Relifex – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Valu. Reumaatilised haigused.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Relifex ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Relifex’i võtmist

3. Kuidas Relifex’i võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5 Kuidas Relifex’i säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on Relifex ja milleks seda kasutatakse

Relifex kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse mittesteroidseteks põletikuvastasteks ravimiteks. Relifex’i kasutatakse osteoartriidist, reumatoidartriidist või pehmete kudede reumast haaratud liigeste valu, jäikuse ja põletiku leevendamiseks. Seda kasutatakse ka traumade ja spordivigastuste tagajärjel tekkinud valu ja põletikuliste seisundite leevendamiseks.

2. Mida on vaja teada enne Relifex’i võtmist

Relifex’i ei tohi võtta

• kui olete nabumetooni või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on äge seedetrakti haavand/verejooks või teil on varem korduvalt olnud seedetrakti haavand/verejooks (kaks või enam kindlat haavandumise või verejooksu juhtu);
• kui teil on pärast atsetüülsalitsüülhappe (aspiriin) või teiste MSPVAde (mittesteroidsed põletikuvastased ained) võtmist tekkinud astmahoog, nohu, nõgestõbi või allergiline reaktsioon;
• kui teil on varem olnud seedetrakti verejooks või perforatsioon (mulgustumine), mis oli seotud MSPVAde kasutamisega;
• kui teil on raske südamepuudulikkus;
• kui te olete rase ja praegu on raseduse viimane trimester (viimased kolm kuud) või te imetate;
• kui teil on raske maksapuudulikkus;
• kui teil on mis tahes seisund, mille korral on suurem kalduvus verejooksu tekkeks, või tserebrovaskulaarne (peaaju veresoonte) verejooks või muu verejooks.

Hoiatused Enne Relifex’i võtmist pidage nõu oma arstiga, kui teil on mis tahes seisund järgmistest:

• mao või kaksteistsõrmiksoole haavand (võite vajada sobivat täiendavat ravi);
• haavandiline koliit või Crohni tõbi;
• südamehaigus (südame isheemiatõbi, südame paispuudulikkus);
• kõrge vererõhk;
• peaaju veresoonte haigus;
• neeru- või maksahaigus;
• või te olete eakas.

Tuleb hoiduda Relifex’i kasutamisest samal ajal koos MSPVAdega. Kõrvaltoimeid saab minimeerida, kasutades väikseimat toimivat annust, mis on vajalik sümptomite leevendamiseks, nii lühikese aja jooksul kui võimalik.

Patsiendid, kellel on varem esinenud seedetrakti probleeme, eriti eakad, peavad arstile teatama mis tahes ebaharilikust kõhusümptomist (eeskätt seedetrakti verejooks), eriti ravi alustamisel. Kui Relifex’i võtval patsiendil tekib seedetrakti verejooks või haavandumine, tuleb ravi ära jätta.

Relifex’i kasutamine tuleb kohe lõpetada, kui tekivad nahalööbe, limaskesta kahjustuste või mis tahes muu ülitundlikkusnähu esimesed tunnused.

Relifex’i tüüpi ravimite kasutamisel võib olla veidi suurenenud risk südamelihase infarkti (müokardi infarkt) või peaaju verejooksu (insult) tekkeks. Ravimi suurte annuste pikaajalisel kasutamisel võib risk nende seisundite tekkeks olla suurem. Ärge võtke ravimit suuremates annustes ega kauem kui soovitatud. Rääkige oma arstile või apteekrile, kui teil on probleeme südamega, teil on olnud insult või kui te arvate, et teil võib olla suurem risk nende seisundite tekkeks (nt teil on kõrge vererõhk, suhkurtõbi, kõrge kolesterooli tase või te olete suitsetaja).

Puuduvad kliinilised andmed nabumetooni kasutamise kohta lastel.

Sarnaselt teistele MSPVAdele võib ka Relifex varjata kaasnevate infektsioonhaiguste sümptomeid.

Kui teil tekib hägune nägemine, nägemisteravuse langus, pidage nõu oma arstiga, sest te võite vajada silmauuringuid.

Süsteemse erütematoosse luupuse ja segatüüpi kollagenoosiga patsientide puhul on vajalik ettevaatus, sest neil on suurem risk aseptilise meningiidi tekkeks.

Ettevaatus on vajalik bronhiaalastmaga patsientide puhul, sest MSPVAde kasutamine võib suurendada bronhospasmi riski.

Naistel võib Relifex’i kasutamine kahjustada viljakust ja seda ei soovitata kasutada naistel, kes soovivad rasestuda või kellel tehakse viljatuse uuringuid.

Muud ravimid ja Relifex Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Mõned ravimid võivad põhjustada kõrvaltoimeid, kui neid võetakse samal ajal Relifex’iga. Pidage nõu oma arstiga, kui te võtate ravimeid:

• veresuhkru kontrolli all hoidmiseks (suhkurtõve ravimid);
• vere vedeldamiseks (antikoagulandid);
• vererõhu alandamiseks või südamehaiguse raviks (hüpertensioonivastased ravimid/diureetikumid);
• verehüüvete tekke takistamiseks (trombotsüütide agregatsiooni vastased ravimid, nt aspiriin);
• serotoniini tagasihaarde takistamiseks (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid);
• mis sisaldavad metotreksaati;
• sama kehtib süsteemsete kortikosteroidide, südameglükosiidide, liitiumipreparaatide, kinoloonantibiootikumide, takroliimuse, tsüklosporiini, zidovudiini, mifepristooni, tiklopidiini ja hüdantoiini puhul.

Tuleb hoiduda Relifex’i võtmisest samal ajal koos teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, sh tsüklooksügenaas-2 selektiivsete inhibiitoritega. Kõrvaltoimeid saab minimeerida, kasutades väikseimat toimivat annust, mis on vajalik sümptomite leevendamiseks, nii lühikese aja jooksul kui võimalik.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Relifex’i ei tohi võtta raseduse viimase kolme kuu jooksul, sest see võib kahjustada loodet või põhjustada sünnitusprobleeme. See võib põhjustada teie sündimata lapsel neeru- ja südameprobleeme. See võib tekitada teil ja teie lapsel verejookse ning põhjustada ettenähtust hilisemat või pikemat sünnitustegevust. Esimese 6 raseduskuu jooksul ei tohi Relifex’i võtta, v.a juhul, kui see on teie arsti soovitusel tingimata vajalik. Kui vajate ravi selle aja jooksul või kui kavatsete rasestuda, tuleb kasutada väikseimat annust lühima võimaliku aja jooksul. Alates 20. rasedusnädalast võib Relifex (kui seda võetakse kauem kui paar päeva) põhjustada sündimata lapsel neeruprobleeme, mis võivad põhjustada lootevedeliku madalat taset (oligohüdramnioni) või ühe veresoone (arterioosjuha) kitsenemist lapse südames. Kui vajate ravi kauem kui paar päeva, võib arst soovitada täiendavat jälgimist.

Imetamine Puudub ravikogemus selle ravimi kasutamisel imetamise ajal. Ei ole teada, kas nabumetoon eritub rinnapiima. Arvestades võimalike tõsiste kõrvaltoimetega, mida nabumetoon võib põhjustada rinnaga toidetaval lapsel, ning lähtudes ravimi tähtsusest emale, tuleb kas lõpetada imetamine või loobuda selle ravimi kasutamisest.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Relifex’i võtmisel võib teil esineda pearinglust. Sellisel juhul ärge juhtige autot ega töötage masinatega.

Relifex sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Relifex’i võtta

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Arst määrab igale patsiendile individuaalselt sobiva annuse. Järgige oma arsti soovitusi. Üldjuhul on ööpäevas võetav koguannus enamiku inimeste jaoks 1000 mg, kuid arst võib suurendada annust kuni 2000 mg-ni ööpäevas. Sel juhul tuleb see jagada päeva peale kaheks annuseks. Neelake õhukese polümeerikattega tabletid tervena, koos vee või piimaga. Ärge närige tablette.

Dispergeeruvad tabletid tuleb enne sissevõtmist lahustada klaasitäies vees.

Ei ole vahet, kas võtate tablette enne või pärast sööki. Püüdke võtta tablette iga päev samal kellaajal.

Jätkake tablettide võtmist nii kaua, kui arst on teile soovitanud. Ärge lõpetage ravi, kui tunnete ennast paremini.

Kui te võtate Relifex’i rohkem, kui ette nähtud Kui olete võtnud korraga palju tablette, pöörduge kohe arsti poole. Näidake arstile tablettide pakendit.

Kui te unustate Relifex’i võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Lihtsalt jätkake Relifex’i võtmist nii, nagu arst on teile määranud

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Allpool esitatud kõrvaltoimed on jaotatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 ja <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 ja 1/100), harv (≥1/10 000 ja <1/1000) ja väga harv (<1/10 000, sh üksikjuhud), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Väga sageli, sageli ja aeg-ajalt esinenud kõrvaltoimed on üldjuhul tuvastatud kliiniliste uuringute andmetest. Nende esinemissageduste hindamisel ei võetud arvesse esinemissagedusi platseebo- ja võrdlusravimi rühmades. Harva ja väga harva esinenud kõrvaltoimed on üldjuhul tuvastatud kõrvaltoimete teatistest.

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv: vereliistakute sisalduse vähenemine veres (trombotsütopeenia) Teadmata: aneemia, sh seisund, mille puhul luuüdi ei ole võimeline tootma piisaval hulgal vererakke (aplastiline aneemia) ja punaliblede lagunemise tõttu tekkiv kehvveresus (hemolüütiline aneemia)

Immuunsüsteemi häired Väga harv: järsku tekkinud eluohtlik allergiline reaktsioon (anafülaksia), anafülaksiat meenutav reaktsioon (anafülaktoidne reaktsioon)

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: segasus, närvilisus, unetus Teadmata: mitteeksisteerivate asjade nägemine (hallutsinatsioonid)

Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: unisus, pearinglus, peavalu, väärtundlikkus Teadmata: mittemädane ajukelmepõletik, eeskätt olemasoleva autoimmuunhäirega patsientidel (nt süsteemne erütematoosne luupus, segatüüpi sidekoe haigus), mille sümptomiteks on kaela jäikus, peavalu, iiveldus, oksendamine, palavik või aja ja asukoha või iseenda isiku ebaselge tajumine (desorientatsioon)

Silma kahjustused Aeg-ajalt: nägemishäired, silma kahjustus

Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: kohin või vilin kõrvades, kõrva kahjustus

Vaskulaarsed häired Sage: vererõhu tõus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi kahjustused Aeg-ajalt: hingeldus, hingamisprobleemid, ninaverejooks Väga harv: kopsupõletik, millele on omased väikesed laialtlevinud põletikukolded kopsukoes (interstitsiaalne pneumoniit)

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, kõhukinnisus, seedehäire, mao limaskesta põletik, iiveldus, kõhuvalu, kõhupuhitus Aeg-ajalt: kaksteistsõrmiksoole haavand, seedetrakti verejooks, maohaavand, seedetrakti häire, veriroe, oksendamine, suupõletik, suukuivus

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on seedetrakti häired: maohaavand või mulgustumine või seedetrakti verejooks, mis mõnikord võivad lõppeda surmaga, eriti eakatel patsientidel. Lisaks võib esineda iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhupuhitus, kõhukinnisus, seedehäire, kõhuvalu, veriroe, veriokse, haavandiline igemepõletik, Crohni tõve ja haavandilise jämesoolepõletiku ägenemine. Harvem võib tekkida mao limaskesta põletik.

Maksa ja sapiteede häired Väga harv: maksapuudulikkus, naha, limaskestade ja silmavalgete kollasus (ikterus)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: nahalööve, sügelus Aeg-ajalt: valgusülitundlikkus, nõgestõbi, higistamine Väga harv: bulloossed nahareaktsioonid, sh toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem, angioödeem, pseudoporfüüria, juuste väljalangemine

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: lihasvalu

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: kuseteede häire Väga harv: neerupuudulikkus, nefrootiline sündroom

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: rohke verega menstruatsioon (menorraagia)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: tursed Aeg-ajalt: jõuetus, nõrkus

Uuringud Aeg-ajalt: maksaensüümide aktiivsuse tõus vereanalüüsides

Seoses MSPVA-raviga on teatatud tursetest, vererõhu tõusust ja südamepuudulikkusest.

Kliinilised uuringud ja epidemioloogilised andmed viitavad, et mõnede MSPVAde kasutamine (eeskätt suurte annuste ja pikaajalise ravi korral) võib olla seotud arteriaalse tromboosi sündmuste (näiteks südamelihase infarkt, insult ja surm) suurenenud tekkeriskiga.

Ulatuslik lööve, kehatemperatuuri tõus, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, vere kõrvalekalded (eosinofiilia), suurenenud lümfisõlmed ja muude elundite haaratus (ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS ehk ravimiülitundlikkuse sündroom)). Nende sümptomite tekkimisel lõpetage Relifex’i kasutamine ja võtke kohe ühendust oma arstiga või pöörduge meditsiiniasutusse. Vt ka lõik 2.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Relifex’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Relifex sisaldab Toimeaine on nabumetoon. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 g nabumetooni. Üks dispergeeruv tablett sisaldab 1 g nabumetooni.

Abiained on: 1 g õhukese polümeerikattega tabletid: naatriumglükolaattärklis, naatriumlaurüülsulfaat, hüpromelloos, mikrokristalliline tselluloos, makrogool 6000, titaandioksiid.

1 g dispergeeruvad tabletid: AC-DI-SOL, kollidoon 25, magneesiumstearaat, mikrokristalliline tselluloos, piparmündi lõhna- ja maitseaine, naatriumlaurüülsulfaat, sahhariinnaatrium, vanilje lõhna- ja maitseaine.

Kuidas Relifex välja näeb ja pakendi sisu 1 g õhukese polümeerikattega tabletid: valged või valkjad piklikud tabletid, mille mõlemal küljel on poolitusjoon. 1 g dispergeeruvad tabletid: valged või valkjad ümmargused lamedad tabletid.

Pakendis on 20 või 100 tabletti (alumiinium/PVC blister). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Viatris SIA Mūkusalas 101 Rīga, LV 1004 Läti

Tootja Haupt Pharma Wülfing GmbH Bethelner Landstrasse 18 31028 Gronau Saksamaa

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Relifex, 1 g õhukese polümeerikattega tabletid Relifex, 1 g dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 g nabumetooni. Üks dispergeeruv tablett sisaldab 1 g nabumetooni.

INN: Nabumetonum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett Dispergeeruv tablett

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Valu. Reumaatilised haigused.

Märkus. Relifex’i kasutatakse osteoartroosi ja reumatoidartriidi korral, samuti teiste põletikuvastast ja valuvaigistavat ravi nõudvate haigusseisundite, sh ägedate periartikulaarsete ja luu-lihaskonna haiguste korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi tuleb alustada väikseima eeldatavalt efektiivse annusega, mida saab seejärel kohandada vastavalt ravivastusele ja mis tahes kõrvaltoimetele. Kõrvaltoimeid saab vähendada, kasutades minimaalset efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul, mis sümptomite kontrollimiseks vajalik (vt lõik 4.4). Pikaajalisel ravil tuleb eesmärgiks seada väike säilitusannus. Eakad Eakatel on mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd) kasutamisest tingitud kõrvaltoimete (eriti seedetrakti verejooks ja perforatsioon, mis võib lõppeda letaalselt) esinemissagedus suurenenud. Ravi on soovitav alustada annusega 500 mg ööpäevas, mis enamikul juhtudest tagab piisava leevenduse; tuleb hoiduda annuse suurendamisest üle 1 g ööpäevas (vt lõik 4.4).

Lapsed Laste kohta on vähe kliinilisi andmeid; ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud.

Maksakahjustus Patsiente, kellel esinevad maksakahjustusele viitavad nähud ja/või sümptomid või maksafunktsiooni näitajate suurenemine, tuleb ravi ajal uurida raskete maksareaktsioonide suhtes. Raske maksareaktsiooni esinemisel tuleb ravi Relifex’iga lõpetada. Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsiendid ei vaja tavaliselt annuse vähendamist. Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...49 ml/min) on seondumata 6-MNA tase plasmas suurenenud 50% ning vajalik võib olla annuse vähendamine (vt lõik 4.5). Raske neerukahjustusega patsiente tuleb regulaarselt jälgida.

Manustamisviis

Tavaline annus on 1 g ööpäevas ühekordse annusena koos söögiga või ilma. Annust võib vajadusel suurendada kuni 1,5...2 g-ni ööpäevas, manustatuna ühekordse annusena või osadeks jagatuna.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

• Atsetüülsalitsüülhappe või teiste MSPVAde põhjustatud astma, urtikaaria või teised allergilised reaktsioonid. Sellistel patsientidel on teatatud rasketest, harva surmaga lõppenud anafülaksialaadsetest reaktsioonidest MSPVAde kasutamisel.

• Raske maksapuudulikkus.

• Seedetrakti verejooks või perforatsioon seoses MSPVAde varasema kasutamisega.

• Äge või anamneesis korduv seedetrakti haavand/verejooks (kaks või enam kindlat haavandumise või verejooksu juhtu).

• Raseduse kolmas trimester ja imetamise periood.

• Raske südamepuudulikkus ja olemasolev tserebrovaskulaarse või muu hemorraagia.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tuleb hoiduda nabumetooni samaaegsest kasutamisest teiste MSPVAdega, sh selektiivsete tsüklooksügenaas-2 inhibiitoritega. Kõrvaltoimeid saab vähendada, kasutades minimaalset efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul, mis sümptomite kontrollimiseks vajalik.

Eakad

Eakatel on MSPVAde kasutamisest tingitud kõrvaltoimete (eriti seedetrakti verejooks ja perforatsioon, mis võib lõppeda letaalselt) esinemissagedus suurenenud (vt lõik 4.2).

Seedetrakti verejooks, haavandumine ja perforatsioon

Potentsiaalselt surmaga lõppevatest seedetrakti verejooksu, haavandumise või perforatsiooni juhtudest on teatatud kõikide MSPVAde kasutamise puhul ravi mis tahes ajahetkel nii eelnevate hoiatavate sümptomitega kui ka ilma ning nii tõsiste seedetrakti sümptomite anamneesi korral kui ka ilma.

Seedetrakti verejooksu, haavandumise ja perforatsiooni risk on kõrgem patsientidel, kelle puhul kasutatakse suuremaid MSPVAde annuseid, haavandi anamneesiga patsientidel, eriti kui haavand on komplitseerunud verejooksu või perforatsiooniga (vt lõik 4.3), ning eakatel. Nendel patsientidel peab ravi alustama väikseima saadaoleva annusega. Sellistel patsientidel, samuti neil, kes kasutavad väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet või teisi seedetrakti kahjustuste riski suurendavaid ravimeid (vt allpool ja lõik 4.5), tuleb kaaluda kombinatsioonravi protektiivsete ainetega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid). Patsiente, kellel on anamneesis seedetrakti peptiline haigus, eriti kui nad on eakad, tuleb juhendada, et nad teataksid arstile mis tahes ebatavalistest, haavandile (eeskätt seedetrakti verejooksule) viitavatest kõhusümptomitest, eriti ravi algfaasis.

Ettevaatust tuleb rakendada patsientidel, kes saavad samaaegselt teisi ravimeid, mis võivad suurendada haavandi või verejooksu riski, nagu suukaudsed kortikosteroidid, antikoagulandid (nt varfariin), MSPVAd, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRId) või trombotsüütide agregatsiooni vastased ained (nt atsetüülsalitsüülhape ja klopidogreel) (vt lõik 4.5).

Kui nabumetooniga ravi saavatel patsientidel esineb seedetrakti verejooks või haavand, tuleb ravi lõpetada.

MSPVAsid tuleb ettevaatusega kasutada anamneesis seedetrakti haigusega (haavandiline koliit, Crohni tõbi) patsientidel, kuna nende haigus võib ägeneda (vt lõik 4.8).

Nabumetooni registreerimiseelsete ja -järgsete kliiniliste uuringute andmete läbivaatamisel leiti, et seedetrakti perforatsioonide, haavandite või verejooksude keskmine kumulatiivne esinemissagedus oli 3 kuni 6 kuud ravitud patsientide seas 0,3%, 1 aasta ravitud patsientide seas 0,5% ja 2 aastat ravitud patsientide seas 0,8%. Ehkki need arvud tunduvad väikestena, peab ravimit määrav arst olema teadlik, et need kõrvaltoimed võivad tekkida isegi juhul, kui seedetrakti haigust ei ole varem esinenud.

Kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed toimed

Patsientide puhul, kellel on anamneesis MSPVAde kasutamisega seotud hüpertensioon ja/või kerge kuni mõõdukas südame paispuudulikkus, on vajalik hoolikas jälgimine ja nõustamine, sest seoses MSPVAde kasutamisega on teatatud vedeliku retentsioonist ja tursetest.

Kliinilised uuringud ja epidemioloogilised andmed viitavad, et mõnede MSPVAde kasutamine (eriti suurtes annustes ja pikaajalise ravi korral) võib olla seotud veidi suurenenud riskiga arteriaalse tromboosi sündmuste (nt müokardiinfarkt või insult) tekkeks. Puuduvad piisavad andmed, et seda riski nabumetooni puhul välistada. Patsientidel, kelle hüpertensioon, südame paispuudulikkus, väljendunud südame isheemiatõbi, perifeersete arterite haigus ja/või tserebrovaskulaarne haigus ei allu ravile, tohib nabumetooni kasutada üksnes pärast põhjalikku kaalumist. Samuti tuleb hoolikalt kaaluda pikaajalise ravi alustamist kardiovaskulaarsete haiguste riskifaktoritega (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine) patsientidel.

Nahareaktsioonid MSPVAde (sh nabumetooni) kasutamisel on harva teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sealhulgas eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ning ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).

Ravimi määramise ajal peab patsientidele selgitama nahareaktsiooni nähte ja sümptomeid ning patsiente nende tekke suhtes hoolikalt jälgima. Kui ilmuvad sellistele reaktsioonidele viitavad nähud ja

sümptomid, peab nabumetoonravi otsekohe lõpetama ja kaaluma alternatiivset ravi (vastavalt vajadusele). Patsientide risk nahareaktsioonide tekkeks on ilmselt kõige suurem ravi alustamisel: enamusel juhtudest tekib reaktsioon ravi esimese kahe kuu jooksul. Nabumetooni kasutamine tuleb katkestada kohe, kui ilmneb nahalööve, limaskesta kahjustus või mõni muu ülitundlikkuse näht.

Kui patsiendil on nabumetooni kasutamise ajal tekkinud tõsine reaktsioon (nt SJS, TEN või DRESS), ei tohi sellel patsiendil ravi nabumetooniga enam mitte kunagi taasalustada.

Naiste viljakuse vähenemine

Nabumetooni kasutamine võib kahjustada naiste viljakust. Nabumetoon ei ole soovitatav naistele, kes püüavad rasestuda. Naistel, kellel esineb raskusi rasestumisega või kellel tehakse viljatusuuringuid, tuleb kaaluda nabumetooni ärajätmist.

MSPVAd võivad varjata infektsiooni sümptomeid või nähtusid (palavik, valu ja turse).

MSPVAde (sh nabumetoon) kasutamisel on teatatud häguse nägemise või nägemise halvenemise juhtudest. Patsiendid, kellel esineb selliseid nähtusid, tuleb saada oftalmoloogilisele läbivaatusele.

Nabumetooni manustamisel järgmistele patsientidele tuleb rakendada ettevaatust:

• Varasem atsetüülsalitsüülhappe või mõne muu MSPVA poolt vallandatud astma, urtikaaria või muu allergilist tüüpi reaktsioon. Kuna sellistel patsientidel on teatatud fataalsetest astmahoogudest pärast teiste MSPVAde manustamist, peab nabumetooni esmakordne manustamine toimuma arstliku järelevalve all.

• SLE ja segatüüpi sidekoe haigus: süsteemse erütematoosse luupuse (SLE) ja segatüüpi sidekoe haigusega patsientidel võib olla suurenenud risk aseptilise meningiidi tekkeks (vt lõik 4.8).

• Raske maksakahjustus. Sarnaselt teiste MSPVAdega on teatatud kõrvalekalletest maksafunktsiooni analüüsides, harvadel juhtudel ikterusest ja maksapuudulikkusest (mõnel juhul lõppesid need surmaga). Patsienti, kellel ravi ajal nabumetooniga esinevad maksafunktsiooni häirele viitavad nähud/sümptomid või kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides, tuleb uurida tõsisema maksareaktsiooni tekke suhtes. Sellise reaktsiooni tekkel tuleb nabumetoon ära jätta.
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min): ravi algul ja mõne nädala jooksul pärast ravi alustamist tuleb teha laborianalüüsid. Edasi tuleb analüüse teha vastavalt vajadusele: neerukahjustuse süvenemisel võib olla põhjendatud ravi lõpetamine. Mõõduka neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 30 kuni 49 ml/min) korral on seondumata plasma 6-MNA tase suurenenud 50% ning põhjendatud võib olla annuse vähendamine.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nabumetooniga ei ole läbi viidud spetsiifilisi koostoime uuringuid alljärgnevate ravimitega. Seetõttu on soovitatav ettevaatus samaaegsel ravil allpool loetletud ravimitega.

Kortikosteroidid: suurenenud risk seedetrakti haavandi või verejooksu tekkeks (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid: MSPVAd võimendavad antikoagulantide toimet (nt varfariin jt antikoagulandid, vt lõik 4.4); nende samaaegsel manustamisel nabumetooniga tuleb rakendada ettevaatust ja jälgida

patsienti üleannustamise tunnuste suhtes.

Trombotsüütide agregatsiooni vastased ained ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRId): suurenenud risk seedetrakti verejooksu tekkeks (vt lõik 4.4). Rohkem kui ühe MSPVA kasutamine ei ole soovitatav.

MSPVAdel üldiselt esineb koostoimeid järgmiste ravimitega, suurendades nende ravimite kontsentratsioone:

• südameglükosiidid
• metotreksaat
• liitium

Võimalik on hüperkaleemia teke, eeskätt kaaliumi sisaldavate diureetikumide samaaegsel manustamisel.

Diureetikumide ja teiste hüpertensioonivastaste ravimite (nt angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKE inhibiitorid) ja angiotensiini retseptori antagonistid (ARA)) toime võib väheneda samaaegsel manustamisel MSPVAdega; mõnedel isikutel (nt eakad või dehüdreeritud patsiendid) võib see viia neerufunktsiooni edasise vähenemiseni ning lõpuks ägeda neerupuudulikkuseni. Seega on vajalik nende patsientide hüdreerimine ja sage jälgimine.

Nabumetooni samaaegsel manustamisel teiste valkudega seonduvate ravimitega (nt sulfoonamiidid, sulfonüüluuread või hüdantoiin) tuleb rakendada ettevaatust ja patsienti hoolikalt jälgida üleannustamise tunnuste suhtes.

Tsüklosporiin: MSPVAd suurendavad selle ravimi poolt põhjustatud nefrotoksilisuse riski.

Mifepristoon: nabumetooni ei tohi kasutada 8...12 päeva jooksul pärast mifepristooni manustamist, sest MSPVAd võivad vähendada mifepristooni toimet.

Probenetsiid: nabumetooni metabolismi vähenemine ning nabumetooni ja metaboliitide eritumise vähenemine.

Kinoloonantibiootikumid: loomkatsed näitavad, et MSPVAd suurendavad kinoloonantibiootikumide kasutamisel esinevat krambiriski. Patsientidel, kes võtavad nabumetooni ja kinoloone, võib olla suurenenud risk krampide tekkeks.

Alkohol, bisfosfonaadid, okspentifülliin (pentoksüfülliin) ja sulfiinpürasoon: võivad võimendada seedetrakti kõrvaltoimeid ja suurendada verejooksu või haavandi riski. Järgmised laialdaselt kättesaadavad ravimid ei mõjuta nabumetooni metabolismi ega biosaadavust: paratsetamool, tsimetidiin, alumiiniumhüdroksiidi sisaldavad antatsiidid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad kliiniliste uuringute andmed nabumetooni kasutamise kohta inimese raseduse ajal.

Prostaglandiini sünteesi pärssimine võib kahjustada rasedust ja/või embrüo/loote arengut. Epidemioloogiliste uuringute andmed viitavad suurenenud riskile raseduse katkemiseks ja südame väärarengute ning gastroskiisi tekkeks pärast prostaglandiini sünteesi inhibiitorite kasutamist raseduse alguses. Kardiovaskulaarsete väärarengute absoluutne risk suurenes vähem kui 1%-lt kuni ligikaudu 1,5%-ni. Arvatakse, et risk suureneb koos annusega ja ravi kestusega. Loomadel on prostaglandiini sünteesi inhibiitorite manustamisel näidatud implantatsioonieelse ja -järgse kaotuse ning embrüo/loote

suremuse suurenemist. Lisaks on teatatud erinevate väärarengute, sh kardiovaskulaarsete väärarengute esinemissageduse suurenemisest loomadel, kellele manustati prostaglandiini sünteesi inhibiitorit organogeneesi perioodil. Alates 20. rasedusnädalast võib nabumetooni kasutamine põhjustada loote neerufunktsiooni häiretest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduv. Lisaks on teatatud arterioosjuha ahenemisest pärast ravimi kasutamist teisel trimestril, mis oli enamasti pöörduv ravi lõpetamisel. Seetõttu ei tohi raseduse esimesel ja teisel trimestril nabumetooni manustada, välja arvatud selge vajaduse korral. Kui naine kasutab nabumetooni rasestumise ajal või raseduse esimesel/teisel trimestril, peab annus olema nii väike ja ravi kestus nii lühike kui võimalik. Pärast mitmepäevast kokkupuudet nabumetooniga alates 20. rasedusnädalast tuleb kaaluda raseda sünnituseelset jälgimist oligohüdramnioni ja arterioosjuha ahenemise suhtes. Oligohüdramnioni ja arterioosjuha ahenemise ilmnemisel tuleb nabumetooni kasutamine lõpetada. Raseduse kolmandal trimestril manustatuna põhjustavad kõik prostaglandiini inhibiitorid lootel:

• kardiopulmonaalset toksilisust (arterioosjuha varajane ahenemine/sulgumine ja kopsuarteri hüpertensioon);
• neerufunktsiooni häiret, mis võib progresseeruda neerupuudulikkuseks koos oligo- hüdramnioniga (vt eespool);

emal raseduse lõpul ja vastsündinul:

• võimalikku veritsusaja pikenemist, agregatsioonivastast toimet, mis võib ilmneda ka väga väikeste annuste puhul;
• emakakontraktsioonide pärssimist, mis võib põhjustada sünnituse edasilükkumist või pikenemist.

Seega on nabumetoon raseduse kolmandal trimestril vastunäidustatud.

Imetamine Puuduvad kliiniliste uuringute andmed nabumetooni kasutamise kohta imetamise ajal. Ei ole teada, kas nabumetoon eritub inimese rinnapiima, kuid 6-MNA eritub lakteerivate rottide emapiima. Kuna esineb võimalus nabumetooni tõsiste kõrvaltoimete tekkeks rinnaga toidetaval imikul, tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või lõpetada ravimi kasutamine, võttes arvesse ravimi tähtsust ema jaoks.

Fertiilsus Naiste viljakuse kohta vt lõik 4.4.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pärast nabumetooni manustamist on teatatud pearinglusest ja segasusest. Selliste sümptomite esinemisel ei tohi patsient juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Allpool on kõrvaltoimed esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 ja <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 ja 1/100), harv (≥1/10 000 ja <1/1000) ja väga harv (<1/10 000), sh üksikjuhud. Väga sageli, sageli ja aeg-ajalt esinenud kõrvaltoimed on üldjuhul tuvastatud kliiniliste uuringute andmetest. Nende esinemissageduste hindamisel ei võetud arvesse esinemissagedusi platseebo- ja võrdlusravimi rühmades. Harva ja väga harva esinenud kõrvaltoimed on üldjuhul tuvastatud spontaansetest teatistest.

Ohutusprofiili kokkuvõte Nabumetoonraviga seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, sealhulgas eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ning ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) (vt lõik 4.4).

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv: Trombotsütopeenia Teadmata: Aneemia (sh aplastiline aneemia ja hemolüütiline aneemia) Immuunsüsteemi häired Väga harv: Anafülaksia, anafülaktoidne reaktsioon

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: Segasus, närvilisus, unetus Teadmata: Hallutsinatsioonid

Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: Unisus, pearinglus, peavalu, paresteesia Teadmata: Aseptiline meningiit (eeskätt olemasoleva autoimmuunhäirega patsientidel (nt süsteemne erütematoosne luupus, segatüüpi sidekoe haigus), mille sümptomiteks on kaela jäikus, peavalu, iiveldus, oksendamine, palavik või dsesorientatsioon (vt lõik 4.4))

Silma kahjustused Aeg-ajalt: Nägemishäired, silma kahjustus

Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: Tinnitus, kõrva kahjustus

Vaskulaarsed häired Sage: Vererõhu tõus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi kahjustused Aeg-ajalt: Düspnoe, respiratoorne häire, ninaverejooks Väga harv: Interstitsiaalne pneumoniit

Seedetrakti häired Sage: Kõhulahtisus, kõhukinnisus, düspepsia, gastriit, iiveldus, kõhuvalu, kõhupuhitus Aeg-ajalt: Duodenaalhaavand, seedetrakti verejooks, maohaavand, seedetrakti häire, veriroe, oksendamine, stomatiit, suukuivus

Seedetrakti häired: kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed on seotud seedetraktiga. Tekkida võib peptiline haavand, perforatsioon või seedetrakti verejooks, mis mõnikord, eeskätt eakatel on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4). Pärast ravimi manustamist on teatatud iiveldusest, oksendamisest, kõhulahtisusest, kõhupuhitusest, kõhukinnisusest, düspepsiast, kõhuvalust, veriroest, verioksest, haavandilisest stomatiidist, koliidi ja Crohni tõve ägenemisest (vt lõik 4.4). Harvem on täheldatud gastriiti. Maksa ja sapiteede häired Väga harv: Maksapuudulikkus, ikterus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: Lööve, kihelus Aeg-ajalt: Valgusülitundlikkus, urtikaaria, higistamine Väga harv: Bulloossed reaktsioonid, sh toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, multiformne erüteem, angioödeem, pseudoporfüüria, alopeetsia

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: Müopaatia

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: Kuseteede häire Väga harv: Neerupuudulikkus, nefrootiline sündroom Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: Menorraagia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: Tursed Aeg-ajalt: Jõuetus, nõrkus

Uuringud Aeg-ajalt: Maksaensüümide aktiivsuse tõus analüüsides

Seoses MSPVA-raviga on teatatud tursetest, hüpertensioonist ja südamepuudulikkusest.

Kliinilised uuringud ja epidemioloogilised andmed viitavad, et mõnede MSPVAde kasutamine (eeskätt suurte annuste ja pikaajalise ravi korral) võib olla seotud suurenenud riskiga arteriaalse tromboosi sündmuste tekkeks (näiteks müokardiinfarkt, insult ja surm) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid ja nähud Üleannustamise kohta puuduvad andmed.

Sümptomiteks on iiveldus, oksendamine, ülakõhuvalu, seedetrakti verejooks, harva kõhulahtisus, dessorientatsioon, ärritus, kooma, uimasus, pearinglus ja mõnikord krambid. Olulise üleannustamise korral on võimalik äge neerupuudulikkus ja maksakahjustus.

Ravi Spetsiifiline antidoot puudub; aktiivne metaboliit 6-MNA ei ole dialüüsitav.

Juhusliku üleannustamise puhul on näidustatud toetavad meetmed.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised mittesteroidsed põletiku- ja reumavastased ained, ATC-kood: M01AX01

Relifex sisaldab toimeainet 4-(6’-metoksü-2’-naftüül)-2-butanoon, geneerilise nimega nabumetoon. Nabumetoon on mittehappeline mittesteroidne põletikuvastane aine, millel on põletikuvastane, valuvaigistav ja palavikku alandav toime. Arvatakse, et põletikuvastane toime põhineb prostaglandiinide sünteesi inhibeerimisel. Nabumetoon mõjutab nõrgalt kollageeni poolt põhjustatud trombotsüütide agregatsiooni ega oma mõju veritsusajale. Nabumetooni kasutamisel on seedetrakti haavanditest, verejooksust või perforatsioonist teatatud väiksema esinemissagedusega kui teiste MSPVAde puhul.

Nabumetoon on aktiivse metaboliidi 6-metoksü-2-naftüülatseethappe (6-MNA) eelravim. Relifex’i toime põhineb metaboliidil 6-MNA.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Nabumetoon imendub seedetraktis peaaegu täielikult (>80%), kuid läbib ulatusliku esmase maksapassaaži ning muutumatul kujul nabumetooni plasmas ei leidu. Imendumiskiirus suureneb koos toidu või piimaga manustamisel, kuid aktiivse metaboliidi sisaldus vereplasmas ei muutu. In vivo uuringud viitavad, et 6-MNA ei läbi enterohepaatilist ringet. 6-MNA biosaadavus Relifex’i manustamisel on ligikaudu 35% (23...52%). 6-MNA maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 3 (1...12 tundi) pärast annustamist. 6-MNA seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99%). Vaba fraktsioon sõltub 6-MNA üldkontsentratsioonist ning on annusega proportsionaalne vahemikus 1...2 g. Vaba fraktsioon moodustab 0,2...0,3% 1 g ööpäevasest annusest ning ligikaudu 0,6...0,8% 2 g ööpäevasest annusest. Tugeva seondumise tõttu valkudega ei ole 6-MNA dialüüsitav.

Pärast intravenoosset manustamist mõõdetud jaotusruumala on 7,5 (6,8...8,4) l ja kliirens on 4,4 (1,0...6,9) ml/min. Tasakaaluseisundi poolväärtusaeg pärast suukaudse annuse 1 g manustamist on 22,5 ± 3,7 tundi.

Nabumetoon metaboliseerub 6-MNA metaboliidiks. 6-MNA jaotub põletikulistesse kudedesse ja läbib platsentaarbarjääri, jõudes loote kudedesse. Seda on leitud lakteerivate emasloomade piimas. 6-MNA eritub metabolismi teel, põhiliselt konjugeerudes glükuroonhappeks ja o-demetüleerudes koos järgneva konjugeerimisega. Põhiline eritumistee on uriiniga. 6-MNA ja nabumetooni uriinis ei leidu.

Eakad Eakatel on tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioon tavaliselt suurem ja poolväärtusaeg pikem (29,8 ± 8,1 tundi) võrreldes noorte tervete isikutega, kuid erinevad intervallid kattuvad suurel määral.

Neerukahjustus Raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel on 6-MNA poolväärtusaeg suurenenud ligikaudu 40 tunnini ja plasmatasemed on 30% suuremad võrreldes teiste patsientidega. Dialüüsi saavatel patsientidel oli aktiivse metaboliidi tasakaaluseisundi kontsentratsioon ekvivalentne tervetel isikutel täheldatud väärtustega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Puuduvad muud ohutuse hindamise seisukohast olulised prekliinilised andmed, kui need, mida on juba eelnevates lõikudes käsitletud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Õhukese polümeerikattega 1 g tabletid: naatriumglükolaattärklis, naatriumlaurüülsulfaat, hüpromelloos, mikrokristalliline tselluloos, makrogool 6000, titaandioksiid.

Dispergeeruvad tabletid: AC-DI-SOL, kollidoon 25, magneesiumstearaat, mikrokristalliline tselluloos, piparmündi lõhna- ja maitseaine, naatriumlaurüülsulfaat, sahhariinnaatrium, vanilje lõhna- ja maitseaine.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC blister. 1 g õhukese polümeerikattega tabletid, 20 tk või 100 tk pakendis. 1 g dispergeeruvad tabletid, 20 tk või 100 tk pakendis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris SIA Mūkusalas 101 Rīga, LV 1004 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBRID

1 g dispergeeruv tablett: 137896 1 g õhukese polümeerikattega tablett: 549907

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Relifex, 1 g dispergeeruv tablett: 12.02.2007/31.01.2012 Relifex, 1 g õhukese polümeerikattega tablett: 15.06.2007/25.05.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2024