Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml süste-/infusioonilahus Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml süste-/infusioonilahus
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga ml süste-/infusioonilahust sisaldab 60 miljonit rahvusvahelist ühikut [MIU] (600 µg) filgrastiimi.
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml süste-/infusioonilahus Iga süstel sisaldab 30 MIU (300 µg) filgrastiimi 0,5 ml-s süste-/infusioonilahuses.
Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml süste-/infusioonilahus Iga süstel sisaldab 48 MIU (480 µg) filgrastiimi 0,8 ml-s süste-/infusioonilahuses.
Filgrastiim (rekombinantne metionüül inimese granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor) on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil Escherichia coli tüves K802.
Teadaolevat toimet omav abiaine: Lahuse 1 ml sisaldab 50 mg sorbitooli.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süste-/infusioonilahus
Selge, värvitu lahus.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Ratiograstim on näidustatud neutropeenia kestuse lühendamiseks ja febriilse neutropeenia esinemissageduse vähendamiseks pahaloomuliste kasvajate (välja arvatud kroonilise müeloidse leukeemia ja müelodüsplastiliste sündroomide) raviks tsütotoksilist kemoteraapiat saavatel patsientidel ning neutropeenia kestuse lühendamiseks patsientidel, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine, ning kellel on suurenenud risk pikaajalise raske neutropeenia tekkeks. Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on sarnased nii tsütotoksilist kemoteraapiat saavatel täiskasvanutel kui lastel. Ratiograstim on näidustatud vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre.
Ratiograstim´i pikaajaline manustamine neutrofiilide hulga suurendamiseks ning infektsioossete tüsistuste esinemissageduse ja kestuse vähendamiseks on näidustatud raskekujulise kaasasündinud, tsüklilise või idiopaatilise neutropeeniaga lastele ja täiskasvanud patsientidele, kellel on neutrofiilide absoluutarv ≤ 0,5 x 109/l ning on esinenud raskekujulisi või retsidiveeruvaid infektsioone.
Ratiograstim on näidustatud püsiva neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv ≤ 1,0 x 109/l) raviks kaugelearenenud HIV-infektsiooniga patsientidel bakteriaalsete infektsioonide riski vähendamiseks, kui teised neutropeenia ravivõimalused ei ole sobivad.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi filgrastiimiga tohib kasutada ainult koostöös onkoloogiakeskusega, mis on kogenud ravis granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF) ja hematoloogias ning kus on olemas vajalikud diagnostilised võimalused. Mobilisatsiooni ja afereesi protseduurid tuleb läbi viia koostöös hematoloogia-onkoloogia keskusega, millel on piisav kogemus antud valdkonnas ning kus on võimalik korrektselt läbi viia vereloome tüvirakkude hindamist. Tsütotoksiline kemoteraapia kindlaksmääratud annustes
Annustamine
Filgrastiimi soovitatav annus on 0,5 MIU (5 µg)/kg ööpäevas. Filgrastiimi esimest annust tohib manustada vähemalt 24 tundi pärast tsütotoksilist kemoteraapiat. Randomiseeritud kliinilistes uuringutes kasutati subkutaanset annust 23 MIU (230 µg)/m2 ööpäevas (4,0...8,4 µg/kg ööpäevas).
Filgrastiimi igapäevane manustamine peab jätkuma senikaua, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja neutrofiilide arv on tõusnud normaalse tasemeni. Soliidtuumorite, lümfoomide ja lümfoidse leukeemia puhul kasutatava kemoteraapia järgselt on eeldatav ravi kestus nimetatud kriteeriumide täitmiseks kuni 14 päeva. Ägeda müeloidse leukeemia puhul kasutatud induktsioon- ja konsolideeriva ravi järgselt võib ravi kestus olla oluliselt pikem (kuni 38 päeva), olenedes kasutatud tsütotoksilise kemoteraapia tüübist, annustest ja manustamisskeemist.
Tsütotoksilist kemoteraapiat saavate patsientide puhul täheldatakse tavaliselt 1...2 päeva pärast filgrastiimiga ravi alustamist neutrofiilide arvu mööduvat suurenemist. Kuid püsiva ravivastuse saavutamiseks ei tohi ravi filgrastiimiga lõpetada enne, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja neutrofiilide hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Filgrastiimiga ravi enneaegne lõpetamine (enne arvatava madalaima neutropeenia staadiumi möödumist) ei ole soovitatav.
Manustamisviis
Filgrastiimi võib manustada üks kord ööpäevas nahaaluse süstena või intravenoosse infusioonina, lahjendatuna 5% glükoosi infusioonilahuses ja manustatuna 30 minuti jooksul (vt lõik 6.6). Enamikul juhtudest on eelistatav subkutaanne manustamine. Ühekordse annuse manustamise uuringust on saadud tõendeid selle kohta, et intravenoosse manustamise korral võib toime kestus lüheneda. Selle leiu kliiniline tähtsus korduvannuste manustamisel ei ole selge. Manustamistee valik sõltub konkreetsest kliinilisest situatsioonist.
Patsiendid, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine
Annustamine Filgrastiimi soovitatav algannus on 1,0 MIU (10 µg)/kg ööpäevas. Filgrastiimi esimene annus tuleb manustada vähemalt 24 tundi pärast tsütotoksilist kemoteraapiat ja 24 tundi pärast luuüdi infusiooni.
Pärast neutrofiilide madalseisu ületamist tuleb filgrastiimi ööpäevast annust tiitrida vastavalt neutrofiilide arvule järgmiselt:
Neutrofiilide arv Filgrastiimi annuse korrigeerimine > 1,0 x 109/l kolmel järjestikusel päeval Vähendada annust kuni 0,5 MIU (5 µg)/kg Kui neutrofiilide absoluutarv püsib seejärel Lõpetada filgrastiimi manustamine > 1,0 x 109/l kolmel järjestikusel päeval Kui neutrofiilide absoluutarv langeb raviperioodi jooksul < 1,0 x 109/l, peab filgrastiimi annust uuesti suurendama vastavalt eespool kirjeldatule
Manustamisviis
Filgrastiimi võib manustada kas intravenoosse infusioonina 30 minuti või 24 tunni jooksul või pideva, 24 tundi kestva subkutaanse infusioonina. Filgrastiim tuleb lahjendada 20 ml 5% glükoosi infusioonilahuses (vt lõik 6.6). Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre patsientidel, kes saavad müelosupressiivset või müeloablatiivset ravi, millele järgneb perifeersest verest separeeritud vereloome tüvirakkude autoloogne siirdamine
Annustamine
Vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre on filgrastiimi soovitatav annus monoteraapiana 1,0 MIU (10 μg)/kg ööpäevas 5...7 järjestikuse päeva jooksul. Leukafereesi ajad: sageli piisab ühest või kahest leukafereesist, mis teostatakse 5. ja 6. päeval. Teistel juhtudel võib olla vajalik täiendav leukaferees. Filgrastiimi manustamine peab jätkuma kuni viimase leukafereesini.
Müelosupressiivsele kemoteraapiale järgneval vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre on filgrastiimi soovitatav annus 0,5 MIU (5 μg)/kg ööpäevas alates esimesest kemoteraapia järgsest päevast kuni neutrofiilide madalseisu ületamiseni ja neutrofiilide arvu taastumiseni. Sobiv aeg leukafereesiks on periood, mil neutrofiilide absoluutarv suureneb < 0,5 x 109/l...> 5,0 x 109/l. Patsientide puhul, kes ei ole saanud ulatuslikku kemoteraapiat, piisab tavaliselt ühest leukafereesist. Muudel juhtudel soovitatakse täiendavat leukafereesi.
Manustamisviis
Filgrastiimi monoteraapia kasutamine perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks Filgrastiimi võib manustada pideva, 24 tundi kestva subkutaanse infusioonina või subkutaanse süstena. Infusiooniks tuleb filgrastiim lahjendada 20 ml-s 5% glükoosi infusioonilahuses (vt lõik 6.6).
Filgrastiimi kasutamine perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks pärast müelosupressiivset kemoteraapiat Filgrastiimi tuleb manustada subkutaanse süstena.
Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre tervetel doonoritel enne perifeerse vere vereloome tüvirakkude allogeenset siirdamist
Annustamine
Tervetele doonoritele manustatakse vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimiseks filgrastiimi 4...5 järjestikusel päeval annuses 1,0 MIU (10 μg)/kg ööpäevas. Leukafereesi alustatakse 5. päeval ja jätkatakse vajadusel kuni 6. päevani, et koguda 4 x 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta. Manustamisviis
Filgrastiimi tuleb manustada subkutaanse süstena.
Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsiendid
Annustamine
Kaasasündinud neutropeenia Soovitatav algannus on 1,2 MIU (12 μg)/kg ööpäevas ühe või jaotatud annustena.
Idiopaatiline või tsükliline neutropeenia Soovitatav algannus on 0,5 MIU (5 μg)/kg ööpäevas ühe või jaotatud annustena.
Annuse kohandamine Filgrastiimi manustatakse iga päev nahaaluse süstena kuni neutrofiilide arvu suurenemiseni püsivalt üle taseme 1,5 x 109/l. Ravi jätkatakse minimaalse efektiivse annusega, mis säilitab saavutatud taset. Piisava neutrofiilide arvu säilitamiseks on vajalik pikaajaline ravimi igapäevane manustamine. Patsiendil saavutatud ravivastusest lähtuvalt võib esialgset annust pärast ühe- kuni kahenädalast ravi kahekordistada või poole võrra vähendada. Seejärel korrigeeritakse annust individuaalselt iga 1...2 nädala järel, et säilitada keskmist neutrofiilide arvu vahemikus 1,5 x 109/l...10 x 109/l. Kiiremat annuse suurendamise skeemi võib kaaluda raskekujuliste infektsioonidega patsientidel. Kliiniliste uuringute käigus saavutas 97% ravile allunud patsientidest täieliku ravivastuse annusega ≤ 2,4 MIU (24 μg)/kg ööpäevas. Filgrastiimi pikaajalise manustamise ohutust raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidele annustes üle 2,4 MIU (24 μg)/kg ööpäevas ei ole kindlaks tehtud. Manustamisviis
Kaasasündinud, idiopaatiline või tsükliline neutropeenia
Filgrastiimi tuleb manustada subkutaanse süstena.
HIV-infektsiooniga patsiendid
Annustamine
Neutropeenia pöördumine Filgrastiimi soovitatava algannusena manustatakse 0,1 MIU (1 μg)/kg ööpäevas, mida suurendatakse tiitrimise teel maksimaalselt annuseni 0,4 MIU (4 μg)/kg ööpäevas kuni neutrofiilide arv on suurenenud püsivalt üle taseme 2,0 x 109/l. Kliinilistes uuringutes saavutas nende annuste kasutamisel ravivastuse > 90% patsientidest ning neutropeenia pöördumine saavutati keskmiselt 2 päevaga.
Väikesel arvul patsientidest (< 10%) vajati neutropeenia pöördumiseks annuseid kuni 1,0 MIU (10 μg)/kg ööpäevas.
Neutrofiilide normaalse arvu säilitamine Kui on saavutatud neutropeenia pöördumine, tuleks kindlaks teha minimaalne efektiivne annus neutrofiilide normaalse arvu säilitamiseks. Alguses soovitatakse manustada ülepäeviti 30 MIU (300 µg). Vajadusel võib annust edaspidi kohandada vastavalt patsiendi neutrofiilide absoluutarvule, et neutrofiilide arv püsiks > 2,0 x 109/l. Kliinilistes uuringutes vajati neutrofiilide absoluutarvu > 2,0 x 109/l säilitamiseks 30 MIU (300 μg) manustamist 1...7 päeval nädalas. Keskmiselt manustati ravimit sagedusega kolm korda nädalas. Neutrofiilide absoluutarvu säilitamiseks > 2,0 x 109/l võib olla vajalik pikaajaline ravi. Manustamisviis
Neutropeenia pöördumine või neutrofiilide normaalse arvu säilitamine Filgrastiimi tuleb manustada subkutaanse süstena.
Patsientide erigrupid
Eakad Filgrastiimiga läbi viidud kliinilistes uuringutes on osalenud väike arv eakaid patsiente, kuid spetsiaalseid uuringuid ei ole antud vanusegrupis läbi viidud ja seetõttu puuduvad vastavad annustamissoovitused.
Neeru- või maksakahjustusega patsiendid Uuringute põhjal ei erine filgrastiimi farmakokineetiline ja farmakodünaamiline profiil raskekujulise neeru- või maksakahjustusega patsientidel tervetel indiviididel täheldatust, mistõttu ei ole antud juhtudel annuse kohandamine vajalik.
Kasutamine raskekujulise kroonilise neutropeenia ja pahaloomulise kasvajaga lastel Raskekujulise kroonilise neutropeenia uuringuprogrammis osalenud patsientidest olid 65% alla 18-aastased. Selles vanusegrupis (enamusel neist esines kaasasündinud neutropeenia) oli ravi efektiivsus ilmne. Ohutusprofiili osas ei täheldatud raskekujulise kroonilise neutropeenia tõttu ravi saanud lastel mingeid vanusele iseloomulikke erinevusi. Lastega läbi viidud kliinilistest uuringutest saadud andmed näitavad, et tsütotoksilist kemoteraapiat saanud täiskasvanutel ja lastel on filgrastiimi ohutus ja efektiivsus sarnased.
Annustamisjuhised lastele on samad, mis müelosupressiivset tsütotoksilist keemiaravi saavatele täiskasvanutele.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kõigi näidustuste korral
Ülitundlikkus
Filgrastiimiga ravitud patsientidel on teatatud ülitundlikkuse, sh anafülaktiliste reaktsioonide, tekkest esmase või korduva ravi käigus. Kliiniliselt olulise ülitundlikkusega patsientide ravi Ratiograstim’iga tuleb alatiseks lõpetada. Ärge manustage filgrastiimi patsientidele, kelle anamneesis on ülitundlikkus filgrastiimi või pegfilgrastiimi suhtes.
Pulmonaalsed kõrvaltoimed
Pärast G-CSF-i manustamist on teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, eriti interstitsiaalsest kopsuhaigusest. Suurem risk võib olla patsientidel, kellel on hiljuti olnud anamneesis kopsuinfiltraadid või pneumoonia. Pulmonaalsete nähtude (köha, palavik ja düspnoe) tekkimine koos kaasneva kopsuinfiltraatide röntgenleiuga ja kopsufunktsiooni halvenemine võivad olla ägeda respiratoorse distressi sündroomi (acute respiratory distress syndrome, ARDS) eelnähud. Filgrastiimi manustamine tuleb lõpetada ja võtta asjakohased ravimeetmed.
Glomerulonefriit
Filgrastiimi ja pegfilgrastiimi saavatel patsientidel on teatatud glomerulonefriidi juhtudest. Üldjuhul taandusid glomerulonefriidiepisoodid pärast annuse vähendamist või filgrastiimi ja pegfilgrastiimi manustamise lõpetamist. Soovitatav on jälgida uriinianalüüse. Kapillaaride lekke sündroom
G-CSF-i manustamise järgselt on teatatud kapillaaride lekke sündroomist, mis võib olla ravi edasilükkamise korral eluohtlik ja mida iseloomustavad hüpotensioon, hüpoalbumineemia, turse ja hemokontsentratsioon. Patsiente, kellel tekivad kapillaaride lekke sündroomi sümptomid, peab hoolikalt jälgima ja nad peavad saama tavapärast sümptomaatilist ravi, mis võib hõlmata ka intensiivravi (vt lõik 4.8).
Splenomegaalia ja põrnarebend
Patsientidel ja tervetel doonoritel on filgrastiimi manustamise järgselt teatatud üldjuhul asümptomaatilise splenomegaalia ja põrnarebendi juhtudest. Mõned põrnarebendi juhud on lõppenud surmaga. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida põrna suurust (nt arstlikul läbivaatusel, ultraheliuuringul). Põrnarebendi diagnoosi tuleb kaaluda doonoritel ja/või patsientidel, kes kaebavad valu vasakul ülakõhus või õlanukis. Filgrastiimi annuse vähendamisel täheldati raske kroonilise neutropeeniaga
patsientidel põrna edasise suurenemise aeglustumist või peatumist, 3% patsientidest tuli teha splenektoomia. Pahaloomuliste rakkude kasv
Granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor võib soodustada müeloidsete rakkude kasvu in vitro ning sarnast toimet võib näha mõnedel mittemüeloidsetel rakkudel in vitro.
Müelodüsplastiline sündroom või krooniline müeloidleukeemia
Müelodüsplastilise sündroomi või kroonilise müeloidleukeemiaga patsientidel ei ole filgrastiimi kasutamise ohutust ja efektiivsust tõestatud. Nende seisundite korral ei ole filgrastiimi kasutamine näidustatud. Eriti hoolikalt tuleb eristada kroonilise müeloidleukeemia blastset faasi ägedast müeloidleukeemiast.
Äge müeloidleukeemia
Kuna andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta sekundaarse ägeda müeloidleukeemiaga patsientidel on piiratud, tuleb filgrastiimi manustada ettevaatusega. Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud alla 55-aastastel de novo ägeda müeloidleukeemiaga patsientidel, kellel on head tsütogeneetilised näitajad (t(8;21), t(15; 17) ja inv(16)).
Trombotsütopeenia
Filgrastiimi saavatel patsientidel on teatatud trombotsütopeenia juhtudest. Trombotsüütide hulka peab hoolikalt jälgima, eriti filgrastiimiga ravi esimestel nädalatel. Raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel, kellel tekib trombotsütopeenia (trombotsüütide arv on < 100 x 109/l), peab kaaluma filgrastiimi manustamise ajutist katkestamist või annuse vähendamist.
Leukotsütoos
Alla 5% l filgrastiimiga (annus üle 0,3 MIU (3 µg)/kg ööpäevas) ravitud vähki põdevatest patsientidest on täheldatud valgevereliblede arvu 100 x 109/l või enam. Seni ei ole teatatud kõrvaltoimetest, mida võib otseselt seostada leukotsütoosi sellise tasemega. Arvestades siiski raske leukotsütoosiga seotud võimalikke riske, peab ravi ajal filgrastiimiga regulaarselt kontrollima valgevereliblede arvu. Kui leukotsüütide arv suureneb eeldatavalt madalaimalt tasemelt uuesti tasemeni üle 50 x 109/l, tuleb ravi filgrastiimiga kohe lõpetada. Manustamisel perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks tuleb juhtudel, kui leukotsüütide arv suureneb > 70 x 109/l, filgrastiimi manustamine lõpetada või annuseid vähendada. Immunogeensus
Sarnaselt kõikidele raviotstarbelistele valkudele, on võimalik immunogeensuse teke. Filgrastiimivastaste antikehade tekke tõenäosus on üldiselt väike. Nagu kõigi bioloogiliste ravimite puhul võib eeldada, on võimalik seonduvate antikehade teke, kuid praeguseks ei ole neid seostatud neutraliseeriva toimega.
Arteriit
Pärast G-CSF-i manustamist tervetele uuritavatele ja vähki põdevatele patsientidele on teatatud suurte ja keskmise suurusega veresoonte arteriidist, sh aortiidist. Esinenud sümptomite hulka kuulusid palavik, kõhuvalu, halb enesetunne, seljavalu, peavalu ja kaelavalu. Laboratoorsete leidude hulka kuulus muu hulgas põletikumarkerite (nt C-reaktiivne valk (CRV) ja leukotsüütide arv) sisalduse suurenemine. Enamikul juhtudest diagnoositi arteriit kompuutertomograafiaga ja üldiselt möödus see pärast G-CSF-iga ravi katkestamist (vt ka lõik 4.8).
Kaasuvate haigustega seotud erihoiatused ja ettevaatusabinõud
Erilised ettevaatusabinõud sirprakulise aneemia kandluse ja sirprakulise aneemia korral Filgrastiimi kasutamisel sirprakulise aneemia kandlusega ja sirprakulise aneemiaga patsientide raviks on teatatud sirprakuliste kriiside tekkest, mis mõnel juhul lõppesid surmaga. Filgrastiimi määramisel sirprakulise aneemia kandlusega ja sirprakulise aneemiaga patsientide raviks peab arst olema ettevaatlik.
Osteoporoos
Kui osteoporootilist luuhaigust põdevad patsiendid saavad pidevat ravi filgrastiimiga kauem kui 6 kuud, võib olla näidustatud luutiheduse näitajate jälgimine.
Spetsiaalsed ettevaatusabinõud kasvajaga patsientide puhul
Filgrastiimi ei tohi kasutada selleks, et suurendada tsütotoksilise kemoteraapia kindlaksmääratud annuseskeeme.
Kemoteraapia suurendatud annustega seotud riskid
Patsientide ravimisel kemoteraapia suurte annustega peab olema eriti ettevaatlik, kuna kasvajavastase toime paranemine on sel puhul tõestamata ning kemoterapeutikumide suurendatud annused võivad suurendada toksilisi kõrvaltoimeid, sh südame, kopsude, närvisüsteemi ja nahaga seotud toimed (vt konkreetsete kemoterapeutikumide ravimi omaduste kokkuvõtted).
Kemoteraapia toime erütrotsüütidele ja trombotsüütidele
Filgrastiimi monoteraapia ei hoia ära müelosupressiivse kemoteraapia tõttu tekkivat trombotsütopeeniat ja aneemiat. Patsiendil võib olla suurem trombotsütopeenia ja aneemia tekkerisk, kuna võimalikud määratavad kemoteraapia annused on suuremad (nt määratud raviskeemi täisannused). Soovitatav on regulaarselt kontrollida trombotsüütide arvu ja hematokriti väärtusi. Eriti ettevaatlik peab olema juhul, kui manustatakse eraldi või kombineeritult kemoterapeutikume, mis teadaolevalt põhjustavad rasket trombotsütopeeniat.
On leidnud kinnitust, et müelosupressiivse või müeloablatiivse kemoteraapia järgse trombotsütopeenia kestus ja raskusaste vähenevad filgrastiimiga mobiliseeritud perifeerse vere vereloome tüvirakkude toimel.
Müelodüsplastiline sündroom ja äge müeloidne leukeemia rinna- ja kopsuvähiga patsientidel Turuletulekujärgses vaatlusuuringus on müelodüsplastilist sündroomi ja ägedat müeloidset leukeemiat seostatud alternatiivse G-CSF-i ravimi pegfilgrastiimi kasutamisega koos keemiaravi ja/või kiiritusraviga rinna- ja kopsuvähiga patsientidel. Sarnast seost filgrastiimi ja müelodüsplastilise sündroomi / ägeda müeloidse leukeemia vahel ei ole täheldatud. Sellegipoolest tuleb rinnavähiga ja kopsuvähiga patsiente jälgida müelodüsplastilise sündroomi ja ägeda müeloidse leukeemia nähtude ja sümptomite suhtes.
Muud erilised ettevaatusabinõud
Oluliselt vähenenud müeloidsete eellasrakkude arvuga patsientidel ei ole filgrastiimi toimet uuritud. Filgrastiim suurendab neutrofiilide hulka, toimides eelkõige neutrofiilide eellasrakkudele. Seetõttu võib vähenenud neutrofiilide eellasrakkude hulgaga patsientidel olla neutrofiilide hulga suurenemine oodatust väiksem (nt patsientidel, kes on saanud ulatuslikku kiiritusravi või kemoteraapiat või kellel on luuüdi infiltreeritud kasvaja poolt).
Patsientidel, kes said suurtes annustes kemoteraapiat, millele järgnes siirdamine, on aeg-ajalt teatatud vaskulaarsetest häiretest, sealhulgas oklusiivsed veenihaigused ning vedeliku tasakaaluhäired.
Pärast allogeense luuüdi siirdamist on G-CSF-i manustavatel patsientidel esinenud transplantaat- peremehe-vastu haigus (graft-versus-host disease, GvHD) juhte ja surmaga lõppenud juhte (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Luuüdi hematopoeetilise aktiivsuse suurenemist kasvufaktoriga ravi tagajärjel on seostatud mööduvate kõrvalekalletega luuskaneerimise leidudes. Seda tuleb silmas pidada luuskaneerimise tulemuste hindamisel.
Erilised ettevaatusabinõud patsientidel, kellel mobiliseeritakse perifeerse vere vereloome tüvirakke
Mobilisatsioon
Kahte soovitatavat mobilisatsiooni meetodit (filgrastiim monoteraapiana või kombinatsioonis müelosupressiivse kemoteraapiaga) võrdlevaid randomiseeritud prospektiivseid uuringuid samas patsientide populatsioonis ei ole tehtud. Varieeruvuse tõttu individuaalsete patsientide hulgas ja CD34+ rakkude määramiseks kasutatavates laboratoorsetes uuringutes on erinevate uuringute võrdlemine raske. Seetõttu ei ole võimalik soovitada ka optimaalset meetodit. Mobilisatsioonimeetod tuleb valida iga individuaalse patsiendi puhul püstitatud ravieesmärgist lähtudes.
Eelnev tsütotoksiliste ainete kasutamine
Eelnevalt väga intensiivset müelosupressiivset ravi saanud patsientidel võib perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobilisatsioon olla ebapiisav, et saavutada soovitatavat minimaalset rakuhulka (≥ 2,0 x 106 CD34+ rakku/kg) või kiirendada trombotsüütide taastumist samale tasemele.
Mõned tsütotoksilised ained on vereloome tüvirakkudele eriti toksilised ja võivad mõjutada tüvirakkude mobilisatsiooni. Näiteks melfalaani, karmustiini (bis-chloroethylnitrosourea, BCNU) ja karboplatiini pikemaajaline manustamine enne katseid tüvirakke mobiliseerida võib vähendada mobiliseeritavate tüvirakkude hulka. Sellegipoolest on tõestatud, et melfalaani, karboplatiini või BCNU manustamine koos filgrastiimiga on tüvirakkude mobilisatsiooni seisukohalt efektiivne. Juhul, kui kavandatakse perifeerse vere vereloome tüvirakkude siirdamist, on soovitatav plaanida tüvirakkude mobiliseerimise protseduur varasesse ravistaadiumisse. Enne suureannuselise kemoteraapia kasutamist on oluline hinnata mobiliseeritud tüvirakkude hulka. Kui saadud kogus on ebapiisav, hinnatuna ülaltoodud kriteeriumide järgi, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi, mis ei nõua tüviraku siirdamist.
Tüvirakkude hulga määramine Filgrastiimiga ravitud patsientidelt kogutud tüvirakkude hulga hindamisel peab olema eriti tähelepanelik koguse määramise meetodi suhtes. CD34+ rakkude voolutsütomeetrilise analüüsi tulemused varieeruvad olenevalttäpsest kasutatud meetoditest, seetõttu tuleb erinevates laborites tehtud uuringute tulemusi tõlgendada ettevaatusega. Statistiline analüüs viitab komplekssele, kuid pidevale seosele tagasimanustatud CD34+ rakkude hulga ja trombotsüütide arvu taastumise kiiruse vahel pärast suureannuselist kemoteraapiat.
Minimaalsed soovitatavad kogused ≥ 2,0 x 106 CD34+ rakku/kg põhinevad avaldatud kogemustel saavutatud adekvaatse hematoloogilise taastumise kohta. Nimetatust suuremad kogused näivad olevat seotud kiirema taastumisega ja väiksemad kogused aeglasema taastumisega.
Erilised ettevaatusabinõud perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel tervetel doonoritel
Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimisest ei saa terved doonorid otsest kliinilist kasu ja selle kasutamist tuleb kaaluda ainult tüvirakkude allogeense siirdamise eesmärgil.
Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimist võib kaaluda ainult nende doonorite puhul, kes vastavad tüvirakkude doonorluse normaalsetele kliinilistele ja laboratoorsetele sobivuskriteeriumidele, pöörates erilist tähelepanu hematoloogilistele näitajatele ja nakkushaigustele. Filgrastiimi ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud tervetel doonoritel vanuses alla 16 ja üle 60 aasta.
Filgrastiimi manustamise ja leukafereesi järgselt täheldati 35% uuritavatest mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 100 x 109/l). Neist kahel uuritaval vähenes trombotsüütide arv alla 50 x 109/l ja vajalikuks osutus leukaferees.
Kui leukafereesi vajatakse rohkem kui üks kord, tuleb enne leukafereesi läbiviimist pöörata erilist tähelepanu doonoritele, kelle trombotsüütide arv on < 100 x 109/l; üldiselt ei soovitata afereesi, kui trombotsüütide arv on < 75 x 109/l.
Leukafereesi ei tohi läbi viia doonoritel, kes saavad antikoagulantravi või kellel esineb teadaolevalt vere hüübimishäireid.
Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks G-CSF-i saavaid doonoreid tuleb jälgida kuni hematoloogiliste näitajate normaliseerumiseni.
Erilised ettevaatusabinõud filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete perifeersest verest isoleeritud vereloome tüvirakkude retsipientide puhul
Olemasolevate andmete põhjal võivad immunoloogilised koostoimed siiratud allogeensete perifeersest verest isoleeritud vereloome tüvirakkude ja retsipiendi vahel suurendada riski ägeda ja kroonilise GvHD tekkeks võrreldes luuüdi siirdamisega.
Erilised ettevaatusabinõud raske kroonilise neutropeeniaga patsientide puhul
Filgrastiimi ei tohi manustada raske kaasasündinud neutropeeniaga patsientidele, kellel tekib leukeemia või kelle puhul esineb tõendeid leukeemia arenemisest.
Vererakkude arv
Esinevad muude vererakkude muutused, sh aneemia ning müeloidsete tüvirakkude arvu mööduv suurenemine, mis nõuavad vererakkude arvu täpset jälgimist.
Transformatsioon leukeemiaks või müelodüsplastiliseks sündroomiks
Raske kroonilise neutropeenia diagnoosimisel peab olema eriti hoolikas, et eristada seda muudest hematoloogilistest haigustest, nt aplastiline aneemia, müelodüsplaasia ja müeloidne leukeemia. Enne ravi alustamist peab tegema täieliku vereanalüüsi koos diferentsiaalloenduse ja trombotsüütide hulga kindlaksmääramisega ning hindama luuüdi morfoloogiat ja karüotüüpi. Kliinilistes uuringutes filgrastiimiga ravitud raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel esines harva (ligikaudu 3% juhtudest) müelodüsplastilisi sündroome (MDS) või leukeemiat. Seda on täheldatud ainult kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel. MDS ja leukeemiad on haiguse loomulikud komplikatsioonid ja nende seos filgrastiimiga on ebaselge. Ligikaudu 12% uuringu alustamisel normaalsete tsütogeneetiliste näitajatega patsientidest täheldati rutiinsel korduval jälgimisel tsütogeneetilisi muutusi (sh monosoomia 7). Praegu on ebaselge, kas pikaajalist ravi saavad raske kroonilise neutropeeniaga patsiendid on disponeeritud tsütogeneetilistele muutustele, MDS-ile või leukeemilisele transformatsioonile. Soovitatav on regulaarsete intervallide (ligikaudu iga 12 kuu) järel teha morfoloogiline ja tsütogeneetiline luuüdi uuring.
Muud erilised ettevaatusabinõud
Mööduva neutropeenia põhjused, näiteks viirusinfektsioonid, peavad olema välistatud.
Hematuuriat esines sageli ja proteinuuriat esines vähesel hulgal patsientidest. Nende sündmuste jälgimiseks tuleb regulaarsete ajavahemike järel teha uriini analüüs. Ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud vastsündinute ja autoimmuunse neutropeeniaga patsientide ravi korral.
Ettevaatusabinõud HIV-infektsiooniga patsientidel
Vererakkude arv
Hoolikalt tuleb jälgida neutrofiilide absoluutarvu, eriti filgrastiimiga ravi esimestel nädalatel. Osadel patsientidel võib pärast filgrastiimi algannuse manustamist väga kiiresti tekkida ravivastus ja oluline neutrofiilide arvu suurenemine. Filgrastiimi manustamise esimesel 2…3 päeval soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määrata üks kord ööpäevas. Edaspidi soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määrata säilitusravi ajal vähemalt kaks korda nädalas esimesel kahel nädalal ja seejärel üks kord nädalas või igal teisel nädalal. Tsüklilise ravi korral filgrastiimi annustega 30 MIU (300 µg)/kg ööpäevas võivad patsiendil ilmneda neutrofiilide absoluutarvu ulatuslikud kõikumised. Madalaima neutrofiilide absoluutarvu kindlakstegemiseks soovitatakse võtta vereanalüüsid neutrofiilide absoluutarvu määramiseks vahetult enne iga filgrastiimi annuse manustamist.
Müelosupressiivsete ravimite suurendatud annustega seotud ohud
Ravi filgrastiimiga ei välista müelosupressiivsetest ravimitest tingitud trombotsütopeeniat ega aneemiat. Kuna filgrastiimiga ravi puhul suureneb nimetatud ravimite annuste või arvu suurendamise võimalus, suureneb trombotsütopeenia ja aneemia tekkerisk. Soovitatav on regulaarne verepildi jälgimine (vt eespool).
Müelosupressiooni põhjustavad infektsioonid ja pahaloomulised kasvajad
Neutropeeniat võivad põhjustada luuüdisse infiltreeruvad oportunistlikud infektsioonid nagu Mycobacterium avium’i kompleks või pahaloomulised kasvajad nagu lümfoom. Teadaoleva luuüdisse infiltreerunud infektsiooni või pahaloomulise kasvajaga patsientidel peab kaaluma lisaks neutropeenia ravile filgrastiimiga ka põhihaiguse nõuetekohast ravi. Filgrastiimi toime luuüdisse infiltreerunud infektsioonist või pahaloomulisest kasvajast tingitud neutropeeniale ei ole veel tõestatud.
Kõik patsiendid
Sorbitool Ratiograstim sisaldab sorbitooli (E420). Tuleb arvestada sorbitooli (või fruktoosi) sisaldavate ravimite ja toiduga saadava sorbitooli (või fruktoosi) samaaegsel kasutamisel tekkiva liittoimega.
Intravenoosseks manustamiseks Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada, v.a äärmisel vajadusel. Imikutel ja väikelastel (alla 2 aastased) ei pruugi olla pärilikku fruktoositalumatust veel diagnoositud. Intravenoosselt manustatavad sorbitooli/fruktoosi sisaldavad ravimid võivad olla eluohtlikud ja on sellele patsientide rühmale vastunäidustatud, v.a äärmise kliinilise vajaduse ja alternatiivide puudumise korral. Enne selle ravimi manustamist peab igalt patsiendilt võtma hoolika anamneesi, keskendudes päriliku fruktoositalumatuse sümptomitele.
Naatrium
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi süstlis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.
Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Müelosupressiivse tsütotoksilise kemoteraapiaga samal päeval manustatud filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on kindlalt tõestamata. Pidades silmas kiiresti jagunevate müeloidsete rakkude tundlikkust müelosupressiivsele tsütostaatilisele kemoteraapiale, ei soovitata filgrastiimi kasutada 24 tundi enne ja 24 tundi pärast kemoteraapiat. Esialgsed andmed väikese arvu patsientide kohta, kes on saanud samaaegset ravi filgrastiimi ja 5-fluorouratsiiliga näitavad, et neutropeenia raskusaste võib suureneda.
Võimalikke koostoimeid teiste vereloome kasvufaktorite ja tsütokiinidega ei ole kliiniliste uuringute käigus hinnatud.
Kuna liitium soodustab neutrofiilide vabanemist, tugevdab liitium tõenäoliselt filgrastiimi toimet. Kuigi seda koostoimet ei ole nõuetekohaselt uuritud, puuduvad tõendid selle koostoime ohtlikkuse kohta.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Filgrastiimi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Suurte annuste korduval manustamisel tekkinud kliinilise ekspositsiooni ja emasloomadele avalduva toksilise toime tagajärjel täheldati küülikutel tiinuse katkemise sagenemist (vt lõik 5.3). Kirjanduses on avaldatud teateid selle kohta, et filgrastiim on naistel läbinud platsentaarbarjääri.
Filgrastiimi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal.
Imetamine Ei ole teada, kas filgrastiim/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või filgrastiimiga ravi katkestamine / ravist hoidumine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus Filgrastiim ei avaldanud kahjulikku toimet isas- ega emasrottide reproduktiivsusele või fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Filgrastiim võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast filgrastiimi manustamist võib esineda pearinglust (vt lõik 4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
a. Ohutusprofiili kokkuvõte
Ravi ajal filgrastiimiga ilmneda võivad kõige raskemad kõrvaltoimed on muu hulgas anafülaktiline reaktsioon, rasked pulmonaalsed kõrvaltoimed (sh interstitsiaalne pneumoonia ja ARDS), kapillaaride lekke sündroom, raske splenomegaalia/põrnarebend, transformatsioon müelodüsplastiliseks sündroomiks või leukeemiaks raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel, GvHD allogeense luuüdi siirdamise või perifeerse vere vereloome tüvirakkude siirdamise patsientidel ja sirprakuline kriis sirprakulise aneemiaga patsientidel.
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on palavik, valu lihastes ja luustikus (mis hõlmab luuvalu, seljavalu, artralgiat, müalgiat, valu jäsemetes, valu lihastes ja luustikus, valu rindkere lihastes ja
luustikus, kaelavalu), aneemia, oksendamine ja iiveldus. Vähiga patsientidel tehtud kliinilistes uuringutes oli valu lihastes ja luustikus 10% patsientidest kerge või mõõdukas ja 3% patsientidest tugev. b. Kõrvaltoimete koondtabel
Alljärgnevates tabelites on esitatud kliinilistest uuringutest ja spontaansetest teadetest saadud andmed kõrvaltoimete kohta. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.
MedDRA organ- Kõrvaltoimed süsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Sepsis infestatsioonid Bronhiit Vere ja lümfisüs- Trombotsütopeenia Splenomegaaliaa Leukotsütoosa Põrnarebenda teemi häired Aneemiae Hemoglobiinisisal- Sirprakuline Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Anafülaktiline häired Ülitundlikkus reaktsioon Ainevahetus- ja Söögiisu vähene- Hüperurikeemia Glükoosisisalduse toitumishäired minee Kusihappe vähenemine veres Psühhiaatrilised Unetus häired Närvisüsteemi Peavalua Pearinglus häired Hüpesteesia Vaskulaarsed Hüpertensioon Venooklusiivne Kapillaaride lekke häired Hüpotensioon haigusd sündrooma
MedDRA organ- Kõrvaltoimed süsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Respiratoorsed, Hemoptüüs Äge respiratoorse rindkere ja Düspnoe distressi sündroom a mediastiinumi Köhaa Hingamispuudu- häired Orofarüngeaalne likkusa Seedetrakti häired Diarröaa, e Suuvalu Maksa ja Hepatomegaalia Aspartaadi sapiteede häired Alkaalse fosfataasi aminotransferaasi Naha ja nahaalus- Alopeetsiaa Löövea Makulopapuloosne Naha vaskuliita koe kahjustused Erüteem lööve Sweetsi sündroom Lihaste, luustiku Valu lihastes ja Lihasekrambid Osteoporoos Luutiheduse ja sidekoe kahjus- luustikusc vähenemine tused Reumatoidartriidi Neerude ja Düsuuria Proteinuuria Glomerulonefriit kuseteede häired Hematuuria Kõrvalekalded Üldised häired ja Väsimusa Valu rindkeresa Süstekoha manustamiskoha Limaskestade Valua reaktsioon reaktsioonid põletika Asteeniaa Vigastus, Vereülekandega mürgistus ja seotud reaktsioone protseduuri tüsis- tused a Vt lõik c („Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“). b Teatatud on allogeense luuüdi siirdamise järgsetest GvHD ja surmajuhtudest (vt lõik c). c Hõlmab luuvalu, seljavalu, artralgiat, müalgiat, valu jäsemetes, valu lihastes ja luustikus, valu rindkere lihastes ja luustikus, kaelavalu. d Neist juhtudest teatati turuletulekujärgselt patsientidel, kellele tehti luuüdi siirdamine või perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimine. e Kõrvaltoimed, mida filgrastiimi saavatel patsientidel esines sagedamini kui platseebot saavatel ja mida seostatakse olemasoleva pahaloomulise kasvaja või tsütotoksilise kemoteraapia jääknähtudega. c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Ülitundlikkus
Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud ülitundlikkuse tüüpi reaktsioonide, sh anafülaksia, lööve, urtikaaria, angioödeem, düspnoe ja hüpotensioon, tekkest nii ravimi esmakordsel kui ka järgneval manustamisel. Üldiselt teatati nendest sagedamini ravimi i.v. manustamisel. Mõnel juhul taastekkisid sümptomid pärast ravi uuesti alustamist, viidates põhjuslikule seosele. Raske allergilise reaktsiooni saanud patsientidel peab ravi ratiograstiimiga alatiseks lõpetama.
Pulmonaalsed kõrvaltoimed
Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud pulmonaalsete kõrvaltoimete, sh interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsuturse ja kopsuinfiltraadid, tekkest, mille järgselt tekkis mõnel juhul hingamispuudulikkus või äge respiratoorse distressi sündroom (ARDS), mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).
Splenomegaalia ja põrnarebend
Filgrastiimi manustamise järgselt on teatatud splenomegaalia ja põrnarebendi juhtudest. Põrnarebendi mõned juhud lõppesid surmaga (vt lõik 4.4).
Kapillaaride lekke sündroom
Granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori kasutamisel on teatatud kapillaaride lekke sündroomi juhtudest. Need on üldiselt tekkinud kaugelearenenud pahaloomulise haigusega, sepsisega, mitme tsütotoksilise keemiaravimiga ravitavatel või afereesi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4).
Naha vaskuliit
Turuletulekujärgselt on filgrastiimiga ravitud patsientidel teatatud naha vaskuliidist, mille tekkemehhanism ei ole teada. Pikaajalisel kasutamisel on naha vaskuliidist teatatud 2% raske kroonilise neutropeeniaga patsientidest.
Leukotsütoos
Leukotsütoosi (leukotsüüdid > 50 x 109/l) täheldati 41% tervetest doonoritest ning filgrastiimi ja leukafereesi järgset mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüüdid < 100 x 109/l) täheldati 35% doonoritest (vt lõik 4.4).
Sweeti sündroom
Filgrastiimiga ravi saanud patsientidel on teatatud Sweeti sündroomi (äge febriilne neutrofiilne dermatoos) juhtudest.
Pseudopodagra (pürofosfaatkondrokaltsinoos)
Filgrastiimiga ravitud vähki põdevatel patsientidel on teatatud pseudopodagrast (pürofosfaatkondrokaltsinoos).
Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on G-CSF-iga ravitavatel patsientidel teatatud GvHD haigusjuhtudest ja surmajuhtudest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
d. Lapsed
Lastega tehtud kliiniliste uuringute andmed näitavad, et tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel ja lastel on filgrastiimi ohutus ja efektiivsus sarnased, mille põhjal võib arvata, et filgrastiimi farmakokineetikas ei ole east tingitud erinevusi. Ainuke pidevalt teatatud kõrvaltoime oli valu lihastes ja luustikus, mis ei erinenud täiskasvanute populatsiooni kogemustest.
Filgrastiimi lastel kasutamise edasiseks hindamiseks ei ole piisavalt andmeid.
e. Teised eripopulatsioonid
Kasutamine eakatel
Üle 65-aastastel uuritavatel ei täheldatud ohutuse või efektiivsuse üldisi erinevusi võrreldes nooremate täiskasvanutega (> 18-aastased), kes said tsütotoksilist keemiaravi, ning kliinilise kogemuse põhjal ei ole eakate ja nooremate täiskasvanud patsientide ravivastustes erinevusi.
Filgrastiimi kasutamise hindamiseks eakatel teiste kinnitatud näidustuse korral ei ole piisavalt andmeid.
Raske kroonilise neutropeeniaga lapsed
Filgrastiimiga pikaajaliselt ravitavatel raske kroonilise neutropeeniaga lastel on teatatud luutiheduse vähenemise ja osteoporoosi juhtudest.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Filgrastiimi üleannustamisega seonduvad toimed ei ole tõestatud. Tavaliselt langeb filgrastiimiga ravi lõpetamisel 1...2 päeva jooksul tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 50%, saavutades normaalse taseme 1...7 päevaga.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, kolooniat stimuleerivad faktorid, ATC-kood: L03AA02
Ratiograstim on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.
Inimese G-CSF on glükoproteiin, mis reguleerib küpsete neutrofiilide produktsiooni ja vabanemist luuüdist. Ratiograstim´is sisalduv r-metHuG-CSF (filgrastiim) põhjustab 24 tunni jooksul märkimisväärse neutrofiilide ja vähemal määral monotsüütide arvu suurenemise perifeerses veres. Mõnedel raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel võib filgrastiim esile kutsuda ka tsirkuleerivate eosinofiilide ja basofiilide arvu vähese suurenemise võrreldes algväärtusesega; mõnedel neist patsientidest võib eosinofiilia või basofiilia esineda juba enne ravi. Soovitatud annuste kasutamisel on neutrofiilide arvu suurenemine annusest sõltuv. Kemotaktilise ja fagotsütoosifunktsiooni uuringud on näidanud, et filgrastiimi toimel produtseeritud neutrofiilid on normaalsete või võimendatud omadustega. Filgrastiimiga ravi lõpetamise järgselt väheneb
tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 50% võrra 1...2 päeva jooksul, normaalne tase saabub 1...7 päeva jooksul. Tsütotoksilist kemoteraapiat saavate patsientide ravi filgrastiimiga vähendab oluliselt neutropeenia ja febriilse neutropeenia esinemissagedust, raskust ja kestust. Ägeda müeloidse leukeemiaga patsientide induktsioonravile või müeloablatiivsele ravile koos pärastise luuüdi siirdamisega järgnev ravi filgrastiimiga vähendab oluliselt febriilse neutropeenia kestust, antibiootikumide kasutamist ja hospitaliseerimist. Kummalgi juhul ei vähenenud palaviku esinemissagedus ega registreeritud infektsioonide arv. Müeloablatiivse ravi järgselt luuüdi siirdamise läbi teinud patsientidel palaviku kestus ei lühenenud.
Ravi filgrastiimiga nii üksinda kui kemoteraapia järgselt mobiliseerib vereloome tüvirakud perifeersesse verre. Neid autoloogseid perifeerse vere tüvirakke on võimalik koguda ja pärast suureannuselist tsütotoksilist kemoteraapiat tagasi manustada nii lisaks luuüdi siirdamisele kui selle asemel. Perifeerse vere tüvirakkude infusioon kiirendab hemopoeetilist taastumist, lühendades hemorraagiliste komplikatsioonide võimalikku tekke perioodi ja vähendades trombotsüütide ülekande vajadust.
Filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete perifeerse vere tüvirakkude retsipientidel tekkis märkimisväärselt kiirem hematoloogiliste näitajate paranemine, mis lühendas olulisel määral trombotsüütide taastumise aega võrreldes allogeense luuüdi siirdamisega.
Euroopas läbi viidud ühes retrospektiivses uuringus hinnati G-CSFi kasutamist ägeda leukeemiaga patsientidel allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt ja täheldati, et G-CSFi manustamisel suurenes transplantaat-peremehe vastu haiguse tekkerisk, raviga seotud suremus (RSS) ja üldine suremus. Teises rahvusvahelises retrospektiivses uuringus ägeda ja kroonilise müelogeense leukeemiaga patsientidel ei esinenud muutust transplantaat-peremehe vastu haiguse tekkeriski, RSS ja üldise suremuse osas. Allogeense transplantaadi uuringute meta-analüüsis, sealhulgas 9 prospektiivset randomiseeritud uuringut, 8 retrospektiivset uuringut ja 1 kontrollitud juhuga uuring, ei täheldatud muutust ägeda või kroonilise transplantaat-peremehe vastu haiguse tekkeriski või raviga seotud varajase suremuse osas.
GvHD ja raviga seotud suremuse suhteline risk (95% CI) G-CSF-ravi korral luuüdi transplantatsiooni järgselt Publikatsioon Uuringu aeg N Äge II-IV Krooniline TRM Meta-analüüs 1986-2001a 1198 1,08 1,02 0,70 (2003) (0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38; 1,31) Euroopa 1992-2002b 1789 1,33 1,29 1,73 retrospektiivne (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32) uuring (2004) Rahvusvaheline 1995-2000b 2110 1,11 1,10 1,26 retrospektiivne (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67) uuring (2006) aAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadi uuringuid sel perioodil; mõnedes uuringutes kasutati GM-CSFi (granulotsüütide ja makrofaagide kolooniaid stimuleeriv tegur) bAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadiga patsiente sel perioodil
Filgrastiimi kasutamine tervetel doonoritel perifeerse vere tüvirakkude mobiliseerimiseks enne allogeenset perifeerse vere tüvirakkude siirdamist Tervetel doonoritel võimaldab subkutaanselt manustatav annus 10 µg/kg ööpäevas 4...5 järjestikusel päeval koguda ≥ 4 × 106 CD34+ rakku kg retsipiendi kehakaalu kohta enamikult doonoritest pärast kahte leukafereesi.
Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga (raskekujuline kaasasündinud, tsükliline ja idiopaatiline neutropeenia) laste ja täiskasvanud patsientide ravimisel filgrastiimiga suureneb püsivalt neutrofiilide absoluutarv perifeerses veres ning väheneb infektsioonide ja nendega seotud tüsistuste oht. Filgrastiimi kasutamine HIV-infektsiooniga patsientidel säilitab normaalset neutrofiilide arvu, mis võimaldab ettenähtud viirusevastaste ja/või teiste müelosupressiivsete ravimite kasutamist. Puuduvad tõendid selle kohta, et filgrastiimiga ravitud HIV-infektsiooniga patsientidel suureneks HI-viiruse replikatsioon.
Sarnaselt teistele vereloome kasvufaktoritele on ka G-CSF puhul demonstreeritud in vitro stimuleerivaid omadusi inimese endoteelirakkudele.
Ratiograstim´i efektiivsust ja ohutust on hinnatud randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringutes rinnanäärmevähi, kopsuvähi ja mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel. Raskekujulise neutropeenia kestuse ja febriilse neutropeenia esinemissageduse osas ei esinenud olulisi erinevusi Ratiograstim´i ja referentspreparaadi vahel.
5.2 Farmakokineetilised omadused
196 terve vabatahtliku osalusega randomiseeritud, ühekordse annuse ühepoolselt pimedates, ristuva ülesehitusega uuringutes oli Ratiograstim´i farmakokineetiline profiil nii subkutaanse kui intravenoosse manustamise järgselt võrreldav referentspreparaadi omaga.
Filgrastiimi kliirens on korrelatsioonis esmase farmakokineetikaga nii nahaaluse kui veenisisese manustamise korral. Filgrastiimi eliminatsiooni poolväärtusaeg seerumist on ligikaudu 3,5 tundi ja kliirens ligikaudu 0,6 ml/min/kg. Filgrastiimi kuni 28 päeva kestev püsiinfusioon autoloogsest luuüdi siirdamisest taastuvatele haigetele ei kutsunud esile ravimi kuhjumist ega eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemist. Filgrastiimi kontsentratsioon seerumis on annusega positiivses lineaarses sõltuvuses nii veenisisese kui nahaaluse manustamise korral. Soovitatud annuste subkutaansel manustamisel püsib kontsentratsioon seerumis 8...16 tunni jooksul üle 10 ng/ml. Jaotusruumala veres on ligikaudu 150 ml/kg.
Vähihaigetel oli Ratiograstim´i ja referentspreparaadi farmakokineetiline profiil võrreldav nii ühekordse kui korduva subkutaanse manustamise puhul.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Filgrastiimi uuriti korduvtoksilisuse uuringutes kestusega kuni 1 aasta, mis näitasid farmakoloogilise toimega seostatavaid muutusi, sh leukotsüütide arvu suurenemine, müeloidne hüperplaasia luuüdis, luuüdiväline granulotsüütide teke ja põrna suurenemine. Kõik nimetatud muutused taandusid pärast ravi lõpetamist. Filgrastiimi toimet sünnieelsele arengule on uuritud rottidel ja küülikutel. Filgrastiimi intravenoosne manustamine (80 µg/kg ööpäevas) küülikutele organogeneesi ajal oli emasloomadele toksiline, suurendas tiinuse iseeneslikku katkemist, implanteerimisjärgset tiinuse katkemist ning täheldati elusalt sündinud pesakonna keskmise suuruse ja loote kehakaalu vähenemist.
Filgrastiimi sisaldava teise, originaalravimile sarnaneva ravimiga on teatatud andmete põhjal täheldatud võrreldavaid leide ning loote väärarengute lisandumist annusega 100 µg/kg ööpäevas, mis on emasloomale toksiline annus ning vastab süsteemsele ekspositsioonile, mis ületab kliiniliste annustega 5 µg/kg ööpäevas ravitud patsientidel täheldatud süsteemse ekspositsiooni 50...90 korda. Kõrvaltoimeid mittepõhjustav tase embrüo- ja lootetoksilisuse seisukohalt oli 10 µg/kg ööpäevas, mis vastab kliiniliste annustega ravitavatel patsientidel täheldatud süsteemset ekspositsiooni 3...5 korda ületavale süsteemsele ekspositsioonile.
Tiinetel rottidel ei täheldatud toksilisust emasloomale ja lootele annustega kuni 575 µg/kg ööpäevas. Filgrastiimi manustamisel rottidele perinataalsel ja laktatsiooniperioodil täheldati järglastel
välistunnuste väljakujunemise aeglustumist ja kasvu pidurdumist (> 20 µg/kg ööpäevas) ja järglaste elulemuse määra mõningast vähenemist (100 µg/kg ööpäevas). Filgrastiimi toimet emaste või isaste rottide fertiilsusele ei täheldatud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Jää-äädikhape Naatriumhüdroksiid Sorbitool (E420) Polüsorbaat 80 Süstevesi
6.2 Sobimatus
Ratiograstim´i ei tohi lahjendada naatriumkloriidilahusega.
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
Lahjendatud filgrastiim võib adsorbeeruda klaasile ja plastikmaterjalidele, kui seda ei ole lahjendatud lõigus 6.6 kirjeldatud viisil.
6.3 Kõlblikkusaeg
30 kuud.
Pärast lahjendamist: lahjendatud infusioonilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2°C...8°C).
Ravimi kõlblikkusaja jooksul võib ravimit ambulatoorseks kasutamiseks külmkapist (2 °C...8 °C) välja võtta ja hoida temperatuuril kuni 25 °C ühel korral kestusega kuni 4-päeva. Kui ravimit 4 päeva jooksul ei kasutata, võib seda seejärel kuni kõlblikkusaja lõpuni külmkapis hoida (2 °C...8 °C). Kui süstleid on hoitud kauem kui 4 päeva temperatuuril üle 8 °C, tuleb need hävitada.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.
Juhuslik kokkupuude külmumistemperatuuriga ei mõjuta ebasoodsalt Ratiograstim´i stabiilsust.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
I tüüpi klaasist süstel püsivalt ühendatud roostevabast terasest nõelaga koos kaitseseadisega või ilma kaitseseadiseta, nõelatorke ja süstli taaskasutuse vältimiseks.
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml süste-/infusioonilahus Pakendis 1, 5 või 10 süstlit 0,5 ml lahusega või multipakendis 10 (2 x 5) 0,5 ml süstlit lahusega.
Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml süste-/infusioonilahus Pakendis 1, 5 või 10 süstlit 0,8 ml lahusega või multipakendis 10 (2 x 5) 0,8 ml süstlit lahusega. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Vajadusel võib Ratiograstim´i lahjendada glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuses.
Lahjenduse lõplik kontsentratsioon ei tohiks kunagi olla väiksem kui 0,2 MIU (2 μg)/ml.
Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selget lahust, mis ei sisalda osakesi.
Kui filgrastiim on lahjendatud kontsentratsioonini alla 1,5 MIU (15 μg)/ml, tuleb lahusele lisada inimese seerumalbumiini (HSA) kuni lõpliku kontsentratsioonini 2 mg/ml.
Näide: kui 20 ml lõplikku süstelahust sisaldab filgrastiimi vähem kui 30 MIU (300 μg), peab sellele enne manustamist lisama 0,2 ml 200 mg/ml (20%) inimese albumiini lahust.
Glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuses lahjendatud Ratiograstim sobib kokku klaasi ning mitmesuguste plastikmaterjalidega, sealhulgas PVC, polüolefiini (polüpropüleeni ja polüetüleeni kopolümeer) ja polüpropüleeniga.
Ratiograstim ei sisalda säilitusaineid. Bakteriaalse kontaminatsiooni riski tõttu on Ratiograstim´i süstlad mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Saksamaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml süste-/infusioonilahus EU/1/08/444/001 EU/1/08/444/002 EU/1/08/444/003 EU/1/08/444/004 EU/1/08/444/009 EU/1/08/444/010
Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml süste-/infusioonilahus EU/1/08/444/005 EU/1/08/444/006 EU/1/08/444/007 EU/1/08/444/008 EU/1/08/444/011 EU/1/08/444/012
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2008. Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. juuli 2013.
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress
UAB Teva Baltics Molėtų pl. 5 08409 Vilnius Leedu
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Merckle GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Saksamaa
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt
mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
Välispakend
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml süste-/infusioonilahus
filgrastiim
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga süstel sisaldab 30 miljonit rahvusvahelist ühikut [MIU] (300 mikrogrammi) filgrastiimi 0,5 ml-s (60 MIU/ml, 600 mikrogrammi/ml).
3. ABIAINED
Abiained: naatriumhüdroksiid, jää-äädikhape, sorbitool, polüsorbaat 80, süstevesi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süste-/infusioonilahus
1 süstel 0,5 ml. 1 süstel 0,5 ml, kaitseseadisega. 5 süstlit 0,5 ml. 5 süstlit 0,5 ml, kaitseseadisega. 10 süstlit 0,5 ml.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
subkutaanne ja intravenoosne.
Ainult ühekordseks kasutamiseks. Palun kasutada järgnevalt: Kast määratud annuse jaoks
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist 24 tundi.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/08/444/001 1 süstel EU/1/08/444/002 5 süstlit EU/1/08/444/004 10 süstlit EU/1/08/444/009 1 süstel, kaitseseadisega EU/1/08/444/010 5 süstlit, kaitseseadisega
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
ratiograstim 30 MIU/0,5 ml
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
Välispakend
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Ratiograstim 48/0,8 ml MIU süste-/infusioonilahus
filgrastiim
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga süstel sisaldab 48 miljonit rahvusvahelist ühikut [MIU] (480 mikrogrammi) filgrastiimi 0,8 ml-s (60 MIU/ml, 600 mikrogrammi/ml).
3. ABIAINED
Abiained: naatriumhüdroksiid, jää-äädikhape, sorbitool, polüsorbaat 80, süstevesi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süste-/infusioonilahus 1 süstel 0,8 ml 1 süstel 0,8 ml, kaitseseadisega 5 süstlit 0,8 ml 5 süstlit 0,8 ml, kaitseseadisega 10 süstlit 0,8 ml
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne ja intravenoosne.
Ainult ühekordseks kasutamiseks.
Palun kasutada järgnevalt: Kast määratud annuse jaoks
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist 24 tundi.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/08/444/005 1 süstel EU/1/08/444/006 5 süstlit EU/1/08/444/008 10 süstlit EU/1/08/444/011 1 süstel kaitseseadisega EU/1/08/444/012 5 süstlit kaitseseadisega
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
ratiograstim 48 MIU/0,8 ml
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
Välimine pakend „Blue Box“-iga multipakenditel
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml süste-/infusioonilahus
filgrastiim
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga süstel sisaldab 30 miljonit rahvusvahelist ühikut [MIU] (300 mikrogrammi) filgrastiimi 0,5 ml-s (60 MIU/ml, 600 mikrogrammi/ml).
3. ABIAINED
Abiained: naatriumhüdroksiid, jää-äädikhape, sorbitool, polüsorbaat 80, süstevesi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süste-/infusioonilahus
Multipakend: 10 (kaks pakendit, kummaski viis) süstlit 0,5 ml.
5. MANUSTAMISVIIS- JA TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Subkutaanne ja intravenoosne.
Ainult ühekordseks kasutamiseks.
Palun kasutada järgnevalt: Kast määratud annuse jaoks
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist 24 tundi.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Germany
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/08/444/003 2 x 5 süstlit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
Välimine pakend „Blue Box“-iga multipakenditel
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml süste-/infusioonilahus
filgrastiim
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga süstel sisaldab 48 miljonit rahvusvahelist ühikut [MIU] (480 mikrogrammi) filgrastiimi 0,8 ml-s (60 MIU/ml, 600 mikrogrammi/ml).
3. ABIAINED
Abiained: naatriumhüdroksiid, jää-äädikhape, sorbitool, polüsorbaat 80, süstevesi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süste-/infusioonilahus
Multipakend: 10 (kaks pakendit, kummaski viis) süstlit 0,8 ml
5. MANUSTAMISVIIS- JA TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Subkutaanne ja intravenoosne.
Ainult ühekordseks kasutamiseks.
Palun kasutada järgnevalt: Kast määratud annuse jaoks
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist 24 tundi.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Germany
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/08/444/007 2 x 5 süstlit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
KESKMISEL (VAHEPEALSEL) PAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
Multikartongpakend (ilma „Blue Box’ita“)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml süste-/infusioonilahus
filgrastiim
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga süstel sisaldab 30 miljonit rahvusvahelist ühikut [MIU] (300 mikrogrammi) filgrastiimi 0,5 ml-s (60 MIU/ml, 600 mikrogrammi/ml).
3. ABIAINED
Abiained: naatriumhüdroksiid, jää-äädikhape, sorbitool, polüsorbaat 80, süstevesi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süste-/infusioonilahus
5 süstlit 0,5 ml. Multipakendi osa, mida ei saa müüa eraldi.
5. MANUSTAMISVIIS- JA TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Subkutaanne ja intravenoosne.
Ainult ühekordseks kasutamiseks.
Palun kasutada järgnevalt: Kast määratud annuse jaoks
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist 24 tundi.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Germany
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/08/444/003 2 x 5 süstlit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
ratiograstim 30 MIU/0,5 ml
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
KESKMISEL (VAHEPEALSEL) PAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
Multikartongpakend (ilma „Blue Box’ita“)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml süste-/infusioonilahus
filgrastiim
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga süstel sisaldab 48 miljonit rahvusvahelist ühikut [MIU] (480 mikrogrammi) filgrastiimi 0,8 ml-s (60 MIU/ml, 600 mikrogrammi/ml).
3. ABIAINED
Abiained: naatriumhüdroksiid, jää-äädikhape, sorbitool, polüsorbaat 80, süstevesi. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süste-/infusioonilahus
5 süstlit 0,8 ml. Multipakendi osa, mida ei saa müüa eraldi.
5. MANUSTAMISVIIS- JA TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Subkutaanne ja intravenoosne.
Ainult ühekordseks kasutamiseks.
Palun kasutada järgnevalt: Kast määratud annuse jaoks
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist 24 tundi.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Germany
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/08/444/007 2 x 5 süstlit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
ratiograstim 48 MIU/0,8 ml
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
Süstel
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml süste-/infusioonilahus filgrastiim
s.c. i.v.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
0,5 ml
6. MUU
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
Süstel
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml süste-/infusioonilahus filgrastiim
s.c. i.v.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
0,8 ml