RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sapropterin Dipharma 100 mg lahustuvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks lahustuv tablett sisaldab 100 mg sapropteriindivesinikkloriidi (sapropterini dihydrochloridum), mis vastab 77 mg sapropteriinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Lahustuv tablett.

Valkjas kuni helekollane lahustuv tablett (ligikaudu 10 mm x 3,65 mm), mille ühel küljel on pimetrükis „11” ja teisel küljel on poolitusjoon.

Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sapropterin Dipharma on näidustatud hüperfenüülalanineemia raviks fenüülketonuuriaga täiskasvanutel ning kõigis vanuserühmades lastel, kes teadaolevalt alluvad sellisele ravile (vt lõik 4.2).

Sapropterin Dipharma on näidustatud ka tetrahüdrobiopteriini puudulikkusega hüperfenüülalanineemia raviks täiskasvanutel ja kõigis vanuserühmades lastel, kes teadaolevalt alluvad sellisele ravile (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Sapropteriindivesinikkloriidiga ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemused fenüülketonuuria (phenylketonuria, PKU) ja tetrahüdrobiopteriini (tetrahydrobiopterin, BH4) puudulikkuse ravis. Selle ravimi võtmise ajal tuleb aktiivselt piirata fenüülalaniini ja üldist valkude sisaldust dieedis, et tagada piisav kontroll fenüülalaniini sisalduse üle veres ja selle tasakaal toidus.

Kuna hüperfenüülalanineemia (hyperphenylalaninaemia, HPA) on kas PKU või BH4 puudulikkuse tõttu tekkinud krooniline seisund, on Sapropterin Dipharma mõeldud pikaajaliseks kasutamiseks, juhul kui patsiendi reageerimine ravile on tõestatud (vt lõik 5.1).

Annustamine

PKU PKU-ga täiskasvanutel ja lastel on sapropteriindivesinikkloriidi algannus 10 mg/kg kehakaalu kohta üks kord ööpäevas. Arsti poolt määratud adekvaatse fenüülalaniini taseme saavutamiseks ja säilitamiseks kohandatakse annust tavaliselt vahemikus 5 ja 20 mg/kg/ööpäevas.

BH4 puudulikkus BH4 puudulikkusega täiskasvanutel ja lastel on sapropteriindivesinikkloriidi algannus 2 kuni 5 mg/kg kehakaalu kohta kogu ööpäevase annusena. Annust võib kohandada kokku kuni annuseni 20 mg/kg

ööpäevas.

Sapropterin Dipharma on saadaval 100 mg tablettidena. Kehakaalul põhinev arvestuslik ööpäevane annus tuleb ümardada lähima 100-kordseni. Näiteks arvestuslik annus 401 kuni 450 mg tuleb ümardada alla kuni 400 mg-ni, mis vastab 4 tabletile. Arvestuslik annus 451 mg kuni 499 mg tuleb ümardada üles kuni 500 mg-ni, mis vastab 5 tabletile. Annuse kohandamine Sapropteriiniga ravi võib vähendada vere fenüülalaniinisisaldust alla soovitud terapeutilise taseme. Soovitud terapeutilises vahemikus fenüülalaniinisisalduse saavutamiseks ja säilitamiseks võib osutuda vajalikuks sapropteriindivesinikkloriidi annuse kohandamine või toiduga saadava fenüülalaniini hulga korrigeerimine.

Vere fenüülalaniini- ja türosiinisisaldust tuleb kontrollida, eriti lastel, üks kuni kaks nädalat pärast annuse igat kohandamist ning seejärel sageli monitoorida raviarsti juhendamisel.

Kui sapropteriindivesinikkloriidiga ravi ajal täheldatakse ebapiisavat kontrolli vere fenüülalaniinisisalduse üle, tuleb enne sapropteriini annuse kohandamist kontrollida, kuidas patsient järgib määratud ravi ja dieeti.

Ravi tohib lõpetada ainult arsti järelevalve all. Vajalik võib olla patsiendi sagedasem jälgimine, kuna vere fenüülalaniinisisaldus võib tõusta. Vere fenüülalaniinisisalduse säilitamiseks soovitud terapeutilises vahemikus võib olla vajalik dieedi muutmine.

Ravivastuse kindlakstegemine On väga oluline alustada ravi nii vara kui võimalik, et vältida vere fenüülalaniinisisalduse pidevast suurenemisest tingitud neuroloogiliste häirete mittepöörduvaid kliinilisi ilminguid lastel ning kognitiivset defitsiiti ja psühhiaatrilisi häireid täiskasvanutel.

Ravivastust sellele ravimile mõõdetakse vere fenüülalaniinisisalduse languse alusel. Vere fenüülalaniinisisaldust tuleb kontrollida enne sapropteriindivesinikkloriidi manustamist ja 1 nädal pärast soovitatava algannuse kasutamist. Kui fenüülalaniinisisaldus ei ole piisavalt alanenud, võib annust igal nädalal suurendada kuni maksimaalselt 20 mg/kg-ni ööpäevas ning vere fenüülalaniinisisaldust tuleb ühe kuu jooksul igal nädalal jälgida. Sellel perioodil peavad toiduga saadavad fenüülalaniini kogused olema konstantsed.

Rahuldava ravivastuse all mõeldakse vere fenüülalaniinisisalduse ≥ 30-protsendilist langust või sellise vere fenüülalaniinisisalduse saavutamist, mille määras patsiendile tema raviarst. Patsiente, kes ühekuulise testimisperioodi jooksul ravile sellisel moel ei reageeri, tuleb lugeda ravile mitte- reageerivateks, neid patsiente ei tohi sapropteriindivesinikkloriidiga ravida ja sapropteriindivesinikkloriidi manustamine tuleb lõpetada. Kui on kindlaks tehtud, et patsient reageerib sellele ravimile, võib ravivastusest lähtudes annust kohandada vahemikus 5 kuni 20 mg/kg ööpäevas.

Vere fenüülalaniini- ja türosiinisisaldust soovitatakse kontrollida üks või kaks nädalat pärast iga annuse kohandamist ja seejärel raviarsti suuniste kohaselt sageli jälgida. Sapropteriindivesinikkloriidiga ravitud patsiendid peavad jätkama piiratud fenüülalaniinisisaldusega dieeti ja neid tuleb regulaarselt kliiniliselt hinnata (vere fenüülalaniini- ja türosiinisisalduse monitoorimine, dieet ja psühhomotoorne areng).

Patsientide erirühmad Eakad Sapropteriindivesinikkloriidi ohutus ja efektiivsus patsientidel vanuses üle 65 aasta ei ole tõestatud. Ravimi määramisel eakatele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Neeru- või maksakahjustus

Sapropteriindivesinikkloriidi ohutus ja efektiivsus neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole tõestatud. Ravimi määramisel nendele patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Lapsed Annustamine on täiskasvanutel, lastel ja noorukitel ühesugune.

Manustamisviis

Suukaudne.

Sapropterin Dipharma tablette tuleb manustada koos toiduga, imendumise suurendamiseks.

PKU-ga patsientidel tuleb Sapropterin Dipharma’t manustada ühekordse ööpäevase annusena, ning iga päev samal ajal, eelistatult hommikul.

BH4 puudulikkusega patsientidel tuleb jagada ööpäevane koguannus kaheks või kolmeks manustamiskorraks ning manustada ööpäeva jooksul.

Määratud arv tablette tuleb asetada vee või õunamahlaga täidetud tassi või klaasi ja segada kuni lahustumiseni. Tablettide lahustumine võib võtta paar minutit. Tablettide lahustumise kiirendamiseks võib need purustada. Lahuses võivad olla näha väikesed osakesed, mis ei mõjuta ravimi toimet. Lahus tuleb ära juua 15...20 minuti jooksul. Sapropterin Dipharma lahustuvad tabletid võib ka purustada ja seejärel segada väikese koguse pehme toidu, näiteks õunapüree või pudingu sisse.

Sapropterin Dipharma lahustuvate tablettide ettenähtud annuse, mis on lahustatud vees eespool kirjeldatud viisil, võib manustada ≥ 4 Fr (prantsuse kateetri skaala) enteraalse toitmissondi kaudu. Järgige ravimi manustamisel toitmissondi tootja juhiseid. Piisava annustamise tagamiseks tuleb pärast suukaudse lahuse manustamist loputada enteraalset toitmissondi veega. Täpsemat teavet vt lõik 6.6.

Patsiendid kehakaaluga üle 20 kg Määratud arv tablette tuleb asetada 60 kuni 240 ml vee või õunamahlaga täidetud tassi või klaasi ja segada kuni lahustumiseni.

Lapsed kehakaaluga kuni 20 kg Sapropterin Dipharma pakend ei sisalda lastele kehakaaluga kuni 20 kg annustamiseks vajalikke mõõtevahendeid (s.t mõõtekork, mille skaalal on märgistatud 20, 40, 60 ja 80 ml; 10 ml ja 20 ml suusüstlad 1 ml jaotistega). Need vahendid tarnitakse kaasasündinud ainevahetushäiretega laste ravile spetsialiseerunud keskustesse, kus need väljastatakse patsientide hooldajatele. Sõltuvalt annusest (mg/kg ööpäevas) tuleb lahustada vajalik arv tablette vee või õunamahla koguses, mis on toodud tabelites 1...4, kus manustatava lahuse kogus arvestatakse välja vastavalt määratud summaarsele ööpäevasele annusele. Annusteks 2, 5, 10 ja 20 mg/kg ööpäevas määratud arv tablette tuleb asetada vee või õunamahlaga täidetud mõõtekorki, mille skaalal on märgistatud 20, 40, 60 ja 80 ml; vedeliku nõutavad kogused on toodud tabelites 1...4, ning segada kuni lahustumiseni. 100 mg ja mitmekordsete 100 mg annuste puhul võib lahustuvad tabletid segada ka väikese koguse pehme toidu, näiteks õunapüree või pudingu sisse.

Juhul, kui määratud ööpäevasest annusest lähtuvalt tuleb manustada ainult teatud osa valmissegatud lahusest, tuleb manustatav lahusekogus tõmmata suukaudsesse annustamissüstlasse. Seejärel saab lahuse panna ravimi manustamiseks teise tassi. Väikelaste puhul saab kasutada suusüstalt. Koguste kuni 10 ml manustamiseks tuleb kasutada 10 ml suusüstalt ja suuremate koguste kui 10 ml manustamiseks 20 ml suusüstalt.

Tabel 1. 2 mg/kg ööpäevas annustamistabel lastele kehakaaluga kuni 20 kg

Kehakaal Koguannus Lahustatavate Lahuse kogus Manustatava (kg) (mg/ööpäevas) tablettide arv (ainult (ml) lahuse kogus

2 4 1 80 3 3 6 1 80 5 4 8 1 80 6 5 10 1 80 8 6 12 1 80 10 7 14 1 80 11 8 16 1 80 13 9 18 1 80 14 10 20 1 80 16 11 22 1 80 18 12 24 1 80 19 13 26 1 80 21 14 28 1 80 22 15 30 1 80 24 16 32 1 80 26 17 34 1 80 27 18 36 1 80 29 19 38 1 80 30 20 40 1 80 32 *Näitab ööpäevast koguannust Visake lahus ära, kui te seda 20 minuti jooksul ei kasuta.

Tabel 2. 5 mg/kg ööpäevas annustamistabel lastele kehakaaluga kuni 20 kg

Kehakaal Koguannus Lahustatavate Lahuse kogus Manustatava (kg) (mg/ööpäevas) tablettide arv (ainult (ml) lahuse kogus

2 10 1 40 4 3 15 1 40 6 4 20 1 40 8 5 25 1 40 10 6 30 1 40 12 7 35 1 40 14 8 40 1 40 16 9 45 1 40 18 10 50 1 40 20 11 55 1 40 22 12 60 1 40 24 13 65 1 40 26 14 70 1 40 28 15 75 1 40 30 16 80 1 40 32 17 85 1 40 34 18 90 1 40 36 19 95 1 40 38 20 100 1 40 40 *Näitab ööpäevast koguannust Visake lahus ära, kui te seda 20 minuti jooksul ei kasuta.

Tabel 3. 10 mg/kg ööpäevas annustamistabel lastele kehakaaluga kuni 20 kg

Kehakaal Koguannus Lahustatavate Lahuse kogus Manustatava (kg) (mg/ööpäevas) tablettide arv (ainult (ml) lahuse kogus 2 20 1 20 4

3 30 1 20 6 4 40 1 20 8 5 50 1 20 10 6 60 1 20 12 7 70 1 20 14 8 80 1 20 16 9 90 1 20 18 10 100 1 20 20 11 110 2 40 22 12 120 2 40 24 13 130 2 40 26 14 140 2 40 28 15 150 2 40 30 16 160 2 40 32 17 170 2 40 34 18 180 2 40 36 19 190 2 40 38 20 200 2 40 40 *Näitab ööpäevast koguannust Visake lahus ära, kui te seda 20 minuti jooksul ei kasuta.

Tabel 4. 20 mg/kg ööpäevas annustamistabel lastele kehakaaluga kuni 20 kg

Kehakaal Koguannus Lahustatavate Lahuse kogus Manustatava (kg) (mg/ööpäevas) tablettide arv (ainult (ml) lahuse kogus

2 40 1 20 8 3 60 1 20 12 4 80 1 20 16 5 100 1 20 20 6 120 2 40 24 7 140 2 40 28 8 160 2 40 32 9 180 2 40 36 10 200 2 40 40 11 220 3 60 44 12 240 3 60 48 13 260 3 60 52 14 280 3 60 56 15 300 3 60 60 16 320 4 80 64 17 340 4 80 68 18 360 4 80 72 19 380 4 80 76 20 400 4 80 80 *Näitab ööpäevast koguannust Visake lahus ära, kui te seda 20 minuti jooksul ei kasuta.

Puhastamiseks tuleb suusüstla kolb silindrist välja tõmmata. Suusüstla mõlemad osad ning mõõtekork tuleb sooja veega puhtaks pesta ning õhu käes kuivatada. Kui suusüstal on kuiv, tuleb kolb silindrisse tagasi panna. Suusüstal ja mõõtekork tuleb järgmiseks kasutuskorraks hoiule panna.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dieedi järgimine

Sapropteriindivesinikkloriidiga ravitud patsiendid peavad jätkama piiratud fenüülalaniinisisaldusega dieeti ja neid tuleb regulaarselt kliiniliselt hinnata (vere fenüülalaniini- ja türosiinisisalduse monitoorimine, dieet ja psühhomotoorne areng).

Vere madal fenüülalaniini- ja türosiinisisaldus

Püsiv või korduv fenüülalaniin-türosiin-dihüdroksü-L-fenüülalaniini (DOPA) metaboolse raja düsfunktsioon võib põhjustada häireid organismi valkude ja neurotransmitterite sünteesis. Imikutel on pikaajaliselt madalat vere fenüülalaniinisisaldust seostatud neuroloogiliste arenguhäiretega. Sapropteriindivesinikkloriidi võtmise ajal tuleb aktiivselt piirata fenüülalaniini ja üldist valkude sisaldust dieedis, et tagada piisav kontroll vere fenüülalaniinisisalduse üle ja selle tasakaal toidus.

Tervisehäired

Haiguste ajal on soovitatav konsulteerida arstiga, kuna vere fenüülalaniinisisaldus võib suureneda.

Krambid

Sapropteriindivesinikkloriidi määramisel patsientidele, keda ravitakse levodopaga, tuleb olla ettevaatlik. Levodopa ja sapropteriini koosmanustamisel BH4 puudulikkusega patsientidele on esinenud krampe, krampide süvenemist ning suurenenud erutuvust ja ärrituvust (vt lõik 4.5).

Ravi katkestamine

Ravi lõpetamisel võib tekkida nn tagasilöögi fenomen, kus vere fenüülalaniinisisaldus tõuseb üle ravieelse taseme. Naatriumisisaldus

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuigi dihüdrofolaadi reduktaasi inhibiitorite (nt metotreksaadi, trimetoprimi) samaaegset manustamist ei ole uuritud, võivad sellised ravimid BH4 metabolismi häirida. Selliste ravimite ja sapropteriindivesinikkloriidi samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik.

BH4 on lämmastikoksiidi süntetaasi kofaktor. Sapropteriindivesinikkloriidi samaaegsel manustamisel kõigi ravimitega, sh lokaalselt manustatavad, mis põhjustavad veresoonte laienemist lämmastikoksiidi (NO) metabolismi või toime mõjutamise teel (sh klassikalised NO doonorid (nt glütserüültrinitraat (GTN), isosorbiiddinitraat (ISDN), naatriumnitroprussiid (SNP), molsidomiin), fosfodiesteraasi tüüp 5 (PDE-5) inhibiitorid ja minoksidiil), tuleb olla ettevaatlik.

Ettevaatlik tuleb olla sapropteriindivesinikkloriidi määramisel patsientidele, kellele manustatakse

samaaegselt levodopat. BH4 puudulikkusega patsientidele samaaegsel levodopa ja sapropteriini manustamisel on patsientidel esinenud krampe ja krampide süvenemist ning suurenenud erutuvust ja ärrituvust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Sapropteriindivesinikkloriidi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega sünnijärgsele arengule.

Ema ja/või embrüo/loote haigusega seotud kättesaadavad riskiandmed emade fenüülketonuuriat uurivast koostööuuringust (ingl k Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) PKU-d põdevate naiste keskmise hulga raseduse ja elussünni kohta (300 kuni 1000) näitavad, et kontrollimatud fenüülketonuuria sisaldused üle 600 μmol/l seostuvad neuroloogiliste, kardiaalsete ja kasvuanomaaliate ning näo düsmorfismi väga suure esinemissagedusega.

Ema vere fenüülalaniinisisaldust tuleb seetõttu rangelt kontrollida nii enne rasedust, kui selle ajal. Kui ema vere fenüülalaniinisisaldus enne rasedust ja selle ajal ei kontrollita, võib see olla kahjulik nii emale kui lootele. Selles patsientide grupis on esmavaliku raviks arsti järelevalve all teostatav toiduga saadava fenüülalaniini koguse piiramine nii enne rasedust kui raseduse ajal.

Sapropteriindivesinikkloriidi kasutamist tuleks kaaluda ainult juhul, kui range dieet vere fenüülalaniinisisaldust piisavalt ei alanda. Ravimi määramisel rasedatele tuleb olla ettevaatlik.

Imetamine

Ei ole teada, kas sapropteriin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Sapropteriindivesinikkloriidi ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Prekliinilistes uuringutes sapropteriin ei avaldanud toimet isas- ja emasloomade viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sapropterin Dipharma ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimed tekkisid ligikaudu 35%-l 579 patsiendist vanuses 4 aastat ja vanemad, kes said kliinilistes uuringutes sapropteriiniga sapropteriindivesinikkloriidi 5-20 mg/kg/ööpäevas. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks on peavalu ja nohu.

Edasises kliinilises uuringus tekkisid kõrvaltoimed ligikaudu 30%-l 27 lapsest vanuses alla 4 aasta, kes said sapropteriindivesinikkloriidi 10 või 20 mg/kg/ööpäevas. Sapropteriindivesinikkloriidiga kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed on „aminohapete sisalduse langus“ (hüpofenüülalanineemia), oksendamine ja nohu.

Kõrvaltoimete koondtabel

Sapropteriini kesksetes kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete kogemuste käigus täheldati järgmisi kõrvaltoimeid.

Esinemissageduste kirjeldamisel kasutatakse edaspidi järgmisi mõisteid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Immuunsüsteemi häired Teadmata: Ülitundlikkusreaktsioonid (sh rasked allergilised reaktsioonid) ja lööve

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: Hüpofenüülalanineemia

Närvisüsteemi häired Väga sage: Peavalu

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage: Rinorröa Sage: Valu neelus ja kurgus, ninakinnisus, köha

Seedetrakti häired Sage: Kõhulahtisus, oksendamine, kõhuvalu, düspepsia, iiveldus Teadmata: Gastriit, ösofagiit

Lapsed Lastel esinevate kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste sarnanesid põhiolemuselt täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Pärast sapropteriindivesinikkloriidi manustamist annuses, mis ületas maksimaalse annuse 20 mg/kg ööpäevas, on teatatud peavalu ja pearinglust. Üleannustamise ravi peab olema suunatud sümptomite leevendamisele. QT-intervalli lühenemist (-8,32 ms) täheldati ühe supraterapeutilise annusega 100 mg/kg (5 korda maksimaalne soovitatav annus) uuringus; seda tuleb arvesse võtta patsientide puhul, kellel on varasem QT-intervalli lühenemine (nt perekondliku lühenenud QT-intervalli sündroomiga patsiendid).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AX07

Toimemehhanism

Hüperfenüülalanineemiat (HPA) diagnoositakse kui vere fenüülalaniinisisalduse ebaharilikku suurenemist ning tavaliselt põhjustavad seda ensüümi fenüülalaniini hüdroksülaasi (fenüülketonuuria korral) või 6R-tetrahüdrobiopteriini (6R-BH4) biosünteesi või regenereerumisega (BH4 puudulikkuse korral) seotud ensüümide autosoomsed retsessiivsed mutatsioonid geenide kodeerimisel. BH4 puudulikkus on häirete grupp, mille põhjustajateks on mutatsioonid või deletsioonid geenides, mis

kodeerivad ühte viiest BH4 biosünteesi või ümbertöötlemisega seotud ensüümist. Mõlemal juhul ei ole võimalik fenüülalaniini efektiivselt aminohappeks türosiiniks transformeerida ja see viib fenüülalaniinisisalduse suurenemisele vereplasmas. Sapropteriin on loodusliku 6R-BH4 sünteetiline analoog, mis on hüdroksülaaside kofaktoriks fenüülalaniini, türosiini ja trüptofaani puhul.

BH4 vastusega PKU-ga patsientidel soovitakse sapropteriindivesinikkloriidi manustamisega suurendada defektse fenüülalaniini hüdroksülaasi aktiivsust ja seeläbi suurendada või taastada fenüülalaniini oksüdatiivset metabolismi, mis oleks küllaldane vere fenüülalaniinisisalduse vähendamiseks või säilitamiseks, fenüülalaniini edasise akumulatsiooni ärahoidmiseks või vähendamiseks ja toiduga saadava fenüülalaniini suhtes tolerantsuse suurendamiseks. BH4 puudulikkusega patsientidel soovitakse sapropteriindivesinikkloriidi manustamisega asendada BH4 mitteküllaldast taset ja seeläbi taastada fenüülalaniini hüdroksülaadi aktiivsust.

Kliiniline efektiivsus

Sapropteriini III faasi kliiniline arendusprogramm sisaldas 2 randomiseeritud ja platseebokontrolliga uuringut PKU-ga patsientidel. Nende uuringute tulemused näitavad sapropteriini efektiivsust vere fenüülalaniinisisalduse langetamisel ja toiduga saadava fenüülalaniini suhtes tolerantsuse suurendamisel.

88-l patsiendil, kelle PKU ei olnud hästi kontrollitud ja kelle veres tuvastati sõeluuringul suurenenud fenüülalaniinisisaldus, vähendas sapropteriindivesinikkloriid annuses 10 mg/kg ööpäevas vere fenüülalaniinisisaldust võrreldes platseeboga märkimisväärselt. Algtasemel oli vere fenüülalaniinisisaldus sapropteriini grupis ja platseebogrupis sarnane: vere fenüülalaniinisisalduse algtasemed ± keskmised standardhälbed (SD) olid vastavalt 843 ± 300 μmol/l ja 888 ± 323 μmol/l. Pärast 6-nädalast uuringuperioodi oli vere fenüülalaniinisisalduse keskmine langus ± SD võrreldes algtasemega 236 ± 257 μmol/l sapropteriiniga ravitud grupis (n=41), võrreldes suurenemisega 2,9 ± 240 μmol/l võrra platseebogrupis (n=47) (p < 0,001). 41,9% (13/31) sapropteriiniga ravitud patsientidest ja 13,2% (5/38) platseeboga ravitud patsientidest, kelle vere fenüülalaniinisisaldus oli algtasemel ≥ 600 µmol/l, langes vere fenüülalaniinisisaldus 6-nädalase uuringuperioodi lõpuks tasemele < 600 µmol/l (p=0,012).

Eraldiseisvas 10-nädalases platseebokontrolliga uuringus randomiseeriti 45 PKU-ga patsienti, kelle vere fenüülalaniinisisaldust kontrolliti piiratud hulgal fenüülalaniini sisaldava stabiilse dieedi abil (vere fenüülalaniini tase uuringusse arvamisel ≤ 480 μmol/l), vahekorras 3:1 saama kas sapropteriindivesinikkloriidi annuses 20 mg/kg/ööpäevas (n=33) või platseebot (n=12). Pärast 3- nädalast ravi sapropteriindivesinikkloriidiga annuses 20 mg/kg/ööpäevas vähenes vere fenüülalaniinisisaldus märkimisväärselt; vere fenüülalaniinisisalduse keskmine langus ± SD võrreldes algtasemega oli selles grupis 149 ±134 μmol/l (p < 0,001). Pärast 3 nädalat jätkasid nii sapropteriini- grupi kui platseebogrupi patsiendid piiratud fenüülalaniinisisaldusega dieeti ja toiduga manustatava fenüülalaniini kogust suurendati või vähendati, kasutades standardseid fenüülalaniini lisandeid, et säilitada plasma fenüülalaniinisisaldust < 360 μmol/l. Tolerantsus toiduga saadava fenüülalaniini suhtes sapropteriini-grupis erines märkimisväärselt võrreldes platseebogrupiga. Toiduga saadava fenüülalaniini tolerantsuse keskmine suurenemine ± SD oli 17,5 ± 13,3 mg/kg/ööpäevas grupis, kus patsientidele manustati sapropteriindivesinikkloriidi annuses 20 mg/kg/ööpäevas, võrreldes platseebogrupiga, kus vastav näitaja oli 3,3 ± 5,3 mg/kg/ööpäevas (p=0,006). Sapropteriini-grupis oli toiduga saadava fenüülalaniini üldine tolerantsus ± SD sapropteriindivesinikkloriidi manustamise ajal annuses 20 mg/kg/ööpäevas 38,4 ± 21,6 mg/kg/ööpäevas võrreldes 15,7 ± 7,2 mg/kg/ööpäevas, mida täheldati enne ravi. Lapsed

Sapropteriini ohutust, efektiivsust ja populatsiooni farmakokineetikat uuriti kahes avatud uuringus lastel vanuses < 7 aastat.

Esimene uuring oli mitmekeskuseline, avatud, randomiseeritud, kontrollrühmaga uuring lastel vanuses < 4 aastat, kellel oli kinnitatud PKU diagnoos. 56 PKU-ga last vanuses kuni 4 aastat randomiseeriti suhtes 1:1 saama koos fenüülalaniini piirava dieediga sapropteriini 10 mg/kg/ööpäevas (n = 27) või lihtsalt jääma 26 nädalat kestva uuringuperioodi vältel fenüülalaniini piiravale dieedile (n = 29). Kõigi patsientide vere fenüülalaniini sisaldust plaaniti 26-nädalase uuringuperioodi jooksul säilitada toidu monitoorimisega vahemikus 120...360 µmol/l (määratletuna kui ≥ 120 kuni < 360 µmol/l). Juhul kui ligikaudu 4 nädala möödumisel ei olnud patsiendi fenüülalaniini taluvusvõime võrreldes uuringueelsete näitajatega > 20% tõusnud, suurendati sapropteriini annust korraga annuseni 20 mg/kg/ööpäevas.

Selle uuringu tulemused näitasid, et igapäevane sapropteriini manustamine annuses 10 või 20 mg/kg ööpäevas koos fenüülalaniini piirava dieediga andis statistiliselt oluliselt paremaid tulemusi toiduga saadava fenüülalaniini taluvuse suurenemises kui ainuüksi fenüülalaniini piirav dieet; kusjuures fenüülalaniini sisaldus jäi sel ajal samuti sihtvahemikku (≥ 120 kuni < 360 µmol/l). Kohandatud keskmine toiduga saadava fenüülalaniini taluvus sapropteriini koos fenüülalaniini piirava dieediga kasutanud rühmas oli 80,6 mg/kg ööpäevas, mis oli statistiliselt märkimisväärselt suurem (p < 0,001) kui kohandatud keskmine toiduga saadava fenüülalaniini taluvus ainult fenüülalaniini piirava dieedi rühmas (50,1 mg/kg ööpäevas). Kliinilise uuringu jätkuperioodil jäi sapropteriini koos fenüülalaniini piirava dieediga kasutanud patsientidel toiduga saadava fenüülalaniini taluvus samaks, ravist saadav kasu püsis 3,5 aasta jooksul.

Teine uuring oli mitmekeskuseline, kontrollrühmata avatud uuring sapropteriiniga 20 mg/kg ööpäevas ohutuse ja neurokognitiivsele funktsioonile avalduva toime hindamiseks selle kasutamisel koos fenüülalaniini piirava dieediga fenüülketonuuriaga lastel, kes olid uuringusse kaasamisel alla 7 aasta vanused. Uuringu 1. osas (4 nädalat) hinnati patsientide ravivastust sapropteriinile; uuringu 2. osas (kuni 7 aastat kestnud järelkontroll) hinnati neurokognitiivset funktsiooni vanusele vastavate mõõtmisvahenditega ja jälgiti pikaajalist ohutust patsientidel, kellel tekkis sapropteriinile ravivastus. Olemasoleva halvenenud neurokognitiivse funktsiooniga (IQ < 80) patsiendid jäeti uuringust välja. 1. ossa kaasati 93 patsienti ja 2. ossa 65 patsienti, kellest 49 (75%) patsienti osales uuringus lõpuni, neist 27 (42%) patsiendi kohta saadi 7. aastal koguskaala IQ (FSIQ) andmed.

Kõigil vanuserühmadel püsis kõigis ajapunktides dieedi piiramise keskmine indeks 133 μmol/l kuni 375 μmol/l vere fenüülalaniini sisalduse järgi. Ravieelne keskmine Bayley-III skoor (102, SD = 9,1, n = 27), WPPSI-III skoor (101, SD = 11, n = 34) ja WISC-IV skoor (113, SD = 9,8, n = 4) olid normi piiresse jääva populatsiooni keskmises vahemikus. 62 patsiendil, kellele tehti vähemalt kaks FSIQ hindamist, oli keskmiselt 2-aastase perioodi jooksul toimunud keskmise muutuse 95% usaldusvahemiku alampiir -1,6 punkti kliiniliselt eeldatava varieerumisega ±5 punkti. Sapropteriini pikaajalisel kaasamisel alla 7 aasta vanustel lastel täiendavaid kõrvaltoimeid ei täheldatud.

Piiratud hulk uuringuid on läbi viidud BH4 puudulikkusega alla 4-aastastel lastel, kasutades sama toimeaine (sapropteriini) teist ravimvormi või registreerimata BH4 ravimit.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sapropteriin imendub pärast lahustuva tableti suukaudset manustamist ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saavutatakse tühja kõhu korral 3 kuni 4 tunni jooksul. Toit mõjutab sapropteriini imendumise kiirust ja ulatust. Sapropteriini imendumine on parem pärast kõrge rasva- ja kalorisisaldusega toidukorda võrreldes tühja kõhuga ning selle tulemusel saavutatakse keskmiselt 40- 85% kõrgem maksimaalne plasmakontsentratsioon 4 kuni 5 tunni jooksul pärast manustamist.

Absoluutne biosaadavus või biosaadavus inimestel pärast suukaudset manustamist ei ole teada.

Jaotumine Mittekliinilistes uuringutes hinnati biopteriini üldisi ja vähenenud kontsentratsioone ning selle alusel võis väita, et sapropteriin jaotus peamiselt neerudesse, neerupealistesse ja maksa. Pärast radioaktiivse märgisega sapropteriini intravenoosset manustamist rottidele leiti, et radioaktiivne ühend jaotus ka loodetesse. Pärast ravimi intravenoosset manustamist näidati rottidel biopteriini eritumist rinnapiima. Pärast sapropteriindivesinikkloriidi suukaudset manustamist rottidele annuses 10 mg/kg biopteriini üldise kontsentratsiooni suurenemist loodetes ega rinnapiimas ei täheldatud.

Biotransformatsioon

Sapropteriindivesinikkloriid metaboliseeritakse peamiselt maksas dihüdrobiopteriiniks ja biopteriiniks. Kuna sapropteriindivesinikkloriid on loodusliku 6R-BH4 sünteetiline analoog, on mõistlik eeldada, et see allub samasugusele metabolismile, sh 6R-BH4 regeneratsioonile.

Eritumine

Rottidel eritus sapropteriindivesinikkloriid pärast intravenoosset manustamist peamiselt uriiniga. Pärast suukaudset manustamist eritub see peamiselt roojaga ja väike kogus eritub ka uriiniga.

Populatsiooni farmakokineetika

Sapropteriiniga läbiviidud populatsiooni farmakokineetika analüüs, kus osalesid patsiendid vanuses sünnist kuni 49. aastani, näitas, et ainuke märkimisväärselt kliirensit või jaotusruumala mõjutav ühisnäitaja on kehakaal.

Ravimite koostoimed

In vitro uuringud

Sapropteriin ei inhibeerinud in vitro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4/5 ega indutseerinud CYP1A2, 2B6 või 3A4/5.

In vitro uuringu kohaselt võib terapeutilistes annustes sapropteriindivesinikkloriid p-glükoproteiini (P- gp) ja rinnavähi resistentsuse valku (BCRP) sooles pärssida. BCRP pärssimiseks on sooles vaja kõrgemat sapropteriini kontsentratsiooni kui P-gp pärssimiseks, kuna sooles on pärssimisvõime BCRP puhul (IC50=267 µM) väiksem kui P-gp puhul (IC50=158 µM). In vivo uuringud

Tervete uuringus osalejate puhul ei avaldanud sapropteriini ühekordse maksimaalse terapeutilise annuse 20 mg/kg manustamine mõju samaaegselt manustatud digoksiini (P-gp substraat) ühekordse annuse farmakokineetikale. In vitro ja in vivo uuringute tulemused näitavad, et tõenäoliselt ei suurenda sapropteriini koosmanustamine BCRP substraadiks olevate ravimite süsteemset kokkupuudet.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse (KNS-i, hingamis- ja kardiovaskulaarsüsteemi ning kuse-suguelundkonna) ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Pärast sapropteriindivesinikkloriidi korduvat suukaudset manustamist maksimaalsetes inimestele soovitatavates või veidi suuremates annustes täheldati rottidel neerude morfoloogia mikroskoopilise muutuste (kogumistorukeste basofiilia) esinemissageduse suurenemist.

Leiti, et sapropteriin on bakterirakkudes kergelt mutageenne ning hiina hamstri kopsu ja munasarja

rakkudes täheldati kromosoomide struktuurilise aberratsiooni suurenemist. Samas ei ole sapropteriin genotoksilist toimet näidatud in vitro testides inimese lümfotsüütidel ning samuti in vivo hiire mikrotuumade testis. Hiirtel teostatud suukaudses kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud tumorigeenset aktiivsust, kui ravimit manustati annuses kuni 250 mg/kg/ööpäevas (12,5- kuni 50-kordsed inimeste ravis kasutatavad annused).

Oksendamist täheldati nii farmakoloogilise ohutuse kui kroonilise toksilisuse uuringutes. Oksendamist seostati sapropteriini sisaldava lahuse pH-ga.

Rottidel ja küülikutel ei leitud kindlaid tõendeid teratogeense aktiivsuse kohta annustes, mis ületasid soovitatavat inimestel kasutatavat kehapindalal põhinevat annust ligikaudu 3 ja 10 korda.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Krospovidoon tüüp A Kopovidoon K 28 Askorbiinhape (E300) Naatriumstearüülfumaraat Riboflaviin (E101) Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel lapsekindla keeratava korgiga, sisaldab desikantikuivatusainet (räniga).

Pudel sisaldab 30 või 120 lahustuvat tabletti. Karbis on 1 pudel. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevalmistus ja käsitsemine

Sapropterin Dipharma lahustuvad tabletid tuleb asetada vette või õunamahla ja segada kuni

lahustumiseni. Lahustuvad tabletid võib segada ka väikese koguse pehme toidu (nt õunapüree või pudingu) sisse. Preparaat tuleb manustada 15...20 minuti jooksul. Kasutusjuhiste kohta vt lõik 4.2. Manustamine enteraalse toitmissondi kaudu Sapropterin Dipharma vees lahustatud lahustuvate tablettide ettenähtud annust võib manustada ≥ 4 Fr (Prantsuse kateetri skaala) enteraalse toitmissondi kaudu. Kui ravimit manustatakse enteraalse toitmissondi kaudu, peab tervishoiutöötaja valima sobiva kaubanduslikult kättesaadava sondi. On näidatud, et polüvinüülkloriidist (PVC) ja polüuretaanist (PUR) valmistatud nasogastraalsondid ning silikoonist valmistatud PEG-sondid on suukaudse lahuse jaoks sobivad. Sondi suurus, mida peetakse ettenähtud kasutuse ja vanuserühma jaoks sobivaks, on 4...18 Fr, st väikesed kuni keskmise suurusega sondid laste ja täiskasvanute toitmiseks. Järgige ravimi manustamisel toitmissondi tootja juhiseid. Piisava annustamise tagamiseks tuleb pärast suukaudse lahuse manustamist loputada enteraalset toitmissondi veega. Allolevas tabelis on esitatud soovitatav enteraalse toitmissondi suurus ja loputusmahud täisannuse manustamiseks.

Tabel 5: Soovitatav enteraalse toitmissondi suurus ja loputusmaht Soovitatav sondi suurus (läbimõõt) Soovitatav loputusmaht (põhineb sondi

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Dipharma Arzneimittel GmbH Offheimer Weg 33 65549 Limburg a. d. Lahn Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1620/001 EU/1/21/1620/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16/02/2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sapropterin Dipharma 100 mg suukaudse lahuse pulber Sapropterin Dipharma 500 mg suukaudse lahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Sapropterin Dipharma 100 mg suukaudse lahuse pulber

Üks kotike sisaldab 100 mg sapropteriindivesinikkloriidi (sapropterini dihydrochloridum), mis vastab 77 mg sapropteriinile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks kotike sisaldab 0,3 mmol (11,7 mg) kaaliumi.

Sapropterin Dipharma 500 mg suukaudse lahuse pulber

Üks kotike sisaldab 500 mg sapropteriindivesinikkloriidi (sapropterini dihydrochloridum), mis vastab 384 mg sapropteriinile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks kotike sisaldab 1,6 mmol (62,6 mg) kaaliumi kotikese kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudse lahuse pulber.

Valkjas kuni kollakas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sapropterin Dipharma on näidustatud hüperfenüülalanineemia raviks fenüülketonuuriaga täiskasvanutel ning kõigis vanuserühmades lastel, kes teadaolevalt alluvad sellisele ravile (vt lõik 4.2). Sapropterin Dipharma on näidustatud ka tetrahüdrobiopteriini puudulikkusega hüperfenüülalanineemia raviks täiskasvanutel ja kõigis vanuserühmades lastel, kes teadaolevalt alluvad sellisele ravile (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Sapropteriindivesinikkloriidiga ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemused fenüülketonuuria (phenylketonuria, PKU) ja tetrahüdrobiopteriini (tetrahydrobiopterin, BH4 puudulikkuse ravis.

Selle ravimi võtmise ajal tuleb aktiivselt piirata fenüülalaniini ja üldist valkude sisaldust dieedis, et tagada piisav kontroll fenüülalaniini sisalduse üle veres selle tasakaal toidus.

Kuna hüperfenüülalanineemia (hyperphenylalaninaemia, HPA) on kas PKU või BH4 puudulikkuse tõttu tekkinud krooniline seisund, on Sapropterin Dipharma mõeldud pikaajaliseks kasutamiseks, juhul kui patsiendi reageerimine ravile on tõestatud(vt lõik 5.1).

Annustamine PKU PKU-ga täiskasvanutel ja lastel on sapropteriindivesinikkloriidi algannus 10 mg/kg kehakaalu kohta üks kord ööpäevas. Arsti poolt määratud adekvaatse fenüülalaniini taseme saavutamiseks ja säilitamiseks kohandatakse annust tavaliselt vahemikus 5 ja 20 mg/kg/ööpäevas.

BH4 puudulikkus BH4 puudulikkusega täiskasvanutel ja lastel on sapropteriindivesinikkloriidi algannus 2 kuni 5 mg/kg kehakaalu kohta kogu ööpäevase annusena. Annust võib kohandadada kokku kuni annuseni 20 mg/kg ööpäevas.

Üle 20 kg kehakaaluga patsientide puhul tuleks arvestuslik kehakaalul põhinev ööpäevane annus ümardada lähima 100 mg kordseni.

Annuse kohandamine Sapropteriiniga võib vähendada vere fenüülalaniinisisaldust alla soovitud terapeutilise taseme. Soovitud terapeutilises vahemikus fenüülalaniinisisalduse saavutamiseks ja säilitamiseks võib osutuda vajalikuks sapropteriindivesinikkloriidi annuse kohandamine või toiduga saadava fenüülalaniini hulga korrigeerimine.

Vere fenüülalaniini- ja türosiinisisaldust tuleb kontrollida, eriti lastel, üks kuni kaks nädalat pärast annuse igat kohandamist ning seejärel sageli monitoorida raviarsti juhendamisel.

Kui sapropteriindivesinikkloriidiga ravi ajal täheldatakse ebapiisavat kontrolli vere fenüülalaniinisisalduse üle, tuleb enne sapropteriini annuse kohandamist kontrollida, kuidas patsient järgib määratud ravi ja dieeti.

Ravi tohib lõpetada ainult arsti järelevalve all. Vajalik võib olla patsiendi sagedasem jälgimine, kuna vere fenüülalaniinisisaldus võib tõusta. Vere fenüülalaniinisisalduse säilitamiseks soovitud terapeutilises vahemikus võib olla vajalik dieedi muutmine.

Ravivastuse kindlakstegemine On väga oluline alustada ravi nii vara kui võimalik, et vältida vere fenüülalaniinisisalduse pidevast suurenemisest tingitud neuroloogiliste häirete mittepöörduvaid kliinilisi ilminguid lastel ning kognitiivset defitsiiti ja psühhiaatrilisi häireid täiskasvanutel.

Ravivastust sellele ravimile mõõdetakse vere fenüülalaniinisisalduse languse alusel. Vere fenüülalaniinisisaldust tuleb kontrollida enne sapropteriindivesinikkloriidi manustamist ja 1 nädal pärast soovitatava algannuse kasutamist. Kui fenüülalaniinisisaldus ei ole piisavalt alanenud, võib annust igal nädalal suurendada kuni maksimaalselt 20 mg/kg-ni ööpäevas ning vere fenüülalaniinisisaldust tuleb ühe kuu jooksul igal nädalal jälgida. Sellel perioodil peavad toiduga saadavad fenüülalaniini kogused olema konstantsed. Rahuldava ravivastuse all mõeldakse vere fenüülalaniinisisalduse ≥ 30-protsendilist langust või sellise vere fenüülalaniinisisalduse saavutamist, mille määras patsiendile tema raviarst. Patsiente, kes ühekuulise testimisperioodi jooksul ravile sellisel moel ei reageeri, tuleb lugeda ravile mitte- reageerivateks, neid patsiente ei tohi sapropteriindivesinikkloriidiga ravida ja sapropteriindivesinikkloriidi manustamine tuleb lõpetada.

Kui on kindlaks tehtud, et patsient reageerib sellele ravimile, võib ravivastusest lähtudes annust kohandada vahemikus 5 kuni 20 mg/kg/ööpäevas.

Vere fenüülalaniini- ja türosiinisisaldust soovitatakse kontrollida üks või kaks nädalat pärast iga annuse kohandamist ja seejärel raviarsti suuniste kohaselt sageli jälgida. Sapropteriindivesinikkloriidiga ravitud patsiendid peavad jätkama piiratud fenüülalaniinisisaldusega

dieeti ja neid tuleb regulaarselt kliiniliselt hinnata (vere fenüülalaniini- ja türosiinisisalduse monitoorimine, dieet ja psühhomotoorne areng). Patsientide erirühmad

Eakad Sapropteriindivesinikkloriidi ohutus ja efektiivsus patsientidel vanuses üle 65 aasta ei ole tõestatud. Ravimi määramisel nendele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Neeru- või maksakahjustus Sapropteriindivesinikkloriidi turvalisus ja efektiivsus neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole tõestatud. Ravimi määramisel sellistele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Lapsed Annustamine on täiskasvanutel, lastel ja noorukitel ühesugune.

Manustamisviis

Suukaudne.

Sapropterin Dipharma tuleb imendumise suurendamiseks manustada koos toiduga.

PKU-ga patsientidel tuleb Sapropterin Dipharma’t manustada ühekordse ööpäevase annusena, ning iga päev samal ajal, eelistatult hommikul.

BH4 puudulikkusega patsientidel tuleb jagada ööpäevane koguannus kaheks või kolmeks manustamiskorraks ning manustada ööpäeva jooksul.

Lahus tuleb sisse võtta 30 minuti jooksul pärast pulbri lahustumist. Kasutamata lahus tuleb manustamise järel ära visata.

Sapropterin Dipharma suukaudse lahuse pulbri ettenähtud annust võib manustada ≥ 4 Fr (Prantsuse kateetri skaala) enteraalse toitmissondi kaudu. Järgige ravimi manustamisel toitmissondi tootja juhiseid. Piisava annustamise tagamiseks tuleb pärast suukaudse lahuse manustamist loputada enteraalset toitmissondi veega. Täpsemat teavet vt lõik 6.6.

Patsiendid kehakaaluga üle 20 kg Kotikes(t)e sisu tuleb asetada 60 kuni 240 ml vette või õunamahla ja segada kuni lahustumiseni. Suukaudse lahuse pulbri võib segada ka väikese koguse pehme toidu (nt õunapüree või pudingu) sisse. Lapsed kehakaaluga kuni 20 kg (kasutada ainult ühte või rohkemat 100 mg pulbri kotikest) Sapropterin Dipharma pakend ei sisalda lastele kehakaaluga kuni 20 kg annustamiseks vajalikke mõõtevahendeid (s.t mõõtekork, mille skaalal on märgistatud 20, 40, 60 ja 80 ml; 10 ml ja 20 ml suusüstlad 1 ml jaotistega). Need vahendid tarnitakse kaasasündinud ainevahetushäiretega laste ravile spetsialiseerunud keskustesse, kus need väljastatakse patsientide hooldajatele.

Vajalik hulk 100 mg kotikesi tuleb lahustada vee või õunamahla koguses, mis on toodud tabelites 1...4 vastavalt määratud ööpäevasele koguannusele. 100 mg ja mitmekordsete 100 mg annuste puhul võib suukaudse lahuse pulbri segada ka väikese koguse pehme toidu, näiteks õunapüree või pudingu sisse.

Juhul, kui määratud ööpäevasest annusest lähtuvalt tuleb manustada ainult teatud osa valmissegatud lahusest, tuleb manustatav lahusekogus tõmmata suukaudsesse annustamissüstlasse. Seejärel saab lahuse panna ravimi manustamiseks teise tassi. Väikelaste puhul saab kasutada suusüstalt. Koguste kuni 10 ml manustamiseks tuleb kasutada 10 ml suusüstalt ja suuremate koguste kui 10 ml manustamiseks 20 ml suusüstalt.

Tabel 1: 2 mg/kg ööpäevas annustamistabel lastele kehakaaluga kuni 20 kg

Kehakaal Koguannus Lahustatavate Lahuse kogus Manustatava lahuse (kg) (mg/ööpäevas) kotikeste arv (ml) kogus (ml)* 2 4 1 80 3 3 6 1 80 5 4 8 1 80 6 5 10 1 80 8 6 12 1 80 10 7 14 1 80 11 8 16 1 80 13 9 18 1 80 14 10 20 1 80 16 11 22 1 80 18 12 24 1 80 19 13 26 1 80 21 14 28 1 80 22 15 30 1 80 24 16 32 1 80 26 17 34 1 80 27 18 36 1 80 29 19 38 1 80 30 20 40 1 80 32 *Näitab ööpäevast koguannust Visake lahus ära, kui te seda 30 minuti jooksul ei kasuta.

Tabel 2: 5 mg/kg ööpäevas annustamistabel lastele kehakaaluga kuni 20 kg

Kehakaal Koguannus Lahustatavate Lahuse kogus Manustatava lahuse (kg) (mg/ööpäevas) kotikeste arv (ml) kogus (ml)* 2 10 1 40 4 3 15 1 40 6 4 20 1 40 8 5 25 1 40 10 6 30 1 40 12 7 35 1 40 14 8 40 1 40 16 9 45 1 40 18 10 50 1 40 20 11 55 1 40 22 12 60 1 40 24 13 65 1 40 26 14 70 1 40 28 15 75 1 40 30 16 80 1 40 32 17 85 1 40 34 18 90 1 40 36 19 95 1 40 38 20 100 1 40 40 *Näitab ööpäevast koguannust Visake lahus ära, kui te seda 30 minuti jooksul ei kasuta.

Tabel 3: 10 mg/kg ööpäevas annustamistabel lastele kehakaaluga kuni 20 kg

Kehakaal Koguannus Lahustatavate Lahuse kogus Manustatava lahuse (kg) (mg/ööpäevas) kotikeste arv (ainult (ml) kogus (ml)* 2 20 1 20 4 3 30 1 20 6 4 40 1 20 8 5 50 1 20 10 6 60 1 20 12 7 70 1 20 14 8 80 1 20 16 9 90 1 20 18 10 100 1 20 20 11 110 2 40 22 12 120 2 40 24 13 130 2 40 26 14 140 2 40 28 15 150 2 40 30 16 160 2 40 32 17 170 2 40 34 18 180 2 40 36 19 190 2 40 38 20 200 2 40 40 *Näitab ööpäevast koguannust Visake lahus ära, kui te seda 30 minuti jooksul ei kasuta.

Tabel 4: 20 mg/kg ööpäevas annustamistabel lastele kehakaaluga kuni 20 kg

Kehakaal Koguannus Lahustatavate Lahuse kogus Manustatava lahuse (kg) (mg/ööpäevas) kotikeste arv (ainult (ml) kogus (ml)*

2 40 1 20 8 3 60 1 20 12 4 80 1 20 16 5 100 1 20 20 6 120 2 40 24 7 140 2 40 28 8 160 2 40 32 9 180 2 40 36 10 200 2 40 40 11 220 3 60 44 12 240 3 60 48 13 260 3 60 52 14 280 3 60 56 15 300 3 60 60 16 320 4 80 64 17 340 4 80 68 18 360 4 80 72 19 380 4 80 76 20 400 4 80 80 *Näitab ööpäevast koguannust Visake lahus ära, kui te seda 30 minuti jooksul ei kasuta.

Puhastamiseks tuleb suusüstla kolb silindrist välja tõmmata. Suusüstla mõlemad osad ning mõõtekork tuleb sooja veega puhtaks pesta ning õhu käes kuivatada. Kui suusüstal on kuiv, tuleb kolb silindrisse tagasi panna. Suusüstal ja mõõtekork tuleb järgmiseks kasutuskorraks hoiule panna.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dieedi järgimine

Sapropteriindivesinikkloriidiga ravitud patsiendid peavad jätkama piiratud fenüülalaniinisisaldusega dieeti ja neid tuleb regulaarselt kliiniliselt hinnata (vere fenüülalaniini- ja türosiinisisalduse monitoorimine, dieet ja psühhomotoorne areng).

Vere madal fenüülalaniini- ja türosiinisisaldus

Püsiv või korduv fenüülalaniin-türosiin-dihüdroksü-L-fenüülalaniini (DOPA) metaboolse raja düsfunktsioon võib põhjustada häireid organismi valkude ja neurotransmitterite sünteesis. Imikutel on pikaajaliselt madalat vere fenüülalaniinisisaldust seostatud neuroloogiliste arenguhäiretega. Sapropteriindivesinikkloriidi võtmise ajal tuleb aktiivselt piirata fenüülalaniini ja üldist valkude sisaldust dieedis, et tagada piisav kontroll vere fenüülalaniinisisalduse üle ja selle tasakaal toidus.

Tervisehäired

Haiguste ajal on soovitatav konsulteerida arstiga, kuna vere fenüülalaniinisisaldus võib suureneda.

Krambid

Sapropteriindivesinikkloriidi määramisel patsientidele, keda ravitakse levodopaga, tuleb olla ettevaatlik. Levodopa ja sapropteriini koosmanustamisel BH4 puudulikkusega patsientidele on esinenud krampe, krampide süvenemist ning suurenenud erutuvust ja ärrituvust (vt lõik 4.5).

Ravi katkestamine

Ravi lõpetamisel võib tekkida nn tagasilöögi fenomen, kus vere fenüülalaniinisisaldus tõuseb üle ravieelse taseme. Kaaliumisisaldus

Sapropterin Dipharma 100 mg suukaudse lahuse pulber See meditsiiniline toode sisaldab 0,3 mmol (või 11,7 mg) kaaliumi kotikese kohta. Sellega tuleb arvestada neerufunktsioonilangusega patsientide või kontrollitud kaaliumisisaldusega dieedil olevatel patsientide puhul.

Sapropterin Dipharma 500 mg suukaudse lahuse pulber See meditsiiniline toode sisaldab 1,6 mmol (või 62,6 mg) kaaliumi kotikese kohta. Sellega tuleb arvestada neerufunktsioonilangusega patsientide või kontrollitud kaaliumisisaldusega dieedil olevatel patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuigi dihüdrofolaadi reduktaasi inhibiitorite (nt metotreksaadi, trimetoprimi) samaaegset manustamist ei ole uuritud, võivad sellised ravimid BH4 metabolismi häirida. Selliste ravimite ja sapropteriindivesinikkloriidi samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik. BH4 on lämmastikoksiidi

süntetaasi kofaktor. Sapropteriindivesinikkloriidi samaaegsel manustamisel kõigi ravimitega, sh lokaalselt manustatavad, mis põhjustavad veresoonte laienemist lämmastikoksiidi (NO) metabolismi või toime mõjutamise teel (sh klassikalised NO doonorid (nt glütserüültrinitraat (GTN), isosorbiiddinitraat (ISDN), naatriumnitroprussiid (SNP), molsidomiin), fosfodiesteraasi tüüp 5 (PDE-

5) inhibiitorid ja minoksidiil), tuleb olla ettevaatlik.

Ettevaatlik tuleb olla sapropteriindivesinikkloriidi määramisel patsientidele, kellele manustatakse samaaegselt levodopat. BH4 puudulikkusega patsientidele samaaegsel levodopa ja sapropteriini manustamisel on patsientidel esinenud krampe ja krampide süvenemist ning suurenenud erutuvust ja ärrituvust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Sapropteriindivesnikkloriidi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega sünnijärgsele arengule.

Ema ja/või embrüo/loote haigusega seotud kättesaadavad riskiandmed emade fenüülketonuuriat uurivast koostööuuringust (ingl k Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) PKU-d põdevate naiste keskmise hulga raseduse ja elussünni kohta (300 kuni 1000) näitavad, et kontrollimatud fenüülketonuuria sisaldused üle 600 μmol/l seostuvad neuroloogiliste, kardiaalsete ja kasvuanomaaliate ning näo düsmorfismi väga suure esinemissagedusega.

Ema vere fenüülalaniinisisaldust tuleb seetõttu rangelt kontrollida nii enne rasedust, kui selle ajal. Kui ema vere fenüülalaniinisisaldus enne rasedust ja selle ajal ei kontrollita, võib see olla kahjulik nii emale kui lootele. Selles patsientide grupis on esmavaliku raviks arsti järelevalve all teostatav toiduga saadava fenüülalaniini koguse piiramine nii enne rasedust kui raseduse ajal.

Sapropteriindivesinikkloriidi kasutamist tuleks kaaluda ainult juhul, kui range dieet vere fenüülalaniinisisaldust piisavalt ei alanda. Ravimi määramisel rasedatele tuleb olla ettevaatlik.

Imetamine

Ei ole teada, kas sapropteriin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Sapropteriindivesinikkloriidi ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus Prekliinilistes uuringutes sapropteriin ei avaldanud toimet isas- ja emasloomade viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sapropterin Dipharma ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimed tekkisid ligikaudu 35%-l 579 patsiendist vanuses 4 aastat ja vanemad, kes said kliinilistes uuringutes sapropteriiniga sapropteriindivesinikkloriidi 5...20 mg/kg/ööpäevas. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks on peavalu ja nohu.

Edasises kliinilises uuringus tekkisid kõrvaltoimed ligikaudu 30%-l 27 lapsest vanuses alla 4 aasta, kes said sapropteriindivesinikkloriidi 10 või 20 mg/kg/ööpäevas. Sapropteriindivesinikkloriidiga kõige

sagedamini täheldatud kõrvaltoimeted on „aminohapete sisalduse langus“ (hüpofenüülalanineemia), oksendamine ja nohu. Kõrvaltoimete koondtabel

Sapropteriini kesksetes kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete kogemuste käigus täheldati järgmisi kõrvaltoimeid.

Esinemissageduste kirjeldamisel kasutatakse edaspidi järgmisi mõisteid. Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Immuunsüsteemi häired Teadmata: Ülitundlikkusreaktsioonid (sh rasked allergilised reaktsioonid) ja lööve

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: Hüpofenüülalanineemia

Närvisüsteemi häired Väga sage: Peavalu

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage: Rinorröa Sage: Valu neelus ja kurgus, ninakinnisus, köha

Seedetrakti häired Sage: Kõhulahtisus, oksendamine, kõhuvalu, düspepsia, iiveldus Teadmata: Gastriit, ösofagiit

Lapsed Lastel esinevate kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste sarnanesid põhiolemuselt täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Pärast sapropteriindivesinikkloriidi manustamist annuses, mis ületas maksimaalse annuse 20 mg/kg ööpäevas, on teatatud peavalu ja pearinglust. Üleannustamise ravi peab olema suunatud sümptomite leevendamisele. QT-intervalli lühenemist (-8,32 ms) täheldati ühe supraterapeutilise annusega 100 mg/kg (5 korda maksimaalne soovitatav annus) uuringus; seda tuleb arvesse võtta patsientide puhul, kellel on varasem QT-intervalli lühenemine (nt perekondliku lühenenud QT-intervalli sündroomiga patsiendid).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AX07

Toimemehhanism

Hüperfenüülalanineemiat (HPA) diagnoositakse kui vere fenüülalaniinisisalduse ebaharilikku suurenemist ning tavaliselt põhjustavad seda ensüümi fenüülalaniini hüdroksülaasi (fenüülketonuuria korral) või 6R-tetrahüdrobiopteriini (6R-BH4) biosünteesi või regenereerumisega (BH4 puudulikkuse korral) seotud ensüümide autosoomsed retsessiivsed mutatsioonid geenide kodeerimisel. BH4 puudulikkus on häirete grupp, mille põhjustajateks on mutatsioonid või deletsioonid geenides, mis kodeerivad ühte viiest BH4 biosünteesi või ümbertöötlemisega seotud ensüümist. Mõlemal juhul ei ole võimalik fenüülalaniini efektiivselt aminohappeks türosiiniks transformeerida ja see viib fenüülalaniinisisalduse suurenemisele vereplasmas. Sapropteriin on loodusliku 6R-BH4 sünteetiline analoog, mis on hüdroksülaaside kofaktoriks fenüülalaniini, türosiini ja trüptofaani puhul.

BH4 vastusega PKU-ga patsientidel soovitakse sapropteriindivesinikkloriidi manustamisega suurendada defektse fenüülalaniini hüdroksülaasi aktiivsust ja seeläbi suurendada või taastada fenüülalaniini oksüdatiivset metabolismi, mis oleks küllaldane vere fenüülalaniinisisalduse vähendamiseks või säilitamiseks, fenüülalaniini edasise akumulatsiooni ärahoidmiseks või vähendamiseks ja toiduga saadava fenüülalaniini suhtes tolerantsuse suurendamiseks. BH4 puudulikkusega patsientidel soovitakse sapropteriindivesinikkloriidi manustamisega asendada BH4 mitteküllaldast taset ja seeläbi taastada fenüülalaniini hüdroksülaadi aktiivsust.

Kliiniline efektiivsus

Sapropteriini III faasi kliiniline arendusprogramm sisaldas 2 randomiseeritud ja platseebokontrolliga uuringut PKU-ga patsientidel. Nende uuringute tulemused näitavad sapropteriini efektiivsust vere fenüülalaniinisisalduse langetamisel ja toiduga saadava fenüülalaniini suhtes tolerantsuse suurendamisel.

88-l patsiendil, kelle PKU ei olnud hästi kontrollitud ja kelle veres tuvastati sõeluuringul suurenenud fenüülalaniinisisaldus, vähendas sapropteriindivesinikkloriid annuses 10 mg/kg/ööpäevas vere fenüülalaniinisisaldust võrreldes platseeboga märkimisväärselt. Algtasemel oli vere fenüülalaniinisisaldus sapropteriini grupis ja platseebogrupis sarnane: vere fenüülalaniinisisalduse algtasemed ± keskmised standardhälbed (SD) olid vastavalt 843 ± 300 μmol/l ja 888 ± 323 μmol/l. Pärast 6-nädalast uuringuperioodi oli vere fenüülalaniinisisalduse keskmine langus ± SD võrreldes algtasemega 236 ± 257 μmol/l sapropteriiniga ravitud grupis (n=41), võrreldes suurenemisega 2,9 ± 240 μmol/l võrra platseebogrupis (n=47) (p < 0,001). 41,9% (13/31) sapropteriiniga ravitud patsientidest ja 13,2% (5/38) platseeboga ravitud patsientidest, kelle vere fenüülalaniinisisaldus oli algtasemel ≥ 600 µmol/l, langes vere fenüülalaniinisisaldus 6-nädalase uuringuperioodi lõpuks tasemele < 600 µmol/l (p=0,012). Eraldiseisvas 10-nädalases platseebokontrolliga uuringus randomiseeriti 45 PKU-ga patsienti, kelle vere fenüülalaniinisisaldust kontrolliti piiratud hulgal fenüülalaniini sisaldava stabiilse dieedi abil (vere fenüülalaniini tase uuringusse arvamisel ≤ 480 μmol/l), vahekorras 3:1 saama kas sapropteriindivesinikkloriidi annuses 20 mg/kg/ööpäevas (n=33) või platseebot (n=12). Pärast 3- nädalast ravi sapropteriindivesinikkloriidiga annuses 20 mg/kg/ööpäevas vähenes vere fenüülalaniinisisaldus märkimisväärselt; vere fenüülalaniinisisalduse keskmine langus ± SD võrreldes algtasemega oli selles grupis 149 ±134 μmol/l (p < 0,001). Pärast 3 nädalat jätkasid nii sapropteriini- grupi kui platseebogrupi patsiendid piiratud fenüülalaniinisisaldusega dieeti ja toiduga manustatava fenüülalaniini kogust suurendati või vähendati, kasutades standardseid fenüülalaniini lisandeid, et säilitada plasma fenüülalaniinisisaldust < 360 μmol/l. Tolerantsus toiduga saadava fenüülalaniini suhtes sapropteriini-grupis erines märkimisväärselt võrreldes platseebogrupiga. Toiduga saadava fenüülalaniini tolerantsuse keskmine suurenemine ± SD oli 17,5 ± 13,3 mg/kg/ööpäevas grupis, kus patsientidele manustati sapropteriindivesinikkloriidi annuses 20 mg/kg/ööpäevas, võrreldes platseebogrupiga, kus vastav näitaja oli 3,3 ± 5,3 mg/kg/ööpäevas (p=0,006). Sapropteriini-grupis oli toiduga saadava fenüülalaniini üldine tolerantsus ± SD sapropteriindivesinikkloriidi manustamise ajal annuses 20 mg/kg/ööpäevas 38,4 ± 21,6 mg/kg/ööpäevas võrreldes 15,7 ± 7,2 mg/kg/ööpäevas, mida

täheldati enne ravi.

Lapsed Sapropteriini ohutust, efektiivsust ja populatsiooni farmakokineetikat uuriti lastel vanuses < 7 aastat kahes avatud uuringus.

Esimene uuring oli mitmekeskuseline avatud randomiseeritud, kontrollrühmaga uuring lastel vanuses kuni 4 aastat, kellel oli kinnitatud PKU diagnoos. 56 PKU-ga last vanuses kuni 4 aastat randomiseeriti suhtes 1:1 saama koos fenüülalaniini piirava dieediga sapropteriini 10 mg/kg/ööpäevas (n = 27) või lihtsalt jääma 26 nädalat kestva uuringuperioodi vältel fenüülalaniini piiravale dieedile (n = 29).

Kõigi patsientide vere fenüülalaniini sisaldust plaaniti 26-nädalase uuringuperioodi jooksul säilitada toidu monitoorimisega vahemikus 120...360 µmol/l (määratletuna kui ≥ 120 kuni < 360 µmol/l). Juhul kui ligikaudu 4 nädala möödumisel ei olnud patsiendi fenüülalaniini taluvusvõime võrreldes uuringueelsete näitajatega > 20% tõusnud, suurendati sapropteriini annust korraga annuseni 20 mg/kg/ööpäevas.

Selle uuringu tulemused näitasid, et igapäevane sapropteriini manustamine annuses 10 või 20 mg/kg ööpäevas koos fenüülalaniini piirava dieediga andis statistiliselt oluliselt paremaid tulemusi toiduga saadava fenüülalaniini taluvuse suurenemises kui ainuüksi fenüülalaniini piirav dieet; kusjuures fenüülalaniini sisaldus jäi sel ajal samuti sihtvahemikku (≥ 120 kuni < 360 µmol/l). Kohandatud keskmine toiduga saadava fenüülalaniini taluvus sapropteriini koos fenüülalaniini piirava dieediga kasutanud rühmas oli 80,6 mg/kg ööpäevas, mis oli statistiliselt märkimisväärselt suurem (p < 0,001) kui kohandatud keskmine toiduga saadava fenüülalaniini taluvus ainult fenüülalaniini piirava dieedi rühmas (50,1 mg/kg/ööpäevas). Kliinilise uuringu jätkuperioodil jäi sapropteriini koos fenüülalaniini piirava dieediga kasutanud patsientidel toiduga saadava fenüülalaniini taluvus samaks, ravist saadav kasu püsis 3,5 aasta jooksul.

Teine uuring oli mitmekeskuseline, kontrollrühmata avatud uuring sapropteriiniga 20 mg/kg ööpäevas ohutuse ja neurokognitiivsele funktsioonile avalduva toime hindamiseks selle kasutamisel koos fenüülalaniini piirava dieediga fenüülketonuuriaga lastel, kes olid uuringusse kaasamisel alla 7 aasta vanused. Uuringu 1. osas (4 nädalat) hinnati patsientide ravivastust sapropteriinile; uuringu 2. osas (kuni 7 aastat kestnud järelkontroll) hinnati neurokognitiivset funktsiooni vanusele vastavate mõõtmisvahenditega ja jälgiti pikaajalist ohutust patsientidel, kellel tekkis sapropteriiniile ravivastus. Olemasoleva halvenenud neurokognitiivse funktsiooniga (IQ < 80) patsiendid jäeti uuringust välja. 1. ossa kaasati 93 patsienti ja 2. ossa 65 patsienti, kellest 49 (75%) patsienti osales uuringus lõpuni, neist 27 (42%) patsiendi kohta saadi 7. aastal koguskaala IQ (FSIQ) andmed. Kõigil vanuserühmadel püsis kõigis ajapunktides dieedi piiramise keskmine indeks 133 μmol/l kuni 375 μmol/l vere fenüülalaniini sisalduse järgi. Ravieelne keskmine Bayley-III skoor (102, SD = 9,1, n = 27), WPPSI-III skoor (101, SD = 11, n = 34) ja WISC-IV skoor (113, SD = 9,8, n = 4) olid normi piiresse jääva populatsiooni keskmises vahemikus.

62 patsiendil, kellele tehti vähemalt kaks FSIQ hindamist, oli keskmiselt 2-aastase perioodi jooksul toimunud keskmise muutuse 95% usaldusvahemiku alampiir -1,6 punkti kliiniliselt eeldatava varieerumisega ±5 punkti. Sapropteriini pikaajalisel kaasamisel alla 7 aasta vanustel lastel täiendavaid kõrvaltoimeid ei täheldatud.

Piiratud hulk uuringuid on läbi viidud BH4 puudulikkusega alla 4-aastastel lastel, kasutades sama toimeaine (sapropteriini) teist ravimvormi või registreerimata BH4 ravimit.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sapropteriin imendub pärast lahustuva tableti suukaudset manustamist ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saavutatakse tühja kõhu korral 3 kuni 4 tunni jooksul. Toit mõjutab sapropteriini imendumise kiirust ja ulatust. Sapropteriini imendumine on parem pärast kõrge rasva- ja kalorisisaldusega toidukorda võrreldes tühja kõhuga ning selle tulemusel saavutatakse keskmiselt 40 - 85% kõrgem maksimaalne plasmakontsentratsioon 4 kuni 5 tunni jooksul pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus või biosaadavus inimestel pärast suukaudset manustamist ei ole teada. Jaotumine

Mittekliinilistes uuringutes hinnati biopteriini üldisi ja vähenenud kontsentratsioone ning selle alusel võis väita, et sapropteriin jaotus peamiselt neerudesse, neerupealistesse ja maksa. Pärast radioaktiivse märgisega sapropteriini intravenoosset manustamist rottidele leiti, et radioaktiivne ühend jaotus ka loodetesse. Pärast ravimi intravenoosset manustamist näidati rottidel biopteriini eritumist rinnapiima. Pärast sapropteriindivesinikkloriidi suukaudset manustamist rottidele annuses 10 mg/kg biopteriini üldise kontsentratsiooni suurenemist loodetes ega rinnapiimas ei täheldatud.

Biotransformatsioon

Sapropteriindivesinikkloriid metaboliseeritakse peamiselt maksas dihüdrobiopteriiniks ja biopteriiniks. Kuna sapropteriindivesinikkloriid on loodusliku 6R-BH4 sünteetiline analoog, on mõistlik eeldada, et see allub samasugusele metabolismile, sh 6R-BH4 regeneratsioonile.

Eritumine

Rottidel eritus sapropteriindivesinikkloriid pärast intravenoosset manustamist peamiselt uriiniga. Pärast suukaudset manustamist eritub see peamiselt roojaga ja väike kogus eritub ka uriiniga.

Populatsiooni farmakokineetika

Sapropteriiniga läbiviidud populatsiooni farmakokineetika analüüs, kus osalesid patsiendid vanuses sünnist kuni 49. aastani, näitas, et ainuke märkimisväärselt kliirensit või jaotusruumala mõjutav ühisnäitaja on kehakaal.

Ravimite koostoimed

In vitro uuringud

Sapropteriin ei inhibeerinud in vitro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4/5 ega indutseerinud CYP1A2, 2B6 või 3A4/5. In vitro uuringu kohaselt võib terapeutilistes annustes sapropteriindivesinikkloriid p-glükoproteiini (P- gp) ja rinnavähi resistentsuse valku (BCRP) sooles pärssida. BCRP pärssimiseks on sooles vaja kõrgemat sapropteriini kontsentratsiooni kui P-gp pärssimiseks, kuna sooles on pärssimisvõime BCRP puhul (IC50=267 µM) väiksem kui P-gp puhul (IC50=158 µM).

In vivo uuringud

Tervete uuringus osalejate puhul ei avaldanud sapropteriini ühekordse maksimaalse terapeutilise annuse 20 mg/kg manustamine mõju samaaegselt manustatud digoksiini (P-gp substraat) ühekordse annuse farmakokineetikale. In vitro ja in vivo uuringute tulemused näitavad, et tõenäoliselt ei suurenda sapropteriini koosmanustamine BCRP substraadiks olevate ravimite süsteemset kokkupuudet.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse (KNS-i, hingamis- ja kardiovaskulaarsüsteemi ning kuse-suguelundkonna)

ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Pärast sapropteriindivesinikkloriidi korduvat suukaudset manustamist maksimaalsetes inimestele soovitatavates või veidi suuremates annustes täheldati rottidel neerude morfoloogia mikroskoopilise muutuste (kogumistorukeste basofiilia) esinemissageduse suurenemist. Leiti, et sapropteriin on bakterirakkudes kergelt mutageenne ning hiina hamstri kopsu ja munasarja rakkudes täheldati kromosoomide struktuurilise aberratsiooni suurenemist. Samas ei ole sapropteriin genotoksilist toimet näidatud in vitro testides inimese lümfotsüütidel ning samuti in vivo hiire mikrotuumade testis.

Hiirtel teostatud suukaudses kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud tumorigeenset aktiivsust, kui ravimit manustati annuses kuni 250 mg/kg/ööpäevas (12,5- kuni 50-kordsed inimeste ravis kasutatavad annused).

Oksendamist täheldati nii farmakoloogilise ohutuse kui kroonilise toksilisuse uuringutes. Oksendamist seostati sapropteriini sisaldava lahuse pH-ga.

Rottidel ja küülikutel ei leitud kindlaid tõendeid teratogeense aktiivsuse kohta annustes, mis ületasid soovitatavat inimestel kasutatavat kehapindalal põhinevat annust ligikaudu 3 ja 10 korda.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421 Kaaliumtsitraat (E332) Sukraloos (E955) Askorbiinhape (E300)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüetüleentereftalaadist kilest, alumiiniumist, polüetüleenlaminaadist kotike, mis on neljast küljest kuumtihendatud. Kotikese nurgas on rebimissälk, et hõlbustada kotikese avamist.

Igas karbis on 30 kotikest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevalmistus ja käsitsemine

Sapropterin Dipharma suukaudse lahuse pulber tuleb panna vette või õunamahla ja segada kuni lahustumiseni. Suukaudse lahuse pulbri võib segada ka väikese koguse pehme toidu (nt õunapüree või pudingu) sisse. Sapropterin Dipharma pulbri lahustamisel vees suukaudse lahuse saamiseks on lahusel selge ja värvitu kuni kollane toon. Preparaat tuleb manustada 30 minuti jooksul. Kasutusjuhiste kohta vt lõik 4.2. Manustamine enteraalse toitmissondi kaudu Sapropterin Dipharma suukaudse lahuse pulbri ettenähtud annust võib manustada ≥ 4 Fr (Prantsuse kateetri skaala) enteraalse toitmissondi kaudu. Kui ravimit manustatakse enteraalse toitmissondi kaudu, peab tervishoiutöötaja valima sobiva kaubanduslikult kättesaadava sondi. On näidatud, et polüvinüülkloriidist (PVC) ja polüuretaanist (PUR) valmistatud nasogastraalsondid ning silikoonist valmistatud PEG-sondid on suukaudse lahuse jaoks sobivad. Sondi suurus, mida peetakse ettenähtud kasutuse ja vanuserühma jaoks sobivaks, on 4...18 Fr, st väikesed kuni keskmise suurusega sondid laste ja täiskasvanute toitmiseks. Järgige ravimi manustamisel toitmissondi tootja juhiseid. Piisava annustamise tagamiseks tuleb pärast suukaudse lahuse manustamist loputada enteraalset toitmissondi veega. Allolevas tabelis on esitatud soovitatav enteraalse toitmissondi suurus ja loputusmahud täisannuse manustamiseks.

Tabel 5: Soovitatav enteraalse toitmissondi suurus ja loputusmaht Soovitatav sondi suurus (läbimõõt) Soovitatav loputusmaht (põhineb sondi

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Dipharma Arzneimittel GmbH Offheimer Weg 33 65549 Limburg a. d. Lahn Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

100 mg kotike: EU/1/21/1620/003 500 mg kotike: EU/1/21/1620/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16/02/2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Depo-Pack S.r.l. Via Libertà 121 20824 Lazzate (MB) Itaalia

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 Malta

Patheon France 40 Boulevard De Champaret 38300 Bourgoin Jallieu Prantsusmaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu)ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP JA PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sapropterin Dipharma 100 mg lahustuvad tabletid

sapropterini dihydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 100 mg sapropteriindivesinikkloriidi, mis vastab 77 mg sapropteriinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Lahustuv tablett

30 lahustuvat tabletti 120 lahustuvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Dipharma Arzneimittel GmbH Offheimer Weg 33 65549 Limburg a. d. Lahn Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1620/001 EU/1/21/1620/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

[Ainult pakend] Sapropterin Dipharma 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

[Ainult karbil] Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

[Ainult karbil] PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 100 mg suukaudse lahuse pulber

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sapropterin Dipharma 100 mg suukaudse lahuse pulber

sapropterini dihydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 100 mg sapropteriindivesinikkloriidi, mis vastab 77 mg sapropteriinile.

3. ABIAINED

Sisaldab ka kaaliumi. Täiendava teabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse lahuse pulber

30 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Ühekordseks kasutamiseks kotikesed.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Dipharma Arzneimittel GmbH Offheimer Weg 33 65549 Limburg a. d. Lahn Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1620/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sapropterin Dipharma 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE 100 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Sapropterin Dipharma 100 mg suukaudse lahuse pulber

sapropterini dihydrochloridum

2. MANUSTAMISVIIS

Suukaudne

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 500 mg suukaudse lahuse pulber

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sapropterin Dipharma 500 mg suukaudse lahuse pulber

sapropterini dihydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 500 mg sapropteriindivesinikkloriidi, mis vastab 384 mg sapropteriinile.

3. ABIAINED

Sisaldab ka kaaliumi. Täiendava teabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse lahuse pulber

30 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Ühekordseks kasutamiseks kotikesed.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Dipharma Arzneimittel GmbH Offheimer Weg 33 65549 Limburg a. d. Lahn Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1620/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sapropterin Dipharma 500 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE 500 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Sapropterin Dipharma 500 mg suukaudse lahuse pulber

sapropterini dihydrochloridum

2. MANUSTAMISVIIS

Suukaudne Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU