RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sialanar 320 mikrogrammi/ml, suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 400 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi, mis vastab 320 mikrogrammile glükopürrooniumile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks ml sisaldab 2,3 mg naatriumbensoaati (E211).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus Selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

Raske sialorröa (krooniline patoloogiline süljevoolus) sümptomaatiline ravi krooniliste neuroloogiliste häiretega 3-aastastel ja vanematel lastel ning noorukitel.

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Sialanari tohivad määrata laste neuroloogiliste häirete ravis kogenud arstid.

Annustamine

Pikaajalise ohutuse andmete puudumise tõttu on Sialanari soovitatav kasutada lühiajaliste ravitsüklitena (vt lõik 4.4). Lapsed: 3-aastased ja vanemad lapsed ning noorukid Glükopürrooniumi annustamisskeem põhineb lapse kehamassil, alates annusest ligikaudu 12,8 µg/kg (vastab glükopürrooniumbromiidi annusele 16 µg/kg) kolm korda ööpäevas ja suurendades annuseid allolevas tabelis 1 näidatud viisil iga 7 päeva tagant. Annuse tiitrimist tuleb jätkata, kuni saavutatakse efektiivsuse ja kõrvaltoimete tasakaal, suurendades või vähendades seda vajaduse järgi kuni maksimaalse individuaalse annuseni 64 µg glükopürrooniumi kehamassi kg kohta või 6 ml (1,9 mg glükopürrooniumi, mis vastab 2,4 mg glükopürrooniumbromiidile) kolm korda ööpäevas, olenevalt sellest, kumb on väiksem. Sobiva säilitusannuse leidmiseks tuleb annuse tiitrimisel nii efektiivsuse kui ka kõrvaltoimete hindamisel arvestada hooldaja arvamust.

Kõrvaltoimeid saab minimeerida, kui kasutada väikseimat efektiivset annust, mis on vajalik sümptomite reguleerimiseks. On tähtis, et hooldaja kontrolliks enne manustamist süstlas oleva annuse mahtu. Suurima annuse maksimaalne maht on 6 ml. Kui annuse suurendamisel tekib teadaolev antikolinergiline kõrvaltoime, tuleb annust vähendada eelmise väiksema annuseni ja patsienti kõrvaltoimete suhtes jälgida (vt lõik 4.4). Kui kõrvaltoimed ei möödu, tuleb ravi lõpetada. Kõhukinnisuse, uriinipeetuse või pneumoonia tekkimisel (vt lõik 4.8) tuleb ravi lõpetada ja konsulteerida raviarstiga.

Väiksemad lapsed võivad olla kõrvaltoimete suhtes tundlikumad ja seda tuleb annuse kohandamisel meeles pidada. Efektiivsuse ja/või talutavuse muutuste hindamiseks aja jooksul tuleb pärast annuse tiitrimist lapse sialorröad hooldaja kaasabil jälgida maksimaalselt kolme kuu järel ning annust tuleb vajadusel kohandada.

Tabelis 1 on lahuse annus milliliitrites kehamassivahemiku kohta annuse järk-järguliseks suurendamiseks.

Tabel 1. Normaalse neerufunktsiooniga laste ja noorukite annustamistabel

Kehamass 1. astme annus 2. astme annus 3. astme 4. astme 5. astme kg (~12,8 µg/kg) 1 (~25,6 µg/kg) 1 (~38,4 µg/kg) (~51,2 µg/kg) (~64 µg/kg) 1 13...17 0,6 1,2 1,8 2,4 3* 18...22 0,8 1,6 2,4 3,2 4* 23...27 1 2 3 4 5* 28...32 1,2 2,4 3,6 4,8 6* 33...37 1,4 2,8 4,2 5,6 6* 38...42 1,6 3,2 4,8 6* 6 43...47 1,8 3,6 5,4 6* 6 ≥48 2 4 6* 6 6 1 Näitab glükopürrooniumi µg/kg *Maksimaalne individuaalne annus selles kehamassivahemikus

Patsientide erirühmad

Lapsed (alla 3-aastased lapsed) Glükopürrooniumbromiidi ohutus ja efektiivsus lastel sünnist kuni 3 aastani ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Täiskasvanud Sialanar on näidustatud ainult lastele. Glükopürrooniumi kasutamise kohta patoloogilise süljevoolusega täiskasvanutel on kliinilistest uuringutest pärit tõendeid vaid piiratud hulgal.

Eakad Sialanar on näidustatud ainult lastele. Eakatel on eritumise poolväärtusaeg pikem ja ravimpreparaadi kliirens väiksem, ka lühiajalise kasutamise efektiivsust kinnitavad andmed on piiratud. Seega ei tohi Sialanari kasutada üle 65 aasta vanustel patsientidel.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid tehtud. Glükopürroonium eritub süsteemsest ringlusest eelkõige neerude kaudu ja arvatakse, et maksakahjustus ei põhjusta glükopürrooniumi süsteemse ekspositsiooni kliiniliselt olulist suurenemist.

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse (eGFR < 90…≥ 30 ml / min / 1,73 m2) korral tuleb annuseid 30% võrra vähendada (vt tabel 2). Ravim on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (eGFR < 30 ml / min / 1,73 m2) patsientidele, sh dialüüsravi vajavatele lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Tabel 2. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega laste ja noorukite annustamistabel

Kehamass 1. astme annus 2. astme annus 3. astme annus 4. astmeannus 5. astmeannus kg (~ 8,8 µg/kg) 1 (~ 17,6 µg/kg) 1 (~ 27,2 µg/kg) 1 (~ 36 µg/kg) 1 (~ 44,8 µg/kg) 1 13...17 0,4 0,8 1,2 1,7 2,1* 18...22 0,6 1,1 1,7 2,2 2,8* 23...27 0,7 1,4 2,1 2,8 3,5* 28...32 0,8 1,7 2,5 3,4 4,2* 33...37 1 2 2,9 3,9 4,2* 38...42 1,1 2,2 3,4 4,2* 4,2 43...47 1,2 2,5 3,8 4,2* 4,2 ≥48 1,4 2,8 4,2* 4,2 4,2 1 Näitab glükopürrooniumi µg/kg *Maksimaalne individuaalne annus selles kehamassivahemikus

Manustamisviis

Ainult suukaudseks kasutamiseks. Koos toiduga manustamine vähendab märkimisväärselt ravimpreparaadi süsteemset ekspositsiooni (vt lõik 5.2). Annustada tuleb vähemalt üks tund enne või vähemalt kaks tundi pärast sööki või kindlal ajal, arvestades söögiaegu. Vältida tuleb suure rasvasisaldusega toite. Kui lapse eripärade tõttu tuleb ravimit manustada koos toiduga, tuleb ravimpreparaati annustada järjekindlalt söögi ajal.

Kinnitada süstla adapter pudelikaelale. Asetada suusüstla ots süstla adapterisse ja veenduda, et see püsib seal kindlalt. Keerata pudel tagurpidi. Tõmmata kolb aeglaselt alla õige tasemeni (õige annus vt tabelitest 1 ja 2). Keerata pudel õigetpidi. Eemaldada suusüstal. Asetada suusüstal lapsele suhu ja vajutada ravimpreparaadi manustamiseks aeglaselt kolvile. Kui lapsele antakse ravimpreparaati toitmissondi kaudu, loputada sondi 10 ml veega pärast ravimpreparaadi andmist.

Suusüstal tuleb pärast iga kasutamist (s.t kolm korda ööpäevas) pesta ettevaatlikult sooja veega ja lasta kuivada. Süstalt ei tohi pesta nõudepesumasinas.

4.3. Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedus ja imetamine.

Glaukoom.

Uriinipeetus.

Raske neerukahjustus (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), sealhulgas dialüüsravi vajav lõppstaadiumis neeruhaigus.

Anamneesis soolesulgus, haavandiline koliit, paralüütiline iileus, pülorostenoos ja myasthenia gravis.

Samaaegne ravi suukaudse tahke kaaliumkloriidi ja antikolinergiliste ainetega (vt lõik 4.5).

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Antikolinergilised toimed Antikolinergilised toimed, näiteks uriinipeetus, kõhukinnisus ja pärsitud higierituse tõttu tekkiv ülekuumenemine võivad olla annusest sõltuvad ning puudega lapsel raskesti hinnatavad. Arst ja hooldaja peavad last jälgima, järgides allolevaid ravijuhiseid.

Hooldaja peab ravi lõpetama ja raviarstiga nõu pidama järgmiste nähtude ilmnemisel:

• kõhukinnisus
• uriinipeetus
• pneumoonia
• allergiline reaktsioon
• püreksia
• väga palav ilm

• käitumise muutused

Raviarst otsustab pärast nähtude hindamist, kas ravi tuleb päriselt lõpetada või tuleb seda jätkata väiksema annusega (vt lõik 4.2). Pikaajaliste ohutusandmete puudumine

Kauem kui 24 nädalat kestnud ravi kohta ei ole ohutusandmeid avaldatud. Arvestades olemasolevate pikaajaliste ohutusandmete piiratud hulka ja võimaliku kartsinogeensuse riski määramatust, peab ravi kogukestus olema nii lühike kui võimalik. Kui on vajalik pidev ravi (nt palliatiivses ravis) või kui ravi tehakse korduvate tsüklitena (nt mittepalliatiivses ravis krooniliste haiguste korral), tuleb igal individuaalsel juhul hoolikalt kaaluda kasu ja riske ning ravi kulgu tuleb hoolikalt jälgida.

Kerge kuni mõõdukas sialorröa

Väikese tõenäosusega kasu ja teadaoleva kõrvaltoimete profiili tõttu ei tohi Sialanari anda kerge kuni mõõduka sialorröaga lastele.

Südamehäired

Glükopürrooniumi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on äge müokardiinfarkt, hüpertensioon, koronaarhaigus, südamerütmihäired ja seisundid, millele on iseloomulik tahhükardia (sealhulgas türeotoksikoos, südamepuudulikkus, südameoperatsioon), sest selle manustamine võib põhjustada südame löögisageduse kiirenemist, tõsta vererõhku ja kutsuda esile rütmihäireid (vt lõik 4.8). Hooldajale tuleb öelda, et kui laps paistab ennast halvasti tundvat, tuleb mõõta lapse pulsisagedust ja kui see on väga kiire või väga aeglane, sellest arstile teatada.

Seedetrakti häired

Gastroösofageaalse reflukshaiguse, olemasoleva kõhukinnisuse ja kõhulahtisusega patsientidel tuleb antimuskariine (nagu glükopürroonium) manustada ettevaatusega.

Hambakahjutused

Et vähenenud süljeeritus võib suurendada suuõõne- ja periodontaalsete haiguste riski, on tähtis, et patsientide hammaste hügieeni eest hoolitsetaks iga päev ja ta käiks regulaarselt hambaarsti vastuvõtul.

Respiratoorsed häired

Glükopürroonium võib muuta sekreedid sitkemaks, mis omakorda võib suurendada hingamisteede infektsioonide ja pneumoonia riski (vt lõik 4.8). Pneumoonia korral tuleb ravi glükopürrooniumiga katkestada. Kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes on teatatud sagenenud toimetest kesknärvisüsteemile, sealhulgas ärrituvus, uimasus, rahutus, hüperaktiivsus, tähelepanuvõime nõrgenemine, ängistus, meeleolumuutused, tujukus või ähvardav käitumine, ülemäärane tundlikkus, tõsidus või kurbus, sagedad nutuhood ja kartlikkus (vt lõik 4.8). Käitumise muutusi tuleb jälgida. Kvaternaarse laengu tõttu on glükopürrooniumi võime hematoentsefaalbarjääri läbida piiratud, kuid ei ole teada, kui suurel määral see aine barjääri läbib. Laste puhul, kelle hematoentsefaalbarjäär on kahjustatud, nt intraventrikulaarsete šuntide, peaaju tuumori või entsefaliidi tõttu, tuleb olla ettevaatlik.

Alla 3-aastased lapsed

Sialanari ei soovitata anda alla 3-aastastele lastele, sest andmed glükopürrooniumi efektiivsuse ja ohutuse kohta selles vanuserühmas on väga piiratud.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi maksimaalses annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Naatriumbensoaat Ravim sisaldab 2,3 mg naatriumbensoaati (E211) ühes ml-s.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Lapsed

Laste vanuserühmas on andmed koostoimete kohta teiste ravimpreparaatidega piiratud. Glükopürrooniumiga seoses on ravimpreparaatide koostoimete kohta oluline järgnev teave. Samaaegse kasutamise vastunäidustused (vt lõik 4.3)

Tahke suukaudne kaaliumkloriid Glükopürroonium võib suurendada kaaliumkloriidi tahkete suukaudsete ravimvormide manustamisega seotud seedetrakti ülaosa kahjustuste riski, sest seedetrakti läbimise aeg pikeneb ja tekib lokaalselt suur kaaliumiioonide kontsentratsioon. On täheldatud seoseid seedetrakti ülaosa verejooksude ja peensoole haavandumise, stenoosi, perforatsiooni ja sulgusega.

Antikolinergilised ained Antikolinergiliste ainete samaaegne kasutamine võib suurendada antikolinergiliste kõrvaltoimete riski. Antikolinergilised ained võivad aeglustada teiste suukaudsete antikolinergiliste ainete imendumist seedetraktist ja samuti suurendada antikolinergiliste kõrvaltoimete riski.

Samaaegne kasutamine ettevaatusega

Antispasmoodikumid Glükopürroonium võib avaldada vastutoimet seedetrakti mõjutavatele prokineetilistele toimeainetele, nagu domperidoon ja metoklopramiid. Topiramaat Glükopürroonium võib, eriti lastel, võimendada topiramaadiga seostatavaid oligohüdroosi ja hüpertermiat tekitavaid toimeid.

Sedatiivsed antihistamiinid Sedatiivsed antihistamiinid võivad avaldada aditiivseid antikolinergilisi toimeid. Vajalikuks võib osutuda antikolinergilise aine ja/või antihistamiini annuse vähendamine.

Neuroleptikumid/antipsühhootikumid Toimeainete, näiteks fenotiasiinide, klosapiini ja haloperidooli toimed võivad tugevneda. Vajalikuks võib osutuda antikolinergilise aine ja/või neuroleptikumi/antipsühhootikumi annuse vähendamine.

Skeletilihaste relaksandid Antikolinergiliste ainete kasutamine pärast botuliinitoksiini manustamist võib tugevdada süsteemseid antikolinergilisi toimeid.

Tritsüklilised antidepressandid ja MAOI-d Tritsüklilised antidepressandid ja MAOI-d võivad avaldada aditiivseid antikolinergilisi toimeid. Vajalikuks võib osutuda antikolinergilise aine ja/või antidepressandi ja MAOI annuse vähendamine.

Opioidid Selliste toimeainete nagu petidiini ja kodeiini kasutamise tagajärjel võivad tekkida aditiivsed toimed kesknärvisüsteemile ja seedetrakti kõrvaltoimed ning suureneda raske kõhukinnisuse või paralüütilise iileuse ning kesknärvisüsteemi depressiooni risk. Kui samaaegset kasutamist ei ole võimalik vältida, tuleb patsiente jälgida võimaliku ülemäärase või pikaajalise kesknärvisüsteemi depressiooni ja kõhukinnisuse suhtes.

Kortikosteroidid Steroidide toopilisel, inhaleeritud, suukaudsel või intravenoossel manustamisel võib tekkida steroididest tingitud glaukoom. Samaaegse kasutamise tagajärjel võib silma siserõhk avatud või kinnise nurga mehhanismiga suureneda.

Muu Antikolinergiliste omadustega ravimpreparaadid (nt antihistamiinid, antidepressandid) võivad põhjustada kumulatiivseid parasümpatolüütilisi toimeid, sealhulgas suukuivust, uriinipeetust, kõhukinnisust ja segasust ning suurendada antikolinergilise mürgistuse sündroomi riski.

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Enne ravi alustamist fertiilses eas naistel tuleb vajaduse korral kaaluda efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Rasedus

Sialanari kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Glükopürrooniumi reproduktiivseid tulemusnäitajaid on hinnatud piiratud hulgal (vt lõik 5.3). Glükopürroonium on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ohutus imetamise ajal ei ole kindlaks tehtud. Kasutamine imetamise ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilsus

Puuduvad andmed Sialanari toime kohta meeste või naiste viljakusele. Glükopürrooniumi saanud rottide reproduktsioonivõime on vähenenud, tiinestumiste määr ja elumus võõrutusperioodil on väiksemad. Ei ole kättesaadaval piisaval hulgal avalikke andmeid, et adekvaatselt hinnata toimeid noorte täiskasvanute reproduktiivsüsteemile (vt lõik 5.3).

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Sialanar mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Glükopürrooniumi antikolinergilised toimed võivad põhjustada hägust nägemist, pearinglust ja muid toimeid, mis võivad halvendada patsiendi võimet sooritada osavust nõudvaid tegevusi, nagu autojuhtimine, jalgrattaga sõitmine ja masinate kasutamine. Soovimatud toimed sagenevad annuse suurenedes.

4.8. Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Glükopürrooniumi kõrvaltoimed on selle teadaolevate farmakodünaamiliste antikolinergiliste toimete tõttu sagedad. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on suukuivus (11%), kõhukinnisus (20%), kõhulahtisus (18%), oksendamine (18%), uriinipeetus (15%), õhetus (11%) ja ninakinnisus (11%). Kõrvaltoimed on sagedamad suuremate annustega ja pikaajalisel kasutamisel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Sialorröaga lastel glükopürrooniumi kasutamise uuringutes (sealhulgas kaks platseebokontrolliga uuringut, kontrollita ohutusuuring, milles kasutati glükopürrooniumi 6 kuu jooksul, ja kolm toetavat uuringut sihtpopulatsiooni kõrvaltoimete andmetega) teatatud kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa (tabel 3). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järgi alates kõige sagedamini esinevatest kõrvaltoimetest. Esinemissageduse rühmades on kõrvaltoimed loetletud raskuse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 3. Kõrvaltoimete esinemissageduse loetelu

Kõrvaltoimed Esinemissageduse kategooria Infektsioonid ja infestatsioonid Ülemiste hingamisteede infektsioon Sage

Pneumoonia Sage Kuseteede nakkus Sage Psühhiaatrilised häired Ärrituvus Väga sage Agitatsioon Sage Uimasus Sage Rahutus Teadmata Üliaktiivsus Teadmata Vähenenud tähelepanuvõime Teadmata Ängistus Teadmata Meeleolu kõikumine Teadmata

Kõrvaltoimed Esinemissageduse kategooria Temper tantrum Teadmata Vahelduv ähvardav käitumishäire Teadmata Tundlikkus, häbelikkus ja sotsiaalne ärevushäire, omane lapse- Teadmata ja noorukieale Kurbustunne Teadmata Nutmine Teadmata Hirm Teadmata Närvisüsteemi häired Peavalu Aeg-ajalt Unetus Teadmata Silma kahjustused Müdriaas Aeg-ajalt Nüstagm Aeg-ajalt Kinnise nurga glaukoom Teadmata Valguskartus Teadmata Silmakuivus Teadmata Südamehäired Õhetus Väga sage Mööduv bradükardia Teadmata Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninakinnisus Väga sage Ninaverejooks Sage Vähenenud bronhiaalsekretsioon Väga sage Sinusiit Teadmata Seedetrakti häired Suukuivus Väga sage Kõhukinnisus Väga sage Kõhulahtisus Väga sage Oksendamine Väga sage Halitoos Aeg-ajalt Söögitoru kandidiaas Aeg-ajalt Seedetrakti motoorika häired Aeg-ajalt Pseudoobstruktsioon Aeg-ajalt Iiveldus Teadmata Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Sage Nahakuivus Teadmata Pärsitud higieritus Teadmata Neerude ja kuseteede häired Uriinipeetus Väga sage Urineerimispakitsus Teadmata Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Püreksia Sage Dehüdratsioon Aeg-ajalt Janu palava ilmaga Aeg-ajalt Angioödeem Teadmata Allergiline reaktsioon Teadmata

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Uriinipeetus Uriinipeetus on antikolinergiliste ravimpreparaatidega seostatud teadaolev kõrvaltoime (15%). Glükopürrooniumiga ravi tuleb uriinipeetuse möödumiseni lõpetada.

Pneumoonia Pneumoonia on antikolinergiliste ravimpreparaatidega seostatud teadaolev kõrvaltoime (7,9%). Glükopürrooniumiga ravi tuleb pneumoonia möödumiseni lõpetada. Kõhukinnisus Kõhukinnisus on antikolinergiliste ravimpreparaatidega seostatud teadaolev kõrvaltoime (30%). Glükopürrooniumravi tuleb kõhukinnisuse möödumiseni lõpetada.

Kesknärvisüsteem Kuigi glükopürrooniumi võime läbida hematoentsefaalbarjääri on piiratud, on kliinilistes uuringutes teatatud sagenenud toimetest kesknärvisüsteemile (23%). Selliseid toimeid tuleb ravi ülevaatamisel hooldajaga arutada ja kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.4).

Südamehäired Anesteesia ajal kasutatavates annustes mõjutab glükopürroonium teadaolevalt südame löögisagedust ja vererõhku, kuid kroonilise süljevoolusega laste kliinilistes uuringutes ei ole sellist mõju täheldatud. Talutavust hinnates tuleb arvestada toimet kardiovaskulaarsüsteemile (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9. Üleannustamine

Sümptomid

Glükopürrooniumi üleannustamise tagajärjel võib tekkida antikolinergiline sündroom, mille põhjuseks on kolinergilise neurotransmissiooni inhibeerumine muskariiniretseptoritel. Kliinilised avaldumisnähud on tingitud toimetest kesknärvisüsteemile või perifeersele närvisüsteemile või mõlemale. Sagedad avaldumisnähud on õhetus, kuiv nahk ja kuivad limaskestad, müdriaas koos akommodatsioonivõime kaotusega, muutunud vaimne seisund ning palavik. Avaldumisnähud võivad olla ka siinustahhükardia, sooleperistaltika kuuldavuse vähenemine, funktsionaalne iileus, uriinipeetus, hüpertensioon, värisemine ja müokloonilised tõmblused.

Antikolinergilise toksilisuse nähtudega patsiendid tuleb toimetada lähimasse erakorralise meditsiini osakonda, kus on võimalused elustamiseks. Haiglaeelset seedetrakti dekontamineerimist aktiivsöega ei soovitata võimalike krambihoogude ja somnolentsuse tõttu, millega kaasneb kopsu aspiratsiooni risk. Haiglas võib aktiivsütt manustada, kui patsiendi hingamisteid on võimalik piisavalt hästi kaitsta. Tahhüarütmiaga kaasnevate hemodünaamikahäirete, ravile allumatu krambihoo, tugeva agitatsiooni või psühhoosi korral on soovitatav manustada füsostigmiinsalitsülaati. Patsiente ja/või lapsevanemaid/hooldajaid tuleb õpetada, et nad annaksid iga kord täpse annuse, et ennetada glükopürrooniumi antikolinergiliste reaktsioonide kahjulikke tagajärgi, mida on esinenud annustamisvigade või üleannustamise korral.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: gastrointestinaaltrakti funktsionaalsete häirete raviks kasutatavad ained, sünteetilised antikolinergilised ained – kvaternaarsed ammooniumiühendid. ATC-kood: A03AB02.

Glükopürroonium on antimuskariinse toimega kvaternaarne ammooniumiühend, mille perifeerne toime sarnaneb atropiini toimega. Toimemehhanism

Antimuskariinid on atsetüülkoliini toimete konkureerivad inhibiitorid parasümpaatiliste (kolinergiliste postganglionaarsete) närvide innerveeritavatel autonoomsetel efektorsaitidel asuvatel muskariiniretseptoritel. Need inhibeerivad atsetüülkoliini toimet ka silelihastes, kus puudub kolinergiline innervatsioon.

Farmakodünaamilised toimed

Süljeeritus toimub peamiselt süljenäärmete parasümpaatilise innervatsiooni vahendusel. Glükopürroonium inhibeerib konkureerivalt kolinergilisi muskariiniretseptoreid süljenäärmetes ja mujal perifeersetes kudedes, vähendades seeläbi kaudselt süljeeritust. Nikotiinatsetüülkoliini retseptorite kolinergilisi stiimuleid, postganglionaarsete kolinergiliste neuronite innerveeritavaid struktuure ja atsetüülkoliinile reageerivaid, kuid kolinergilise innervatsioonita silelihaseid mõjutab glükopürroonium vähe.

Annuse suurenedes tekkivad perifeersed antimuskariinsed toimed on sekreedi tootmise vähenemine sülje-, bronhiaal- ja higinäärmetes; pupillide laienemine (müdriaas) ja akommodatsiooni paralüüs (tsüklopleegia); südame kiirenenud löögisagedus; mikturitsiooni inhibitsioon ja seedetrakti toonuse nõrgenemine; maohappe sekretsiooni inhibitsioon.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Platseeboga kontrollitud efektiivsusandmed hõlmavad patsiente, kelle ravi kestis 8 nädalat. Kauem kui 8 nädalat kestnud ravi kohta platseebo või võrdlusravimiga kontrollitud andmeid ei ole.

Zeller jt (2012) hindasid glükopürrooniumbromiidi suukaudse lahuse (1 mg / 5 ml) efektiivsust tserebraalparalüüsi ja teiste neuroloogiliste haigustega seotud probleemse süljevooluse korral. 38 patsienti vanuses 3…23 aastat ja kehamassiga vähemalt 27 naela (12,2 kg), kellel oli tugev süljevoolus (riided märjad 5…7 päeval nädalas), randomiseeriti saama 8-nädalast ravi glükopürrooniumiumiga (n = 20), 20…100 μg/kg (ei ületanud 3 mg kokku) kolm korda ööpäevas või vastava platseeboga (n = 18). Esimesed neli nädalat kestis ravivastusest sõltuv fikseeritud astmetega individuaalne tiitrimisperiood, millele järgnes 4-nädalane säilitusravi. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kellel tekkis ravivastus, mis määratleti ≥ 3-punktilise paranemisena õpetajatele ettenähtud süljevooluse hindamise modifitseeritud skaalal (modified Teacher’s Drooling Scale, mTDS). Esmase analüüsi populatsioon hõlmas ainult 3…16 aasta vanuseid patsiente, kellest 19 oli glükopürrolaadi suukaudse lahuse rühmas ja 17 platseeborühmas. Ravivastusega patsientide osakaal määratleti vähemalt 3-punktilise paranemisena õpetajatele ettenähtud süljevooluse hindamise modifitseeritud skaalal mTDS. Ravivastusega patsientide Vähemalt 3-punktiline Keskmine paranemine osakaal 8. nädalal paranemine skaalal mTDS skaalal mTDS Glükopürroonium 14 patsienti 19-st (73,7%) 3,94 punkti Platseebo 3 patsienti 17-st (17,6%) 0,71 punkti p väärtus p = 0,0011 p < 0,0001

Lisaks hindas 84% arstidest ja 100% lapsevanematest/hooldajatest glükopürrolaati otstarbekaks, võrreldes vastavalt 41% ja 56%-ga platseebo kasutajatest (p ≤ 0,014). Ravi ajal tekkinud kõrvaltoimed, millest kõige sagedamini teatati (glükopürrolaat vs platseebo), olid suukuivus, kõhukinnisus, oksendamine ja ninakinnisus. Glükopürrooniumi ohutust ja efektiivsust on uuritud 3…18-aastastel lastel 24 nädala kestel kontrollrühmata avatud uuringus. 24. nädalal / uuringust lahkumise visiidil oli 52,3% (95% usaldusintervall 43,7...60,9) patsientidest (n = 130) saavutanud ravieelsete väärtustega võrreldes vähemalt 3-punktilise vähenemise skaalal mTDS ja nad liigitati glükopürrolaadi suukaudse lahusega saadud ravivastusega patsientideks. Ohutusprofiil oli kooskõlas antikolinergilistel ainete profiiliga (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

5.2. Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Lastel vanuses 7…14 aastat, kellele tehti intraokulaarne operatsioon (n = 6), oli glükopürrooniumi keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus, võrreldes suukaudset ühekordset annust 50 µg/kg ja intravenoosset ühekordset annust 5 µg/kg, ravimpreparaadi vähese rasvlahustuvuse tõttu väike, ligikaudu 3% (vahemik 1,3...13,3%). Lastelt kogutud napid farmakokineetilised proovid viitavad annusega proportsionaalsele farmakokineetikale.

Suukaudse glükopürrooniumi biosaadavus lastel jäi täiskasvanutel täis ja tühja kõhuga saadud väärtuste vahemikku.

Jaotumine

Täiskasvanutel jaotus glükopürroonium pärast ühekordset intravenoosset annust 6 µg/kg kiiresti; jaotumise poolväärtusaeg oli 2,2 ±1,3 minutit. Pärast 3H-märgistatud glükopürrooniumi manustamist kadus 90% radioaktiivselt märgistatud ainest plasmast 5 minutiga ja peaaegu 100% 30 minutiga, mis viitab kiirele jaotumisele. Glükopürrooniumi saanud (manustamistee ja annused täpsustamata) tervete täiskasvanute populatsiooni ja tserebraalparalüüsist tingitud kroonilise mõõduka kuni raske süljevoolusega laste farmakokineetiliste andmete analüüsid ei näidanud ravimpreparaadi farmakokineetika lineaarsust.

Jaotusruumala täiskasvanuil on 0,64 ± 0,29 l/kg ehk samasugune kui kehavedeliku kogumahul. Laste populatsiooni(de)s on jaotusruumala mõnevõrra suurem, vahemikus 1,31…1,83 l/kg.

Lastel vanuses 0,19...14 aastat on intravenoosselt ühekordse annusena 5 µg/kg manustatud glükopürrooniumi farmakokineetika põhimõtteliselt vanusest sõltumatu. Enamikul lastest on plasma glükopürrooniumisisaldus ajateljel trieksponentsiaalne kõver, täiskasvanutel üldiselt bieksponentsiaalne kõver. 1...3-aastastel lastel on täheldatud tagasihoidlikke muutusi jaotusruumalas (V ) ja kliirensis (Cl), mille tagajärjel on eritumise poolväärtusaeg (t ) statistiliselt oluliselt lühem, ss ½, z kui seda on täheldatud nooremate (< 1 aasta vanused; p = 0,037) või vanemate (> 3 aasta vanused; p = 0,042) laste rühmades. Tervete täiskasvanutega tehtud uuringus oli pärast 2000 µg ühekordse annuse glükopürrooniumbromiidi manustamist AUC 2,39 µg/h/l (tühja kõhuga). Pärast glükopürrooniumi intravenoosset manustamist annuses 6 µg/kg oli AUC 8,64 µg/h/l. Teoreetiliste füsikokeemiliste kaalutluste järgi peaks kvaternaarne ammooniumiühend glükopürroonium olema väikese tsentraalse biosaadavusega; anesteesias operatsiooni- või keiserlõikepatsientidel ei olnud glükopürroonium pärast intravenoosset annust 6...8 µg/kg liikvoris määratav. Lastel on glükopürrooniumi intravenoosne annus 5 µg/kg väikese tsentraalse biosaadavusega, välja arvatud hematoentsefaalbarjääri kahjustuste korral (nt šundi infektsioon).

Eritumine

Glükopürroonium eritatakse organismist eelkõige neerude kaudu, peamiselt muutumatu ravimpreparaadina. Ligikaudu 65% intravenoossest annusest eritub neerude kaudu esimese 24 tunni jooksul. Väike osa (~ 5%) eritub sapiga. Glükopürrooniumi eritumise poolväärtusaeg näib olevat sõltuv manustamisteest, olles 0,83 ±0,27 tundi pärast intravenoosset manustamist, 75 minutit pärast intramuskulaarset manustamist ja 2,5...4 tunni piires pärast suukaudset (lahus) manustamist, kuigi siin esines taas suuri erinevusi. Kaks viimast poolväärtusaega, eriti suukaudsel manustamisel, on pikemad kui intravenoossel manustamisel ning see viitab tõenäoliselt glükopürrooniumi manustamisteest sõltuvale keerukale imendumisele ja jaotumisele. Võimalik, et pikem imendumisaeg pärast suukaudset manustamist tähendab, et eritumine on kiirem kui imendumine (nimetatakse flip-flop-kineetikaks, mida iseloomustab Ka < Ke).

Pärast ravimpreparaadi intravenoosset annust on organismi kogukliirens suhteliselt suur, vahemikus 0,54 ±0,14 l/h/kg ja 1,14 ±0,31 l/h/kg. Et see ületab glomerulaarfiltratsiooni kiiruse ja ilmselt rohkem kui 50% annusest eritub muutumatult uriiniga, on tõenäoline, et glükopürrooniumi renaalne eritumine toimub nii glomerulaarfiltratsiooni kui ka proksimaalse tubulaarse sekretsiooni teel põhilise sekretoorse mehhanismi kaudu.

Kerge ja mõõduka neerukahjustusega isikutel (GFR ≥ 30ml/min/1,73m2) täheldati kuni 1,4-kordset ja raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega isikutel (hinnanguline GFR < 30 ml/min/1,73m2) kuni 2,2-kordset süsteemse koguekspositsiooni (AUC ) keskmist suurenemist. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel on vaja annust 30% võrra vähendada (vt tabel 2). Raske neerukahjustusega patsientidele on glükopürroonium vastunäidustatud. Muu

Ravieelsed karakteristikud Ravieelsed karakteristikud (vanus, kehamass, sugu ja rass) ei mõjuta glükopürrooniumi farmakokineetikat.

Maksakahjustus Kahjustatud maksafunktsioon eeldatavasti ei mõjuta glükopürrooniumi farmakokineetikat, sest suurem osa ravimpreparaadist eritub neerude kaudu.

Toit Koos toiduga manustamine vähendab märkimisväärselt glükopürrooniumi süsteemset ekspositsiooni (vt lõik 4.2). 5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Sialanariga ei ole tehtud mittekliinilisi uuringuid genotoksilisuse või kartsinogeensuse kohta. Piiratud farmakoloogilise ohutuse või korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Glükopürrooniumi ühekordsete annuste toksilisust on katsetatud erinevates uuringutes, kuid kättesaadav on ainult piiratud hulk uuringute üksikasju. Suukaudsel manustamisel olid LD väärtused suured – 550 mg/kg hiirtel ja üle 1000 mg/kg rottidel. Rottidele suuremates annustes (1500...2000 mg/kg) manustamisel täheldati värinaid, kloonilisi ja toonilisi krampe ning hingamisraskusi, millele järgnes surm hingamispuudulikkuse tõttu. Glükopürrooniumi krooniline suukaudne manustamine koertele kuni 27 nädala kestel annustes 4, 16 ja 64 mg/kg tekitas müdriaasi, tsüklopleegiat, kserostoomiat, oksendamist, juhuslikku pisaraeritust, skleerade punetust ja rinorröad.

Ohutuspiiride ekstrapoleerimine laste populatsioonile ei ole võimalik, sest puuduvad ekspositsiooniandmed korduvtoksilisuse uuringutest. Glükopürrooniumiga ei ole tehtud uuringuid noorloomadel. Glükopürrooniumi reproduktiivsuse tulemusnäitajate andmeid on väga piiratud hulgal. Emastel rottidel, kellele manustati glükopürrooniumi, täheldati kollaskehade suuruse vähenemist. Isaste rottide fertiilsusele ei täheldatud mingeid toimeid. Glükopürrooniumi saanud rottide reproduktsioonivõime vähenes, tiinestumiste määr ja elumus võõrutusperioodil olid väiksemad. Mittekliiniliste leidude tähtsus inimesele ei ole selge ning ravimpreparaati käsitlevate inimandmete puudumise tõttu on glükopürroonium rasedatele vastunäidustatud. Puuduvad piisavad avalikud andmed, et hinnata adekvaatselt toimeid noorte täiskasvanute reproduktiivsüsteemile ja rasedusaegne ohutus ei ole kindlaks tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Naatriumbensoaat (E211) Vaarika lõhna- ja maitseaine (sisaldab propüleenglükooli E1520) Sukraloos (E955) Sidrunhape (E330) Puhastatud vesi

6.2. Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3. Kõlblikkusaeg

3 aastat.

2 kuud pärast esmakordset avamist.

6.4. Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu Merevaigukarva klaaspudel suure tihedusega polüetüleenist lapsekindla turvakorgiga, millel on paisutatud väikese tihedusega polüetüleenist tihend. Pudelis on 60 ml või 250 ml suukaudset lahust.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Pakendi suurus on üks pudel, üks 8 ml väikese tihedusega polüetüleenist suusüstal (0,1 ml skaalajaotistega) ja üks süstla adapter.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Proveca Pharma Limited 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1135/001 (250 ml pudel) EU/1/16/1135/002 (60 ml pudel)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. juuni 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sialanar 0,68 mg suus dispergeeruv tablett Sialanar 1,36 mg suus dispergeeruv tablett

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Sialanar 0,68 mg suus dispergeeruv tablett

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 0,85 mg glükopürrooniumbromiidi, mis vastab 0,68 mg-le glükopürrooniumile.

Sialanar 1,36 mg suus dispergeeruv tablett

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 1,7 mg glükopürrooniumbromiidi, mis vastab 1,36 mg-le glükopürrooniumile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett.

Sialanar 0,68 mg suus dispergeeruv tablett

Valge kuni valkjas ümmargune suus dispergeeruv tablett, millel on pimetrükis üks poolkuu.

Sialanar 1,36 mg suus dispergeeruv tablett

Valge kuni valkjas ümmargune suus dispergeeruv tablett, millel on pimetrükis kaks poolkuud.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Raske sialorröa (krooniline patoloogiline süljevoolus) sümptomaatiline ravi krooniliste neuroloogiliste häiretega 3-aastastel ja vanematel lastel ning noorukitel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Sialanari tohivad määrata laste neuroloogiliste häirete ravis kogenud arstid.

Annustamine

Pikaajalise ohutuse andmete puudumise tõttu on Sialanari soovitatav kasutada lühiajaliste ravitsüklitena (vt lõik 4.4).

Seda ravimpreparaati ei tohi vahetada mikrogrammipõhiselt teiste glükopürrooniumi sisaldavate ravimpreparaatide vastu ilma annust kohandamata ja ühelt ravimpreparaadilt teisele üleminekul tuleb üleannustamise ning antikoliinergiliste kõrvaltoimete vältimiseks kasutada iga ravimpreparaadi puhul spetsiifilisi soovitatavaid annuseid.

Lapsed: 3-aastased ja vanemad lapsed ning noorukid Glükopürrooniumi annustamisskeem põhineb lapse kehamassil. Ravi alustamisel tuleb annust järk- järgult tiitrida. Annust soovitatakse tiitrida Sialanari suukaudse vedela ravimvormiga, sest see võimaldab annust paindlikumalt kohandada. Annuse tiitrimist tuleb jätkata kuni efektiivsuse- kõrvaltoimete tasakaalu saavutamiseni, suurendades või vähendades annust vajaduse järgi. Pärast stabiilse efektiivse annuse kindlaks tegemist võib patsiendid viia üle suus dispergeeruva tableti ravimvormile manustatuna kolm korda ööpäevas. Tabelis 1 on esitatud vastav suus dispergeeruva tableti annus patsiendi kehamassivahemiku ja tiitrimise käigus saavutatud annuseastme põhjal. Näiteks kui 20 kg kehamassiga patsiendil tiitriti Sialanari vedela ravimvormiga annus 3. astmeni, tuleb suus dispergeeruva tableti annuse määramiseks kasutada 18…22 kg kehamassivahemiku 3. astme annust. Manustatav annus ei tohi ületada tabelis 1 esitatud väärtusi. Kui stabiilne raviskeem on suus dispergeeruva tabletiga saavutatud, võivad arstid kliinilise hinnangu alusel pidada asjakohaseks annuse edasist kohandamist suus dispergeeruva tableti ravimvormiga, selle asemel, et hakata uuesti kasutama vedelat ravimvormi.

Kõrvaltoimeid saab minimeerida, kui kasutada väikseimat efektiivset annust, mis on vajalik sümptomite reguleerimiseks. Kui annuse suurendamisel tekib teadaolev antikolinergiline kõrvaltoime, tuleb annust vähendada eelmise väiksema annuseni ja patsienti kõrvaltoimete suhtes jälgida (vt lõik 4.4). Kui kõrvaltoimed ei möödu, tuleb ravi lõpetada. Kõhukinnisuse, uriinipeetuse või pneumoonia tekkimisel (vt lõik 4.8) tuleb ravi lõpetada ja konsulteerida raviarstiga. Väiksemad lapsed võivad olla kõrvaltoimete suhtes tundlikumad ja seda tuleb annuse kohandamisel meeles pidada.

Efektiivsuse ja/või talutavuse muutuste hindamiseks aja jooksul tuleb pärast annuse tiitrimist lapse sialorröad hooldaja kaasabil jälgida maksimaalselt kolme kuu järel ning annust tuleb vajadusel kohandada.

Tabelis 1 on esitatud glükopürrooniumi annus (mg) iga kehamassivahemiku kohta manustamiseks annuse igas astmes. Sialanari ravimvormide vahetamisel tuleb olla ettevaatlik, sest suukaudse lahuse ja suus dispergeeruvate tablettide soovitatavad annused ei ole otseselt omavahel vahetatavad. Patsiente tuleb jälgida kliinilise ravivastuse ning taluvuse suhtes ning kaaluda annuse kohandamist, kui see on kliiniliselt näidustatud. Kui annust on vaja täpsemalt tiitrida või kui piisavat ravivastust või taluvust ei ole võimalik saavutada suus dispergeeruvate tablettide saadaolevate tugevustega, tuleb kasutada suukaudset lahust. Annuseastmed põhinevad simulatsioonil, mitte Sialanari ravimvorme otseselt võrdleva kliinilise uuringu andmetel. Seetõttu tuleb võimalike riskide minimeerimiseks jälgida, et manustatav suus dispergeeruva tableti annus ei ületaks tabelis 1 esitatud väärtusi.

Tabel 1. Normaalse neerufunktsiooniga laste ja noorukite annustamistabel

Kehamass 1. astme annus 2. astme annus 3. astme 4. astme 5. astme (kg) (mg) (mg) annus annus annus 13...17 ^ ^ ^ 0,68 0,68 18...22 ^ ^ 0,68 0,68 1,36 23...27 ^ 0,68 0,68 1,36 1,36 28...32 ^ 0,68 0,68 1,36 2,04 33...37 ^ 0,68 1,36 1,36 2,04 38...42 ^ 0,68 1,36 2,04 2,04 43...47 ^ 0,68 1,36 2,04 2,04 ≥ 48 0,68 1,36 2,04 2,04 2,04 ^ Annuste puhul, mida ei ole võimalik saavutada suus dispergeeruva tableti ravimvormiga, on saadaval Sialanari teised ravimvormid.

Patsientide erirühmad

Lapsed (alla 3-aastased lapsed) Glükopürrooniumbromiidi ohutus ja efektiivsus lastel sünnist kuni 3 aastani ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Täiskasvanud Sialanar on näidustatud ainult lastele. Glükopürrooniumi kasutamise kohta patoloogilise süljevoolusega täiskasvanutel on kliinilistest uuringutest pärit tõendeid vaid piiratud hulgal.

Eakad Sialanar on näidustatud ainult lastele. Eakatel on eritumise poolväärtusaeg pikem ja ravimpreparaadi kliirens väiksem, ka lühiajalise kasutamise efektiivsust kinnitavad andmed on piiratud. Seega ei tohi Sialanari kasutada üle 65 aasta vanustel patsientidel.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid tehtud. Glükopürroonium eritub süsteemsest ringlusest eelkõige neerude kaudu ja arvatakse, et maksakahjustus ei põhjusta glükopürrooniumi süsteemse ekspositsiooni kliiniliselt olulist suurenemist.

Neerukahjustus Ravim on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (eGFR < 30 ml / min / 1,73 m2) patsientidele, sh dialüüsravi vajavatele lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele (vt lõik 4.3). Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (eGFR < 90…≥ 30 ml / min / 1,73 m2) patsientidel tuleb kasutada Sialanari suukaudset lahust, sest see võimaldab paindlikumat ja täpsemat annustamist.

Manustamisviis

Ainult suukaudseks kasutamiseks. Tablett tuleb asetada keelele või suuõõnde ja sellel tuleb lasta dispergeeruda.

Koos toiduga manustamine vähendab märkimisväärselt ravimpreparaadi süsteemset ekspositsiooni (vt lõik 5.2). Annustada tuleb vähemalt üks tund enne või vähemalt kaks tundi pärast sööki või kindlal ajal, arvestades söögiaegu. Vältida tuleb suure rasvasisaldusega toite. Kui lapse eripärade tõttu tuleb ravimit manustada koos toiduga, tuleb ravimpreparaati annustada järjekindlalt söögi ajal.

Suus dispergeeruv tablett tuleb manustada ilma veeta. Koos veega manustamine vähendas tervetel täiskasvanutel tühja kõhu tingimustes süsteemset ekspositsiooni ~20% (vt lõik 5.2). Kui Sialanari on vaja manustada nasogastraal-/toitmissondiga, tuleb kasutada suukaudset lahust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedus ja imetamine.

Glaukoom.

Uriinipeetus.

Raske neerukahjustus (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), sealhulgas dialüüsravi vajav lõppstaadiumis neeruhaigus.

Anamneesis soolesulgus, haavandiline koliit, paralüütiline iileus, pülorostenoos ja myasthenia gravis.

Samaaegne ravi suukaudse tahke kaaliumkloriidi ja antikolinergiliste ainetega (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Antikolinergilised toimed

Antikolinergilised toimed, näiteks uriinipeetus, kõhukinnisus ja pärsitud higierituse tõttu tekkiv ülekuumenemine võivad olla annusest sõltuvad ning puudega lapsel raskesti hinnatavad. Arst ja hooldaja peavad last jälgima, järgides allolevaid ravijuhiseid.

Hooldaja peab ravi lõpetama ja raviarstiga nõu pidama järgmiste nähtude ilmnemisel:

• kõhukinnisus
• uriinipeetus
• pneumoonia
• allergiline reaktsioon
• püreksia
• väga palav ilm
• käitumise muutused

Raviarst otsustab pärast nähtude hindamist, kas ravi tuleb päriselt lõpetada või tuleb seda jätkata väiksema annusega (vt lõik 4.2).

Pikaajaliste ohutusandmete puudumine

Kauem kui 24 nädalat kestnud ravi kohta ei ole ohutusandmeid avaldatud. Arvestades olemasolevate pikaajaliste ohutusandmete piiratud hulka ja võimaliku kartsinogeensuse riski määramatust, peab ravi kogukestus olema nii lühike kui võimalik. Kui on vajalik pidev ravi (nt palliatiivses ravis) või kui ravi tehakse korduvate tsüklitena (nt mittepalliatiivses ravis krooniliste haiguste korral), tuleb igal individuaalsel juhul hoolikalt kaaluda kasu ja riske ning ravi kulgu tuleb hoolikalt jälgida.

Kerge kuni mõõdukas sialorröa

Väikese tõenäosusega kasu ja teadaoleva kõrvaltoimete profiili tõttu ei tohi Sialanari anda kerge kuni mõõduka sialorröaga lastele.

Südamehäired

Glükopürrooniumi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on äge müokardiinfarkt, hüpertensioon, koronaarhaigus, südamerütmihäired ja seisundid, millele on iseloomulik tahhükardia (sealhulgas türeotoksikoos, südamepuudulikkus, südameoperatsioon), sest selle manustamine võib põhjustada südame löögisageduse kiirenemist, tõsta vererõhku ja kutsuda esile rütmihäireid (vt lõik 4.8). Hooldajale tuleb öelda, et kui laps paistab ennast halvasti tundvat, tuleb mõõta lapse pulsisagedust ja kui see on väga kiire või väga aeglane, sellest arstile teatada.

Seedetrakti häired

Gastroösofageaalse reflukshaiguse, olemasoleva kõhukinnisuse ja kõhulahtisusega patsientidel tuleb antimuskariine (nagu glükopürroonium) manustada ettevaatusega.

Hambakahjutused

Et vähenenud süljeeritus võib suurendada suuõõne- ja periodontaalsete haiguste riski, on tähtis, et patsientide hammaste hügieeni eest hoolitsetaks iga päev ja ta käiks regulaarselt hambaarsti vastuvõtul.

Respiratoorsed häired

Glükopürroonium võib muuta sekreedid sitkemaks, mis omakorda võib suurendada hingamisteede infektsioonide ja pneumoonia riski (vt lõik 4.8). Pneumoonia korral tuleb ravi glükopürrooniumiga katkestada. Kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes on teatatud sagenenud toimetest kesknärvisüsteemile, sealhulgas ärrituvus, uimasus, rahutus, hüperaktiivsus, tähelepanuvõime nõrgenemine, ängistus, meeleolumuutused, tujukus või ähvardav käitumine, ülemäärane tundlikkus, tõsidus või kurbus, sagedad nutuhood ja kartlikkus (vt lõik 4.8). Käitumise muutusi tuleb jälgida. Kvaternaarse laengu tõttu on glükopürrooniumi võime hematoentsefaalbarjääri läbida piiratud, kuid ei ole teada, kui suurel määral see aine barjääri läbib. Laste puhul, kelle hematoentsefaalbarjäär on kahjustatud, nt intraventrikulaarsete šuntide, peaaju tuumori või entsefaliidi tõttu, tuleb olla ettevaatlik.

Alla 3-aastased lapsed

Sialanari ei soovitata anda alla 3-aastastele lastele, sest andmed glükopürrooniumi efektiivsuse ja ohutuse kohta selles vanuserühmas on väga piiratud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Lapsed

Laste vanuserühmas on andmed koostoimete kohta teiste ravimpreparaatidega piiratud.

Glükopürrooniumiga seoses on ravimpreparaatide koostoimete kohta oluline järgnev teave.

Samaaegse kasutamise vastunäidustused (vt lõik 4.3)

Tahke suukaudne kaaliumkloriid Glükopürroonium võib suurendada kaaliumkloriidi tahkete suukaudsete ravimvormide manustamisega seotud seedetrakti ülaosa kahjustuste riski, sest seedetrakti läbimise aeg pikeneb ja tekib lokaalselt suur kaaliumiioonide kontsentratsioon. On täheldatud seoseid seedetrakti ülaosa verejooksude ja peensoole haavandumise, stenoosi, perforatsiooni ja sulgusega. Antikolinergilised ained Antikolinergiliste ainete samaaegne kasutamine võib suurendada antikolinergiliste kõrvaltoimete riski. Antikolinergilised ained võivad aeglustada teiste suukaudsete antikolinergiliste ainete imendumist seedetraktist ja samuti suurendada antikolinergiliste kõrvaltoimete riski.

Samaaegne kasutamine ettevaatusega

Antispasmoodikumid Glükopürroonium võib avaldada vastutoimet seedetrakti mõjutavatele prokineetilistele toimeainetele, nagu domperidoon ja metoklopramiid.

Topiramaat Glükopürroonium võib, eriti lastel, võimendada topiramaadiga seostatavaid oligohüdroosi ja hüpertermiat tekitavaid toimeid.

Sedatiivsed antihistamiinid Sedatiivsed antihistamiinid võivad avaldada aditiivseid antikolinergilisi toimeid. Vajalikuks võib osutuda antikolinergilise aine ja/või antihistamiini annuse vähendamine. Neuroleptikumid/antipsühhootikumid Toimeainete, näiteks fenotiasiinide, klosapiini ja haloperidooli toimed võivad tugevneda. Vajalikuks võib osutuda antikolinergilise aine ja/või neuroleptikumi/antipsühhootikumi annuse vähendamine.

Skeletilihaste relaksandid Antikolinergiliste ainete kasutamine pärast botuliinitoksiini manustamist võib tugevdada süsteemseid antikolinergilisi toimeid.

Tritsüklilised antidepressandid ja MAOI-d Tritsüklilised antidepressandid ja MAOI-d võivad avaldada aditiivseid antikolinergilisi toimeid. Vajalikuks võib osutuda antikolinergilise aine ja/või antidepressandi ja MAOI annuse vähendamine.

Opioidid Selliste toimeainete nagu petidiini ja kodeiini kasutamise tagajärjel võivad tekkida aditiivsed toimed kesknärvisüsteemile ja seedetrakti kõrvaltoimed ning suureneda raske kõhukinnisuse või paralüütilise iileuse ning kesknärvisüsteemi depressiooni risk. Kui samaaegset kasutamist ei ole võimalik vältida, tuleb patsiente jälgida võimaliku ülemäärase või pikaajalise kesknärvisüsteemi depressiooni ja kõhukinnisuse suhtes.

Kortikosteroidid Steroidide toopilisel, inhaleeritud, suukaudsel või intravenoossel manustamisel võib tekkida steroididest tingitud glaukoom. Samaaegse kasutamise tagajärjel võib silma siserõhk avatud või kinnise nurga mehhanismiga suureneda.

Antikolinergiliste omadustega ravimpreparaadid (nt antihistamiinid, antidepressandid) võivad põhjustada kumulatiivseid parasümpatolüütilisi toimeid, sealhulgas suukuivust, uriinipeetust, kõhukinnisust ja segasust ning suurendada antikolinergilise mürgistuse sündroomi riski.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Enne ravi alustamist fertiilses eas naistel tuleb vajaduse korral kaaluda efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist. Rasedus

Sialanari kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Glükopürrooniumi reproduktiivseid tulemusnäitajaid on hinnatud piiratud hulgal (vt lõik 5.3). Glükopürroonium on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ohutus imetamise ajal ei ole kindlaks tehtud. Kasutamine imetamise ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Puuduvad andmed Sialanari toime kohta meeste või naiste viljakusele. Glükopürrooniumi saanud rottide reproduktsioonivõime on vähenenud, tiinestumiste määr ja elumus võõrutusperioodil on väiksemad. Ei ole kättesaadaval piisaval hulgal avalikke andmeid, et adekvaatselt hinnata toimeid noorte täiskasvanute reproduktiivsüsteemile (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sialanar mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Glükopürrooniumi antikolinergilised toimed võivad põhjustada hägust nägemist, pearinglust ja muid toimeid, mis võivad halvendada patsiendi võimet sooritada osavust nõudvaid tegevusi, nagu autojuhtimine, jalgrattaga sõitmine ja masinate kasutamine. Soovimatud toimed sagenevad annuse suurenedes.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Glükopürrooniumi kõrvaltoimed on selle teadaolevate farmakodünaamiliste antikolinergiliste toimete tõttu sagedad. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on suukuivus (11%), kõhukinnisus (20%), kõhulahtisus (18%), oksendamine (18%), uriinipeetus (15%), õhetus (11%) ja ninakinnisus (11%).

Kõrvaltoimed on sagedamad suuremate annustega ja pikaajalisel kasutamisel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Sialorröaga lastel glükopürrooniumi kasutamise uuringutes (sealhulgas kaks platseebokontrolliga uuringut, kontrollita ohutusuuring, milles kasutati glükopürrooniumi 6 kuu jooksul, ja kolm toetavat uuringut sihtpopulatsiooni kõrvaltoimete andmetega) teatatud kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa (tabel 2). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järgi alates kõige sagedamini esinevatest kõrvaltoimetest. Esinemissageduse rühmades on kõrvaltoimed loetletud raskuse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kõrvaltoimete esinemissageduse loetelu

Kõrvaltoimed Esinemissageduse kategooria Infektsioonid ja infestatsioonid Ülemiste hingamisteede infektsioon Sage Pneumoonia Sage Kuseteede nakkus Sage Psühhiaatrilised häired Ärrituvus Väga sage Agitatsioon Sage Uimasus Sage Rahutus Teadmata Üliaktiivsus Teadmata Vähenenud tähelepanuvõime Teadmata Ängistus Teadmata Meeleolu kõikumine Teadmata Temper tantrum Teadmata Vahelduv ähvardav käitumishäire Teadmata Tundlikkus, häbelikkus ja sotsiaalne ärevushäire, omane lapse- Teadmata ja noorukieale

Kõrvaltoimed Esinemissageduse kategooria Kurbustunne Teadmata Nutmine Teadmata Hirm Teadmata Närvisüsteemi häired Peavalu Aeg-ajalt Unetus Teadmata Silma kahjustused Müdriaas Aeg-ajalt Nüstagm Aeg-ajalt Kinnise nurga glaukoom Teadmata Valguskartus Teadmata Silmakuivus Teadmata Südamehäired Õhetus Väga sage Mööduv bradükardia Teadmata Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninakinnisus Väga sage Ninaverejooks Sage Vähenenud bronhiaalsekretsioon Väga sage Sinusiit Teadmata Seedetrakti häired Suukuivus Väga sage Kõhukinnisus Väga sage Kõhulahtisus Väga sage Oksendamine Väga sage Halitoos Aeg-ajalt Söögitoru kandidiaas Aeg-ajalt Seedetrakti motoorika häired Aeg-ajalt Pseudoobstruktsioon Aeg-ajalt Iiveldus Teadmata Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Sage Nahakuivus Teadmata Pärsitud higieritus Teadmata Neerude ja kuseteede häired Uriinipeetus Väga sage Urineerimispakitsus Teadmata Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Püreksia Sage Dehüdratsioon Aeg-ajalt Janu palava ilmaga Aeg-ajalt Angioödeem Teadmata Allergiline reaktsioon Teadmata

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Uriinipeetus Uriinipeetus on antikolinergiliste ravimpreparaatidega seostatud teadaolev kõrvaltoime (15%). Glükopürrooniumiga ravi tuleb uriinipeetuse möödumiseni lõpetada.

Pneumoonia Pneumoonia on antikolinergiliste ravimpreparaatidega seostatud teadaolev kõrvaltoime (7,9%). Glükopürrooniumiga ravi tuleb pneumoonia möödumiseni lõpetada.

Kõhukinnisus Kõhukinnisus on antikolinergiliste ravimpreparaatidega seostatud teadaolev kõrvaltoime (30%). Glükopürrooniumravi tuleb kõhukinnisuse möödumiseni lõpetada. Kesknärvisüsteem Kuigi glükopürrooniumi võime läbida hematoentsefaalbarjääri on piiratud, on kliinilistes uuringutes teatatud sagenenud toimetest kesknärvisüsteemile (23%). Selliseid toimeid tuleb ravi ülevaatamisel hooldajaga arutada ja kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.4).

Südamehäired Anesteesia ajal kasutatavates annustes mõjutab glükopürroonium teadaolevalt südame löögisagedust ja vererõhku, kuid kroonilise süljevoolusega laste kliinilistes uuringutes ei ole sellist mõju täheldatud. Talutavust hinnates tuleb arvestada toimet kardiovaskulaarsüsteemile (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Glükopürrooniumi üleannustamise tagajärjel võib tekkida antikolinergiline sündroom, mille põhjuseks on kolinergilise neurotransmissiooni inhibeerumine muskariiniretseptoritel. Kliinilised avaldumisnähud on tingitud toimetest kesknärvisüsteemile või perifeersele närvisüsteemile või mõlemale. Sagedad avaldumisnähud on õhetus, kuiv nahk ja kuivad limaskestad, müdriaas koos akommodatsioonivõime kaotusega, muutunud vaimne seisund ning palavik. Avaldumisnähud võivad olla ka siinustahhükardia, sooleperistaltika kuuldavuse vähenemine, funktsionaalne iileus, uriinipeetus, hüpertensioon, värisemine ja müokloonilised tõmblused.

Antikolinergilise toksilisuse nähtudega patsiendid tuleb toimetada lähimasse erakorralise meditsiini osakonda, kus on võimalused elustamiseks. Haiglaeelset seedetrakti dekontamineerimist aktiivsöega ei soovitata võimalike krambihoogude ja somnolentsuse tõttu, millega kaasneb kopsu aspiratsiooni risk. Haiglas võib aktiivsütt manustada, kui patsiendi hingamisteid on võimalik piisavalt hästi kaitsta. Tahhüarütmiaga kaasnevate hemodünaamikahäirete, ravile allumatu krambihoo, tugeva agitatsiooni või psühhoosi korral on soovitatav manustada füsostigmiinsalitsülaati. Patsiente ja/või lapsevanemaid/hooldajaid tuleb õpetada, et nad annaksid iga kord täpse annuse, et ennetada glükopürrooniumi antikolinergiliste reaktsioonide kahjulikke tagajärgi, mida on esinenud annustamisvigade või üleannustamise korral.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: gastrointestinaaltrakti funktsionaalsete häirete raviks kasutatavad ained, sünteetilised antikolinergilised ained – kvaternaarsed ammooniumiühendid. ATC-kood: A03AB02.

Glükopürroonium on antimuskariinse toimega kvaternaarne ammooniumiühend, mille perifeerne toime sarnaneb atropiini toimega.

Toimemehhanism

Antimuskariinid on atsetüülkoliini toimete konkureerivad inhibiitorid parasümpaatiliste (kolinergiliste postganglionaarsete) närvide innerveeritavatel autonoomsetel efektorsaitidel asuvatel muskariiniretseptoritel. Need inhibeerivad atsetüülkoliini toimet ka silelihastes, kus puudub kolinergiline innervatsioon. Farmakodünaamilised toimed

Süljeeritus toimub peamiselt süljenäärmete parasümpaatilise innervatsiooni vahendusel. Glükopürroonium inhibeerib konkureerivalt kolinergilisi muskariiniretseptoreid süljenäärmetes ja mujal perifeersetes kudedes, vähendades seeläbi kaudselt süljeeritust. Nikotiinatsetüülkoliini retseptorite kolinergilisi stiimuleid, postganglionaarsete kolinergiliste neuronite innerveeritavaid struktuure ja atsetüülkoliinile reageerivaid, kuid kolinergilise innervatsioonita silelihaseid mõjutab glükopürroonium vähe.

Annuse suurenedes tekkivad perifeersed antimuskariinsed toimed on sekreedi tootmise vähenemine sülje-, bronhiaal- ja higinäärmetes; pupillide laienemine (müdriaas) ja akommodatsiooni paralüüs (tsüklopleegia); südame kiirenenud löögisagedus; mikturitsiooni inhibitsioon ja seedetrakti toonuse nõrgenemine; maohappe sekretsiooni inhibitsioon.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Platseeboga kontrollitud efektiivsusandmed hõlmavad patsiente, kelle ravi kestis 8 nädalat. Kauem kui 8 nädalat kestnud ravi kohta platseebo või võrdlusravimiga kontrollitud andmeid ei ole.

Zeller jt (2012) hindasid glükopürrooniumbromiidi suukaudse lahuse (1 mg / 5 ml) efektiivsust tserebraalparalüüsi ja teiste neuroloogiliste haigustega seotud probleemse süljevooluse korral. 38 patsienti vanuses 3…23 aastat ja kehamassiga vähemalt 27 naela (12,2 kg), kellel oli tugev süljevoolus (riided märjad 5…7 päeval nädalas), randomiseeriti saama 8-nädalast ravi glükopürrooniumiumiga (n = 20), 20…100 μg/kg (ei ületanud 3 mg kokku) kolm korda ööpäevas või vastava platseeboga (n = 18). Esimesed neli nädalat kestis ravivastusest sõltuv fikseeritud astmetega individuaalne tiitrimisperiood, millele järgnes 4-nädalane säilitusravi. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kellel tekkis ravivastus, mis määratleti ≥ 3-punktilise paranemisena õpetajatele ettenähtud süljevooluse hindamise modifitseeritud skaalal (modified Teacher’s Drooling Scale, mTDS). Esmase analüüsi populatsioon hõlmas ainult 3…16 aasta vanuseid patsiente, kellest 19 oli glükopürrolaadi suukaudse lahuse rühmas ja 17 platseeborühmas. Ravivastusega patsientide osakaal määratleti vähemalt 3-punktilise paranemisena õpetajatele ettenähtud süljevooluse hindamise modifitseeritud skaalal mTDS, vt tabel 3. Tabel 3. Ravivastusega patsientide osakaal ja keskmine paranemine mTDS-i skaalal 8. nädalal glükopürrooniumbromiidi suukaudse lahusega ravitud patsientidel võrreldes platseeboga (Zeller et al., 2012a).

Ravivastusega patsientide Vähemalt 3-punktiline Keskmine paranemine osakaal 8. nädalal paranemine skaalal mTDS skaalal mTDS Glükopürroonium 14 patsienti 19-st (73,7%) 3,94 punkti Platseebo 3 patsienti 17-st (17,6%) 0,71 punkti p väärtus p = 0,0011 p < 0,0001

Lisaks hindas 84% arstidest ja 100% lapsevanematest/hooldajatest glükopürrolaati otstarbekaks, võrreldes vastavalt 41% ja 56%-ga platseebo kasutajatest (p ≤ 0,014). Ravi ajal tekkinud kõrvaltoimed, millest kõige sagedamini teatati (glükopürrolaat vs platseebo), olid suukuivus, kõhukinnisus, oksendamine ja ninakinnisus. Glükopürrooniumi ohutust ja efektiivsust on uuritud 3…18-aastastel lastel 24 nädala kestel kontrollrühmata avatud uuringus. 24. nädalal / uuringust lahkumise visiidil oli 52,3% (95% usaldusintervall 43,7...60,9) patsientidest (n = 130) saavutanud ravieelsete väärtustega võrreldes vähemalt 3-punktilise vähenemise skaalal mTDS ja nad liigitati glükopürrolaadi suukaudse lahusega saadud ravivastusega patsientideks. Ohutusprofiil oli kooskõlas antikolinergilistel ainete profiiliga (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Lastel vanuses 7…14 aastat, kellele tehti intraokulaarne operatsioon (n = 6), oli glükopürrooniumi keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus, võrreldes suukaudset ühekordset annust 50 µg/kg ja intravenoosset ühekordset annust 5 µg/kg, ravimpreparaadi vähese rasvlahustuvuse tõttu väike, ligikaudu 3% (vahemik 1,3...13,3%). Lastelt kogutud napid farmakokineetilised proovid viitavad annusega proportsionaalsele farmakokineetikale.

Suukaudse glükopürrooniumi biosaadavus lastel jäi täiskasvanutel täis ja tühja kõhuga saadud väärtuste vahemikku. Pärast suukaudset manustamist saavutatakse tippkontsentratsioon plasmas 3 tunni pärast.

Jaotumine

Täiskasvanutel jaotus glükopürroonium pärast ühekordset intravenoosset annust 6 µg/kg kiiresti; jaotumise poolväärtusaeg oli 2,2 ±1,3 minutit. Pärast 3H-märgistatud glükopürrooniumi manustamist kadus 90% radioaktiivselt märgistatud ainest plasmast 5 minutiga ja peaaegu 100% 30 minutiga, mis viitab kiirele jaotumisele. Glükopürrooniumi saanud (manustamistee ja annused täpsustamata) tervete täiskasvanute populatsiooni ja tserebraalparalüüsist tingitud kroonilise mõõduka kuni raske süljevoolusega laste farmakokineetiliste andmete analüüsid ei näidanud ravimpreparaadi farmakokineetika lineaarsust.

Jaotusruumala täiskasvanuil on 0,64 ± 0,29 l/kg ehk samasugune kui kehavedeliku kogumahul. Laste populatsiooni(de)s on jaotusruumala mõnevõrra suurem, vahemikus 1,31…1,83 l/kg. Lastel vanuses 0,19...14 aastat on intravenoosselt ühekordse annusena 5 µg/kg manustatud glükopürrooniumi farmakokineetika põhimõtteliselt vanusest sõltumatu. Enamikul lastest on plasma glükopürrooniumisisaldus ajateljel trieksponentsiaalne kõver, täiskasvanutel üldiselt bieksponentsiaalne kõver. 1...3-aastastel lastel on täheldatud tagasihoidlikke muutusi jaotusruumalas (V ) ja kliirensis (Cl), mille tagajärjel on eritumise poolväärtusaeg (t ) statistiliselt oluliselt lühem, ss ½, z kui seda on täheldatud nooremate (< 1 aasta vanused; p = 0,037) või vanemate (> 3 aasta vanused; p = 0,042) laste rühmades. Tervete täiskasvanutega tehtud uuringus oli pärast 2000 µg ühekordse annuse glükopürrooniumbromiidi manustamist AUC 2,39 µg/h/l (tühja kõhuga). Pärast glükopürrooniumi intravenoosset manustamist annuses 6 µg/kg oli AUC 8,64 µg/h/l. Teoreetiliste füsikokeemiliste kaalutluste järgi peaks kvaternaarne ammooniumiühend glükopürroonium olema väikese tsentraalse biosaadavusega; anesteesias operatsiooni- või keiserlõikepatsientidel ei olnud glükopürroonium pärast intravenoosset annust 6...8 µg/kg liikvoris määratav. Lastel on glükopürrooniumi intravenoosne annus 5 µg/kg väikese tsentraalse biosaadavusega, välja arvatud hematoentsefaalbarjääri kahjustuste korral (nt šundi infektsioon).

Eritumine

Glükopürroonium eritatakse organismist eelkõige neerude kaudu, peamiselt muutumatu ravimpreparaadina. Ligikaudu 65% intravenoossest annusest eritub neerude kaudu esimese 24 tunni jooksul. Väike osa (~ 5%) eritub sapiga. Glükopürrooniumi eritumise poolväärtusaeg näib olevat sõltuv manustamisteest, olles 0,83 ±0,27 tundi pärast intravenoosset manustamist, 75 minutit pärast intramuskulaarset manustamist ja 2,5...4 tunni piires pärast suukaudset (lahus) manustamist, kuigi siin esines taas suuri erinevusi. Kaks viimast poolväärtusaega, eriti suukaudsel manustamisel, on pikemad kui intravenoossel manustamisel ning see viitab tõenäoliselt glükopürrooniumi manustamisteest sõltuvale keerukale imendumisele ja jaotumisele. Võimalik, et pikem imendumisaeg pärast suukaudset manustamist tähendab, et eritumine on kiirem kui imendumine (nimetatakse flip-flop-kineetikaks, mida iseloomustab Ka < Ke).

Pärast ravimpreparaadi intravenoosset annust on organismi kogukliirens suhteliselt suur, vahemikus 0,54 ±0,14 l/h/kg ja 1,14 ±0,31 l/h/kg. Et see ületab glomerulaarfiltratsiooni kiiruse ja ilmselt rohkem kui 50% annusest eritub muutumatult uriiniga, on tõenäoline, et glükopürrooniumi renaalne eritumine toimub nii glomerulaarfiltratsiooni kui ka proksimaalse tubulaarse sekretsiooni teel põhilise sekretoorse mehhanismi kaudu.

Kerge ja mõõduka neerukahjustusega isikutel (GFR ≥ 30ml/min/1,73m2) täheldati kuni 1,4-kordset ja raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega isikutel (hinnanguline GFR < 30 ml/min/1,73m2) kuni 2,2-kordset süsteemse koguekspositsiooni (AUC ) keskmist suurenemist. Raske neerukahjustusega patsientidele on glükopürroonium vastunäidustatud. Muu

Ravieelsed karakteristikud Ravieelsed karakteristikud (vanus, kehamass, sugu ja rass) ei mõjuta glükopürrooniumi farmakokineetikat.

Maksakahjustus Kahjustatud maksafunktsioon eeldatavasti ei mõjuta glükopürrooniumi farmakokineetikat, sest suurem osa ravimpreparaadist eritub neerude kaudu.

Toit Koos toiduga manustamine vähendab märkimisväärselt glükopürrooniumi süsteemset ekspositsiooni (vt tabel 4 allpool). Tabel 4. Ekspositsioonide võrdlus glükopürrooniumi 1,36 mg suus dispergeeruva tableti manustamisel tühja kõhuga ilma veeta (B) ja koos veega (C) ning täis kõhuga ilma veeta (D).

Parameeter n Glükopürroonium Glükopürrooniu Glükopürrooniu Keskmine Keskmine (ühik) 1,36 mg m 1,36 mg m 1,36 mg suhe (%) suhe (%) C 43 329,3 248,0 56,86 75,3 17,3 max (pg/ml) AUC 43 1566 1244 368,2 79,5 23,5 (0…t) (h•pg/ml) AUC 40 1749 1416 451,5 81,0 25,8 (0…∞) (h•pg/ml) t (h) 43 3,0 3,0 3,5 sarnane sarnane max (mediaan) Märkus. Farmakokineetika andmed on esitatud vähimruutude keskmisena.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sialanariga ei ole tehtud mittekliinilisi uuringuid genotoksilisuse või kartsinogeensuse kohta. Piiratud farmakoloogilise ohutuse või korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Glükopürrooniumi ühekordsete annuste toksilisust on katsetatud erinevates uuringutes, kuid kättesaadav on ainult piiratud hulk uuringute üksikasju. Suukaudsel manustamisel olid LD väärtused suured – 550 mg/kg hiirtel ja üle 1000 mg/kg rottidel. Rottidele suuremates annustes (1500...2000 mg/kg) manustamisel täheldati värinaid, kloonilisi ja toonilisi krampe ning hingamisraskusi, millele järgnes surm hingamispuudulikkuse tõttu. Glükopürrooniumi krooniline suukaudne manustamine koertele kuni 27 nädala kestel annustes 4, 16 ja 64 mg/kg tekitas müdriaasi, tsüklopleegiat, kserostoomiat, oksendamist, juhuslikku pisaraeritust, skleerade punetust ja rinorröad.

Ohutuspiiride ekstrapoleerimine laste populatsioonile ei ole võimalik, sest puuduvad ekspositsiooniandmed korduvtoksilisuse uuringutest. Glükopürrooniumiga ei ole tehtud uuringuid noorloomadel.

Glükopürrooniumi reproduktiivsuse tulemusnäitajate andmeid on väga piiratud hulgal. Emastel rottidel, kellele manustati glükopürrooniumi, täheldati kollaskehade suuruse vähenemist. Isaste rottide fertiilsusele ei täheldatud mingeid toimeid. Glükopürrooniumi saanud rottide reproduktsioonivõime vähenes, tiinestumiste määr ja elumus võõrutusperioodil olid väiksemad. Mittekliiniliste leidude tähtsus inimesele ei ole selge ning ravimpreparaati käsitlevate inimandmete puudumise tõttu on glükopürroonium rasedatele vastunäidustatud. Puuduvad piisavad avalikud andmed, et hinnata adekvaatselt toimeid noorte täiskasvanute reproduktiivsüsteemile ja rasedusaegne ohutus ei ole kindlaks tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Želatiin Mannitool (E421) Poloksameer 188 Sukraloos Musta kirsi maitseaine Sidrunhape Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriidist, polüamiidist ja alumiiniumfooliumist koosnevast mitmekihilisest lamineeritud blisterkilest alumiiniumblistrid, millel on alumiiniumfooliumist kattekiht. Suus dispergeeruva tableti lihtsaks eemaldamiseks saab iga tabletti katva fooliumi ära tõmmata. Suus dispergeeruvad tabletid on saadaval 30 või 60 tabletti sisaldavate karpidena.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Proveca Pharma Limited 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1135/003-006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. juuni 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Lusomedicamenta - Sociedade Técnica Farmacêutica S.A., Estrada Consiglieri Pedroso 69-B, Queluz de Baixo, 2730-055 Barcarena, Portugal

Unither Liquid Manufacturing, 1-3 Allée de la Neste, Z.I. d'en Sigal, 31770 Colomiers, Prantsusmaa

Medinfar Manufacturing S.A. Parque Industrial Armando Martins Tavares Rua Outeiro da Armada No 5 Condeixa-A-Nova 3150-194 Portugal

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Sialanari igas liikmesriigis turule toomistt peab müügiloa hoidja leppima riikliku pädeva asutusega kokku koolituspaketi sisu ja vormi, sealhulgas teabeedastusvahendid, jaotamise korra ja riski minimeerimise tegevuste kõik muud aspektid.

Riski minimeerimise tegevuste eesmärgid on:

• anda teavet Sialanari manustamise kohta, täpsemalt iga ravimvormi ettenähtud annuste täpse manustamise, enne sööki manustamise, rasvarohke toiduga Sialanari manustamise vältimise, suusüstla kasutamise (ainult suukaudse lahuse puhul) ja lapsele õige annuse andmist meelde tuletava, patsiendi hooldajale ette nähtud riski minimeerimise juhendi lõpus oleva manustamistabeli täitmise vajalikkuse kohta;
• anda teavet annustamisvigadest, sh glükopürrooniumi sisaldavate ravimpreparaatide vahetamisel tekkivatest vigadest tingitud antikolinergiliste reaktsioonide ravi ja minimeerimise kohta, eriti kõhukinnisuse, uriinipeetuse, pneumoonia, ülekuumenemise riski, kesknärvisüsteemile avalduvate toimete või üleannustamise ja allergiliste reaktsioonide ravi kohta. Lisaks tuleb paketis rõhutada antikolinergiliste reaktsioonide tuvastamise keerukust ravitavas populatsioonis ja vajadust kõrvaltoime kahtluse tekkides vähendada annust eelmisele tasemele ning võtta ühendust arstiga. Paketis tuleb käsitleda vajadust vältida kokkupuudet kuuma ilmaga ja ülekuumenemist, vähenenud süljeeritusega seotud kaariese riski ja regulaarselt hammaste eest hoolitsemise ja hambaarsti juures käimise vajadust ning nõuet kontrollida regulaarselt pulsisagedust.

Müügiloa hoidjal tuleb tagada, et igas liikmesriigis, kus Sialanari turustatakse, saavad kõik tervishoiutöötajad ja patsiendid/hooldajad, kes eeldatavasti Sialanari välja kirjutavad, väljastavad või kasutavad, allpool esitatud sisuga koolituspaketi või ligipääsu sellele.

• Patsiendi koolituspakett peab sisaldama järgmist: pakendi infoleht; o patsiendi hooldajale ette nähtud riski minimeerimise juhend, milles on järgmised o põhipunktid: teave Sialanari manustamise kohta, antikoliinergiliste reaktsioonide ravi ja minimeerimine.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sialanar 320 mikrogrammi/ml, suukaudne lahus glükopürroonium

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks milliliiter lahust sisaldab 400 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi, mis vastab 320 mikrogrammile glükopürrooniumile.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumbensoaati (E211). Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne lahus Üks 60 ml pudel Üks 8 ml suusüstal Üks süstlaadapter. Üks 250 ml pudel Üks 8 ml suusüstal Üks süstlaadapter.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Pärast esmakordset avamist kasutada 2 kuu jooksul. Avamise kuupäev: _________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Proveca Pharma Ltd 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1135/001 – 250 ml pudel EU/1/16/1135/002 – 60 ml pudel

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sialanar Suukaudne lahus

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KLAASPUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sialanar 320 mikrogrammi/ml, suukaudne lahus glükopürroonium

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml lahust sisaldab 400 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi, mis vastab 320 mikrogrammile glükopürrooniumile.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumbensoaati (E211). Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne lahus 60 ml 250 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Pärast esmakordset avamist kasutada 2 kuu jooksul. Avamise kuupäev: ____________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Proveca Pharma Ltd 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1135/001 – 250 ml pudel EU/1/16/1135/002 – 60 ml pudel

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sialanar 0,68 mg suus dispergeeruvad tabletid glükopürroonium

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 0,85 mg glükopürrooniumbromiidi, mis vastab 0,68 mg-le glükopürrooniumile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suus dispergeeruvad tabletid

30 suus dispergeeruvat tabletti 60 suus dispergeeruvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Proveca Pharma Ltd 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1 Iirimaa

11. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1135/003 30 suus dispergeeruvat tabletti EU/1/16/1135/004 60 suus dispergeeruvat tabletti

12. PARTII NUMBER

13. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

14. KASUTUSJUHEND

15. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sialanar 0,68 mg suus dispergeeruvad tabletid

16. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sialanar 0,68 mg suus dispergeeruvad tabletid glükopürroonium

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Proveca

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sialanar 1,36 mg suus dispergeeruvad tabletid glükopürroonium

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks suus dispergeeruvad tablett sisaldab 1,7 mg glükopürrooniumbromiidi, mis vastab 1,36 mg-le glükopürrooniumile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suus dispergeeruvad tabletid

30 suus dispergeeruvat tabletti 60 suus dispergeeruvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Proveca Pharma Ltd 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1135/005 30 suus dispergeeruvat tabletti EU/1/16/1135/006 60 suus dispergeeruvat tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sialanar 1,36 mg suus dispergeeruvad tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sialanar 1,36 mg suus dispergeeruvad tabletid glükopürroonium

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Proveca

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU