosiin metaboliseerub ulatuslikult, peamiselt dapagliflosiin 3-O-glükuroniidiks, mis on inaktiivne metaboliit. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniid ja teised metaboliidid ei aita kaasa glükoosisisaldust vähendavale toimele. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniidi moodustumist vahendab maksas ja neerudes leiduv ensüüm UGT1A9 ning inimesel on CYP-vahendatud metabolism vähetähtis.

Eritumine

Sigagliptiin Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist tervetele isikutele eritus ligikaudu 100% manustatud radioaktiivsusest roojaga (13%) või uriiniga (87%) ühe nädala jooksul pärast manustamist. Näiv terminaalne t pärast sitagliptiini 100 mg suukaudse annuse manustamist oli ligikaudu 1/2 12,4 tundi. Korduval manustamisel kuhjub sitagliptiin vaid vähesel määral. Renaalne kliirens oli ligikaudu 350 ml/min. Sitagliptiini eliminatsioon toimub peamiselt renaalse ekskretsiooni teel, mis hõlmab aktiivset tubulaarsekretsiooni. Sitagliptiin on inimese orgaanilise anioon-transportsüsteemi-3 (human organic anion transporter-3, hOAT-3) substraat, millel on võimalik roll sitagliptiini renaalses eliminatsioonis. hOAT-3 kliinilist olulisust sitagliptiini transpordis ei ole kindlaks tehtud. Sitagliptiin on ka p-glükoproteiini substraat, mis võib samuti osaleda sitagliptiini renaalse eliminatsiooni vahendamises. Samas ei aeglustanud p-glükoproteiini substraat tsüklosporiin sitagliptiini renaalset kliirensit. Sitagliptiin ei ole OCT2 või OAT1 või PEPT1/2 transportsüsteemide substraat. In vitro ei inhibeerinud sitagliptiin OAT3 (IC50 = 160 µM) või p-glükoproteiini (kuni 250 µM) poolt vahendatud transporti terapeutiliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul. Kliinilises uuringus oli sitagliptiinil vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile, mis viitab sellele, et sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor.

Dapagliflosiin Dapagliflosiini keskmine terminaalne poolväärtusaeg (t ) plasmas pärast ühekordse suukaudse dapagliflosiini 10 mg annuse manustamist tervetele isikutele oli 12,9 tundi. Pärast veenisisest manustamist oli dapagliflosiini keskmine süsteemne kogukliirens 207 ml/min. Dapagliflosiin ja sellega seotud metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, sh alla 2% muutumatul kujul dapagliflosiinina. Pärast 50 mg [14C]dapagliflosiini annuse manustamist tuvastati 96% annusest – 75% uriinis ja 21% roojas. Roojaga eritus esialgse ravimina ligikaudu 15% annusest. Lineaarsus Sitagliptiin Sitagliptiini plasma AUC suurenes annusega proportsionaalselt. C -i ja C suurenemine ei olnud annusega proportsionaalne (C suurenes rohkem kui annusega proportsionaalselt ja C suurenes vähem kui annusega proportsionaalselt). Dapagliflosiin Dapagliflosiini ekspositsioon suurenes annusega proportsionaalselt vahemikus 0,1…500 mg ja selle farmakokineetika ei muutunud ajas korduva üks kord ööpäevas manustamisega kuni 24 nädala jooksul. Patsientide erirühmad

Sitagliptiin Sitagliptiini farmakokineetika oli tervetel isikutel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel üldiselt sarnane.

Neerukahjustus

Sitagliptiin Viidi läbi ühekordse annusega avatud uuring, et hinnata sitagliptiini vähendatud annuse (50 mg) farmakokineetikat erineva raskusega kroonilise neerukahjustuse korral võrreldes tervete kontrollisikutega. Uuringus osalesid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsiendid ning hemodialüüsi saavad ESRD-ga patsiendid. Lisaks hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsi abil neerukahjustuse mõju sitagliptiini farmakokineetikale 2. tüüpi suhkurtõvega ning kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (sh ESRD) patsientidel.

Võrreldes normaalsete tervete kontrollisikutega suurenes sitagliptiini plasma AUC kerge neerukahjustusega patsientidel (GFR ≥ 60…< 90 ml/min) ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR ≥ 45…< 60 ml/min) vastavalt ligikaudu 1,2 korda ja 1,6 korda. Kuna sellise ulatusega suurenemised ei ole kliiniliselt olulised, siis ei ole nendel patsientidel vaja annuseid kohandada.

Mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 30…< 45 ml/min) patsientidel suurenes sitagliptiini plasma AUC ligikaudu 2 korda ja raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min), sh hemodialüüsi vajava ESRD-ga patsientidel ligikaudu 4 korda. Sitagliptiin oli mõõdukalt eemaldatav hemodialüüsi teel (13,5% 3…4-tunnise hemodialüüsi käigus, mida alustati 4 tundi pärast ravimi manustamist). Et saavutada sitagliptiini puhul sarnaseid plasmakontsentratsioone kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, soovitatakse patsientidel, kelle GFR < 45 ml/min, kasutada väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2).

Dapagliflosiin 2. tüüpi suhkurtõvega ja kerge, mõõduka või raskekujulise neerukahjustusega isikutel (määratuna ioheksooli plasmakliirensi põhjal) suurenesid keskmised dapagliflosiini tasakaalukontsentratsioonid (20 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul) vastavalt 32%, 60% ja 87% võrreldes 2. tüüpi suhkurtõvega ja normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Tasakaaluseisundis sõltus 24 tunni glükoosi eritumine uriiniga tugevasti neerufunktsioonist ning 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse neerufunktsiooniga, kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega isikutel eritus vastavalt 85 g, 52 gm 18 g ja 11 g glükoosi ööpäevas. Hemodialüüsi mõju dapagliflosiini ekspositsioonile on teadmata. Neerufunktsiooni vähenemise mõju süsteemsele ekspositsioonile hinnati populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal. Kooskõlas eelnevate tulemustega prognoosis see mudel kroonilise neeruhaigusega patsientidel suuremaid AUC väärtusi kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel; see ei olnud märkimisväärselt erinev 2. tüüpi suhkurtõvega ja ilma suhkurtõveta kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Maksakahjustus Sitagliptiin Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor ≤ 9) ei ole vaja sitagliptiini annust muuta. Puudub kliiniline kogemus raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor > 9), ent kuna sitagliptiin eritub peamiselt neerude kaudu, ei mõjuta raske maksakahjustus eeldatavasti sitagliptiini farmakokineetikat.

Dapagliflosiin Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassid A ja B) patsientidel olid dapagliflosiini keskmised C -i ja AUC väärtused vastavalt kuni 12% ja 36% suuremad võrreldes tervete sobitatud max kontrollisikutega. Neid erinevusi ei peetud kliiniliselt oluliseks. Raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass C) olid dapagliflosiini keskmised C -i ja AUC väärtused vastavalt 40% ja 67% suurenenud võrreldes sobitatud tervete kontrollisikutega. Eakad Sitagliptiin Vanuse põhjal ei ole vaja sitagliptiini annust muuta. I ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud vanusel kliiniliselt olulist mõju sitagliptiini

farmakokineetikale. Eakatel isikutel (65...80-aastased) oli sitagliptiini plasmakontsentratsioon ligikaudu 19% suurem kui noorematel uuritavatel.

Dapagliflosiin Kuni 70-aastastel patsientidel ei esine kliiniliselt olulist dapagliflosiini ekspositsiooni suurenemist. Siiski on oodata vanusega seotud neerufunktsiooni vähenemisest tingitud kontsentratsiooni suurenemist. Puuduvad piisavad andmed, et teha järeldusi seoses dapagliflosiini ekspositsiooniga > 70-aastastel patsientidel.

Teised patsiendiomadused

Sitagliptiin Sitagliptiini annust ei ole vaja kohandada soo, rassi või kehamassi indeksi (KMI) põhjal. I faasi farmakokineetiliste andmete koondanalüüsi ning I ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel puudus nimetatud näitajatel kliiniliselt oluline mõju sitagliptiini farmakokineetikale.

Dapagliflosiin Dapagliflosiini keskmine AUC oli naistel hinnanguliselt ligikaudu 22% suurem kui meestel. Europiidse, negriidse ja mongoliidse rassi vahel ei esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi dapagliflosiini süsteemsetes ekspositsioonides. Tuvastati, et kehakaalu suurenedes dapagliflosiini ekspositsioon vähenes. Seetõttu võib väikse kehakaaluga patsientidel esineda mõnevõrra suurem ja suure kehakaaluga patsientidel mõnevõrra väiksem kontsentratsioon, kuid neid kontsentratsioonide erinevusi ei peetud kliiniliselt olulisteks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgmised andmed on saadud sitagliptiini ja dapagliflosiiniga eraldi läbi viidud uuringutest.

Sitagliptiin Renaalset toksilisust ja hepatotoksilisust täheldati närilistel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 58 korda suuremad kui inimesel saavutatavad väärtused; kahjuliku toime mitteavaldumise tase (no observed adverse effect level, NOAEL) esines inimese ekspositsioonist 19 korda suuremate väärtuste puhul. Lõikehammaste arengu anomaaliaid täheldati rottidel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 67 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist; NOAEL esines 58 korda suuremate väärtuste puhul 14-nädalases rottide uuringus. Nende leidude tähtsus inimestele ei ole teada. Mööduvaid raviga seotud füüsilisi nähtusid, millest mõned viitavad neurotoksilisusele (nt avatud suuga hingamine, süljevoolus, valge vahutav okse, ataksia, värisemine, vähenenud aktiivsus ja/või küürus asend), täheldati koertel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 23 korda suuremad. Lisaks täheldati histoloogiliselt väga kerget kuni kerget skeletilihaste degeneratsiooni annuste puhul, mille tulemusena saavutatud süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 23 korda suurem kui inimesel saavutatav ekspositsioon. Nende leidude NOAEL vastas kliinilisest 6 korda suurematele ekspositsioonidele. Sitagliptiinil ei leitud genotoksilist toimet mittekliinilistes uuringutes. Sitagliptiin ei olnud hiirtele kartsinogeenne. Rottidel täheldati maksaadenoomide ja -kartsinoomide suuremat esinemissagedust süsteemsete ekspositsioonide puhul, mis olid 58 korda suuremad inimesel saavutatavast. Kuna hepatotoksilisus ei ole korrelatsioonis maksakasvajate tekkega rottidel, on maksakasvajate suurenenud esinemissagedus rottidel tõenäoliselt sekundaarne kroonilisele maksakahjustusele niivõrd suure annuse kasutamisel. Suure ohutuspiiri tõttu (NOAEL on 19-kordne) ei peeta neid neoplastilisi muutusi inimesele oluliseks.

Ebasoodsat toimet fertiilsusele ei täheldatud isastel ja emastel rottidel, kes said sitagliptiini enne paaritumist ja paaritumise ajal.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud sitagliptiini ebasoodsaid toimeid. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnes loote roiete väärarengute (puuduvad, hüpoplastilised ja lainelised roided) esinemissageduse vähene raviga seotud suurenemine rottide järglastel süsteemse

ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid üle 29 korra suuremad inimesel saavutatavast. Toksilist toimet emasloomale täheldati küülikutel inimese ekspositsioonitasemest enam kui 29 korda suuremate väärtuste puhul. Suure ohutuspiiri tõttu ei ole neil leidudel olulist tähendust inimese reproduktsioonile. Sitagliptiin eritub olulistes kogustes lakteerivate rottide piima (piim/plasma suhe: 4 : 1).

Dapagliflosiin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja fertiilsuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus ei tekitanud dapagliflosiin kasvajaid üheski uuritud annuses ei hiirtel ega rottidel.

Dapagliflosiini vahetu manustamine emapiimast äsja võõrutatud noortele rottidele ja kaudne eksponeeritus tiinuse hilisperioodil (ajaperioodid, mis vastavad raseduse teisele ja kolmandale trimestrile inimese neerude küpsusastme poolest) ning imetamise ajal on seotud järglastel neeruvaagna ja tubulaarsete laiendite esinemissageduse ja/või raskusastme suurenemisega.

Juveniilse toksilisuse uuringus, kus dapagliflosiini annustati vahetult noortele rottidele alates 21. sünnijärgsest päevast kuni 90. sünnijärgse päevani, täheldati neeruvaagna ja tubulaarseid laiendeid kõigi annusevahemike puhul; kõige väiksema testitud annusega olid kontsentratsioonid noorloomadel ≥ 15 korda suuremad kui inimese maksimaalse soovitatava annuse puhul. Nende leidudega kaasnes annusest sõltuv neerude kaalu suurenemine ja makroskoopiline neerude suurenemine, mida täheldati kõigi annuste korral. Noorloomadel täheldatud neeruvaagna ja tubulaarsed laiendid ei kadunud täielikult ligikaudu 1-kuulise paranemisperioodi jooksul.

Eraldi pre- ja postnataalse arengu uuringus annustati ravimit emastele rottidele alates 6. tiinuspäevast kuni 21. postnataalse päevani ning noorloomad olid kaudselt eksponeeritud in utero ja imetamise ajal. (Viidi läbi satelliituuring, milles hinnati dapagliflosiini ekspositsiooni piimas ja noorloomades.) Ravitud emaste loomade täiskasvanud järglastel täheldati neeruvaagna laienemise esinemissageduse või raskusastme suurenemist, ehkki ainult kõige suuremate testitud annuste puhul (kaasnevad ema ja noorlooma dapagliflosiini kontsentratsioonid olid vastavalt 1415 korda ja 137 korda suuremad kui inimese maksimaalse soovitatava annuse puhul). Täiendav arengutoksilisus piirdus noorlooma kehakaalu vähenemisega, mis oli annusest sõltuv ning mida täheldati ainult annustega ≥ 15 mg/kg ööpäevas (sellega kaasnes noorloomadel kontsentratsioon, mis oli ≥ 29 korda suurem vastavast väärtusest inimese maksimaalse soovitatava annuse korral). Emaslooma toksilisust tõestati vaid kõige suuremate testitud annuste puhul ning see piirdus mööduva kehakaalu vähenemise ja toidutarbimise vähenemisega annustamise ajal. NOAEL arengutoksilisuse puhul, väikseim testitud annus, on seotud mitmekordse süsteemse ekspositsiooniga emasloomal, mis on ligikaudu 19 korda suurem vastavast väärtusest inimese maksimaalse soovitatava annuse puhul. Rottide ja küülikutega läbi viidud embrüofetaalse arengu lisauuringutes manustati dapagliflosiini intervallidena, mis langesid kokku organogeneesi peamiste perioodidega mõlemal liigil. Ühegi testitud annuse korral ei täheldatud küülikutel toksilisust emale ega arengutoksilisust; suurima testitud annusega kaasnes süsteemne kontsentratsioon, mis ületas ligikaudu 1191-kordse maksimaalse inimesele soovitusliku annusega saavutatava kontsentratsiooni. Rottidel ei olnud dapagliflosiin embrüoletaalne ega teratogeenne kontsentratsioonide korral, mis ületasid kuni 1441 korda maksimaalset inimesele soovitusliku annusega saavutatava kontsentratsiooni.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumtärklisglükolaat tüüp A Magneesiumstearaat

Tableti kate Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol Kollane raudoksiid Makrogool Talk Punane raudoksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC-alumiinium perforeeritud või perforeerimata blistrid, milles on 28, 30, 60 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti. Üks blister sisaldab 7 või 10 õhukese polümeerikattega tabletti. Blistrid on pakitud karpidesse.

OPA/alumiinium/PVC-alumiinium perforeeritud üksikannuselised blistrid, mis sisaldavad 28x1 või 98x1 õhukese polümeerikattega tabletti. Üks blister sisaldab 7 õhukese polümeerikattega tabletti. Blistrid on pakitud karpidesse.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1233225

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.01.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2026