Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
SIMBRINZA 10 mg/ml + 2 mg/ml silmatilgad, suspensioon
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks ml suspensiooni sisaldab 10 mg brinsolamiidi (brinzolamidum) ja 2 mg brimonidiintartraati (brimonidini tartras), mis vastab 1,3 mg brimonidiinile.
Teadaolevat toimet omav abiaine
Suspensiooni iga ml sisaldab 0,03 mg bensalkooniumkloriidi.
Abiainete täielik loetelu vt 6.1.
3. RAVIMVORM
Silmatilgad, suspensioon (silmatilgad).
Valge kuni valkjas ühtlane suspensioon, pH 6,5 (ligikaudu).
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Silmasisese rõhu alandamine avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel, kellel monoteraapiaga ei saavutata piisavat silmasisese rõhu langust (vt lõik 5.1).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Kasutamine täiskasvanutel, sh eakatel Soovitatav annus on üks tilk SIMBRINZAt haige(te)sse silma(desse) kaks korda ööpäevas. Vahelejäänud annus Kui üks annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata järgmise planeeritud annusega.
Kasutamine maksa- ja/või neerukahjustuse korral SIMBRINZAt ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel ning seetõttu on soovitatav nendel patsientidel ravimit kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).
SIMBRINZAt ei ole uuritud raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ega hüperkloreemilise atsidoosiga patsientidel. Kuna SIMBRINZA üks komponent brinsolamiid ja selle metaboliit eritatakse põhiliselt neerude kaudu, on SIMBRINZA sellistele patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Lapsed SIMBRINZA ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 2 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
SIMBRINZA on ohutuse tõttu vastunäidustatud silmasisese rõhu alandamiseks avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga vastsündinutel ja alla 2-aastastel väikelastel, kellel monoteraapiaga ei saavutata piisavat silmasisese rõhu langust (vt lõik 4.3).
Manustamisviis
Okulaarne.
Patsiente tuleb juhendada, et pudelit tuleb enne ravimi kasutamist hoolikalt loksutada.
Nina-pisarakanali tõkestamine või silmade sulgemine kaheks minutiks vähendab süsteemset imendumist. See võib vähendada süsteemseid kõrvaltoimeid ja suurendada lokaalset toimet (vt lõik 4.4).
Tilguti otsa ja lahuse saastumise vältimiseks tuleb jälgida, et tilgutiga ei puudutata silmalauge, ümbritsevat piirkonda ega teisi pindu. Paluge patsiendil hoida pudel tihedalt suletuna, kui seda ei kasutata.
SIMBRINZAt võib kasutada samaaegselt teiste silmasisest rõhku alandavate lokaalsete silmaravimitega. Kui kasutatakse rohkem kui ühte lokaalset silmaravimit, tuleb erinevaid ravimeid manustada vähemalt 5-minutilise vahega.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus sulfoonamiidide suhtes (vt lõik 4.4). Patsiendid, kes saavad ravi monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Patsiendid, kes kasutavad noradrenergilist ülekannet mõjutavaid antidepressante (nt tritsüklilised antidepressandid ja mianseriin) (vt lõik 4.5). Raske neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.4). Hüperkloreemilise atsidoosiga patsiendid. Vastsündinud ja alla 2-aastased väikelapsed (vt lõik 4.4).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ravimit ei tohi süstida. Patsiente tuleb juhendada, et SIMBRINZAt ei tohi alla neelata.
Okulaarsed toimed
SIMBRINZAt ei ole uuritud patsientidel, kellel on kitsanurga glaukoom ja neil patsientidel pole seda soovitatav kasutada. Brinsolamiidi võimalikku toimet sarvkesta endoteeli funktsioonile ei ole uuritud kahjustatud sarvkestaga patsientidel (eriti neil, kellel on endoteeli rakkude vähesus). Puuduvad uuringud kontaktläätsi kandvate brinsolamiidi kasutavate patsientide kohta, mistõttu on soovitatav neid patsiente hoolikalt jälgida, sest karboanhüdraasi inhibiitorid võivad mõjutada sarvkesta veesisaldust ja kontaktläätsede kandmine võib suurendada riski sarvkesta kahjustuseks (lisainfot kontaktläätsede kandmise kohta vt allpool lõik „Bensalkooniumkloriid“). Kahjustatud sarvkestaga, nt diabeeti põdevaid või sarvkesta düstroofiaga patsiente, on soovitatav hoolikalt jälgida.
Brimonidiintartraat võib silmades põhjustada allergilist reaktsiooni. Allergiliste reaktsioonide ilmnemisel tuleb ravi katkestada. Brimonidiintartraadi kasutamisel on täheldatud silmade hilist tüüpi ülitundlikkust, millest mõned on teadete kohaselt seostatavad silmasisese rõhu tõusuga.
Võimalikke toimeid pärast SIMBRINZAga ravi lõpetamist ei ole uuritud. Kuigi SIMBRINZA silmasisest rõhku alandava toime kestust pole uuritud, peaks brinsolamiidi silmasisest rõhku alandav toime püsima 5...7 päeva. Brimonidiini silmasisest rõhku alandav toime võib püsida kauem.
Süsteemsed toimed
SIMBRINZA sisaldab karboanhüdraasi sulfoonamiidi inhibiitorit brinsolamiidi, mis ka lokaalse manustamise korral imendub süsteemselt. Lokaalse manustamise korral võivad tekkida sama tüüpi kõrvaltoimed, mis sulfoonamiidide kasutamise puhul, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN). Ravimi väljakirjutamise ajal tuleb patsiente nõustada nähtudest ja sümptomitest ning neid tuleb nahareaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida. Raskete kõrvaltoimete või ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb SIMBRINZA kasutamine kohe katkestada.
Südame häired
SIMBRINZA manustamise järgselt täheldati mõnedel patsientidel vähest vererõhu langust. Antihüpertensiivsete ravimite ja/või südameglükosiidide samaaegsel SIMBRINZAga kasutamisel tuleb rakendada ettevaatust patsientidel, kellel on raske või ebastabiilne ja ravile allumatu kardiovaskulaarne haigus (vt lõik 4.5).
SIMBRINZAt tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on depressioon, tserebraalne- või koronaarne puudulikkus, Raynaud’ sündroom, ortostaatiline hüpotensioon või oblitereeriv trombangiit.
Happe-aluse tasakaalu häired
Suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite kasutamisel on esinenud happe-aluse tasakaalu häireid. SIMBRINZA sisaldab karboanhüdraasi sulfoonamiidi inhibiitorit brinsolamiidi, mis ka lokaalse manustamise korral imendub süsteemselt. Lokaalse manustamise korral võivad tekkida sama tüüpi kõrvaltoimed (s.o happe-aluse häired), mis suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite puhul (vt lõik 4.5).
SIMBRINZAt tuleb kasutada ettevaatusega neerukahjustuse riskiga patsientidel metaboolse atsidoosi võimaliku tekkeriski tõttu. SIMBRINZA on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).
Maksakahjustus
SIMBRINZAt ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel. Seetõttu tuleb ravimit nendel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2). Vaimne erksus
Suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite kasutamine võib olla takistuseks vaimset erksust ja/või koordinatsiooni nõudvate tegevuste puhul eakatel inimestel. SIMBRINZA imendub süsteemselt ja eelpool nimetatu võib seetõttu ilmneda ka lokaalse manustamise korral (vt lõik 4.7).
Lapsed
SIMBRINZA ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 2 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Juhtudel, mil brimonidiini on kasutatud osana kongenitaalse glaukoomi ravis, on brimonidiini saavatel vastsündinutel ja väikelastel täheldatud brimonidiini üleannustamise sümptomeid (sh teadvuse kadu, hüpotensioon, hüpotoonia, bradükardia, hüpotermia, tsüanoos ja apnoe). Seetõttu on SIMBRINZA alla 2-aastastel lastel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Võimalike kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete tõttu ei ole SIMBRINZA kasutamine soovitatav 2-aastastel ja vanematel lastel (eelkõige neil, kes on 2...7-aastased ja/või kehakaaluga ≤ 20 kg) (vt lõik 4.9).
Bensalkooniumkloriid
SIMBRINZA sisaldab bensalkooniumkloriidi, mis võib põhjustada ärritust silmas ja muuta pehmete kontaktläätsede värvi. Kokkupuudet pehmete kontaktläätsedega tuleb vältida. Patsiente tuleb juhendada, et SIMBRINZA manustamise ajaks tuleb kontaktläätsed silmast ära võtta ja enne tagasi panekut oodata vähemalt 15 minutit.
Bensalkooniumkloriidi kasutamisel on täheldatud silma ärritust ja kuiva silma sümptomeid ja see võib mõjutada pisarakilet ja sarvkesta pinda. Kuivsilmsusega ja kahjustunud sarvkestaga patsientidel tuleb seda ettevaatusega kasutada. Pikaajalise kasutamise korral on vajalik jälgimine.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Spetsiaalseid koostoimeuuringuid ei ole SIMBRINZAga läbi viidud.
SIMBRINZA on vastunäidustatud patsientidel, kes saavad ravi monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega või noradrenergilist ülekannet mõjutavate antidepressantidega (nt tritsüklilised antidepressandid ja mianseriin) (vt lõik 4.3). Tritsüklilised antidepressandid võivad vähendada SIMBRINZA silmasisest rõhku alandavat toimet.
Ettevaatus on soovitav koos kesknärvisüsteemi pärssivate ainetega (nt alkohol, barbituraadid, opiaadid, rahustid või anesteetikumid) kasutamisel, potentsiaalse aditiivse või tugevdatud toime tekke tõttu.
Puuduvad andmed katehhoolamiinide hulga kohta veres pärast SIMBRINZA manustamist. Siiski on soovitatav ettevaatus patsientide puhul, kes kasutavad ravimeid, mis võivad mõjutada veres ringlevate amiinide (nt klorpromasiin, metüülfenidaat, reserpiin, serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid) metabolismi ja imendumist.
Alfa-adrenergilised agonistid (nt brimonidiintartraat) klassina võivad vähendada südame löögisagedust ja vererõhku. SIMBRINZA manustamise järgselt täheldati mõnedel patsientidel vähest vererõhu langust. Ettevaatus on soovitav antihüpertensiivsete ravimite ja/või südameglükosiidide samaaegsel kasutamisel koos SIMBRINZAga.
Alustades samaaegset ravi (või muutes annust) süsteemsete ravimpreparaatidega (sõltumata ravimvormist), on soovitav ettevaatus, kuna see võib põhjustada koostoimeid alfa-adrenergiliste agonistidega või häirida nende toimet, s.o adrenoretseptori agonistid või antagonistid (nt isoprenaliin, prasosiin). Brinsolamiid on karboanhüdraasi inhibiitor, mis ka lokaalse manustamise korral imendub süsteemselt. Suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite kasutamisel on teatatud happe-aluse tasakaalu häiretest. SIMBRINZAt saavate patsientide puhul tuleb arvestata koostoimete võimalusega.
Suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite ja lokaalse brinsolamiidi kasutamisel võib karboanhüdraasi inhibiitorite teadaolev süsteemne toime tugevneda. SIMBRINZA ja suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.
Tsütokroom P-450 isosüümid, mis vastutavad brinsolamiidi metabolismi eest, on CYP3A4 (peamine), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9. Eeldatakse, et CYP3A4 inhibiitorid nagu ketokonasool, itrakonasool, klotrimasool, ritonaviir ja troleandomütsiin inhibeerivad brinsolamiidi metabolismi CYP3A4 kaudu. CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel on soovitav ettevaatus. Siiski on brinsolamiidi kumuleerumine organismis ebatõenäoline, sest ravimi põhiline eritumine toimub neerude kaudu. Brinsolamiid ei ole tsütokroom P-450 isosüümide inhibiitor.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
SIMBRINZA kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud. Süsteemsel manustamisel (suusond) ei olnud brinsolamiid rottidel ega küülikutel teratogeenne. Loomkatsed suukaudse brimonidiiniga ei näita otsest kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Loomkatsetes läbis brimonidiin platsentat ja jõudis piiratud ulatuses loote vereringesse (vt lõik 5.3). SIMBRINZAt ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.
Imetamine
Ei ole teada, kas lokaalselt manustatav SIMBRINZA eritub rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et suukaudsel manustamisel eritub brinsolamiid vähesel määral rinnapiima. Suukaudselt manustatav brimonidiin eritub rinnapiima. SIMBRINZAt ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.
Fertiilsus
Mittekliinilised andmed ei näita brinsolamiidi ega brimonidiini mõju fertiilsusele. Andmed SIMBRINZA lokaalse silmasisese manustamise toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad.
4.7 Autojuhtimine ja masinatega töötamine
SIMBRINZA mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
SIMBRINZA võib põhjustada pearinglust, väsimust ja/või uimasust, mis võib pärssida autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Ajutine nägemise hägustumine või muud nägemishäired võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Kui ravimi manustamisel ilmneb nägemise hägustumine, peab patsient enne auto juhtimist või masinate käsitsemist ootama sümptomite möödumiseni.
Suukaudsed karboanhüdraasi inhibiitorid võivad eakatel patsientidel olla takistuseks vaimset erksust ja/või koordinatsiooni nõudvate tegevuste puhul (vt lõik 4.4).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kaks korda ööpäevas manustatava SIMBRINZA kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks silmade hüpereemia ja silmade allergilised reaktsioonid, mis ilmnesid ligikaudu 6...7% patsientidest, ning düsgeusia (kibe või ebatavaline maitse suus pärast ravimi manustamist), mis ilmnes ligikaudu 3% patsientidest.
Kõrvaltoimete loetelu tabelis
Kaks korda ööpäevas manustatava SIMBRINZA kliinilistes uuringutes ning üksikkomponentide brinsolamiidi ja brimonidiini kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus teatati järgnevatest kõrvaltoimetest, mis on klassifitseeritud järgmiste põhimõtete alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskuse vähenemise järjekorras.
Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Infektsioonid ja Aeg-ajalt: nasofarüngiit2, farüngiit2, sinusiit2 infestatsioonid Teadmata: riniit2 Vere ja lümfisüsteemi Aeg-ajalt: erütrotsüütide arvu vähenemine 2, vere kloorisisalduse häired suurenemine2 Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkus3 Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: apaatia2, depressioon2,3, meeleolu langus2, unetus1, libiido Närvisüsteemi häired Sage: somnolentsus1, pearinglus3, düsgeusia1 Silma kahjustused Sage: silmaallergia1, keratiit1, silmavalu1, ebamugavustunne silmas1, Kõrva ja labürindi Aeg-ajalt: vertiigo1, tinnitus2 kahjustused Südame häired Aeg-ajalt: kardiorespiratoorne distress2, stenokardia2, arütmia3, Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: hüpotensioon1 Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt: düspnoe2, bronhide hüperaktiivsus2, farüngolarüngeaalne mediastiinumi häired valu2, kurgu kuivus1, köha2, epistaksis2, ülemiste hingamisteede Seedetrakti häired Aeg-ajalt: suu kuivus1 Maksa- ja sapiteede häired Teadmata: kõrvalekalded maksafunktsioonide testides2 Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt: kontaktdermatiit1, urtikaaria2, lööve2, makulopapulloosne kahjustused lööve 2, generaliseerunud kihelus2, alopeetsia2, pingul nahk2 Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt: seljavalu2, lihasspasmid2, lihasvalu2 kahjustused Teadmata: liigesvalu2, valu jäsemetes2 Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: neeruvalu2 Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt: erektsioonihäired2 rinnanäärme häired
Üldised häired ja Aeg-ajalt: valu2, ebamugavustunne rindkeres2, ebanormaalne manustamiskoha enesetunne2, närviline olek2, ärrituvus2, ravimijäägid1 reaktsioonid Teadmata: valu rinnus2, perifeerne turse2,3 1 SIMBRINZA manustamisel täheldatud kõrvaltoime 2 brinsolamiidi monoteraapias täheldatud täiendav kõrvaltoime 3 brimonidiini monoteraapias täheldatud täiendav kõrvaltoime Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
SIMBRINZA kasutamisega seotud kõige sagedasem süsteemne kõrvaltoime oli düsgeusia (3,4%). Tõenäoliselt on selle põhjuseks silmatilkade sattumine nina-pisarakanali kaudu ninaneelu ning on peamiselt põhjustatud SIMBRINZA toimeainest brinsolamiidist. Selle kõrvaltoime esinemist vähendab nina-pisarakanali tõkestamine või silmalau kerge sulgemine pärast ravimi manustamist (vt lõik 4.2).
SIMBRINZA sisaldab brinsolamiidi, mis on karboanhüdraasi sulfoonamiidi inhibiitor ja imendub süsteemselt. Üldiselt seostatakse süsteemsete karboanhüdraasi inhibiitoritega seedetrakti, närvisüsteemi, hematoloogilisi, neerude ja metaboolseid kõrvaltoimeid. Lokaalse manustamise korral võivad esineda sama tüüpi kõrvaltoimed, mis suukaudsete karboanhüdraaside inhibiitorite puhul.
SIMBRINZA toimeaine brimonidiiniga on sagedamini seotud kõrvaltoimeteks allergilise reaktsiooni teke silmades, väsimus ja/või uimasus ning suu kuivus. Brimonidiini kasutamist on seostatud vähese vererõhu langusega. Mõnedel SIMBRINZAt saanud patsientidel esines sarnane vererõhu langus kui ainult brimonidiini monoteraapiana saanud patsientidel.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
SIMBRINZA üleannustamise korral peab ravi olema sümptomaatiline ja toetav. Patsiendi hingamisteed tuleb lahti hoida.
Brinsolamiid kui SIMBRINZA koostisosa võib põhjustada elektrolüütide tasakaalu häireid, atsidoosi ja on võimalus närvisüsteemiga seotud toimete tekkeks. Jälgida tuleb seerumi elektrolüütide (eriti kaaliumi) taset ja vere pH-d.
Brimonidiini juhusliku allaneelamise kohta täiskasvanutel on väga vähe teavet. Ainus kõrvaltoime, millest seni on teatatud, on hüpotensioon. Teadete kohaselt järgnes hüpotensiivsele episoodile tagasilöögi-hüpertensioon. Teiste alfa-2-agonistide suukaudse üleannustamise korral on teatatud sümptomitest nagu hüpotensioon, asteenia, oksendamine, letargia, sedatsioon, bradükardia, südame rütmihäired, mioos, apnoe, hüpotoonia, hüpotermia, respiratoorne depressioon ja krambihood.
Lapsed
On teatatud SIMBRINZA toimeaine brimonidiini tahtmatu allaneelamise korral tekkinud rasketest kõrvaltoimetest lastel. Nendel juhtudel tekkisid kesknärvisüsteemi pärssumise nähud, tüüpiliselt ajutine kooma või madal teadvuse tase, letargia, somnolentsus, hüpotoonia, bradükardia, hüpotermia, kahvatus, respiratoorne depressioon ja apnoe, ning nad vajasid intensiivravi ja vajadusel intubeerimist. Kõikidel juhtudel teatati täielikust tervenemisest, enamasti 6...24 tunni jooksul.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, glaukoomivastased preparaadid ja miootikumid, ATC-kood: S01EC54
Toimemehhanism
SIMBRINZA sisaldab kahte toimeainet: brinsolamiidi ja brimonidiintartraati. Need kaks komponenti langetavad silmasisest rõhku avatudnurga glaukoomi ja okulaarse hüpertensiooniga patsientidel, vähendades vesivedeliku moodustumist silma tsiliaarprotsessides. Kuigi nii brinsolamiid kui ka brimonidiin langetavad silmasisest rõhku vähendades vesivedeliku moodustumist, on nende toimemehhanismid erinevad.
Brinsolamiid toimib inhibeerides ensüümi karboanhüdraas (CA-II) tsiliaarepiteelis, mis aeglustab bikarbonaatioonide moodustumist ning naatriumi ja vedelike transporti läbi tsiliaarepiteeli. Selle tulemusena väheneb vesivedeliku moodustumine. Brimonidiin on alfa-2 adrenergiliste retseptorite agonist, mis inhibeerib ensüümi adenülaattsüklaasi ja pärsib cAMP-st sõltuva vesivedeliku moodustumist. Lisaks sellele suurendab brimonidiin uveoskleraalset äravoolu.
Farmakodünaamilised toimed
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Monoteraapia 6-kuulises kontrollitud, toimeainete ühise toime kliinilises uuringus, kus osales 560 avatudnurga glaukoomi (sh pseudoeksfoliatsiooni või pigmentdispersiooni komponent) ja/või okulaarse hüpertensiooniga patsienti, kes olid uurija arvates monoteraapia või mitmete silmasisest rõhku langetavate ravimitega ebapiisavalt ravitud, ning kelle keskmine ööpäevane silmasisese rõhu algväärtus oli 26 mmHg, langetas SIMBRINZA kaks korda ööpäevas manustatuna silmasisest rõhku ligikaudu 8 mmHg võrra. Kaks korda ööpäevas manustatava SIMBRINZA puhul täheldati statistiliselt suuremat keskmise ööpäevase silmasisese rõhu langust võrreldes 10 mg/ml brinsolamiidi või 2 mg/ml brimonidiiniga kõikide uuringuvisiitide ajal (joonis 1).
Joonis 1 Keskmisea ööpäevase (09:00, + 2 tundi, + 7 tundi) silmasisese rõhu muutus algväärtusest (mmHg) – toimeainete ühise toime kliiniline uuring Silmasisese rõhu muutus (mmHg) vähimruutude keskmised
SIMBRINZA BRINSOLAMIID BRIMONIDIIN Nädal 1 Nädal 6 Kuu 3 Kuu 6
d e s i m k s e k R V ) g H m m ( s u t u u m P O I aVähimruutude keskmised, mis on saadud statistilisest mudelist, mis hõlmab uuringukeskust, silmasisese rõhu algväärtust kell 09:00 ja korrelatiivseid silmasisese rõhu mõõtmisi patsiendi kohta. Kõik erinevused (SIMBRINZA versus üksikkomponendid) olid statistiliselt olulised (p=0,0001 või väiksem). Keskmise silmasisese rõhu langus võrreldes algväärtusega oli SIMBRINZAga igas ajapunktis ja igal visiidil suurem (6 kuni 9 mmHg) kui monoteraapia korral ainult brinsolamiidi (5...7 mmHg) või ainult brimonidiiniga (4...7 mmHg). Keskmine protsentuaalne silmasisese rõhu langus võrreldes algväärtusega oli SIMBRINZAt kasutades 23% kuni 34%. Patsientide protsent, kelle silmasisene rõhk oli vähem kui 18 mmHg, oli SIMBRINZA rühmas suurem kui brinsolamiidi rühmas (11 hindamiskorral 12st 6. kuul) ja brimonidiini rühmas (kõigil 12 hindamiskorral 6. kuul). Ajapunktis +2 h (aeg, mis vastab hommikusele efektiivsuse tippväärtusele) 3. kuu efektiivsusvisiidil olid patsientide, kelle silmasisene rõhk oli väiksem kui 18 mmHg, vastavad protsendid 68,8% SIMBRINZA rühmas, 42,3% brinsolamiidi rühmas ja 44,0% brimonidiini rühmas. 6-kuulises kontrollitud samaväärsuse kliinilises uuringus, kus osales 890 avatudnurga glaukoomi (sh pseudoeksfoliatsiooni või pigmentdispersiooni komponent) ja/või okulaarse hüpertensiooniga patsienti, kes uurija arvates olid monoteraapia või mitmete silmasisest rõhku langetavate ravimitega ebapiisavalt ravitud, ning kelle keskmine ööpäevane silmasisese rõhu algväärtus oli 26 kuni 27 mmHg, tõestati igas ajapunktis ja igal uuringuvisiidil SIMBRINZA samaväärsust keskmise ööpäevase silmasisese rõhu langetamisel võrreldes samaaegselt manustatava 10 mg/ml brinsolamiidi + 2 mg/ml brimonidiiniga (tabel 1).
Tabel 1 Keskmise ööpäevase silmasisese rõhu (mmHg) muutus algväärtusest – samaväärsusuuring
Visiit SIMBRINZA Brinsolamiid + brimonidiin Erinevus
2. nädal -8,4 (n=394) -8,4 (n=384) -0,0 (-0,4, 0,3)
6. nädal -8,5 (n=384) -8,4 (n=377) -0,1 (-0,4, 0,2)
3. kuu -8,5 (n=384) -8,3 (n=373) -0,1 (-0,5, 0,2)
6. kuu -8,1 (n=346) -8,2 (n=330) 0,1 (-0,3, 0,4)
aVähimruutude keskmised, mis on saadud statistilisest mudelist, mis hõlmab uuringukeskust, silmasisese rõhu algväärtust kell 09:00 ja korrelatiivseid silmasisese rõhu mõõtmisi patsiendi kohta.
Keskmise silmasisese rõhu langus SIMBRINZAga või samaaegselt manustatavate üksikkomponentidega oli igas ajapunktis ja igal visiidil sarnane (7...10 mmHg). Keskmine protsentuaalne silmasisese rõhu langus võrreldes algväärtusega oli SIMBRINZAt kasutades 25% kuni 37%. Patsientide protsent, kelle silmasisene rõhk oli vähem kui 18 mmHg, oli SIMBRINZA ja brinsolamiid + brimonidiini rühmas sarnane igal uuringuvisiidil ja samas ajapunktis kuni 6. kuuni. Ajapunktis +2 h (aeg, mis vastab hommikusele efektiivsuse tippväärtusele) 3. kuu efektiivsusvisiidil olid patsientidel, kelle silmasisene rõhk oli vähem kui 18 mmHg, vastavad protsendid 71,6% mõlemas uuringurühmas.
Täiendav ravi Kliinilised andmed SIMBRINZA kasutamisest lisaks prostaglandiini analoogidele (PGA) näitasid ka SIMBRINZA + PGA rühmas suuremat silmasisese rõhu langust võrreldes ainult PGA rühmaga. Uuringus CQVJ499A2401 esines pärast 6. ravinädalat SIMBRINZA + PGA rühmas (st travoprost, latanoprost või bimatoprost) suurem silmasisese rõhu langus algväärtusega võrreldes kui vehiikul + PGA rühmas, kusjuures ravivaheline erinevus ööpäevase silmasisese rõhu mudel-kohandatud keskmises muutuses algväärtusega võrreldes oli -3,44 mmHg (95% usaldusvahemik -4,2; -2,7; p-väärtus <0,001).
Kliinilised andmed SIMBRINZA kasutamisest lisaks travoprost-timolool maleaadi silmatilkade fikseeritud annuse kombinatsioonravimile näitasid ka SIMBRINZA + travoprost-timolool maleaadi silmatilkade rühmas suuremat silmasisese rõhu langust võrreldes ainult travoprost-timolool maleaadi rühmaga. Uuringus CQVJ499A2402 esines pärast 6. ravinädalat SIMBRINZA + travoprost- timolool maleaadi silmatilkade rühmas suurem silmasisese rõhu langus algväärtusega võrreldes kui vehiikul + travoprost-timolool maleaadi silmatilkade rühmas, kusjuures ravivaheline erinevus ööpäevase silmasisese rõhu mudel-kohandatud keskmises muutuses algväärtusega võrreldes oli -2,15 mmHg (95% usaldusvahemik -2,8; -1,5; p-väärtus <0,001).
SIMBRINZA ohutusprofiil täiendava ravi korral sarnaneb SIMBRINZA monoteraapia omaga. Üle 6 nädala kestva täiendava ravi kohta puuduvad efektiivsus- ja ohutusandmed.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama SIMBRINZAga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta glaukoomi või okulaarse hüpertensiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Lokaalse okulaarse manustamise järel imendub brinsolamiid läbi sarvkesta. Aine imendub ka süsteemsesse vereringesse, kus see seondub tugevalt karboanhüdraasiga ja akumuleerub erütrotsüütides (RBC). Plasmakontsentratsioonid on väga madalad. Eliminatsiooni poolväärtusaeg
täisverest on inimestel pikenenud (>100 päeva) tänu seonduvusele erütrotsüütide ensüümi karboanhüdraasiga.
Lokaalse manustamise järel imendub brimonidiin kiiresti silma. Küülikutel saavutati maksimaalsed kontsentratsioonid enamikel juhtudel vähem kui tunniga. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid inimestel on <1 ng/ml ja need saavutatakse vähem kui tunniga. Poolväärtusajaga, mis on ligikaudu 2...3 tundi, plasmakontsentratsioonid langevad. Pikaajalise manustamise korral akumulatsiooni ei kaasne.
Kliinilises uuringus, kus võrreldi kaks või kolm korda ööpäevas lokaalselt manustatava SIMBRINZA süsteemset farmakokineetikat eraldi manustatava brinsolamiidi ja brimonidiiniga, kasutades kahte sama annustamisskeemi, oli kombinatsioonravimi ja eraldi manustatava brinsolamiidi puhul brinsolamiidi ja N-desetüülbrinsolamiidi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika täisveres sarnane. Samuti oli kombinatsioonravimis sisalduva brimonidiini tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika plasmas sarnane eraldi manustatava brimonidiini farmakokineetikaga, välja arvatud kaks korda ööpäevas manustatava SIMBRINZA ravirühmas, kus keskmine AUC oli ligikaudu 25% võrra madalam kui kaks korda päevas eraldi manustatava brimonidiini ravirühmas. Jaotumine
Küülikutega tehtud uuringud näitasid, et pärast lokaalset manustamist on maksimaalsed brinsolamiidi kontsentratsioonid silma eesmise osa kudedes nagu sarvkestas, sidekestas, vesivedelikus ning iirises/tsiliaarkehas. Retensioon silmakudedes on pikem tulenevalt seondumisest karboanhüdraasiga. Brinsolamiid seondub mõõdukalt (ligikaudu 60%) inimese plasmavalkudega.
Brimonidiin on melaniini siduvate omadustega ja seetõttu on afiinne pigmenti sisaldavate silma kudede suhtes,eelkõige iirise/tsiliaarkeha suhtes. Kliinilised ja mittekliinilised ohutusandmed aga näitavad, et see on pikaajalise manustamise korral hästi talutav ja ohutu.
Biotransformatsioon
Brinsolamiid metaboliseerub maksa tsütokroom P450 isoensüümide abil (eelkõige CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9). Põhimetaboliit on N-desetüülbrinsolamiid, millele järgnevad N-desmetoksüpropüül- ja O-desmetüülmetaboliidid ning N-propioonhappe analoog, mis moodustub O-desmetüül-brinsolamiidi N-propüül-külgahela oksüdatsioonil. Brinsolamiid ja N-desetüülbrinsolamiid ei pärsi tsütokroom P450 isoensüüme kontsentratsioonides, mis on vähemalt 100 korda kõrgemad maksimaalsetest süsteemsetest tasemetest. Brimonidiin metaboliseerub ulatuslikult maksa aldehüüdoksüdaasi vahendusel, kusjuures põhimetaboliitidena moodustuvad 2-oksobrimonidiin, 3-oksobrimonidiin ja 2,3-dioksobrimonidiin. Samuti on täheldatud imidasoliiniringi oksüdatiivset lõhustumist 5-bromo-6-guanidinokvinoksaliiniks.
Eritumine
Brinsolamiid eritub peamiselt uriiniga muutmatul kujul. Inimestel moodustas manustatud annusest uriini brinsolamiid 60% ja N-desetüülbrinsolamiid 6% . Rottidel tehtud uuringud näitasid mõningast (ligikaudu 30%) eritumist sapiga, peamiselt metaboliitidena.
Brimonidiin eritub peamiselt uriiniga metaboliitidena. Rottidel ja ahvidel eritus metaboliitidena uriiniga 60% kuni 75% suukaudsest või intravenoossest annusest.
Lineaarsus/mittelineaarsus
Küllastuva seondumise tõttu karboanhüdraasiga täisveres ja erinevates kudedes on brinsolamiidi farmakokineetika oma olemuselt mittelineaarne. Tasakaalukontsentratsiooni faasis ei suurene ekspositsioon proportsionaalselt annusega.
Seevastu brimonidiini farmakokineetika on terapeutilise annuse vahemikus lineaarne.
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed
SIMBRINZA on ette nähtud lokaalseks kasutamiseks silmas. Silmasisese ekspositsiooni hindamine ei ole efektiivsetes annustes võimalik. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed silmasisese rõhu langetamisel ei ole kindlaks tehtud.
Patsientide erirühmad
Uuringuid vanuse, rassi ja neeru- või maksakahjustuse mõju kindlakstegemiseks ei ole SIMBRINZAga läbi viidud. Uuring brinsolamiidi kasutamise kohta jaapanlastel ja mittejaapanlastel näitas sarnast süsteemset farmakokineetikat mõlemal rühmal. Uuring brinsolamiidi kasutamise kohta neerukahjustuse korral näitas 1,6- kuni 2,8-kordset brinsolamiidi ja N-desetüülbrinsolamiidi süsteemse ekspositsiooni suurenemist mõõduka neerukahjustusega isikutel võrreldes tervete isikutega. Aine tasakaalukontsentratsiooni suurenemine erütrotsüütides ei langetanud karboanhüdraasi aktiivsust tasemeni, mida seostatakse süsteemsete kõrvaltoimetega. Sellegipoolest ei soovitata kombinatsioonravimit kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/minutis).
Brimonidiini C , AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaeg on eakatel (> 65-aastased) ja noortel max täiskasvanutel sarnased. Neeru- ja maksakahjustuse mõju brimonidiini süsteemsele farmakokineetikale hinnatud ei ole. Arvestades seda, et pärast lokaalset silmasisest manustamist on brimonidiini süsteemne ekspositsioon madal, eeldatakse, et muutused plasmakontsentratsioonides ei ole kliiniliselt olulised. Lapsed
Brinsolamiidi ja brimonidiini (eraldi või koos manustatuna) süsteemset farmakokineetikat ei ole lastel uuritud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Brinsolamiid
Brinsolamiidi farmakoloogilise ohutuse, üksikannuse toksilisuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis viitab nende leidude väheolulisusele kliinilises praktikas. Küülikutel ei näidanud brinsolamiidi suukaudsed, emasloomale toksilised annused kuni 6 mg/kg/päevas (261-kordne soovitatav kliiniline päevane annus 23 μg/kg/päevas), mingit mõju loote arengule. Rottidel oli annusega 18 mg/kg/päevas (783-kordne soovitatav kliiniline ööpäevane annus), aga mitte 6 mg/kg/päevas, tulemuseks kolju ja sternumi kergelt vähenenud luustumise loodetel. Neid leide seostati metaboolse atsidoosiga, millega kaasnes emaslooma negatiivne kaaluiive ja loote kaalulangus. Annusest sõltuvat loote kaalulangust täheldati ka poegadel, kui emasloom oli saanud brinsolamiidi annuses 2...18 mg/kg/päevas. Imetamise ajal ei ilmnenud järglastel kõrvaltoimeid, kui annus oli 5 mg/kg/päevas.
Brimonidiin
Brinsolamiidi farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse tavapärased mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
bensalkooniumkloriid propüleenglükool karbomeer 974P boorhape mannitool naatriumkloriid tüloksapool vesinikkloriidhape ja/või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) puhastatud vesi
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
4 nädalat pärast esmast avamist.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
8 ml ümar madala tihedusega polüetüleenist (LDPE) pudel LDPE tilguti ning valge polüpropüleenist keeratava korgiga, mis sisaldab 5 ml suspensiooni.
Karp sisaldab 1 või 3 pudelit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded hävitamiseks puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/14/933/001-002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. juuli 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. veebruar 2019
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania
Novartis Manufacturing NV Rijksweg 14 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia
Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP 5 ml PUDELILE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
SIMBRINZA 10 mg/ml + 2 mg/ml silmatilgad, suspensioon brinzolamidum/brimonidini tartras
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
1 ml suspensiooni sisaldab 10 mg brinsolamiidi ja 2 mg brimonidiintartraati.
3. ABIAINED
Bensalkooniumkloriid, propüleenglükool, karbomeer 974P, boorhape, mannitool, naatriumkloriid, tüloksapool, vesinikkloriidhape ja/või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) ja puhastatud vesi. Lisainfot vt infolehelt.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Silmatilgad, suspensioon
1 x 5 ml 3 x 5 ml
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne kasutamist loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Okulaarne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Visata ära 4 nädalat pärast esmast avamist. Avatud: Avatud (1): Avatud (2): Avatud (3):
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/14/933/001 1 x 5 ml EU/1/14/933/002 3 x 5 ml
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
simbrinza
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL PUDELI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
SIMBRINZA 10 mg/ml + 2 mg/ml silmatilgad, suspensioon brinzolamidum/brimonidini tartras
Okulaarne