RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rozlytrek 100 mg kõvakapslid Rozlytrek 200 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Rozlytrek 100 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg entrektiniibi.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kõvakapsel sisaldab 65 mg laktoosi.

Rozlytrek 200 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 200 mg entrektiniibi.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kõvakapsel sisaldab 130 mg laktoosi ja 0,6 mg asovärvainet päikeseloojangukollane FCF (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Rozlytrek 100 mg kõvakapslid

Kollase läbipaistmatu kapslikorpuse ja kapslikaanega kõvakapsel, suurusega 2 (pikkus 18 mm), kapslikorpusele on sinise tindiga trükitud ENT 100.

Rozlytrek 200 mg kõvakapslid

Oranži läbipaistmatu kapslikorpuse ja kapslikaanega kõvakapsel, suurusega 0 (pikkus 21,7 mm), kapslikorpusele on sinise tindiga trükitud ENT 200.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Neurotroofse türosiini retseptori kinaasi (NTRK) geenifusioon

Rozlytrek’i monoteraapia on näidustatud soliidtuumoriga täiskasvanutele ja üle 1 kuu vanustele lastele, kelle tuumoril on NTRK geenifusioon ja

• kelle haigus on lokaalselt kaugelearenenud, metastaatiline või kui kirurgiline resektsioon viib suure tõenäosusega raske seisundi tekkeni, ning
• kes ei ole saanud eelnevalt NTRK inhibiitorit,
• kellel puuduvad rahuldavad ravivõimalused (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

ROS1 geenifusioon Rozlytrek’i monoteraapia on näidustatud ROS1-positiivse kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga täiskasvanutele, keda ei ole eelnevalt ROS1 inhibiitoritega ravitud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Rozlytrek’iga tuleb alustada vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all.

Patsientide selektsioon

NTRK geenifusioon NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega patsientide selekteerimiseks on vaja kasutada valideeritud analüüsi. NTRK geenifusiooni olemasolu tuleb kindlaks teha enne Rozlytrek’iga ravi alustamist (vt lõik 5.1).

ROS1 geenifusioon ROS1-positiivse mitteväikerakk-kopsuvähiga (non-small cell lung cancer, NSCLC) täiskasvanud patsientide selekteerimiseks on vaja kasutada valideeritud analüüsi. ROS1 olemasolu tuleb kindlaks teha enne Rozlytrek’iga ravi alustamist (vt lõik 5.1).

Annustamine

Rozlytrek on saadaval kõvakapslite või õhukese polümeerikattega graanulitena.

Arst peab määrama sobivaima ravimvormi ettenähtud annusest ja patsiendi vajadustest lähtuvalt.

• Terveid kapsleid soovitatakse kasutada patsientidel, kes saavad terveid kapsleid neelata ja kellele vajalik annus on 100 mg või jagub 100 mg-ga. Patsiendid, kellel on kapslite neelamine raskendatud või kes ei ole võimelised kapsleid neelama või kes vajavad enteraalset manustamist (nt mao- või nasogastraalsondi kaudu), võivad saada ravi Rozlytrek kapslitega, mis manustatakse suukaudse suspensioonina. Vt lõik „Manustamisviis“ allpool ja lõik 6.6.

• Rozlytrek õhukese polümeerikattega graanuleid soovitatakse kasutada lastel, kellel on kapslite neelamine raskendatud või kes ei ole võimelised kapsleid neelama, kuid kes saavad neelata pehmet toitu ja kellele vajalik annus on 50 mg või jagub 50 mg-ga. Õhukese polümeerikattega graanulid tuleb puistata pehmele toidule. Vt annustamisteavet Rozlytrek õhukese polümeerikattega graanulite ravimi omaduste kokkuvõttest.

Täiskasvanud Soovitatav annus täiskasvanutele on 600 mg entrektiniibi üks kord ööpäevas.

Lapsed Lapsed vanuses üle 6 kuu Soovitatav annus üle 6 kuu vanustele lastele põhineb kehapindalal (body surface area, BSA) (vt tabel 1). Patsiendid, kellel on kapslite neelamine raskendatud või kes ei ole võimelised kapsleid neelama, kuid saavad neelata pehmet toitu, võivad saada ravi Rozlytrek õhukese polümeerikattega graanulitega. Vt annustamisteavet Rozlytrek õhukese polümeerikattega graanulite ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 1: Annustamissoovitused üle 6 kuu vanustele lastele

Kehapindala (BSA)* Üks kord ööpäevas manustatav annus ≤ 0,42 m2 250 mg/m2**

0,43 m2 kuni 0,50 m2 100 mg 0,51 m2 kuni 0,80 m2 200 mg

0,81 m2 kuni 1,10 m2 300 mg 1,11 m2 kuni 1,50 m2 400 mg

≥ 1,51 m2 600 mg *Tabelis 1 toodud BSA kategooriad ja annustamissoovitused põhinevad ekspositsioonide täpsel võrdlemisel eesmärkannusega 300 mg/m2. **Võimaldamaks annuse muutmist 10 mg kaupa, võib kasutada kapslitest valmistatud suukaudset suspensiooni. Vt lõik „Manustamisviis“ allpool ja lõik 6.6. Lapsed vanuses > 1 kuu kuni ≤ 6 kuud Soovitatav annus lastele vanuses > 1 kuu kuni ≤ 6 kuud on 250 mg entrektiniibi m2 BSA kohta üks kord ööpäevas, kasutades kapsleid, millest on valmistatud suukaudne suspensioon.

Kapslid manustatakse suukaudse suspensioonina (suukaudne või enteraalne manustamine), mis võimaldab annustamist 10 mg täpsusega. Ööpäevane manustatav annus tuleb ümardada lähima 10 mg-ni, nagu on kirjeldatud lõigus „Manustamisviis“ allpool ja lõigus 6.6.

Ravi kestus Ravi Rozlytrek’iga on soovitatav jätkata kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Hilinenud või unustatud annused Kui Rozlytrek’i plaaniline annus jääb võtmata, võivad patsiendid selle sisse võtta juhul, kui järgmise annuse võtmiseni on aega üle 12 tunni.

Tervete kapslite puhul, kui patsient oksendab vahetult pärast Rozlytrek’i annuse võtmist, võib ta seda annust korrata.

Kui kapsleid manustab suukaudse suspensioonina keegi muu kui tervishoiutöötaja (nt hooldajad või lapsevanemad) ning vahetult pärast annuse manustamist oksendab/sülitab patsient selle osaliselt või täielikult välja, peab hooldaja järgmiste sammude osas nõu pidama tervishoiutöötajaga.

Annuse muutmine

Kõrvaltoimete ohjamiseks võib olla vaja ravi Rozlytrek’iga ajutiselt katkestada, annust vähendada või ravi lõpetada, kui tekivad teatud kõrvaltoimed (vt tabel 3) või põhinedes raviarsti poolt patsiendi ohutusele või taluvusele antud hinnangul. Täiskasvanud Täiskasvanutel võib Rozlytrek’i annust vähendada kuni 2 korda sõltuvalt taluvusest (vt tabel 2). Ravi Rozlytrek’iga tuleb alaliselt lõpetada, kui patsient ei talu annust 200 mg üks kord ööpäevas.

Lapsed Üle 1 kuu vanustel lastel võib Rozlytrek’i annust vähendada kuni 2 korda sõltuvalt taluvusest (vt tabel 2).

Tabel 2: Annuse vähendamise skeem täiskasvanutele ja lastele

Algannus üks Esimene annuse Teine annuse Patsientidel, kes ei kord ööpäevas vähendamine vähendamine talu Rozlytrek’i 250 mg/m2 Vähendada üks kord Vähendada üks kord pärast kahte 100 mg 50 mg või 100 mg üks kord 50 mg üks kord ööpäevas Rozlytrek’iga 200 mg 150 mg üks kord ööpäevas 100 mg üks kord ööpäevas 300 mg 200 mg üks kord ööpäevas 100 mg üks kord ööpäevas 400 mg 300 mg üks kord ööpäevas 200 mg üks kord ööpäevas 600 mg 400 mg üks kord ööpäevas 200 mg üks kord ööpäevas *Võimaldamaks annuse muutmist 10 mg kaupa, võib kasutada kapslitest valmistatud suukaudset suspensiooni. Vt lõik „Manustamisviis“ allpool ja lõik 6.6. **Esmaspäev (100 mg), teisipäev (50 mg), kolmapäev (100 mg), neljapäev (50 mg), reede (100 mg), laupäev (50 mg) ja pühapäev (100 mg). Tabelis 3 on toodud Rozlytrek’i annuse muutmise soovitused täiskasvanutele ja lastele teatud kõrvaltoimete korral (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Tabel 3: Rozlytrek’i annuse muutmise soovitused täiskasvanutel ja lastel kõrvaltoimete korral

Kõrvaltoime Raskusaste* Annuse muutmine

Südame 3. raskusaste) paispuudulikkus Raske, kus sümptomid Kognitiivsed häired Rasked muutused, mis Hüperurikeemia • Katkestada ravi Rozlytrek’iga kuni nähtude

Kõrvaltoime Raskusaste* Annuse muutmine

QT-intervalli • Taasalustada ravi sama annusega, kui pikenemine QT-intervalli pikenemist põhjustavad Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Aneemia või neutropeenia

Kõrvaltoime Raskusaste* Annuse muutmine

Muud kliiniliselt olulised 3. või 4. raskusaste kõrvaltoimed * Raskusaste on määratletud vastavalt Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) versioonile 4.0. Tugevad või mõõdukad CYP3A inhibiitorid Täiskasvanutel ja üle 1 kuu vanustel lastel tuleb tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitorite samaaegset kasutamist vältida (vt lõik 4.4). Kui täiskasvanutel on koosmanustamine vältimatu, peab tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitorite kasutamine koos Rozlytrek’iga piirduma 14 päevaga ning Rozlytrek’i annust tuleb vähendada järgmiselt:

• 100 mg üks kord ööpäevas kasutamisel koos tugevate CYP3A inhibiitoritega (vt lõik 4.5);
• 200 mg üks kord ööpäevas kasutamisel koos mõõdukate CYP3A inhibiitoritega.

Kui tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitorite samaaegne kasutamine lõpetatakse, võib uuesti kasutusele võtta Rozlytrek’i annuse, mida võeti enne tugeva või mõõduka CYP3A inhibiitoriga ravi alustamist. Pika poolväärtusajaga CYP3A4 inhibiitorite puhul võib olla vajalik väljauhtmisperiood (vt lõik 4.5). Patsientide erirühmad

Eakad 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge (Childi-Pugh’ A), mõõduka (Childi-Pugh’ B) või raske (Childi-Pugh’ C) maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksafunktsiooni ja kõrvaltoimete suhtes (vt tabel 3).

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole entrektiniibi kasutamist uuritud (vt lõik 5.2).

Lapsed Entrektiniibi ohutus ja efektiivsus 1 kuu vanustel ja noorematel lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Rozlytrek on suukaudseks või enteraalseks (nt mao- või nasogastraalsondi kaudu) manustamiseks.

Rozlytrek’i võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2), kuid seda ei tohi võtta koos greibi, greibimahla või pomerantsiga (vt lõik 4.5). Kõvakapslid tuleb neelata tervelt. Kapsleid ei tohi purustada ega närida.

Kapslite manustamine suukaudse suspensioonina Üksikasjalikku teavet kapslitest suukaudse suspensiooni valmistamise kohta vt lõik 6.6.

Rozlytrek tuleb sisse võtta kohe pärast suukaudse suspensiooni valmistamist. Suspensioon, mida ei ole kasutatud 2 tunni jooksul, tuleb minema visata (vt lõik 6.4).

Patsient peab pärast suukaudse suspensiooni võtmist jooma vett, et tagada kogu ravimpreparaadi allaneelamine. Kui vajalik on enteraalne manustamine (nt mao- või nasogastraalsondi kaudu), tuleb suukaudne suspensioon manustada sondi kaudu. Pärast Rozlytrek’i manustamist tuleb sond vee või piimaga läbi loputada. Ravimi manustamisel toitmissondi kaudu tuleb järgida tootja juhiseid, vt lõik 6.6.

Üksikasjalik juhend kapslitest valmistatud suukaudse suspensiooni manustamiseks on toodud pakendi infolehe lõpus olevas kasutusjuhendis.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Efektiivsus erinevate kasvajatüüpide puhul

Rozlytrek’i kasu on tõestatud üheharulistes uuringutes, mis hõlmasid suhteliselt väikest patsientide valimit, kellel olid NTRK geenifusiooniga kasvajad. Rozlytrek’i soodsat toimet on näidatud üldise ravivastuse määra ja ravivastuse kestuse põhjal piiratud arvu kasvajatüüpide puhul. Sõltuvalt kasvaja tüübist ning samaaegsetest genoomi muutustest võib toime olla kvantitatiivselt erinev (vt lõik 5.1). Nimetatud põhjustel tuleb Rozlytrek’i kasutada ainult juhul, kui puuduvad rahuldavad ravivõimalused (st mille puhul kliiniline kasu ei ole tõestatud või kui ravivõimalused on ammendunud).

Kognitiivsed häired

Rozlytrek’i kliinilistes uuringutes on teatatud kognitiivsete häirete, sealhulgas segasuse, vaimse seisundi muutuste, mäluhäirete ja hallutsinatsioonide tekkest (vt lõik 4.8). Üle 65-aastastel patsientidel oli nende häirete esinemissagedus suurem kui noorematel patsientidel. Patsiente tuleb jälgida kognitiivsete häirete nähtude suhtes. Põhinedes kognitiivsete häirete raskusel, tuleb ravi Rozlytrek’iga muuta, nagu on kirjeldatud lõigu 4.2 tabelis 3.

Patsiente tuleb teavitada kognitiivsete muutuste tekkevõimalusest Rozlytrek’iga ravi ajal. Kui patsiendil tekivad kognitiivsed häired, tuleb teda juhendada, et ta ei juhiks autot ega töötaks masinatega kuni sümptomite taandumiseni (vt lõik 4.7).

Luumurrud

Kliinilistes uuringutes on luumurdudest teatatud 29,7%-l (27/91) Rozlytrek’iga ravitud lastest (vt lõik 4.8). Luumurde esines peamiselt alla 12-aastastel lastel ja tegemist oli alajäseme (eeskätt reieluu proksimaalse osa, sääreluu, labajala ja pindluu) murdudega. Nii täiskasvanutel kui ka lastel esinesid mõned luumurrud seoses kukkumise või muu kahjustatud piirkonna traumaga. Neljateistkümnel lapsel

tekkis luumurd rohkem kui ühel korral. Luumurrud paranesid enamusel lastest (vt lõik 4.8). Viiel lapsel katkestati luumurru tõttu ravi Rozlytrek’iga. Luumurdude tõttu lõpetati ravi kuuel lapsel. Patsiente, kellel esinevad luumurru nähud või sümptomid (nt valu, ebanormaalne kõnnak, liikuvuse muutused, deformatsioon), tuleb kohe uurida.

Hüperurikeemia

Entrektiniibiga ravitud patsientidel on täheldatud hüperurikeemiat. Enne Rozlytrek’iga ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal tuleb kontrollida seerumi kusihappesisaldust. Patsiente tuleb jälgida hüperurikeemia nähtude ja sümptomite suhtes. Kliinilise näidustuse korral tuleb alustada ravi uraatide sisaldust vähendavate ravimpreparaatidega ning hüperurikeemia nähtude ja sümptomite ilmnemisel ravi Rozlytrek’iga katkestada. Rozlytrek’i annust tuleb muuta vastavalt hüperurikeemia raskusastmele, nagu on kirjeldatud lõigu 4.2 tabelis 3.

Südame paispuudulikkus

Rozlytrek’i kliinilistes uuringutes on südame paispuudulikkuse tekkest teatatud 5,4%-l patsientidest (vt lõik 4.8). Seda on täheldatud patsientidel südamehaiguse anamneesiga või ilma, ning see taandus 63,0%-l neist patsientidest sobiva kliinilise ravi alustamise ja/või Rozlytrek’i annuse vähendamise/ravi katkestamise järgselt.

Patsientidel, kellel esinevad südame paispuudulikkuse sümptomid või teadaolevad riskifaktorid, tuleb enne ravi alustamist Rozlytrek’iga hinnata vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (left ventricular ejection fraction, LVEF). Rozlytrek’i saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning neid, kellel tekivad südame paispuudulikkuse kliinilised nähud ja sümptomid (sealhulgas hingeldus või tursed), tuleb uurida ja vastavalt kliinilisele vajadusele ravida.

Sõltuvalt südame paispuudulikkuse raskusest tuleb ravi Rozlytrek’iga muuta, nagu on kirjeldatud lõigu 4.2 tabelis 3.

QTc-intervalli pikenemine

Kliinilistes uuringutes on Rozlytrek’iga ravitud patsientidel täheldatud QTc-intervalli pikenemist (vt lõik 4.8).

Rozlytrek’i kasutamist tuleb vältida patsientidel, kellel on ravieelselt QTc-intervall pikem kui 450 millisek, kaasasündinud pika QTc sündroom või kes võtavad teadaolevalt QTc-intervalli pikendavaid ravimeid. Rozlytrek’i kasutamist tuleb vältida patsientidel, kellel on elektrolüütide tasakaalu häired või märkimisväärne südamehaigus, kaasa arvatud hiljutine müokardiinfarkt, südame paispuudulikkus, ebastabiilne stenokardia ja bradüarütmiad. Kui raviarsti hinnangul potentsiaalne kasu Rozlytrek’i kasutamisest mis tahes sellise seisundiga patsiendil kaalub üles võimalikud riskid, tuleb rakendada täiendavat jälgimist ja kaaluda spetsialisti konsultatsiooni.

Soovitatav on EKG hindamine ja elektrolüütide määramine enne ravi alustamist ja üks kuu pärast Rozlytrek’iga ravi alustamist. Samuti on soovitatav EKG ja elektrolüütide regulaarne jälgimine ravi ajal vastavalt kliinilisele näidustusele.

Sõltuvalt QTc-intervalli pikenemise raskusest tuleb ravi Rozlytrek’iga muuta, nagu on kirjeldatud lõigu 4.2 tabelis 3.

Rasestumisvõimelised naised

Rozlytrek võib rasedale manustatuna põhjustada lootekahjustust. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid ravi ajal ja kuni 5 nädalat pärast Rozlytrek’i viimase annuse manustamist. Meespatsiendid, kelle partnerid on rasestumisvõimelised naised, peavad kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid ravi ajal Rozlytrek’iga ja 3 kuud pärast viimast annust (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

Ravimite koostoimed

Rozlytrek’i manustamisel koos tugeva või mõõduka CYP3A inhibiitoriga suureneb entrektiniibi plasmakontsentratsioon (vt lõik 4.5), mille tagajärjel võib suureneda kõrvaltoimete sagedus või raskus. Vältida tuleb Rozlytrek’i manustamist koos tugeva või mõõduka CYP3A inhibiitoriga. Rozlytrek’i annust täiskasvanud patsientidel tuleb vähendada, kui koosmanustamist ei ole võimalik vältida (vt lõik 4.2).

Ravi ajal Rozlytrek’iga tuleb hoiduda greibi, greipi sisaldavate toodete ja pomerantsi tarbimisest.

Rozlytrek’i manustamisel koos tugeva või mõõduka CYP3A või P-gp indutseerijaga väheneb entrektiniibi plasmakontsentratsioon (vt lõik 4.5), mille tagajärjel võib väheneda Rozlytrek’i efektiivsus, ja seda tuleb vältida.

Laktoositalumatus

Rozlytrek sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Päikeseloojangukollane FCF (E110)

Rozlytrek 200 mg kõvakapslid sisaldavad päikeseloojangukollast FCF (E110), mis võib tekitada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Entrektiniibi toime teistele ravimitele

Entrektiniibi toime CYP substraatidele Entrektiniib on nõrk CYP3A4 inhibiitor. 600 mg entrektiniibi üks kord ööpäevas manustamisel patsientidele koos suukaudse midasolaamiga (tundlik CYP3A substraat) suurenes midasolaami AUC 50%, kuid C vähenes 21%. Kõrvaltoimete suurenenud ohu tõttu peab olema ettevaatlik entrektiniibi max manustamisel koos tundlike CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline vahemik (nt tsisapriid, tsüklosporiin, ergotamiin, fentanüül, pimosiid, kinidiin, takroliimus, alfentanüül ja siroliimus). Entrektiniibi toime P-gp substraatidele In vitro andmed näitavad, et entrektiniibil on P-glükoproteiini (P-gp) inhibeeriv potentsiaal. Entrektiniibi 600 mg üksikannuse manustamisel koos digoksiiniga (tundlik P-gp substraat) suurenes digoksiini C 28% ja AUC 18%. Digoksiini renaalne kliirens oli sarnane selle kasutamisel üksinda ja max koos entrektiniibiga, mis näitab entrektiniibi minimaalset toimet digoksiini reaalsele kliirensile. Entrektiniibi toimet digoksiini imendumisele ei loeta kliiniliselt oluliseks, kuid ei ole teada, kas entrektiniibi toime tundlikumatele suukaudsetele P-gp substraatidele (nagu dabigatraaneteksilaat) võib olla suurem.

Entrektiniibi toime BCRP substraatidele In vitro uuringutes täheldati BCRP inhibeerimist. Inhibeerimise kliiniline tähtsus on teadmata, kuid suurenenud imendumise ohu tõttu on soovitav ettevaatus tundlike suukaudsete BCRP substraatide (nt metotreksaat, mitoksantroon, topotekaan, lapatiniib) manustamisel koos entrektiniibiga. Entrektiniibi toime teiste transporterite substraatidele In vitro andmed näitavad, et entrektiniibil on nõrk orgaanilisi anioone transportivat polüpeptiidi (OATP)1B1 inhibeeriv potentsiaal. Inhibeerimise kliiniline tähtsus on teadmata, kuid suurenenud imendumise ohu tõttu on soovitav ettevaatus tundlike suukaudsete OATP1B1 substraatide (nt atorvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin, repagliniid, bosentaan) manustamisel koos entrektiniibiga.

Entrektiniibi toime PXR poolt reguleeritud ensüümidele In vitro uuringud näitavad, et entrektiniib võib indutseerida pregnaan-X retseptori (PXR) poolt reguleeritud ensüüme (nt CYP2C perekond ja UGT). Entrektiniibi manustamisel koos CYP2C8, CYP2C9 või CYP2C19 substraatidega (nt repagliniid, varfariin, tolbutamiid või omeprasool) võib väheneda nende ekspositsioon.

Suukaudsed kontratseptiivid Praegu ei ole teada, kas entrektiniib võib vähendada süsteemselt toimivate hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust. Seetõttu on süsteemselt toimivaid hormonaalseid kontratseptiive kasutavatel naistel soovitatav lisaks kasutada barjäärimeetodit (vt lõik 4.6).

Teiste ravimite toime entrektiniibile

In vitro andmete põhjal on CYP3A4 põhiline ensüüm, mis vahendab entrektiniibi metabolismi ja selle põhilise aktiivse metaboliidi M5 teket.

CYP3A või P-gp indutseerijate toime entrektiniibile Tugeva CYP3A indutseerija rifampitsiini suukaudsete korduvannuste ja entrektiniibi suukaudse üksikannuse koosmanustamisel vähenes entrektiniibi AUC 77% ja C 56%. Entrektiniibi manustamist koos CYP3A/P-gp indutseerijatega (sealhulgas, kuid mitte ainult karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin, rifampitsiin, liht-naistepuna [Hypericum perforatum], apalutamiid, ritonaviir, deksametasoon) tuleb vältida.

Kui Rozlytrek’i manustamist koos deksametasooniga ei ole võimalik vältida, peab deksametasooni soovitatava annuse kindlaks määrama tervishoiutöötaja. CYP3A või P-gp inhibiitorite toime entrektiniibile Tugeva CYP3A4 inhibiitori itrakonasooli manustamisel koos entrektiniibi suukaudse üksikannusega suurenes AUC 600% ja C 173%. Füsioloogiapõhise farmakokineetilise modelleerimise alusel on inf max 2-aastastel lastel oodata sarnast toime suurusjärku. Tugevate ja mõõdukate CYP3A inhibiitorite (sealhulgas, kuid mitte ainult ritonaviir, sakvinaviir, ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, greip või pomerants) samaaegset manustamist tuleb vältida. Kui tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne kasutamine on vältimatu, on vajalik entrektiniibi annuse muutmine (vt lõik 4.2).

Kuigi ei ole oodata P-gp-d inhibeeriva toimega ravimpreparaatide märkimisväärset mõju entrektiniibi farmakokineetikale, peab tugevate või mõõdukate P-gp inhibiitorite (nt verapamiil, nifedipiin, felodipiin, fluvoksamiin, paroksetiin) samaaegsel kasutamisel koos entrektiniibiga olema ettevaatlik entrektiniibi ekspositsiooni suurenemise ohu tõttu (vt lõik 5.2).

Mao pH taset tõstvate ravimite toime entrektiniibile Prootonpumba inhibiitori lansoprasooli manustamisel koos entrektiniibi 600 mg üksikannusega vähenes entrektiniibi AUC 25% ja C 23%. Entrektiniibi manustamisel koos prootonpumba inhibiitorite või teiste mao pH-taset tõstvate ravimitega (nt H2-retseptori antagonistid või antatsiidid) ei ole annuse kohandamine vajalik. Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelistele naispatsientidele tuleb enne Rozlytrek’iga ravi alustamist teha meditsiiniliselt kontrollitud rasedusuuring.

Rasestumisvõimelised naispatsiendid peavad ravi ajal ja vähemalt 5 nädalat pärast Rozlytrek’i viimast annust kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Praegu ei ole teada, kas entrektiniib võib vähendada süsteemselt toimivate hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust (vt lõik 4.5). Seetõttu on süsteemselt toimivaid hormonaalseid kontratseptiive kasutavatel naistel soovitatav lisaks kasutada barjäärimeetodit.

Meespatsiendid, kelle partnerid on rasestumisvõimelised naised, peavad ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast Rozlytrek’i viimast annust kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõik 5.3).

Rasedus

Entrektiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsete ja toimemehhanismi põhjal võib entrektiniib rasedale manustatuna põhjustada lootekahjustust (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Rozlytrek’i ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta kontratseptsiooni.

Rozlytrek’iga ravi saavaid naispatsiente tuleb teavitada lootekahjustuse ohust. Rasestumise korral tuleb ühendust võtta arstiga. Imetamine

Ei ole teada, kas entrektiniib või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski rinnapiima saavatele lastele ei saa välistada. Rozlytrek’iga ravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Entrektiniibi toime hindamiseks ei ole loomadel fertiilsusuuringuid tehtud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rozlytrek mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsienti tuleb juhendada, et kui tal tekivad ravi ajal Rozlytrek’iga kognitiivsed kõrvaltoimed, sünkoop, ähmane nägemine või pearinglus, tuleb hoiduda autojuhtimisest ja masinatega töötamisest kuni sümptomite taandumiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 20%) olid väsimus, kõhukinnisus, kõhulahtisus, pearinglus, maitsehäire, tursed, kehakaalu tõus, aneemia, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, iiveldus, düsesteesia, valu, oksendamine, püreksia, artralgia, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine ja hingeldus, kognitiivsed häired, köha ja alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine. Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed (≥ 2%) olid kopsuinfektsioon (5,3%), luumurrud (4,1%), hingeldus (3,6%), kognitiivne häire (2,9%), pleuraefusioon (2,5%) ning püreksia (2,5%). Kõrvaltoime tõttu lõpetas ravi alaliselt 6,0% patsientidest.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 4 on kokku võetud kõrvaltoimed, mis esinesid 762 täiskasvanul ja 91 lapsel, keda raviti Rozlytrek’iga kolmes täiskasvanute kliinilises uuringus (ALKA, STARTRK-1 ja STARTRK-2), ühes laste kliinilises uuringus (STARTRK-NG) ning ühes täiskasvanute ja laste kliinilises uuringus (TAPISTRY). Kasutuskestuse mediaan oli 8,6 kuud.

Tabel 5 hõlmab lapsi kolmest kliinilisest uuringust: STARTRK-NG, STARTRK-2 ja TAPISTRY. Kasutuskestuse mediaan oli 11,1 kuud. Laste andmed valitud kõrvaltoimete kirjelduses peegeldavad Rozlytrek’i kasutamist selles laste laiendatud ohutuspopulatsioonis (n = 91). Laste laiendatud populatsioonis täheldatud ohutusprofiil oli kooskõlas laste teadaoleva ohutusprofiiliga allpool tabelis 4 toodud ohutuse koondpopulatsiooni põhjal.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Kasutatud on järgmisi esinemissageduse kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4: Kliinilistes uuringutes Rozlytrek’iga ravitud täiskasvanud patsientidel ja lastel esinenud kõrvaltoimed (n = 853)

Organsüsteemi raskus- ≥ 3. raskusaste klass astmed (%) Infektsioonid ja Kuseteede infektsioon 15,7 Väga sage 2,7 infestatsioonid Kopsuinfektsioon1 14,4 Väga sage 6,1* Vere ja Aneemia 33,4 Väga sage 9,7 lümfisüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Närvisüsteemi Kognitiivsed häired5 23,3 Väga sage 3,6 häired Perifeerne sensoorne

Organsüsteemi raskus- ≥ 3. raskusaste klass astmed (%) Silma kahjustused Ähmane nägemine10 11,7 Väga sage 0,2 Südame häired Elektrokardiogrammil QTc Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, Hingeldus 23,8 Väga sage 4,9* rindkere ja Köha 21,1 Väga sage 0,4 mediastiinumi häired Seedetrakti häired Maksa ja suurenemine sapiteede häired ALAT aktiivsuse Naha ja Lööve13 13,4 Väga sage 1,2 nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja 31,5 Väga sage 1,2 kuseteede häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid * Raskusastmed 3...5, kaasa arvatud surmaga lõppenud kõrvaltoimed (sealhulgas 4 pneumoonia ja 3 hingelduse juhtu, 1 südamepuudulikkuse juht ning 1 tuumori lüüsi sündroomi juht) 1 Kopsuinfektsioon (bronhiit, alumiste hingamisteede infektsioon, kopsuinfektsioon, pneumoonia, hingamisteede infektsioon, ülemiste hingamisteede infektsioon) 2 Neutropeenia (neutropeenia, neutrofiilide arvu langus) 3 Pearinglus (pearinglus, vertiigo, posturaane pearinglus) 4 Düsesteesia (paresteesia, hüperesteesia, hüpesteesia, düsesteesia) 5 Kognitiivsed häired (kognitiivne häire, segasusseisund, mäluhäired, tähelepanuhäire, amneesia, vaimse seisundi muutused, hallutsinatsioonid, deliirium, desorientatsioon, „ajuudu“ ehk mõte ei liigu, aktiivsus- ja tähelepanuhäire, nägemishallutsinatsioonid, kuulmishallutsinatsioonid, vaimse võimekuse langus, psüühikahäire) 6 Perifeerne sensoorne neuropaatia (neuralgia, perifeerne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia) 7 Ataksia (ataksia, tasakaaluhäire, kõnnakuhäired) 8 Unehäired (liigunisus, unetus, unehäire, unisus) 9 Meeleolu häired (ärevus, afektlabiilsus, afektiivne häire, agiteeritus, depressiivne meeleolu, eufooriline meeleolu, meeleolu muutused, meeleolu kõikumine, ärrituvus, depressioon, püsiv depressiivne häire, psühhomotoorne aeglustumine)

Organsüsteemi raskus- ≥ 3. raskusaste klass astmed (%) 10 Ähmane nägemine (kahelinägemine, ähmane nägemine, nägemislangus) 11 Südame paispuudulikkus (äge parema vatsakese puudulikkus, südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, krooniline parema vatsakese puudulikkus, väljutusfraktsiooni langus, kopsuturse) 12 Hüpotensioon (hüpotensioon, ortostaatiline hüpotensioon) 13 Lööve (lööve, makulopapuloosne lööve, sügelev lööve, punetav lööve, papuloosne lööve) 14 Luumurrud (puusanapa murd, hüppeliigesemurd, rebimismurd, bursiit, kõhrevigastus, rangluumurd, kompressioonmurd, reieluukaelamurd, reieluumurd, pindluumurd, pöialuumurd, luumurd, ristluumurd, käeluumurd, puusaluumurd, õlavarreluumurd, niudeluumurd, lõualuumurd, liigesevigastus, jäseme luumurd, alajäseme luumurd, nimmelülimurd, osteoporootiline luumurd, patoloogiline luumurd, vaagnamurd, roidemurd, lülisamba kompressioonmurd, lülisambamurd, spondülolistees, rinnakumurd, stressmurd, sünoviaalrebend, rinnalülimurd, sääreluumurd, küünarluumurd, randmemurd) 15 Uriinipeetus (uriinipeetus, uriinipidamatus, raskendatud urineerimise alustamine, urineerimishäire, uriinipakitsus) 16 Väsimus (väsimus, asteenia) 17 Tursed (näo turse, vedelikupeetus, üldine turse, piirdunud turse, turse, perifeerne ödeem, perifeersed tursed) 18 Valu (seljavalu, kaelavalu, lihaste ja luustiku rindkerevalu, lihaste ja luustiku valu, jäsemevalu) Tabel 5: Kliinilistes uuringutes Rozlytrek’iga ravitud lastel esinenud kõrvaltoimed (n = 91) Organsüsteemi Lapsed2 Noorukid3 Kõik lapsed klass (n = 55) (n = 15) (n = 91) Infektsioonid sage kuseteede kopsu- kopsu- ja infektsioon infektsioon infektsioon infestatsioonid (23,8%) (16,4%) (17,6%) Vere ja lümfisüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired

Organsüsteemi Lapsed2 Noorukid3 Kõik lapsed klass (n = 55) (n = 15) (n = 91) Närvisüsteemi (9,5%), unehäired häired (9,1%), unehäired häired (9,9%), häired (9,5%), düsgeusia (6,7%), pearinglus Silma kahjustused Südame häired Sage Vaskulaarsed Hüpotensioon Hüpotensioon Hüpotensioon Hüpotensioon häired (9,5%) (7,3%) (6,7%) (7,7%) Väga sage (42,9%) (40%) düspnoe (37,4%) Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage

Organsüsteemi Lapsed2 Noorukid3 Kõik lapsed klass (n = 55) (n = 15) (n = 91) Väga sage Seedetrakti (42,9%) (36,4%), kõhulahtisus (37,4%), häired iiveldus (20%), kõhuvalu iiveldus Maksa ja sapiteede Väga sage häired Naha ja Lööve (38,1%) Lööve (21,8%) Lööve (22%) nahaaluskoe Väga sage kahjustused Väga sage Lihaste, artralgia nõrkus (13,3%), artralgia luustiku ja (16,4%) müalgia (13,3%) (11,0%) sidekoe Luumurrud Lihaste nõrkus Artralgia (6,7%) Lihaste nõrkus kahjustused (9,5%) (7,3%), (6,6%), Neerude ja Väga sage (19%) suurenemine suurenemine suurenemine kuseteede (34,5%), (46,7%) (33%), häired uriinipeetus uriinipeetus Üldised häired Väga sage (40%), valu väsimus (20%) ja manustamis- (30,9%), koha ödeem reaktsioonid (14,5%) % esindab kõiki raskusastmeid 1Imikud/väikelapsed (≥ 28 päeva kuni < 24 kuu vanused): ≥ 3. astme kõrvaltoimetena teatati neutropeeniast, kehakaalu suurenemisest, kopsuinfektsioonist, aneemiast, ASAT aktiivsuse suurenemisest, kõhuvalust ja kuseteede infektsioonist. 2Lapsed (≥ 24 kuu kuni < 12 aasta vanused): ≥ 3. astme kõrvaltoimetena teatati neutropeeniast, kehakaalu suurenemisest,

Organsüsteemi Lapsed2 Noorukid3 Kõik lapsed klass (n = 55) (n = 15) (n = 91) luumurdudest, kopsuinfektsioonist, aneemiast, ALAT aktiivsuse suurenemisest, sünkoobist, ASAT aktiivsuse suurenemisest, ataksiast, düspnoest, kõhuvalust, südame paispuudulikkusest, väsimusest, peavalust, valust, püreksiast, kuseteede infektsioonist, artralgiast, kognitiivsetest häiretest, kõhukinnisusest, köhast, söögiisu vähenemisest, veetustumisest, hüpotensioonist, lihaste nõrkusest, ödeemist ja oksendamisest. 3Noorukid (≥ 12...< 18-aastased): ≥ 3. astme kõrvaltoimetena teatati neutropeeniast, kehakaalu suurenemisest, luumurrust, kopsuinfektsioonist ja peavalust. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kognitiivsed häired Kliinilistes uuringutes on teatatud erinevatest kognitiivsetest sümptomitest (vt lõik 4.4). Nende hulka kuulusid kognitiivsed häired (6,4%), segasusseisund (6,2%), mäluhäired (4,9%), tähelepanuhäire (4,1%), amneesia (2,3%), vaimse seisundi muutused (0,9%), hallutsinatsioonid (0,8%), deliirium (0,8%), desorientatsioon (0,5%), „ajuudu“ (0,4%), aktiivsus- ja tähelepanuhäire (0,2%), nägemishallutsinatsioonid (0,2%), kuulmishallutsinatsioonid (0,1%), vaimse võimekuse langus (0,1%) ja psüühikahäire (0,1%). 3. raskusastme kognitiivsetest häiretest teatati 3,6%-l patsientidest. Täiskasvanud patsientidel, kellel esines uuringu alguses kesknärvisüsteemi (KNS) haaratus, oli nende kõrvaltoimete esinemissagedus suurem (30%) kui ilma KNS haaratuseta patsientidel (22,6%). Kognitiivsete häirete tekkeni kulunud aja mediaan oli 0,95 kuud. Laste seas tekkis 1. raskusastme tähelepanuhäire 2,2%-l (2/91) patsientidest ja 2. raskusastme tähelepanuhäire 2,2%-l (2/91) patsientidest. Luumurrud Luumurrud tekkisid 9,1%-l (69/762) täiskasvanud patsientidest ja 29,7%-l (27/91) lastest. Üldiselt ei ole piisavalt hinnatud kasvaja põhjuslikku rolli luumurru tekkes; siiski on mõnede täiskasvanud patsientide puhul kirjeldatud radioloogilisi kõrvalekaldeid, mis võisid viidata kasvaja osalusele. Nii täiskasvanutel kui lastel oli enamik luumurdudest reieluu proksimaalse osa või muud alajäseme murrud (nt reie- või sääreluumurd) ja mõned luumurrud esinesid seoses kukkumise või muu traumaga. Täiskasvanutel oli luumurru tekkeni kulunud aja mediaan 8,11 kuud (vahemik: 0,26 kuud kuni 45,34 kuud). Ravi Rozlytrek’iga katkestati 26,1%-l täiskasvanutest, kellel tekkisid luumurrud. Ravi Rozlytrek’iga katkestas kaheksateist täiskasvanut ja kaks täiskasvanud patsienti lõpetas ravi Rozlytrek’iga luumurdude tõttu. Luumurdude tõttu vähendati Rozlytrek’i annust kahel täiskasvanud patsiendil.

27 lapsel teatati kokku 52 luumurru juhust, neist 14 patsiendil tekkis luumurd rohkem kui ühel korral. Laste seas esines luumurde peamiselt alla 12-aastastel patsientidel. Luumurrud paranesid 85,2%-l (23/27) lastest. Lastel oli luumurru tekkeni kulunud aja mediaan 4,3 kuud (vahemik: 2,0 kuud kuni 28,65 kuud). Kaheteistkümnel patsiendil tekkisid 2. raskusastme luumurrud ja 10 patsiendil 3. raskusastme murrud. Seitse 3. raskusastme luumurdu olid tõsised. Ravi Rozlytrek’iga katkestati 18,5%-l (5/27) lastest, kellel tekkisid luumurrud. Luumurdude tõttu lõpetati ravi Rozlytrek’iga kuuel lapsel. Rozlytrek’i annust vähendati ühel lapsel. Ataksia Ataksiast (sh ataksia, tasakaaluhäire ja kõnnakuhäirete juhtusid) teatati 15,1%-l patsientidest. Ataksia tekkeni kulunud aja mediaan oli 0,5 kuud (vahemik: 0,03...65,48 kuud) ja selle kestuse mediaan oli 0,7 kuud (vahemik: 0,03...11,99 kuud). Enamikel patsientidel (55,8%) ataksia taandus. Ataksiaga seotud kõrvaltoimeid täheldati sagedamini eakatel (24,2%) kui alla 65-aastastel patsientidel (11,8%).

Sünkoop Sünkoobist teatati 5,0%-l patsientidest. Mõnedel patsientidel kirjeldati sünkoopi koos samaaegse hüpotensiooni, dehüdratsiooni või QTc-intervalli pikenemisega ning teistel patsientidel muud samaaegsed seotud seisundid puudusid.

QTc-intervalli pikenemine Kliinilistes uuringutes entrektiniibi saanud 853 patsiendist 47-l (7,2%), kellele oli tehtud vähemalt üks uuringu alustamise järgne EKG hindamine, tekkis pärast entrektiniibiga ravi alustamist QTcF-intervalli pikenemine > 60 ms ning 27 patsiendil (4,1%) oli QTcF-intervall > 500 ms (vt lõik 4.4). Perifeerne sensoorne neuropaatia Perifeersest sensoorsest neuropaatiast teatati 16,2%-l patsientidest. Selle tekkeni kulunud aja mediaan oli 0,71 kuud (vahemik 0,03 kuud kuni 81,97 kuud) ja kestuse mediaan 0,9 kuud (vahemik: 0,07 kuud kuni 41 kuud). 48,6%-l patsientidest perifeerne neuropaatia taandus.

Silma kahjustused Kliinilistes uuringutes teatatud silma kahjustuste hulka kuulusid ähmane nägemine (9%), nägemishäire (1,9%) ja kahelinägemine (1,8%). Silma kahjustuste tekkeni kulunud aja mediaan oli 1,9 kuud (vahemik 0,03 kuud kuni 49,61 kuud). Silma kahjustuste kestuse mediaan oli 1,2 kuud (vahemik: 0,03 kuud kuni 14,98 kuud). 54%-l patsientidest kõrvaltoimena tekkinud silma kahjustused taandusid.

Lapsed

Rozlytrek’i üldine ohutusprofiil lastel on üldjuhul sarnane ohutusprofiiliga täiskasvanutel.

Rozlytrek’i ohutus lastel tehti kindlaks 91 lapselt kolmes kliinilises uuringus (STARTRK-NG, STARTRK-2 ja TAPISTRY) saadud andmete põhjal. Neist 21 patsienti olid 28 päeva kuni < 2 aasta vanused, 55 patsienti ≥ 2...< 12-aastased ja 15 patsienti ≥ 12...< 18-aastased.

Kõrvaltoimed ja 3. või 4. raskusastme laboratoorsed kõrvalekalded, mida esines sagedamini (vähemalt 5% võrra suurenenud esinemissagedus) lastel kui täiskasvanud patsientidel, olid neutropeenia (19,8% vs. 4,5%), kehakaalu tõus (18,7% vs. 9,6%), luumurrud (11% vs. 2,5%) ja kopsuinfektsioon (11% vs. 5,5%). Laste laiendatud ohutuspopulatsiooni kuulunud 91 patsiendi seas 5. raskusastme kõrvaltoimeid ei täheldatud. 3. kuni 4. raskusastme kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli ≥ 5%, olid neutropeenia (19,8%), kehakaalu tõus (18,7%), luumurrud (11%), kopsuinfektsioon (11%) ja aneemia (8,8%).

Ohutusprofiil igas vanuserühmas (imikud ja väikelapsed, lapsed ja noorukid) on sarnane Rozlytrek’i üldise ohutusprofiiliga lastel.

Eakad 853-st kliinilistes uuringutes entrektiniibi saanud patsiendist 227 (26,6%) olid 65-aastased või vanemad ning 53 (6,2%) 75-aastased või vanemad. Entrektiniibi üldine ohutusprofiil eakatel on sarnane ohutusprofiiliga alla 65-aastastel patsientidel. Kõrvaltoimed, mida esines sagedamini (vähemalt 5% võrra suurenenud esinemissagedus) eakatel võrreldes alla 65-aastaste patsientidega, olid pearinglus (44,9% vs. 33,4%), vere kreatiniinisisalduse suurenemine (35,7% vs. 30%), hüpotensioon (19,8% vs. 14,5%) ja ataksia (24,2% vs. 11,8%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ravimit üleannustanud patsiente tuleb hoolega jälgida ja alustada toetavat ravi. Entrektiniibil puudub teadaolev antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX14

Toimemehhanism

Entrektiniib on tropomüosiini retseptor-türosiinkinaaside TRKA, TRKB ja TRKC (kodeeritud vastavalt neurotroofse türosiini retseptori kinaasi [NTRK] geenide NTRK1, NTRK2 ja NTRK3 poolt), proto-onkogeeni türosiini proteiinkinaasi ROS (ROS1) ja anaplastilise lümfoomi kinaasi (ALK) inhibiitor IC väärtustega 0,1...2 nM. Entrektiniibi põhilisel aktiivsel metaboliidil M5 oli sarnane in vitro tõhusus ja aktiivsus TRK, ROS1 ja ALK vastu. Fusioonvalgud, mis sisaldavad TRK, ROS1 või ALK kinaasi domeene, juhivad tumorigeenset potentsiaali allavoolu signaaliülekande radade üleaktivatsiooni teel, mis viib piiramatu rakkude proliferatsioonini. Entrektiniib inhibeeris in vitro ja in vivo NTRK, ROS1 ja ALK fusioongeene sisaldavate mitmete vähitüüpide (sh subkutaansete ja intrakraniaalsete kasvajate) puhul saadud vähi rakuliine.

Eelnevad ravid teiste samu kinaase inhibeerivate ravimitega võivad põhjustada resistentsust entrektiniibi suhtes. Pärast entrektiniibiga ravi lõpetamist tuvastatud resistentsusmutatsioonid TRK kinaasi domeenis on NTRK1 (G595R, G667C) ja NTRK3 (G623R, G623E ja G623K). ROS1 kinaasi domeenis pärast entrektiniibiga ravi lõpetamist tuvastatud resistentsusmutatsioonid on G2032R, F2004C ja F2004I.

Primaarse entrektiniib-resistentsuse molekulaarsed põhjused on teadmata. Seetõttu ei ole teada, kas samaaegse käikulülitava (driver) onkogeeni olemasolu lisaks NTRK geenifusioonile mõjutab TRK inhibeerimise efektiivsust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

NTRK geenifusiooniga soliidtuumorid

Efektiivsus täiskasvanud patsientidel Rozlytrek’i efektiivsust hinnati liitalarühmas, kuhu kuulusid NTRK geenifusiooniga mitteresetseeritavate või metastaatiliste soliidtuumoritega täiskasvanud patsiendid, kes osalesid ühes kolmest mitmekeskuselisest üheharulisest avatud kliinilisest uuringust (ALKA, STARTRK-1 ja STARTRK-2) või mitmekeskuselises mitme kohordiga avatud kliinilises uuringus TAPISTRY. Liitalarühma kaasamiseks pidi patsiendil olema kinnitatud NTRK geenifusiooniga soliidtuumor; mõõdetav haigus vastavalt RECIST (ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) versioonile 1.1; vähemalt 12 kuud kestnud järelkontroll pärast esimest ravi alustamise järgset kasvaja hindamist ning ta ei tohtinud olla saanud eelnevat ravi TRK inhibiitoriga (uuringust jäeti välja samaaegsete driver-mutatsioonidega [kui olid teada] patsiendid). Primaarsete KNS kasvajatega patsiente hinnati eraldi, kasutades neuro-onkoloogilisi ravivastuse hindamise kriteeriume (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO). Patsiendid said 600 mg Rozlytrek’i suu kaudu üks kord ööpäevas kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimise või haiguse progresseerumiseni. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR) ja ravivastuse kestus (duration of response, DOR), hinnatuna sõltumatu tsentraalse pimehindamise (Blinded Independent Central Review, BICR) alusel vastavalt RECIST v1.1-le. Efektiivsust hinnati nimetatud uuringutesse kaasatud 242 täiskasvanud patsiendil, kellel olid NTRK geenifusiooniga soliidtuumorid. Ravieelsed demograafilised andmed ja haigustunnused olid järgmised: 47,5% mehed, mediaanvanus 58 aastat (vahemik 19 aastat kuni 92 aastat), vastavalt 37,2% ja 9,9% 65-aastased või vanemad ja 75-aastased või vanemad, 49,4% valge rassi esindajad, 36,5%

asiaadid, 3,3% hispaaniakeelsed või ladinaameeriklased ning 61,9% polnud mitte kunagi suitsetanud. Ravieelne ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime skoor oli 0 (42,1%), 1 (50%) või 2 (7,9%). Enamikel patsientidel (95,5%) oli metastaatiline haigus [kõige sagedamad paikmed olid kops (62,8%), lümfisõlmed (49,2%), maks (33,1%), luud (31%) ja aju (16,5%)], 4,5%-l patsientidest oli lokaalselt kaugelearenenud haigus. Vastavalt 76,9%-l ja 52,5%-l patsientidest oli vähki ravitud kirurgiliselt ja kiiritusraviga. 71,5% patsientidest olid saanud eelnevat süsteemset vähiravi, mis hõlmas keemiaravi (61,6%), ning 37,2% patsientidest ei olnud saanud eelnevat süsteemset ravi metastaatilise haiguse tõttu. Kõige sagedamad vähid olid kopsuvähk (24,8%), sarkoom (19%), süljenäärmekasvajad (15,7%), kilpnäärmevähk (13,6%), kolorektaalvähk (7%) ja rinnanäärmevähk (7%). Järelkontrolli üldise kestuse mediaan oli 35,1 kuud. Tabelis 6 on toodud NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega patsientidelt saadud efektiivsusandmete kokkuvõte.

Tabel 6: Üldine efektiivsus BICR alusel NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega täiskasvanutel

Efektiivsuse tulemusnäitaja Esmased tulemusnäitajad (BICR hinnang; RECIST 1.1) Objektiivse ravivastuse määr Ravivastuste arv 152/242 ORR% (95% CI*) 62,8% (56,4; 68,9) Täielik ravivastus, n (%) 41 (16,9%) Osaline ravivastus, n (%) 111 (45,9%) Ravivastuse kestus** Juhuga patsientide arv (%) 86/152 (56,6%) Mediaan, kuud (95% CI) 22 (16,6; 30,4) 6-kuuline püsiv ravivastus % (95% CI) 85% (80; 91) 9-kuuline püsiv ravivastus % (95% CI) 78% (71; 84) 12-kuuline püsiv ravivastus % (95% CI) 69% (62; 77) *Usaldusvahemikud (CI) arvutati Clopperi-Pearsoni meetodil. **Mediaan ja juhuvabad määrad Kaplani-Meieri hinnangute alusel.

Tabelis 7 on toodud objektiivse ravivastuse määr ja ravivastuse kestus kasvajatüübi järgi NTRK geenifusioon-positiivse soliidtuumoriga täiskasvanud patsientidel. Tabel 7: Efektiivsus kasvajatüübi järgi NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega täiskasvanutel

Kasvaja tüüp Vahemik Sarkoom 46 29 (63) (47,6; 76,8) 2,8; 68,6* Mitteväikerakk- 60 38 (63,3) (49,9; 75,4) 3,1; 71,6 kopsuvähk Süljenäärmekasvajad 38 32 (84,2) (68,8; 94) 2,8; 73,5* (MASC) Rinnanäärmevähk 12 10 (83,3) (51,6; 97,9) 5,5; 69,9* (sekretoorne) Rinnanäärmevähk 2 NE; PR NA 4,2 (mittesekretoorne) Rinnanäärmevähk (mujal 2 NE; NE NA NA klassifitseerimata) Rinnanäärmevähk 1 PD NA NA (duktaalne) Kilpnäärmevähk 33 20 (60,6) (42,1; 77,1) 5,6; 60,7 Kolorektaalvähk 17 6 (35,3) (14,2; 61,7) 5,6*; 24* Neuroendokriinsed vähid 8 5 (62,5) (24,5; 91,5) 7,4; 31,1 Pea ja kaela kasvaja 5 3 (60,0) (14,7; 94,7) 4,0; 56,5* Pankreasevähk 6 4 (66,7) (22,3; 95,7) 5,6*; 12,9 Teadmata esmane vähk 3 1 (33,3) (0,8; 90,6) 9,1 Munasarjavähk 1 Mitte-CR/PD NA NA Endomeetriumi 1 PR NA 38,2 kartsinoom Kolangiokartsinoom 1 PR NA 9,3 Seedetrakti vähk (muu) 1 CR NA 30,4 Seedetrakti vähk (mitte- 1 PD NA NA CRC) Neuroblastoom 1 NE NA NA Eesnäärme vähk 1 PD NA NA Peenise vähk 1 PD NA NA Neerupealise vähk 1 PD NA NA *Tsenseeritud ORR: objektiivse ravivastuse määr; DOR: ravivastuse kestus; MASC: mammary analogue secretory carcinoma; NA: mittekohaldatav väikese arvu või ravivastuse puudumise tõttu; CRC: kolorektaalvähk; CR: täielik ravivastus; PR: osaline ravivastus; PD: progresseeruv haigus; NE: mittehinnatav. NTRK geenifusiooniga kasvajate harulduse tõttu uuriti erinevate kasvajatüüpidega patsiente, kelle arv mõnede kasvajatüüpide puhul oli piiratud, põhjustades teadmatust ORR määra suhtes kasvajatüübi järgi. ORR kogu uuringupopulatsioonis ei pruugi näidata oodatavat ravivastust spetsiifilise kasvajatüübi korral. 122 patsiendil, keda oli enne Rozlytrek’iga ravi alustamist molekulaarsel tasandil laialdaselt iseloomustatud, oli ORR 59,8% (95% CI: 50,6; 68,6); neist 97-l patsiendil, kellel esinesid muud genoomi muutused lisaks NTRK geenifusioonile, oli ORR 55,7% (95% CI: 45,2; 65,8); ning 25-l patsiendil, kellel ei esinenud muid genoomi muutusi, oli ORR 76% (95% CI: 54,9; 90,6). Intrakraniaalne ravivastus BICR hindamise alusel saadi alarühm, kuhu kuulus 36 ravieelsete KNS metastaasidega täiskasvanud patsienti, sealhulgas 20 mõõdetavate KNS haiguskolletega patsienti. Intrakraniaalset (IK) ravivastust, mida hinnati BICR alusel vastavalt RECIST v1.1-le, kirjeldati nimetatud 20 patsiendist 14-l

(7 täielikku ravivastust ja 7 osalist ravivastust); ORR oli 70% (95% CI: 45,7; 88,1) ja DOR-i mediaan 19,7 kuud (95% CI: 7,4; 26,6). Nimetatud 20 patsiendist viis olid saanud aju intrakraniaalset kiiritusravi 2 kuu jooksul enne Rozlytrek’iga ravi alustamist. Primaarne KNS kasvaja Kolmes uuringus raviti 16 primaarse KNS kasvajaga täiskasvanud patsienti Rozlytrek’iga ja nende järelkontroll kestis minimaalselt 12 kuud. Kaks 16-st täiskasvanud patsiendist saavutas objektiivse ravivastuse BICR hindamise alusel vastavalt RANO kriteeriumidele.

Efektiivsus lastel Rozlytrek’i efektiivsust hinnati 44-l NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega lapsel, kes osalesid uuringus STARTRK-NG või TAPISTRY.

Analüüsi kaasamiseks pidid patsiendil olema kinnitatud NTRK geenifusiooniga soliidtuumorid, vähemalt 6 kuud kestnud järelkontroll, ta ei tohtinud olla saanud eelnevat ravi TRK inhibiitoriga, sai vähemalt ühe entrektiniibi annuse ning ravieelselt pidi esinema mõõdetav või hinnatav haigus. Patsiendid said Rozlytrek’i annuses 20 mg kuni 600 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli kinnitatud ORR, hinnatuna BICR alusel vastavalt RECIST v1.1-le ekstrakraniaalsete kasvajate korral ja vastavalt RANO-le primaarsete KNS kasvajate korral. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid BICR alusel hinnatud kinnitatud ravivastuse kestus ja aeg esimese kinnitatud objektiivse ravivastuseni (CR või PR).

Ravieelsed demograafilised andmed ja haigustunnused olid järgmised: 45,5% meessoost, mediaanvanus 4 aastat (vahemik: 2 kuud kuni 15 aastat), 52,3% europiidse rassi esindajad, 34,1% asiaadid ja 9,1% hispaaniakeelsed või ladinaameeriklased ning BSA mediaan 0,73 m2 (vahemik: 0,2...1,9 m2). Ravieelselt oli 23,8%-l patsientidest metastaatiline haigus, 76,2%-l patsientidest lokaalselt kaugelearenenud haigus ning 43,2% patsientidest ei olnud eelnevat süsteemset vähiravi saanud. Enamik patsiente oli saanud vähiravi, mis hõlmas kirurgilist ravi (n = 24), kiiritusravi (n = 8) ja/või süsteemset ravi (n = 25). Metastaatilise haiguse paikmed hõlmasid muud (4 patsienti), aju (3 patsienti) ja kopsu (3 patsienti). 45,5%-l patsientidest olid primaarsed KNS kasvajad. Järelkontrolli üldise kestuse mediaan oli 24,2 kuud.

Tabelis 8 on kokku võetud NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega patsientidelt saadud efektiivsustulemused.

Tabel 8: Üldine efektiivsus BICR alusel NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega lastel

Efektiivsuse tulemusnäitajad Esmased tulemusnäitajad** Objektiivse ravivastuse määr Ravivastuste arv 32/44 ORR% (95% CI***) 72,7% (57,21; 85,04) Täielik ravivastus, n (%) 20 (45,5%) Osaline ravivastus, n (%) 12 (27,3%) Teisesed tulemusnäitajad** DOR* Juhuga patsientide arv (%) 6/32 (18,8%) Mediaan, kuud (95% CI) NE (25,4; NE) 6-kuuline püsiv ravivastus, % (95% CI) 97% (90; 100) 9-kuuline püsiv ravivastus, % (95% CI) 97% (90; 100) 12-kuuline püsiv ravivastus, % (95% CI) 84% (70; 99) NE = mittehinnatav.

*Mediaan ja juhuvabad määrad põhinevad Kaplani-Meieri hinnangutel. **Hõlmab mõõdetava või hinnatava haigusega patsiente. BICR analüüs RECIST v1.1 alusel soliidtuumorite korral (24 patsienti) ja RANO kriteeriumide alusel primaarsete KNS kasvajate korral (20 patsienti). ***Usaldusvahemikud (CI) arvutati Clopperi-Pearsoni meetodil. Tabelis 9 on toodud objektiivse ravivastuse määr ja ravivastuse kestus kasvajatüübi järgi NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega lastel.

Tabel 9: Efektiivsus kasvajatüübi järgi NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega lastel

Kasvaja tüüp Vahemik Primaarsed KNS kasvajad 20 10 (50) (27,2; 72,8) 5,5; 42,3* Infantiilne fibrosarkoom 11 10 (90,9) (58,7; 99,8) 5,7*; 24* Käävrakuline kasvaja 8 8 (100,0) (63,1; 100) 5,4*; 23* Sarkoom (muu) 2 PR; mitte-CR/ NA 3,7* Melanoom 1 CR NA 42,4* Neeruvähk 1 PR NA 9,2* Kilpnäärmevähk 1 CR NA 11,1* *Tsenseeritud ORR: objektiivse ravivastuse määr; DOR: ravivastuse kestus; NA: mittekohaldatav väikese arvu või ravivastuse puudumise tõttu; CR: täielik ravivastus; PR: osaline ravivastus; PD: progresseeruv haigus. NTRK geenifusiooniga kasvajate harulduse tõttu uuriti erinevate kasvajatüüpidega patsiente, kelle arv mõnede kasvajatüüpide puhul oli piiratud, põhjustades teadmatust ORR määra suhtes kasvajatüübi järgi. ORR kogu uuringupopulatsioonis ei pruugi näidata oodatavat ravivastust spetsiifilise kasvajatüübi korral. ROS1-positiivne NSCLC Rozlytrek’i efektiivsust hinnati liitalarühmas, kuhu kuulusid ROS1-positiivse metastaatilise NSCLC-ga patsiendid, kes said 600 mg Rozlytrek’i suu kaudu üks kord ööpäevas ja osalesid ühes kolmest mitmekeskuselisest üheharulisest avatud kliinilisest uuringust (ALKA, STARTRK-1 ja STARTRK-2). Liitalarühma kaasamiseks pidi patsiendil olema histoloogiliselt kinnitatud retsidiveerunud või metastaatiline ROS1-positiivne NSCLC, ECOG sooritusvõime skoor ≤ 2, mõõdetav haigus vastavalt RECIST v1.1-le, järelkontrolli kestus ≥ 6 kuud ning ta ei tohtinud olla eelnevalt ravitud ROS1-inhibiitoriga. Kõiki patsiente hinnati ravieelselt KNS haiguskollete esinemise suhtes.

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid ORR ja DOR, hinnatuna BICR alusel vastavalt RECIST v1.1-le. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid PFS, OS ning ravieelsete KNS metastaasidega patsientidel – IK-ORR ja IK-DOR (samuti hinnatuna BICR alusel vastavalt RECIST v1.1-le).

Efektiivsust hinnati 161-l ROS1-positiivse NSCLC-ga patsiendil. Ravieelsed demograafilised andmed ja haigustunnused olid järgmised: 35,4% mehed, mediaanvanus 54 aastat (vahemik 20 aastat kuni 86 aastat), vastavalt 24,2% ja 4,3% üle 65-aastased ja üle 75-aastased, 44,1% valge rassi esindajad, 45,3% asiaadid, 4,3% mustanahalised, 2,6% hispaaniakeelsed või ladinaameeriklased ning 62,7% polnud mitte kunagi suitsetanud. Ravieelne ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime skoor oli 0 (41%), 1 (49,1%) või 2 (9,9%). Enamikel patsientidel (98,1%) oli metastaatiline haigus [kõige sagedamad paikmed olid lümfisõlmed (69,6%), kops (50,3%) ja aju (32,9%)], 1,9%-l patsientidest oli lokaalselt kaugelearenenud haigus ja 37,3% patsientidest ei olnud saanud eelnevat süsteemset ravi metastaatilise haiguse tõttu. ROS1-positiivsus määrati 83%-l patsientidest kindlaks NGS, 9%-l FISH ja 8%-l RT-PCR alusel. Esimese annuse saamisest alanud järelkontrolli üldise kestuse mediaan oli 15,8 kuud.

Tabelis 10 on toodud ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidelt saadud efektiivsusandmete kokkuvõte.

Tabel 10: Üldine efektiivsus BICR alusel ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidel

Efektiivsuse tulemusnäitaja Esmased tulemusnäitajad (BICR-hinnang, RECIST 1.1) Objektiivse ravivastuse määr Ravivastuste arv 108/161 ORR% (95% CI***) 67,1% (59,25; 74,27) Täielik ravivastus, n (%) 14 (8,7%) Osaline ravivastus, n (%) 94 (58,4%) Ravivastuse kestus* Juhuga patsientide arv (%) 48/108 (44,4%) Vahemik (kuud) 1,8**; 42,3** 6-kuuline püsiv ravivastus % (95% CI) 83% (76; 90) 9-kuuline püsiv ravivastus % (95% CI) 75% (67; 84) 12-kuuline püsiv ravivastus % (95% CI) 63% (53; 73) Teisesed tulemusnäitajad (BICR-hinnang, RECIST 1.1) PFS* Juhuga patsientide arv (%) 82/161 (50,9%) 6-kuuline PFS% (95% CI) 77% (70; 84) 9-kuuline PFS% (95% CI) 66% (58; 74) 12-kuuline PFS% (95% CI) 55% (47; 64) Üldine elulemus* Juhuga patsientide arv (%) 38/161 (23,6%) 6-kuuline OS% (95% CI) 91% (87; 96) 9-kuuline OS% (95% CI) 86% (81; 92) 12-kuuline OS% (95% CI) 81% (74; 87) * Sündmustevaba määr Kaplani-Meieri hinnangute alusel. ** Tsenseeritud *** Usaldusvahemikud (CI) arvutati Clopperi-Pearsoni meetodil. ROS1-positiivse NSCLC efektiivsusega hinnatavatel patsientidel jälgimisperioodiga ≥ 12 kuud (n = 94) oli ORR 73,4% (95% CI: 63,3; 82), DOR mediaan oli 16,5 kuud (95% CI: 14,6; 28,6) ja PFS mediaan oli 16,8 kuud (95% CI: 12; 21,4).

Intrakraniaalne ravivastus BICR hindamise alusel saadi alarühm, kuhu kuulus 46 ravieelsete KNS metastaasidega ROS1-positiivse NSCLC-ga patsienti, sealhulgas 24 mõõdetavate KNS haiguskolletega patsienti. Intrakraniaalset ravivastust, mida hinnati BICR alusel vastavalt RECIST v1.1-le, kirjeldati nimetatud 24 patsiendist 19-l (3 täielikku ravivastust ja 16 osalist ravivastust); ORR oli 79,2% (95% CI: 57,8; 92,9). Patsientide protsent (95% CI), kellel oli DOR ≥ 6 kuud, ≥ 9 kuud ja ≥ 12 kuud, oli vastavalt 76% (56; 97), 62% (38; 86) ja 55% (29; 80) (Kaplani-Meieri hinnangud). Nimetatud 24 patsiendist üheksa olid saanud aju intrakraniaalset kiiritusravi 2 kuu jooksul enne Rozlytrek’iga ravi alustamist.

Tingimustega müügiluba

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid.

Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Entrektiniibi ja selle põhilise aktiivse metaboliidi (M5) farmakokineetilisi näitajaid on iseloomustatud NRTK geenifusiooniga soliidtuumorite ja ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidel ning tervetel isikutel. Entrektiniibi ja M5 farmakokineetika on lineaarne ning ei ole sõltuv annusest või ajast. Tasakaaluseisund saavutatakse entrektiniibi puhul ühe nädala ja M5 puhul kahe nädala jooksul pärast Rozlytrek’i igapäevast manustamist. In vitro andmete põhjal on entrektiniib nõrk P-gp substraat. P-gp täpne in vivo roll on teadmata. M5 on P-gp substraat. Entrektiniib ei ole, aga M5 on BCRP substraat. Entrektiniib ja M5 ei ole OATP1B1 või OATP1B3 substraadid.

Imendumine

Pärast Rozlytrek’i 600 mg suukaudse üksikannuse manustamist koos söögiga NTRK geenifusiooniga soliidtuumori ja ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidele imendus entrektiniibi kiiresti ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (T ) oli ligikaudu 4 kuni 6 tundi. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal saabus tasakaaluseisund 5 päeva jooksul pärast 600 mg üks kord ööpäevas manustamist. Ei ole täheldatud toidu kliiniliselt olulist mõju entrektiniibi biosaadavusele.

Tervetel täiskasvanutel olid Rozlytrek’i õhukese polümeerikattega graanulite ravimvormi manustamisel saadud AUC ja C väärtused sarnased kapslite manustamisel täheldatutega. Rozlytrek kapslite manustamisel vee või piimaga valmistatud suspensioonina suukaudselt või mao- või nasogastraalsondi kaudu on AUC ja C väärtused sarnased tervelt neelatud kapslite manustamisel täheldatutega. Jaotumine Entrektiniib ja selle põhiline aktiivne metaboliit M5 seonduvad ulatuslikult inimese plasmavalkudega sõltumata ravimi kontsentratsioonist. Inimese plasmas on entrektiniibil ja M5-l sarnane seonduvus valkudega: kliiniliselt olulise kontsentratsiooni puhul on seonduvus > 99%.

Pärast entrektiniibi üksikannuse suu kaudu manustamist oli geomeetriline keskmine jaotusruumala (Vz/F) 600 l, mis näitab ravimi ulatuslikku jaotumist. Entrektiniibi kasutamisel erinevatel loomaliikidel (hiirtel, rottidel ja koertel) on kliiniliselt oluliste süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul demonstreeritud aju/plasma tasakaalukontsentratsioonide suhet 0,4...2,2.

Biotransformatsioon Entrektiniib metaboliseerub peamiselt CYP3A4 vahendusel (~76%). Mitmete teiste CYP ensüümide ja UGT1A4 roll on väiksem, hinnanguliselt kokku < 25%. Aktiivne metaboliit M5 (moodustub CYP3A4 vahendusel) ja otsene N-glükuroniidkonjugaat M11 (moodustub UGT1A4 vahendusel) on kaks põhilist tuvastatud ringlevat metaboliiti.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetilise mudeli hinnanguline keskmine akumulatsioon tasakaaluseisundis pärast 600 mg entrektiniibi manustamist üks kord ööpäevas oli 1,89 (± 0,381) ja 2,01 (± 0,437) M5 puhul. Pärast [14C]-ga märgistatud entrektiniibi üksikannuse manustamist eritus 83% radioaktiivsusest roojaga (36% annusest muutumatul kujul entrektiniibina ja 22% M5-na) ja vähesel määral uriiniga (3%).

Entrektiniib ja M5 moodustavad ligikaudu 73% radioaktiivsusest süsteemses vereringes C puhul ja ligikaudu pool kogu radioaktiivsusest AUC .

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli hinnanguline näiline kliirens CL/F 19,6 l/h ja 52,4 l/h vastavalt entrektiniibi ja M5 puhul. Entrektiniibi ja M5 eliminatsiooni poolväärtusaeg on vastavalt 20 tundi ja 40 tundi. Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusevahemikus 100...600 mg on entrektiniibil lineaarne farmakokineetika.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed

Entrektiniibi farmakokineetikat on hinnatud 78-l üle 1 kuu vanusel lapsel. > 1 kuu kuni ≤ 6 kuu vanustel patsientidel oli manustatav annus 250 mg/m2, > 6 kuu vanustel patsientidel oli manustatav annus 300 mg/m2 viie BSA kategooria alusel, maksimaalse annusega 600 mg lastel, kelle kehapindala (BSA) oli ≥ 1,51 m2.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsist saadud andmed näitavad, et 6-aastastel ja vanematel lastel vastas Rozlytrek’i annus 300 mg üks kord ööpäevas BSA vahemikule 0,81 m2 kuni 1,10 m2, Rozlytrek’i annus 400 mg üks kord ööpäevas BSA vahemikule 1,11 m2 kuni 1,50 m2 ning Rozlytrek’i annus 600 mg üks kord ööpäevas BSA vahemikule ≥ 1,51 m2, tagades sarnased süsteemsed ekspositsioonid kui täiskasvanutel, keda raviti Rozlytrek’i annusega 600 mg üks kord ööpäevas.

1 kuu kuni < 6 aasta vanustelt patsientidelt saadud mittekambrilise analüüsi andmed näitasid, et entrektiniibi ja M5 summaarne süsteemne ekspositsioon oli lastel, kes said 250 mg/m2 või 300 mg/m2 Rozlytrek’i üks kord ööpäevas, üldiselt väiksem kui keskmine süsteemne ekspositsioon täiskasvanud patsientidel, keda raviti 600 mg Rozlytrek’iga üks kord ööpäevas. Soovitatav annus selles vanuserühmas põhineb olemasolevatel efektiivsus- ja ohutusandmetel.

Eakad

Farmakokineetilise analüüsi põhjal ei täheldatud entrektiniibi ekspositsiooni erinevusi üle 65-aastastel patsientidel ja noorematel täiskasvanutel.

Neerukahjustus

Entrektiniib ja aktiivne metaboliit M5 erituvad muutumatul kujul uriiniga ebaolulistes kogustes (ligikaudu 3% annusest), mis näitab, et renaalsel kliirensil on väike roll entrektiniibi eliminatsioonis. Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal ei mõjuta neerukahjustus oluliselt entrektiniibi farmakokineetikat. Raske neerukahjustuse mõju entrektiniibi farmakokineetikale on teadmata. Maksakahjustus

Entrektiniibi farmakokineetikat uuriti kerge (Childi-Pugh’ A), mõõduka (Childi-Pugh’ B) ja raske (Childi-Pugh’ C) maksakahjustusega uuritavatel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Pärast entrektiniibi 100 mg suukaudse üksikannuse manustamist ei esinenud entrektiniibi ja M5 kombineeritud AUC puhul olulist muutust maksakahjustuse rühmades võrreldes normaalse viimane maksafunktsiooni rühmaga. AUC geomeetriline keskmine suhe (90% CI) oli 1,30 (0,889; 1,89) kerge, 1,24 (0,886; 1,73) mõõduka ja 1,39 (0,988; 1,95) raske maksakahjustuse rühmades võrreldes normaalse maksafunktsiooni rühmaga. Seondumata entrektiniibi ja M5 AUC geomeetriline keskmine suhe (90% CI) oli 1,91 (1,21; 3,02) kerge, 1,57 (1,06; 2,31) mõõduka ja 2,34 (1,57; 3,48) raske maksakahjustuse rühmades võrreldes normaalse maksafunktsiooni rühmaga. Kuigi maksakahjustuse mõju seondumata farmakokineetilistele parameetritele oli üldiselt samasuunaline üldiste farmakokineetiliste parameetritega, tuleb tulenevalt laialdasest mittespetsiifilisest seondumisest puhvris ning suurest varieeruvusest neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega.

Lisaks täheldati, et süsteemse ekspositsiooni varieeruvus oli suur ja kõigis uuringurühmades täheldatud ekspositsioonid olid osaliselt kattuvad (vt lõik 4.2). Kehakaalu, rassi ja soo mõju

Soo, rassi (asiaadid, mustanahalised ja valge rassi esindajad) ning kehakaalu (4 kg kuni 130 kg) põhjal ei täheldatud entrektiniibi farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus

Entrektiniibi kartsinogeense potentsiaali tuvastamiseks ei ole kartsinogeensusuuringuid läbi viidud.

Genotoksilisus

Entrektiniib ei olnud mutageenne in vitro bakteriaalse pöördmutatsiooni (Ames) testis, kuid inimese perifeerse vere lümfotsüütide kultuuris ilmnes ebanormaalse kromosoomide segregatsiooni (aneuploidia) tekkevõimalus. Entrektiniib ei olnud klastogeenne ega aneuploidne in vivo mikrotuumade testis rottidel ning ei kutsunud esile DNA kahjustust rottidel geelelektroforees analüüsis (comettest).

Fertiilsuse häired

Entrektiniibi toime hindamiseks ei ole loomadel spetsiaalseid fertiilsusuuringuid läbi viidud. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel, kus saavutatud ekspositsiooni väärtused olid vastavalt ligikaudu 2,4 ja 0,6 korda suuremad inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavatest väärtustest AUC põhjal, ei täheldatud entrektiniibi kahjulikku toimet isaste ja emaste loomade reproduktiivorganitele.

Reproduktsioonitoksilisus

Embrüo/loote arengu uuringus rottidel täheldati toksilist toimet emasloomale (kaaluiibe ja toidu tarbimise vähenemine) ning loote väärarenguid (sealhulgas sulgumisdefekte lülisambas ning lülide ja roiete väärarenguid) entrektiniibi manustamisel annuses 200 mg/kg/ööpäevas, mille puhul saavutatakse ligikaudu 2 korda suurem ekspositsioon kui inimesele soovitatava annuse manustamise järgselt AUC põhjal. Annuse-ravivastuse seosest sõltuvat loote kehakaalu vähenemist (väike, keskmine ja suur annus) ja skeleti luustumise vähenemist (keskmine ja suur annus) täheldati ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vähem kui 2 korda suuremad inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavatest väärtustest AUC põhjal. Korduvtoksilisuse uuringud

Entrektiniibiga seotud toksilisust kesknärvisüsteemile (krambid, ebanormaalne kõnnak, värinad) täheldati täiskasvanud rottide ja koerte ning noorte rottidega läbi viidud korduvtoksilisuse uuringutes inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavast ekspositsioonist ≥ 0,2 korda suuremate väärtuste puhul C põhjal ning nahale (koorikud/haavandid) ja erütrotsüütide arvu langust inimestele max soovitatava annuse kasutamisel saavutatavast ekspositsioonist ≥ 0,1 korda suuremate väärtuste puhul AUC põhjal. Täiskasvanud rottidel ja koertel täheldati toimet maksale (ALAT aktiivsuse tõus ja maksarakkude nekroos) inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavast ekspositsioonist ≥ 0,6 korda suuremate väärtuste puhul AUC põhjal. Koertel täheldati ka kõhulahtisust inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavast ekspositsioonist ≥ 0,1 korda suuremate väärtuste puhul AUC põhjal ning QT/QTc-intervalli pikenemist inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavast ekspositsioonist ≥ 0,1 korda suuremate väärtuste puhul C põhjal.

Noorte rottide toksilisusuuring

13-nädalases noorte rottide toksilisusuuringus, kus ravimit manustati igapäevaselt 7. kuni 97. postnataalse päevani (inimestel vastab see ligikaudu vahemikule vastsündinueast kuni täiskasvanueani). Lisaks ptoosile ning kesknärvisüsteemile ja nahale avaldatavale toimele täheldati erütrotsüütide arvu langust ning toimet kasvule ja arengule annustamise ja taastumise faasides, sealhulgas kaaluiibe vähenemist ja seksuaalse küpsuse hilinemist (≥ 4 mg/kg/ööpäevas, ligikaudu 0,1 korda suuremad ekspositsiooni väärtused kui inimesele soovitatava annuse manustamise järgselt AUC põhjal). Täheldati neurokäitumuslikku defitsiiti, sealhulgas FOB (functional observational battery) (vähenenud jalasirutus maandumisel, vähenenud esi- ja tagajäseme haardetugevus, mis tundus avalduvat hilisemas vanuses) ning õppimise ja mälu osas (≥ 8 mg/kg/ööpäevas, ligikaudu 0,2 korda suuremad ekspositsiooni väärtused kui inimesele soovitatava annuse manustamise järgselt AUC põhjal), ning reieluu pikkuse vähenemist (≥ 16 mg/kg/ööpäevas, ligikaudu 0,3 korda suuremad ekspositsiooni väärtused kui inimesele soovitatava annuse manustamise järgselt AUC põhjal).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Viinhape (E334) Laktoos Hüpromelloos (E464) Krospovidoon (E1202) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b)

Kapsli kest

Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172 – 100 mg kõvakapsel) Päikeseloojangukollane FCF (E110 – 200 mg kõvakapsel)

Trükitint

Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Indigokarmiini alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Suukaudne suspensioon tuleb pärast valmistamist kohe ära kasutada. Kui seda ei kasutata 2 tunni jooksul, tuleb suukaudne suspensioon minema visata.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Suukaudset suspensiooni tuleb pärast valmistamist hoida temperatuuril kuni 30 °C ja kasutada ära 2 tunni jooksul.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Rozlytrek 100 mg kõvakapslid

30 kõvakapslit sisaldavad HDPE pudelid lastekindla, avamist tuvastava sulguri ja korgi sees paikneva desikandiga (silikageel).

Rozlytrek 200 mg kõvakapslid

90 kõvakapslit sisaldavad HDPE pudelid lastekindla, avamist tuvastava sulguri ja korgi sees paikneva desikandiga (silikageel).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Suukaudse suspensiooni valmistamine

Suukaudse suspensiooni valmistamiseks tuleb kapsel (kapslid) ettevaatlikult avada ja segada sisu toatemperatuuril oleva joogivee või piimaga (vt tabel 11). Suukaudse suspensiooni valmistamise ajal ärge puudutage oma silmi, nina ega suud.

Enne esimese annuse manustamist peab tervishoiutöötaja patsiendile või hooldajale näitama täpse vee või piima koguse, mis tuleb suukaudse suspensiooni valmistamiseks kapsli(te) sisule lisada ja täpse suukaudse suspensiooni koguse, mis tuleb süstlasse tõmmata, et saada soovitatav annus, mis vastab lõigus 4.2 ja tabelis 11 toodud soovitatavale annusele.

Patsiendile või hooldajale tuleb anda mõõtevahend (nt suusüstal). Süstal (0,5 ml skaalajaotustega mõõtskaala) ja tops (tühi ja puhas) peavad olema piisava mahutavusega, et valmistatav suspensiooni kogus ära mahutada. Süstal ja tops ei ole pakendis kaasas.

Süstalt ja topsi võib vastavalt tootja juhistele korduvalt kasutada. Tervishoiutöötaja peab patsiendile või hooldajale selgitama, et seda süstalt ja topsi tohib kasutada üksnes Rozlytrek’i suspensiooni valmistamiseks ning neid tuleb hoida laste või teiste isikute (kes ei ole hooldajad ega lapsevanemad) eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Suukaudne suspensioon tuleb kohe sisse võtta. Kui suspensiooni ei kasutata 2 tunni jooksul, tuleb see minema visata.

Tabel 11: Suukaudse suspensiooni valmistamine Rozlytrek kapslitest

Rozlytrek’i kogus, mis tuleb ettenähtud annus, suspensiooni mis tuleb valmistamiseks manustada segada kapsli(te) 20 mg üks 100 mg 5 ml 1 ml 30 mg üks 100 mg 5 ml 1,5 ml 40 mg üks 100 mg 5 ml 2 ml 50 mg üks 100 mg 5 ml 2,5 ml 60 mg üks 100 mg 5 ml 3 ml

70 mg üks 100 mg 5 ml 3,5 ml

80 mg üks 100 mg 5 ml 4 ml

90 mg üks 100 mg 5 ml 4,5 ml

100 mg üks 100 mg 5 ml 5 ml

110 mg üks 200 mg 10 ml 5,5 ml

120 mg üks 200 mg 10 ml 6 ml

130 mg üks 200 mg 10 ml 6,5 ml

140 mg üks 200 mg 10 ml 7 ml

150 mg üks 200 mg 10 ml 7,5 ml

200 mg üks 200 mg 10 ml 10 ml

300 mg kolm 100 mg 15 ml 15 ml

400 mg kaks 200 mg 20 ml 20 ml

600 mg kolm 200 mg 30 ml 30 ml

Kapslitest suukaudse suspensiooni valmistamise ja manustamise üksikasjalik juhend on toodud pakendi infolehe lõpus olevas kasutusjuhendis.

Toitmissondi kasutusjuhend

• Toitmissondi suuruse ja mõõtude osas tuleb järgida tootja juhiseid.

• Ravimi manustamiseks toitmissondi kaudu tuleb suspensioon tõmmata süstlasse.

• Annusemahud 3 ml või üle selle tuleb jaotada vähemalt kaheks osaks ja sondi peab pärast igat manustamiskorda loputama. − 3 ml või suuremate annuseosade manustamiseks tuleb kasutada toitmissondi suurust 8 Fr

või üle selle. − Iga annuseosa manustamise vahepeal tuleb sond läbi loputada vee või piimaga koguses,

mis vastab manustatud annuseosale. − Vedeliku manustamise piirangutega vastsündinud ja lapsed võivad Rozlytrek’i manustamisel vajada minimaalset loputusmahtu 1...3 ml. Koguseid tuleb vastavalt kohandada.

• 30 ml annusemaht tuleb jaotada vähemalt kolmeks (10 ml) osaks. Iga osa manustamise vahepeal tuleb sond läbi loputada 10 ml vee või piimaga.

• Pärast Rozlytrek’i manustamist tuleb sond vee või piimaga läbi loputada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal, sh järelejäänud (manustamata) suspensioon tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Järelejäänud (manustamata) suspensiooni ei tohi visata kanalisatsiooni. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1460/001 EU/1/20/1460/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31. juuli 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. mai 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rozlytrek 50 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kotike sisaldab 50 mg entrektiniibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega graanulid.

Pruunikasoranžid või hallikasoranžid õhukese polümeerikattega graanulid (läbimõõduga ligikaudu 2 mm) kotikeses.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Neurotroofse türosiini retseptori kinaasi (NTRK) geenifusioon

Rozlytrek’i monoteraapia on näidustatud soliidtuumoriga täiskasvanutele ja üle 1 kuu vanustele lastele, kelle tuumoril on NTRK geenifusioon ja

• kelle haigus on lokaalselt kaugelearenenud, metastaatiline või kui kirurgiline resektsioon viib suure tõenäosusega raske seisundi tekkeni, ning
• kes ei ole saanud eelnevalt NTRK inhibiitorit,
• kellel puuduvad rahuldavad ravivõimalused (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

ROS1 geenifusioon

Rozlytrek’i monoteraapia on näidustatud ROS1-positiivse kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga täiskasvanutele, keda ei ole eelnevalt ROS1 inhibiitoritega ravitud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Rozlytrek’iga tuleb alustada vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all.

Patsientide selektsioon

NTRK geenifusioon NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega patsientide selekteerimiseks on vaja kasutada valideeritud analüüsi. NTRK geenifusiooni olemasolu tuleb kindlaks teha enne Rozlytrek’iga ravi alustamist (vt lõik 5.1).

ROS1 geenifusioon ROS1-positiivse mitteväikerakk-kopsuvähiga (non-small cell lung cancer, NSCLC) täiskasvanud patsientide selekteerimiseks on vaja kasutada valideeritud analüüsi. ROS1 olemasolu tuleb kindlaks teha enne Rozlytrek’iga ravi alustamist (vt lõik 5.1). Annustamine

Rozlytrek on saadaval kõvakapslite või õhukese polümeerikattega graanulitena.

Arst peab määrama sobivaima ravimvormi ettenähtud annusest ja patsiendi vajadustest lähtuvalt.

• Rozlytrek õhukese polümeerikattega graanuleid soovitatakse kasutada lastel, kellel on kapslite neelamine raskendatud või kes ei ole võimelised kapsleid neelama, kuid kes saavad neelata pehmet toitu ja kellele vajalik annus on 50 mg või jagub 50 mg-ga. Õhukese polümeerikattega graanulid tuleb puistata pehmele toidule.

• Patsiendid, kellel on kapslite neelamine raskendatud või kes ei ole võimelised kapsleid neelama või kes vajavad enteraalset manustamist (nt mao- või nasogastraalsondi kaudu), võivad saada ravi Rozlytrek kapslitega, mis manustatakse suukaudse suspensioonina. Vt annustamisteavet Rozlytrek kõvakapslite ravimi omaduste kokkuvõttest.

Täiskasvanud Soovitatav annus täiskasvanutele on 600 mg entrektiniibi üks kord ööpäevas.

Lapsed

Lapsed vanuses üle 6 kuu Soovitatav annus üle 6 kuu vanustele lastele põhineb kehapindalal (body surface area, BSA) (vt tabel 1).

Tabel 1: Annustamissoovitused üle 6 kuu vanustele lastele

Kehapindala (BSA)* Üks kord ööpäevas manustatav annus /

≤ 0,42 m2 250 mg/m2** 0,43 m2 kuni 0,50 m2 100 mg (2 kotikest)

0,51 m2 kuni 0,80 m2 200 mg (4 kotikest) 0,81 m2 kuni 1,10 m2 300 mg (6 kotikest)

1,11 m2 kuni 1,50 m2 400 mg (8 kotikest) ≥ 1,51 m2 600 mg (12 kotikest)

*Tabelis 1 toodud BSA kategooriad ja annustamissoovitused põhinevad ekspositsioonide täpsel võrdlemisel eesmärkannusega 300 mg/m2. **Võimaldamaks annuse muutmist 10 mg kaupa, võib kasutada kapslitest valmistatud suukaudset suspensiooni. Vt annustamisteavet Rozlytrek kapslite ravimi omaduste kokkuvõttest. Lapsed vanuses > 1 kuu kuni ≤ 6 kuud Soovitatav annus lastele vanuses > 1 kuu kuni ≤ 6 kuud on 250 mg entrektiniibi m2 BSA kohta üks kord ööpäevas, kasutades kapsleid, millest on valmistatud suukaudne suspensioon.

Kapslite manustamine suukaudse suspensioonina (suukaudne või enteraalne manustamine) võimaldab annustamist 10 mg täpsusega. Ööpäevane manustatav annus tuleb ümardada lähima 10 mg-ni. Vt annustamisteavet Rozlytrek kõvakapslite ravimi omaduste kokkuvõttest.

Ravi kestus Ravi Rozlytrek’iga on soovitatav jätkata kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Hilinenud või unustatud annused Kui Rozlytrek’i plaaniline annus jääb võtmata, võivad patsiendid selle sisse võtta juhul, kui järgmise annuse võtmiseni on aega üle 12 tunni.

Kui Rozlytrek’i manustab keegi muu kui tervishoiutöötaja (nt hooldaja või lapsevanem) ning vahetult pärast annuse manustamist oksendab/sülitab patsient selle osaliselt või täielikult välja, peab hooldaja järgmiste sammude osas nõu pidama tervishoiutöötajaga.

Annuse muutmine

Kõrvaltoimete ohjamiseks võib olla vaja ravi Rozlytrek’iga ajutiselt katkestada, annust vähendada või ravi lõpetada, kui tekivad teatud kõrvaltoimed (vt tabel 3) või põhinedes raviarsti poolt patsiendi ohutusele või taluvusele antud hinnangul.

Täiskasvanud Täiskasvanutel võib Rozlytrek’i annust vähendada kuni 2 korda sõltuvalt taluvusest (vt tabel 2). Ravi Rozlytrek’iga tuleb alaliselt lõpetada, kui patsient ei talu annust 200 mg üks kord ööpäevas.

Lapsed Üle 1 kuu vanustel lastel võib Rozlytrek’i annust vähendada kuni 2 korda sõltuvalt taluvusest (vt tabel 2).

Tabel 2: Annuse vähendamise skeem täiskasvanutele ja lastele

Algannus üks Esimene annuse Teine annuse vähendamine Patsientidel, kord ööpäevas vähendamine kes ei talu 250 mg/m2 Vähendada üks kord Vähendada üks kord Rozlytrek’i 100 mg 50 mg või 100 mg üks kord 50 mg üks kord ööpäevas tuleb ravi 200 mg 150 mg üks kord ööpäevas 100 mg üks kord ööpäevas lõpetada. 300 mg 200 mg üks kord ööpäevas 100 mg üks kord ööpäevas 400 mg 300 mg üks kord ööpäevas 200 mg üks kord ööpäevas 600 mg 400 mg üks kord ööpäevas 200 mg üks kord ööpäevas *Võimaldamaks annuse muutmist 10 mg kaupa, võib kasutada kapslitest valmistatud suukaudset suspensiooni. Vt annustamisteavet Rozlytrek kõvakapslite ravimi omaduste kokkuvõttest. **Esmaspäev (100 mg), teisipäev (50 mg), kolmapäev (100 mg), neljapäev (50 mg), reede (100 mg), laupäev (50 mg) ja pühapäev (100 mg). Tabelis 3 on toodud Rozlytrek’i annuse muutmise soovitused täiskasvanutele ja lastele teatud kõrvaltoimete korral (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Tabel 3: Rozlytrek’i annuse muutmise soovitused täiskasvanutel ja lastel kõrvaltoimete korral

Kõrvaltoime Raskusaste* Annuse muutmine

Südame 3. raskusaste) paispuudulikkus Raske, kus sümptomid Kognitiivsed häired Rasked muutused, mis Hüperurikeemia või sümptomite paranemiseni. QT-intervalli • Taasalustada ravi sama annusega, kui pikenemine QT-intervalli pikenemist põhjustavad

Kõrvaltoime Raskusaste* Annuse muutmine

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Aneemia või neutropeenia Muud kliiniliselt olulised 3. või 4. raskusaste kõrvaltoimed * Raskusaste on määratletud vastavalt Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) versioonile 4.0. Tugevad või mõõdukad CYP3A inhibiitorid Täiskasvanutel ja üle 1 kuu vanustel lastel tuleb tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitorite samaaegset kasutamist vältida (vt lõik 4.4). Kui täiskasvanutel on koosmanustamine vältimatu, peab tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitorite kasutamine koos Rozlytrek’iga piirduma 14 päevaga ning Rozlytrek’i annust tuleb vähendada järgmiselt:

• 100 mg üks kord ööpäevas kasutamisel koos tugevate CYP3A inhibiitoritega (vt lõik 4.5);
• 200 mg üks kord ööpäevas kasutamisel koos mõõdukate CYP3A inhibiitoritega.

Kui tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitorite samaaegne kasutamine lõpetatakse, võib uuesti kasutusele võtta Rozlytrek’i annuse, mida võeti enne tugeva või mõõduka CYP3A inhibiitoriga ravi alustamist. Pika poolväärtusajaga CYP3A4 inhibiitorite puhul võib olla vajalik väljauhtmisperiood (vt lõik 4.5). Patsientide erirühmad

Eakad 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge (Childi-Pugh’ A), mõõduka (Childi-Pugh’ B) või raske (Childi-Pugh’ C) maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksafunktsiooni ja kõrvaltoimete suhtes (vt tabel 3).

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel ei ole entrektiniibi kasutamist uuritud (vt lõik 5.2).

Lapsed Entrektiniibi ohutus ja efektiivsus 1 kuu vanustel ja noorematel lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Rozlytrek on suukaudseks manustamiseks.

Rozlytrek’i võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2), kuid seda ei tohi võtta koos greibi, greibimahla või pomerantsiga (vt lõik 4.5).

Õhukese polümeerikattega graanulid tuleb puistata ühele või enamale lusikatäiele pehmele toidule (nt õunapüree, jogurt, puding) ja võtta sisse 20 minuti jooksul pärast segamist.

Patsient peab pärast õhukese polümeerikattega graanulite võtmist jooma vett, et tagada kogu ravimpreparaadi neelamine.

Patsiente tuleb juhendada, et mõru maitse vältimiseks ei tohi õhukese polümeerikattega graanuleid purustada ega närida.

Õhukese polümeerikattega graanulite kotikese sisu ei tohi jagada väiksemateks annusteks. Õhukese polümeerikattega graanulite manustamise üksikasjalik juhend on toodud pakendi infolehe lõpus olevas kasutusjuhendis.

Õhukese polümeerikattega graanulid ei sobi enteraalseks manustamiseks, sest võivad sondi ummistada. Vt teavet enteraalse (nt mao- või nasogastraalsondi kaudu) manustamise kohta Rozlytrek kõvakapslite ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Efektiivsus erinevate kasvajatüüpide puhul Rozlytrek’i kasu on tõestatud üheharulistes uuringutes, mis hõlmasid suhteliselt väikest patsientide valimit, kellel olid NTRK geenifusiooniga kasvajad. Rozlytrek’i soodsat toimet on näidatud üldise ravivastuse määra ja ravivastuse kestuse põhjal piiratud arvu kasvajatüüpide puhul. Sõltuvalt kasvaja tüübist ning samaaegsetest genoomi muutustest võib toime olla kvantitatiivselt erinev (vt lõik 5.1). Nimetatud põhjustel tuleb Rozlytrek’i kasutada ainult juhul, kui puuduvad rahuldavad ravivõimalused (st mille puhul kliiniline kasu ei ole tõestatud või kui ravivõimalused on ammendunud).

Kognitiivsed häired

Rozlytrek’i kliinilistes uuringutes on teatatud kognitiivsete häirete, sealhulgas segasuse, vaimse seisundi muutuste, mäluhäirete ja hallutsinatsioonide tekkest (vt lõik 4.8). Üle 65-aastastel patsientidel oli nende häirete esinemissagedus suurem kui noorematel patsientidel. Patsiente tuleb jälgida kognitiivsete häirete nähtude suhtes.

Põhinedes kognitiivsete häirete raskusel, tuleb ravi Rozlytrek’iga muuta, nagu on kirjeldatud lõigu 4.2 tabelis 3.

Patsiente tuleb teavitada kognitiivsete muutuste tekkevõimalusest Rozlytrek’iga ravi ajal. Kui patsiendil tekivad kognitiivsed häired, tuleb teda juhendada, et ta ei juhiks autot ega töötaks masinatega kuni sümptomite taandumiseni (vt lõik 4.7).

Luumurrud

Kliinilistes uuringutes on luumurdudest teatatud 29,7%-l (27/91) Rozlytrek’iga ravitud lastest (vt lõik 4.8). Luumurde esines peamiselt alla 12-aastastel lastel ja tegemist oli alajäseme (eeskätt reieluu proksimaalse osa, sääreluu, labajala ja pindluu) murdudega. Nii täiskasvanutel kui ka lastel esinesid mõned luumurrud seoses kukkumise või muu kahjustatud piirkonna traumaga.

Neljateistkümnel lapsel tekkis luumurd rohkem kui ühel korral. Luumurrud paranesid enamusel lastest (vt lõik 4.8). Viiel lapsel katkestati luumurru tõttu ravi Rozlytrek’iga. Luumurdude tõttu lõpetati ravi kuuel lapsel.

Patsiente, kellel esinevad luumurru nähud või sümptomid (nt valu, ebanormaalne kõnnak, liikuvuse muutused, deformatsioon), tuleb kohe uurida.

Hüperurikeemia Entrektiniibiga ravitud patsientidel on täheldatud hüperurikeemiat. Enne Rozlytrek’iga ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal tuleb kontrollida seerumi kusihappesisaldust. Patsiente tuleb jälgida hüperurikeemia nähtude ja sümptomite suhtes. Kliinilise näidustuse korral tuleb alustada ravi uraatide sisaldust vähendavate ravimpreparaatidega ning hüperurikeemia nähtude ja sümptomite ilmnemisel ravi Rozlytrek’iga katkestada. Rozlytrek’i annust tuleb muuta vastavalt hüperurikeemia raskusastmele, nagu on kirjeldatud lõigu 4.2 tabelis 3.

Südame paispuudulikkus

Rozlytrek’i kliinilistes uuringutes on südame paispuudulikkuse tekkest teatatud 5,4%-l patsientidest (vt lõik 4.8). Seda on täheldatud patsientidel südamehaiguse anamneesiga või ilma ning see taandus 63,0%-l neist patsientidest sobiva kliinilise ravi alustamise ja/või Rozlytrek’i annuse vähendamise/ravi katkestamise järgselt.

Patsientidel, kellel esinevad südame paispuudulikkuse sümptomid või teadaolevad riskifaktorid, tuleb enne ravi alustamist Rozlytrek’iga hinnata vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (left ventricular

ejection fraction, LVEF). Rozlytrek’i saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning neid, kellel tekivad südame paispuudulikkuse kliinilised nähud ja sümptomid (sealhulgas hingeldus või tursed), tuleb uurida ja vastavalt kliinilisele vajadusele ravida. Sõltuvalt südame paispuudulikkuse raskusest tuleb ravi Rozlytrek’iga muuta, nagu on kirjeldatud lõigu 4.2 tabelis 3.

QTc-intervalli pikenemine

Kliinilistes uuringutes on Rozlytrek’iga ravitud patsientidel täheldatud QTc-intervalli pikenemist (vt lõik 4.8).

Rozlytrek’i kasutamist tuleb vältida patsientidel, kellel on ravieelselt QTc-intervall pikem kui 450 millisek, kaasasündinud pika QTc sündroom või kes võtavad teadaolevalt QTc-intervalli pikendavaid ravimeid.

Rozlytrek’i kasutamist tuleb vältida patsientidel, kellel on elektrolüütide tasakaalu häired või märkimisväärne südamehaigus, kaasa arvatud hiljutine müokardiinfarkt, südame paispuudulikkus, ebastabiilne stenokardia ja bradüarütmiad. Kui raviarsti hinnangul potentsiaalne kasu Rozlytrek’i kasutamisest mis tahes sellise seisundiga patsiendil kaalub üles võimalikud riskid, tuleb rakendada täiendavat jälgimist ja kaaluda spetsialisti konsultatsiooni.

Soovitatav on EKG hindamine ja elektrolüütide määramine enne ravi alustamist ja üks kuu pärast Rozlytrek’iga ravi alustamist. Samuti on soovitatav EKG ja elektrolüütide regulaarne jälgimine ravi ajal vastavalt kliinilisele näidustusele.

Sõltuvalt QTc-intervalli pikenemise raskusest tuleb ravi Rozlytrek’iga muuta, nagu on kirjeldatud lõigu 4.2 tabelis 3.

Rasestumisvõimelised naised

Rozlytrek võib rasedale manustatuna põhjustada lootekahjustust. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid ravi ajal ja kuni 5 nädalat pärast Rozlytrek’i viimase annuse manustamist.

Meespatsiendid, kelle partnerid on rasestumisvõimelised naised, peavad kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid ravi ajal Rozlytrek’iga ja 3 kuud pärast viimast annust (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

Ravimite koostoimed Rozlytrek’i manustamisel koos tugeva või mõõduka CYP3A inhibiitoriga suureneb entrektiniibi plasmakontsentratsioon (vt lõik 4.5), mille tagajärjel võib suureneda kõrvaltoimete sagedus või raskus. Vältida tuleb Rozlytrek’i manustamist koos tugeva või mõõduka CYP3A inhibiitoriga. Rozlytrek’i annust täiskasvanud patsientidel tuleb vähendada, kui koosmanustamist ei ole võimalik vältida (vt lõik 4.2).

Ravi ajal Rozlytrek’iga tuleb hoiduda greibi, greipi sisaldavate toodete ja pomerantsi tarbimisest.

Rozlytrek’i manustamisel koos tugeva või mõõduka CYP3A või P-gp indutseerijaga väheneb entrektiniibi plasmakontsentratsioon (vt lõik 4.5), mille tagajärjel võib väheneda Rozlytrek’i efektiivsus, ja seda tuleb vältida.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 600 mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Entrektiniibi toime teistele ravimitele

Entrektiniibi toime CYP substraatidele Entrektiniib on nõrk CYP3A4 inhibiitor. 600 mg entrektiniibi üks kord ööpäevas manustamisel patsientidele koos suukaudse midasolaamiga (tundlik CYP3A substraat) suurenes midasolaami AUC 50%, kuid C vähenes 21%. Kõrvaltoimete suurenenud ohu tõttu peab olema ettevaatlik entrektiniibi max manustamisel koos tundlike CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline vahemik (nt tsisapriid, tsüklosporiin, ergotamiin, fentanüül, pimosiid, kinidiin, takroliimus, alfentanüül ja siroliimus). Entrektiniibi toime P-gp substraatidele In vitro andmed näitavad, et entrektiniibil on P-glükoproteiini (P-gp) inhibeeriv potentsiaal.

Entrektiniibi 600 mg üksikannuse manustamisel koos digoksiiniga (tundlik P-gp substraat) suurenes digoksiini C 28% ja AUC 18%. Digoksiini renaalne kliirens oli sarnane selle kasutamisel üksinda ja max koos entrektiniibiga, mis näitab entrektiniibi minimaalset toimet digoksiini reaalsele kliirensile. Entrektiniibi toimet digoksiini imendumisele ei loeta kliiniliselt oluliseks, kuid ei ole teada, kas entrektiniibi toime tundlikumatele suukaudsetele P-gp substraatidele (nagu dabigatraaneteksilaat) võib olla suurem.

Entrektiniibi toime BCRP substraatidele In vitro uuringutes täheldati BCRP inhibeerimist. Inhibeerimise kliiniline tähtsus on teadmata, kuid suurenenud imendumise ohu tõttu on soovitav ettevaatus tundlike suukaudsete BCRP substraatide (nt metotreksaat, mitoksantroon, topotekaan, lapatiniib) manustamisel koos entrektiniibiga.

Entrektiniibi toime teiste transporterite substraatidele In vitro andmed näitavad, et entrektiniibil on nõrk orgaanilisi anioone transportivat polüpeptiidi (OATP)1B1 inhibeeriv potentsiaal. Inhibeerimise kliiniline tähtsus on teadmata, kuid suurenenud imendumise ohu tõttu on soovitav ettevaatus tundlike suukaudsete OATP1B1 substraatide (nt atorvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin, repagliniid, bosentaan) manustamisel koos entrektiniibiga.

Entrektiniibi toime PXR poolt reguleeritud ensüümidele In vitro uuringud näitavad, et entrektiniib võib indutseerida pregnaan-X retseptori (PXR) poolt reguleeritud ensüüme (nt CYP2C perekond ja UGT). Entrektiniibi manustamisel koos CYP2C8, CYP2C9 või CYP2C19 substraatidega (nt repagliniid, varfariin, tolbutamiid või omeprasool) võib väheneda nende ekspositsioon. Suukaudsed kontratseptiivid Praegu ei ole teada, kas entrektiniib võib vähendada süsteemselt toimivate hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust. Seetõttu on süsteemselt toimivaid hormonaalseid kontratseptiive kasutavatel naistel soovitatav lisaks kasutada barjäärimeetodit (vt lõik 4.6).

Teiste ravimite toime entrektiniibile

In vitro andmete põhjal on CYP3A4 põhiline ensüüm, mis vahendab entrektiniibi metabolismi ja selle põhilise aktiivse metaboliidi M5 teket.

CYP3A või P-gp indutseerijate toime entrektiniibile Tugeva CYP3A indutseerija rifampitsiini suukaudsete korduvannuste ja entrektiniibi suukaudse üksikannuse koosmanustamisel vähenes entrektiniibi AUC 77% ja C 56%.

Entrektiniibi manustamist koos CYP3A/P-gp indutseerijatega (sealhulgas, kuid mitte ainult karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin, rifampitsiin, liht-naistepuna [Hypericum perforatum], apalutamiid, ritonaviir, deksametasoon) tuleb vältida. Kui Rozlytrek’i manustamist koos deksametasooniga ei ole võimalik vältida, peab deksametasooni soovitatava annuse kindlaks määrama tervishoiutöötaja.

CYP3A või P-gp inhibiitorite toime entrektiniibile Tugeva CYP3A4 inhibiitori itrakonasooli manustamisel koos entrektiniibi suukaudse üksikannusega suurenes AUC 600% ja C 173%. Füsioloogiapõhise farmakokineetilise modelleerimise alusel on inf max 2-aastastel lastel oodata sarnast toime suurusjärku. Tugevate ja mõõdukate CYP3A inhibiitorite (sealhulgas, kuid mitte ainult ritonaviir, sakvinaviir, ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, greip või pomerants) samaaegset manustamist tuleb vältida. Kui tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne kasutamine on vältimatu, on vajalik entrektiniibi annuse muutmine (vt lõik 4.2).

Kuigi ei ole oodata P-gp-d inhibeeriva toimega ravimpreparaatide märkimisväärset mõju entrektiniibi farmakokineetikale, peab tugevate või mõõdukate P-gp inhibiitorite (nt verapamiil, nifedipiin, felodipiin, fluvoksamiin, paroksetiin) samaaegsel kasutamisel koos entrektiniibiga olema ettevaatlik entrektiniibi ekspositsiooni suurenemise ohu tõttu (vt lõik 5.2).

Mao pH taset tõstvate ravimite toime entrektiniibile Prootonpumba inhibiitori lansoprasooli manustamisel koos entrektiniibi 600 mg üksikannusega vähenes entrektiniibi AUC 25% ja C 23%. Entrektiniibi manustamisel koos prootonpumba inhibiitorite või teiste mao pH-taset tõstvate ravimitega (nt H2-retseptori antagonistid või antatsiidid) ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelistele naispatsientidele tuleb enne Rozlytrek’iga ravi alustamist teha meditsiiniliselt kontrollitud rasedusuuring. Rasestumisvõimelised naispatsiendid peavad ravi ajal ja vähemalt 5 nädalat pärast Rozlytrek’i viimast annust kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Praegu ei ole teada, kas entrektiniib võib vähendada süsteemselt toimivate hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust (vt lõik 4.5). Seetõttu on süsteemselt toimivaid hormonaalseid kontratseptiive kasutavatel naistel soovitatav lisaks kasutada barjäärimeetodit.

Meespatsiendid, kelle partnerid on rasestumisvõimelised naised, peavad ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast Rozlytrek’i viimast annust kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõik 5.3).

Rasedus

Entrektiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsete ja toimemehhanismi põhjal võib entrektiniib rasedale manustatuna põhjustada lootekahjustust (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Rozlytrek’i ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta kontratseptsiooni. Rozlytrek’iga ravi saavaid naispatsiente tuleb teavitada lootekahjustuse ohust. Rasestumise korral tuleb ühendust võtta arstiga.

Imetamine

Ei ole teada, kas entrektiniib või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski rinnapiima saavatele lastele ei saa välistada. Rozlytrek’iga ravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Entrektiniibi toime hindamiseks ei ole loomadel fertiilsusuuringuid tehtud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rozlytrek mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsienti tuleb juhendada, et kui tal tekivad ravi ajal Rozlytrek’iga kognitiivsed kõrvaltoimed, sünkoop, ähmane nägemine või pearinglus, tuleb hoiduda autojuhtimisest ja masinatega töötamisest kuni sümptomite taandumiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 20%) olid väsimus, kõhukinnisus, kõhulahtisus, pearinglus, maitsehäire, tursed, kehakaalu tõus, aneemia, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, iiveldus, düsesteesia, valu, oksendamine, püreksia, artralgia, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine ja hingeldus, kognitiivsed häired, köha ja alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine. Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed (≥ 2%) olid kopsuinfektsioon (5,3%), luumurrud (4,1%), hingeldus (3,6%), kognitiivne häire (2,9%), pleuraefusioon (2,5%) ning püreksia (2,5%). Kõrvaltoime tõttu lõpetas ravi alaliselt 6,0% patsientidest.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 4 on kokku võetud kõrvaltoimed, mis esinesid 762 täiskasvanul ja 91 lapsel, keda raviti Rozlytrek’iga kolmes täiskasvanute kliinilises uuringus (ALKA, STARTRK-1 ja STARTRK-2), ühes laste kliinilises uuringus (STARTRK-NG) ning ühes täiskasvanute ja laste kliinilises uuringus (TAPISTRY). Kasutuskestuse mediaan oli 8,6 kuud. Tabel 5 hõlmab lapsi kolmest kliinilisest uuringust: STARTRK-NG, STARTRK-2 ja TAPISTRY. Kasutuskestuse mediaan oli 11,1 kuud. Laste andmed valitud kõrvaltoimete kirjelduses peegeldavad Rozlytrek’i kasutamist selles laste laiendatud ohutuspopulatsioonis (n = 91). Laste laiendatud populatsioonis täheldatud ohutusprofiil oli kooskõlas laste teadaoleva ohutusprofiiliga allpool tabelis 4 toodud ohutuse koondpopulatsiooni põhjal.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Kasutatud on järgmisi esinemissageduse kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4: Kliinilistes uuringutes Rozlytrek’iga ravitud täiskasvanud patsientidel ja lastel esinenud kõrvaltoimed (n = 853)

Organsüsteemi raskus- ≥ 3. raskusaste klass astmed (%) Infektsioonid ja Kuseteede infektsioon 15,7 Väga sage 2,7 infestatsioonid Kopsuinfektsioon1 14,4 Väga sage 6,1* Vere ja Aneemia 33,4 Väga sage 9,7 lümfisüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Närvisüsteemi 16,2 Väga sage 1,1 häired Silma kahjustused Ähmane nägemine10 11,7 Väga sage 0,2 Südame häired Elektrokardiogrammil QTc Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, Hingeldus 23,8 Väga sage 4,9* rindkere ja Köha 21,1 Väga sage 0,4 mediastiinumi häired Seedetrakti häired Maksa ja suurenemine sapiteede häired ALAT aktiivsuse Naha ja Lööve13 13,4 Väga sage 1,2 nahaaluskoe kahjustused

Organsüsteemi raskus- ≥ 3. raskusaste klass astmed (%) Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja 31,5 Väga sage 1,2 kuseteede häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid * Raskusastmed 3...5, kaasa arvatud surmaga lõppenud kõrvaltoimed (sealhulgas 4 pneumoonia ja 3 hingelduse juhtu, 1 südamepuudulikkuse juht ning 1 tuumori lüüsi sündroomi juht) 1 Kopsuinfektsioon (bronhiit, alumiste hingamisteede infektsioon, kopsuinfektsioon, pneumoonia, hingamisteede infektsioon, ülemiste hingamisteede infektsioon) 2 Neutropeenia (neutropeenia, neutrofiilide arvu langus) 3 Pearinglus (pearinglus, vertiigo, posturaane pearinglus) 4 Düsesteesia (paresteesia, hüperesteesia, hüpesteesia, düsesteesia) 5 Kognitiivsed häired (kognitiivne häire, segasusseisund, mäluhäired, tähelepanuhäire, amneesia, vaimse seisundi muutused, hallutsinatsioonid, deliirium, desorientatsioon, „ajuudu“ ehk mõte ei liigu, aktiivsus- ja tähelepanuhäire, nägemishallutsinatsioonid, kuulmishallutsinatsioonid, vaimse võimekuse langus, psüühikahäire) 6 Perifeerne sensoorne neuropaatia (neuralgia, perifeerne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia) 7 Ataksia (ataksia, tasakaaluhäire, kõnnakuhäired) 8 Unehäired (liigunisus, unetus, unehäire, unisus) 9 Meeleolu häired (ärevus, afektlabiilsus, afektiivne häire, agiteeritus, depressiivne meeleolu, eufooriline meeleolu, meeleolu muutused, meeleolu kõikumine, ärrituvus, depressioon, püsiv depressiivne häire, psühhomotoorne aeglustumine) 10 Ähmane nägemine (kahelinägemine, ähmane nägemine, nägemislangus) 11 Südame paispuudulikkus (äge parema vatsakese puudulikkus, südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, krooniline parema vatsakese puudulikkus, väljutusfraktsiooni langus, kopsuturse) 12 Hüpotensioon (hüpotensioon, ortostaatiline hüpotensioon) 13 Lööve (lööve, makulopapuloosne lööve, sügelev lööve, punetav lööve, papuloosne lööve) 14 Luumurrud (puusanapa murd, hüppeliigesemurd, rebimismurd, bursiit, kõhrevigastus, rangluumurd, kompressioonmurd, reieluukaelamurd, reieluumurd, pindluumurd, pöialuumurd, luumurd, ristluumurd, käeluumurd, puusaluumurd, õlavarreluumurd, niudeluumurd, lõualuumurd, liigesevigastus, jäseme luumurd, alajäseme luumurd, nimmelülimurd, osteoporootiline luumurd, patoloogiline luumurd, vaagnamurd, roidemurd, lülisamba kompressioonmurd, lülisambamurd, spondülolistees, rinnakumurd, stressmurd, sünoviaalrebend, rinnalülimurd, sääreluumurd, küünarluumurd, randmemurd) 15 Uriinipeetus (uriinipeetus, uriinipidamatus, raskendatud urineerimise alustamine, urineerimishäire, uriinipakitsus) 16 Väsimus (väsimus, asteenia) 17 Tursed (näo turse, vedelikupeetus, üldine turse, piirdunud turse, turse, perifeerne ödeem, perifeersed tursed) 18 Valu (seljavalu, kaelavalu, lihaste ja luustiku rindkerevalu, lihaste ja luustiku valu, jäsemevalu)

Tabel 5: Kliinilistes uuringutes Rozlytrek’iga ravitud lastel esinenud kõrvaltoimed (n = 91)

Organsüsteemi Esinemis- Lapsed2 Noorukid3 Kõik lapsed klass sagedus (n = 55) (n = 15) (n = 91) Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Väga sage häired Ainevahetus- ja (14,3%) (29,1%), (13,3%), (23,1%) toitumishäired veetustumine hüperurikeemia Närvisüsteemi häired Silma kahjustused

Organsüsteemi Esinemis- Lapsed2 Noorukid3 Kõik lapsed klass sagedus (n = 55) (n = 15) (n = 91) Südame häired Sage kardiogrammil kardiogrammil kardiogrammil Vaskulaarsed Hüpotensioon Hüpotensioon Hüpotensioon Hüpotensioon häired (9,5%) (7,3%) (6,7%) (7,7%) Respiratoorsed, Väga sage (42,9%) (40%) düspnoe (37,4%) rindkere ja (13,3%) mediastiinumi Düspnoe (4,8%) Düspnoe Pleura efusioon Düspnoe häired Sage (9,1%), pleura (6,7%) (8,8%), pleura Seedetrakti häired Maksa ja (47,6%), (29,1%), (53,3%), (36,3%), sapiteede häired ASAT ALAT ALAT ALAT Naha ja Lööve (38,1%) Lööve (21,8%) Lööve (22%) nahaaluskoe Väga sage kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Organsüsteemi Esinemis- Lapsed2 Noorukid3 Kõik lapsed klass sagedus (n = 55) (n = 15) (n = 91) Neerude ja kuseteede häired Üldised häired Väga sage ja manustamiskoha reaktsioonid % esindab kõiki raskusastmeid 1Imikud/väikelapsed (≥ 28 päeva kuni < 24 kuu vanused): ≥ 3. astme kõrvaltoimetena teatati neutropeeniast, kehakaalu suurenemisest, kopsuinfektsioonist, aneemiast, ASAT aktiivsuse suurenemisest, kõhuvalust ja kuseteede infektsioonist. 2Lapsed (≥ 24 kuu kuni < 12 aasta vanused): ≥ 3. astme kõrvaltoimetena teatati neutropeeniast, kehakaalu suurenemisest, luumurdudest, kopsuinfektsioonist, aneemiast, ALAT aktiivsuse suurenemisest, sünkoobist, ASAT aktiivsuse suurenemisest, ataksiast, düspnoest, kõhuvalust, südame paispuudulikkusest, väsimusest, peavalust, valust, püreksiast, kuseteede infektsioonist, artralgiast, kognitiivsetest häiretest, kõhukinnisusest, köhast, söögiisu vähenemisest, veetustumisest, hüpotensioonist, lihaste nõrkusest, ödeemist ja oksendamisest. 3Noorukid (≥ 12...< 18-aastased): ≥ 3. astme kõrvaltoimetena teatati neutropeeniast, kehakaalu suurenemisest, luumurrust, kopsuinfektsioonist ja peavalust. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kognitiivsed häired Kliinilistes uuringutes on teatatud erinevatest kognitiivsetest sümptomitest (vt lõik 4.4). Nende hulka kuulusid kognitiivsed häired (6,4%), segasusseisund (6,2%), mäluhäired (4,9%), tähelepanuhäire (4,1%), amneesia (2,3%), vaimse seisundi muutused (0,9%), hallutsinatsioonid (0,8%), deliirium (0,8%), desorientatsioon (0,5%), „ajuudu“ (0,4%), aktiivsus- ja tähelepanuhäire (0,2%), nägemishallutsinatsioonid (0,2%), kuulmishallutsinatsioonid (0,1%), vaimse võimekuse langus (0,1%) ja psüühikahäire (0,1%). 3. raskusastme kognitiivsetest häiretest teatati 3,6%-l patsientidest. Täiskasvanud patsientidel, kellel esines uuringu alguses kesknärvisüsteemi (KNS) haaratus, oli nende kõrvaltoimete esinemissagedus suurem (30%) kui ilma KNS haaratuseta patsientidel (22,6%). Kognitiivsete häirete tekkeni kulunud aja mediaan oli 0,95 kuud. Laste seas tekkis 1. raskusastme tähelepanuhäire 2,2%-l (2/91) patsientidest ja 2. raskusastme tähelepanuhäire 2,2%-l (2/91) patsientidest. Luumurrud Luumurrud tekkisid 9,1%-l (69/762) täiskasvanud patsientidest ja 29,7%-l (27/91) lastest. Üldiselt ei ole piisavalt hinnatud kasvaja põhjuslikku rolli luumurru tekkes; siiski on mõnede täiskasvanud patsientide puhul kirjeldatud radioloogilisi kõrvalekaldeid, mis võisid viidata kasvaja osalusele. Nii täiskasvanutel kui lastel oli enamik luumurdudest reieluu proksimaalse osa või muud alajäseme murrud (nt reie- või sääreluumurd) ja mõned luumurrud esinesid seoses kukkumise või muu traumaga. Täiskasvanutel oli luumurru tekkeni kulunud aja mediaan 8,11 kuud (vahemik: 0,26 kuud kuni 45,34 kuud). Ravi Rozlytrek’iga katkestati 26,1%-l täiskasvanutest, kellel tekkisid luumurrud. Ravi Rozlytrek’iga katkestas kaheksateist täiskasvanut ja kaks täiskasvanud patsienti lõpetas ravi Rozlytrek’iga luumurdude tõttu. Luumurdude tõttu vähendati Rozlytrek’i annust kahel täiskasvanud patsiendil.

27 lapsel teatati kokku 52 luumurru juhust, neist 14 patsiendil tekkis luumurd rohkem kui ühel korral. Laste seas esines luumurde peamiselt alla 12-aastastel patsientidel. Luumurrud paranesid 85,2%-l (23/27) lastest. Lastel oli luumurru tekkeni kulunud aja mediaan 4,3 kuud (vahemik: 2,0 kuud kuni 28,65 kuud). Kaheteistkümnel patsiendil tekkisid 2. raskusastme luumurrud ja 10 patsiendil 3. raskusastme murrud. Seitse 3. raskusastme luumurdu olid tõsised. Ravi Rozlytrek’iga katkestati 18,5%-l (5/27) lastest, kellel tekkisid luumurrud. Luumurdude tõttu lõpetati ravi Rozlytrek’iga kuuel lapsel. Rozlytrek’i annust vähendati ühel lapsel. Ataksia Ataksiast (sh ataksia, tasakaaluhäire ja kõnnakuhäirete juhtusid) teatati 15,1%-l patsientidest. Ataksia tekkeni kulunud aja mediaan oli 0,5 kuud (vahemik: 0,03...65,48 kuud) ja selle kestuse mediaan oli 0,7 kuud (vahemik: 0,03...11,99 kuud). Enamikel patsientidel (55,8%) ataksia taandus. Ataksiaga seotud kõrvaltoimeid täheldati sagedamini eakatel (24,2%) kui alla 65-aastastel patsientidel (11,8%).

Sünkoop Sünkoobist teatati 5,0%-l patsientidest. Mõnedel patsientidel kirjeldati sünkoopi koos samaaegse hüpotensiooni, dehüdratsiooni või QTc-intervalli pikenemisega ning teistel patsientidel muud samaaegsed seotud seisundid puudusid.

QTc-intervalli pikenemine Kliinilistes uuringutes entrektiniibi saanud 853 patsiendist 47-l (7,2%), kellele oli tehtud vähemalt üks uuringu alustamise järgne EKG hindamine, tekkis pärast entrektiniibiga ravi alustamist QTcF-intervalli pikenemine > 60 ms ning 27 patsiendil (4,1%) oli QTcF-intervall > 500 ms (vt lõik 4.4).

Perifeerne sensoorne neuropaatia Perifeersest sensoorsest neuropaatiast teatati 16,2%-l patsientidest. Selle tekkeni kulunud aja mediaan oli 0,71 kuud (vahemik 0,03 kuud kuni 81,97 kuud) ja kestuse mediaan 0,9 kuud (vahemik: 0,07 kuud kuni 41 kuud). 48,6%-l patsientidest perifeerne neuropaatia taandus.

Silma kahjustused Kliinilistes uuringutes teatatud silma kahjustuste hulka kuulusid ähmane nägemine (9%), nägemishäire (1,9%) ja kahelinägemine (1,8%). Silma kahjustuste tekkeni kulunud aja mediaan oli 1,9 kuud (vahemik 0,03 kuud kuni 49,61 kuud). Silma kahjustuste kestuse mediaan oli 1,2 kuud (vahemik: 0,03 kuud kuni 14,98 kuud). 54%-l patsientidest kõrvaltoimena tekkinud silma kahjustused taandusid.

Lapsed

Rozlytrek’i üldine ohutusprofiil lastel on üldjuhul sarnane ohutusprofiiliga täiskasvanutel.

Rozlytrek’i ohutus lastel tehti kindlaks 91 lapselt kolmes kliinilises uuringus (STARTRK-NG, STARTRK-2 ja TAPISTRY) saadud andmete põhjal. Neist 21 patsienti olid 28 päeva kuni < 2 aasta vanused, 55 patsienti ≥ 2...< 12-aastased ja 15 patsienti ≥ 12...< 18-aastased. Kõrvaltoimed ja 3. või 4. raskusastme laboratoorsed kõrvalekalded, mida esines sagedamini (vähemalt 5% võrra suurenenud esinemissagedus) lastel kui täiskasvanud patsientidel, olid neutropeenia (19,8% vs. 4,5%), kehakaalu tõus (18,7% vs. 9,6%), luumurrud (11% vs. 2,5%) ja kopsuinfektsioon (11% vs. 5,5%). Laste laiendatud ohutuspopulatsiooni kuulunud 91 patsiendi seas 5. raskusastme kõrvaltoimeid ei täheldatud. 3. kuni 4. raskusastme kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli ≥ 5%, olid neutropeenia (19,8%), kehakaalu tõus (18,7%), luumurrud (11%), kopsuinfektsioon (11%) ja aneemia (8,8%).

Ohutusprofiil igas vanuserühmas (imikud ja väikelapsed, lapsed ja noorukid) on sarnane Rozlytrek’i üldise ohutusprofiiliga lastel.

Eakad

853-st kliinilistes uuringutes entrektiniibi saanud patsiendist 227 (26,6%) olid 65-aastased või vanemad ning 53 (6,2%) 75-aastased või vanemad. Entrektiniibi üldine ohutusprofiil eakatel on sarnane ohutusprofiiliga alla 65-aastastel patsientidel. Kõrvaltoimed, mida esines sagedamini (vähemalt 5% võrra suurenenud esinemissagedus) eakatel võrreldes alla 65-aastaste patsientidega, olid pearinglus (44,9% vs. 33,4%), vere kreatiniinisisalduse suurenemine (35,7% vs. 30%), hüpotensioon (19,8% vs. 14,5%) ja ataksia (24,2% vs. 11,8%). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ravimit üleannustanud patsiente tuleb hoolega jälgida ja alustada toetavat ravi. Entrektiniibil puudub teadaolev antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX14

Toimemehhanism

Entrektiniib on tropomüosiini retseptor-türosiinkinaaside TRKA, TRKB ja TRKC (kodeeritud vastavalt neurotroofse türosiini retseptori kinaasi [NTRK] geenide NTRK1, NTRK2 ja NTRK3 poolt), proto-onkogeeni türosiini proteiinkinaasi ROS (ROS1) ja anaplastilise lümfoomi kinaasi (ALK) inhibiitor IC väärtustega 0,1...2 nM. Entrektiniibi põhilisel aktiivsel metaboliidil M5 oli sarnane in vitro tõhusus ja aktiivsus TRK, ROS1 ja ALK vastu. Fusioonvalgud, mis sisaldavad TRK, ROS1 või ALK kinaasi domeene, juhivad tumorigeenset potentsiaali allavoolu signaaliülekande radade üleaktivatsiooni teel, mis viib piiramatu rakkude proliferatsioonini. Entrektiniib inhibeeris in vitro ja in vivo NTRK, ROS1 ja ALK fusioongeene sisaldavate mitmete vähitüüpide (sh subkutaansete ja intrakraniaalsete kasvajate) puhul saadud vähi rakuliine. Eelnevad ravid teiste samu kinaase inhibeerivate ravimitega võivad põhjustada resistentsust entrektiniibi suhtes. Pärast entrektiniibiga ravi lõpetamist tuvastatud resistentsusmutatsioonid TRK kinaasi domeenis on NTRK1 (G595R, G667C) ja NTRK3 (G623R, G623E ja G623K). ROS1 kinaasi domeenis pärast entrektiniibiga ravi lõpetamist tuvastatud resistentsusmutatsioonid on G2032R, F2004C ja F2004I.

Primaarse entrektiniib-resistentsuse molekulaarsed põhjused on teadmata. Seetõttu ei ole teada, kas samaaegse käikulülitava (driver) onkogeeni olemasolu lisaks NTRK geenifusioonile mõjutab TRK inhibeerimise efektiivsust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

NTRK geenifusiooniga soliidtuumorid Efektiivsus täiskasvanud patsientidel Rozlytrek’i efektiivsust hinnati liitalarühmas, kuhu kuulusid NTRK geenifusiooniga mitteresetseeritavate või metastaatiliste soliidtuumoritega täiskasvanud patsiendid, kes osalesid ühes kolmest mitmekeskuselisest üheharulisest avatud kliinilisest uuringust (ALKA, STARTRK-1 ja STARTRK-2) või mitmekeskuselises mitme kohordiga avatud kliinilises uuringus TAPISTRY. Liitalarühma kaasamiseks pidi patsiendil olema kinnitatud NTRK geenifusiooniga soliidtuumor; mõõdetav haigus vastavalt RECIST (ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) versioonile 1.1; vähemalt 12 kuud kestnud järelkontroll pärast esimest ravi alustamise järgset kasvaja hindamist ning ta ei tohtinud olla saanud eelnevat ravi TRK inhibiitoriga (uuringust jäeti välja samaaegsete driver-mutatsioonidega [kui olid teada] patsiendid). Primaarsete KNS kasvajatega patsiente hinnati eraldi, kasutades neuro-onkoloogilisi ravivastuse hindamise kriteeriume (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO). Patsiendid said 600 mg Rozlytrek’i suu kaudu üks kord ööpäevas kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimise või haiguse progresseerumiseni. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR) ja ravivastuse kestus (duration of response, DOR), hinnatuna sõltumatu tsentraalse pimehindamise (Blinded Independent Central Review, BICR) alusel vastavalt RECIST v1.1-le.

Efektiivsust hinnati nimetatud uuringutesse kaasatud 242 täiskasvanud patsiendil, kellel olid NTRK geenifusiooniga soliidtuumorid. Ravieelsed demograafilised andmed ja haigustunnused olid järgmised: 47,5% mehed, mediaanvanus 58 aastat (vahemik 19 aastat kuni 92 aastat), vastavalt 37,2% ja 9,9% 65-aastased või vanemad ja 75-aastased või vanemad, 49,4% valge rassi esindajad, 36,5% asiaadid, 3,3% hispaaniakeelsed või ladinaameeriklased ning 61,9% polnud mitte kunagi suitsetanud. Ravieelne ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime skoor oli 0 (42,1%), 1 (50%) või 2 (7,9%). Enamikel patsientidel (95,5%) oli metastaatiline haigus [kõige sagedamad paikmed olid kops (62,8%), lümfisõlmed (49,2%), maks (33,1%), luud (31%) ja aju (16,5%)], 4,5%-l patsientidest oli lokaalselt kaugelearenenud haigus. Vastavalt 76,9%-l ja 52,5%-l patsientidest oli vähki ravitud kirurgiliselt ja kiiritusraviga. 71,5% patsientidest olid saanud eelnevat süsteemset vähiravi, mis hõlmas keemiaravi (61,6%), ning 37,2% patsientidest ei olnud saanud eelnevat süsteemset ravi metastaatilise haiguse tõttu. Kõige sagedamad vähid olid kopsuvähk (24,8%), sarkoom (19%), süljenäärmekasvajad (15,7%), kilpnäärmevähk (13,6%), kolorektaalvähk (7%) ja rinnanäärmevähk (7%). Järelkontrolli üldise kestuse mediaan oli 35,1 kuud.

Tabelis 6 on toodud NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega patsientidelt saadud efektiivsusandmete kokkuvõte.

Tabel 6: Üldine efektiivsus BICR alusel NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega täiskasvanutel

Efektiivsuse tulemusnäitaja Esmased tulemusnäitajad (BICR hinnang; RECIST 1.1) Objektiivse ravivastuse määr Ravivastuste arv 152/242 ORR% (95% CI*) 62,8% (56,4; 68,9) Täielik ravivastus, n (%) 41 (16,9%) Osaline ravivastus, n (%) 111 (45,9%) Ravivastuse kestus** Juhuga patsientide arv (%) 86/152 (56,6%) Mediaan, kuud (95% CI) 22 (16,6; 30,4) 6-kuuline püsiv ravivastus % (95% CI) 85% (80; 91) 9-kuuline püsiv ravivastus % (95% CI) 78% (71; 84) 12-kuuline püsiv ravivastus % (95% CI) 69% (62; 77) *Usaldusvahemikud (CI) arvutati Clopperi-Pearsoni meetodil. **Mediaan ja juhuvabad määrad Kaplani-Meieri hinnangute alusel. Tabelis 7 on toodud objektiivse ravivastuse määr ja ravivastuse kestus kasvajatüübi järgi NTRK geenifusioon-positiivse soliidtuumoriga täiskasvanud patsientidel.

Tabel 7: Efektiivsus kasvajatüübi järgi NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega täiskasvanutel

Kasvaja tüüp Vahemik Sarkoom 46 29 (63) (47,6; 76,8) 2,8; 68,6* Mitteväikerakk- 60 38 (63,3) (49,9; 75,4) 3,1; 71,6 kopsuvähk Süljenäärmekasvajad 38 32 (84,2) (68,8; 94) 2,8; 73,5* (MASC) Rinnanäärmevähk 12 10 (83,3) (51,6; 97,9) 5,5; 69,9* (sekretoorne) Rinnanäärmevähk 2 NE; PR NA 4,2 (mittesekretoorne) Rinnanäärmevähk (mujal 2 NE; NE NA NA klassifitseerimata) Rinnanäärmevähk 1 PD NA NA (duktaalne) Kilpnäärmevähk 33 20 (60,6) (42,1; 77,1) 5,6; 60,7 Kolorektaalvähk 17 6 (35,3) (14,2; 61,7) 5,6*; 24* Neuroendokriinsed vähid 8 5 (62,5) (24,5; 91,5) 7,4; 31,1 Pea ja kaela kasvaja 5 3 (60,0) (14,7; 94,7) 4,0; 56,5* Pankreasevähk 6 4 (66,7) (22,3; 95,7) 5,6*; 12,9 Teadmata esmane vähk 3 1 (33,3) (0,8; 90,6) 9,1 Munasarjavähk 1 Mitte-CR/PD NA NA Endomeetriumi 1 PR NA 38,2 kartsinoom Kolangiokartsinoom 1 PR NA 9,3 Seedetrakti vähk (muu) 1 CR NA 30,4 Seedetrakti vähk (mitte- 1 PD NA NA CRC) Neuroblastoom 1 NE NA NA Eesnäärme vähk 1 PD NA NA Peenise vähk 1 PD NA NA Neerupealise vähk 1 PD NA NA *Tsenseeritud ORR: objektiivse ravivastuse määr; DOR: ravivastuse kestus; MASC: mammary analogue secretory carcinoma; NA: mittekohaldatav väikese arvu või ravivastuse puudumise tõttu; CRC: kolorektaalvähk; CR: täielik ravivastus; PR: osaline ravivastus; PD: progresseeruv haigus; NE: mittehinnatav. NTRK geenifusiooniga kasvajate harulduse tõttu uuriti erinevate kasvajatüüpidega patsiente, kelle arv mõnede kasvajatüüpide puhul oli piiratud, põhjustades teadmatust ORR määra suhtes kasvajatüübi järgi. ORR kogu uuringupopulatsioonis ei pruugi näidata oodatavat ravivastust spetsiifilise kasvajatüübi korral. 122 patsiendil, keda oli enne Rozlytrek’iga ravi alustamist molekulaarsel tasandil laialdaselt iseloomustatud, oli ORR 59,8% (95% CI: 50,6; 68,6); neist 97-l patsiendil, kellel esinesid muud genoomi muutused lisaks NTRK geenifusioonile, oli ORR 55,7% (95% CI: 45,2; 65,8); ning 25-l patsiendil, kellel ei esinenud muid genoomi muutusi, oli ORR 76% (95% CI: 54,9; 90,6). Intrakraniaalne ravivastus BICR hindamise alusel saadi alarühm, kuhu kuulus 36 ravieelsete KNS metastaasidega täiskasvanud patsienti, sealhulgas 20 mõõdetavate KNS haiguskolletega patsienti. Intrakraniaalset (IK) ravivastust, mida hinnati BICR alusel vastavalt RECIST v1.1-le, kirjeldati nimetatud 20 patsiendist 14-l (7 täielikku ravivastust ja 7 osalist ravivastust); ORR oli 70% (95% CI: 45,7; 88,1) ja DOR-i mediaan 19,7 kuud (95% CI: 7,4; 26,6). Nimetatud 20 patsiendist viis olid saanud aju intrakraniaalset kiiritusravi 2 kuu jooksul enne Rozlytrek’iga ravi alustamist.

Primaarne KNS kasvaja Kolmes uuringus raviti 16 primaarse KNS kasvajaga täiskasvanud patsienti Rozlytrek’iga ja nende järelkontroll kestis minimaalselt 12 kuud. Kaks 16-st täiskasvanud patsiendist saavutas objektiivse ravivastuse BICR hindamise alusel vastavalt RANO kriteeriumidele. Efektiivsus lastel Rozlytrek’i efektiivsust hinnati 44-l NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega lapsel, kes osalesid uuringus STARTRK-NG või TAPISTRY.

Analüüsi kaasamiseks pidid patsiendil olema kinnitatud NTRK geenifusiooniga soliidtuumorid, vähemalt 6 kuud kestnud järelkontroll, ta ei tohtinud olla saanud eelnevat ravi TRK inhibiitoriga, sai vähemalt ühe entrektiniibi annuse ning ravieelselt pidi esinema mõõdetav või hinnatav haigus. Patsiendid said Rozlytrek’i annuses 20 mg kuni 600 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli kinnitatud ORR, hinnatuna BICR alusel vastavalt RECIST v1.1-le ekstrakraniaalsete kasvajate korral ja vastavalt RANO-le primaarsete KNS kasvajate korral. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid BICR alusel hinnatud kinnitatud ravivastuse kestus ja aeg esimese kinnitatud objektiivse ravivastuseni (CR või PR).

Ravieelsed demograafilised andmed ja haigustunnused olid järgmised: 45,5% meessoost, mediaanvanus 4 aastat (vahemik: 2 kuud kuni 15 aastat), 52,3% europiidse rassi esindajad, 34,1% asiaadid ja 9,1% hispaaniakeelsed või ladinaameeriklased ning BSA mediaan 0,73 m2 (vahemik: 0,2...1,9 m2). Ravieelselt oli 23,8%-l patsientidest metastaatiline haigus, 76,2%-l patsientidest lokaalselt kaugelearenenud haigus ning 43,2% patsientidest ei olnud eelnevat süsteemset vähiravi saanud. Enamik patsiente oli saanud vähiravi, mis hõlmas kirurgilist ravi (n = 24), kiiritusravi (n = 8) ja/või süsteemset ravi (n = 25). Metastaatilise haiguse paikmed hõlmasid muud (4 patsienti), aju (3 patsienti) ja kopsu (3 patsienti). 45,5%-l patsientidest olid primaarsed KNS kasvajad. Järelkontrolli üldise kestuse mediaan oli 24,2 kuud.

Tabelis 8 on kokku võetud NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega patsientidelt saadud efektiivsustulemused.

Tabel 8: Üldine efektiivsus BICR alusel NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega lastel

Efektiivsuse tulemusnäitajad Esmased tulemusnäitajad** Objektiivse ravivastuse määr Ravivastuste arv 32/44 ORR% (95% CI***) 72,7% (57,21; 85,04) Täielik ravivastus, n (%) 20 (45,5%) Osaline ravivastus, n (%) 12 (27,3%) Teisesed tulemusnäitajad** DOR* Juhuga patsientide arv (%) 6/32 (18,8%) Mediaan, kuud (95% CI) NE (25,4; NE) 6-kuuline püsiv ravivastus, % (95% CI) 97% (90; 100) 9-kuuline püsiv ravivastus, % (95% CI) 97% (90; 100) 12-kuuline püsiv ravivastus, % (95% CI) 84% (70; 99) NE = mittehinnatav. *Mediaan ja juhuvabad määrad põhinevad Kaplani-Meieri hinnangutel. **Hõlmab mõõdetava või hinnatava haigusega patsiente. BICR analüüs RECIST v1.1 alusel soliidtuumorite korral (24 patsienti) ja RANO kriteeriumide alusel primaarsete KNS kasvajate korral (20 patsienti). ***Usaldusvahemikud (CI) arvutati Clopperi-Pearsoni meetodil.

Tabelis 9 on toodud objektiivse ravivastuse määr ja ravivastuse kestus kasvajatüübi järgi NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega lastel. Tabel 9: Efektiivsus kasvajatüübi järgi NTRK geenifusiooniga soliidtuumoritega lastel

Kasvaja tüüp Vahemik Primaarsed KNS kasvajad 20 10 (50) (27,2; 72,8) 5,5; 42,3* Infantiilne fibrosarkoom 11 10 (90,9) (58,7; 99,8) 5,7*; 24* Käävrakuline kasvaja 8 8 (100,0) (63,1; 100) 5,4*; 23* Sarkoom (muu) 2 PR; mitte-CR/ NA 3,7* Melanoom 1 CR NA 42,4* Neeruvähk 1 PR NA 9,2* Kilpnäärmevähk 1 CR NA 11,1* *Tsenseeritud ORR: objektiivse ravivastuse määr; DOR: ravivastuse kestus; NA: mittekohaldatav väikese arvu või ravivastuse puudumise tõttu; CR: täielik ravivastus; PR: osaline ravivastus; PD: progresseeruv haigus. NTRK geenifusiooniga kasvajate harulduse tõttu uuriti erinevate kasvajatüüpidega patsiente, kelle arv mõnede kasvajatüüpide puhul oli piiratud, põhjustades teadmatust ORR määra suhtes kasvajatüübi järgi. ORR kogu uuringupopulatsioonis ei pruugi näidata oodatavat ravivastust spetsiifilise kasvajatüübi korral. ROS1-positiivne NSCLC

Rozlytrek’i efektiivsust hinnati liitalarühmas, kuhu kuulusid ROS1-positiivse metastaatilise NSCLC-ga patsiendid, kes said 600 mg Rozlytrek’i suu kaudu üks kord ööpäevas ja osalesid ühes kolmest mitmekeskuselisest üheharulisest avatud kliinilisest uuringust (ALKA, STARTRK-1 ja STARTRK-2). Liitalarühma kaasamiseks pidi patsiendil olema histoloogiliselt kinnitatud retsidiveerunud või metastaatiline ROS1-positiivne NSCLC, ECOG sooritusvõime skoor ≤ 2, mõõdetav haigus vastavalt RECIST v1.1-le, järelkontrolli kestus ≥ 6 kuud ning ta ei tohtinud olla eelnevalt ravitud ROS1-inhibiitoriga. Kõiki patsiente hinnati ravieelselt KNS haiguskollete esinemise suhtes. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid ORR ja DOR, hinnatuna BICR alusel vastavalt RECIST v1.1-le. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid PFS, OS ning ravieelsete KNS metastaasidega patsientidel – IK-ORR ja IK-DOR (samuti hinnatuna BICR alusel vastavalt RECIST v1.1-le).

Efektiivsust hinnati 161-l ROS1-positiivse NSCLC-ga patsiendil. Ravieelsed demograafilised andmed ja haigustunnused olid järgmised: 35,4% mehed, mediaanvanus 54 aastat (vahemik 20 aastat kuni 86 aastat), vastavalt 24,2% ja 4,3% üle 65-aastased ja üle 75-aastased, 44,1% valge rassi esindajad, 45,3% asiaadid, 4,3% mustanahalised, 2,6% hispaaniakeelsed või ladinaameeriklased ning 62,7% polnud mitte kunagi suitsetanud. Ravieelne ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime skoor oli 0 (41%), 1 (49,1%) või 2 (9,9%). Enamikel patsientidel (98,1%) oli metastaatiline haigus [kõige sagedamad paikmed olid lümfisõlmed (69,6%), kops (50,3%) ja aju (32,9%)], 1,9%-l patsientidest oli lokaalselt kaugelearenenud haigus ja 37,3% patsientidest ei olnud saanud eelnevat süsteemset ravi metastaatilise haiguse tõttu. ROS1-positiivsus määrati 83%-l patsientidest kindlaks NGS, 9%-l FISH ja 8%-l RT-PCR alusel. Esimese annuse saamisest alanud järelkontrolli üldise kestuse mediaan oli 15,8 kuud.

Tabelis 10 on toodud ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidelt saadud efektiivsusandmete kokkuvõte.

Tabel 10: Üldine efektiivsus BICR alusel ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidel

Efektiivsuse tulemusnäitaja Esmased tulemusnäitajad (BICR-hinnang, RECIST 1.1) Objektiivse ravivastuse määr Ravivastuste arv 108/161 ORR% (95% CI***) 67,1% (59,25; 74,27) Täielik ravivastus, n (%) 14 (8,7%) Osaline ravivastus, n (%) 94 (58,4%) Ravivastuse kestus* Juhuga patsientide arv (%) 48/108 (44,4%) Vahemik (kuud) 1,8**; 42,3** 6-kuuline püsiv ravivastus % (95% CI) 83% (76; 90) 9-kuuline püsiv ravivastus % (95% CI) 75% (67; 84) 12-kuuline püsiv ravivastus % (95% CI) 63% (53; 73) Teisesed tulemusnäitajad (BICR-hinnang, RECIST 1.1) PFS* Juhuga patsientide arv (%) 82/161 (50,9%) 6-kuuline PFS% (95% CI) 77% (70; 84) 9-kuuline PFS% (95% CI) 66% (58; 74) 12-kuuline PFS% (95% CI) 55% (47; 64) Üldine elulemus* Juhuga patsientide arv (%) 38/161 (23,6%) 6-kuuline OS% (95% CI) 91% (87; 96) 9-kuuline OS% (95% CI) 86% (81; 92) 12-kuuline OS% (95% CI) 81% (74; 87) *Sündmustevaba määr Kaplani-Meieri hinnangute alusel. **Tsenseeritud ***Usaldusvahemikud (CI) arvutati Clopperi-Pearsoni meetodil. ROS1-positiivse NSCLC efektiivsusega hinnatavatel patsientidel jälgimisperioodiga ≥ 12 kuud (n = 94) oli ORR 73,4% (95% CI: 63,3; 82), DOR mediaan oli 16,5 kuud (95% CI: 14,6; 28,6) ja PFS mediaan oli 16,8 kuud (95% CI: 12; 21,4).

Intrakraniaalne ravivastus BICR hindamise alusel saadi alarühm, kuhu kuulus 46 ravieelsete KNS metastaasidega ROS1-positiivse NSCLC-ga patsienti, sealhulgas 24 mõõdetavate KNS haiguskolletega patsienti. Intrakraniaalset ravivastust, mida hinnati BICR alusel vastavalt RECIST v1.1-le, kirjeldati nimetatud 24 patsiendist 19-l (3 täielikku ravivastust ja 16 osalist ravivastust); ORR oli 79,2% (95% CI: 57,8; 92,9). Patsientide protsent (95% CI), kellel oli DOR ≥ 6 kuud, ≥ 9 kuud ja ≥ 12 kuud, oli vastavalt 76% (56; 97), 62% (38; 86) ja 55% (29; 80) (Kaplani-Meieri hinnangud). Nimetatud 24 patsiendist üheksa olid saanud aju intrakraniaalset kiiritusravi 2 kuu jooksul enne Rozlytrek’iga ravi alustamist.

Tingimustega müügiluba

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid.

Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Entrektiniibi ja selle põhilise aktiivse metaboliidi (M5) farmakokineetilisi näitajaid on iseloomustatud NRTK geenifusiooniga soliidtuumorite ja ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidel ning tervetel isikutel. Entrektiniibi ja M5 farmakokineetika on lineaarne ning ei ole sõltuv annusest või ajast. Tasakaaluseisund saavutatakse entrektiniibi puhul ühe nädala ja M5 puhul kahe nädala jooksul pärast Rozlytrek’i igapäevast manustamist. In vitro andmete põhjal on entrektiniib nõrk P-gp substraat. P-gp täpne in vivo roll on teadmata. M5 on P-gp substraat. Entrektiniib ei ole, aga M5 on BCRP substraat. Entrektiniib ja M5 ei ole OATP1B1 või OATP1B3 substraadid.

Imendumine

Pärast Rozlytrek’i 600 mg suukaudse üksikannuse manustamist koos söögiga NTRK geenifusiooniga soliidtuumori ja ROS1-positiivse NSCLC-ga patsientidele imendus entrektiniibi kiiresti ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (T ) oli ligikaudu 4 kuni 6 tundi. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal saabus tasakaaluseisund 5 päeva jooksul pärast 600 mg üks kord ööpäevas manustamist. Ei ole täheldatud toidu kliiniliselt olulist mõju entrektiniibi biosaadavusele.

Tervetel täiskasvanutel olid Rozlytrek’i õhukese polümeerikattega graanulite ravimvormi manustamisel saadud AUC ja C väärtused sarnased kapslite manustamisel täheldatutega. Rozlytrek kapslite manustamisel vee või piimaga valmistatud suspensioonina suukaudselt või mao- või nasogastraalsondi kaudu on AUC ja C väärtused sarnased tervelt neelatud kapslite manustamisel täheldatutega. Jaotumine Entrektiniib ja selle põhiline aktiivne metaboliit M5 seonduvad ulatuslikult inimese plasmavalkudega sõltumata ravimi kontsentratsioonist. Inimese plasmas on entrektiniibil ja M5-l sarnane seonduvus valkudega: kliiniliselt olulise kontsentratsiooni puhul on seonduvus > 99%.

Pärast entrektiniibi üksikannuse suu kaudu manustamist oli geomeetriline keskmine jaotusruumala (Vz/F) 600 l, mis näitab ravimi ulatuslikku jaotumist. Entrektiniibi kasutamisel erinevatel loomaliikidel (hiirtel, rottidel ja koertel) on kliiniliselt oluliste süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul demonstreeritud aju/plasma tasakaalukontsentratsioonide suhet 0,4...2,2.

Biotransformatsioon Entrektiniib metaboliseerub peamiselt CYP3A4 vahendusel (~76%). Mitmete teiste CYP ensüümide ja UGT1A4 roll on väiksem, hinnanguliselt kokku < 25%. Aktiivne metaboliit M5 (moodustub CYP3A4 vahendusel) ja otsene N-glükuroniidkonjugaat M11 (moodustub UGT1A4 vahendusel) on kaks põhilist tuvastatud ringlevat metaboliiti.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetilise mudeli hinnanguline keskmine akumulatsioon tasakaaluseisundis pärast 600 mg entrektiniibi manustamist üks kord ööpäevas oli 1,89 (± 0,381) ja 2,01 (± 0,437) M5 puhul. Pärast [14C]-ga märgistatud entrektiniibi üksikannuse manustamist eritus 83% radioaktiivsusest roojaga (36% annusest muutumatul kujul entrektiniibina ja 22% M5-na) ja vähesel määral uriiniga (3%).

Entrektiniib ja M5 moodustavad ligikaudu 73% radioaktiivsusest süsteemses vereringes C puhul ja ligikaudu pool kogu radioaktiivsusest AUC .

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli hinnanguline näiline kliirens CL/F 19,6 l/h ja 52,4 l/h vastavalt entrektiniibi ja M5 puhul. Entrektiniibi ja M5 eliminatsiooni poolväärtusaeg on vastavalt 20 tundi ja 40 tundi. Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusevahemikus 100...600 mg on entrektiniibil lineaarne farmakokineetika.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed

Entrektiniibi farmakokineetikat on hinnatud 78-l üle 1 kuu vanusel lapsel. > 1 kuu kuni ≤ 6 kuu vanustel patsientidel oli manustatav annus 250 mg/m2, > 6 kuu vanustel patsientidel oli manustatav annus 300 mg/m2 viie BSA kategooria alusel, maksimaalse annusega 600 mg lastel, kelle kehapindala (BSA) oli ≥ 1,51 m2.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsist saadud andmed näitavad, et 6-aastastel ja vanematel lastel vastas Rozlytrek’i annus 300 mg üks kord ööpäevas BSA vahemikule 0,81 m2 kuni 1,10 m2, Rozlytrek’i annus 400 mg üks kord ööpäevas BSA vahemikule 1,11 m2 kuni 1,50 m2 ning Rozlytrek’i annus 600 mg üks kord ööpäevas BSA vahemikule ≥ 1,51 m2, tagades sarnased süsteemsed ekspositsioonid kui täiskasvanutel, keda raviti Rozlytrek’i annusega 600 mg üks kord ööpäevas.

1 kuu kuni < 6 aasta vanustelt patsientidelt saadud mittekambrilise analüüsi andmed näitasid, et entrektiniibi ja M5 summaarne süsteemne ekspositsioon lastel, kes said 250 mg/m2 või 300 mg/m2 Rozlytrek’i üks kord ööpäevas, oli üldiselt väiksem kui keskmine süsteemne ekspositsioon täiskasvanud patsientidel, keda raviti 600 mg Rozlytrek’iga üks kord ööpäevas. Soovitatav annus selles vanuserühmas põhineb olemasolevatel efektiivsus- ja ohutusandmetel.

Eakad

Farmakokineetilise analüüsi põhjal ei täheldatud entrektiniibi ekspositsiooni erinevusi üle 65-aastastel patsientidel ja noorematel täiskasvanutel.

Neerukahjustus

Entrektiniib ja aktiivne metaboliit M5 erituvad muutumatul kujul uriiniga ebaolulistes kogustes (ligikaudu 3% annusest), mis näitab, et renaalsel kliirensil on väike roll entrektiniibi eliminatsioonis. Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal ei mõjuta neerukahjustus oluliselt entrektiniibi farmakokineetikat. Raske neerukahjustuse mõju entrektiniibi farmakokineetikale on teadmata. Maksakahjustus

Entrektiniibi farmakokineetikat uuriti kerge (Childi-Pugh’ A), mõõduka (Childi-Pugh’ B) ja raske (Childi-Pugh’ C) maksakahjustusega uuritavatel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Pärast entrektiniibi 100 mg suukaudse üksikannuse manustamist ei esinenud entrektiniibi ja M5 kombineeritud AUC puhul olulist muutust maksakahjustuse rühmades võrreldes normaalse viimane maksafunktsiooni rühmaga. AUC geomeetriline keskmine suhe (90% CI) oli 1,30 (0,889; 1,89) kerge, 1,24 (0,886; 1,73) mõõduka ja 1,39 (0,988; 1,95) raske maksakahjustuse rühmades võrreldes normaalse maksafunktsiooni rühmaga. Seondumata entrektiniibi ja M5 AUC geomeetriline keskmine suhe (90% CI) oli 1,91 (1,21; 3,02) kerge, 1,57 (1,06; 2,31) mõõduka ja 2,34 (1,57; 3,48) raske maksakahjustuse rühmades võrreldes normaalse maksafunktsiooni rühmaga. Kuigi maksakahjustuse mõju seondumata farmakokineetilistele parameetritele oli üldiselt samasuunaline üldiste farmakokineetiliste parameetritega, tuleb tulenevalt laialdasest mittespetsiifilisest seondumisest puhvris ning suurest varieeruvusest neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega.

Lisaks täheldati, et süsteemse ekspositsiooni varieeruvus oli suur ja kõigis uuringurühmades täheldatud ekspositsioonid olid osaliselt kattuvad (vt lõik 4.2). Kehakaalu, rassi ja soo mõju

Soo, rassi (asiaadid, mustanahalised ja valge rassi esindajad) ning kehakaalu (4 kg kuni 130 kg) põhjal ei täheldatud entrektiniibi farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus

Entrektiniibi kartsinogeense potentsiaali tuvastamiseks ei ole kartsinogeensusuuringuid läbi viidud.

Genotoksilisus

Entrektiniib ei olnud mutageenne in vitro bakteriaalse pöördmutatsiooni (Ames) testis, kuid inimese perifeerse vere lümfotsüütide kultuuris ilmnes ebanormaalse kromosoomide segregatsiooni (aneuploidia) tekkevõimalus. Entrektiniib ei olnud klastogeenne ega aneuploidne in vivo mikrotuumade testis rottidel ning ei kutsunud esile DNA kahjustust rottidel geelelektroforees analüüsis (comettest).

Fertiilsuse häired

Entrektiniibi toime hindamiseks ei ole loomadel spetsiaalseid fertiilsusuuringuid läbi viidud. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel, kus saavutatud ekspositsiooni väärtused olid vastavalt ligikaudu 2,4 ja 0,6 korda suuremad inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavatest väärtustest AUC põhjal, ei täheldatud entrektiniibi kahjulikku toimet isaste ja emaste loomade reproduktiivorganitele.

Reproduktsioonitoksilisus

Embrüo/loote arengu uuringus rottidel täheldati toksilist toimet emasloomale (kaaluiibe ja toidu tarbimise vähenemine) ning loote väärarenguid (sealhulgas sulgumisdefekte lülisambas ning lülide ja roiete väärarenguid) entrektiniibi manustamisel annuses 200 mg/kg/ööpäevas, mille puhul saavutatakse ligikaudu 2 korda suurem ekspositsioon kui inimesele soovitatava annuse manustamise järgselt AUC põhjal. Annuse-ravivastuse seosest sõltuvat loote kehakaalu vähenemist (väike, keskmine ja suur annus) ja skeleti luustumise vähenemist (keskmine ja suur annus) täheldati ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vähem kui 2 korda suuremad inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavatest väärtustest AUC põhjal. Korduvtoksilisuse uuringud

Entrektiniibiga seotud toksilisust kesknärvisüsteemile (krambid, ebanormaalne kõnnak, värinad) täheldati täiskasvanud rottide ja koerte ning noorte rottidega läbi viidud korduvtoksilisuse uuringutes inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavast ekspositsioonist ≥ 0,2 korda suuremate väärtuste puhul C põhjal ning nahale (koorikud/haavandid) ja erütrotsüütide arvu langust inimestele max soovitatava annuse kasutamisel saavutatavast ekspositsioonist ≥ 0,1 korda suuremate väärtuste puhul AUC põhjal. Täiskasvanud rottidel ja koertel täheldati toimet maksale (ALAT aktiivsuse tõus ja maksarakkude nekroos) inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavast ekspositsioonist ≥ 0,6 korda suuremate väärtuste puhul AUC põhjal. Koertel täheldati ka kõhulahtisust inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavast ekspositsioonist ≥ 0,1 korda suuremate väärtuste puhul AUC põhjal ning QT/QTc-intervalli pikenemist inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavast ekspositsioonist ≥ 0,1 korda suuremate väärtuste puhul C põhjal.

Noorte rottide toksilisusuuring

13-nädalases noorte rottide toksilisusuuringus, kus ravimit manustati igapäevaselt 7. kuni 97. postnataalse päevani (inimestel vastab see ligikaudu vahemikule vastsündinueast kuni täiskasvanueani). Lisaks ptoosile ning kesknärvisüsteemile ja nahale avaldatavale toimele täheldati erütrotsüütide arvu langust ning toimet kasvule ja arengule annustamise ja taastumise faasides, sealhulgas kaaluiibe vähenemist ja seksuaalse küpsuse hilinemist (≥ 4 mg/kg/ööpäevas, ligikaudu 0,1 korda suuremad ekspositsiooni väärtused kui inimesele soovitatava annuse manustamise järgselt AUC põhjal). Täheldati neurokäitumuslikku defitsiiti, sealhulgas FOB (functional observational battery) (vähenenud jalasirutus maandumisel, vähenenud esi- ja tagajäseme haardetugevus, mis tundus avalduvat hilisemas vanuses) ning õppimise ja mälu osas (≥ 8 mg/kg/ööpäevas, ligikaudu 0,2 korda suuremad ekspositsiooni väärtused kui inimesele soovitatava annuse manustamise järgselt AUC põhjal), ning reieluu pikkuse vähenemist (≥ 16 mg/kg/ööpäevas, ligikaudu 0,3 korda suuremad ekspositsiooni väärtused kui inimesele soovitatava annuse manustamise järgselt AUC põhjal).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Graanuli tuum

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Viinhape (E334) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Naatriumkroskarmelloos (E468) Naatriumstearüülfumaraat Mannitool (E421) Magneesiumstearaat (E470b)

Õhuke polümeerikate

Titaandioksiid (E171) Talk Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Polüetüleenglükool 3350 Polüvinüülalkohol (osaliselt hüdrolüüsitud)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Rozlytrek õhukese polümeerikattega graanulid on pakendatud PET/Al/PE lamineeritud fooliumist kotikesse. Igas karbis on 42 kotikest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1460/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31. juuli 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. mai 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSTEGA MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6 kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne efektiivsusuuring: Et täiendavalt kirjeldada entrektiniibi 31. detsember efektiivsust ravieelselt olemasoleva KNS haaratusega patsientidel, peab müügiloa 2027 hoidja läbi viima randomiseeritud kontrolliga uuringu ja esitama tulemused võrreldes krisotiniibiga varem ravimata ROS1 mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel. Esmane tulemusnäitaja on PFS alarühma patsientidel, kellel ravieelselt esinevad KNS metastaasid. Kliinilise uuringu aruanne tuleb esitada:

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSTEGA MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Tingimustega müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a (4) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid: Kirjeldus Kuupäev Et täiendavalt kinnitada entrektiniibi histoloogilisest tulemusest sõltumatut efektiivsust täiskasvanutel ja lastel, peab müügiloa hoidja esitama koondanalüüsi 31. märts suurendatud valimiga NTRK geenifusiooniga patsientide kohta käimasolevates 2027 uuringutes STARTRK-2, STARTRK-NG ja igas täiendavas kliinilises uuringus, mis on läbi viidud kokkulepitud protokolli alusel. Müügiloa hoidja peab esitama ohutuse ja efektiivsuse vaheanalüüsi tulemused 31. NTRK efektiivsusega hinnatavate täiskasvanud patsientide ja laste, kaasa arvatud detsember noorukite kohta, mis on saadaval vastavalt integreeritud statistilise analüüsi 2023 plaanile. Et täiendavalt uurida teiste molekulaarsete muutuste olemasolu/puudumise mõju entrektiniibi efektiivsusele, peab müügiloa hoidja esitama uuringutulemused 31. märts kasvaja genoomi profileerimise kohta plasmas ja/või kudedes, kui võimalik, 2027 ravieelselt ja progressiooni korral, koos kliiniliste tulemustega, seoses tuumori histoloogiaga, uuendatud koondanalüüsi patsientidel.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rozlytrek 100 mg kõvakapslid entrektiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg entrektiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

30 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1460/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rozlytrek 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rozlytrek 100 mg kõvakapslid entrektiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg entrektiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

30 kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rozlytrek 200 mg kõvakapslid entrektiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 200 mg entrektiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja asovärvainet päikeseloojangukollane FCF (E110). Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

90 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1460/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rozlytrek 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rozlytrek 200 mg kõvakapslid entrektiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 200 mg entrektiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja asovärvainet päikeseloojangukollane FCF (E110). Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

90 kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rozlytrek 50 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses entrektiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega graanulite kotike sisaldab 50 mg entrektiniibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses

42 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1460/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rozlytrek 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Rozlytrek 50 mg õhukese polümeerikattega graanulid kotikeses entrektiniib Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Roche