Näidustus: Ryeqo on näidustatud fertiilses eas täiskasvanud naistele_ - emaka leiomüoomide mõõdukate kuni raskete sümptomite raviks, - endometrioosi sümptomaatiliseks raviks naistel, keda on eelnevalt ravitud endometrioosi ravimitega või kirurgiliselt (vt lõik 5.1).

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. − Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. − Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. − Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. − Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Ryeqo ja milleks seda kasutatakse

Ryeqo sisaldab toimeaineid relugoliks, östradiool ja noretisteroonatsetaat.

Seda kasutatakse

• emaka fibroidide (tavanimetusega müoomid), mis on emaka healoomulised kasvajad mõõdukate kuni raskete sümptomite leevendamiseks.
• endometrioosiga seotud sümptomite raviks naistel, kellel on endometrioosi varem ravitud ravimitega või kirurgiliselt. Endometrioos on sageli valulik seisund, mille korral emaka limaskest ehk endomeetrium, esineb emakast väljaspool.

Ryeqot kasutatakse täiskasvanud naistel (üle 18 aasta vanustel) enne menopausi jõudmist.

Mõnedel naistel võivad emaka müoomid põhjustada rohket menstruaalveritsust (menstruatsioon) ja vaagnapiirkonna valu (valu allpool naba). Ryeqot kasutatakse müoomide ravis veritsuste vähendamiseks või peatamiseks ja emaka müoomidega seotud valu ja vaagnapiirkonna ebamugavustunde leevendamiseks.

Naised, kellel esineb endometrioos, võivad tunda valu vaagnas või alakõhus, valu menstruatsioonide ajal kui ka vahekorra ajal. Ryeqot kasutatakse endometrioosi raviks, et vähendada emaka limakesta ümberpaiknemisest tulenevaid sümptomeid.

See ravim sisaldab relugoliksit, mis blokeerib ajus teatud retseptorid ning see vähendab hormoonide tootmist, mis stimuleerivad munasarjades östradiooli ja progesterooni tootmist. Pärast blokeerimist väheneb organismis ringleva östrogeeni ja progesterooni sisaldus. See ravim sisaldab ka kahte tüüpi naissuguhormoone: östradiooli, mis kuulub östrogeenideks nimetatavate ravimite rühma, ja noretisterooni, mis kuulub progestageenideks nimetatavate ravimite rühma. Nende hormoonide lisamine Ryeqo koostisse hoiab hormoonide sisalduse menstruaaltsükli algusele vastaval tasemel, leevendades sellega sümptomeid ja aidates kaitsta luude tugevust.

2. Mida on vaja teada enne Ryeqo võtmist

Ryeqot ei tohi võtta Ärge võtke Ryeqot, kui teil on ükskõik milline allpool loetletud seisund.

Kui teil on mõni allpool loetletud seisunditest, peate ütlema oma arstile: − kui olete relugoliksi, östradiooli, noretisteroonatsetaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline; − kui teil on või on varem olnud soonesisene verehüüve (tromb) jalas (süvaveenitromboos), kopsus (kopsuemboolia), südames (südameinfarkt), ajus (insult) või mõnes muus kehaosas; − kui teil on või on varem olnud arterites tekkinud verehüüvetega (trombidega) seotud haigusi, nt südameinfarkt, insult või stenokardia; − kui teil on verehüübimishäire (nt proteiin C vaegus, proteiin S vaegus, antitrombiin III vaegus või V faktori Leideni mutatsioon); − kui teil on osteoporoos; − kui teil on koldeliste närvisüsteemisümptomitega (nt halvatus või lihaskontrolli kadu) peavalud või nägemishäiretega migreenihood; − kui teil on ükskõik mis tüüpi vähkkasvaja, mis võib naissuguhormoonide toimel süveneda, nt rinnavähk või suguelundite vähk; − kui teil on või on kunagi olnud maksakasvajaid; − kui teil on või on kunagi olnud maksahaigus ja teie maksafunktsiooni analüüsid ei ole normaliseerunud; − kui te olete rase või arvate end olevat rase; − kui teil on teadmata põhjusega veritsus suguelunditest; − kui te võtate hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid (nt antibeebipille) ja ei soovi nende võtmist lõpetada. Kui mõni ülalnimetatud seisunditest tekib esimest korda Ryeqo võtmise ajal, katkestage kohe ravimi võtmine ja pidage viivitamatult nõu oma arstiga.

Kui te ei ole milleski eespool nimetatus kindel, pidage enne Ryeqo võtmist nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Ryeqo võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Peate teadma, et ravi ajal ja mõneks nädalaks pärast ravi lõppu enamikul naistest menstruaalveritsus (menstruatsioon) väheneb või jääb ära.

Arst arutab teiega teie haiguslugu ja perekonnaanamneesi. Arst peab kontrollima ka teie vererõhku ja veenduma, et te ei ole rase. Samuti võib vajalik olla arstlik läbivaatus ning teie konkreetsetest meditsiinilistest vajadustest ja/või muredest lähtudes lisauuringud, nt rindade läbivaatus ja uuring, mis mõõdab teie luude tugevust.

Lõpetage Ryeqo võtmine ja pöörduge kiiresti arsti poole, kui märkate järgmisi nähtusid: − ükskõik millist seisundit, mis on loetletud lõigus „Ryeqot ei tohi võtta“; − kui märkate maksahaiguse nähtusid: − naha või silmavalgete kollasus (ikterus); − iiveldus või oksendamine, palavik, tugev väsimus; − tume uriin, sügelus või ülakõhuvalu; − vererõhu tugev kõrgenemine (sümptomid võivad olla peavalu, väsimus, pearinglus); − esmakordne migreen või ebatavaliselt tugevad peavalud, mis tekivad sagedamini kui enne; − kui märkate soonesisese verehüübe (trombi) võimalikke nähtusid, mis võib tähendada, et teil on tromb jalas (s.t süvaveenitromboos) või kopsus (s.t kopsuemboolia), südameinfarkt või insult. Nende raskete haigusseisundite sümptomite kirjeldust lugege lõigust „Ryeqo ja trombirisk“. − kui te rasestute.

Teatage arstile, kui teie kohta kehtib mõni järgmistest: − kui teil on üks või rohkem allpool loetletud trombi tekke riskiteguritest; − kui teil on kõrge vererõhk; − kui teil on osteoporoos; − kui teil on migreenihood;

− kui arvate end olevat rase. Tavaliselt vähendab ravi Ryeqoga oluliselt menstruaalveritsust (menstruatsioon) või jääb see üldse ära, mistõttu on raskem rasedust ära tunda; − kui teil on või on varem olnud depressioon; − kui teil on neeruhaigus. Ryeqo ja trombirisk Teiste östrogeeni ja progestageeni sisaldavate ravimite kasutamine suurendab trombide (soonesiseste verehüüvete) tekke riski. Ryeqoga seotud trombide (soonesisesed verehüübed) tekkeriski ei ole tõestatud. Ryeqo vähendab östrogeeni sisaldust normaalse menstruaaltsükli algusele vastavale tasemele.

Tegurid, mis võivad suurendada veenis/arteris trombi tekke riski: − vanuse suurenemine (eriti ligikaudu üle 35 aasta vanustel); − kui olete ülekaaluline (kehamassiindeks > 30 kg/m2); − kui teil on olnud suurem operatsioon või peate pikka aega lamama (nt kui jalg on kipsis); − kui olete hiljuti sünnitanud; − kui kellelgi teie lähisugulastest on olnud jalas, kopsus või muus elundis tromb, noores eas (s.t alla 50 aasta vanuses) südameinfarkt või insult; − kui te suitsetate; − kui teil on probleeme südamega (südameklapi haigus või rütmihäire, mida nimetatakse kodade virvenduseks); − kui teil on suhkurtõbi (diabeet); − kui teil on teatud haigusseisundid, nagu süsteemne erütematoosluupus (SLE - haigus, mis haarab organismi loomulikku kaitsesüsteemi), sirprakuline aneemia (pärilik punaliblede haigus), Crohni tõbi või haavandiline koliit (kroonilised põletikulised soolehaigused) või vähkkasvaja.

Trombi tekke risk on seda suurem, mida rohkem riskitegureid teil on.

Trombi sümptomid sõltuvad sellest, kuhu tromb on tekkinud.

Jalas tekkinud trombi sümptomid (süvaveenitromboos, SVT) Jalas tekkinud trombi nimetatakse süvaveenitromboosiks (SVT) ja selle sümptomid võivad olla: − ühe jala paistetus või paistetus piki jala või jalalaba veeni; − valu või hellus jalas, mida võib olla tunda ainult seistes või kõndides; − haige jala kõrgem temperatuur; − jalanaha värvimuutus, nt kahvatus, punetus või sinakaks värvumine.

Kopsus tekkinud trombi sümptomid (kopsuemboolia, KATE) Kopsus tekkinud trombi nimetatakse kopsuembooliaks (KATE) ja selle sümptomid võivad olla: − teadmata põhjusega, äkki tekkinud õhupuudus või kiire hingamine; − äkki tekkinud köha, millega võib kaasneda terav valu rindkeres; − verine köha; − tugev peapööritus või pearinglus; − kiire või ebakorrapärane südamerütm.

Südameinfarkti sümptomid Südameinfarkti (nimetatakse ka müokardiinfarktiks) sümptomid võivad olla ajutised ja need võivad olla: − valu, ebamugavus-, surve-, raskus-, pitsitus- või täistunne rindkeres, käsivarres või rinnaku all; − teie selga, lõuga, kõrri, käsivarde ja kõhtu kiirguv ebamugavustunne; − täistunne, seedehäired või lämbumistunne; − higistamine, iiveldus, oksendamine või pearinglus; − äärmine nõrkus, ärevus või õhupuudus; − kiire või ebakorrapärane südamerütm. Insuldi sümptomid

Insuldi sümptomid võivad olla: − äkki tekkinud tuimus või nõrkus näos, käes või jalas, eriti ühel kehapoolel; − äkki tekkinud kõndimisraskused, pearinglus, tasakaalu- või koordinatsioonikaotus; − äkki tekkinud segasusseisund, rääkimis- või mõistmisraskus; − äkki tekkinud ühe või mõlema silma nägemishäired; − äkki tekkinud, tugev või pikaajaline teadmata põhjusega peavalu; − teadvusekaotus või minestamine krambihoogudega või ilma. Operatsioon Kui teile on plaanis teha operatsioon, öelge kirurgile, et võtate Ryeqot.

Maksakasvajad või maksahaigus Östrogeeni ja progestageeni võtvatel naistel on teatatud maksakasvajate või maksahaiguse harvadest juhtudest. Kui teil tekivad ikteruse (naha ja silmavalgete kollasus) sümptomid, pidage nõu oma arstiga.

Neerukahjustus Kui märkate uriinierituse vähenemist või vedelikupeetust, mis põhjustab säärte, pahkluude või jalalabade turset, pidage nõu oma arstiga.

Menstruaalveritsuse (menstruatsiooni) muutused Tavaliselt vähendab ravi Ryeqoga esimese 30 ravipäevaga oluliselt menstruaalveritsust (menstruatsioon) või jääb see üldse ära. Aga kui ülemäärane veritsus püsib, rääkige sellest oma arstile.

Depressioon Kui teil tekivad meeleolumuutused või ükskõik millised depressiooni sümptomid, pidage nõu oma arstiga.

Kõrgenenud vererõhk Harvadel juhtudel võib ravi Ryeqoga põhjustada vererõhu vähest tõusu. Kui teil tekivad kõrgenenud vererõhu sümptomid, pidage nõu oma arstiga.

Emaka müoomi prolaps ja ekspulsioon Emaka müoomid võivad tekkida emaka lihasseinas igal pool, sealhulgas ka emaka sisepinda vooderdava õhukese koekihi ehk limaskesta all. Mõnedel naistel võivad emaka müoomid tungida või libiseda läbi emakakaela tuppe, mis võib põhjustada emakaverejooksu või valu olulist tugevnemist. Kui teil tekib uuesti tugev emakaverejooks pärast seda, kui sümptomid on Ryeqoga ravides juba paranenud, pidage nõu oma arstiga.

Sapipõie häired Mõned östrogeeni ja progestageeni sisaldavaid hormoonravimeid, sealhulgas Ryeqot võtvad naised on teatanud sapipõie häiretest (sapikivid või sapipõiepõletik). Kui teil tekib rinnakorvi all või ülakõhus ebatavaliselt tugev valu, pidage nõu oma arstiga.

Lapsed ja noorukid Alla 18-aastased lapsed ei tohi Ryeqot võtta, sest Ryeqo ohutus ja efektiivsus selles vanuserühmas ei ole tõestatud. Muud ravimid ja Ryeqo Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Kui võtate mõnda allpool loetletud ravimit, pidage nõu oma arstiga, sest need ravimid võivad mõjutada Ryeqo toimet või Ryeqo võib mõjutada nende toimet. − Teatud ravimid, mida kasutatakse epilepsia raviks (nt karbamasepiin, topiramaat, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, okskarbasepiin, felbamaat). − Teatud ravimid, mida kasutatakse inimese immuunpuudulikkuse viirusnakkuse/omandatud immuunpuudulikkuse sündroomi (HIV/AIDS) raviks (nt ritonaviir, efavirens).

− Teatud ravimid, mida kasutatakse C-hepatiidi viiruse (HCV) raviks (nt botsepreviir, sofosbuviir, velpatasviir, voksilapreviir, telapreviir, glekapreviir). − Teatud ravimid, mida kasutatakse seennakkuste raviks (nt ketokonasool, itrakonasool, flukonasool, griseofulviin). − Teatud ravimid, mida kasutatakse bakteriaalsete nakkuste raviks (nt rifampitsiin, rifabutiin, klaritromütsiin, erütromütsiin, gentamütsiin, tetratsükliin, griseofulviin). − Teatud ravimid, mida kasutatakse kopsuarterite kõrge vererõhu raviks (nt bosentaan). − Teatud ravimid, mida kasutatakse kõrge vererõhu raviks (nt diltiaseem, karvedilool, verapamiil). − Teatud ravimid, mida kasutatakse ebaregulaarse südamerütmi raviks (nt amiodaroon, dronedaroon, propafenoon, kinidiin, verapamiil). − Teatud ravimid, mida kasutatakse stenokardia raviks (nt ranolasiin, karvedilool, verapamiil). − Teatud ravimid, mida kasutatakse pärast siirdamist elundi äratõuke ennetamiseks (nt tsüklosporiin). − Taimsed ravimid, mis sisaldavad liht-naistepuna (Hypericum perforatum). Rasedus ja imetamine Ärge võtke Ryeqot, kui olete rase või imetate. Kui arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Kui te rasestute, lõpetage Ryeqo võtmine ja võtke ühendust oma arstiga.

Ryeqo peatab ovulatsioonid ja seepärast ei ole tõenäoline, et te jääte Ryeqot võttes rasedaks, kui olete seda kasutanud nii, nagu on soovitatud. Ovulatsioon ja menstruaalveritsus taastuvad kiiresti pärast Ryeqo võtmise lõpetamist ning pärast Ryeqo võtmise lõpetamist peab viivitamatult alustama alternatiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamisega.

Sõltuvalt sellest, millisel hetkel menstruaaltsüklis te Ryeqo võtmist alustate, võib Ryeqo ovulatsiooni pärssiva toime avaldumiseni aega kuluda; seepärast tuleb esimesel kuul pärast Ryeqo võtmise alustamist kasutada mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid (nt kondoome).

Kui teil jääb vahele järjest 2 või enam tabletti, tuleb järgmise 7 ravipäeva jooksul kasutada mittehormonaalset rasestumisvastast meetodit (nt kondoom).

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ryeqo mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Aeg-ajalt võib esineda pearinglust. Kui teil tekib pearinglus, ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid.

Laboratoorsed analüüsid Kui teile on vaja teha vere- või uriinianalüüs, öelge oma arstile või laboripersonalile, et te võtate Ryeqot, sest see ravim võib teatud analüüside tulemusi mõjutada.

Ryeqo sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Ryeqot võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas.

Tablett tuleb võtta suu kaudu iga päev ligikaudu samal kellaajal, koos toiduga või ilma ja koos väikese koguse vedelikuga.

Ryeqo võtmist on soovitatav alustada 5 päeva jooksul pärast menstruatsiooni algust. Kui alustate menstruaaltsükli muul ajal, võivad teil esialgu tekkida ebaregulaarsed või tugevamad verejooksud. Kui te võtate Ryeqot rohkem, kui ette nähtud Selle ravimi mitme annuse korraga võtmise korral ei ole teatatud rasketest kahjulikest toimetest. Östrogeeni suured annused võivad põhjustada iiveldust ja oksendamist ning tupeverejooksu. Kui te olete võtnud liiga palju Ryeqo tablette, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te unustate Ryeqot võtta Kui teil jääb üks tablett vahele, võtke see sisse niipea, kui see teile meenub, ja võtke järgmine tablett järgmisel päeval nagu tavaliselt. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil jääb vahele järjest 2 või enam tabletti, pidage nõu oma arstiga ja kasutage järgmise 7 ravipäeva jooksul mittehormonaalset rasestumisvastast meetodit (nt kondoom).

Kui te lõpetate Ryeqo võtmise Kui soovite Ryeqo võtmise lõpetada, pidage kõigepealt nõu oma arstiga. Teie arst selgitab, mis saab siis, kui ravi lõpetada, ja arutab teiega teisi võimalusi.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Otsige kiirelt arstiabi, kui teil tekib mõni järgmistest angiödeemi (allergilise reaktsiooni) sümptomitest:

• äkiliselt tekkiv nahaalune turse sellistes piirkondades nagu nägu, kurk, käed ja jalad; võib olla eluohtlik, kui kurgu turse blokeerib hingamisteed.

Ryeqoga seoses on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis on loetletud allpool esinemissageduste alusel.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st): − peavalu, − kuumahood.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st): − ärrituvus, − vähenenud suguiha, − pearinglus, − iiveldus, − juuste väljalangemine, − suurenenud higistamine, − öine higistamine, − liigesevalu, − ülemäärane, ebaregulaarne või pikaajaline veritsus emakast, − genitaalpiirkonna kuivus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st): − seedehäired, − lööve (urtikaaria),

− angioödeem (äkiliselt tekkiv nahaalune turse sellistes piirkondades nagu nägu, kurk, käed ja jalad), − tükk rinnanäärmes (rinnanäärmetsüst), − emaka müoomi ekspulsioon (müoom tuleb tupe kaudu üleni või osaliselt välja, tavaliselt kaasneb sellega tugevam tupeverejooks). Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st): − kõrge vererõhk.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Ryeqot säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pappkarbil, pudelil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Ryeqo sisaldab − Toimeained on relugoliks, östradiool ja noretisteroonatsetaat. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg relugoliksit, 1 mg östradiooli ja 0,5 mg noretisteroonatsetaati. − Teised koostisosad on laktoosmonohüdraat, mannitool (E421), naatriumtärklisglükolaat, hüdroksüpropüültselluloos (E463), magneesiumstearaat (E572), hüpromelloos, tüüp 2910 (E464), titaandioksiid (E171), triatsetiin (E1518), kollane raudoksiid (E172). Vt lõik 2 „Ryeqo sisaldab laktoosi ja naatriumi“.

Kuidas Ryeqo välja näeb ja pakendi sisu Ryeqo on helekollane kuni kollane õhukese polümeerikattega ümmargune tablett läbimõõduga 8 mm, mille ühel küljel on märgistus „415“ ja teine külg on sile. Ryeqo on müügil suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelites, mis sisaldavad desikanti ja on suletud tihendiga lastekindla polüpropüleenist korgiga või PVC/Al blistris, mis sisaldab desikanti ja on pakendatud PET/Al/PE kolmekordsest fooliumist kotikesse. Iga pakend sisaldab ühte või 28 tabletti sisaldavat pudelit; või kaks või kuus 14 tabletti sisaldavat blistrit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg relugoliksit, 1 mg östradiooli (hemihüdraadina) ja 0,5 mg noretisteroonatsetaati.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab ligikaudu 80 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Helekollane kuni kollane õhukese polümeerikattega ümmargune tablett läbimõõduga 8 mm, mille ühel küljel on märgistus „415“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ryeqo on näidustatud fertiilses eas täiskasvanud naistele

• emaka leiomüoomide mõõdukate kuni raskete sümptomite raviks,
• endometrioosi sümptomaatiliseks raviks naistel, keda on eelnevalt ravitud endometrioosi ravimitega või kirurgiliselt (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ravi Ryeqoga peab alustama ja jälgima emaka leiomüoomide ja/või endometrioosi diagnoosimise ja ravimise kogemusega arst pärast hoolikalt diagnoosimist. Enne ravi alustamist tuleb välistada rasedus.

Soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas.

Ravi alustades tuleb esimene tablett võtta 5 päeva jooksul pärast menstruaalveritsuse algust. Kui ravi alustatakse mõnel muul menstruaaltsükli päeval, võib esialgu tekkida ebaregulaarne ja/või tugev verejooks (vt lõik 4.8).

Ryeqot võib võtta katkestusteta. Ravi katkestamist tuleb kaaluda, kui patsiendil saabub menopaus, kuna on teada, et menopausi saabumisel vähenevad nii emaka leiomüoomide kui endometrioosi sümptomid.

Luukoe hõrenemine või osteoporoos Luudensitomeetria uuring (dual X-ray absorptiometry, DXA) on soovitatav pärast 1 aasta kestnud ravi. Osteoporoosi või luukoe hõrenemise riskifaktoritega patsientidel on soovitatav enne Ryeqoga ravi alustamist teha DXA uuring (vt lõik 4.4).

Rasestumisvastased omadused

Enne ravi alustamist tuleb lõpetada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine, kuna hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Vähemalt 1 kuu jooksul pärast ravi alustamist tuleb kasutada mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõik 4.4).

Pärast vähemalt ühekuulist ravi on soovitatavat annust võtvatel naistel ovulatsioon pärsitud ja see tagab piisava rasestumisvastase toime.

Fertiilses eas naistele peab ütlema, et pärast ravi lõpetamist taastub ovulatsioon kiiresti. Seetõttu peab patsiendiga aegsasti enne ravi lõpetamist arutama sobivaid rasestumisvastaseid meetodeid ning pärast ravi lõpetamist peab viivitamatult alustama alternatiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamisega (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus

Kui annus jääb vahele, tuleb vahelejäänud tablett manustada niipea kui võimalik ja ravi jätkata järgmise tabletiga järgmisel päeval tavapärasel ajal.

Kui tableti võtmine jääb vahele 2 või enamal järjestikusel päeval, võib väheneda kontratseptiivne toime. Järgmise 7 ravipäeva jooksul tuleb kasutada mittehormonaalset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.6).

Eakad Sellel ravimil puudub eakatel (≥ 65-aastased) asjakohane kasutus.

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Raske maksahaigusega naistele on see ravim vastunäidustatud, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud (vt lõik 4.3).

Lapsed Ryeqo asjakohane kasutus alla 18-aastastel lastel emaka leiomüoomide mõõdukate kuni raskete sümptomite raviks puudub. Ryeqo ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel endometrioosi raviks ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis

Suukaudne.

Ryeqot võib võtta koos toiduga või ilma, ligikaudu samal ajal. Tablett tuleb sisse võtta koos vajaliku koguse vedelikuga (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

− Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. − Venoosne trombembooliline haigus, varasem või praegune (nt süvaveenitromboos, kopsuemboolia) (vt lõik 4.4). − Arteriaalne trombembooliline kardiovaskulaarne haigus, varasem või praegune (nt müokardiinfarkt, äge tserebrovaskulaarne haigus, isheemiline südamehaigus) (vt lõik 4.4).

− Teadaolevad trombofiilsed häired (nt proteiin C, proteiin S või antitrombiini vaegus või aktiveeritud proteiin C (activated protein C, APC) resistentsus, sealhulgas V faktori Leideni mutatsioon (vt lõik 4.4). − Teadaolev osteoporoos (vt lõik 4.4). − Fokaalsete neuroloogiliste sümptomitega peavalud või auraga migreenipeavalud (vt lõik 4.4). − Teadaolevad või kahtlustatavad pahaloomulised kasvajad, mida mõjutavad steroidsed suguhormoonid (nt suguelundites või rinnas). − Maksakasvajad (hea- või pahaloomulised) praegu või anamneesis (vt lõik 4.4). − Raske maksahaigus anamneesis või praegu, seni kuni maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud (vt lõik 4.4). − Rasedus või kahtlustatav rasedus (vt lõik 4.6). − Teadmata etioloogiaga veritsus suguelunditest (vt lõik 4.4). − Samaaegne hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Arstlik läbivaatus/konsultatsioon

Enne ravi alustamist või taasalustamist tuleb võtta täielik anamnees (sh perekonnaanamnees). Tuleb mõõta vererõhku ja teha arstlik läbivaatus juhindudes vastunäidustustest (vt lõik 4.3) ja hoiatustest (vt lõik 4.4). Ravi ajal peab vastavalt kliinilisele tavale tegema regulaarseid kontrolle.

Enne Ryeqo manustamist või taasalustamist tuleb välistada rasedus.

Trombembooliliste haiguste risk

Östrogeeni ja progestageeni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamine suurendab arteriaalse või venoosse trombemboolia (ATE või VTE) tekke riski võrreldes nende mittekasutamisega.

Selle ravimiga seotud ATE/VTE riski ei ole tõestatud. Ravim sisaldab östrogeeni ja progestageeni väiksemas annuses kui kombineeritud hormonaalsetes rasestumisvastastes vahendites kasutatavad annused, ning need on kombinatsioonis relugoliksiga (gonadotropiini vabastava hormooni (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) retseptori antagonist), mis pärsib östrogeeni ja progesterooni tootmist munasarjades. Ryeqo foonil mõõdetud östradioolisisaldus on vahemikus, mis on täheldatav menstruaaltsükli varases follikulaarfaasis (vt lõik 5.1).

Kui tekib ATE/VTE, peab ravi kohe katkestama. See ravim on vastunäidustatud naistel, kellel on varem olnud või on venoosne või arteriaalne trombembooliline haigus (vt lõik 4.3).

Venoosse trombemboolia (VTE) riskifaktorid Östrogeeni ja progestageeni sisaldava preparaadi kasutajatel võib venoosse trombemboolia tüsistuste risk märkimisväärselt suureneda naistel, kellel esinevad riskifaktorid, eriti, kui neid on mitu (vt tabel 1 allpool).

Tabel 1. VTE riskifaktorid Riskifaktor Märkus Rasvumine (kehamassiindeks [KMI] üle KMI tõusuga suureneb risk märkimisväärselt. 30 kg/m2) Pikaajaline liikumatus, suurem kirurgiline Nendel juhtudel on soovitatav ravimpreparaadi protseduur või ulatuslik trauma kasutamine katkestada (plaanilise kirurgilise Esinemine perekonnas (venoosne Päriliku eelsoodumuse kahtlusel tuleb enne trombemboolia õdedel/vendadel või ravimpreparaadi määramise otsust saata naine vanematel, eriti just suhteliselt noores eas, nt eriarsti konsultatsioonile. enne 50. eluaastat) Teised VTE-ga seotud haigusseisundid Vähkkasvaja, süsteemne erütematoosluupus, Vanuse tõus Eriti üle 35 aasta. Arvestada tuleb trombemboolia tekkeriski suurenemist raseduse ajal ja eriti 6-nädala vältel pärast sünnitust (teave raseduse ja imetamise kohta vt lõigust 4.6).

VTE sümptomid (süvaveenitromboos ja kopsuemboolia) Sümptomite ilmnemisel tuleb soovitada naistel kohe arsti poole pöörduda ning teavitada tervishoiutöötajaid selle ravimi kasutamisest.

Süvaveenitromboosi (SVT) sümptomid võivad olla: − ühepoolne jala ja/või jalalaba paistetus või paistetus piki jalaveeni; − valu või tundlikkus, mis võib tunda anda ainult seistes või kõndides; − haige jala kõrgem temperatuur; jalanaha punetus või värvimuutus.

Kopsuemboolia (KATE) sümptomid võivad olla: − äkki tekkinud ebaselge põhjusega õhupuudus või kiire hingamine; − äkki tekkinud köha, millega võib kaasneda veriköha; − terav valu rindkeres; − tugev peapööritus või pearinglus; − kiire või ebakorrapärane südamerütm.

Mõned nendest sümptomitest (nt õhupuudus, köha) on mittespetsiifilised ja neid võidakse ekslikult tõlgendada tavalisemate või vähemtõsiste haigustena (nt hingamisteede nakkused).

Arteriaalse trombemboolia (ATE) risk Epidemioloogilised uuringud on seostanud östrogeeni/progestageeni sisaldavate preparaatide kasutamist arteriaalse trombemboolia (müokardiinfarkt) või tserebrovaskulaarse haiguse (nt mööduv isheemiline atakk, insult) suurema tekkeriskiga. Arteriaalne trombemboolia võib lõppeda surmaga.

Östrogeeni ja progestageeni sisaldava preparaadi kasutajatel võib arteriaalse trombemboolia tüsistuste risk märkimisväärselt suureneda naistel, kellel esinevad täiendavad riskifaktorid, eriti kui neid on mitu (vt tabel 2 allpool).

Tabel 2. ATE riskifaktorid Riskifaktor Märkus Vanuse tõus Eriti üle 35 aasta. Suitsetamine Naistel tuleb soovitada mitte suitsetada, kui nad Hüpertensioon Rasvumine (kehamassiindeks [KMI] üle KMI tõusuga suureneb risk märkimisväärselt. 30 kg/m2) Esinemine perekonnas (arteriaalne Päriliku eelsoodumuse kahtluse korral tuleb trombemboolia õdedel/vendadel või vanematel, enne ravimpreparaadi määramise otsust saata eriti just suhteliselt noores eas, nt enne naine eriarsti konsultatsioonile.

50. eluaastat)

Migreen Migreeni esinemissageduse või raskusastme Teised vaskulaarsete häiretega seotud Suhkurtõbi, hüperhomotsüsteineemia, haigusseisundid südameklapi kahjustus ja kodade virvendus, ATE sümptomid Sümptomite ilmnemisel tuleb soovitada naistel kohe arsti poole pöörduda ning teavitada tervishoiutöötajaid sellest, et ta kasutab seda ravimit.

Tserebrovaskulaarse haiguse sümptomid võivad olla: − äkki tekkinud tuimus või nõrkus näos, käsivarres või jalas, eriti ühel kehapoolel; − äkki tekkinud kõndimisraskus, pearinglus, tasakaalu- või koordinatsioonihäired; − äkki tekkinud segasusseisund, rääkimis- või mõistmisraskus; − äkki tekkinud nägemishäire ühes või mõlemas silmas; − äkki tekkinud tugev või pikaajaline teadmata põhjusega peavalu; − teadvusekaotus või minestamine krampidega või ilma.

Ajutised sümptomid viitavad mööduvale isheemilisele atakile (TIA).

Müokardiinfarkti sümptomid võivad olla: − valu, ebamugavustunne, survetunne, raskustunne, pitsitus- või täistunne rindkeres, käsivarres või rinnaku all; − ebamugavustunne, mis kiirgub selga, lõuga, kõripiirkonda, käsivarde, kõhtu; − täistunne, seedehäired või lämbumistunne; − higistamine, iiveldus, oksendamine või pearinglus; − äärmine nõrkus, ärevus või õhupuudus; − kiire või ebakorrapärane südamerütm.

Luukoe hõrenemise risk

Pärast esialgset mittekliiniliselt olulist luutiheduse vähenemist, stabiliseerus see pärast 12...24 nädalat kestnud ravi ning püsis seejärel stabiilsena (mõõdetuna 2 aasta jooksul). Esimese ravimise aasta jooksul oli keskmine luukoe hõrenemine 0,69%. Siiski täheldati luukoe hõrenemist > 3% 21%-l patsientidest. Seetõttu soovitatakse esimese 52 ravinädala järel teha DXA-uuring ning seejärel teha seda vastavalt vajadusele. Sõltuvalt luukoe massi muutuse ulatusest, võib olla vajalik hinnata ravist saadavat kasulikkust ja riske.

Enne ravi alustamist tuleb patsientidel, kellel on anamneesis väikese trauma tagajärjel tekkinud luumurd või muud osteoporoosi või luukoe hõrenemise riskitegurid, sealhulgas LMT-d vähendavate ravimite võtmine, hinnata selle ravimi kasulikkust ja riske. Neil patsientidel on enne ravi alustamist

soovitatud teostada DXA-uuring. Raviga ei tohi alustada, kui luutiheduse kaoga seotud risk on suurem kui ravi potentsiaalne kasulikkus (vt lõik 4.2). Maksakasvajad või maksahaigus

Hea- või pahaloomuliste maksakasvajatega või maksahaigusega naistele on see ravim vastunäidustatud seni, kuni maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud (vt lõik 4.3). Ikteruse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Kliinilistes uuringutes esines < 1% ravitud patsientidest alaniini aminotransferaasi (ALAT) asümptomaatiline pöörduv kõrgenemine vähemalt 3 korda üle referentsväärtuse. Tõsised muutused maksafunktsiooni analüüsides võivad vajada ravi katkestamist kuni maksafunktsiooni analüüside normaliseerumiseni.

Neerukahjustus

Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel on relugoliksi ekspositsioon suurem (vt lõik 5.2), kuid annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.2). Relugoliksi hemodialüüsiga eemaldatav kogus on teadmata.

Menstruaalveritsuse muutused

Patsientidele tuleb öelda, et tavaliselt tekib ravi esimese 2 kuu jooksul menstruatsiooniaegse verekaotuse vähenemine või amenorröa.

Seda ravimit saavatel naistel emaka leiomüoomide raviks, oli 24. nädalaks suure tõenäosusega tekkinud amenorröa (51,6%) või tsükliline vereeritus (15,4%), ülejäänutel (31,9%) ebaregulaarne vereeritus. Lisaks oli 52. nädala ja 104. nädala hindamisel vastavalt 70,6%-l ja 58,3%-l naistest suure tõenäosusega tekkinud amenorröa. Endometrioosiga patsientidel tekkis enamusel patsientidest (65,2%) amenorröa 24. nädala hindamiseks, 76,6%-l 52. nädala hinamiseks ja 82,3%-l 104. nädala hindamiseks.

Juhul kui liigne vereeritus püsib, peab patsient sellest arstile rääkima.

Rasestumisvastased omadused

Kui seda ravimit on kasutatud vähemalt 1 kuu, avaldab see piisavat rasestumisvastast toimet (vt lõik 4.2). Kuid fertiilses eas naistele peab ütlema, et pärast ravi lõpetamist taastub ovulatsioon kiiresti. Seepärast tuleb viivitamatult pärast ravi lõpetamist alustada alternatiivse kontratseptsiooni kasutamisega. Väiksem võimalus raseduse äratundmiseks

Ravimit võtvatel naistel tekib sageli amenorröa või menstruatsiooniaegse vereerituse koguse, tugevuse või kestuse vähenemine.

Sellised muutused menstruaalveritsuses võivad vähendada raseduse õigeaegse äratundmise võimalust. Raseduse kahtluse korral tuleb teha rasedustest ja kui rasedus leiab kinnitust, ravi katkestada (vt lõik 4.3).

Emaka leiomüoomi prolaps või ekspulsioon

Emaka submukoossed leiomüoomid on sagedad (15% kuni 20% emaka leiomüoomidega naistest) ja vahel võivad need läbi emakakaela välja langeda või välja tungida, mõnikord kaasneb sellega mööduv emakaverejooksu tugevnemine. Naistele, kellel on teadaolev emaka submukoosne leiomüoom või selle kahtlus, tuleb selgitada, et ravi ajal on võimalik emaka leiomüoomi prolaps või ekspulsioon ning kui pärast ravi alustamist on verejooksusümptomid paranenud, kuid tekib uuesti tugev verejooks,

tuleb pöörduda arsti poole.

Depressioon Naisi, kellel on anamneesis depressioon, tuleb hoolikalt jälgida ning ravi katkestada, kui depressioon kordub raskel kujul. Andmed ravimiga või muude östradiooli ja progestiine sisaldavate preparaatide ja depressiooni avaldumise või olemasoleva depressiooni ägenemise vahelise seose kohta on piiratud. Naistele tuleb öelda, et nad meeleolumuutuste ja depressioonisümptomite korral võtaksid ühendust oma arstiga, ka siis, kui need tekivad varsti pärast ravi alustamist.

Hüpertensioon

Kuigi on teatatud vähesest vererõhu tõusust, on kliiniliselt oluline tõus harv (vt lõik 4.8). Kuid kui kasutamise ajal kujuneb püsiv kliiniliselt oluline hüpertensioon, tuleb hüpertensiooni ravida ning hinnata ravi jätkamise kasulikkust. Kui ravi on katkestatud, võib seda jätkata siis, kui antihüpertensiivse raviga on saavutatud normaalsed vererõhuväärtused.

Sapipõie haigus

Östrogeeni ja progestageeni, sealhulgas selle ravimi kasutamisega seoses on teatatud sapipõie haiguste, sapikivitõve ja koletsüstiidi tekkimisest või ägenemisest, kuid kindlaid tõendeid seoste kohta ravimi kasutamisega ei ole.

Laboratoorsed analüüsid

Östrogeenide ja progestageenide kasutamine võib mõjutada teatud laboratoorsete uuringute tulemusi, sealhulgas maksa, kilpnäärme, neerupealiste ja neerude funktsiooni biokeemilisi näitajaid, (kandur) valkude sisaldust plasmas, nt kortikosteroide siduv globuliin ja lipiidide/lipoproteiinide fraktsioonid, süsivesikute ainevahetuse parameetrid ning koagulatsiooni- ja fibrinolüüsi parameetrid. Üldiselt jäävad muutused laboratoorsete normaalväärtuste vahemikku.

Teadaoleva toimega abiained

Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimi koostoimeid puudutavad soovitused põhinevad üksikkomponentide koostoimete hinnangutel.

Teiste ravimite võimalik toime Ryeqo komponentidele

Relugoliks

Suukaudsed P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorid Samaaegne kasutamine suukaudsete P-gp inhibiitoritega ei ole soovitatav. Relugoliks on P-gp substraat (vt lõik 5.2) ja koostoimeuuringus erütromütsiiniga, mis on P-gp ja mõõdukas tsütokroom P450 (CYP) 3A4 inhibiitor, suurenes nii relugoliksi kõveraalune pindala (AUC) kui ka maksimaalne kontsentratsioon (C ) vastavalt 4,1 korda ja 3,8 korda. Relugoliksi ekspositsiooni võib suurendada samaaegne P-gp inhibiitorite kasutamine, sealhulgas teatud infektsioonivastased ravimpreparaadid (nt erütromütsiin, klaritromütsiin, gentamütsiin, tetratsükliin), seenevastased ravimpreparaadid (ketokonasool, itrakonasool), hüpertensioonivastased ravimpreparaadid (nt

karvedilool, verapamiil), antiarütmikumid (nt amiodaroon, dronedaroon, propafenoon, kinidiin), stenokardiavastased ravimpreparaadid (nt ranolasiin), tsüklosporiin, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) või C-hepatiidi viiruse (HCV) proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir, telapreviir). Kui samaaegne manustamine üks või kaks korda ööpäevas manustatava suukaudse P-gp inhibiitoriga on vältimatu (nt asitromütsiin), tuleb esmalt võtta Ryeqot ja siis eraldi vähemalt 6-tunnise vahega P-gp inhibiitorit, ning patsienti tuleb kõrvaltoimete suhtes sagedamini kontrollida. Tugevad P450 3A4 (CYP3A4) ja/või P-gp indutseerijad Samaaegne kasutamine koos tugevate CYP3A4 ja/või P-gp indutseerijatega ei ole soovitatav. Kliinilises koostoimete uuringus rifampitsiiniga, mis on tugev CYP3A4 ja P-gp indutseerija, vähenesid relugoliksi C ja AUC vastavalt 23% ja 55%. Ravimpreparaadid, mis põhjustavad tugevat CYP3A4 ja/või P-gp induktsiooni, nagu antikonvulsandid (nt karbamasepiin, topiramaat, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, okskarbasepiin, felbamaat), infektsioonivastased ravimpreparaadid (nt rifampitsiin, rifabutiin, griseofulviin); liht-naistepuna (Hypericum perforatum); bosentaan ja HIV või HCV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir, botsepreviir, telapreviir) ning mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (nt efavirens) võivad vähendada relugoliksi plasmakontsentratsiooni, mille tagajärjel võib ravitoime väheneda. CYP3A4 inhibiitorid Relugoliksi samaaegne kasutamine CYP3A4 inhibiitoritega, mis ei pärsi P-gp-d (vorikonasool), ei suurendanud relugoliksi ekspositsiooni kliiniliselt olulisel määral. Lisaks ei muutnud kliinilises koostoimete uuringus samaaegne manustamine atorvastatiiniga, mis on nõrk CYP3A4 ensüümi inhibiitor, kliiniliselt olulisel määral relugoliksi ekspositsiooni.

Samaaegselt manustatud ravimite toime relugoliksi ekspositsioonile kliinilistes uuringutes ja soovitused on summeritud tabelis 3.

Tabel 3. Samaaegselt manustatud ravimite toime relugoliksi ekspositsioonile (AUC0-∞ , C suuruse vähenemise järjekorras) kliinilistes uuringutes ja soovitused. Koostoimet avaldava Relugoliksi Muutused Muutused Soovitused ravimi annustamisskeem relugoliksi relugoliksi annustamisskeem AUC C erütromütsiin 40 mg ühekordne ↑ 4,1 korda ↑ 3,8 korda Samaaegne kasutamine 500 mg 4 korda annus koos erütromütsiini ja ööpäevas, teiste suukaudsete P-gp mitmekordne annus inhibiitoritega ei ole asitromütsiin 120 mg ↑1,5 korda ↑1,6 korda 500 mg ühekordne ühekordne annus Kui P-gp inhibiitorite annus samaaegset manustamist asitromütsiin ↑ 1,4 korda ↑1,3 korda 500 mg ühekordne esmalt võtta Ryeqot ning annus 6 tundi pärast P-gp inhibiitorit vähemalt relugoliksi manustamist jälgige patsienti hoolikalt vorikonasool 40 mg ühekordne 51% ↑ 21%↑ Relugoliksi ja CYP3A4 200 mg 2 korda annus inhibiitorite (ilma P-gp ööpäevas, inhibitsioonita) mitmekordne annus koosmanustamiseks ei ole

flukonasool 40 mg ühekordne 19%↑ 44% ↑ annuse kohandamise 200 mg 1 kord annus soovitusi antud. ööpäevas, mitmekordne annus atorvastatiin 40 mg ühekordne 5%↓ 22%↓ 80 mg 1 kord annus ööpäevas, mitmekordne annus rifampitsiin 40 mg ühekordne 55%↓ 23%↓ Samaaegne manustamine 600 mg 1 kord annus koos rifampitsiini ja teiste ööpäevas, kombineeritud P-gp ja mitmekordne annus tugevate CYP3A4 *Andmed on esitatud x-kordse muutusena, mis näitab ravimite samaaegse manustamise ja relugoliksi monoteraapia suhet. Andmed, mis on esitatud %-muutusenam näitavad % erinevust võrreldes relugoliksi monoteraapiaga. **Lisateavet lugege Orgovyx’i SmPC-d, 40 mg annuse toimet ei ole uuritud, kuid eeldatavalt on see tugevam. Tõus on näidatud kui “↑”, langus kui “↓”. AUC = kõveraalune pindala; C = maksimaalne kontsentratsioon; Östradiool ja noretisteroonatsetaat CYP3A4 inhibiitorid Ravimite metabolismis osalevate maksaensüümide aktiivsust pärssivad ravimpreparaadid, näiteks ketokonasool, võivad Ryeqo koostisse kuuluva östrogeeni ja noretisterooni ringlevat kontsentratsiooni suurendada.

CYP-ensüümide indutseerijad Teadaolevalt ravimite metabolismis osalevaid ensüüme, täpsemalt tsütokroom P450 ensüüme indutseerivate ainete, nagu antikonvulsantide (nt fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastaste ravimite (nt rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens) samaaegne kasutamine võib östrogeenide ja progestageenide ainevahetust kiirendada. Ritonaviir, telapreviir ja nelfinaviir, mis on teadaolevalt tugevad inhibiitorid, on samas ka indutseerijad ja võivad vähendada östrogeenide ja progestageenide ekspositsiooni. Liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid võivad indutseerida östrogeenide ja progestageenide metabolismi. Kliiniliselt võib östrogeenide ainevahetuse kiirenemine vähendada luukoe hõrenemise eest kaitsva toime tõhusust. Seepärast ei ole maksaensüümide indutseerijate pikaajaline kasutamine samaaegselt selle ravimiga soovitatav. Ryeqo komponentide võimalik toime teistele ravimitele

Relugoliks Relugoliks on CYP3A4 nõrk indutseerija. Pärast samaaegset kasutamist relugoliksi igapäevaste 40 mg-ste annustega vähenesid midasolaami, mis on tundlik CYP3A4 substraat, AUC ja C vastavalt 18% ja 26%. Kuid midasolaamiga tehtud kliinilise uuringu põhjal ei ole oodata relugoliksi kliiniliselt olulist toimet teistele CYP3A4 substraatidele. Relugoliks on rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibiitor in vitro, seetõttu tehti koostoimete uuring rosuvastatiiniga, mis on BCRP ja orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi 1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) substraat. Pärast samaaegset kasutamist relugoliksi igapäevaste 40 mg annustega vähenesid rosuvastatiini AUC ja C vastavalt 13% ja 23%. Seda mõju ei peeta kliiniliselt oluliseks ja seepärast ei ole rosuvastatiini

samaaegseks manustamiseks annuse kohandamise soovitusi. Teistel BCRP substraatidel ei ole selle ravimi kliinilist toimet hinnatud ja tähtsus teiste BCRP substraatide korral on teadmata. Relugoliks võib põhjustada intestinaalse P-gp küllastust 40 mg annuse juures, kuna relugoliksi farmakokineetika annusevahemikus 10...120 mg on annusele vastavast suurem. Selle tulemusena võib koosmanustamisel P-gp tundlike substraatidena tuntud ravimite imendumine suureneda. Kliiniliselt olulisi erinevusi dabigatraaneteksilaadi (P-gp substraat) farmakokineetikas koos relugoliksiga manustamisel ei täheldatud, relugoliksi kliiniliselt olulisi toimeid teistele P-gp substraatidele ei ole oodata.

Östradiool ja noretisteroonatsetaat Östrogeeni ja progestageeni sisaldavad ravimpreparaadid võivad mõjutada teatud teiste toimeainete ainevahetust. Järelikult võib Ryeqo kasutamisel plasmakontsentratsioon kas suureneda (nt tsüklosporiin) või väheneda (nt lamotrigiin). Võib olla vajalik nende ravimpreparaatide annuse kohandamine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Soovitatavat annust võtvatel naistel pärsib Ryeqo ovulatsiooni ja avaldab piisavat rasestumisvastast toimet. Ühe kuu jooksul pärast ravi alustamist ja 7 päeva jooksul pärast 2 või enama järjestikuse annuse vahelejäämist on soovitatav kasutada mittehormonaalset rasestumisvastast meetodit. Samaaegne hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naistele peab ütlema, et pärast Ryeqo võtmise lõpetamist taastub ovulatsioon kiiresti. Seetõttu peab patsiendiga aegsasti enne ravi lõpetamist arutama sobivaid rasestumisvastaseid meetodeid ning pärast ravi lõpetamist peab viivitamatult alustama alternatiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamisega (vt lõik 4.4).

Rasedus

Andmeid relugoliksi kasutamise kohta rasedatel on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud, et raseduse varases järgus võib kokkupuude relugoliksiga suurendada raseduse varase katkemise riski (vt lõik 5.3). Farmakoloogiliste omaduste põhjal ei saa kahjulikku toimet rasedusele välistada.

Rasestumise korral tuleb ravi katkestada.

Raseduse varases järgus tahtmatult rasestumisvastaste vahenditena suukaudseid östrogeene ja progestageene kasutanud naistel sündinud lastel paistab risk kahjulike toimete tekkeks olevat suurenenud vaid vähesel määral või üldse mitte. Ryeqoga ravi uuesti alustades tuleb arvesse võtta suurenenud VTE riski sünnitusjärgsel perioodil (vt lõik 4.4). Imetamine

Relugoliksi eritub rinnapiima väikeses koguses (vt lõik 5.2). Toime vastsündinutele/imikutele ei ole teada.

Östrogeeni pluss progestageeniga ravitud naistel on rinnapiimas tuvastatud määratavas koguses östrogeeni ja progestageene. Toimet vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Ryeqot ei tohi rinnaga toitmise ajal kasutada.

Fertiilsus

Ryeqo pärsib ovulatsiooni ja põhjustab sageli amenorröad. Ovulatsioon ja menstruaalveritsus taastuvad kiiresti pärast ravi lõpetamist (vt lõik 5.1).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ryeqo mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sõidukite juhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb arvestada, et aeg-ajalt võib esineda pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed emaka leiomüoomide või endometrioosiga ravi saavatel patsientidel olid peavalu (13,2%), kuumahood (10,3%) ja emakaverejooks (5,8%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 4 loetletud kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse ja organsüsteemi klasside kaupa. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabel 4. Kõrvaltoimed emaka leiomüoomide või endometrioosiga patsientidel Psühhiaatrilised häired Sage Ärrituvus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Sage Pearinglus

Vaskulaarsed häired Väga sage Kuumahood Harv Hüpertensioon Seedetrakti häired Sage Iiveldus

Aeg-ajalt Düspepsia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Alopeetsia Aeg-ajalt Angioödeem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage Artralgia

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage Emakaverejooks** Aeg-ajalt Rinnanäärmetsüst

* sh vähenenud libiido, libiido kaotus ja libiido häired. ** sh menorraagia (tugev mensturaalne veritsus), metrorraagia (menstruatsioonidevaheline veritsus), vaginaalne hemorraagia, emaka verejooks, polümenorröa ja ebaregulaarne menstruatsioon. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetele meestele ja naistele on manustatud relugoliksi ühekordsete kuni 360 mg annustena (9-korda suurem kui soovitatav kliiniline annus 40 mg) ja see oli üldiselt hästi talutav.

Relugoliksi pluss östradiooli ja noretisteroonatsetaadi kombinatsiooni kliinilise arendamise ajal on teatatud üleannustamistest soovitatavast kuni 2 korda suurema annusega ilma, et oleks teateid kõrvaltoimetest. Üleannustamise korral on soovitatav toetav ravi. Relugoliksi, östradiooli või noretisterooni hemodialüüsiga eemaldatav kogus on teadmata.

Väikelastel ei ole pärast östrogeeni sisaldavate ravimpreparaatide suurte annuste sissevõtmist rasketest kahjulikest toimetest teatatud. Östradiooli ja noretisteroonatsetaadi üleannustamine võib põhjustada iiveldust ja oksendamist ning naistel võib tekkida menstruatsioonitaoline vereeritus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hüpofüüsi ja hüpotalamuse hormoonid ja nende analoogid, antigonadotropiini vabastavad hormoonid, ATC-kood: H01CC54

Toimemehhanism

Relugoliks on mittepeptiidne GnRH retseptori antagonist, mis seondub hüpofüüsi eessagaras GnRH retseptoritega ja pärsib neid. Inimesel tekib GnRH retseptorite pärssimise tulemusel annusest sõltuv luteiniseeriva hormooni (LH) ja folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) vabanemise vähenemine hüpofüüsi eessagarast. Selle tagajärjel vähenevad ringleva LH ja FSH kontsentratsioonid. FSH kontsentratsiooni vähenemine takistab folliikulite kasvu ja arengut, vähendades seeläbi östrogeeni tootmist. LH sisalduse suurenemise ärahoidmine pärsib ovulatsiooni ja kollaskeha arengut, mis omakorda takistab progesterooni tootmist. Seega, kui seda ravimit on võetud vähemalt 1 kuu, avaldab see piisavat rasestumisvastast toimet (vt lõik 4.2). Östradiool on sama mis endogeenselt toodetav hormoon ja sellel on tugev agonistlik toime östrogeeni tuumaretseptorite (ER) alatüüpidele. Eksogeenselt manustatud östradiool leevendab hüpoöstrogeense seisundiga seotud sümptomeid, näiteks vasomotoorseid sümptomeid ja luu mineraaltiheduse vähenemist.

Noretisteroonatsetaat on sünteetiline progestageen. Kuna östrogeenid soodustavad endomeetriumi kasvu, suurendavad tasakaalustamata östrogeenid endomeetriumi hüperplaasia ja vähkkasvajate tekke riski. Naistel, kellele ei ole tehtud hüsterektoomiat, vähendab progesterooni lisamine östrogeenist tingitud endomeetriumi hüperplaasia riski.

Farmakodünaamilised toimed

Toimed hüpofüüsi ja munasarja hormoonidele Pärast relugoliksi manustamist on täheldatav kiire annusest sõltuv LH, FSH ja östradiooli ringleva kontsentratsiooni vähenemine. 40 mg annuse korral on märgatud östradiooli kontsentratsiooni peaaegu maksimaalset vähenemist kuni postmenopausaalsesse vahemikku. Kliinilistes uuringutes püsisid östradiooli keskmised kontsentratsioonid Ryeqoga vähemalt 10 pg/ml suuremad kui ainult relugoliksiga. Ryeqo III faasi kliinilistes uuringutes emaka leiomüoomidega patsientidel oli 24 nädala pärast annustamiseelne östradiooli kontsentratsiooni mediaanväärtus ligikaudu 33 pg/ml, endomentrioosiga patsientidel oli see 38 pg/ml, mis vastab menstruaaltsükli varase follikulaarfaasiga seotud östradiooli kontsentratsioonile. Ryeqoga püsis progesteroonisisaldus mõlemas rühmas < 3,0 ng/ml. Toime ovulatsioonile Ühe kohordiga uuringus, kus tervetele premenopausis naistele manustati Ryeqot üks kord ööpäevas 84 päeva jooksul, pärssis see 84-päevasel raviperioodil oluliselt folliikulite kasvu (domineeriva folliikuli keskmine suurus ligikaudu 6 mm) ja Hooglandi-Skouby skoori järgi hinnatuna oli ovulatsioon pärsitud 100%-l naistest. Pärast ravi katkestamist taastus ovulatsioon kõigil hinnatud naistel (66/67) 43 päeva jooksul (keskmine 23,5 päeva).

Emaka leiomüoomid

24-nädalane efektiivsus ja ohutus Üks kord ööpäevas manustatava Ryeqo efektiivsust ja ohutust emaka leiomüoomidega patsientidel hinnati kahes dubleeritud 24-nädalases mitmeriigilises randomiseeritud, kahepoolse pimemenetlusega, platseeboga kontrollitud uuringus 18...50 aasta vanustel patsientidel, kellel olid emaka leiomüoomiga seotud vererohked menstruatsioonid (uuringud L1 ja L2). Patsientidel pidid olema ultraheliuuringuga kinnitatud emaka leiomüoomid ja menstruatsiooniaegne verekaotus mahuga ≥ 80 ml, hinnatuna alkaalse hematiini meetodil.

Mõlemas uuringus oli 3 ravirühma: naised randomiseeriti saama 24 nädala jooksul relugoliksit 40 mg + östradiooli 1 mg ja noretisteroonatsetaati 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) või 24 nädala jooksul platseebot või 12 nädala jooksul relugoliksit 40 mg, millele järgnes 12 nädala jooksul relugoliks 40 mg manustatuna koos E2/NETA-ga. Naiste mediaanvanus oli 42 aastat ja keskmine kehamassiindeks 31,7 kg/m2. Ligikaudu 49,4% naistest olid mustanahalised, 44,7% valgenahalised ja 5,9% muudest rassidest.

Tugeva menstruaalveritsuse vähenemine Mõlemas uuringus leiti, et aktiivselt ravitute hulgas oli statistiliselt oluliselt suurem protsent ravivastusega naisi võrreldes platseeborühmaga (tabel 5); ravivastus oli määratletud kui menstruatsiooniaegne verekaotuse maht < 80 ml ja vähemalt 50%-line vähenemine menstruatsiooniaegse verekaotuse mahu algväärtusest. Menstruatsiooniaegse verekaotuse vähenemist täheldati juba esimesel hindamisel (4. nädalal). Verejooksuga seotud muud teisesed tulemusnäitajad on näidatud tabelis 4. Kõik peamised teisesed tulemusnäitajad on alfa-kontrollitud. Tabel 5. L1 ja L2 (emaka leiomüoomid) uuringu esmaste ja valitud teiseste efektiivsushindamiste tulemused Ravivastusega patsientide arv (%)a,b Patsientide arv (%), kellel MBL < 80 ml Patsientide arv (%), kellel MBL-i maht vähenes 101 (78,9%) 28 (22,1%) 96 (76,8%) 28 (21,7%) ≥ 50%

Amenorröaga patsientide arv (%)b,c Patsientide arv (%), kellel hemoglobiinisisaldus paranes > 1.24 mmol/l (2 g/dl)d Patsientide arv (%), kes saavutasid NRS ≤ 1b,e Esmase emaka leiomüoomi mahu -12,4 (5,62) -0,3 (5,40) -17,4 (5,93) -7,4 (5,92) protsentuaalne muutus Emaka mahu protsentuaalne muutus a Ravivastusega patsient on määratletud kui naine, kes saavutas viimase 35 ravipäevaga nii menstruatsiooniaegse verekaotuse mahu < 80 ml kui ka vähemalt 50% vähenemise võrreldes menstruatsiooniaegse verekaotuse mahu algväärtusega. b p-väärtus < 0,0001 on aktiivse ravi võrdlus platseeboga, stratifitseeritud menstruatsiooniaegse verekaotuse mahu (< 225 ml, ≥ 225 ml) ja geograafilise piirkonna (Põhja-Ameerika, muu maailm) järgi. c Amenorröa on määratletud kui teatatud amenorröa, määriv vereeritus või ebaoluline vereeritus (MBL < 5 ml), mida toetab e-päeviku järgne ravisoostumus vähemalt 2 järjestikusel visiidil. d Patsientidel, kellel hemoglobiini algväärtus oli ≤ 6,52 mmol/l (10,5 g/dl). e Patsientidel, kellel uuringu alguses oli mõõdukas või tugev valu. Lühendid: MBL = menstruatsiooniaegne verekaotus (menstrual blood loss); NRS = numbriline hindamisskaala (numerical rating scale); UFSQoL = emaka leiomüoomi sümptom ja elukvaliteet (uterine fibroid symptom and quality of life). Endometrioos 24-nädalane efektiivsus ja ohutus Üks kord ööpäevas manustatava Ryeqo efektiivsust ja ohutust emaka leiomüoomidega patsientidel hinnati kahes dubleeritud 24-nädalases mitmeriigilises randomiseeritud, kahepoolse pimemenetlusega, platseebokontrolliga uuringus 18...50 aasta vanustel patsientidel, kellel olid emaka leiomüoomiga seotud vererohked menstruatsioonid (Uuringud L1 ja L2). Patsientidel pidid olema operatsiooniaegse otsese visualiseerimisega ja/või histoloogiliselt kinnitatud emaka leiomüoomid ning neil pidi esinema mõõdukas kuni tugev valu vastavalt 11-punktilisele numbrilisele skaalale (NRS, numerical rating scale). Mõlemas uuringus oli 3 ravirühma: naised randomiseeriti saama 24 nädala jooksul relugoliksit 40 mg + östradiooli 1 mg ja noretisteroonatsetaati 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) või 24 nädala jooksul platseebot või 12 nädala jooksul relugoliksit 40 mg, millele järgnes 12 nädala jooksul relugoliks 40 mg manustatuna koos E2/NETA-ga. Suurel osakaalul (83,2%) uuringu S1 ja S2 populatsioonist oli eelnevalt teostatud operatsioon/protseduur enometrioosi raviks. Ravi alustades kasutasid enamus patsientidest (92,6%) valuvaigisteid vaagnavalu raviks, sealhulgas kasutasid 29,1% patsientidest S1 uuringus ja 48,4% S2 uuringus opioide. Kõige sagedamini teatatud muudeks endometrioosi ravimiteks olid dienogest (19,4%), suukaudne kontratseptiiv östrogeen progestiin (15,2%) ja GnRH agonistid (7,6%). Naiste mediaanvanus oli 34 aastat ja keskmine kehamassiindeks 26 kg/m2. Ligikaudu 91% naistest olid valgenahalised, 6% mustanahalised ja 3% muudest rassidest. Tugeva menstruaalveritsuse ja mittemenstruaalse vaagnavalu vähenemine Uuringutel S1 ja S2 oli 2 primaarset tulemusnäitajat, mis koosnesid kahest ravile reageerinute analüüsidest. Mõlemas uuringus täheldati märkimisväärselt kõrgemat ravivastuse osakaalu, mida defineeriti kui düsmenorröa vähenemist vähemalt 2,8 punkti võrra algväärtusega võrreldes viimase 35 ravipäeva jooksul, ilma täiendavate valuvaigistite (ibuprofeen või opioid) kasutamiseta ning kui mittemenstruaalse vaagnavalu skoori vähenemist vähemalt 2,1 punkti võrra algväärtusega võrreldes viimase 35 ravipäeva jooksul, ilma täiendavate valuvaigistite (ibuprofeen või opioid) kasutamiseta (tabel 6).

Tabel 6. Primaarsete efektiivsuse tulemusnäitajate hindamistulemused S1 ja S2 uuringus (endometrioos) Tulemusnäitaja Uuring S1 Uuring S2 definitsioon Ryeqo Platseebo Ryeqo Platseebo Ravile reageerinud patsientide arv (%) düsmenorröa suhtesa,c Ravile reageerinud patsientide arv (%) mittemenstruaalse vaagnavalu suhtesb,c a Ravile reageerinud patsientide arv, kelle numbrilise hindamisskaala väärtus düsmenorröa korral vähenes algväärtusega võrreldes 24. nädalaks/ravi lõpuks ≥ 2,8 punkti võrra ning patsient ei suurendanud uuringus välja toodud valuvaigistite kasutamist vaagnavalu raviks 24. nädala jooksul võrreldes algväärtusega. b Ravile reageerinud patsientide arv, kelle numbrilise hindamisskaala väärtus mittemenstruaalse vaagnavalu korral vähenes algväärtusega võrreldes 24. Nädalaks/ravi lõpuks ≥ 2,1 punkti võrra ning patsient ei suurendanud uuringus välja toodud valuvaigistite kasutamist vaagnavalu raviks 24. nädala jooksul võrreldes algväärtusega. c p-väärtus < 0.0001 on Ryeqo võrdlus võrreldes platseeboga kohandatuna valuskaala algväärtuse järgi, aja järgi alates endometrioosi kirurgilisest diagnoosist ja geograafilisest piirkonnast. Hindamisskaala väärtus* (0 = valu puudub, 10 = kõige hullem talutav valu). Teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate tulemused on toodud tabelis 7. Kõik teisesed tulemusnäitajad olid alfa kontrollitud. Tabel 7. Teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate hindamistulemused S1 ja S2 uuringus (endometrioos) Tulemusnäitaja Uuring S1 Uuring S2 definitsioon Ryeqo Platseebo Ryeqo Platseebo Muutus EHP-30 valu väärtuses, LS keskmine -32,2 (1,68) -19,9 (1,69) (SE)a,b Muutus keskmise düsmenorröa numbrilises väärtusskaalas, LS keskmine (SE)a,b Muutus keskmises mittemenstruaalse vaagnavalus numbrilise -2,9 (0,18) -2,0 (0,18) -2,7 (0,17) -2,0 (0,17) väärtusskaala alusel, LS keskmine (SE)a,b Muutus düspareuunias numbrilise väärtusskaala alusel, LS keskmine (SE)a,b Patsientide osakaal, kes ei kasuta protokollis väljatoodud opioide 169 (82,0%) 135 (66,2%) enometrioosiga seotud valu raviks, n (%)c

a LS keskmised põhinesid ravi segatud toimete mudelil, algväärtusel, visiitidel, geograafilisel

piirkonnal (Põhja-Ameerika, ülejäänud maailm), ajal alates endometrioosi kirurgilisest diagnoosist (< 5 aastat, ≥ 5 aastat), ja ravivisiitide koostoimest, mis hõlmas fikseeritud toimeid; visiit kaasati ka randomiseeritud toime mudelisse iga patsiendi puhul, samuti eeldati, et muutujate suhte maatriks oli struktureerimata. b Muutus algtasemest 24. nädalaks/ravi lõpuks. C 24. nädalal/ravi lõpus. Lühendid: LS = vähimruut; SE = standardviga, N = patsientide arv.

Luu mineraaltiheduse (LMT) mõõtmine 104 nädala jooksul Mõju LMT-le hinnati iga 12, 24, 36, 52 ja 104 nädala tagant DXA-uuringu abil. Kokku 477 emaka leiomüoomidega naist, kes olid lõpetanud 24-nädalased kesksed uuringud (uuring L1 ja uuring L2), kaasati 28-nädalasse ühe ravirühmaga avatud jätku-uuringusse (uuring L3), kus Ryeqot said kõik naised. Jätku-uuringu läbinud 228 naist kaasati täiendavasse 52-nädalasesse uuringusse (randomiseeritud katkestamisuuring), kus uuritavad randomiseeriti uuesti saamaks kas Ryeqot või platseebot. Kokku randomiseeriti laiendatud uuringusse (uuring S3), kus kõik patsiendid said Ryeqot, 802 naist, kellel esines endometrioos ja kes olid osalenud 24-nädalases pöörduuringus (uuringud S1 ja S2). Luumassi tiheduse mõõtmise tulemused 104 nädala jooksul emaka leiomüoomide ja endometrioosiga patsientidel on kokkuvõtvalt esitatud tabelis 8. Tabel 8. Luu mineraaltiheduse (LMT) mõõtmised 104 nädala jooksul emaka leiomüoomide ja endometrioosiga patsientidel Lülisamba nimmelülid (L1 kuni L4) Uuringud L1 & L2, S1 & S2

12. nädal

N 553 545 LS keskmiste % muutusa -0,56 0,15 (95% CI) (-0,77; -0.36) (-0,05; 0,36)

24. nädal

N 528 516 LS keskmiste % muutusa -0,59 0,13 (95% CI) (-0,82; -0,37) (-0,09; 0,36)

Uuringud L3 ja S3 Ryeqo Platseebo Ryeqo

36. nädal

N 387 379 LS keskmiste % muutusa -0,69 -0,30 (95% CI) (-1,00; -0,38) (-0,7906; 0,2983)

52. nädal

N 132 120 LS keskmiste % muutusa -0,804 -0,775 (95% CI) (-1,3578; -0,2503) (-0,61; 0,01)

Randomiseeritud katkestamisuuring Ryeqo Platseebob ja uuring S3 104. nädal N 221 229 LS keskmiste % muutusb -0,40 -0,18 (95% CI) (-0.82; 0.02) (-0.60; 0.23) Lühendid: LS keskmine = vähimruutude keskmine; CI = usaldusintervall, N = patsientide arv

a % muutus algtasemest b Enamus randomiseeritud katkestamisuuringu platseeborühma randomiseeritud patsientidest said

aktiivne ravi 2 tsükli jooksul kuni HMB ümberhindamiseni. Ryeqo rühmas oli lülisamba nimmelülide LMT vähimruutude keskmise protsentuaalne muutus võrreldes algväärtusega 52. nädalaks ja 104. nädalaks vastavalt -0,69% ja -0,40%.

Rohkem kui 12 kuud pärast Ryeqoga ravi lõpetamist, täheldati nendel endometrioosiga patsientidel, kes vastasid LMT vähenemise kriteeriumidele, tõendeid taastumise kohta lülisamba nimmelülides 100%-l naistest.

LMT mõõtmised 12 nädala jooksul relugoliksit monoteraapiana saanud emaka leiomüoomidega ja endometrioosiga naistel Naistel, kes said 12 nädalat relugoliksi ainuravimina, vähenes L1 ja L2, S1 ja S2 uuringus lülisamba nimmelülide LMT algväärtusega võrreldes vastavalt -1,86%. Erinevus Ryeqot või relugoliksi ainuravimina saanud naiste vahel LMT protsentuaalses muutuses 12. nädalal oli statistiliselt oluline, mis tõestab relugoliksi ja E2/NETA kombinatsiooni (Ryeqo) luukoe hõrenemist vähendavat efektiivsust.

Et tagada kontekst Ryeqo toimele LMT protsentuaalsele muutusele 52-nädalase ravi jooksul, korraldati vaatlusuuring ravimata emaka leiomüoomiga ja endometrioosiga ja vanuse järgi sobitatud naistega LMT pikaajaliste andmete iseloomustamiseks premenopausis 18...50 aasta vanustel naistel (loomuliku kulu uuring). LMT protsentuaalsed muutused Ryeqo rühmas kuni 52-nädalase ravi jooksul olid minimaalsed võrreldes nendega, mida nähti vanusele vastavas emaka leiomüoomidega ja endometrioosiga menopausieelsete naiste rühmas. LMT keskmised protsentuaalsed muutused 52 nädala jooksul viitasid väikesele LMT langusele 35-aastaste ja vanemate naiste vanuserühmades, mis oli vaid veidi madalam naistel, kes said Ryeqoga ravi, võrreldes samas vanuserühmas naistega loomulikku kulgu käsitlevas uuringus.

Toimed endomeetriumile Kliinilistes uuringutes ei täheldatud biopsia käigus ühtegi endometriaalse hüperplaasia või kartsinoomi juhtu naistel, keda raviti Ryeqoga kuni 52 nädala jooksul.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Ryeqoga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta emaka leiomüoomi või endometrioosi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Relugoliksi, östradiooli (E2), kogu östrooni (E1) ja noretisterooni (NET) farmakokineetilised parameetrid pärast ühe Ryeqo tableti suukaudset manustamist tühja kõhuga tervetele postmenopausis naistele on kokku võetud tabelis 9.

Tabel 9. Relugoliksi, östradiooli, kogu östrooni ja noretisterooni ühekordse annuse farmakokineetilised parameetrid postmenopausis naistel

AUC 0-∞ 198,1 (111,6) 818,7 (334,4) 4126 (1650) 17,5 (8,46) (ng*h/ml või pg*h/ml) C (ng/ml või pg/ml) 25,99 (18,21) 27,95 (19,15) 188,4 (59,09) 3,57 (1,43) max T (h) max (0,25; 5,00) (0,25; 24,00) (2,00; 12,00) (0,50; 4,00) Terminaalne t (h) 61,5 (13,2) 16,6 (7,67) 15,9 (6,52) 10,9 (3,05) 1/2

Lühendid: AUC = kontsentratsiooni-aja kõveraalune pindala, aeg 0-st lõpmatuseni ekstrapoleeritud; 0-∞ C = maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; E1 = östroon; E2 = östradiool; NET = noretisteroon; max T = aeg maksimaalse täheldatud kontsentratsioonini; t = poolväärtusaeg max 1/2 Märkus. Selles tabelis on esitatud östradiooli ja konjugeerimata E1 algväärtustele kohandatud farmakokineetilised parameetrid. Näidatud on aritmeetilised keskmised ja standardhälbed, välja arvatud t , kus on näidatud mediaan ja vahemik (min, max). AUC on esitatud relugoliksi ja NET max 0-∞ puhul ühikutes ng*h/ml ning konjugeerimata E1 ja konjugeerimata E2 puhul ühikutes pg*h/ml. C on esitatud relugoliksi ja NET puhul ühikutes ng/ml ning konjugeerimata E1 ja konjugeerimata E2 puhul ühikutes pg/ml. Relugoliksi, östradiooli (E2), kogu östrooni (E1) ja noretisterooni (NET) farmakokineetilised parameetrid tasakaalukontsentratsiooni juures pärast Ryeqo manustamist üks kord ööpäevas 6 nädala jooksul tervetele premenopausis naistele, on kokku võetud tabelis 10. Tabel 10. Relugoliksi, östradiooli, kogu östrooni ja noretisterooni mitme annuse farmakokineetilised parameetrid premenopausis naistel AUC 0-24 157 (94,7) 784 (262) 4450 (1980) 25,5 (11,4) (ng*h/ml või pg*h/ml) C (ng/ml või pg/ml) 26 (21,4) 46,8 (17,3) 303 (137) 5,21 (1,53) max T (h) 3 (0,5; 6) 3 (0,50; 12,00) 4 (1; 8,08) 1 (1; 2) max Efektiivne t (h) ~ 25 17,1 (4,03) 13,9 (4,14) 8,28 (1,87) 1/2 Lühendid: AUC = kontsentratsiooni-aja kõveraalune pindala annustamisintervalli (24) ajal; 0-24 C = maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; E1 = östroon; E2 = östradiool; NET = noretisteroon; max T = aeg maksimaalse täheldatud kontsentratsioonini. max Märkus. Näidatud on aritmeetilised keskmised ja standardhälbed, välja arvatud t , kus on näidatud mediaan ja vahemik (min, max). AUC on esitatud relugoliksi ja NET puhul ühikutes ng*h/ml ning konjugeerimata E1 ja konjugeerimata E2 puhul ühikutes pg*h/ml. C on esitatud relugoliksi ja NET puhul ühikutes ng/ml ning konjugeerimata E1 ja konjugeerimata E2 puhul ühikutes pg/ml. Relugoliksi efektiivset poolväärtusaega on hinnatud pärast relugoliksi 40 mg annuste korduvat manustamist kumuleerumissuhte järgi AUC väärtuste põhjal. Imendumine Relugoliksi imendumine pärast suukaudset manustamist toimub peamiselt P-gp väljavoolutransporteri vahendusel, mille substraadiks relugoliks on. Pärast suukaudset manustamist imendub relugoliks kiiresti, esialgne suurim kontsentratsioon saabub 0,25 tunniga pärast manustamist, millele kuni 12 tunni jooksul pärast manustamist järgneb kas üks imendumisnäitaja tippväärtus või rohkem. Relugoliksi absoluutne biosaadavus on 11,6%. Pärast Ryeqo manustamist koos rasvarohke ja kaloririkka toiduga vähenesid relugoliksi AUC ja C tühja kõhuga manustamisega võrreldes vastavalt 38% ja 55%. Pärast Ryeqo ühekordse annuse suukaudset manustamist tühja kõhuga suurenesid konjugeerimata östradiooli kontsentratsioonid aeglaselt ja keskmised kontsentratsioonid saavutasid maksimaalsed väärtused 8 tundi pärast manustamist. Kui Ryeqot manustati pärast rasvarohke ja kaloririkka toidu tarbimist, toidu kliiniliselt olulist mõju östradiooli ega östrogeeni metaboliitide ekspositsioonile ei täheldatud. Pärast suukaudset manustamist toimub sooles ja maksas noretisteroonatsetaadi kiire biotransformatsioon noretisterooniks (NET). Pärast Ryeqo ühekordse annuse suukaudset manustamist tühja kõhuga olid NET-i kontsentratsioonid esialgu kvantitatiivselt määratavad 0,5 tundi pärast manustamist, seejärel suurenesid kiiresti ja keskmised kontsentratsioonid saavutasid maksimaalsed väärtused 1 tunni jooksul. Toidu mõju

Koos toiduga manustamine vähendas relugoliksi AUC-d ja C -i vastavalt 38% ja 55% võrreldes tühja kõhuga manustamisega; siiski ei loeta relugoliksi ekspositsiooni vähenemist kliiniliselt oluliseks. Toidu kliiniliselt olulist mõju östradiooli, östrogeeni metaboliitide ega noretisterooni ekspositsioonile ei täheldatud. Jaotumine Relugoliks seondub 68…71% ulatuses inimese plasmavalkudega, keskmine täisvere/plasma suhe on 0,78. Veres ringlevad östradiool ja noretisteroon seonduvad sarnases ulatuses suguhormoone siduva globuliiniga (SHBG; 36…37%) ja albumiiniga (61%), seondumata on vaid ligikaudu 1...2%. Aboluutse biosaadavuse uuringust saadud nähtava jaotusruumala (Vz) väärtus 19 x 103 pärast veenisisest manustamist osutab sellele, et relugoliks jaotub laialdaselt kudedesse. Eksogeense ja endogeense östradiooli jaotumine on sarnane. Östrogeenid jaotuvad organismis laialdaselt ning on suguhormoonide sihtelundites üldiselt suuremas kontsentratsioonis tuvastatavad.

Imetamine Kaheksal tervel täiskasvanud imetaval naisel läbi viidud ühekordse annusega ainult piimaga imetamise uuringus määrati pärast ühekordset suukaudset emale manustatud 40 mg relugoliksi annust imiku keskmiseks ööpäevaseks annuseks 0,00116 mg/kg/ööpäevas, mis põhines imiku standardsel piimatarbimisel 150 ml/kg/ööpäevas ja eeldades, et imiku keskmine kehakaal on 5 kg. Relugoliksi geomeetriline keskmine suhteline imiku annus (RID, relative infant dose) oli ligikaudu 0,20% vastavate ema kehakaalu järgi kohandatud annuste puhul. Pärast ühekordset suukaudset 40 mg annust emale oli 120 tunni (5 päeva) jooksul inimese rinnapiimast leitud relugoliksi keskmine kogus 0,0042 mg. Relugoliksi koguhulgast ligikaudu 70% eritus rinnapiima 24 tunni jooksul pärast ühekordset annust.

Võttes arvesse relugoliksi üks kord ööpäevas manustamise kahekordset akumulatsioonisuhet, on regulaarse ravi ajal inimese rinnapiima kontsentratsioon eeldatavasti ligikaudu kaks korda suurem kui ühekordse annuse järgselt, mille tulemuseks on hinnanguline geomeetriline keskmine RID ligikaudu 0,39%.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud viitavad, et relugoliksi üldisele maksas toimuvale oksüdatiivsele ainevahetusele kaasa aitavad peamised CYP-ensüümid olid CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%) ning oksüdatiivsed metaboliidid olid vastavalt CYP3A4/5 ja CYP2C8 moodustatud metaboliit A ja metaboliit B.

Eksogeense ja endogeense östradiooli metabolism on sarnane. Östradiooli ainevahetus toimub peamiselt maksas ja sooles, aga ka sihtelundites, ning selle käigus moodustuvad vähem aktiivsed või inaktiivsed metaboliidid, sealhulgas östroon, katehhoolöstrogeenid ning mitu östrogeeni sulfaati ja glükuroniidi. Östrogeenid erituvad sapiga, hüdrolüüsuvad ja reabsorbeeruvad (enterohepaatiline ringe) ning eritatakse bioloogiliselt inaktiivsel kujul peamiselt uriiniga. Östrooni ja östradiooli oksüdatsioonil osalevad tsütokroom P450 ensüümid, peamiselt CYP1A2, CYP1A2 (ekstrahepaatiline), CYP3A4, CYP3A5 ning CYP1B1 ja CYP2C9. Noretisterooni kõige tähtsamad metaboliidid on 5-alfa-dihüdronoretisteroon ja tetrahüdronoretisteroon, mis erituvad peamiselt uriiniga sulfaadi või glükuroniidi konjugaatidena.

Eritumine

Pärast imendumist eritub ligikaudu 20% relugoliksist muutumatul kujul toimeainena uriiniga ja 80% eritub ainevahetuse käigus mitme väiksema metaboolse raja kaudu ja/või sapisekretsiooni teel muutumatul kujul toimeainena. Ligikaudu 38% manustatud annusest eritub metaboliitidena (teised peale metaboliit C) rooja ja uriiniga. Metaboliit C, mis moodustub soole mikrofloora toimel, on roojas leiduv peamine metaboliit (51%) ja peegeldab mitteimendunud toimeaine sisaldust.

Relugoliksi, östradiooli ja noretisterooni eritumise terminaalfaasi poolväärtusaeg (t ) pärast Ryeqo tableti ühekordse annuse manustamist on vastavalt 61,5 tundi, 16,6 tundi ja 10,9 tundi. Üks kord ööpäevas manustades saabub relugoliksi tasakaalukontsentratsioon 12…13 päeva pärast. Pärast üks kord ööpäevas manustamist on relugoliksi kuhjumismäär ligikaudu kahekordne, mis peegeldab ligikaudu 25-tunnist efektiivset poolväärtusaega ja toetab relugoliksi manustamist üks kord ööpäevas. E2 ja NET kuhjumismäärad pärast üks kord ööpäevas manustamist on 33…47%, kuigi koos relugoliksiga (mis on sooles toimuva (presüsteemse) CYP3A vahendatud metabolismi nõrk indutseerija), on E2 eeldatav kuhjumine sarnane või pisut väiksem. Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusevahemikus 1...80 mg suureneb relugoliksi ekspositsioon annusega võrreldes rohkem kui proportsionaalselt, mis on kõige enam väljendunud suuremate kui 20 mg annuste korral; arvatakse, et see on seotud soole P-gp küllastatusega, mille tulemusel suukaudne biosaadavus suureneb. Üks kord ööpäevas manustatud 40 mg relugoliksi farmakokineetika on ajast sõltumatu.

Erirühmad

Ühekordse annuse farmakokineetilised parameetrid tervetel jaapanlastel ja europiididel ei erinenud, mis viitab etnilise tundlikkuse puudumisele relugoliksi farmakokineetika suhtes. Populatsiooni farmakokineetika analüüs viitab, et relugoliksi ekspositsioonis ei ole kliiniliselt olulisi erinevusi, mis tuleneksid vanusest, rassist või rahvusest, kehakaalust või KMI-st. Kuna nii östradiool kui ka noretisteroonatsetaat on hästi teadaolevad hormonaalsete kombinatsioonpreparaatide koostisosad, siis erirühmade uuringuid ei tehtud.

Neerukahjustus Pärast relugoliksi ühekordse 40 mg annuse manustamist raske neerukahjustusega patsientidele suurenesid relugoliksi ekspositsiooni AUC ja C normaalse neerufunktsiooniga tervete kontrollisikutega võrreldes vastavalt 1,5 ja 1,1 korda. Pärast relugoliksi ühekordse 40 mg annuse manustamist mõõduka neerukahjustusega patsientidele suurenesid relugoliksi ekspositsiooni AUC ja C normaalse neerufunktsiooniga tervete kontrollisikutega võrreldes 1,5 korda. Kerge max neerukahjustus ei olnud populatsiooni farmakokineetilises mudelis relugoliksi ühegi farmakokineetilise parameetri oluline kovariant. Kuigi mõõduka või raske neerukahjustusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4), ei ole kerge, mõõduka ega raske neerukahjustusega patsientidel vaja annust kohandada (vt lõik 4.2). Lõppstaadiumis neeruhaiguse (hemodialüüsiga või ilma) mõju Ryeqo koostisosade östradiooli, noretisterooni ja relugoliksi farmakokineetikale premenopausis naistel ei ole hinnatud. Relugoliksi, östradiooli või noretisterooni hemodialüüsiga eemaldatav kogus on teadmata. Maksakahjustus Ravimit ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 4.2). Pärast relugoliksi ühekordse 40 mg annuse manustamist kerge maksakahjustusega patsientidele vähenesid relugoliksi AUC ja C normaalse maksafunktsiooniga tervete kontrollisikutega võrreldes vastavalt 31% ja 24%. Pärast max relugoliksi ühekordse 40 mg annuse manustamist mõõduka maksakahjustusega patsientidele vähenes relugoliksi AUC 5% ja C suurenes 1,2 korda võrreldes normaalse maksafunktsiooniga tervete 0-∞ max kontrollisikutega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilisi uuringuid relugoliksiga kombinatsioonis östradiooli ja noretisteroonatsetaadiga ei ole läbi viidud. Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Relugoliksi suukaudsel manustamisel tiinetele küülikutele organogeneesi perioodil täheldati spontaanaborte ja kogu pesakonna hukkumist ekspositsioonide (AUC) juures, mis olid võrreldavad inimesele soovitatava annusega 40 mg ööpäevas saavutatavaga. Rottidel ei täheldatud embrüofetaalsele arengule mingeid toimeid; kuid sellel liigil ei ole relugoliksil olulist toimet GnRH retseptoritesse. Loomkatsetes avaldas östradiool või östradioolvaleraat juba üsna väikestes annustes embrüoletaalset toimet; täheldati urogenitaaltrakti väärarendeid ja isasloodete feminiseerumist.

Noretisteroon, nagu teisedki progestageenid, põhjustasid rottidel ja ahvidel emasloodete virilisatsiooni. Pärast noretisterooni suuri annuseid täheldati embrüoletaalset toimet.

Laktatsioon

Lakteerivatel rottidel, kellele manustati 14. poegimisjärgsel päeval radiomärgistatud relugoliksit 30 mg/kg, oli 2 tundi pärast manustamist relugoliksi ja/või selle metaboliitide kontsentratsioon piimas kuni 10 korda suurem kui plasmas, vähenedes 48. tunniks pärast manustamist väikestele väärtustele. Suurem osa piimas leiduvast relugoliksist tingitud radioaktiivsusest tulenes muutumatust relugoliksist.

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariskide hindamise uuringud on näidanud, et see ravim võib kujutada ohtu veekeskkonnale (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Mannitool (E421) Naatriumtärklisglükolaat Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Magneesiumstearaat (E572) Hüpromelloos, tüüp 2910 (E464) Titaandioksiid (E171) Triatsetiin (E1518) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pudel Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid, mis sisaldavad desikanti ja on suletud tihendiga lastekindla polüpropüleenist korgiga, sisaldavad 28 õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pakend sisaldab 28 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti.

Blister PVC/Al blister, mis sisaldab desikanti, on pakendatud PET/Al/PE kolmekordsest fooliumist kotikesse ja sisaldab 14 õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pakend sisaldab 28 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

See ravim võib kujutada endast ohtu keskkonnale (vt lõik 5.3). Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada kohalike nõuete järgi.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1565/001 EU/1/21/1565/002 EU/1/21/1565/003 EU/1/21/1565/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. juuli 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26. märts 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid relugoliks/östradiool/noretisteroonatsetaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg relugoliksit, 1 mg östradiooli (hemihüdraadina) ja 0,5 mg noretisteroonatsetaati.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosmonohüdraati. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid

28 õhukese polümeerikattega tabletti 3 × 28 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Desikanti ei tohi alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1565/001 28 EU/1/21/1565/002 84 (3 pakendit, igas 28) EU/1/21/1565/003 28 EU/1/21/1565/004 84

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ryeqo

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid relugoliks/östradiool/noretisteroonatsetaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg relugoliksit, 1 mg östradiooli (hemihüdraadina) ja 0,5 mg noretisteroonatsetaati.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosmonohüdraati. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid

14 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Desikanti ei tohi alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1565/003 28 EU/1/21/1565/004 84

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid relugoliks/östradiool/noretisteroonatsetaat

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Gedeon Richter Plc.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

5. MUU

E→T→K→N→R→L→P→...→P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid relugoliks/östradiool/noretisteroonatsetaat

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

28 tabletti

6. MUU

Sisaldab ka laktoosmonohüdraati. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.

Desikanti ei tohi alla neelata.

Gedeon Richter Plc.