RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Selexipag STADA 200 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Selexipag STADA 400 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Selexipag STADA 600 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Selexipag STADA 800 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Selexipag STADA 1000 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Selexipag STADA 1200 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Selexipag STADA 1400 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Selexipag STADA 1600 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Selexipag STADA 200 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mikrogrammi seleksipaagi.

Selexipag STADA 400 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mikrogrammi seleksipaagi.

Selexipag STADA 600 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mikrogrammi seleksipaagi.

Selexipag STADA 800 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800 mikrogrammi seleksipaagi.

Selexipag STADA 1000 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1000 mikrogrammi seleksipaagi.

Selexipag STADA 1200 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1200 mikrogrammi seleksipaagi.

Selexipag STADA 1400 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1400 mikrogrammi seleksipaagi. Selexipag STADA 1600 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1600 mikrogrammi seleksipaagi.

INN. Selexipagum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Selexipag STADA 200 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Ümmargused helekollased õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “A2” ja teine külg on sile. Tablettide läbimõõt on ligikaudu 7 mm.

Selexipag STADA 400 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Ümmargused lillad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “A4” ja teine külg on sile. Tablettide läbimõõt on ligikaudu 7 mm.

Selexipag STADA 600 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Ümmargused punased õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “A6” ja teine külg on sile. Tablettide läbimõõt on ligikaudu 7 mm.

Selexipag STADA 800 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Ümmargused pruunid õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “A8” ja teine külg on sile. Tablettide läbimõõt on ligikaudu 5,5 mm.

Selexipag STADA 1000 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Ümmargused punased õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “10A” ja teine külg on sile. Tablettide läbimõõt on ligikaudu 5,6 mm.

Selexipag STADA 1200 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Ümmargused lillad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “A12” ja teine külg on sile. Tablettide läbimõõt on ligikaudu 6,5 mm.

Selexipag STADA 1400 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Ümmargused helekollased õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “A14” ja teine külg on sile. Tablettide läbimõõt on ligikaudu 6,6 mm.

Selexipag STADA 1600 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Ümmargused pruunid õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “A16” ja teine külg on sile. Tablettide läbimõõt on ligikaudu 7 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni pikaajaline kombineeritud ravi WHO II...III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel täiskasvanud patsientidel, kellel haiguse kontrolli all hoidmiseks ei piisa endoteliiniretseptori antagonististist ja/või 5. tüüpi fosfodiesteraasi inhibiitorist, või monoteraapiana patsientidel, kellele need ravimid ei sobi.

Efektiivsust on näidatud idiopaatilise ja päriliku, sidekoe haigustega seotud ja lihtsate korrigeeritud kaasasündinud südameriketega kaasneva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib määrata ja jälgida ainult PAH-i ravis kogenud arst.

Annustamine

Individuaalse annuse tiitrimine Iga patsiendi jaoks tuleb üles tiitrida maksimaalne individuaalselt talutav annus, mis võib jääda vahemikku alates 200 mikrogrammist kaks korda ööpäevas kuni 1600 mikrogrammini kaks korda ööpäevas (individuaalne säilitusannus).

Soovitatav algannus on 200 mikrogrammi kaks korda ööpäevas ligikaudu 12-tunnise vahega. Annust suurendatakse 200 mikrogrammi kaks korda ööpäevas astmete kaupa, tavaliselt nädalaste intervallidega. Ravi alguses ja iga ülestiitrimise astme alguses on soovitatav võtta esimene annus õhtul. Annuse tiitrimise ajal võivad esineda mõned kõrvaltoimed, mis peegeldavad seleksipaagi toimemehhanismi (nagu peavalu, kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine, lõualuuvalu, lihasevalu, valu jäsemetes, liigesevalu ja õhetus). Need on tavaliselt mööduvad või kontrollitavad sümptomaatilise raviga (vt lõik 4.8). Kui patsient jõuab siiski annuseni, mis ei ole talutav, tuleb annust vähendada

eelmise annuse tasemeni.

Patsientidel, kellel ülestiitrimine on piiratud teistel põhjustel kui seleksipaagi toimemehhanismi peegeldavad kõrvaltoimed, võib kaaluda teist katset, jätkamaks ülestiitrimisega suurima individuaalselt talutava annuseni 1600 mikrogrammi kaks korda ööpäevas.

Individuaalne säilitusannus Tuleb jääda annuse tiitrimisel saavutatud suurima talutava annuse juurde. Kui määratud annusega ravi taluvus aja jooksul väheneb, tuleb rakendada sümptomaatilist ravi ja/või kaaluda annuse vähendamist järgmise väiksema annuseni.

Vahelejätmised ja katkestamised Kui annus on vahele jäänud, siis tuleb see võtta niipea kui võimalik. Vahelejäänud annust ei tohi võtta, kui järgmise planeeritud annuseni on jäänud kuni ligikaudu 6 tundi.

Kui ravi on jäänud vahele 3 või enam päeva, tuleb Selexipag STADA’ga uuesti alustada, alustades väiksemast annusest, mida tiitritakse suuremaks.

Seleksipaagiga ravi järsu katkestamise kohta PAH-iga patsientidel on vähe andmeid. Tõendeid ägedatest tagasilöökidest ei ole täheldatud.

Kui on otsustatud lõpetada ravi Selexipag STADA’ga, tuleb seda teha järk-järgult samal ajal alternatiivse ravi alustamisega.

Annuse kohandamine samaaegsel manustamisel CYP2C8 mõõdukate inhibiitoritega Samaaegsel manustamisel CYP2C8 mõõdukate inhibiitoritega (nt klopidogreel, deferasiroks ja teriflunomiid) tuleb vähendada Selexipag STADA ööpäevast koguannust poole võrra, manustades pool igast annusest kaks korda ööpäevas. Teise võimalusena võib Selexipag STADA annustamissagedusega üks kord ööpäevas, mis tagab poole väiksema ööpäevase annuse, jätkata patsientidel, kelle haigus allub hästi ravile üks kord ööpäevas raviskeemi alusel, või rakendada seda patsientidel, kelle jaoks ei ole saadaval sobivat annusetugevust (sobivaid annusetugevusi), mis toetaks(id) poole võrra vähendatud annuste manustamist kaks korda ööpäevas. Kui ravi antud annusega ei ole talutav, tuleb kaaluda sümptomaatilist ravi ja/või annuse vähendamist järgmise väiksema annuseni. Kui CYP2C8 mõõduka inhibiitori samaaegne manustamine lõpetatakse, tuleb vastavalt suurendada Selexipag STADA ööpäevast koguannust. Maksimaalset annust 1600 mikrogrammi kaks korda ööpäevas ei tohi ületada (vt lõik 4.5). Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased) Annuse kohandamine ei ole eakatel vajalik (vt lõik 5.2). Kliinilised kogemused üle 75 aasta vanuste patsientidega on piiratud, mistõttu Selexipag STADA kasutamisel selles populatsioonis tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Selexipaagi ei tohi manustada patsientidele, kellel on raske maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass C, vt lõik 4.4). Mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) patsientidel peab ravi algannus olema 100 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, suurendades seda nädalaste intervallide järel 100 mikrogrammi kaks korda ööpäevas astmete kaupa, kuni avalduvad kõrvaltoimed, mis peegeldavad seleksipaagi toimemehhanismi, mida ei suudeta taluda või mida ei saa ravimitega kontrollida. Neil patsientidel on maksimaalne annus 800 mikrogrammi, mida manustatakse kaks korda ööpäevas. Teise võimalusena võib Selexipag STADA annustamissagedusega üks kord ööpäevas, mis tagab poole väiksema ööpäevase annuse, jätkata patsientidel, kelle haigus allub hästi ravile üks kord ööpäevas raviskeemi alusel, või rakendada seda patsientidel, kelle jaoks ei ole saadaval sobivat annusetugevust (sobivaid annusetugevusi), mis toetaks(id) poole võrra vähendatud annuste manustamist kaks korda ööpäevas. Kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Selexipag STADA ei ole saadaval 100-mikrogrammiste annustena, mistõttu sellise tugevuse vajadusel tuleb

kasutada turul saadaolevaid teiste tootjanimetustega seleksipaagi 100-mikrogrammiseid õhukese polümeerikattega tablette.

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m ) ei ole algannuse muutmine vajalik; neil patsientidel tuleb annust tiitrida ettevaatlikult (vt lõik 4.4).

Lapsed Seleksipaagi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 2 kuni alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad vaheandmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Seleksipaagi ei soovitata lastel kasutada. Seleksipaagi ohutust ja efektiivsust alla 2- aastastel lastel ei ole uuritud, sest loomkatsed on näidanud suurenenud sooletuppumuse riski. Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata (vt lõik 5.3). Manustamisviis

Suukaudne.

Õhukese polümeerikattega tablette tuleb võtta suukaudselt hommikul ja õhtul. Taluvuse parandamiseks soovitatakse Selexipag STADA tablette võtta koos toiduga ja iga ülestiitrimise faasi alguses manustada esimene suurendatud annus õhtul.

Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb alla neelata koos veega. Tablette ei tohi poolitada ega purustada, sest tableti kate kaitseb toimeainet valguse eest.

Patsiente, kellel on halb nägemine või kes on pimedad, tuleb juhendada, et nad peavad tiitrimisperioodil kasutama Selexipag STADA võtmisel teise inimese abi.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske südame isheemiatõbi või ebastabiilne stenokardia.
• Südamelihaseinfarkt viimase 6 kuu jooksul.
• Dekompenseeritud südamepuudulikkus, kui puudub hoolikas meditsiiniline järelevalve.
• Rasked südamerütmihäired.
• Tserebrovaskulaarsed haigused (nt transitoorne isheemiline atakk, insult) viimase 3 kuu jooksul.
• Kaasasündinud või omandatud klapirikked koos müokardi funktsiooni kliiniliselt oluliste häiretega, mis ei ole seotud pulmonaalse hüpertensiooniga.
• CYP2C8 tugevate inhibiitorite (nt gemfibrosiil, vt lõik 4.5) samaaegne kasutamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpotensioon Seleksipaagil on veresooni laiendavad omadused, mis võivad põhjustada vererõhu langust. Enne Selexipag STADA määramist peab arst hoolikalt hindama, kas veresooni laiendav toime võib teatud kaasuvate haigusseisunditega patsientidele (nt patsiendid, kes saavad antihüpertensiivset ravi või kellel on puhkeoleku hüpotensioon, hüpovoleemia, raske vasaku vatsakese väljavoolu obstruktsioon või autonoomne düsfunktsioon) avaldada ebasoodsat mõju (vt lõik 4.8). Hüpertüreoidism Selexipag STADA kasutamise ajal on täheldatud kilpnäärme liigtalitlust. Kilpnäärme liigtalitluse nähtude või sümptomite esinemise korral on soovitatav kontrollida kilpnäärme funktsiooni (vt lõik 4.8).

Pulmonaalne venooklusiivne haigus

Vasodilataatorite (põhiliselt prostatsükliinide) kasutamisel pulmonaalse venooklusiivse haigusega patsientidel on esinenud kopsuturse juhte. Seega, kui pulmonaalarteri hüpertensiooniga patsientidel ilmnevad Selexipag STADA manustamisel kopsuturse nähud, tuleb kaaluda kaasuva pulmonaalse venooklusiivse haiguse võimalust. Kui see leiab kinnitust, peab ravi lõpetama.

Eakad (≥ 65-aastased) Kliinilised kogemused seleksipaagiga üle 75 aasta vanustel patsientidel on piiratud, mistõttu Selexipag STADA kasutamisel selles populatsioonis tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Puudub kliiniline kogemus seleksipaagi kasutamisel raske maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel, seega ei tohi seda ravi nendele patsientidele manustada. Seleksipaagi ja selle aktiivse metaboliidi ekspositsioon on suurenenud mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B; vt lõik 5.2) patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel peab vähendama Selexipag STADA ööpäevast koguannust (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) patsientidel tuleb annuse tiitrimise ajal olla ettevaatlik. Puudub kogemus Selexipag STADA kasutamisel dialüüsipatsientidel (vt lõik 5.2), seetõttu ei tohi Selexipag STADA’t neil patsientidel kasutada.

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad seleksipaagi võtmise ajal kasutama efektiivset kontratseptsiooni (vt lõik 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime seleksipaagile Seleksipaag hüdrolüüsub aktiivseks metaboliidiks karboksüülesteraaside vahendusel (vt lõik 5.2). Seleksipaag ja selle aktiivne metaboliit läbivad oksüdatiivse metabolismi põhiliselt ensüümi CYP2C8 ja vähemal määral CYP3A4 vahendusel. Aktiivse metaboliidi glükuronisatsiooni katalüüsivad UGT1A3 ja UGT2B7. Seleksipaag ja selle aktiivne metaboliit on OATP1B1 ja OATP1B3 substraadid. Seleksipaag on P-gp väljavoolupumba nõrk substraat. Aktiivne metaboliit on nõrk rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat.

Varfariin ei mõjuta seleksipaagi ega selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikat. CYP2C8 inhibiitorid CYP2C8 tugeva inhibiitori gemfibrosiili samaaegsel manustamisel annuses 600 mg kaks korda ööpäevas suurenes seleksipaagi kontsentratsioon ligikaudu kahekordselt ning selle aktiivse metaboliidi kui põhilise ravimi efektiivsusesse panustava aine kontsentratsioon suurenes ligikaudu 11-kordselt. Selexipag STADA manustamine samaaegselt CYP2C8 tugevate inhibiitoritega (nt gemfibrosiil) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Selexipag STADA samaaegsel manustamisel klopidogreeliga (küllastusannus 300 mg või säilitusannus 75 mg üks kord ööpäevas), mis on CYP2C8 mõõdukas inhibiitor, puudus asjakohane toime seleksipaagi kontsentratsioonidele, kuid aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid suurenesid küllastusannuse ja säilitusannuse korral vastavalt ligikaudu 2,2 ja 2,7 korda. Samaaegsel manustamisel CYP2C8 mõõdukate inhibiitoritega (nt klopidogreel, deferasiroks, teriflunomiid) tuleb vähendada Selexipag STADA ööpäevast koguannust, vähendades iga annust poole võrra. Teise võimalusena võib Selexipag STADA annustamissagedusega üks kord ööpäevas, mis tagab poole väiksema ööpäevase annuse, jätkata patsientidel, kelle haigus allub hästi ravile üks kord ööpäevas raviskeemi alusel, või rakendada seda patsientidel, kelle jaoks ei ole saadaval sobivat annusetugevust (sobivaid annusetugevusi), mis toetaks(id) poole võrra vähendatud annuste manustamist kaks korda ööpäevas. Kui CYP2C8 mõõduka inhibiitori samaaegne manustamine lõpetatakse, tuleb vastavalt suurendada Selexipag STADA ööpäevast koguannust. Maksimaalset annust 1600 mikrogrammi kaks korda ööpäevas ei tohi ületada (vt lõik 4.2).

CYP2C8 indutseerijad CYP2C8 (ja UGT-ensüümide) indutseerija rifampitsiini samaaegsel manustamisel annuses 600 mg üks kord ööpäevas jäi seleksipaagi kontsentratsioon samaks, kuid selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vähenes poole võrra. CYP2C8 indutseerijate (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin) samaaegsel manustamisel võib olla vajalik seleksipaagi annust kohandada.

UGT1A3 ja UGT2B7 inhibiitorid UGT1A3 ja UGT2B7 tugevate inhibiitorite (valproehape, probenetsiid ja flukonasool) toimet seleksipaagi ning selle aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioonile ei ole uuritud. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel Selexipag STADA’ga tuleb olla ettevaatlik. Võimalikke farmakokineetilisi koostoimeid UGT1A3 ja UGT2B7 tugevate inhibiitoritega ei saa välistada.

CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad CYP3A4 tugeva inhibiitori lopinaviir/ritonaviiri 400 mg/100 mg manustamisel kaks korda ööpäevas suurenes seleksipaagi ekspositsioon ligikaudu kaks korda, samal ajal ei muutunud seleksipaagi aktiivse metaboliidi ekspositsioon. Arvestades aktiivse metaboliidi 37-kordset tõhusust, ei ole see mõju kliiniliselt oluline. Kuna CYP3A4 tugev inhibiitor ei mõjutanud aktiivse metaboliidi farmakokineetikat, näitab see, et CYP3A4 rada ei ole oluline aktiivse metaboliidi elimineerimises ning CYP3A4 indutseerijate mõju aktiivse metaboliidi farmakokineetikale ei ole oodata.

PAH-spetsiifiline ravi PAH-iga patsientide platseebokontrolliga III faasi uuringus saadi seleksipaagi kooskasutamisel nii ERA kui ka PDE-5 inhibiitoritega tulemuseks 30% väiksem aktiivse metaboliidi kontsentratsioon.

Transporteri inhibiitorid (lopinaviir/ritonaviir) OATP (OATP1B1 ja OATP1B3) ja P-gp tugeva inhibiitori lopinaviir/ritonaviiri 400 mg/100 mg manustamisel kaks korda ööpäevas suurenes seleksipaagi ekspositsioon ligikaudu 2 korda, samal ajal ei muutunud seleksipaagi aktiivse metaboliidi ekspositsioon. Arvestades, et suurem osa farmakoloogilisest toimest tuleneb aktiivsest metaboliidist, ei ole see toime kliiniliselt oluline.

Seleksipaagi toime teistele ravimitele Seleksipaag ja selle aktiivne metaboliit ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 ensüüme ja transportvalke kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides.

Antikoagulandid või trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Seleksipaag on in vitro trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor. PAH-iga patsientide platseebokontrolliga III faasi uuringus ei tuvastatud seleksipaagi puhul võrreldes platseeboga suurenenud verejooksu riski, sealhulgas seleksipaagi manustamisel koos antikoagulantidega (nagu hepariin, kumariini tüüpi antikoagulandid) või trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega. Tervete isikutega läbi viidud uuringus ei muutnud seleksipaag (400 mikrogrammi kaks korda ööpäevas) S- varfariini (CYP2C9 substraat) või R-varfariini (CYP3A4 substraat) ekspositsioone pärast varfariini 20 mg ühekordset annust. Seleksipaag ei mõjutanud varfariini farmakodünaamilist toimet rahvusvahelisele normaliseeritud suhtele. Midasolaam Tasakaalukontsentratsiooni seisundis, pärast seleksipaagi ülestiitrimist kuni annuseni 1600 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, ei täheldatud midasolaami, sensitiivse soolestiku ja maksa CYP3A4 substraadi või selle metaboliidi, 1-hüdroksümidasolaami kontsentratsioonide kliiniliselt olulist muutust. Samaaegsel manustamisel CYP3A4 substraatidega ei ole seleksipaagi annuse kohandamine vajalik.

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Spetsiifilisi koostoime uuringuid hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega ei ole läbi viidud. Kuna seleksipaag ei mõjutanud CYP3A4 substraatide midasolaami ja R-varfariini või CYP2C9 substraadi S-varfariini ekspositsioone, siis ei ole hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsuse vähenemist oodata.

4.5 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad seleksipaagi võtmise ajal kasutama efektiivset kontratseptsiooni (vt lõik 4.4).

Rasedus Seleksipaagi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Seleksipaagi ja selle metaboliidi puhul näidati in vitro 20...80 korda nõrgemat prostatsükliini (IP) retseptori mõju reproduktsioonitoksilisuse uuringutes kasutatud loomaliikidel võrreldes inimestega. Seega võimaliku IP-retseptori poolt vahendatud toime ohutuspiirid reproduktsioonile olid vastavalt väiksemad kui IP-ga mitteseotud toimetel (vt lõik 5.3).

Selexipag STADA’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine Ei ole teada, kas seleksipaag või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel erituvad seleksipaag ja selle metaboliidid piima (vt lõik 5.3). Riski imikutele ei saa välistada. Selexipag STADA’t ei tohi kasutada rinnapiimaga toitmise ajal.

Fertiilsus Kliinilised andmed puuduvad. Uuringutes rottidega põhjustasid seleksipaagi suured annused mööduvaid häireid innatsüklites, mis ei mõjutanud viljakust (vt lõik 5.3). Tähtsus inimesele ei ole teada.

4.6 Toime reaktsioonikiirusele

Selexipag STADA mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime üle otsustades tuleb võtta arvesse patsiendi kliinilist seisundit ja seleksipaagi kõrvaltoimete profiili (nagu peavalu või hüpotensioon, vt lõik 4.8).

4.7 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on peavalu, kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine, lõualuuvalu, lihasevalu, valu jäsemetes, liigesevalu ja õhetus. Need kõrvaltoimed esinevad sagedamini annuse ülestiitrimise ajal. Enamik neist kõrvaltoimetest on kerged kuni mõõdukad.

Seleksipaagi ohutust hinnati pikaajalises platseebokontrolliga III faasi uuringus 1156-l täiskasvanud patsiendil, kellel oli sümptomaatiline PAH (uuring GRIPHON). Keskmine ravi kestus oli 76,4 nädalat (mediaan 70,7 nädalat) seleksipaagi saavatel patsientidel võrreldes 71,2 nädalaga (mediaan 63,7 nädalat) platseebot saanud patsientidel. Seleksipaagi ekspositsiooni kestus oli kuni 4,2 aastat.

Kõrvaltoimete tabel Kesksest kliinilisest uuringust GRIPHON ja turuletulekujärgse järelevalve käigus kogutud kõrvaltoimed on toodud allolevas tabelis. Kõrvaltoimed on liigitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel ning on toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000).

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt

Vere ja lümfisüsteemi Aneemia*, häired hemoglobiinisisalduse Endokriinsüsteemi häired Kilpnäärme liigtalitlus*, Ainevahetus- ja Söögiisu vähenemine, toitumishäired kaalulangus Närvisüsteemi häired Peavalu* Südame häired Siinustahhükardia* Vaskulaarsed häired Õhetus* Hüpotensioon* Respiratoorsed, rindkere Ninaneelupõletik Ninakinnisus ja mediastiinumi häired (mittenakkuslikku Seedetrakti häired Kõhulahtisus*, Kõhuvalu, düspepsia* Naha ja naha aluskoe Lööve, urtikaaria, erüteem, kahjustused † Lihaste, luustiku ja Lõualuuvalu*, sidekoe kahjustused lihasevalu*, Üldised häired ja Valu manustamiskoha reaktsioonid * Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. † Turuletulekujärgselt on teatatud angioödeemi juhtudest, mille latentsiperiood võis olla pikem kui 30 ravipäeva. * Vt lõik „Valitud Vkaõlrivtualdto kimõertvea klitrojeimlduest“e. kirjeldus † Turuletulekujärgselt on Ttieitartaimtudis aen jgaio söädieleimtuis jruahtvuidgeas t,s eotud farmakoloogilised toimed mille latentsiperiood võis olla Seleksipaagi toimemehhanismiga seotud kõrvaltoimeid on täheldatud tihti, eriti individuaalse annuse pikem kui 30 ravipäeva. tii*t rimisVe ta ljõailk, „jVa anlieteudd on toodud allolevas tabelis. kõrvaltoimete kirjeldus“. †P rostaTtusrüulkeltuiilnekigujaä rsgeseolttu odn Tiitrimine Säilitusravi tkeaõtravtuadl taonigmioeödde emi juhtudest, Seleksipaag Platseebo Seleksipaag Platseebo mille latentsiperiood võis olla Peavalu 64% 28% 40% 20% pikem kui 30 ravipäeva. Kõhulahtisus 36% 12% 30% 13% Iiveldus 29% 13% 20% 10% Lõualuuvalu 26% 4% 21% 4% Lihasevalu 15% 5% 9% 3% Jäsemevalu 14% 5% 13% 6% Oksendamine 14% 4% 8% 6% Õhetus 11% 4% 10% 3% Liigesevalu 7% 5% 9% 5% Need kõrvaltoimed on tavaliselt mööduvad või kontrollitavad sümptomaatilise raviga. 7,5% seleksipaagi võtvatest patsientidest katkestas ravi nende kõrvaltoimete tõttu. Ligikaudne tõsiste kõrvaltoimete määr oli seleksipaagi rühmas 2,3% ja platseeborühmas 0,5%. Kliinilises praktikas on seedetrakti kõrvaltoimed allunud ravile kõhulahtisusevastaste, antiemeetiliste ja iiveldusevastaste ravimitega ja/või seedetrakti funktsionaalsete häirete ravimitega. Valuga seotud kõrvaltoimeid raviti tihti valuvaigistitega (nagu paratsetamool).

Hemoglobiinisisalduse vähenemine PAH-iga patsientide platseebokontrolliga III faasi uuringus oli keskmine absoluutne hemoglobiini muutus regulaarsetel visiitidel võrreldes algtasemega -0,34…0,02 g/dl seleksipaagi rühmas võrreldes - 0,05… -0,25 g/dl platseeborühmas. Hemoglobiini kontsentratsiooni vähenemisest alla 10 g/dl võrreldes ravieelse tasemega teatati 8,6% patsientidest, keda raviti seleksipaagiga, ja 5,0% platseeboga ravitud patsientidest.

Esmase PAH diagnoosi saanud patsientide platseebokontrolliga III faasi uuringus oli keskmine absoluutne hemoglobiini muutus regulaarsetel visiitidel võrreldes algtasemega -1,77…-1,26 g/dl kolmikravi (seleksipaag, matsitentaan, tadalafiil) rühmas võrreldes -1,61…-1,28 g/dl kaksikravi (platseebo, matsitentaan ja tadalafiil) rühmas. Hemoglobiini kontsentratsiooni vähenemisest alla 10 g/dl võrreldes ravieelse tasemega teatati 19,0%-l patsientidest kolmikravi rühmas ja 14,5%-l kaksikravi rühmas. Aneemiast teatati kolmikravi rühmas esinemissagedusega väga sage (13,4%) võrreldes esinemissagedusega sage (8,3%) kaksikravi rühmas.

Kilpnäärme funktsiooni uuringud PAH-iga patsientide platseebokontrolliga III faasi uuringus teatati kilpnäärme liigtalitlusest 1,6% seleksipaagi rühma patsientidest võrreldes mitte ühegi juhtumiga platseeborühmas (vt lõik 4.4). Kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse mediaani vähenemist (kuni -0,3 mU/l algtaseme mediaanist 2,5 mU/l) täheldati enamikul visiitidel seleksipaagi rühmas. Platseeborühmas ilmnes vähe mediaansete väärtuste muutusi. Kummaski rühmas ei esinenud muutusi trijoodtüroniini või türoksiini keskmistes väärtustes.

Südame löögisageduse suurenemine PAH-iga patsientide platseebokontrolliga III faasi uuringus täheldati südame keskmise löögisageduse mööduvat suurenemist 3…4 löögi võrra minutis 2…4 tundi pärast manustamist. Elektrokardiogrammi uuringud näitasid siinustahhükardiat 11,3% patsientidest seleksipaagi rühmas võrreldes 8,8%-ga platseeborühmas (vt lõik 5.1).

Hüpotensioon PAH-iga patsientide platseebokontrolliga III faasi uuringus teatati hüpotensioonist 5,8%-l seleksipaagi rühma patsientidest võrreldes 3,8%-ga platseeborühmas. Keskmised absoluutsed muutused süstoolses vererõhus regulaarsetel arstivisiitidel võrreldes algtasemega jäid vahemikku -2,0…-1,5 mmHg seleksipaagi rühmas võrreldes -1,3…0,0 mmHg-ga platseeborühmas, ja muutused diastoolses vererõhus jäid vahemikku -1,6… -0,1 mmHg seleksipaagi rühmas võrreldes -1,1…0,3 mmHg-ga platseeborühmas. Süstoolse vererõhu langust alla 90 mmHg dokumenteeriti 9,7%-l patsientidest võrreldes 6,7%-ga platseeborühmas. Düspepsia Esmase PAH diagnoosi saanud patsientide platseebokontrolliga III faasi uuringus teatati düspepsiast esinemissagedusega väga sage (16,8%) kolmikravi (seleksipaag, matsitentaan, tadalafiil) saavatel patsientidel võrreldes esinemissagedusega sage (8,3%) kaksikravi (platseebo, matsitentaan ja tadalafiil) saavatel patsientidel.

Pikaajaline ohutus Keskses uuringus osalenud 1156 patsiendist 709 kaasati pikaajalisse avatud jätku-uuringusse (330 patsienti, kes jätkasid seleksipaagi kasutamist nagu uuringus GRIPHON, ja 379 patsienti, kes said uuringus GRIPHON platseebot ja viidi üle seleksipaagile). Seleksipaagiga ravitud patsientide pikaajaline jälgimine (kestuse mediaaniga 30,5 kuud, maksimaalselt kuni 103 kuud) näitas, et ohutusprofiil oli sarnane eespool kirjeldatud keskses kliinilises uuringus täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.8 Üleannustamine

Üksikjuhtudel on teatatud üleannustamisest täiskasvanutel kuni 3200-mikrogrammiste annustega. Kerge mööduv iiveldus oli ainus teatatud tagajärg. Üleannustamise korral tuleb rakendada tavapäraseid toetavaid meetmeid. Dialüüs ei ole tõenäoliselt efektiivne, sest seleksipaag ja selle aktiivne metaboliit seonduvad ulatuslikult valkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin, ATC-kood: B01AC27

Toimemehhanism Seleksipaag on selektiivne IP-retseptori agonist, mis erineb prostatsükliinist ja selle analoogidest. Seleksipaag hüdrolüüsitakse karboksüülesteraaside poolt, mille tagajärjel saadakse aktiivne metaboliit, mis on ligikaudu 37 korda tugevama toimega kui seleksipaag. Seleksipaag ja selle aktiivne metaboliit on suure afiinsusega IP-retseptori agonistid, millel on suur selektiivsus IP-retseptori suhtes võrreldes teiste prostanoidiretseptoritega (EP ...EP , DP, FP ja TP). Selektiivsus EP , EP , FP ja TP suhtes on oluline, sest neid on hästi kirjeldatud seedetrakti ja 1 3 veresoonte kontraktiilsete retseptoritena. Selektiivsus EP , EP ja DP suhtes on oluline, sest need retseptorid vahendavad immuunsüsteemi pärssivat toimet. IP-retseptori stimuleerimine seleksipaagiga ja selle aktiivse metaboliidiga annab vasodilatatiivse, antiproliferatiivse ja antifibrootilise toime. Seleksipaag takistab südame ja kopsu remodelleerumist PAH-i rotimudelis ja põhjustab kopsu- ja perifeerses rõhus proportsionaalse languse, mis näitab, et perifeerne vasodilatatsioon peegeldab pulmonaalset farmakodünaamilist efektiivsust. Seleksipaag ei põhjusta IP-retseptori desensibiliseerumist in vitro ega tahhüfülaksiat rotimudelis. Farmakodünaamilised toimed Südame elektrofüsioloogia Põhjalikus QT uuringus tervetel täiskasvanud isikutel korduvate 800- ja 1600-mikrogrammiste seleksipaagi annustega kaks korda ööpäevas ei tekkinud toimet südame repolarisatsioonile (QTc- intervall) ega juhtivusele (PR- ja QRS-intervallid). Neil oli kerge kiirendav mõju südame löögisagedusele (platseeboga korrigeeritud, algväärtusele kohandatud südame löögisageduse suurenemine 6...7 löögi võrra minutis saabus 1,5...3 tundi pärast 800 mikrogrammi seleksipaagi manustamist ja 9...10 löögi võrra minutis samadel ajahetkedel pärast 1600 mikrogrammi seleksipaagi manustamist).

Hüübimisfaktorid I ja II faasi uuringutes täheldati seleksipaagiga von Willebrandi faktori (vWF) kerget vähenemist plasmas; vWF väärtused jäid normivahemiku alampiirist ülespoole.

Kopsu hemodünaamika II faasi topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus hinnati hemodünaamika muutujaid pärast 17-nädalast ravi täiskasvanud patsientidel, kellel oli WHO II...III funktsionaalse klassi PAH ja kes kasutasid samal ajal ERA-t ja/või PDE-5 inhibiitoreid. Patsientidel, kellel tiitriti seleksipaagi annus individuaalselt talutava annuseni (200 mikrogrammi kaks korda ööpäevas astmete kaupa kuni annuseni 800 mikrogrammi kaks korda ööpäevas; N = 33), saavutati statistiliselt oluline pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse vähenemine keskmiselt 30,3% (95% usaldusvahemik [CI]: -44,7%, -12,2%; p = 0,0045) ja kardiaalse indeksi tõus (keskmine ravitoime) 0,48 l/min/m (95% CI: 0,13; 0, 83) võrreldes platseeboga (N = 10).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsus PAH-iga täiskasvanud patsientidel (GRIPHON) Seleksipaagi toimet PAH-i progressioonile näidati mitmekeskuselises pikaajalises (maksimaalne ekspositsiooni kestus ligikaudu 4,2 aastat) topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelrühmaga sündmusepõhises III faasi uuringus (GRIPHON), kus osales 1156 sümptomaatilise PAH-iga (WHO I...IV funktsionaalne klass) patsienti. Patsiendid randomiseeriti manustama kas platseebot (N = 582) või seleksipaagi (N = 574) kaks korda ööpäevas. Annust suurendati nädalaste intervallide järel 200 mikrogrammi kaks korda ööpäevas astmete kaupa, et kindlaks teha individuaalne säilitusannus (200…1600 mikrogrammi kaks korda ööpäevas).

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese haigestumuse või suremuse sündmuseni kuni ravi lõpuni, mis määratleti kui üldsuremus (kõik põhjused), hospitaliseerimine PAH-i tõttu, PAH-i progressioon, mille tulemusel oli vajalik kopsusiirdamine või balloon-atriaalne septostoomia; parenteraalse prostanoidravi või kroonilise hapnikravi alustamine või teiste haiguste progresseerumise juhud (patsiendil, kellel on algtasemel II või III funktsionaalne klass), mis on kinnitatud 6 minuti kõnnitesti distantsi vähenemisega (6-minute walk distance, 6MWD) võrreldes algtasemega (≥ 15%) ja WHO funktsionaalse klassi halvenemisega või (patsiendil, kellel on algtasemel III või IV funktsionaalne klass) kinnitatud 6MWD vähenemisega võrreldes algtasemega (≥ 15%) ning vajadus täiendavaks PAH-spetsiifiliseks raviks.

Kõiki nähte kinnitas sõltumatu hindamiskomitee, kes oli määratud ravi suhtes pimendatud.

Keskmine vanus oli 48,1 aastat (vahemikus 18…80 aastat), kusjuures enamik uuritavatest olid kaukaasia rassist (65,0%) ja naised (79,8%). 17,9% patsientidest olid vanuses ≥ 65 aastat ja 1,1% ≥ 75 aastat. WHO määratluse järgi kuulus algtasemel I, II, III ja IV funktsionaalsesse klassi vastavalt ligikaudu 1%, 46%, 53% ja 1% patsientidest.

Kõige sagedamad etioloogiad uuringupopulatsioonis olid idiopaatiline või pärilik PAH (58%), millele järgnesid sidekoe haigustest põhjustatud PAH (29%), lihtsa korrigeeritud kaasasündinud südamerikkega seotud PAH (10%) ja muu etioloogiaga PAH (ravimid ja toksiinid [2%] ja HIV [1%]).

Uuringueelselt kasutas enamik kaasatud patsientidest (80%) stabiilses annuses spetsiaalset PAH ravimit

• kas ERA-t (15%) või PDE-5 inhibiitorit (32%) või nii ERA-t kui ka PDE-5 inhibiitorit (33%).

Üldine topeltpimeda ravi kestuse mediaan oli 63,7 nädalat platseeborühmas ja 70,7 nädalat seleksipaagi rühmas. 23%-l seleksipaagi saanud patsientidest saavutati säilitusannus vahemikus 200…400 mikrogrammi, 31%-l saavutati annuste vahemik 600…1000 mikrogrammi ja 43%-l saavutati annuste vahemik 1200…1600 mikrogrammi. Ravi seleksipaagi annusega 200…1600 mikrogrammi kaks korda ööpäevas andis tulemuseks 40% languse (riskitiheduste suhe [HR] 0,60; 99% CI: 0,46; 0,78; ühepoolne logaritmiline p-väärtus < 0,0001) haigestumuse või suremuse sündmuste esinemises kuni 7 päeva pärast viimast annust võrreldes platseeboga (joonis 1). Seleksipaagi kasuliku mõju sai panna peamiselt PAH-i haiglaravi ja teiste haiguste progresseerumise juhtude vähenemise arvele (tabel 1).

Joonis 1. Esimese haigestumuse-suremuse sündmuse Kaplani-Meieri hinnangud

Tabel 1. Tulemussündmuste kokkuvõte

Tulemusnäitajad ja statistilised andmed Haigestumuse- 40% 0,60 suremuse 58,3% 41,8% 16,5% (22%; 54%) (0,46; 0,78) < 0,0001 sündmusa PAH-iga seotud hospitaliseerimineb 109 78 5,1% 33% 0,67 n (%) (18,7%) (13,6%) (2%; 54%) (0,46; 0,98) 0,04

Haiguse progressioonb 100 38 10,6% 64% 0,36 n (%) (17,2%) (6,6%) (41%; 78%) (0,22; 0,59) < 0,0001

i.v./s.c. prostanoidiga 15 11 32% 0,68 alustamine või (2,6%) (1,9%) 0,7% (-90%; 76%) (0,24; 1,90) 0,53 hapnikravib,c n (%) Surm kuni ravi lõpuni + 37 46 -1,7% -17% (-107%; 1,17 0,77 7 päevad (6,4%) (8,0%) 34%) (0,66; 2,07) n (%)

Surm kuni 105 100 3% 0,97 uuringu lõpunid (18,0%) (17,4%) 0,6% (-39%; 32%) (0,68; 1,39) 0,42 n (%)

CI = usaldusvahemik; EOT = ravi lõpp; HR = riskitiheduste suhe; i.v. = intravenoosne; PAH = pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon; s.c.= subkutaanne. a % patsientidest sündmusega 36. kuul = 100 x (1 – Kaplani-Meieri hinnang); riskitiheduste suhe, kasutades Coxi hinnangulist proportsionaalse riski mudelit; stratifitseerimata ühepoolne logaritmiline p-väärtus b % patsientidest sündmusega osana esmasest tulemusnäitajast, kuni EOT + 7 päeva; riskitiheduste suhe, kasutades hinnangulist Aalen-Johanseni meetodit; kahepoolne p-väärtus, kasutades Gray testi c Sisaldab „Vajadus kopsusiirdamise või kodade septostoomia järele“ (1 patsient saab seleksipaagi ja 2 platseebot) d % patsientidest sündmusega, kuni EOT + 7 päeva või kuni uuringu lõpetamiseni; riskitiheduste suhe, kasutades Coxi hinnangulist proportsionaalse riski mudelit; stratifitseerimata ühepoolne logaritmiline p-väärtus Surmade arvu suurenemist kuni 7. päevani pärast ravi lõpetamist, aga mitte uuringu lõpetamiseni, uuriti edasi matemaatilise modelleerimise abil, mille tulemusel leiti, et erinevus surmade esinemises on kooskõlas oletusega, et mõju PAH-i tõttu suremusele ja mitteletaalsete sündmuste vähenemisele on neutraalne. Esmase tulemusnäitajana püsis seleksipaagil täheldatud toime võrreldes platseeboga individuaalsete säilitusannuste lõikes, mida näitas riskitiheduste suhe kolmes eeldefineeritud kategoorias (0,60 annusega 200...400 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, 0,53 annusega 600...1000 mikrogrammi kaks korda ööpäevas ja 0,64 annusega 1200...1600 mikrogrammi kaks korda ööpäevas), mis oli sarnane üldise ravitoimega (0,60). Esmase tulemusnäitajana oli seleksipaagi efektiivsus ühtlane kõigis alarühmades sõltumata vanusest, soost, rassist, etioloogiast, geograafilisest piirkonnast, WHO funktsionaalsest klassist ning monoteraapiana või kombinatsioonis ERA või PDE-5 inhibiitorite või kolmekordses kombinatsioonis koos nii ERA kui ka PDE-5 inhibiitoriga. Teisese tulemusnäitajana hinnati aega PAH-iga seotud surmani või PAH-iga seotud hospitaliseerimiseni. Sellise lõppnäitajaga sündmuste risk vähenes seleksipaagi saavatel patsientidel 30% võrreldes platseeboga (HR 0,70, 99% CI: 0,50; 0,98; ühepoolne logaritmiline p = 0,0031). 36. kuul oli sündmustega patsientide protsent seleksipaagi rühmas 28,9% ja platseeborühmas 41,3%, absoluutne risk vähenes 12,4%. Patsientide arv, kellel tekkis esimese sündmusena surm PAH-i tõttu või hospitaliseerimine PAH-i tõttu kuni ravi lõpuni, oli 102 (17,8%) seleksipaagi rühmas ja 137 (23,5%) platseeborühmas. Surma PAH-i tõttu tulemusnäitaja komponendina täheldati 16 (2,8%) patsiendil seleksipaagi ja 14 (2,4%) patsiendil platseeborühmas. Hospitaliseerimist PAH-i tõttu täheldati 86 (15,0%) patsiendil seleksipaagi ja 123 (21,1%) patsiendil platseeborühmas. Seleksipaag vähendas PAH-i tõttu hospitaliseerimise riski esmase tulemusnäitajana võrreldes platseeboga (HR 0,67, 99% CI: 0,46; 0,98; ühepoolne logaritmiline p = 0,04).

Igal põhjusel surmade koguarv uuringu sulgemisel oli 100 (17,4%) seleksipaagi rühmas ja 105 (18,0%) platseeborühmas (HR 0,97; 99% CI: (0,68; 1,39). PAH-i poolt põhjustatud surmade koguarv uuringu lõpetamisel oli 70 (12,2%) seleksipaagi rühmas ja 83 (14,3%) platseeborühmas.

Sümptomitega seotud tulemusnäitajad Teisese tulemusnäitajana hinnati füüsilist jõudlust. 6MWD mediaan uuringu alguses oli 376 m (vahemik: 90…482 m) ja 369 m (vahemik: 50…515 m) vastavalt seleksipaagi patsientidel ja platseeborühma patsientidel. Seleksipaagi ravi platseebo-korrigeeritud mõju 6MWD mediaanile mõõdeti madalaimal kontsentratsioonil (st ligikaudu 12 tundi pärast manustamist) 12 m 26. nädalal (99% CI: 1; 24 m; ühepoolne p väärtus = 0,0027). Patsientidel ilma samaaegse PAH-spetsiifilise ravita

mõõdetud platseebo-korrigeeritud ravi mõju madalaimal kontsentratsioonil oli 34 m (99% CI: 10; 63 m).

Elukvaliteeti hinnati uuringus GRIPHON patsientide alarühmal, kasutades Cambridge’i pulmonaalhüpertensiooni tulemuste ülevaate (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review, CAMPHOR) küsimustikku. Algusest kuni 26. nädalani puudus oluline ravitoime.

Pikaajalised andmed PAH-i korral Keskses uuringus (GRIPHON) osalenud patsiendid võisid jätkata ravi pikaajalises avatud jätku- uuringus. Uuringus GRIPHON said ravi seleksipaagiga kokku 574 patsienti; neist 330 patsienti jätkasid ravi seleksipaagiga avatud jätku-uuringus. Jälgimisperioodi kestuse mediaan oli 4,5 aastat ja seleksipaagi ekspositsiooni mediaan oli 3 aastat. Jälgimisperioodi jooksul lisati seleksipaagile vähemalt üks muu PAH-i ravimpreparaat 28,4%-l patsientidest, kuid enamuse (86,3%) kumulatiivsest ravimiekspositsioonist kõigil 574 patsiendil kokku moodustas ravi, millele ei lisatud ühtegi uut PAH-i ravimpreparaati. Nende 574 patsiendi Kaplani-Meieri hinnangud elulemusele uuringu GRIPHON ja pikaajalise jätku-uuringu jooksul 1., 2., 5. ja 7. aastal olid vastavalt 92%, 85%, 71% ja 63%. 273 WHO FC II patsiendi 1., 2., 5. ja 7. aasta elulemus keskse uuringu algtasemel oli vastavalt 97%, 91%, 80% ja 70% ning 294 WHO FC III patsiendi algtaseme väärtused olid vastavalt 88%, 80%, 62% ja 56%. Arvestades asjaolu, et täiendavat PAH-i ravi alustati vaid väikesel osal patsientidest ning jätku-uuringus ei olnud kontroll-rühma, ei ole nende andmete alusel võimalik kinnitada seleksipaagi kasulikku mõju elulemusele.

Esmane seleksipaagi, matsitentaani ja tadalafiili kolmikravi kombinatsioon esmase PAH diagnoosi saanud patsientidel Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus osales 247 esmase PAH diagnoosi saanud patsienti, kes randomiseeriti hindamaks esmase kolmikravi (seleksipaag, matsitentaan ja tadalafiil (N = 123) toimet võrreldes esialgse kaksikraviga (platseebo, matsitentaan ja tadalafiil) (N = 124). Esmases tulemusnäitajas – muutus pulmonaalses vaskulaarses resistentsuses (pulmonary vascular resistance, PVR) 26. nädalal algtasemega võrreldes – ei leitud ravirühmade vahel statistiliselt olulist erinevust, samas näidati mõlemas ravirühmas paranemist algtasemega võrreldes (suhteline vähenemine 54% võrra esmase kolmikravi rühmas võrreldes 52%-ga esmase kaksikravi rühmas). 2-aastase mediaanse jälgimisaja jooksul suri 4 (3,4%) patsienti kolmikravi rühmast ja 12 (9,4%) patsienti kaksikravi rühmast.

Lapsed

Efektiivsuse ja ohutuse vaheandmed PAH-iga lastel (SALTO) Efektiivsust ja ohutust ≥ 2…< 18-aastastel PAH-iga lastel hinnati kirjeldaval viisil mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelrühmadega III faasi uuringus (SALTO). Kokku 138 patsienti randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama kas seleksipaagi (N = 69) või platseebot (N =

69) kaks korda ööpäevas. Seleksipaagi annuseid 100, 150 või 200 mikrogrammi suurendati kuni

annusteni 800, 1200 või 1 600 mikrogrammi kaks korda ööpäevas vastavalt kehakaalu kategooriale ja taluvusele (vt lõik 5.2). Vaheanalüüs viidi läbi, kui 92 patsiendi ravi oli kestnud 24 nädalat. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli aeg kliiniliste juhtude komitee (Clinical Events Committee, CEC) poolt kinnitatud esimese haiguse progressioonini kuni 7 päeva pärast uuringuravi viimast annust. Teiseste ja uurimuslike tulemusnäitajate hulka kuulusid ohutus ja taluvus, muutus 6 minuti kõnnitestis (6MWD), WHO funktsionaalse klassi ja B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-fragmendi (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP) andmed, ehhokardiograafia, füüsiline aktiivsus ja elukvaliteedi näitajad.

Ravi kestuse mediaan oli üldiselt 50 nädalat ning ligikaudu 50% patsientidest said ravi 12 kuud. Enamikul patsientidest oli idiopaatiline PAH (55,8%), nad said kombineeritud foonravi (74,6%) ja neil oli WHO II funktsionaalne klass (76,8%). Keskmine vanus oli 11,8 aastat (vahemik 3…18 aastat).

CEC poolt kinnitatud haiguse progressiooni juhtudest teatati seleksipaagi rühmas 16 patsiendil (23,2%) ja platseeborühmas 11 patsiendil (15,9%).

Teatatud kõrvaltoimed olid oma olemuselt kooskõlas seleksipaagi teadaoleva ohutusprofiiliga (valdavalt prostatsükliinisarnaste ainetega seostatavad kõrvaltoimed; vt lõik 4.8) ja PAH-iga patsientide puhul ootuspärased, sh PAH-i haiguse progressiooniga seotud kõrvaltoimed. Annuse suurendamise perioodil teatati kõrvaltoimena oksendamisest suurema esinemissagedusega (19 [27,5%] seleksipaagi rühmas ja 5 [7,2%] platseeborühmas) kui täiskasvanutel (vt lõik 4.8). PAH-i haiguse progressioon oli kõige sagedamini teatatud tõsine kõrvaltoime: 8 patsiendil (11,6%) seleksipaagi rühmas ja võrdluseks 4 patsiendil (5,8%) platseeborühmas. Üldsuremuse juhtude koguarv oli seleksipaagi rühmas 7 (10,1%) ja platseeborühmas 5 (7,2%), neist ravi ajal esines seleksipaagi rühmas 5 juhtu (7,2%) ja platseeborühmas 3 juhtu (4,3%). Kõik surmad peale ühe olid seostatavad PAH-iga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Seleksipaagi ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikat on uuritud peamiselt tervetel uuringus osalejatel. Seleksipaagi ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetika oli annusest sõltuv nii üksikannuse kui ka korduval manustamisel nii kuni 800-mikrogrammise üksikannuse puhul kui ka korduval manustamisel annustes kuni 1800 mikrogrammi kaks korda ööpäevas. Seleksipaagi ja selle aktiivsete metaboliitide stabiilsed kontsentratsioonid saavutati 3 päeva jooksul pärast korduvat annustamist. Korduval manustamisel ei esinenud lähteühendi ega aktiivse metaboliidi kuhjumist plasmas.

Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes oli tervetel isikutel isikutevahelise ekspositsiooni (kõvera alune pindala annustamisintervalli jooksul) varieeruvus seleksipaagi ja aktiivse metaboliidi puhul vastavalt 43% ja 39%. Intraindividuaalne ekspositsiooni varieeruvus oli seleksipaagi ja aktiivse metaboliidi puhul vastavalt 24% ja 19%.

Seleksipaagi ja aktiivse metaboliidi ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni tingimustes oli PAH-iga patsientidel ja tervetel isikutel sarnane. Seleksipaagi ja aktiivse metaboliidi farmakokineetikat PAH- iga patsientidel ei mõjutanud haiguse raskus, samuti ei muutunud see aja möödudes.

Imendumine Seleksipaag imendub kiiresti ja see hüdrolüüsitakse karboksüülesteraaside poolt aktiivseks metaboliidiks.

Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saabuvad pärast suukaudset manustamist seleksipaagi ja selle aktiivse metaboliidi puhul vastavalt 1…3 h ja 3…4 h järel. Seleksipaagi absoluutne biosaadavus inimestel on ligikaudu 49%. See on ilmselt tingitud seleksipaagi esmase metabolismi mõjust, sest aktiivse metaboliidi plasmasisaldus on sarnane pärast sama suukaudse ja intravenoosse annuse manustamist.

Toiduga koos manustades kasvas seleksipaagi ekspositsioon 400-mikrogrammise üksikannuse manustamisel kaukaasia rassi esindajatel 10% ja vähenes jaapanlastel 15%, samal ajal aktiivse metaboliidi ekspositsioon vähenes 27% kaukaasia rassi esindajatel ja 12% jaapanlastel. Tühja kõhuga manustamisel teatas kõrvaltoimetest suurem arv isikuid kui täis kõhuga manustamisel.

Jaotumine Seleksipaag ja selle aktiivne metaboliit seonduvad tugevalt plasmavalkudega (ligikaudu 99% kokku ja samas ulatuses albumiini ja alfa 1-happe glükoproteiiniga). Seleksipaagi jaotusruumala on tasakaalukontsentratsiooni tingimustes 11,7 l.

Biotransformatsioon Seleksipaag hüdrolüüsitakse karboksüülesteraaside poolt maksas ja sooles selle aktiivseks metaboliidiks. Põhiliselt CYP2C8 ja vähemal määral CYP3A4 poolt katalüüsitud oksüdatiivne metabolism viib hüdroksüülitud ja dealküülitud produktide moodustumiseni. UGT1A3 ja UGT2B7 osalevad aktiivse metaboliidi glükuroonimises. Peale aktiivse metaboliidi ei ole ühegi ringleva metaboliidi kontsentratsioon inimese vereplasmas suurem kui 3% kogu ravimiga seotud materjalist. Nii

tervetel kui ka PAH-iga patsientidel oli pärast suukaudset manustamist tasakaalukontsentratsiooni tingimustes aktiivse metaboliidi ekspositsioon ligikaudu 3…4 korda suurem kui lähteainel.

Eritumine Seleksipaag eritub peamiselt metabolismi teel keskmise lõpliku poolväärtusajaga 0,8…2,5 tundi. Aktiivse metaboliidi poolväärtusaeg on 6,2…13,5 tundi. Seleksipaagi kogu keha kliirens on 17,9 l/h. Tervetel uuritavatel oli eritumine täielik 5 päeva pärast manustamist ja toimus peamiselt roojaga (moodustades 93% manustatud annusest), võrreldes 12%, mis eritus uriiniga.

Patsientide erirühmad Sugu, rass, vanus ja kehakaal ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral seleksipaagi ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikat tervetel isikutel ega PAH-iga patsientidel.

Lapsed Seleksipaagi farmakokineetikat ≥ 2…< 18-aastastel PAH-iga lastel uuriti avatud üheharulises II faasi uuringus (AC-065A203 [N = 62]) ja uuringus SALTO [N = 36] [vt lõik 5.1]).

Lastele manustati seleksipaagi algannuses 100 mikrogrammi kaks korda ööpäevas (kehakaal ≥ 9 kg kuni < 25 kg), 150 mikrogrammi kaks korda ööpäevas (kehakaal ≥ 25 kg kuni < 50 kg) ja 200 mikrogrammi kaks korda ööpäevas (kehakaal ≥ 50 kg). Annust suurendati suurima individuaalselt talutava annuseni: maksimaalselt annuseni 800 mikrogrammi kaks korda ööpäevas (kehakaal ≥ 9 kg kuni < 25 kg), 1200 mikrogrammi kaks korda ööpäevas (kehakaal ≥ 25 kg kuni < 50 kg) ja 1600 mikrogrammi kaks korda ööpäevas (kehakaal ≥ 50 kg). Kehakaalu järgi kohandatud annustamisskeemi rakendades saavutati seleksipaagi ja selle aktiivse metaboliidi kombineeritud ekspositsioonid, mis olid võrreldavad täiskasvanud patsientidel täheldatuga.

Neerukahjustus Seleksipaagi ja selle aktiivse metaboliidi 1,4- kuni 1,7-kordset ekspositsiooni (maksimaalne plasmakontsentratsioon ja plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) suurenemist täheldati raske neerukahjustusega patsientidel (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Maksakahjustus Kerge (Childi-Pugh’ klass A) või mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel oli seleksipaagi ekspositsioon vastavalt 2 ja 4 korda suurem võrreldes tervete isikutega. Aktiivse metaboliidi ekspositsioon jäi peaaegu muutumatuks kerge maksakahjustuse korral ja kahekordistus mõõduka maksakahjustuse korral. Vaid kahele raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsiendile manustati seleksipaagi. Seleksipaagi ja selle aktiivse metaboliidi ekspositsioon neil kahel uuritaval oli sarnane mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel täheldatuga. Tuginedes maksakahjustusega patsientidelt saadud modelleerimise ja simuleerimise andmetele, oli seleksipaagi prognoositav ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni tingimustes mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) uuritavatel pärast üks kord ööpäevas manustamist prognoositavalt ligikaudu 2 korda suurem kui tervetel uuritavatel, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Aktiivse metaboliidi ekspositsioon oli tasakaalukontsentratsiooni tingimustes nendel patsientidel üks kord ööpäevas manustamise ajal prognoositavalt sarnane tervetel uuritavatel täheldatuga, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) uuritavatel oli sarnane prognoositav ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni tingimustes nagu mõõduka maksakahjustusega uuritavatel, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ülemäärasest ravimikasutusest tingitud tugev vererõhu langus kutsus esile mööduvad kliinilised nähud ja vähenenud toidutarbimise ning vähenenud kehakaalu tõusu närilistel korduvtoksilisuse uuringutes. Täiskasvanud ja noortel koertel tuvastati pärast ravi seleksipaagiga peamiste sihtmärkelunditena soolestik ja luud/luuüdi. Noortel koertel täheldati reieluu ja/või sääreluu epifüüsi kasvuplaatide kinnikasvamise viivitust. Täheldatava kahjuliku toimeta annust kindlaks ei tehtud. Kohati täheldati noortel koertel sooletuppumust, mis oli tingitud prostatsükliiniga seotud toimest soole motoorikale.

Ohutuspiirid, mis kohandati IP-retseptori aktiivse metaboliidi potentsiaalile, olid kahekordsed (põhines kogu ekspositsioonil) võrreldes inimestel kasutatava terapeutilise ekspositsiooniga. Toksilisuse uuringutes ei esinenud leidu hiirtel ega rottidel. Seoses koerte liigispetsiifilise omadusega sooletuppumuse arenemiseks ei peetud seda leidu täiskasvanud inimestele asjakohaseks.

Koerte uuringutes, milles täheldati suurenenud muutusi luu luustumises ja luuüdis, peetakse nende toimete põhjuseks EP4 retseptorite aktiveerumist koertel. Kuna inimese EP4 retseptorid ei aktiveeru seleksipaagi ega selle aktiivse metaboliidi toimel, siis see toime on liigiomane ega oma tähtsust inimestel.

Läbiviidud genotoksiliste uuringute alusel ei ole seleksipaag ja selle aktiivne metaboliit genotoksilised. 2-aastastes kartsinogeensuse uuringutes põhjustas seleksipaag hiirtel kilpnäärme adenoomide ja rottidel Leydigi rakkude adenoomide esinemissageduse suurenemist. Mehhanismid on närilistele spetsiifilised. Võrkkesta arterioolide kõverust täheldati pärast 2 aastat kestnud ravi ainult rottidel. Eluaegset vasodilatatsiooni ja hilisemaid muutusi silma hemodünaamikas loetakse indutseerivaks toimemehhanismiks. Täiendavaid histopatoloogilisi seleksipaagi leide täheldati ainult ekspositsioonidel, mis ületasid maksimaalset inimekspositsiooni, mis tähendab vähest tähtsust inimestele.

Fertiilsuse uuringus rottidel täheldati 173-kordse terapeutilise annuse (põhineb koguekspositsioonil) manustamisel pikendatud innatsükleid, mille tulemusena pikenes päevade arv kopulatsioonini. Täheldatava kahjuliku toimeta tase oli 30 korda suurem kui terapeutiline kontsentratsioon. Muus osas puudus mõju fertiilsusnäitajatele.

Seleksipaag ei olnud rottidel ja küülikutel teratogeenne (ekspositsiooni piirid 13 korda üle seleksipaagi ja 43 korda üle aktiivse metaboliidi terapeutilise kontsentratsiooni, mis põhineb koguekspositsioonil). IP-retseptoriga seotud võimalike reproduktsioonitoimete ohutuspiirid olid 20 (viljakus) ning 5 ja 1 (põhineb vabal ekspositsioonil) (embrüofetaalne areng) vastavalt rottidel ning küülikutel kohandatuna erinevustele retseptori toime tugevuses. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus ei mõjutanud seleksipaag emaslooma ega poegade reproduktiivset funktsiooni.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mannitool Maisitärklis Hüdroksüpropüültselluloos Metakrüülhappe-metüülmetakrülaadi kopolümeer (1:1) Magneesiumstearaat Tableti kate Selexipag STADA 200 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool (E1520) Karnaubavaha Kollane raudoksiid (E172)

Selexipag STADA 400 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool (E1520) Karnaubavaha Must raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Selexipag STADA 600 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool (E1520) Karnaubavaha Punane raudoksiid (E172)

Selexipag STADA 800 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool (E1520) Karnaubavaha Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (172) Kollane raudoksiid (172)

Selexipag STADA 1000 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool (E1520) Karnaubavaha Punane raudoksiid (E172)

Selexipag STADA 1200 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool (E1520) Karnaubavaha Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Selexipag STADA 1400 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool (E1520) Karnaubavaha Kollane raudoksiid (E172) Selexipag STADA 1600 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool (E1520) Karnaubavaha Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Selexipag STADA 200 ja 400 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Hoida temperatuuril kuni 30° C.

Selexipag STADA 600, 800, 1000, 1200, 1400 ja 1600 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

oPA/Alu/PE blistrid koos desikandiga, suletud alumiiniumfooliumiga.

Selexipag STADA 200 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Pappkarbid blistritega, milles sisaldub 10 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti. Pappkarbid blistritega, milles sisaldub 60 või 140 õhukese polümeerikattega tabletti (tiitrimispakendid).

Pappkarbid üksikannuseliste blistritega, milles sisaldub 10x1 või 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti. Pappkarbid üksikannuseliste blistritega, milles sisaldub 60x1 või 140x1 õhukese polümeerikattega tabletti (tiitrimispakendid).

Selexipag STADA 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 ja 1600 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid Pappkarbid blistritega, milles sisaldub 60 õhukese polümeerikattega tabletti. Pappkarbid üksikannuseliste blistritega, milles sisaldub 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

200 mikrogrammi: 1225025 400 mikrogrammi: 1225225 600 mikrogrammi: 1225425 800 mikrogrammi: 1225525 1000 mikrogrammi: 1225625 1200 mikrogrammi: 1226725 1400 mikrogrammi: 1225725 1600 mikrogrammi: 1225925

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.11.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025