ATC Kood: A10BH01

Toimeaine: sitagliptiin

Tootja: Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Artikli sisukord

Näidustus: Parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks 2. tüüpi diabeediga täiskasvanutel. Monoteraapiana * patsientidel, kellel ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli ja metformiin ei sobi vastunäidustuste või talumatuse tõttu. Suukaudse kaksikravina kombinatsioonis * metformiiniga, kui dieedi ja füüsilise koormuse ning ainult metformiiniga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli. * sulfonüüluureaga, kui dieedi ja füüsilise koormuse ning ainult sulfonüüluurea maksimaalse talutava annusega ei ole saavutatud glükeemilist kontrolli ning kui metformiin ei sobi vastunäidustuste või talumatuse tõttu. * peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPARgamma) agonistiga (s.o tiasolidiindioon), kui PPARgamma agonist on sobiv ravim ning dieedi ja füüsilise koormuse ning ainult PPARgamma agonistiga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli. Suukaudse kolmikravina kombinatsioonis * sulfonüüluurea ja metformiiniga, kui dieedi ja füüsilise koormuse ning nende kahe ravimiga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli. * PPARgamma agonisti ja metformiiniga, kui PPARgamma agonist on sobiv ravim ning dieedi ja füüsilise koormuse ning nende kahe ravimiga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli. Sitagliptiin on näidustatud ka täiendava ravimina lisaks insuliinile (metformiiniga või ilma), kui dieedi ja füüsilise koormuse ning stabiilses annuses insuliiniga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Sitagliptin Sandoz 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sitagliptin Sandoz 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sitagliptin Sandoz 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Sitagliptin Sandoz ja milleks seda kasutatakse

Sitagliptin Sandoz sisaldab toimeainena sitagliptiini, mis kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse DPP-4 (dipeptidüülpeptidaas 4) inhibiitoriteks ja mis alandavad 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientide veresuhkru sisaldust.

See ravim aitab tõsta pärast sööki toodetava insuliini taset ja vähendab organismis toodetava suhkru kogust.

Arst on teile selle ravimi määranud selleks, et aidata alandada veresuhkru sisaldust, mis on 2. tüüpi suhkurtõve tõttu liiga kõrge. Seda ravimit võib kasutada eraldi või kombinatsioonis teatud teiste veresuhkru sisaldust alandavate ravimitega (insuliin, metformiin, sulfonüüluuread või glitasoonid), mida te juba võtate suhkurtõve raviks, samaaegselt toitumise ja kehalise aktiivsusega.

Mis on 2. tüüpi suhkurtõbi? 2. tüüpi suhkurtõbi on haigus, mille puhul organism ei tooda piisavalt insuliini ning organismis toodetav insuliin ei toimi nii hästi kui vaja. Teie organism võib toota ka liiga palju suhkrut. Sellisel juhul kuhjub suhkur (glükoos) veres. See võib viia tõsiste terviseprobleemide tekkeni, milleks on südamehaigus, neeruhaigus, pimedaksjäämine ja amputatsioon.

2. Mida on vaja teada enne Sitagliptin Sandoze võtmist

Sitagliptin Sandozt ei tohi võtta

kui olete sitagliptiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Sitagliptin Sandoze võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Sitagliptin Sandozt saavatel patsientidel on kirjeldatud kõhunäärmepõletiku (pankreatiit) juhtusid (vt lõik 4).

Kui teie nahale ilmuvad villid, siis võib see viidata seisundile nimega villpemfigoid. Võimalik, et arst soovitab teil Sitagliptin Sandoze võtmise lõpetada.

Rääkige oma arstile, kui teil on või on olnud:

kõhunäärmehaigus (nt kõhunäärmepõletik);
sapikivitõbi, alkoholisõltuvus või väga kõrge triglütseriidide (rasvaliik) sisaldus teie veres. Nende haigusseisundite korral võib suureneda võimalus pankreatiidi tekkeks (vt lõik 4);
1. tüüpi suhkurtõbi;
diabeetiline ketoatsidoos (suhkurtõve tüsistus, millega kaasneb kõrge veresuhkru sisaldus, kiire kehakaalu langus, iiveldus ja oksendamine);
mis tahes varem esinenud või praegu esinevad neeruprobleemid;
allergiline reaktsioon Sitagliptin Sandozele (vt lõik 4).

See ravim ei põhjusta tõenäoliselt madalat veresuhkru sisaldust, sest see ei toimi siis, kui veresuhkur on madal. Siiski, kui seda ravimit kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, võib veresuhkru sisaldus siiski väheneda (hüpoglükeemia). Teie arst võib vähendada teie sulfonüüluurea või insuliini annust.

Lapsed ja noorukid Lapsed ja alla 18-aastased noorukid ei tohi seda ravimit kasutada. See ei ole efektiivne lastel ja noorukitel vanuses 10 kuni 17 aastat. Ei ole teada, kas selle ravimi kasutamine alla 10-aastastel lastel on ohutu ja efektiivne.

Muud ravimid ja Sitagliptin Sandoz Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Teavitage oma arsti eriti sel juhul, kui võtate digoksiini (ravim, mida kasutatakse südame rütmihäirete ja teiste südamehaiguste raviks). Vajalik võib olla digoksiini sisalduse kontrollimine teie veres, kui seda võetakse koos Sitagliptin Sandozega.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Seda ravimit ei tohi võtta raseduse ajal. Ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima. Kui te toidate last rinnaga või planeerite seda teha, ei tohi te seda ravimit kasutada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Selle kasutamisel on siiski teatatud pearinglusest ja unisusest, mis võivad mõjutada teie võimet juhtida autot ja käsitseda masinaid.

Selle ravimi võtmine koos sulfonüüluurea derivaatideks nimetatud ravimite või insuliiniga võib põhjustada madalat veresuhkru sisaldust (hüpoglükeemia), mis võib mõjutada teie võimet juhtida autot ja käsitseda masinaid või töötada ilma kindla toeta.

Sitagliptin Sandoz sisaldab naatriumi. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba“.

3. Kuidas Sitagliptin Sandozt võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Tavaline soovitatav annus on:

üks 100 mg õhukese polümeerikattega tablett
üks kord ööpäevas
suu kaudu

Kui teil on neeruprobleeme, võib arst teile määrata väiksemad annused (nt 25 mg või 50 mg). Seda ravimit võib võtta koos toidu ja joogiga või ilma.

Arst võib määrata selle ravimi eraldi või koos teatud teiste veresuhkru sisaldust alandavate ravimitega. Dieet ja füüsiline koormus võivad aidata veresuhkru sisaldust vähendada. Sitagliptin Sandoze võtmise ajal on tähtis järgida arsti poolt soovitatud dieedi ja füüsilise koormuse programme.

Kui te võtate Sitagliptin Sandozt rohkem kui ette nähtud Kui te võtate seda ravimit määratust suuremas annuses, pöörduge kohe oma arsti poole.

Kui te unustate Sitagliptin Sandozt võtta Kui te unustate annuse võtmata, võtke see niipea, kui meelde tuleb. Kui see meenub alles siis, kui on käes järgmise annuse võtmise aeg, jätke unustatud annus võtmata ja jätkake tavapärase skeemi alusel. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Sitagliptin Sandoze võtmise Jätkake selle ravimi võtmist senikaua, kuni arst seda määrab, et püsiks kontroll teie veresuhkru taseme üle. Ärge lõpetage oma ravimi võtmist enne, kui olete arstiga nõu pidanud.

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge oma arsti või apteekri poole.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

LÕPETAGE Sitagliptin Sandoze võtmine ja konsulteerige kohe arstiga, kui te täheldate ükskõik millist järgmist kõrvaltoimet:

tugev püsiv kõhuvalu (maopiirkonnas), mis võib kiirguda selga, millega võivad kaasneda

iiveldus ja oksendamine, sest need võivad olla kõhunäärmepõletiku (pankreatiidi) nähud.

Kui teil tekib tõsine allergiline reaktsioon (esinemissagedus teadmata), sh lööve, nõgeslööve, villid nahal/naha ketendus ning näo-, huulte-, keele- ja kõriturse, mis võib põhjustada raskust hingamisel või

neelamisel, lõpetage selle ravimi võtmine ja helistage otsekohe oma arstile. Teie arst võib teile määrata ravimi allergilise reaktsiooni raviks ja teise ravimi suhkurtõve raviks.

Mõnel metformiini kasutaval patsiendil on pärast sitagliptiini lisamist tekkinud järgmised kõrvaltoimed: Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st): madal veresuhkru sisaldus, iiveldus, kõhupuhitus, oksendamine. Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st): kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus, unisus.

Mõnel patsientidel on sitagliptiini ja metformiini koosmanustamise alguses tekkinud erinevat tüüpi ebamugavustunne maos (esinemissagedus on sage).

Mõnel patsiendil on sitagliptiini ja sulfonüüluurea ja metformiini võtmisel tekkinud järgmised kõrvaltoimed: Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st): madal veresuhkru sisaldus. Sage: kõhukinnisus.

Mõnel patsiendil on sitagliptiini ja pioglitasooni võtmisel tekkinud järgmised kõrvaltoimed: Sage: kõhupuhitus, käte või jalgade turse.

Mõnel patsiendil on sitagliptiini võtmisel koos pioglitasooni ja metformiiniga tekkinud järgmised kõrvaltoimed: Sage: käte või jalgade turse.

Mõnel patsiendil on sitagliptiini ja insuliini (koos metformiiniga või ilma) kasutamisel tekkinud järgmised kõrvaltoimed: Sage: gripp Aeg-ajalt: suukuivus

Mõnel patsiendil on kliinilistes uuringutes ainult sitagliptiini võtmisel või müügiloa saamise järgselt ainult sitagliptiini manustamisel ja/või manustamisel koos teiste diabeediravimitega tekkinud järgmised kõrvaltoimed: Sage: madal veresuhkru sisaldus, peavalu, ülemiste hingamisteede infektsioon, ninakinnisus või vesine nohu ja kurguvalu, osteoartriit, käe- või jalavalu. Aeg-ajalt: pearinglus, kõhukinnisus, sügelus. Harv: vereliistakute arvu vähenemine. Esinemissagedus teadmata: neeruprobleemid (mõnedel juhtudel vajalik dialüüs), oksendamine, liigesevalu, lihasvalu, seljavalu, interstitsiaalne kopsuhaigus, villpemfigoid (teatud tüüpi nahavillid).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Kõrvaltoimetest teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Sitagliptin Sandozt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sitagliptin Sandoz sisaldab

Toimeaine on sitagliptiin.

Sitagliptin Sandoz 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 25 mg

sitagliptiinile. Sitagliptin Sandoz 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg

sitagliptiinile. Sitagliptin Sandoz 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 100 mg

sitagliptiinile.

Teised koostisosad on: Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos (E460), kaltsiumvesinikfosfaat (E341(ii)), naatriumtärklisglükolaat, magneesiumstearaat (E470b).

Tableti kate: Sitagliptin Sandoz 25 mg tablett: polüvinüülalkohol (E1203), titaandioksiid (E171), makrogool ( E1521), talk (E553b), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172).

Sitagliptin Sandoz 50 mg tablett: polüvinüülalkohol (E1203), titaandioksiid (E171), makrogool ( E1521), talk (E553b), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172).

Sitagliptin Sandoz 100 mg tablett: polüvinüülalkohol (E1203), titaandioksiid (E171), makrogool ( E1521), talk (E553b), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172).

Kuidas Sitagliptin Sandoz välja näeb ja pakendi sisu Sitagliptin Sandoz 25 mg tablett Ümmargune, roosa õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus “25”; läbimõõt 6,2 ± 0,2 mm.

Sitagliptin Sandoz 50 mg tablett

Ümmargune, helebeež õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus “50”; läbimõõt 8,0 ± 0,2 mm.

Sitagliptin Sandoz 100 mg tablett Ümmargune, beež õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus “100”; läbimõõt 9,9 ± 0,2 mm.

Sitagliptin Sandoz on saadaval läbipaistvates PVC/PE /PVDC//Al või OPA/Al/PVC//Al perforeeritud või perforeerimata blistrites. 25 mg Pakendis on 14, 28, 56, 98, 112, 196 õhukese polümeerikattega tabletti ja mitmikpakendid, milles on 112 (2 x 56) või 196 (2 x 98) õhukese polümeerikattega tabletti.

50 mg Pakendis on 14, 28, 30, 50 56, 98, 112, 196 õhukese polümeerikattega tabletti ja mitmikpakendid, milles on 112 (2 x 56) või 196 (2 x 98) õhukese polümeerikattega tabletti.

100 mg Pakendis on 14, 28, 30, 50 56, 98, 112, 196 õhukese polümeerikattega tabletti ja mitmikpakendid, milles on 112 (2 x 56) või 196 (2 x 98) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootja PharOS MT Ltd HF62X, Hal Far Industrial Estate BBG3000 Birzebuggia Malta

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A. P.O. Box 3012 Larissa Industrial Area 41500 Larissa Kreeka

Lek Pharmaceuticals d.d Verovškova 57 Ljubljana, 1526 Sloveenia Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. 11312 Tallinn Tel: + 372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sitagliptin Sandoz 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sitagliptin Sandoz 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sitagliptin Sandoz 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Sitagliptin Sandoz 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 25 mg sitagliptiinile. Sitagliptin Sandoz 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile.

Sitagliptin Sandoz 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 100 mg sitagliptiinile.

INN. Sitagliptinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Sitagliptin Sandoz 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ümmargune, roosa õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus “25”; läbimõõt 6,2+0,2 mm.

Sitagliptin Sandoz 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ümmargune, helebeež õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus “50”; läbimõõt 8,0+0,2 mm. Sitagliptin Sandoz 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ümmargune, beež õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus “100”; läbimõõt 9,9+0,2 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks 2. tüüpi diabeediga täiskasvanutel. Monoteraapiana

patsientidel, kellel ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli ja metformiin ei sobi vastunäidustuste või talumatuse tõttu.

Suukaudse kaksikravina kombinatsioonis

metformiiniga, kui dieedi ja füüsilise koormuse ning ainult metformiiniga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.
sulfonüüluureaga, kui dieedi ja füüsilise koormuse ning ainult sulfonüüluurea maksimaalse talutava annusega ei ole saavutatud glükeemilist kontrolli ning kui metformiin ei sobi vastunäidustuste või talumatuse tõttu.
peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPARγ) agonistiga (s.o tiasolidiindioon), kui PPARγ agonist on sobiv ravim ning dieedi ja füüsilise koormuse ning ainult PPARγ agonistiga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

Suukaudse kolmikravina kombinatsioonis

sulfonüüluurea ja metformiiniga, kui dieedi ja füüsilise koormuse ning nende kahe ravimiga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.
PPARγ agonisti ja metformiiniga, kui PPARγ agonist on sobiv ravim ning dieedi ja füüsilise koormuse ning nende kahe ravimiga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

Sitagliptiin on näidustatud ka täiendava ravimina lisaks insuliinile (metformiiniga või ilma), kui dieedi ja füüsilise koormuse ning stabiilses annuses insuliiniga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annus on 100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas. Kasutamisel kombinatsioonis metformiini ja/või PPARγ agonistiga ei muudeta metformiini ega PPARγ agonisti annust ja sitagliptiini manustatakse samaaegselt. Kui Sitagliptin Sandozt kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, võib kaaluda väiksemat sulfonüüluurea või insuliini annust, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4). Kui Sitagliptin Sandoze annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui see patsiendile meenub. Samal päeval ei tohi võtta kahekordset annust.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Kui kaalutakse sitagliptiini kasutamist kombinatsioonis teise diabeedivastase ravimiga, peab kontrollima selle kasutamistingimusi neerukahjustusega patsientidel.

Kerge neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni määr [GFR] ≥ 60 kuni < 90 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR ≥ 45 kuni < 60 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR ≥ 30 kuni < 45 ml/min) on sitagliptiini annus 50 mg üks kord ööpäevas. Raske neerukahjustusega patsientidel (GFR ≥ 15 kuni < 30 ml/min) või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (GFR < 15 ml/min), sh need, kes vajavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi, on sitagliptiini annus 25 mg üks kord ööpäevas. Ravi võib manustada sõltumata dialüüsi ajastusest.

Kuna annuse muutmine sõltub neerufunktsioonist, on soovitatav enne sitagliptiini manustamist hinnata neerufunktsiooni ja seejärel jälgida seda perioodiliselt.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole sitagliptiini kasutamist uuritud ja tuleb olla hoolikas (vt lõik 5.2). Siiski, kuna sitagliptiin eritub peamiselt neerude kaudu, ei eeldata, et raske maksakahjustus mõjutab sitagliptiini farmakokineetikat.

Eakad Vanusest sõltuvalt ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed Sitagliptiini ei tohi kasutada lastel ja noorukitel vanuses 10...17 aastat ebapiisava efektiivsuse tõttu. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2. Sitagliptiini ei ole uuritud alla 10-aastastel lastel. Manustamisviis Sitagliptin Sandozt võib manustada kas koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Sitagliptiini ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel või diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikust sümptomist, milleks on püsiv, tugev kõhuvalu. Pankreatiidi taandumist on täheldatud pärast sitagliptiini ärajätmist (toetava raviga või ilma), kuid väga harvadel juhtudel on kirjeldatud nekrotiseerivat või hemorraagilist pankreatiiti ja/või surma. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb lõpetada Sitagliptin Sandoze ja teiste seda potentsiaalselt põhjustada võivate ravimpreparaatide kasutamine; ägeda pankreatiidi kinnitatud diagnoosi korral ei tohi Sitagliptin Sandoze kasutamist uuesti alustada. Pankreatiiti põdenud patsientide korral tuleb olla ettevaatlik. Hüpoglükeemia kasutamisel koos teiste hüperglükeemia vastaste ravimitega Kliinilistes uuringutes, mille käigus sitagliptiini kasutati ainuravimina ja osana kombinatsioonravist ravimitega, mis teadaolevalt ei põhjusta hüpoglükeemiat (st metformiin ja/või PPARγ agonist), oli sitagliptiini puhul kirjeldatud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane esinemissagedusega platseebot saanud patsientidel. Sitagliptiini kasutamisel koos insuliini või sulfonüüluureaga on täheldatud hüpoglükeemia esinemist. Seetõttu võib kaaluda väiksemat sulfonüüluurea või insuliini annust, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Sitagliptiin eritub neerude kaudu. Et saavutada sitagliptiini puhul sarnaseid plasmakontsentratsioone kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, soovitatakse patsientidel, kelle GFR < 45 ml/min, sh lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kes vajavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi, kasutada väiksemaid annuseid (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kui kaalutakse sitagliptiini kasutamist kombinatsioonis teise diabeedivastase ravimiga, peab kontrollima selle kasutamistingimusi neerukahjustusega patsientidel.

Ülitundlikkusreaktsioonid Sitagliptiiniga ravitud patsientidel on ravimi turuletulekujärgselt teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest. Nendeks on anafülaksia, angioödeem ja eksfoliatiivsed nahakahjustused, sh Stevensi-Johnsoni sündroom. Need reaktsioonid ilmnesid 3 kuu jooksul pärast ravi algust, mõnel juhul esimese annuse manustamise järgselt. Kui kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb ravi sitagliptiiniga katkestada. Tuleb hinnata teisi võimalikke reaktsiooni põhjusi ja alustada diabeedi ravi teiste ravimitega.

Bulloosne pemfigoid Turuletulekujärgselt on teatatud bulloossest pemfigoidist patsientidel, kes võtsid DPP-4 inhibiitoreid, sh sitagliptiini. Kui kahtlustatakse bulloosset pemfigoidi, tuleb ravi Sitagliptin Sandozega lõpetada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukeses polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju sitagliptiinile Allpool kirjeldatud kliinilised andmed lubavad arvata, et sitagliptiinil ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid samaaegselt kasutatavate ravimitega.

In vitro uuringud on näidanud, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav põhiline ensüüm on CYP3A4, mida toetab CYP2C8. Normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul on metabolismil (sh CYP3A4 kaudu toimuval) vaid vähene roll sitagliptiini kliirensis. Metabolismil võib olla märkimisväärselt suurem roll sitagliptiini eliminatsioonis raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Sel põhjusel on võimalik, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) võivad raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel muuta sitagliptiini farmakokineetikat. Tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite toimet neerukahjustusekorral ei ole kliinilises uuringus hinnatud. In vitro transpordi uuringud näitasid, et sitagliptiin on p-glükoproteiini ja orgaanilise anioon- transportersüsteemi-3 (organic anion transporter, OAT3) substraat. OAT3 poolt vahendatud sitagliptiini transporti inhibeeris in vitro probenetsiid, kuigi kliiniliselt oluliste koostoimete ohtu peetakse väikeseks. OAT3 inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole in vivo hinnatud.

Metformiin. Kaks korda ööpäevas 1000 mg metformiini korduv manustamine koos 50 mg sitagliptiiniga ei muutnud oluliselt sitagliptiini farmakokineetikat 2. tüüpi diabeediga patsientidel.

Tsüklosporiin. Viidi läbi uuring, et hinnata tugeva p-glükoproteiini inhibiitori tsüklosporiini toimet sitagliptiini farmakokineetikale. Sitagliptiini ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamisel koos tsüklosporiini ühekordse 600 mg suukaudse annusega suurenesid sitagliptiini AUC ja C vastavalt ligikaudu 29% ja 68%. Neid sitagliptiini farmakokineetika muutusi ei loetud kliiniliselt olulisteks. Sitagliptiini renaalne kliirens ei muutunud märkimisväärselt. Seetõttu ei ole oodata märkimisväärseid koostoimeid teiste p-glükoproteiini inhibiitoritega.

Sitagliptiini mõju teistele ravimitele Digoksiin. Sitagliptiinil oli vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile. Pärast ööpäevas 0,25 mg digoksiini manustamist koos 100 mg sitagliptiiniga 10 päeva vältel, suurenes digoksiini plasma AUC keskmiselt 11% ja plasma C keskmiselt 18%. Digoksiini annuse kohandamist ei soovitata. Kuid sitagliptiini ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuleb neid näitajaid jälgida patsientidel, kellel on risk digoksiinimürgistuse tekkeks. In vitro andmed näitavad, et sitagliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme. Kliinilistes uuringutes ei muutnud sitagliptiin märkimisväärselt metformiini, gliburiidi, simvastatiini, rosiglitasooni, varfariini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat, mis tõestab in vivo vähest tõenäosust koostoimete tekkeks CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ja orgaanilise katioon- transportersüsteemi (organic cationic transporter, OCT) substraatidega. Sitagliptiin võib olla in vivo p-glükoproteiini nõrk inhibiitor.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Sitagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud suurte annuste kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Inimestelt saadud andmete puudumise tõttu ei tohi Sitagliptin Sandozt raseduse ajal kasutada.

Imetamine Ei ole teada, kas sitagliptiin eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes täheldati sitagliptiini eritumist rinnapiima. Sitagliptiini ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Loomkatsete andmed ei viita, et ravi sitagliptiiniga avaldab toimet meeste ja naiste fertiilsusele. Andmed inimeste kohta puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sitagliptin Sandoz ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sellele vaatamata tuleb autot juhtides või masinaid käsitsedes arvestada, et sitagliptiini kasutamisel võib esineda pearinglust ja somnolentsust. Lisaks tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia tekkeriski eest, kui sitagliptiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Teatatud on tõsistest kõrvaltoimetest, sh kõhunäärmepõletikust ja ülitundlikkusreaktsioonidest. Hüpoglükeemiast on teatatud kombineeritud ravi puhul sulfonüüluureaga (4,7%...13,8%) ja insuliiniga (9,6%) (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on toodud allpool (tabel 1) organsüsteemi ja sageduse alusel. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <

1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Sitagliptiini monoteraapiaga platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt identifitseeritud kõrvaltoimete sagedus Kõrvaltoime Kõrvaltoime esinemissagedus

Vere ja lümfisüsteemi häired trombotsütopeenia harv

Immuunsüsteemi häired ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaktilised reaktsioonid*, † Ainevahetus- ja toitumishäired hüpoglükeemia† sage

Närvisüsteemi häired peavalu sage pearinglus aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired interstitsiaalne kopsuhaigus* esinemissagedus teadmata

Seedetrakti häired kõhukinnisus aeg-ajalt oksendamine* esinemissagedus teadmata

äge pankreatiit*,†,‡ esinemissagedus teadmata surmaga lõppev ja mitte surmaga lõppev hemorraagiline ja nekrootiline pankreatiit*,† Naha ja nahaaluskoe kahjustused sügelus* aeg-ajalt angioödeem*,† esinemissagedus teadmata lööve*,† esinemissagedus teadmata

urtikaaria*, † esinemissagedus teadmata kutaanne vaskuliit*,† esinemissagedus teadmata eksfoliatiivsed nahahaigused, sealhulgas Stevensi- Johnsoni sündroom*,† bulloosne pemfigoid* esinemissagedus teadmata

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused artralgia* esinemissagedus teadmata

müalgia* esinemissagedus teadmata seljavalu* esinemissagedus teadmata artropaatia* esinemissagedus teadmata

Neerude ja kuseteede häired neerufunktsiooni häire* esinemissagedus teadmata

äge neerupuudulikkus* esinemissagedus teadmata *Kõrvaltoimed täheldati turuletulekujärgse jälgimise käigus. † Vt lõik 4.4. ‡ Vt allpool Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Lisaks ülal kirjeldatud ravimiga seotud kõrvaltoimetele olid sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga teatatud kõrvaltoimeteks, mida esines vähemalt 5% ja sagedamini sitagliptiiniga ravitud patsientidel, ülemiste hingamisteede infektsioon ja nasofarüngiit. Lisaks olid sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga teatatud kõrvaltoimeteks, mida esines sagedamini sitagliptiiniga ravitud patsientidel (ei saavutanud 5% taset, kuid esinesid sitagliptiiniga ˃ 0,5% suurema sagedusega kui kontrollgrupis), osteoartriit ja valu jäsemes. Mõningaid kõrvaltoimeid täheldati sagedamini uuringutes, kus sitagliptiini kasutati kombinatsioonis teiste diabeediravimitega kui sitagliptiini monoteraapiaga uuringutes. Nendeks kõrvaltoimeteks olid hüpoglükeemia (esinemissagedus väga sage koos sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsiooniga), gripp (sage koos insuliiniga (koos metformiiniga või ilma)), iiveldus ja oksendamine (sage koos metformiiniga), kõhupuhitus (sage koos metformiini või pioglitasooniga), kõhukinnisus (sage koos sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsiooniga), perifeerne ödeem (sage koos pioglitasooni või pioglitasooni ja metformiini kombinatsiooniga), somnolentsus ja kõhulahtisus (aeg-ajalt koos metformiiniga) ja suukuivus (aeg-ajalt koos insuliiniga (koos metformiiniga või ilma)). Lapsed Sitagliptiini kliinilistes uuringutes 2. tüüpi suhkurtõvega 10...17-aastastel lastel oli kõrvaltoimete profiil võrreldav täiskasvanutel täheldatuga.

Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS Sitagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse hindamise uuring (TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) hõlmas 7332 patsienti, kes said raviks sitagliptiini 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui ravieelne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) ja 7339 platseeboravi patsienti ravikavatsuslikust populatsioonist. Mõlemal juhul lisati see ravi HbA ja KV riskitegurite regionaalsetele standarditele suunatud tavaravile. Tõsiste kõrvaltoimete üldine esinemus oli sitagliptiiniga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanutega. Ravikavatsusliku populatsiooni eelnevalt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate kasutavate patsientide seas oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 2,7% ja 2,5%; patsientide seas, kes eelnevalt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate ei kasutanud, oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 1,0% ja 0,7%. Kinnitatud diagnoosiga pankreatiidijuhtude esinemus oli sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 0,3% ja 0,2%.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetel isikutel läbiviidud kontrolliga kliinilistes uuringutes manustati kuni 800 mg sitagliptiini üksikannuseid. Ühes uuringus täheldati sitagliptiini 800 mg annuse kasutamisel QTc minimaalset pikenemist, mida ei loeta kliiniliselt oluliseks. Üle 800 mg annuste manustamise kogemus kliinilistes uuringutes puudub. I faasi korduvate annuste uuringus ei täheldatud annusega seotud kliinilisi kõrvaltoimeid sitagliptiini kasutamisel annustes kuni 600 mg ööpäevas kuni 10 päeva jooksul ja annuses 400 mg ööpäevas kuni 28päeva vältel. Üleannustamise korral tuleb rakendada tavalisi toetavaid meetmeid, nt imendumata ravimi eemaldamine seedetraktist, kliiniline jälgimine (sh elektrokardiogramm) ja vajadusel toetava ravi alustamine. Sitagliptiin on mõõdukalt dialüüsitav. Kliinilistes uuringutes eemaldati 3...4-tunnise dialüüsi käigus ligikaudu 13,5% annusest. Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda pikaajalist hemodialüüsi. Ei ole teada, kas sitagliptiin on eemaldatav peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ravimid, dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitorid, ATC-kood: A10BH01.

Toimemehhanism Sitagliptiin kuulub suukaudsete antihüperglükeemiliste ravimite rühma, mida nimetatakse dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitoriteks. Selle ravimi kasutamisel täheldatud glükeemilise kontrolli paranemist võib vahendada aktiivsete inkretiinhormoonide sisalduse suurenemine. Inkretiinhormoonid, sealhulgas glükagoonitaoline peptiid-1 (GLP-1) ja glükoos-sõltuv insulinotroopne polüpeptiid (GIP), vabanevad soolest kogu päeva jooksul ning nende sisaldus suureneb söömise järgselt. Inkretiinid on osa endogeensest süsteemist, mis osaleb glükoosi homöostaasi füsioloogilises regulatsioonis. Kui vere glükoosisisaldus on normaalne või kõrgenenud, suurendavad GLP-1 ja GIP rakusiseste signaali ülekanderadade (sh tsüklilise AMP) kaudu insuliini sünteesi ja vabanemist pankrease beetarakkudest. Ravi GLP-1 või DPP-4 inhibiitoritega 2. tüüpi diabeedi loomkatsetes on näidanud beetarakkude reaktsiooni paranemist glükoosile ning insuliini biosünteesi ja vabanemise stimuleerimist. Suurema insuliinisisalduse korral suureneb glükoosi sidumine kudedes. Lisaks vähendab GLP-1 glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest. Glükagooni kontsentratsiooni langus koos kõrgema insuliinisisaldusega viib glükoosi vähenenud tootmiseni maksas, mille tulemusena väheneb vere glükoosisisaldus. GLP-1 ja GIP toimed on glükoos-sõltuvad, nii et kui vere glükoosisisaldus on madal, ei toimu insuliini vabanemise stimulatsiooni ja glükagooni sekretsiooni pärssimist GLP-1 poolt. Nii GLP-1 kui ka GIP puhul suureneb insuliini vabanemise stimuleerimine glükoosi kontsentratsiooni tõusmisel üle normi. Lisaks ei mõjuta GLP-1 normaalset glükagooni vastust hüpoglükeemiale. GLP-1 ja GIP aktiivsust limiteerib ensüüm DPP-4, mis hüdrolüüsib inkretiinhormoonid kiiresti inaktiivseteks produktideks. Sitagliptiin takistab inkretiinhormoonide hüdrolüüsi DPP-4 poolt, suurendades seeläbi GLP-1 ja GIP aktiivsete vormide kontsentratsiooni plasmas. Suurendades aktiivsete inkretiinide sisaldust, suurendab sitagliptiin insuliini vabanemist ja

vähendab glükagooni sisaldust glükoosist sõltuvalt. 2. tüüpi diabeedi ja hüperglükeemiaga patsientidel viivad need insuliini- ja glükagoonisisalduse muutused glükeeritud hemoglobiini A (HbA ) ning tühja kõhuga ja einejärgse glükoosisisalduse vähenemiseni. Sitagliptiini glükoossõltuv mehhanism erineb sulfonüüluureate mehhanismist, mis suurendavad insuliini sekretsiooni isegi siis, kui glükoosi kontsentratsioon on väike, ja võivad põhjustada hüpoglükeemiat 2. tüüpi diabeeti põdevatel ja normaalsetel isikutel. Sitagliptiin on tugev ja väga selektiivne ensüümi DPP-4 inhibiitor ning ei inhibeeri terapeutilistes annustes väga sarnaseid ensüüme DPP-8 ja DPP-9. Kahepäevases uuringus tervete isikutega suurenes ainult sitagliptiini toimel aktiivse GLP-1 kontsentratsioon, samal ajal kui ainult metformiini toimel suurenes sarnasel määral nii aktiivse kui ka kogu GLP-1 kontsentratsioon. Sitagliptiini ja metformiini koosmanustamisel oli aditiivne toime aktiivse GLP-1 kontsentratsioonile. Aktiivse GIP kontsentratsioon suurenes sitagliptiini, kuid mitte metformiini toimel. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Üldiselt viis sitagliptiin veresuhkru sisalduse vähenemiseni, kui seda kasutati monoteraapiana või kombinatsioonravis 2. tüüpi diabeediga täiskasvanutel (vt tabel 2). Sitagliptiini monoteraapia efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks viidi läbi kaks uuringut. Ravi sitagliptiiniga annuses 100 mg üks kord ööpäevas monoteraapiana viis HbA tühja kõhuga plasma glükoosisisalduse (FPG) ja 2-tunnise einejärgse glükoosisisalduse (2-tunni PPG) märkimisväärse paranemiseni võrreldes platseeboga kahes 18- ja 24-nädalase kestusega uuringus. Täheldati beetarakkude funktsiooni surrogaatmarkerite (sh HOMA-β, Homeostasis Model Assessment-β), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude standardeine tolerantsustestile reageerimise näitajate märkimisväärset paranemist. Sitagliptiiniga ravi saanud patsientidel oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseeboga. Sitagliptiini ravi puhul ei suurenenud kehakaal kummaski uuringus, samal ajal kui platseebot saanud patsientidel täheldati vähest kehakaalu langust. Sitagliptiin annuses 100 mg üks kord ööpäevas parandas oluliselt glükeemilisi näitajaid võrreldes platseeboga kahes 24-nädalases sitagliptiini lisaravi uuringus, ühes neist kombinatsioonis metformiiniga ja teises pioglitasooniga. Kehakaalu muutus võrreldes algsega oli samasugune sitagliptiini ja platseeboga ravitud patsientidel. Neis uuringuis esines samasugune hüpoglükeemia esinemissagedus nii sitagliptiini kui ka platseeboga ravitud patsientidel. Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrollitud uuring, et hinnata sitagliptiini (100 mg üks kord päevas) tõhusust ja ohutust, kui seda lisati ainult glimepiriidile või glimepiriidi ja metformiini kombinatsioonile. Sitagliptiini lisamine ainult glimepiriidile või glimepiriidile ja metformiinile põhjustas olulist glükeemiliste parameetrite paranemist. Sitagliptiiniga ravitud patsientidel esines mõõdukas kehakaalu suurenemine võrreldes platseebot saanud patsientidega.

26-nädalase platseebokontrolliga uuringu eesmärk oli hinnata pioglitasooni ja metformiini kombinatsioonile lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) efektiivsust ja ohutust. Sitagliptiini lisamisega pioglitasoonile ja metformiinile saavutati glükeemiliste näitajate oluline paranemine. Kehakaalu muutus võrreldes algsega oli samasugune sitagliptiini ja platseeboga ravitud patsientidel. Samuti oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane nii sitagliptiini kui ka platseeboga ravitud patsientidel.

Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrolliga uuring, et hinnata insuliinile (stabiilses annuses vähemalt 10 nädalaks) lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas), koos metformiiniga või ilma (vähemalt 1500 mg), efektiivsust ja ohutust. Patsientidel, kes võtsid eelsegatud insuliini, oli keskmine ööpäevane annus 70,9 ühikut ööpäevas. Patsientidel, kes võtsid eelsegamata (keskmise toimeajaga või

pikatoimelist) insuliini, oli keskmine ööpäevane annus 44,3 ühikut ööpäevas. Sitagliptiini lisamisel insuliinile saavutati glükeemiliste näitajate oluline paranemine. Mõlemas grupis puudus kehakaalu märkimisväärne muutus algväärtusest.

24-nädalases platseebokontrolliga faktoriaalses esialgse ravi uuringus viis sitagliptiin 50 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis metformiiniga (500 mg või 1000 mg kaks korda ööpäevas) glükeemiliste näitajate olulise paranemiseni võrreldes kummagi monoteraapiaga. Kehakaalu vähenemine sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni puhul oli sarnane ainult metformiini või platseebo kasutamisel täheldatuga; ainult sitagliptiini saanud patsientidel ei esinenud muutust algväärtusest. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sarnane kõikides ravirühmades.

Tabel 2. HbA tulemused platseebokontrolliga monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringutes* 1c Uuring algväärtus muutus keskmine muutus (%) Monoteraapia uuringud Sitagliptiin 100 mg üks kord -0,6‡ ööpäevas§ (N=193) (-0,8, -0,4) Sitagliptiin 100 mg üks kord -0,8‡ ööpäevasǁ (N=229) (-1,0, -0,6) Kombinatsioonravi uuringud Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna käimasolevale 8,0 -0,7 metformiiniga ravileǁ (N=453) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna käimasolevale 8,1 -0,9 pioglitasooniga ravileǁ (N=163) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna käimasolevale 8,4 -0,3 glimepiriidiga ravileǁ (N=102) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna käimasolevale -0,9‡ ravile glimepiriidi + metformiiniga ║ (N=115) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna käimasolevale -0,7‡ ravile pioglitasooni + (-1,0, -0,5) metformiiniga# (N=152)

Esmane ravi (kaks korda ööpäevas)ǁ: sitagliptiin 50 mg + -1,6‡ metformiin 500 mg (-1,8, -1,3) (N=183) Esmane ravi (kaks korda ööpäevas)ǁ: sitagliptiin 50 mg + metformiin 1000 mg (N=178) (-2,3, -1,8) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna käimasolevale -0,6‡,¶ (-0,7, ravile insuliiniga (+/- -0,4) metformiiniga) ║(N=305) * Kõik ravitud patsiendid (ravikavatsuse alusel [intention-to-treat] analüüs). † Vähimruutude keskmised, kohandatuna varasema antihüperglükeemilise ravi ja algväärtuse järgi ‡ p <0,001 võrreldes platseebo või platseebo + kombinatsioonraviga. §HbA (%) 18. nädalal. 1c ǁHbA (%) 24. nädalal 1c #HbA (%) 26. nädalal 1c ¶ Vähimruutude keskmine, kohandatuna metformiini kasutamise järgi 1. visiidil (jah/ei), insuliini kasutamise järgi 1. visiidil (eelsegatud vs. eelsegamata [keskmise toimeajaga või pikatoimeline] insuliin) ja algväärtuse järgi. Kihipõhise ravi (metformiini või insuliini kasutamine) koostoimed ei olnud olulised (p > 0,10). Viidi läbi 24-nädalane kontrolliga (metformiin) uuring, mille eesmärk oli hinnata sitagliptiini 100 mg üks kord ööpäevas (N=528) tõhusust ja ohutust võrreldes metformiiniga (N=522) patsientidel, kes ei olnud saavutanud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist dieedi ja füüsilise koormusega ja ei olnud antihüperglükeemilisel ravil (ravist möödas vähemalt 4 kuud). Keskmine metformiini annus oli umbes 1900 mg ööpäevas. HbA1c langus keskmisest algväärtusest 7,2% oli -0,43% sitagliptiinil ja -0,57% metformiinil (protokollijärgne analüüs). Keskmine ravimiga seotud seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedus oli sitagliptiini saanud patsientidel 2,7% ja 12,6% metformiini saanud patsientidel. Hüpoglükeemia esinemissageduses ei olnud kummaski grupis märkimisväärseid erinevusi (sitagliptiin 1,3%; metformiin 1,9%). Kehakaal langes võrreldes algväärtusega mõlemas grupis (sitagliptiin -0,6 kg; metformiin -1,9 kg). Uuringus, mis võrdles 100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas või glipisiidi (sulfonüüluurea) efektiivsust ja ohutust, kui see lisati patsientide raviskeemi, kes ei olnud saavutanud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist metformiini monoteraapiaga, oli sitagliptiin sarnane glipisiidiga HbA taseme langetamisel. Keskmine glipisiidi annus, mida võrdlevas grupis kasutati, oli 10 mg ööpäevas, umbes 40% patsientidest vajasid kogu uuringu jooksul glipisiidi annuses ≤ 5 mg ööpäevas. Sitagliptiini grupis lõpetas vähese efektiivsuse tõttu ravi siiski rohkem patsiente kui glipisiidi grupis. Sitagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldati kehakaalu märkimisväärset keskmist langust algväärtusest, samal ajal kui glipisiidi saanud patsientidel täheldati märkimisväärset kehakaalu suurenemist (–1,5 kg vs. +1,1 kg). Selles uuringus paranes proinsuliini ja insuliini suhe (insuliinisünteesi ja vabanemise tõhususe näitaja) sitagliptiini toimel ja halvenes glipisiidravi puhul. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sitagliptiini grupis (4,9%) oluliselt madalam kui glipisiidi grupis (32,0%).

24-nädalase 660 patsiendi osalusega platseebokontrolliga uuringu eesmärk oli hinnata glargiininsuliinile lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas), mida kasutati koos metformiiniga (vähemalt 1500 mg) või ilma, insuliini säästvat toimet ja ohutust insuliinravi intensiivistamise ajal. HbA algväärtus oli 8,74% ja insuliini algannus 37 RÜ/ööpäevas. Patsiente juhendati tiitrima glargiin- 1c insuliini annust sõrmeotsa verest mõõdetud tühja kõhu glükoosiväärtuste põhjal. 24. nädalal oli ööpäevase insuliiniannuse suurenemine 19 RÜ ööpäevas sitagliptiinirühmas ja 24 RÜ ööpäevas platseeborühmas. HbA vähenemine oli sitagliptiini ja insuliini (koos metformiiniga või ilma) saanud patsientidel −1,31% võrreldes −0,87%-ga platseebot ja insuliini (koos metformiiniga või ilma) saanud patsientidel; erinevus −0,45% (95% CI: −0,60; −0,29). Hüpoglükeemia esinemissagedus oli 25,2% sitagliptiini ja insuliini (koos metformiiniga või ilma) saanud patsientidel ning 36,8% platseebot ja insuliini (koos metformiiniga või ilma) saanud patsientidel. Erinevus oli tingitud peamiselt suuremast patsientide protsendist platseeborühmas, kellel esines kolm või enam hüpoglükeemia episoodi (9,4 vs. 19,1%). Raske hüpoglükeemia esinemissageduse osas erinevust ei olnud. Mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientide hulgas viidi läbi uuring, mis võrdles sitagliptiini 25 või 50 mg üks kord ööpäevas ja glipisiidi 2,5 kuni 20 mg ööpäevas. Selles uuringus osales 423 patsienti, kellel oli krooniline neerukahjustus (eeldatav glomerulaarne filtratsioon < 50 ml/min). 54 nädala pärast oli algse HbA keskmine vähenemine -0,76% sitagliptiini puhul ja -0,64% glipisiidi puhul (protokollijärgne analüüs). Selles uuringus oli sitagliptiini 25 või 50 mg üks kord ööpäevas manustatud annuse efektiivsus- ja ohutusprofiil üldiselt sarnane sellele, mida on täheldatud teistes monoteraapia uuringutes normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sitagliptiini grupis (6,2%) oluliselt madalam kui glipisiidi grupis (17,0%). Grupid erinesid teineteisest suurel määral ka kehakaalu muutuse poolest algväärtusest (sitagliptiin -0,6 kg; glipisiid +1,2 kg). 129 dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendi hulgas viidi läbi uuring, mis võrdles sitagliptiini 25 mg üks kord ööpäevas ja glipisiidi 2,5 kuni 20 mg ööpäevas. 54 nädala pärast oli algse HbA keskmine vähenemine -0,72% sitagliptiini puhul ja -0,87% glipisiidi puhul. Selles uuringus oli 1c sitagliptiini 25 mg üks kord ööpäevas manustatud annuse efektiivsus- ja ohutusprofiil üldiselt sarnane sellele, mida on täheldatud teistes monoteraapia uuringutes normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Hüpoglükeemia esinemissageduses ei olnud kummaski grupis märkimisväärseid erinevusi (sitagliptiin 6,3%; glipisiid 10,8%). Uuringus, kus osales 91 patsienti, kellel oli 2. tüüpi diabeet ja krooniline neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 50 ml/min), oli sitagliptiiniga ravi (annustega 25 või 50 mg üks kord ööpäevas) ohutus ja talutavus üldiselt sarnane platseeboga. Lisaks oli 12 nädala pärast sitagliptiini puhul täheldatud HbA (sitagliptiin -0,59%; platseebo -0,18%) ja FPG (sitagliptiin -25,5 mg/dl; platseebo -3,0 mg/dl) keskmine vähenemine üldiselt sarnane sellele, mida on täheldatud teistes monoteraapia uuringutes normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (vt lõik 5.2). TECOS oli randomiseeritud uuring ravikavatsusliku populatsiooni 14 671 patsiendil, kellel oli diagnoositud KV haigus ja HbA väärtus ≥ 6,5 kuni 8,0%. Patsiendid said sitagliptiini (7332) 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui ravieelne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) või platseebot (7339), mis lisati HbA ja KV riskitegurite regionaalsetele standarditele suunatud tavaravile. Sellesse uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle eGFR oli < 30 ml/min/1,73 m2. Uuringupopulatsiooni kuulus 2004 patsienti vanuses ≥ 75 aastat ja 3324 neerukahjustusega patsienti (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Kogu uuringu kestel oli keskmine HbA väärtuste üldine hinnanguline erinevus (SD) sitagliptiini ja platseebo rühmade vahel 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Esmane kardiovaskulaarse tulemusnäitaja koondas kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti, mittefataalse insuldi ja ebastabiilse stenokardia tõttu hospitaliseerimise esmajuhud. Teisestekardiovaskulaarsete tulemusnäitajate hulka kuulusid kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti või mittefataalse insuldi esmajuhud; esmase koondnäitaja üksikkomponentide esmajuhud; suremuse kõik põhjused; südame paispuudulikkuse tõttu haiglaravile sattumise juhud.

Pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 3 aastat ei suurendanud tavaravile lisatud sitagliptiin riski raskete kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks ega riski südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseks võrreldes tavaravi saanud 2. tüübi diabeediga patsientidega, kes sitagliptiini ei saanud (tabel 3).

Tabel 3. Kardiovaskulaarse koondtulemusnäitaja ja põhiliste sekundaarsete tulemusnäitajate määrad

Ravikavatsusliku populatsiooni analüüs Patsientide arv 7332 7339

Esmane koondtulemusnäitaja (Kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult või hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu) 839 (11,4) 4.1 851 (11,6) 4.2 0,98 (0,89…1,08) <0,001 Sekundaarne koondtulemusnäitaja (Kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt või mittefataalne insult) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89...1,10) <0,001 Sekundaarne tulemusnäitaja

Kardiovaskulaarne surm 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89...1,19) 0,711 Kõik müokardiinfarktid (fataalsed ja mittefataalsed) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81...1,11) 0,487

Kõik insuldid (fataalsed ja 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79...1,19) 0,760 mittefataalsed)

Hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70...1,16) 0,419

Surm mistahes põhjusel 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90...1,14) 0,875 Hospitaliseerimine 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83...1,20) 0,983 südamepuudulikkuse tõttu‡ * Esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta arvestati järgnevalt: 100 x (patsientide koguarv, kellel esines sobival ekspositsiooniperioodil ≥ 1 kõrvaltoime juhtum, jälgimisperioodi patsiendiaastate koguarvu kohta). † Põhineb piirkondlikult stratifitseeritud Cox mudelil. Koondtulemusnäitajate p-väärtused vastavad mittehalvemuse testile, millega sooviti näidata, et riskitiheduste suhe oli alla 1,3. Kõigi teiste tulemusnäitajate puhul vastavad p-väärtused riskitiheduste suhte erinevuste testile. ‡ Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste analüüs kohandati vastavalt ravieelsele südamepuudulikkuse anamneesile.

Lapsed Viidi läbi 54-nädalane topeltpime uuring, et hinnata üks kord ööpäevas manustatava 100mg sitagliptiini efektiivsust ja ohutust 2. tüüpi diabeediga lastel (10...17-aastased), kes ei olnud saanud hüperglükeemiavastast ravi vähemalt 12 nädala jooksul (HbA 6,5% kuni 10%) või olid saanud stabiilses annuses insuliini vähemalt 12 nädalat (HbA 7% kuni 10%). Patsiendid randomiseeriti saama 100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas või platseebot 20 nädala jooksul. Keskmine ravieelne HbA oli 7,5%. Ravi 100 mg sitagliptiiniga ei viinud HbA1c olulise paranemiseni 20. nädalal. HbA vähenemine sitagliptiiniga ravitud patsientidel (N=95) oli 0,0%, võrreldes 0,2%-ga 1c platseeboga ravitud patsientidel (N=95), erinevusega -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Vt. lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast 100 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele imendus sitagliptiin kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon plasmas (mediaanne T ) saabus 1...4 tundi pärast ravimi manustamist, sitagliptiini keskmine plasma AUC oli 8,52 µM•h ja C 950 nM. Sitagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 87%. Kuna sitagliptiini manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega ei muutunud ravimi farmakokineetika, võib sitagliptiini manustada koos toiduga või ilma. Sitagliptiini plasma AUC suurenemine oli proportsionaalne annusega. C ja C suurenemineei olnud proportsionaalne annusega (C suurenemine ületas ja C suurenemine oli väiksem annusega proportsionaalsest suurenemisest). Jaotumine Pärast sitagliptiini ühekordse 100 mg intravenoosse annuse manustamist tervetele isikutele oli püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala ligikaudu 198 liitrit. Plasmavalkudega pöörduvalt seondunud sitagliptiini fraktsioon on väike (38%). Biotransformatsioon Sitagliptiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga ning metaboliseerub vähesel määral. Uriiniga eritub muutumatul kujul ligikaudu 79% sitagliptiinist.

Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 16% radioaktiivsusest sitagliptiini metaboliitidena. Kuus metaboliiti leiti jälgedena ja eeldatavasti ei osale sitagliptiini DPP-4 inhibeerivas toimes. In vitro uuringud näitasid, et sitagliptiini piiratud metabolism toimib peamiselt CYP3A4 ja vähesel määral CYP2C8 vahendusel.

In vitro andmed näitasid, et sitagliptiin ei ole CYP isoensüümide CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 või 2B6 inhibiitor ega CYP3A4 ja CYP1A2 indutseerija.

Eritumine Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 100% manustatud radioaktiivsusest roojaga (13%) või uriiniga (87%) ühe nädala jooksul pärast manustamist. Terminaalne poolväärtusaeg t pärast sitagliptiini 100 mg suukaudse annuse manustamist oli ligikaudu 12,4 tundi. Korduval manustamisel kuhjub sitagliptiin vaid vähesel määral. Renaalne kliirens oli ligikaudu 350 ml/min. Sitagliptiini eliminatsioon toimub peamiselt renaalse ekskretsiooni teel, mis hõlmab aktiivset tubulaarsekretsiooni. Sitagliptiin on inimese orgaanilise anioon-transportersüsteemi-3 (human organic anion transporter-3, hOAT-3) substraat, mis võib osaleda sitagliptiini renaalses eliminatsioonis. hOAT-3 kliiniline tähtsus sitagliptiini transpordis ei ole kindlaks tehtud. Sitagliptiin on ka p- glükoproteiini substraat, mis võib samuti osaleda sitagliptiini renaalse eliminatsiooni vahendamises. Samas ei aeglustanud p-glükoproteiini inhibiitor tsüklosporiin sitagliptiini renaalset kliirensit. Sitagliptiin ei ole OCT2 või OAT1 või PEPT1/2 transporterite substraat. In vitro ei inhibeerinud sitagliptiin OAT3 (IC50=160 μM) või p-glükoproteiini (kuni 250 μM) poolt vahendatud transporti terapeutiliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul. Kliinilises uuringus oli sitagliptiinil vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile, mis viitab sellele, et sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor. Patsientide erirühmad Sitagliptiini farmakokineetika oli üldiselt sarnane tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel.

Neerukahjustus Viidi läbi ühekordse annusega avatud uuring, et hinnata sitagliptiini vähendatud annuse (50 mg) farmakokineetikat erineva raskusega kroonilise neerukahjustuse korral võrreldes tervete kontrollisikutega. Uuringus osalesid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsiendid ning hemodialüüsi saavad lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid. Lisaks hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsi abil neerukahjustuse mõju sitagliptiini farmakokineetikale 2. tüüpi diabeediga ning kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (sh lõppstaadiumis neeruhaigus) patsientidel. Võrreldes normaalsete tervete kontrollisikutega suurenes sitagliptiini plasma AUC kerge neerukahjustusega (GFR ≥ 60 kuni < 90 ml/min) ja mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 45 kuni < 60 ml/min) patsientidel vastavalt ligikaudu 1,2 ja 1,6 korda.

Kuna sellise ulatusega suurenemised ei ole kliiniliselt olulised, siis ei ole nendel patsientidel vaja annuseid kohandada.

Mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 30 kuni < 45 ml/min) patsientidel suurenes sitagliptiini plasma AUC ligikaudu 2 korda ja raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min), sh hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ligikaudu 4 korda. Sitagliptiin oli mõõdukalt eemaldatav

hemodialüüsi teel (13,5% 3...4-tunnise hemodialüüsi käigus, mida alustati 4 tundi pärast ravimi manustamist). Et saavutada sitagliptiini puhul sarnaseid plasmakontsentratsioone kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, soovitatakse patsientidel, kelle GFR < 45 ml/min, kasutada väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor ≤ 9) ei ole vaja sitagliptiini annust muuta. Puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus raske maksakahjustuse korral (Child- Pugh’ skoor > 9). Kuna sitagliptiin eritub peamiselt neerude kaudu, ei tohiks raske maksakahjustus mõjutada sitagliptiini farmakokineetikat.

Eakad Vanuse põhjal ei ole vaja annust kohandada. I ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud vanusel kliiniliselt olulist mõju sitagliptiini farmakokineetikale. Eakatel uuritavatel (65...80-aastased) oli sitagliptiini plasmakontsentratsioon ligikaudu 19% kõrgem kui noorematel uuritavatel. Lapsed Sitagliptiini (ühekordne annus 50 mg, 100 mg või 200 mg) farmakokineetikat uuriti 2. tüüpi suhkurtõvega lastel (10...17-aastased). Selles populatsioonis oli sitagliptiini annusele kohandatud AUC plasmas ligikaudu 18% võrra väiksem võrreldes 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel 100 mg annuse korral. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks erinevuseks võrreldes täiskasvanud patsientidega, põhinedes ühtlasel FK/FD suhtel 50 mg ja 100 mg annuste vahel. Alla 10-aastastel lastel ei ole sitagliptiini kasutamist uuritud.

Teised patsientide erirühmad Annust ei ole vaja kohandada soo, rassi või kehamassi indeksi (KMI) põhjal. I faasi farmakokineetiliste andmete ühendatud analüüsi ning I faasi ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal puudus nimetatud näitajatel kliiniliselt oluline toime sitagliptiini farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nefro- ja hepatotoksilisust täheldati närilistel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 58 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist; vastav toime puudus inimesel saavutatavast ekspositsioonist 19 korda suuremate väärtuste puhul. Lõikehammaste arengu anomaaliaid täheldati rottidel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 67 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist; see leid puudus 58 korda suuremate väärtuste puhul rottidel läbiviidud 14-nädalases uuringus. Nende leidude tähtsus inimestele on teadmata. Mööduvaid raviga seotud nähtusid, millest mõned viitavad neurotoksilisusele (nt avatud suuga hingamine, süljevoolus, valge vahutav okse, ataksia, värisemine, vähenenud aktiivsus ja/või küürus asend), täheldati koertel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid ligikaudu 23 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist. Lisaks täheldati histoloogiliselt väga kerget kuni kerget skeletilihaste degeneratsiooni annuste puhul, mille tulemusena saavutatud süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 23 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Need leiud puudusid kliinilisest ekspositsioonist 6 korda suuremate väärtuste puhul. Mittekliinilistes uuringutes ei ole tõestust leidnud sitagliptiini genotoksiline toime. Hiirtel ei olnud sitagliptiin kartsinogeenne. Rottidel täheldati maksaadenoomide ja –kartsinoomide suuremat esinemissagedust süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis oli 58 korda suuremad inimesel

saavutatavast ekspositsioonist. Kuna hepatotoksilisus on rottidel korrelatsioonis maksakasvajate tekkega, oli rottidel täheldatud maksakasvajate suurenenud esinemissagedus tõenäoliselt sekundaarne kroonilisele maksakahjustusele selle suure annuse kasutamisel. Kuna neoplastilisi muutusi ei tekkinud 19 korda suuremate ekspositsiooniväärtuste puhul, ei loeta neid leide inimesele olulisteks.

Ebasoodsat toimet viljakusele ei täheldatud isastel ja emastel rottidel, kes said sitagliptiini enne paaritumist ja paaritumise ajal.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud sitagliptiini ebasoodsaid toimeid.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnes loote roideväärarengute (puuduvad, hüpoplastilised ja lainelised roided) esinemissageduse vähene raviga seotud suurenemine rottide järglastel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid üle 29 korra suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Toksilist toimet emasloomale täheldati küülikutel inimese ekspositsioonitasemest enam kui 29 korda suuremate väärtuste puhul. Seetõttu ei näita need leiud vastavat riski inimese reproduktsioonile. Sitagliptiin eritub märkimisväärsetes kogustes lakteerivate rottide piima (ravimi sisalduse suhe piimas/plasmas: 4:1).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Mikrokristalliline tselluloos (E460) Kaltsiumvesinikfosfaat (E341 (ii)) Naatriumtärklisglükolaat Magneesiumstearaat (E470b) Tableti kate: Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) (ainult 50 mg tugevusel)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PE/PVDC//Al või OPA/Al/PVC//Al perforeeritud või perforeerimata blistrid.

25 mg 14, 28, 56, 98, 112, 196 õhukese polümeerikattega tabletti pakendis ja mitmikpakendid, milles on 112 (2 x 56) ja 196 (2 x 98) õhukese polümeerikattega tabletti.

50 mg 14, 28, 30, 50, 56, 98, 112, 196 õhukese polümeerikattega tabletti pakendis ja mitmikpakendid, milles on 112 (2 x 56) ja 196 (2 x 98) õhukese polümeerikattega tabletti. 100 mg 14, 28, 30, 50, 56, 98, 112, 196 õhukese polümeerikattega tabletti pakendis ja mitmikpakendid, milles on 112 (2 x 56) ja 196 (2 x 98) õhukese polümeerikattega tabletti.